ES2339935T3 - Nuevas sales de atorvastatina y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

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Peter Erdelyi
Bela Hegedus
Karoly Tihanyi
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Sandor Levai
Sandorne Balint
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un grupo de fórmula (II), (III) o (IV), y las modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas **(Ver fórmula)**

Description

Nuevas sales de atorvastatina y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La invención se refiere a sales de atorvastatina formadas con lisina, arginina y ornitina. La invención también se refiere a modificaciones amorfas y también polimorfas de estas sales y a composiciones farmacéuticas con actividad reductora del nivel de colesterol que contienen los compuestos arriba indicados como principios activos.
La atorvastatina (nombre químico: ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico) es conocida como compuesto reductor del nivel de colesterol. En la Patente Europea número EP 409 281 se describen algunas sales de atorvastatina farmacéuticamente aceptables. En las reivindicaciones de dicha patente se incluyen las siguientes sales: sal monosódica, sal monopotásica, hemisal de calcio, sal de N-metil-glucamina, hemisal de magnesio, hemisal de zinc, sal de 1-desoxi-1-metilamino-D-glucitol. Las siguientes bases están enumeradas en la descripción como componentes formadores de sal: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, 1-desoxi-2-metilamino-D-glucitol, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, hidróxido de aluminio, hidróxido de hierro (II) y de hierro (III), hidróxido de amonio y bases orgánicas, por ejemplo N-metilglucamina, colina, arginina y similares.
El principio activo de un fármaco que contiene atorvastatina, que está en el mercado desde 1997, es la hemisal de calcio de atorvastatina, evidentemente la más adecuada para la administración farmacéutica entre las sales descritas en la patente arriba indicada. Dicha patente no contiene ninguna observación con respecto a un posible polimorfismo del compuesto.
En la patente número WO 97/03959 ya se han descrito tres modificaciones cristalinas diferentes de la hemisal de calcio de atorvastatina, denominadas formas cristalinas I, II y IV. Al mismo tiempo, el producto de la patente arriba indicada está caracterizado como un material amorfo cuyas propiedades de filtración y producibilidad industrial no son satisfactorias.
En la descripción se hace hincapié en la forma I de las hemisales de calcio de atorvastatina cristalinas, que se presenta en forma de trihidrato. De acuerdo con la descripción, la síntesis de esta modificación se lleva a cabo mediante cristalización a partir de una solución acuoso-alcohólica utilizando cristales de siembra o añadiendo terc-butilmetil éter a la solución.
La ventaja de la hemisal de calcio de atorvastatina cristalina consiste en que el producto se filtra más fácilmente que el producto amorfo: mientras que la filtración de la forma amorfa tarda más de una hora, la filtración de la misma cantidad del producto cristalino sólo tarda unos segundos.
La patente número WO 97/03958 describe la forma cristalina III de la hemisal de calcio de atorvastatina, que se puede obtener a partir de la forma cristalina II mediante un método bastante complicado. Por último, de acuerdo con la patente número WO 01/36384 también se conoce la forma cristalina V de la hemisal de calcio de atorvastatina, que se obtiene bajo condiciones similares a las de la forma cristalina I.
Las distintas publicaciones de la literatura representan, sorprendentemente, una opinión muy diferente con respecto a la modificación amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina. Una de las razones de la contradicción consiste en que la modificación amorfa se filtra mal y esto conduce a problemas tecnológicos. La otra razón de la contradicción consiste en la observación biológica de acuerdo con la cual la absorción de la modificación amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina es peor que la de la forma cristalina. Oishi y colaboradores [Yakuri a Vhiryo, 26 (8), 1241-1252 (1998)] descubrieron que, en el humano, la forma cristalina de la hemisal de calcio de atorvastatina se absorbe a una velocidad considerablemente mayor y en mayor medida que la forma amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina. La forma amorfa de la hemisal de calcio de atorvastatina se describe en las siguientes patentes: WO 97/03960, WO 00/71116, WO 01/28999 y WO 01/42209.
Es sabido que la hemisal de calcio de atorvastatina es un agente reductor del nivel de colesterol, cuya actividad se basa en la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa. Sin embargo, su absorción no es perfecta: sólo se absorbe aproximadamente un 30% de la dosis administrada. Véase Corsini D. M. y col.: Pharm. Res. 14 (11) Suppl. S253 (1997). La biodisponibilidad sistémica es sólo del 12%.
La concentración adecuada de fármacos en organismos vivos, es decir la biodisponibilidad adecuada, es esencial para su efecto terapéutico. La biodisponibilidad está determinada básicamente por dos factores: la absorción y la estabilidad metabólica. La velocidad y la medida de la absorción de un principio activo de un fármaco pueden depender considerablemente de sus diferentes formas: sales, modificaciones polimorfas o solvatos.
La selección de la sal y forma cristalina más apropiadas es particularmente importante cuando la biodisponibilidad de un fármaco está limitada por la absorción. El uso de una sal o forma cristalina y/o solvato determinado proporciona unas características intrínsecas a las formas farmacéuticas que no se pueden lograr mediante simples soluciones tecnológicas, como molienda u otros medios de formulación de fármacos (adición de sustancias auxiliares, desintegradores y similares).
La absorción in vivo se puede examinar mediante el ensayo de Caco-2, con el que se mide la penetración del fármaco a través de la capa celular epitelial intestinal humana (literatura: Pade V. y col.: J. Pharm. Sci. 87, 1604-7 (1998) y Artursson P. y col.: Biochem. Biophys. Res. Comm. 175, 880-885 (1991)). La esencia del método consiste en que se comprimen microtabletas con las sustancias del fármaco a examinar sin añadir sustancias auxiliares. Las microtabletas se producen bajo las mismas condiciones y con la misma fuerza de compresión. Por consiguiente, la velocidad de penetración a través de la capa celular viene determinada por las características intrínsecas de las sustancias examinadas.
De acuerdo con nuestros experimentos, las sales de atorvastatina formadas con aminoácidos básicos de acuerdo con nuestra invención presentan una penetración considerablemente mejor que la de la forma cristalina I de la hemisal de calcio de atorvastatina.
Por consiguiente, nuestra invención se basa en la observación de que las sales de atorvastatina formadas con lisina, arginina u ornitina, que se pueden obtener bajo condiciones apropiadamente seleccionadas, muestra propiedades más ventajosas que las sales conocidas.
De acuerdo con los hechos arriba mencionados, la invención se refiere a las sales de atorvastatina formadas con un aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R representa un grupo formado a partir de lisina, arginina u ornitina, y las modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas, por consiguiente las sales de atorvastatina formadas con L-, D- y DL-lisina, L-arginina y L-ornitina.
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La invención también se refiere a la modificación polimorfa "A" de la sal de atorvastatina formada con L-lisina, en la que las distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las siguientes: 9,351; 5,126; 4,693; 4,558; 4,239; 4,055; 3,828; 3,617; 3,441; 3,343; 3,203; 3,107; 2,918; 2,709; 2,595 (\ring{A}), las bandas infrarrojas características son: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm^{-1}; y a la modificación polimorfa "B" de la sal de atorvastatina formada con L-lisina, en la que las distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las siguientes: 20,971; 13,143; 8,606; 7,512; 6,687; 5,168; 4,778; 4,559; 4,131; 3,941; 3,839; 3,734; 3,639; 3,236; 3,025; 2,793 (\ring{A}), las bandas infrarrojas características son: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm^{-1}.
La invención se refiere a la modificación polimorfa "C" de la sal de atorvastatina formada con L-lisina, en la que las distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula son las siguientes: 18,686; 13,075; 9,177; 7,762; 6,753; 5,250; 4,873; 4,725; 4,528; 4,211; 3,923; 3,706; 3,455; 3,135 y 3,038 (\ring{A}), las bandas infrarrojas características son: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm^{-1}; y también a la modificación amorfa de la sal de atorvastatina formada con L-lisina, en la que las bandas infrarrojas características son: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^{-1}.
Además, la invención se refiere al procedimiento para la síntesis de las sales de atorvastatina formadas con un aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R representa un grupo formado a partir de lisina, arginina u ornitina, y las modificaciones polimorfas de las mismas, de la siguiente manera: los grupos protectores de un derivado de atorvastatina, preferentemente un compuesto de fórmula (II), se disocian en un disolvente; el ácido de atorvastatina así obtenido se somete a reacción con un aminoácido apropiado o con una sal del mismo en un disolvente; y la modificación polimorfa deseada se cristaliza en caso necesario con el cambio de disolventes.
2
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen las sales de atorvastatina formadas con un aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R representa un grupo formado a partir de lisina, arginina u ornitina, y con las modificaciones polimorfas de las mismas, como principio activo, en una cantidad del 0,10-99,90% p/p y excipientes y sustancias auxiliares conocidos en una cantidad del 0,10-99,90% p/p, y que presentan una actividad reductora del nivel de colesterol.
Sorprendentemente se ha comprobado que las nuevas sales de atorvastatina de la invención presentan mejores propiedades de penetración que la forma cristalina I de la hemisal de calcio de atorvastatina. Estas propiedades no se deben a la diferencia de la superficie específica de las sales determinadas, ya que, por ejemplo, la superficie específica de la sal de L-lisina de atorvastatina (modificación polimorfa "B", véase más abajo) es de 1,1 m^{2}/g, mientras que la superficie específica del cristal I de la hemisal de calcio de atorvastatina es de 8,0 m^{2}/g. Por consiguiente, en base a las superficies específicas, la sal de L-lisina de atorvastatina debería presentar el nivel de penetración más bajo.
Entre las sales de atorvastatina de nuestra invención formadas con aminoácidos básicos, la sal de L-lisina de atorvastatina tiene (de acuerdo con nuestros experimentos) tres formas cristalinas reproducibles, que se denominan modificaciones cristalinas "A", "B" y "C", y también tiene una modificación amorfa.
Durante el estudio de la formación de las diferentes modificaciones hemos comprobado que la modificación cristalina "A" de la sal de L-lisina de atorvastatina se forma cuando se utiliza acetato de etilo como disolvente de cristalización, la modificación cristalina "B" de la sal de L-lisina de atorvastatina se forma cuando se utiliza etanol acuoso como disolvente de cristalización, mientras que la modificación cristalina "C" de la sal de L-lisina de atorvastatina se forma cuando se utiliza isopropanol acuoso como disolvente de cristalización. La sal de L-lisina de atorvastatina amorfa se puede obtener cuando se utiliza diclorometano para la salificación y cristalización.
Las modificaciones cristalinas de sales de L-lisina de atorvastatina obtenidas de acuerdo con los procedimientos arriba indicados son sustancias nuevas y se han estudiado mediante métodos espectroscópicos de uso general en el campo del polimorfismo. Más abajo se muestran los datos espectroscópicos característicos obtenidos con cada modificación cristalina.
El estudio de difracción de rayos X de las diferentes modificaciones polimorfas de sal de L-lisina de atorvastatina se ha llevado a cabo con un difractómetro de polvo Philips PW 1840 utilizando los siguientes parámetros:
Radiación CuK_{\alpha}:
30 kV, 30 mA
Velocidad goniométrica:
0,05º 2\theta/s
Sensibilidad:
2 x 10^{3} cps
T. C.:
5 segundos
Anchura de intervalo:
0,05 mm.
Las diferentes modificaciones de la sal de L-lisina de atorvastatina también se pueden caracterizar por sus datos de espectroscopía IR y Raman. Los espectros infrarrojos de las modificaciones se han registrado en un instrumento Perkin-Elmer Spectrum 1000 de tipo FT-IR en pastillas KBr utilizando una resolución espectral de 4 cm^{-1}. En la tabla se indican aquellas bandas cuya presencia en los espectros infrarrojos de la muestra demuestra dicha modificación cristalina.
Los espectros FT-Raman de las modificaciones se han registrado mediante un instrumento Perkin-Elmer Spectrum 2000 utilizando una resolución espectral de 4 cm^{-1}, una energía de irradiación de 300 mW obtenida mediante láser Nd:YAG, y una acumulación de espectro x30.
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Datos espectroscópicos característicos de la modificación "A"
Distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X: 9,351; 5,126; 4,693; 4,558; 4,239; 4,055; 3,828; 3,617; 3,441; 3,343; 3,203; 3,107; 2,918; 2,709; 2,595 (\ring{A}).
IR: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm^{-1}.
Raman: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm^{-1}.
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Datos espectroscópicos característicos de la modificación "B"
Distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X: 20,971; 13,143; 8,606; 7,512; 6,687; 5,168; 4,778; 4,559; 4,131; 3,941; 3,839; 3,734; 3,639; 3,236; 3,025; 2,793 (\ring{A}).
IR: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm^{-1}.
Raman: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm^{-1}.
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Datos espectroscópicos característicos de la modificación "C"
Distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X: 18,686; 13,075; 9,177; 7,762; 6,753, 5,250; 4,873; 4,725; 4,528; 4,211; 3,923; 3,706; 3,455; 3,135 y 3,038 (\ring{A}).
IR: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}.
Raman: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm^{-1}.
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Datos espectroscópicos característicos de la sal de L-lisina de atorvastatina amorfa
IR: 1648, 1596, 1559,1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm^{-1}.
Raman: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^{-1}.
La invención se describe detalladamente mediante los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 1
Modificación "A" de sal de L-lisina de atorvastatina
A una solución de 10,0 g (15,3 mmol) de atorvastatina protegida [nombre químico: (4R-cis)-6-[2-[3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-1H-pirrol-1-il]etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato de 1,1-dimetiletilo; véase K. L. Baumann y col.: Tetrahedron Letters, 33, 2283-2284 (1992)] en 100 ml de tetrahidrofurano en un matraz de fondo redondo de 250 ml se añaden 36 ml de ácido clorhídrico acuoso al 10% p/p. La mezcla así obtenida se agita a 25ºC durante 8 horas, después se añaden gota a gota 8,8 ml de hidróxido de sodio acuoso al 50% p/p y la agitación continúa durante otras 8 horas. Una vez completa la reacción, las fases se separan, la capa orgánica se lava con 65 ml de una disolución acuosa de cloruro de sodio y el disolvente se evapora en vacío. Después se añaden al residuo 100 ml de agua y 65 ml de acetato de etilo. El pH de la emulsión agitada se ajusta a 4,0 añadiendo una disolución acuosa de ácido ortofosfórico al 10% p/p. Las fases se separan y la capa orgánica, que contiene el ácido de atorvastatina, se lava dos veces con 40 ml de una disolución acuosa de cloruro de sodio, se seca mediante sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se diluye exactamente a 100 ml con acetato de etilo en un matraz volumétrico de 100 ml y la concentración de la solución se determina por titulación (14,5 mmol de ácido de atorvastatina en 100 ml de solución). Después se añaden 2,38 g (14,5 mmol) de monohidrato de L-lisina a la solución de ácido de atorvastatina en acetato de etilo y la suspensión obtenida se agita a 25ºC durante 24 horas. El producto cristalino se filtra y se lava dos veces con 30 ml de acetato de etilo para obtener 10,21 g (95%) del compuesto indicado en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm^{-1}, y las bandas características de su espectro Raman son las siguientes: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm^{-1}. Punto de fusión: 141ºC (descomp.).
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Ejemplo 2
Modificación "A" de sal de L-lisina de atorvastatina
1,76 g (2,5 mmol) de la sal de L-lisina de atorvastatina obtenida de acuerdo con el Ejemplo 1 se suspenden en 12 ml de una mezcla acetona:agua = 94:6. La suspensión se somete a ebullición para obtener una solución clara y después se añaden 6 ml de acetona a la solución templada. La solución agitada se enfría y se agita a 0ºC durante 5 horas. El producto cristalino precipitado se filtra, se lava dos veces con 4 ml de una mezcla acetona:agua = 94:6, y se seca en un desecador al vacío para obtener 1,56 g (89%) del compuesto indicado en el título en forma de un cristal blanco. Punto de fusión: 141ºC (descomp.).
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Ejemplo 3
Modificación "B" de sal de L-lisina de atorvastatina
9,21 g (13,1 mmol) de la sal de L-lisina de atorvastatina obtenida de acuerdo con el Ejemplo 1 se suspenden en 184 ml de etanol. La suspensión se somete a ebullición y después se añade agua (13,4 ml) gota a gota a la suspensión templada agitada para obtener una solución clara. La solución agitada se enfría y se agita a 0ºC durante 5 horas. El producto cristalino precipitado se filtra, se lava dos veces con 30 ml de una mezcla etanol:agua = 94:6, y se seca en un desecador al vacío para obtener 8,01 g (87%) del compuesto indicado en el título en forma de un cristal blanco. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm^{-1}, y las bandas características de su espectro Raman son las siguientes: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm^{-1}. Punto de fusión: 152ºC (descomp.).
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Ejemplo 4
Modificación "C" de sal de L-lisina de atorvastatina
9,21 g (13,1 mmol) de la sal de L-lisina de atorvastatina obtenida de acuerdo con el Ejemplo 1 se suspenden en 184 ml de isopropanol. La suspensión se somete a ebullición y después se añade agua (14 ml) gota a gota a la suspensión templada agitada para obtener una solución clara. La solución agitada se enfría y se agita a 0ºC durante 5 horas. El producto cristalino precipitado se filtra, se lava dos veces con 30 ml de una mezcla isopropanol:agua = 93:7, y se seca en un desecador al vacío para obtener 8,29 g (90%) del compuesto indicado en el título en forma de un cristal blanco. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}, y las bandas características de su espectro Raman son las siguientes: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm^{-1}. Punto de fusión: 142ºC (descomp.).
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Ejemplo 5
Sal de L-lisina de atorvastatina amorfa
A una solución de 1,96 g (3 mmol) de atorvastatina protegida en 40 ml de tetrahidrofurano en un matraz de fondo redondo de 100 ml se añaden 7,1 ml de ácido clorhídrico acuoso al 10% p/p. La mezcla así obtenida se agita a 25ºC durante 8 horas, después se añaden gota a gota 1,74 ml de hidróxido de sodio acuoso al 50% p/p y la agitación continúa durante otras 8 horas. Una vez completa la reacción, las fases se separan, la capa orgánica se lava con 15 ml de una disolución acuosa de cloruro de sodio y el disolvente se evapora en vacío. Después se añaden al residuo 60 ml de agua y 60 ml de diclorometano. El pH de la emulsión agitada se ajusta a 4,0 añadiendo una disolución acuosa de ácido ortofosfórico al 10% p/p. Las fases se separan y la capa orgánica, que contiene el ácido de atorvastatina, se lava dos veces con 20 ml de una disolución acuosa de cloruro de sodio, se seca mediante sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se diluye exactamente a 100 ml con diclorometano en un matraz volumétrico de 100 ml y la concentración de la solución se determina por titulación (2,67 mmol de ácido de atorvastatina en 100 ml de solución). Después se añaden 0,39 g (2,67 mmol) de monohidrato de L-lisina a la solución de ácido de atorvastatina en diclorometano y la suspensión obtenida se agita a 25ºC durante 24 horas. El producto cristalino se filtra y se lava dos veces con 10 ml de diclorometano para obtener 1,53 g (72%) del compuesto indicado en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm^{-1}, y las bandas características de su espectro Raman son las siguientes: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^{-1}.
\newpage
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Ejemplo 6
Sal de DL-lisina de atorvastatina
Se preparan 25 ml de una solución de 0,136 mmol/l de atorvastatina en acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 y se añaden 497 mg (3,4 mmol) de DL-lisina. La suspensión obtenida se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve por ebullición en 55 ml de una mezcla etanol:agua = 96:4. Después de enfriar la solución, los cristales precipitados se filtran, se lavan dos veces con 3 ml de una mezcla fría etanol:agua = 96:4 y se secan en un desecador al vacío a temperatura ambiente, para obtener 1,55 g (65%) del compuesto indicado en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 3370, 1651, 1596, 1558, 1509, 1436, 1316, 1215, 1158, 841, 748, 692 cm^{-1}. Punto de fusión: 145ºC (descomp.).
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Ejemplo 7
Sal de D-lisina de atorvastatina
A 31,2 ml de una solución de 114 mmol/dm^{3} de atorvastatina en acetato de etilo se añaden 520 mg (3,56 mmol) de D-lisina. La solución se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, la sal de D-lisina de atorvastatina precipitada se filtra y se recristaliza a partir de 18,5 ml de una mezcla etanol:agua = 94:6 (la disolución se logra mediante la adición de 0,9 ml de agua). El producto se seca en un desecador al vacío para obtener 1,89 g (76%) del compuesto indicado en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 3356, 1651, 1596, 1559, 1529, 1510, 1437, 1316, 1158, 840, 693 cm^{-1}.
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Ejemplo 8
Sal de L-arginina de atorvastatina
A una solución de 1,29 g (2,32 mmol) de atorvastatina en 96,5 ml de acetato de etilo, preparada de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, se añade una solución de 0,39 g (2,24 mmol) de L-arginina en 50 ml de metanol. La mezcla se agita a 25ºC durante 1 hora y después se evaporan los disolventes en vacío. Luego se añaden al residuo 20 ml de diisopropil éter y la suspensión así obtenida se agita a 25ºC durante 5 horas. El producto precipitado se filtra y se lava dos veces con 5 ml de diisopropil éter, para obtener 1,57 g (96%) del compuesto indicado en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 2963, 1596, 1528, 1509, 1437, 1401, 1313, 1223, 1157, 843, 753, 692 cm^{-1}. Punto de fusión: 138ºC (descomp.).
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Ejemplo 9
Sal de L-ornitina de atorvastatina
A una solución agitada de 1,65 g (2,84 mmol) de atorvastatina en 66 ml de acetato de etilo, preparada de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, se añaden 0,37 g (2,84 mmol) de L-ornitina. El disolvente se evapora. El residuo se suspende en 50 ml de etanol, se somete a ebullición y se añaden 0,7 ml de agua. La solución templada, ligeramente opalina, se filtra y después el filtrado agitado se enfría y se agita a 0ºC durante 5 horas. El producto precipitado se filtra, se lava dos veces con 5 ml de una mezcla etanol:agua = 99:1 y se seca en un desecador al vacío, para obtener 0,92 g (47%) del compuesto indicado en el título. Las bandas características de su espectro infrarrojo son las siguientes: 3376, 1654, 1596, 1510, 1436, 1316, 1214, 1158, 842, 746, 690 cm^{-1}. Punto de fusión: 150ºC.
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Ejemplo 10
Experimentos con el ensayo de Caco-2
Compuestos ensayados:
Modificación polimorfa "B" de sal de L-lisina de atorvastatina.
\quad
Sal de L-arginina de atorvastatina.
\quad
Sal de L-ornitina de atorvastatina.
\quad
Modificación polimorfa I de hemisal de calcio de atorvastatina.
Compuestos de referencia:
[^{14}C]-manitol (NEN^{TM}, EE. UU.).
\quad
Corticosterona (Sigma-Aldrich, Hungría).
\quad
Sulfasalazina (Sigma-Aldrich, Hungría).
Línea celular:
células epiteliales humanas Caco-2 (HTB-37; ATCC, EE. UU.).
\newpage
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Método aplicado
La absorción de los compuestos se estudió en el modelo de cultivo celular in vitro de Caco-2 (véase: Pade V., Stavchansky S.: Link between drug absorption solubility and permeability measurements in Caco-2 cells. J. Pharm. Sci., 87, 1604-7, 1998; y Artursson P., Karlsson J.: Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 175, 880-885, 1991).
En este modelo se midió la absorción de atorvastatina a través de la monocapa celular epitelial humana (Caco-2) de la siguiente manera: las microtabletas preparadas con los compuestos de ensayo se colocaron sobre las monocapas celulares en recipientes que contenían suero fisiológico y después, a partir de la solución salina del otro lado de la monocapa celular, se determinó por cromatografía la cantidad de la sustancia de ensayo que pasaba a través de la monocapa celular en función del tiempo.
Las microtabletas se prepararon a partir de las sustancias de ensayo antes de los experimentos: 30 mg de la modificación polimorfa "B" de sal de L-lisina de atorvastatina, 30 mg de la modificación polimorfa I de hemisal de calcio de atorvastatina, 30 mg de sal de L-arginina de atorvastatina o 30 mg de sal de L-ornitina de atorvastatina se comprimieron durante 30 segundos con una presión de 1 Kbar.
Durante los experimentos, sobre las monocapas celulares de las microtabletas se colocaron cantidades equivalentes de base de 4 \mumol.
Se utilizaron compuestos de referencia absorbidos por vía transcelular (a través de las células) y paracelular (en las células), cuyos valores de absorción determinados en un sistema similar se dan a conocer en la literatura, para validar y demostrar la reproducibilidad de nuestro método (véase: Artursson P., Karlsson J.: Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 175, 880-885, 1991; y Liang-Shang L.Gan, Yanni S, Thakker D.R.: Modulation of the tight junctions of the Caco-2 cell monolayers by H_{2} antagonists. Pharm. Res., 15, 53-57
1998).
Durante los experimentos, los compuestos de referencia se colocaron sobre las monocapas celulares (cara luminal, que in vivo corresponde a la cara interior del intestino) en solución, la cantidad de sustancia de ensayo que pasaba a través de la monocapa celular (cara abluminal, que in vivo corresponde a la circulación sanguínea) se determinó por cromatografía y después se calculó el coeficiente de absorción característico de la absorción de los compuestos (abreviatura inglesa utilizada en la literatura: valor Papp). Los valores Papp así obtenidos de los compuestos de referencia se corresponden bien con los datos publicados en la literatura.
Al final de los experimentos de absorción se comprobó microscópicamente si las monocapas celulares epiteliales estaban intactas después de teñirlas con azul de toluidina. La cantidad de los compuestos de ensayo y de referencia en las muestras se determinó mediante HPLC.
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Discusión de los resultados
En nuestros experimentos comparamos la absorción de la atorvastatina de las diferentes sales de la invención formadas con L-lisina, L-ornitina y L-arginina, después comparamos la absorción de la atorvastatina de la modificación polimorfa "B" de la sal de L-lisina seleccionada entre las tres sales de la invención arriba indicadas y la modificación polimorfa I de la hemisal de calcio conocida, en el modelo de absorción de Caco-2.
Se utilizaron tres modificaciones diferentes de sales de atorvastatina como microtabletas in situ.
De acuerdo con nuestros resultados, no había ninguna diferencia en la absorción de atorvastatina cuando las microtabletas preparadas con las tres sales básicas, L-lisina, L-ornitina o L-arginina, se colocaban sobre las monocapas (véase la Figura 1).
Cuando las microtabletas preparadas con la modificación polimorfa "B" seleccionada de sal de L-lisina de la invención se colocaban sobre la monocapa celular, la aparición de atorvastatina en la cara abluminal de las monocapas celulares era considerablemente más rápida que en el caso de las microtabletas preparadas con la modificación polimorfa de hemisal de calcio (véase la Figura 2).
Por consiguiente, nuestros resultados demuestran que, en el modelo Caco-2, la absorción de atorvastatina de la modificación polimorfa "B" de sal de L-lisina de la invención es considerablemente mejor que la absorción en el caso de la modificación polimorfa I de la hemisal de calcio.
La biodisponibilidad de la hemisal de calcio de atorvastatina comercializada es baja: aproximadamente el 12% (véase: Gibson D. M., Stem R. H., Abel R. B., Whitfield L. R.: Absolute bioavailability of atorvastatin in man. Pharm. Res. 14 (11), Suppl. S253, 1997). Las dos razones principales de ello son, por un lado, el considerable metabolismo "de primer paso" (antes de entrar en la circulación sistémica) de la atorvastatina y, por otro, la absorción inadecuada de ésta. Una cantidad considerable de la hemisal de calcio de atorvastatina administrada no es absorbida durante el paso por los intestinos.
Por consiguiente, de acuerdo con nuestro descubrimiento, que está respaldado por nuestras mediciones, las nuevas sales de nuestra invención, que se absorben bien, pueden ser los principios activos de una composición de atorvastatina con mejor biodisponibilidad que la composición conocida.
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Ejemplo 11
Composiciones farmacéuticas sólidas que contienen sal de L-lisina de atorvastatina
Las composiciones contienen una cantidad de la modificación "B" de sal de L-lisina igual a 10-20 mg de ácido de atorvastatina en forma de tabletas, tabletas revestidas o gránulos con los que se pueden rellenar cápsulas.
El principio activo se homogeneiza con uno o más agentes diluyentes farmacéuticamente aceptables como monohidrato de lactosa, derivados de celulosa como celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa-sodio, y también almidón, almidón pregelatinizado, sales inorgánicas, como CaCO_{3}, CaHPO_{4}, ceras y alcoholes de azúcar.
Se utilizan algunas sustancias auxiliares utilizadas generalmente en la industria farmacéutica para la granulación en seco o en húmedo como agentes aglutinantes, como almidón, derivados de celulosa o polivinilpirrolidona. Como lubricantes se puede utilizar ácido esteárico, Ca o estearato de Mg. Los aditivos desintegrantes pueden ser los siguientes: celulosa microcristalina, glicolato de almidón-sodio, alginato de sodio y similares. En las composiciones también se pueden utilizar agentes colorantes, agentes saborizantes y otras sustancias auxiliares conocidas farmacéuticamente aceptables.
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Ejemplo A
Preparación de tabletas 
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3 
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos arriba indicados se comprimen en tabletas después de un tratamiento previo apropiado. Cada una de las 1.000 tabletas así obtenidas contiene una cantidad de sal de L-lisina igual a 10 mg de ácido de atorvasta-
tina.
\newpage
Ejemplo B
Preparación de tabletas revestidas
4
Las tabletas revestidas se producen utilizando la siguiente mezcla de revestimiento con las tabletas preparadas de acuerdo con el método usual aplicado en la industria farmacéutica.
5
Cada una de las 1.000 tabletas revestidas así obtenidas contiene una cantidad de sal de L-lisina igual a 20 mg de ácido de atorvastatina.
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Ejemplo C
Preparación de cápsulas
7
Después de la homogeneización, los ingredientes se introducen en cápsulas de gelatina dura. Cada una de las cápsulas contiene una cantidad de sal de L-lisina igual a 10 mg de ácido de atorvastatina.

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un grupo de fórmula (II), (III) o (IV), y las modificaciones amorfas o polimorfas de las mismas
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8 
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2. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sales de L-lisina, D-lisina y DL-lisina de atorvastatina.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sal de L-lisina de atorvastatina.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sal de L-arginina de atorvastatina.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que consiste en sal de L-ornitina de atorvastatina.
6. Modificación polimorfa "A" de sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 9,351; 5,126; 4,693; 4,558; 4,239; 4,055; 3,828; 3,617; 3,441; 3,343; 3,203; 3,107; 2,918; 2,709; 2,595 (\ring{A}); las bandas infrarrojas características son: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm^{-1}.
7. Modificación polimorfa "B" de la sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 20,971; 13,143; 8,606; 7,512; 6,687; 5,168; 4,778; 4,559; 4,131; 3,941; 3,839; 3,734; 3,639; 3,236; 3,025; 2,793 (\ring{A}); las bandas infrarrojas características son: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm^{-1}.
8. Modificación polimorfa "C" de la sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes distancias entre las capas de difracción de polvo de rayos X de la molécula: 18,686; 13,075; 9,177; 7,762; 6,753; 5,250; 4,873; 4,725; 4,528; 4,211; 3,923; 3,706; 3,455; 3,135 y 3,038 (\ring{A}); las bandas infrarrojas características son: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm^{-1}, y las bandas Raman son: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm^{-1}.
9. Modificación amorfa de la sal de L-lisina de atorvastatina de la reivindicación 3, caracterizada por las siguientes bandas infrarrojas características: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm^{-1}; y las bandas Raman son: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm^{-1}.
10. Procedimiento para la síntesis de las sales de atorvastatina formadas con un aminoácido básico de fórmula general (I), en la que R tiene el significado definido en la reivindicación 1, y de las modificaciones polimorfas de las mismas, caracterizado por la disociación de los grupos protectores de un derivado de atorvastatina protegido, preferentemente un compuesto de fórmula (V), en un disolvente; reacción del ácido de atorvastatina así obtenido con un aminoácido apropiado o la sal del mismo en un disolvente; y cristalización de la modificación polimorfa deseada en caso necesario con el cambio de disolventes
9
11. Composición farmacéutica reductora del nivel de colesterol, caracterizada porque incluye un compuesto según la reivindicación 1-9 como principio activo en una cantidad del 0,10-99,90% p/p y excipientes y sustancias auxiliares conocidos en una cantidad del 0,10-99,90% p/p.
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