ES2198389T3 - Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I): **FORMULA** en la cual: R1 representa: un grupo fenilo; o un grupo 3, 4-metilendioxifenilo;R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 a C6; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilalquileno C1-C6; y R4 representa un radical acilo alifático lineal o ramificado, o un radical acilo aromático. comprendiendo dicho procedimiento una etapa (B) que consiste en llevar a cabo una adición de Michael de un tioácido de fórmula (IV). R4SH (IV) en el cual R4 es como se define en la fórmula (I), sobre un derivado de amida acrílica alfa-substituida de fórmula (V): **FORMULA** en el cual R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I).
Description
Procedimiento para la síntesis de derivados
N-(mercaptoacil)-aminoácidos a partir de ácidos
alfa-substituidos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento industrial de síntesis de derivados de
N-(mercaptoacil) aminoácidos a partir de ácidos acrílicos
\alpha-substituidos.
Más particularmente, se refiere a un nuevo
procedimiento de síntesis de derivados de N-(mercaptoacil) amino
ácidos de fórmula general (I):
en la
cual:
R1 representa: un grupo fenilo; o un grupo
3,4-metilendioxifenilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior o un grupo fenilalquileno inferior; y
R4 representa un radical acilo alifático lineal o
ramificado, o un radical acilo aromático.
En la presente invención, se entiende por
"grupo alquilo inferior" un grupo alquilo de cadena(s)
lineal(es) o ramificada(s) que contiene de 1 a 6
átomos de carbono y, con preferencia, de 1 a 4 átomos de
carbono.
De igual modo, en la presente invención, se
entiende por "grupo alquileno inferior" un grupo alquileno que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono y, con preferencia, de 1 a 4
átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (I) poseen propiedades
farmacológicas interesantes. Así, presentan en particular una
actividad inhibidora sobre algunas enzimas, tales como la
endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) y la enzima de conversión de la
angiotensina (EC 3.4.15.1). La administración de los compuestos de
fórmula (I) permite, por tanto, reducir o suprimir la actividad de
estas enzimas, responsables, respectivamente, de la inactivación
de las encefalinas, del factor atrial natriurético y de la
transformación de la angiotensina I en angiotensina II. En
terapéutica, estos compuestos ejercen actividades antisecretorias
intestinales o antihipertensivas y se utilizan en el tratamiento de
la insuficiencia cardíaca crónica. Además, dichos compuestos se
pueden usar también en el tratamiento de la osteoporosis, como se
ha descrito ampliamente en la solicitud de patente internacional WO
94/21242.
Como compuestos de fórmula (I) particularmente
interesantes, se pueden citar los dos compuestos siguientes:
- 1)
- racecadotril (N-(RS)-[2-acetiltiometil-1-oxo-3- fenil propil] glicinato de bencilo), de fórmula (II):
- 2)
- fasidotril (N-(S)-[2-acetiltiometil-1-oxo-3-(3,4-metilendioxi-fenil) propil-(S)-alaninato de bencilo), de fórmula (III).
En cuanto a lo que se refiere a la preparación y
utilización de los compuestos de fórmula (I) del tipo del
racecadotril de fórmula (II), su preparación y su utilización en
terapéutica, nos podemos remitir a la solicitud de patente EP 0
038758.
De igual modo, nos podemos remitir a la solicitud
de patente EP 0 419327 en lo que se refiere a la preparación y las
aplicaciones terapéuticas de los compuestos de fórmula (I) del tipo
fasidotril de fórmula (III).
De manera más general, en la solicitud de patente
EP 0 729936 se describe un procedimiento de síntesis de los
compuestos de fórmula (I) a partir de los ácidos acrílicos
\alpha-substituidos. Este procedimiento hace
intervenir de manera específica una primera etapa de adición de
Michael de un tioácido sobre el grupo
\alpha-\beta- insaturado C=C-C=O
del ácido acrílico, a continuación existe una segunda etapa de
acoplamiento peptídico de un amino éster sobre el grupo COOH en
presencia de un agente de acoplamiento tal como la DCC
(dicilohexilcarbodiimida).
El procedimiento de síntesis descrito en la
patente EP 0 729936 resulta relativamente eficaz. Por otra parte,
resulta interesante desde el punto de vista de su coste, sobre todo
por el hecho de utilizar productos de partida de poco coste. De
todas maneras, se debe remarcar que, debido al hecho de utilizar un
agente de acoplamiento en su segunda etapa, este procedimiento
conduce generalmente a la formación de subproductos tales como la
diciclohexilurea. Estos subproductos, que no presentan mayores
problemas a escala de laboratorio donde es posible una purificación
por cromatografía, por el contrario resultan, a escala industrial,
extremadamente difíciles de eliminar.
Debido a este hecho, se ha buscado modificar la
naturaleza de la etapa de acoplamiento peptídico, de manera que se
evite la formación de subproductos derivados de la utilización del
agente de acoplamiento. Así, una alternativa consiste, por ejemplo,
en transformar el grupo -COOH en el grupo cloruro de ácido, después
se efectúa el acoplamiento en ausencia de agente de acoplamiento.
Sin embargo, aunque efectivamente se evita la formación de
subproductos del tipo diciclohexilurea, la etapa de preparación del
cloruro de ácido a menudo da lugar, por otra parte, a la formación
de otros subproductos tioles y disulfuros, en cantidades no
despreciables, que también son difíciles de separar a escala
industrial.
Los inventores han descubierto ahora que, de
manera sorprendente, la puesta en práctica específica de la etapa
de acoplamiento peptídico antes de la etapa de la adición de
Michael permite adaptar el procedimiento a una puesta en práctica
industrial, facilitando las etapas de purificación necesarias. En
efecto, los trabajos de los inventores han permitido poner en
evidencia que, si el cloruro de acilo intermedio, obtenido como
consecuencia de una etapa previa de adición del tioácido, no se
puede purificar a escala industrial, un cloruro de ácido obtenido
directamente a partir del ácido acrílico se puede destilar, lo que
permite mejorar la pureza de los derivados n-(mercaptoacil) amino
ácidos obtenidos, incluso dentro de un procedimiento
industrial.
Por otra parte, los inventores también han
descubierto que, en el caso en que el carbono al cual está unido el
grupo amino -NH_{2} es específicamente un carbono asimétrico en
el aminoester utilizado, el acoplamiento previo con el amino éster
induce una enantioselectividad para la reacción posterior de la
adición de Michael. Esta propiedad se puede explotar de manera
ventajosa dentro de la síntesis de los compuestos de fórmula (I)
donde R2 representa un grupo alquilo inferior, como por ejemplo, el
fasidotril de fórmula (III). En efecto, utilizando un amino éster
que tenga un carbono asimétrico (S), en el momento de la adición de
Michael, se sintetiza preferencialmente los compuestos de fórmula
(I) bajo su forma (S,S), terapéuticamente interesante.
Sobre la base de este descubrimiento, un primer
objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento de
preparación de derivados N-(mercaptoacil)aminoácidos de
fórmula (I) utilizable a escala industrial, y a la vez interesante
bajo el punto de vista del coste, del rendimiento y de la pureza de
los compuestos obtenidos.
Un segundo objetivo de la invención es
proporcionar un procedimiento de preparación enantioselectiva de
los compuestos de fórmula (I) donde R2 es un grupo alquilo
inferior, que lleva preferentemente a la formación de los
compuestos de fórmula (I) bajo la forma (S,S) siguiente:
en la cual R1, R2, R3 y R4 tienen el significado
definido
anteriormente.
Así, la presente invención tiene como objetivo un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I):
en la cual R1, R2, R3 y R4 tienen el significado
definido
anteriormente,
el citado procedimiento comprende una etapa (B)
consistente en realizar una adición de Michael de un tioácido de
fórmula (IV):
R4SH
\hskip5.5cm(IV)
en la cual R4 tiene el significado definido
anteriormente,
sobre un derivado de amida acrílica
alfa-substituida de fórmula (V):
en la cual R1, R2 y R3 tienen el mismo
significado que en la fórmula
(I).
La citada etapa (B) de adición de Michael se
puede efectuar en presencia o no de un disolvente. En caso
afirmativo, el disolvente se escoge de manera ventajosa entre
tolueno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, agua,
cloroformo, N,N-dimetilformamida,
1,4-dioxano, N-metil pirrolidina,
N,N-dimetilacetamida, acetato de butilo, acetato de
etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de
metilo, acetato de propilo, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, ciclohexano, isopropanol, n propanol,
acetona, 1-butanol o 2-butanol.
En general, la etapa (B) se lleva a cabo, por
otra parte, a una temeperatura comprendida entre -20°C y 130°C,
ventajosamente entre 15°C y 115°C, y durante un tiempo generalmente
comprendido entre 1 hora y 24 horas, y con preferencia entre 1 hora
y 6 horas.
El compuesto de fórmula (I) preparado en la etapa
(B) se puede extraer, a continuación, del medio de reacción
mediante cualquier medio conocido por cualquier experto en el tema.
Así, en el caso de la utilización de un disolvente, el citado
disolvente se puede evaporar parcialmente, y se puede obtener el
compuesto de fórmula (I) por cristalización en otro disolvente, por
ejemplo, en alcohol isopropílico y/o en éter isopropílico, y por
filtración y lavado.
De manera ventajosa, el tioácido de fórmula (IV)
utilizado en la adición de Michael de la etapa (B) es el ácido
tioacético, ácido tiobenzoico o ácido tiopiválico. En otras
palabras, el grupo R4 representa con preferencia un radical acetilo
CH_{3}-CO-, benzoilo
C_{6}H_{5}-CO- o pivaloilo
(CH_{3})_{3}-CO-.
La amida acrílica
alfa-substituida de fórmula (V) utilizada en la
etapa (B) se obtiene generalmente a partir de un ácido acrílico
alfa-substituido de fórmula (VI):
en la cual R1 tiene el mismo significado
anteriormente
citado.
En efecto, estos ácidos acrílicos de fórmula (VI)
son compuestos de bajo coste y cuya síntesis es relativamente
sencilla de llevar a cabo. Para más detalles, en relación a un
procedimiento ventajoso de preparación de estos compuestos, se
puede recurrir en particular a la solicitud de patente EP 0
729936.
En este caso, la amida acrílica
alfa-substituida de fórmula (V) se obtiene
generalmente como resultado de una etapa (A), anterior a la etapa
(B), y comprende una etapa que consiste en realizar el acoplamiento
del ácido acrílico de fórmula (VI) con un aminoéster de fórmula
(VIII)
en la cual R2 y R3 tienen el mismo significado
citado
anteriormente.
De manera general, el ácido acrílico (VI) se
obtiene de manera ventajosa como resultado de un procedimiento de
preparación tal como el que se describe en la patente EP 0
038758.
La etapa (A) de acoplamiento del ácido acrílico y
el aminoéster se puede llevar a cabo mediante cualquier medio
conocido por un experto en el tema. Sin embargo, para conseguir la
formación de una amida acrílica alfa- substituida (V) de muy buena
pureza, la etapa (A) debe comprender, de manera ventajosa, las
siguientes etapas sucesivas que consisten en:
(A1) hacer reaccionar el citado ácido acrílico
alfa-substituido de fórmula (VI) con un ácido
clorado, generalmente inorgánico, de manera que se obtenga un
cloruro de ácido de fórmula (VII):
en la cual R1 tiene el mismo significado citado
anteriormente.
(A2) hacer reaccionar el cloruro de ácido de
fórmula (VII), obtenido anteriormente, con el aminoéster de fórmula
(VIII), en presencia de una base, de manera que se realice el
acoplamiento.
Generalmente, el ácido clorado utilizado en la
etapa (A1) se escoge entre SOCl_{2}, ClCO-COCl,
PCl_{3}, o PCl_{5}, y ventajosamente entre SOCl_{2} o
ClCO-COCl, eventualmente en asociación con
dimetilformamida. Este ácido se puede utilizar sólo o en presencia
de un disolvente orgánico, escogido con preferencia, cuando es el
caso, entre tolueno, un xileno, un clorobenceno, diclorometano y
las mezclas de estos disolventes. De manera ventajosa, cuando el
ácido clorado se usa conjuntamente con un disolvente, dicho
disolvente es el tolueno.
Por otra parte, cualquiera que sea la naturaleza
del ácido clorado inorgánico utilizado, se lleva a cabo la etapa
(A1) a una temperatura comprendida entre 0°C y 130°C, con
preferencia entre 15°C y 120°C. En el caso de la utilización del
tolueno, la reacción se efectúa generalmente en las condiciones de
reflujo del tolueno. La reacción de cloración del ácido se puede
llevar a cabo por adición progresiva del ácido clorado, y en dicho
caso durante un tiempo generalmente comprendido entre 5 minutos y
7 horas, o bien por adición directa del ácido clorado. Sin embargo,
en todos los casos, se usa generalmente un exceso de ácido
inorgánico y con preferencia una cantidad de ácido inorgánico
comprendida entre 1 y 2 equivalente(s) molar(es) en
relación al ácido acrílico y, en general, se deja proseguir la
reacción entre un tiempo comprendido entre 30 minutos y 5 horas
después de la adición del ácido halogenado.
El cloruro de ácido de fórmula (VII) obtenido
como resultado de la etapa (A1) se somete de manera ventajosa a
una etapa de purificación antes de su utilización en la etapa (A2).
En relación con ello, se debe destacar que, debido a su estructura
química, el cloruro de ácido (VII) obtenido como resultado de la
etapa (A1) se puede someter a una destilación antes de la etapa
(A2) de acoplamiento. Se debe remarcar que dicha etapa de
destilación es compatible con un uso industrial. De hecho,
generalmente se destila el cloruro de ácido (VII) antes de la etapa
(A2), con preferencia, a presión reducida comprendida generalmente
entre 100 y 3000 Pa (es decir, entre 0,001 y 0,03 bars), y a una
temperatura comprendida, de manera ventajosa, entre 70°C y 160°C.
Debe señalarse que esta posibilidad de destilación permite obtener
in fine los compuestos de fórmula (I) con una pureza más
alta, eliminando los subproductos que están presentes
eventualmente al final de la etapa de cloración.
La etapa (A2) de formación del enlace peptídico
se efectúa, de manera específica, en presencia de una base. De
preferencia, esta base es una base inorgánica y, más
preferiblemente, se trata de una amina orgánica, escogida
ventajosamente entre la trietilamina y la diisopropiletilamina.
Por otra parte, también se debe hacer notar que,
principalmente con el fin de mejorar el rendimiento del
acoplamiento, el aminoéster utilizado en la etapa (A2) se introduce
generalmente en forma de una sal, y con preferencia bajo la forma
de una sal de fórmula (VIII bis):
en la cual R2 y R3 tienen el mismo significado
citado anteriormente, y donde X se escoge entre HCl,
CH_{3}SO_{3}H y
4-metilfenil-SO_{3}H.
La etapa (A2) se lleva a cabo generalmente en
presencia de un disolvente orgánico que se escoge, en general
llegado el caso, entre tolueno, diclorometano,
1,2-dicloro etano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano,
N-metilpirrolidina,
N,N-dimetilacetamida, acetato de butilo, acetato de
etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de
metilo, acetato de etilo o también tetrahidrofurano.
Se debe indicar que, generalmente, la reacción de
adición del cloruro de ácido (VII) sobre el aminoéster (VIII) o su
sal (VIII bis) que se realiza en la etapa (A2) es muy exotérmica.
Como consecuencia, la etapa (A2) generalmente se lleva a cabo a una
temperatura baja, ventajosamente comprendida entre -10°C y 25°C, y
la reacción se efectúa, con preferencia, por adición progresiva
del cloruro de ácido (VII) en un medio que se mantiene a la
temperatura de reacción deseada y que contiene el amino éster o la
sal del aminoéster, y la base. Por regla general, la base se
utiliza en una cantidad superior a dos equivalentes molares en
relación a la cantidad de cloruro de ácido introducido. En cuanto
al aminoéster (VII) se utiliza de manera ventajosa en un ligero
exceso en relación al cloruro de ácido (VII) y, con preferencia, en
una cantidad comprendida entre 1 y 1,2 equivalentes molares en
relación al cloruro de ácido. Preferentemente, el cloruro de ácido
se adiciona durante un tiempo comprendido entre 30 min y 3 horas y,
generalmente, se deja que la reacción de adición continúe a la
temperatura de trabajo deseada durante un tiempo comprendido,
ventajosamente, entre 15 minutos y 3 horas.
Una vez acabada la adición, el producto (VI)
obtenido en la reacción se aísla por extracción, llegado el caso
mediante lavado del medio de reacción con agua y/o una solución
acuosa ácida, seguido de una separación de la fase orgánica. De
manera ventajosa, la fase orgánica se somete a continuación a uno o
varios lavados adicionales con agua y/o con soluciones acuosas
preferentemente ácidas. En general, a continuación se elimina el
disolvente, por ejemplo, por evaporación y/o cristalización del
compuesto (VI), filtración y secado.
Según un modo de realización particularmente
ventajoso del procedimiento de la invención, el compuesto (V)
utilizado en la etapa (B) es un compuesto quiral en el que R2
designa específicamente un grupo alquilo inferior obtenido, por
ejemplo, por acoplamiento de un aminoéster quiral de fórmula (VIII)
que tiene el mismo grupo R2 con un ácido acrílico de fórmula
(VI).
En este caso, en efecto, en la medida en que R2
no es un átomo de hidrógeno, el átomo de carbono al cual está
unido el grupo R2 es específicamente un carbono asimétrico. Como
consecuencia, el compuesto (V) es un compuesto quiral. La
orientación del grupo R2 dentro del compuesto induce una
estereoselectividad en la reacción de Michael de la etapa (B)
posterior. Debido a este hecho, se prefiere utilizar el compuesto
(V) mayoritariamente bajo su configuración S o mayoritariamente
bajo su configuración R.
De manera particularmente ventajosa, en el
compuesto (V), el carbono asimétrico unido al grupo R2 es un
carbono de configuración S. En efecto, en este caso, el compuesto
de fórmula (I) obtenido de manera mayoritaria como resultado de la
etapa (B) es un compuesto (I) de configuración (S,S) que presenta
una actividad tarapéutica interesante, principalmente una actividad
inhibidora de algunas enzimas, tales como la endopeptidasaneutra y
la enzima de conversión de la angiotensina. Así, en el cuadro de
la preparación del fasidotril de fórmula (III), el uso del
(S)-alaninato de bencilo como aminoéster de fórmula
(VIII) lleva a la formación preferencial del correspondiente
compuesto (I), mayoritariamente en la forma (S,S) de la fórmula
(III), mientras que la forma (R,S), que no presenta ningún interés
a nivel terapéutico, se obtiene en cantidad minoritaria.
El uso de un compuesto (V) de configuración (R)
lleva, de modo semejante, a la obtención mayoritaria de un
compuesto (I) de configuración (R,R). Sin embargo, estos compuestos
(R,R) no presentan generalmente ninguna actividad terapéutica
interesante.
En consecuencia, se prefiere utilizar el
compuesto (V) en su forma S ópticamente pura, de manera que se
favorezca la formación de los compuestos (I) de configuración
(S,S). Para ello, el compuesto (V) se prepara generalmente mediante
una reacción de condensación de un ácido acrílico de fórmula (VI)
con un aminoéster de fórmula (VIII) procedente de un ácido aminado
natural tal como la alanina, que presenta un grupo alquilo inferior
sobre un carbono de configuración S.
Para cuantificar la estereoselectividad de la
reacción de Michael de la etapa (B) indicamos que se puede definir,
de manera general, para los compuestos de fórmula (I) obtenidos
como resultado de la etapa (B), un exceso enantiomérico S:R que se
expresa mediante la relación molar: (n_{s}-n_{R}) /
(n_{s}+n_{R}) donde:
n_{s} representa el número de moles del
compuesto en el que el carbono que tiene el grupo
–CH_{2}-R1 es de configuración S;
y
n_{R} representa el número de moles del
compuesto en el que el carbono que tiene el grupo
–CH_{2}-R1 es de configuración R.
Por regla general, cuando R2 es un átomo de
hidrógeno, el exceso enantiomérico S:R es nulo, y los dos
enantiómeros R y S tienen la misma probabilidad de formarse como
producto resultante de la adición de Michael de la etapa B. Así,
por ejemplo, el racecadotril de fórmula (II), obtenido a partir de
un compuesto (V) en el que R2 = H, se sintetiza en forma de una
mezcla racémica mediante el procedimiento anterior.
Por el contrario, cuando R2 no es un átomo de
hidrógeno, la quiralidad del compuesto (V) induce una
enantioselectividad para la reacción de Michael. Como consecuencia,
cuando se utiliza de manera específica un intermedio de reacción de
tipo (V) quiral, mayoritariamente en su configuración S o
mayoritariamente en su configuración R, el exceso enantiomérico S:S
observado para los compuestos (I) obtenidos en la etapa (B), no es
nulo.
Así, en el caso de la utilización de un derivado
de amida acrílica opticamente puro en el que el carbono asimétrico
unido al grupo R2 es un carbono de configuración S, obtenido por
ejemplo por acoplamiento de un aminoéster (VIII) de configuración
(S) con un ácido acrílico (VI), el exceso enantiomérico S:R
definido anteriormente, que corresponde entonces a un exceso
diastereoisomérico (S,S):(R,S), generalmente es superior a un 10%,
y en algunos casos puede incluso ser superior al 25%, incluso
superior al 30%.
Sin embargo, en el caso de la utilización de
compuestos (V) quirales, se puede, para mejorar la
estereoselectividad de la reacción en ciertos casos, utilizar
inductores de quiralidad en la reacción de Michael de la etapa (B),
tales como por ejemplo, alcaloides de quinquina tales como, por
ejemplo, quinina, quinidina, cinconina o conconidina, o derivados
de estos compuestos, como por ejemplo, la
O-acetilquinina y, llegado el caso, con preferencia
en una relación de 0,01 a 1 equivalentes con respecto al compuesto
(V). Sin embargo, en general, la presencia de dichos compuestos no
es absolutamente necesaria para obtener un exceso enantiomérico
superior al 15%.
Por otra parte, en el caso específico en que R2
es un grupo alquilo inferior que confiere al carbono al que se
encuentra unido un carácter quiral, el procedimiento de la
invención puede comprender también, después de la etapa (B), una
etapa posterior (C) de separación de los diastereoisómeros
obtenidos en la etapa (B).
Así, en el caso de la utilización de un compuesto
(V) de configuración preferencial (S), se puede llevar a cabo una
etapa de separación de los diastereoisómeros de configuraciones
(S,S) y (R,S) obtenidos en la etapa (B) mediante cristalización
selectiva del compuesto (S,S), utilizando un disolvente o una
mezcla de disolventes escogido(s) de manera ventajosa entre
el isopropanol, n-propanol, etanol, metanol, éter
diisopropílico, tolueno, diclorometano, cloroformo,
1,4-dioxano, acetato de butilo, acetato de etilo,
acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo,
acetato de propilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
ciclohexano, acetona, 1-butanol,
2-butanol, ciclohexano o
1,2-dimetoxietano.
Las características y ventajas del procedimiento
de la invención se presentan todavía de manera más clara a la vista
de los ejemplos no limitantes que se exponen a continuación.
En un erlenmeyer de 500 ml, se introduce:
71,49 g (441,29 mmoles) de ácido bencil
acrílico, y
179 ml de tolueno.
La mezcla obtenida se calienta a una temperatura
de 110°C y se destila alrededor de 35 ml de tolueno, de manera que
se seca el ácido bencilacrílico por destilación azeotrópica.
A continuación, se deja estabilizar la
temperatura a 70°C, y se añade 64,06 g (538,32 mmoles) de cloruro
de tionilo SOCl_{2}, a lo largo de un tiempo de 5 horas. La
temperatura se mantiene a 70°C durante toda la adición.
Se deja que la temperatura baje hasta temperatura
ambiente (25°C) y se concentra la mezcla de reacción por
evaporación del tolueno en rotavapor a presión reducida.
Se obtienen 82,8 g de aceite de color amarillo
naranja.
A continuación, se destila el aceite en vacío de
trompa de agua (15 mmHg), calentando con la ayuda de un baño de
aceite a una temperatura comprendida entre 145 y 150°C.
Se obtiene así 72,71 g de aceite incoloro.
Punto de ebullición: 115°C.
Rendimiento de la etapa (A1): 91%
En un erlenmeyer de 250 ml, se introduce:
45,18 g (134,06 mmoles) de paratoluensulfonato de
glicinato de bencilo; y
110 ml de tolueno.
La suspensión se agita y se enfría por immersión
en un baño de hielo a 0°C.
Se añade, a lo largo de 30 minutos, 27,08 g
(268,11 mmoles) de trietilamina.
Una vez desaparecida la turbidez del medio de
reacción, se mantiene la temperatura a 0°C durante 30 minutos.
A continuación se añade, bajo agitación y de
manera progresiva (en una hora), 22 g (121,88 mmoles) del cloruro
de ácido obtenido en forma de aceite incoloro en la etapa (A1)
precedente, y manteniendo en todo momento el erlenmeyer en un baño
de hielo a 0°C, debido a la exotermicidad de la reacción.
Se deja la mezcla de reacción en agitación
durante una hora a 0°C, después se deja que la temperatura suba
hasta 25°C.
Se añaden 45 ml de agua destilada al medio de
reacción, se acidifica hasta un pH de 4 mediante la adición de
ácido clorhídrico 5N. Se agita durante 5 minutos y, a continuación,
se vierten las dos fases obtenidas en un embudo de decantación. Se
separa la fase orgánica y se lava sucesivamente con:
\newpage
- 1)
- 90 ml de agua
- 2)
- 45 ml de una solución acuosa de bicarbonato sódico que contiene 44 g por litro
- 3)
- 45 ml de agua
La fase orgánica se concentra al rotavapor a
presión reducida con el fin de eliminar el disolvente.
Se disuelve la mezcla concentrada que se obtiene
en 110 ml de una mezcla de éter isopropílico y alcohol
isopropílico 75/25 en volumen. La solución obtenida se agita y a
continuación se enfría. A 8°C empieza una cristalización que
inmediatamente tiene lugar de manera muy rápida. Se deja en
agitación durante 30 minutos a 5°C.
Se filtra, se escurre y se lava con 20 ml de éter
isopropílico a 5°C, de manera que se obtiene 30,51 g de un sólido
húmedo que se seca bajo vacio (20 mm Hg) hasta la obtención de un
peso constante.
Se obtiene 30,0 g de un sólido blanco.
Punto de fusión = 52-53°C
CCF: eluyente éter etílico/éter de petróleo
50/50, mancha única a Rf = 0,5.
Rendimiento de la etapa (A2) = 79%
En un erlenmeyer de 250 ml provisto de agitación
magnética, se introducen 30 g (97,08 mmoles) del sólido blanco
obtenido en la etapa (A2) anterior. A continuación, se agita y se
añade de manera progresiva, a 25°C y a lo largo de 30 minutos, 8,85
g (116,44 mmoles) de ácido tioacético.
A continuación, se aumenta la temperatura del
medio de reacción hasta 80°C y se mantiene esta temperatura durante
3 horas.
Se enfría la temperatura hasta 40°C y se añade, a
continuación, 19 ml de éter isopropílico. Se evapora al rotavapor
y el residuo aceitoso obtenido se disuelve en 150 ml de alcohol
isopropílico y se calienta a 40°C. Se agita y se deja enfriar
lentamente. A la temperatura de 27°C se observa la aparición de los
primeros cristales. Se mantiene la temperatura de 27°C durante 45
minutos y se enfria hasta 10°C.
El sólido cristalizado obtenido se filtra a
través de un fritado del n° 2, se escurre y se lava con 50 ml de
una mezcla de éter isopropílico y alcohol isopropílico (3/2 en
volumen) a 5°C.
Se obtiene así un sólido blanco que se seca a
45°C bajo vacio (15 mm Hg).
Peso obtenido: 28,22 g.
Punto de fusión: 79-80°C
(microscopio).
CCF: eluyente éter etílico/éter de petróleo
50/50, una sola mancha a Rf = 0,45.
Rendimiento de la etapa (B) = 75%
Rendimiento global de la preparación del
racecadotril: 53,9%
En un recipiente de 250 ml se introduce:
50 g (242,71 mmoles) de ácido piperonilacrílico,
y
50 ml de tolueno.
Se añade, en un tiempo de 5 minutos, 34,66 g
(291,26 mmoles) de cloruro de tionilo.
La suspensión se calienta a reflujo con la ayuda
de un baño de aceite durante 30 minutos.
A continuación, se deja que el medio de reacción
baje hasta temperatura ambiente (25°C) y se concentra al rotavapor
en un baño de agua a 45°C.
Se obtiene así un aceite crudo de color
rojo-naranja.
Peso = 56,95 g.
En un recipiente de 1 litro se introduce:
150 ml de tolueno, y
66,75 g (242,72 mmoles) de metansulfonato de
alaninato de bencilo.
Se agita la solución obtenida y se enfria a
5°C.
A continuación se añade, durante 15 minutos,
51,48 g (509,70 mmoles) de trietilamina.
Se agita durante 10 minutos a una temperatura
entre 0 y 5°C.
Se añade lentamente al medio de reacción los
56,95 g de aceite obtenido en la etapa (A1), disueltos en 50 ml de
tolueno sin sobrepasar los 15°C durante la adición. Teniendo en
cuenta la fuerte exotermicidad de la reacción, la adición se
efectúa a lo largo de 40 minutos manteniendo el recipiente en un
baño de hielo con sal a -5°C.
A continuación se deja que la temperatura del
medio de reacción suba hasta temperatura ambiente (25°C) en unos 15
minutos. Se añaden 150 ml de agua y se agita durante 5 minutos.
Se transfieren las dos fases obtenidas a un
embudo de decantación y se separa la fase acuosa.
La fase toluénica se lava sucesivamente con:
100 ml de HCl 1N
150 ml de agua
La fase orgánica se concentra al rotavapor en un
baño de agua a 50°C.
Se obtiene 87,16 g de residuo en forma de aceite
que se disuelve en 27 ml de isopropanol.
A continuación se añaden 100 ml de éter
isopropílico.
La solución obtenida se transfiere a un vaso de
precipitados y se enfria a 10°C, con agitación.
Se enceba la solución con 5 mg de
N-[1-oxo-2-(3,4-metilendioxi-bencilo)-propenil-(S)-alaninato
de bencilo cristalizado.
Se enfria hasta 5°C y se agita durante 30
minutos.
El sólido que cristaliza se filtra a través de un
fritado del n° 2.
El precipitado se suspende en 100 ml de éter
isopropílico a 5°C y se filtra. A continuación se lava con 25 ml de
éter isopropílico a 5°C y se seca en vacio hasta un peso
constante.
Se obtiene 63,93 g de un sólido de color blanco-
crema.
Punto de fusión = 51-52°C (al
microscopio)
CCF: eluyente éter etílico/éter de petróleo
50/50, revelador: ácido fosfomolíbdico; Rf = 0,38.
Poder rotatorio: [\alpha]_{D} = -16,7°
(25°C, c = 2,04 en metanol)
Rendimiento de la etapa (A) = 71%
En un balón de 3 bocas de 250 ml, provisto de
agitación magnética, se introduce 30 g (81,74 mmoles) del sólido
obtenido en la etapa precedente.
Se agita y se introduce, lentamente a 25°C, 7,76
g (102,10 mmoles) de ácido tioacético, durante 5 minutos.
Immediatamente se calienta el medio de reacción a
80°C durante 2 a 3 horas.
El aceite así obtenido se analiza mediante 1H RMN
y HPLC, con la finalidad de controlar el fin de la reacción. El
exceso diastereoisomérico (S,S):(R,S) del medio de reacción se
analiza y resulta ser igual al 25%.
Al medio de reacción que proviene de la etapa (B)
se le añade, a continuación, 300 ml de isopropanol y la solución
obtenida se enfría a 30°C.
La solución se enceba con 50 mg de (S,S)
cristalizado y se mantiene la temperatura a 30°C durante 2
horas.
Se filtra y el sólido obtenido se lava con 15 ml
de isopropanol, a continuación se seca en vacio (20 mm Hg) a
25°C.
Se obtiene 13,88 g de un sólido blanco.
Punto de fusión = 97-100°C
CCF: eluyente: éter etílico/éter de petróleo
60/40;
mancha única a Rf = 0,44; revelador: W 254 nm y
ácido fosfomolíbdico.
^{1}H RMN: la ^{1}H RMN pone en evidencia un
exceso diastereoisomérico (S,S):(S,R) de alrededor del 90%.
Rendimiento global de las etapas (B) y (C1) =
38%
En un balón de 3 bocas de 250 ml, se introduce
los 13,88 g de sólido blanco obtenido anteriormente junto con 207
ml de isopropanol.
Se agita y se calienta a una temperatura de 70°C
hasta una completa disolución del sólido.
Se enfria la solución obtenida hasta 50°C y se
inicia la cristalización selectiva del compuesto (S,S) por adición
de algunos cristales de (S,S)-fasidotril.
Se enfria el medio de reacción hasta 35°C en 2
horas y se mantiene la temperatura a 35°C durante 1 hora 30
minutos.
A continuación se filtra a través de un fritado
del n° 2 el sólido cristalizado y se lava con 15 ml de
isopropanol.
Después de secar bajo vacío (20 mmHg) a 25°C se
obtienen 11,16 g de sólido.
Punto de fusión = 109°C (al microscopio)
Exceso diastereoisomérico (S,S)(R,S) . por lo
menos igual al 98%.
CCF: eluyente éter etílico/éter de petróleo
60/40, revelador: UV 254 nm y ácido fosfomolíbdico; Rf = 0,42.
Poder rotatorio: [\alpha]_{D} = -51,8°
(25°C, c = 1,03 en metanol)
Rendimiento de la etapa (C) = 80%
Rendimiento global del procedimiento de
preparación del fasidotril: 30%.
Claims (16)
1. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I):
en la
cual:
R1 representa: un grupo fenilo; o un grupo
3,4-metilendioxifenilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1} a C_{6};
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilalquileno
C_{1}-C_{6}; y
R4 representa un radical acilo alifático lineal o
ramificado, o un radical acilo aromático.
comprendiendo dicho procedimiento una etapa (B)
que consiste en llevar a cabo una adición de Michael de un
tioácido de fórmula (IV).
R4SH
\hskip5.5cm(IV)
en el cual R4 es como se define en la fórmula
(I), sobre un derivado de amida acrílica
alfa-substituida de fórmula (V):
en el cual R1, R2 y R3 son como se definen en la
fórmula
(I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que el grupo R4 representa un
radical acetilo CH_{3}-CO-, un radical benzoilo
C_{6}H_{5}-CO- o un radical pivaloilo
(CH_{3})_{3}-CO-.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que dicho
derivado de amida acrílica alfa-substituida de
fórmula (V) se obtiene después de la etapa (A) la cual precede a la
etapa (B) y comprende una etapa que consiste en realizar el
acoplamiento de un ácido acrílico de fórmula (VI):
en la cual R1 es como se define para la fórmula
(I), con un aminoéster de fórmula
(VIII):
en la cual R2 y R3 son como se definen en la
fórmula
(I).
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa (A) comprende
las etapas sucesivas que consisten en:
(A1) hacer reaccionar dicho ácido acrílico
alfa-substituido de fórmula (VI), con un ácido
inorgánico clorado, con el fin de obtener un cloruro de ácido de
fórmula (VII):
en la cual R1 es como se define en la fórmula
(I);
y
(A2) hacer reaccionar el cloruro de ácido de
fórmula (VII) así obtenido, con dicho aminoéster de fórmula (VIII),
en presencia de una base, con el fin de que tenga lugar el
acoplamiento.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que el ácido inorgánico
clorado que se utiliza en la etapa (Al) se selecciona entre
SOCl_{2}, ClCO-COCl, PCl_{3} y PCl_{5}.
6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó la
reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que el
cloruro de ácido de fórmula (VII) obtenido después de la etapa (A1)
se somete a una etapa de destilación antes de que sea utilizada en
la etapa (A2).
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, caracterizado por el hecho de que la
base utilizada en la etapa (A2) es una amina orgánica.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, caracterizado por el hecho de que el
aminoéster utilizado en la etapa (A2) se introduce en forma de una
sal de fórmula (VIII bis):
en la cual R2 y R3 son como se definen en la
fórmula (I);
y
en donde X se escoge entre HCl, CH_{3}SO_{3}H
y 4-metilfenil-SO_{3}H.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8, caracterizado por el hecho de que la
etapa (A2) se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico
seleccionado entre tolueno, diclorometano,
1,2-dicloroetano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano,
N-metilpirrolidina,
N,N-dimetilacetamida, acetato de butilo, acetato de
etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de
metilo, acetato de propilo y tetrahidrofurano.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por el hecho de que el
compuesto (V) utilizado en la etapa (B) es un compuesto quiral en
donde R2 designa un grupo alquilo inferior, siendo utilizado dicho
compuesto (V) por lo menos mayoritariamente bajo su configuración S
o por lo menos mayoritariamente bajo su configuración R.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que el compuesto (V) se
utiliza en su forma S ópticamente pura.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado por el hecho de que el compuesto (V) se
prepara mediante una reacción de condensación de un ácido acrílico
de fórmula (VI) con un aminoéster de fórmula (VIII) derivado de un
aminoácido natural.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, caracterizado por el hecho de que
en la etapa (B) se utilizan inductores de quiralidad.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, caracterizado por el hecho de que
comprende, después de la etapa (B), una etapa adicional (C) de
separación de los diastereoisómeros obtenidos en la etapa (B).
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por el hecho de que
dicho compuesto de fórmula (I) que se obtiene es el N-
(R,S)-[2-acetiltiometil-l-oxo-3-fenil-propil]glicinato
de bencilo, de fórmula (II):
16.Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por el hecho de que
dicho compuesto de fórmula (I) que se obtiene es el
N-(S)-[2-acetil
tiometil-l-oxo-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-(S)-alaninato
de bencílo, de fórmula (III):
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