JP2974862B2 - 新規１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕ノナン誘導体およびその製法 - Google Patents
新規１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕ノナン誘導体およびその製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式［Ｉ］
【０００２】
【化４】
【０００３】で表わされる１―チア―４，６―ジアザス
ピロ〔４．４〕ノナン類およびその医薬的に許容しうる
塩、これらの化合物の製法およびこれらの化合物の用途
に関する。
ピロ〔４．４〕ノナン類およびその医薬的に許容しうる
塩、これらの化合物の製法およびこれらの化合物の用途
に関する。
【０００４】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】従来、式
［Ｉ′］
［Ｉ′］
【０００５】
【化５】
【０００６】で表わされる化合物については、式［I
I′］
I′］
【０００７】
【化６】
【０００８】で表わされる化合物と式［IV′］
【０００９】
【化７】
【００１０】で表わされる化合物との相互変換の際、中
間体として存在する可能性が論じられている（Calvin,
M., in "Glutathione", edited by S.P.Colowick at a
l., Academic Press, New York,１９５４，３―３
０）。また最近上記式［IV′］で表わされる化合物のア
ルカリ水溶液を放射線照射すると、上記式［Ｉ′］で表
わされる化合物のラジカルが中間体として生成するかも
しれないという可能性が論じられている（Eriksen, T.
E. and Fransson, G., Radiat. Phys. Chem. ３２，１
６３―１６７（１９８８）；J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. II １１１７―１１２２（１９８８））。
間体として存在する可能性が論じられている（Calvin,
M., in "Glutathione", edited by S.P.Colowick at a
l., Academic Press, New York,１９５４，３―３
０）。また最近上記式［IV′］で表わされる化合物のア
ルカリ水溶液を放射線照射すると、上記式［Ｉ′］で表
わされる化合物のラジカルが中間体として生成するかも
しれないという可能性が論じられている（Eriksen, T.
E. and Fransson, G., Radiat. Phys. Chem. ３２，１
６３―１６７（１９８８）；J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. II １１１７―１１２２（１９８８））。
【００１１】しかしながら、これらいずれの論文におい
ても上記式［Ｉ′］で表わされる化合物が確実に存在す
るという確証は何ら提示されておらず、また、上記式
［Ｉ′］で表わされる化合物を単離したこと、あるいは
その特性について何の記載もなされていない。むしろ、
上記Eriksen らの論文で推論された上記式［Ｉ′］で表
わされる化合物の母核に対してAmerican Chemical Soci
ety が登録番号（ＲＮ．Ｎｏ．１００４５４―８３―
９）を付与したことは、かかる母核自体が新規であり、
かかる化合物は未だ提供されていないことを示すもので
ある。
ても上記式［Ｉ′］で表わされる化合物が確実に存在す
るという確証は何ら提示されておらず、また、上記式
［Ｉ′］で表わされる化合物を単離したこと、あるいは
その特性について何の記載もなされていない。むしろ、
上記Eriksen らの論文で推論された上記式［Ｉ′］で表
わされる化合物の母核に対してAmerican Chemical Soci
ety が登録番号（ＲＮ．Ｎｏ．１００４５４―８３―
９）を付与したことは、かかる母核自体が新規であり、
かかる化合物は未だ提供されていないことを示すもので
ある。
【００１２】このような従来技術の課題に鑑み、本発明
者は新規な１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕
ノナン誘導体およびその製法等を提供すべく鋭意研究の
結果本発明に到達したものである。
者は新規な１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕
ノナン誘導体およびその製法等を提供すべく鋭意研究の
結果本発明に到達したものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、式
［Ｉ］
［Ｉ］
【００１４】
【化８】
【００１５】［式中ＸはＨ、ＣＯＯＨ，Ｒ1 ，またはＣ
ＯＯＲ1 を表わし、ＹはＯＨ，ＯＲ 1 ，Ａ，ＡＯＲ1 を
表わす（ここでＲ1 は、独立にＣ1 〜Ｃ8 の直鎖状、分
枝状もしくは環状炭化水素基、または芳香族基が置換し
たＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状もしくは分枝状炭化水素基を表わ
し、Ａはアミノ酸残基を表わし、ＡＯＲ1 はアミノ酸エ
ステル残基を表わす。）］で表わされる化合物またはそ
の薬学的に許容される塩、これらの化合物の製法および
これらの化合物の有効量からなる式［Ｉ］で表わされる
化合物の補給が制限されることによって惹起される疾患
の予防または治療剤である。
ＯＯＲ1 を表わし、ＹはＯＨ，ＯＲ 1 ，Ａ，ＡＯＲ1 を
表わす（ここでＲ1 は、独立にＣ1 〜Ｃ8 の直鎖状、分
枝状もしくは環状炭化水素基、または芳香族基が置換し
たＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状もしくは分枝状炭化水素基を表わ
し、Ａはアミノ酸残基を表わし、ＡＯＲ1 はアミノ酸エ
ステル残基を表わす。）］で表わされる化合物またはそ
の薬学的に許容される塩、これらの化合物の製法および
これらの化合物の有効量からなる式［Ｉ］で表わされる
化合物の補給が制限されることによって惹起される疾患
の予防または治療剤である。
【００１６】式［Ｉ］の化合物にはいくつかのキラル中
心があり、それ故に多数の異性体として存在することが
容易に理解される。本発明はこれらの異性体のそれぞ
れ、およびこれらの混合物にまで及ぶ。
心があり、それ故に多数の異性体として存在することが
容易に理解される。本発明はこれらの異性体のそれぞ
れ、およびこれらの混合物にまで及ぶ。
【００１７】上記式［Ｉ］において、ＸはＨ，ＣＯＯ
Ｈ，Ｒ1 またはＣＯＯＲ1 （ここでＲ 1 は独立にＣ1 〜
Ｃ8 の直鎖状、分枝状もしくは環状炭化水素基、または
芳香族基が置換したＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状もしくは分枝状
炭化水素基を表わす）を表わす。かかるＲ1 のＣ1 〜Ｃ
8 の直鎖状、分枝状もしくは環状炭化水素基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基（ｎ―プロピ
ル、ｉ―プロピル）、ブチル基（ｎ―ブチル、ｉ―ブチ
ル、ｓ―ブチル、またはｔ―ブチル）、シクロヘキシル
基、また芳香族基が置換したＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状もしく
は分枝状炭化水素基としては、例えばベンジル基、フェ
ニルエチル基等があげられる。
Ｈ，Ｒ1 またはＣＯＯＲ1 （ここでＲ 1 は独立にＣ1 〜
Ｃ8 の直鎖状、分枝状もしくは環状炭化水素基、または
芳香族基が置換したＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状もしくは分枝状
炭化水素基を表わす）を表わす。かかるＲ1 のＣ1 〜Ｃ
8 の直鎖状、分枝状もしくは環状炭化水素基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基（ｎ―プロピ
ル、ｉ―プロピル）、ブチル基（ｎ―ブチル、ｉ―ブチ
ル、ｓ―ブチル、またはｔ―ブチル）、シクロヘキシル
基、また芳香族基が置換したＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状もしく
は分枝状炭化水素基としては、例えばベンジル基、フェ
ニルエチル基等があげられる。
【００１８】またＹはＯＨ，ＯＲ1 、ＡまたはＡＯＲ1
を表わす（ここでＲ1 は独立に前記で定義される基から
選ばれる基を表わし、Ａはアミノ酸残基、ＡＯＲ1 はア
ミノ酸エステル残基を表わす。）。かかるＯＲ1 として
は、前記Ｒ1 で表わされるアルキル基とオキシ基からな
るアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等を挙げるこ
とができる。
を表わす（ここでＲ1 は独立に前記で定義される基から
選ばれる基を表わし、Ａはアミノ酸残基、ＡＯＲ1 はア
ミノ酸エステル残基を表わす。）。かかるＯＲ1 として
は、前記Ｒ1 で表わされるアルキル基とオキシ基からな
るアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等を挙げるこ
とができる。
【００１９】またＡとしては、アミノ酸残基、例えばグ
リシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌ
ｅｕ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓ
ｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、メチオニン（Ｍｅ
ｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）等のＤ及びＬ光学異性体、及びラセミ体を包含する
もの、もしくはβ―、およびγ―アミノカルボン酸を挙
げることができる。さらにＡＯＲ1 としては、前記Ａで
表わされるアミノ酸残基とＲ1 で表わされるアルキル基
からなるアミノ酸エステル残基を挙げることができる。
リシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌ
ｅｕ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓ
ｐ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、メチオニン（Ｍｅ
ｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ヒスチジン（Ｈｉ
ｓ）等のＤ及びＬ光学異性体、及びラセミ体を包含する
もの、もしくはβ―、およびγ―アミノカルボン酸を挙
げることができる。さらにＡＯＲ1 としては、前記Ａで
表わされるアミノ酸残基とＲ1 で表わされるアルキル基
からなるアミノ酸エステル残基を挙げることができる。
【００２０】本発明の式［Ｉ］で表わされる化合物とし
ては、上記のうち、Ｘとしては、例えば、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＲ1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖状、分枝状も
しくは環状炭化水素基を表わす）が好ましく、またＹと
してはＯＨ、ＯＲ1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖
状、分枝状もしくは環状炭化水素基を表わす）、Ａで表
わされるアミノ酸残基がＧｌｙである場合のＡ、ＡＯＲ
1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖状、分枝状もしくは
環状炭化水素基を表わす）が好ましく、なかでもＸとし
ては、例えばＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1 が好ましく、またＹ
としては、例えばＡで表わされるアミノ酸残基がＧｌｙ
である場合のＡ、ＡＯＲ1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基を表わす）、ＯＨ、及びＯＲ1 （ここでＲ1
はＣ1 〜Ｃ 4 のアルキル基を表わす）を好ましいものと
して挙げることができる。
ては、上記のうち、Ｘとしては、例えば、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＲ1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖状、分枝状も
しくは環状炭化水素基を表わす）が好ましく、またＹと
してはＯＨ、ＯＲ1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖
状、分枝状もしくは環状炭化水素基を表わす）、Ａで表
わされるアミノ酸残基がＧｌｙである場合のＡ、ＡＯＲ
1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ6 の直鎖状、分枝状もしくは
環状炭化水素基を表わす）が好ましく、なかでもＸとし
ては、例えばＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1 が好ましく、またＹ
としては、例えばＡで表わされるアミノ酸残基がＧｌｙ
である場合のＡ、ＡＯＲ1 （ここでＲ1 はＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基を表わす）、ＯＨ、及びＯＲ1 （ここでＲ1
はＣ1 〜Ｃ 4 のアルキル基を表わす）を好ましいものと
して挙げることができる。
【００２１】本発明の化合物の薬学的に許容される塩と
しては、Ｘ，Ｙ置換基により酸性基が生ずる場合には、
無機塩基または有機塩基との付加塩が挙げられ、また
Ｘ，Ｙ置換基により式［Ｉ］の化合物が塩基性となる場
合には、無機酸または有機酸との付加塩が挙げられる。
しては、Ｘ，Ｙ置換基により酸性基が生ずる場合には、
無機塩基または有機塩基との付加塩が挙げられ、また
Ｘ，Ｙ置換基により式［Ｉ］の化合物が塩基性となる場
合には、無機酸または有機酸との付加塩が挙げられる。
【００２２】本発明の式［Ｉ］の化合物は以下の各製法
によって得ることができる。
によって得ることができる。
【００２３】第１番目の製法（製法１）としては、式
［II］
［II］
【００２４】
【化９】
【００２５】［Ｘ，Ｙの定義は式［Ｉ］の定義と同じ］
で表わされる化合物を弱酸性、中性、アルカリ性溶液中
で閉環反応させることによって式［Ｉ］で表わされる化
合物を形成させ、場合によって前記式［Ｉ］で表わされ
る化合物の薬学的に許容される塩を得ることからなる前
記式［Ｉ］で表わされる化合物またはその薬学的に許容
される塩の製法である。
で表わされる化合物を弱酸性、中性、アルカリ性溶液中
で閉環反応させることによって式［Ｉ］で表わされる化
合物を形成させ、場合によって前記式［Ｉ］で表わされ
る化合物の薬学的に許容される塩を得ることからなる前
記式［Ｉ］で表わされる化合物またはその薬学的に許容
される塩の製法である。
【００２６】また第２番目の製法（製法２）としては式
［III ］
［III ］
【００２７】
【化１０】
【００２８】［Ｘ，Ｙの定義は式［Ｉ］の定義と同じ］
で表わされる化合物を弱酸性、中性、アルカリ性溶液中
で閉環反応させることにより前記式［Ｉ］で表わされる
化合物を形成させ、場合により式［Ｉ］の化合物の薬学
的に許容される塩を得ることからなる、前記式［Ｉ］で
表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の製
法である。
で表わされる化合物を弱酸性、中性、アルカリ性溶液中
で閉環反応させることにより前記式［Ｉ］で表わされる
化合物を形成させ、場合により式［Ｉ］の化合物の薬学
的に許容される塩を得ることからなる、前記式［Ｉ］で
表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の製
法である。
【００２９】式［II］および式［III ］で表わされる、
式［Ｉ］を製造するための化合物は、特開平２―１２１
９６５号に記載された方法によって得ることができる。
式［Ｉ］を製造するための化合物は、特開平２―１２１
９６５号に記載された方法によって得ることができる。
【００３０】これらの反応は、例えばまず、式［II］お
よび式［III ］で表わされる化合物の強酸塩を製造し、
次いで、塩基によってこれらの化合物を弱酸性、中性、
またはアルカリ性溶液中で閉環反応に付すことによって
行われる。式［II］および式［III ］の化合物の強酸塩
を形成する強酸としては、塩酸が一般的であるが、硫
酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸などの鉱酸、ベンゼン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸も用
いることができる。また式［II］および式［III］の化
合物の強酸塩の溶液の酸度を減弱させるための塩基とし
ては、苛性ソーダ、苛性カリ、アンモニア水などの無機
塩基、脂肪族アミン、芳香族アミンなどの有機塩基を使
用することができる。
よび式［III ］で表わされる化合物の強酸塩を製造し、
次いで、塩基によってこれらの化合物を弱酸性、中性、
またはアルカリ性溶液中で閉環反応に付すことによって
行われる。式［II］および式［III ］の化合物の強酸塩
を形成する強酸としては、塩酸が一般的であるが、硫
酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸などの鉱酸、ベンゼン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸も用
いることができる。また式［II］および式［III］の化
合物の強酸塩の溶液の酸度を減弱させるための塩基とし
ては、苛性ソーダ、苛性カリ、アンモニア水などの無機
塩基、脂肪族アミン、芳香族アミンなどの有機塩基を使
用することができる。
【００３１】かかる反応の反応条件としては特に制限は
ないが、反応溶媒としては水、極性有機溶媒等を用い、
反応温度としては０〜１００℃、反応時間としては１分
〜２４時間が挙げられる。
ないが、反応溶媒としては水、極性有機溶媒等を用い、
反応温度としては０〜１００℃、反応時間としては１分
〜２４時間が挙げられる。
【００３２】また式［III ］で表わされる化合物を遊離
の形で製造し、弱酸性、中性、アルカリ性溶液で、上記
反応条件下に式［Ｉ］の化合物に導くこともできる。
の形で製造し、弱酸性、中性、アルカリ性溶液で、上記
反応条件下に式［Ｉ］の化合物に導くこともできる。
【００３３】さらに、特開平２―１２１９６５号に記載
された式［IV］
された式［IV］
【００３４】
【化１１】
【００３５】［Ｘ，Ｙの定義は式［Ｉ］の場合と同じ］
で示される化合物を出発原料として、上記反応条件を制
御することによって式［II］あるいは式［III ］の化合
物を単離することなしに、式［Ｉ］で示される化合物を
製造することができる。
で示される化合物を出発原料として、上記反応条件を制
御することによって式［II］あるいは式［III ］の化合
物を単離することなしに、式［Ｉ］で示される化合物を
製造することができる。
【００３６】式［Ｉ］に示される化合物で、Ｘ，Ｙ置換
基により酸性基が生ずる時には、これらの酸性基を塩の
形に変えることができる。薬学的に許容される塩には、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バ
リウム、リチウム、アンモニウムなどの無機塩基から誘
導されるもの、およびジエチルアミン、イソプロピルア
ミン、エタノールアミン、コリン、ピペリジン、アルギ
ニン、リジンなどの有機塩基から誘導されるものがあ
る。一般的な塩としてはナトリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、エタノールアミン、アルギニン、リジン、コ
リンが選ばれる。好ましくは塩基付加塩はナトリウム塩
とマグネシウム塩である。
基により酸性基が生ずる時には、これらの酸性基を塩の
形に変えることができる。薬学的に許容される塩には、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バ
リウム、リチウム、アンモニウムなどの無機塩基から誘
導されるもの、およびジエチルアミン、イソプロピルア
ミン、エタノールアミン、コリン、ピペリジン、アルギ
ニン、リジンなどの有機塩基から誘導されるものがあ
る。一般的な塩としてはナトリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、エタノールアミン、アルギニン、リジン、コ
リンが選ばれる。好ましくは塩基付加塩はナトリウム塩
とマグネシウム塩である。
【００３７】また式［Ｉ］で示される化合物には塩基性
を有する置換されたアミノ基が存在する。これらのアミ
ノ基を塩に誘導する時に使われる薬学的に許容される酸
としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸および有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、乳酸、α―ケトグルタル酸、α―
グリセロリン酸およびグルコース―１―リン酸などが含
まれる。一般的には塩酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒
石酸、乳酸および酢酸のような酸との酸付加塩である。
を有する置換されたアミノ基が存在する。これらのアミ
ノ基を塩に誘導する時に使われる薬学的に許容される酸
としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸および有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、乳酸、α―ケトグルタル酸、α―
グリセロリン酸およびグルコース―１―リン酸などが含
まれる。一般的には塩酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒
石酸、乳酸および酢酸のような酸との酸付加塩である。
【００３８】式［Ｉ］の化合物およびそれらの薬学的に
許容される塩は、また水和物のような薬学的に許容され
る溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も
式［Ｉ］の化合物またはその塩について、本明細書中で
言及する時常に包含されるものである。
許容される塩は、また水和物のような薬学的に許容され
る溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も
式［Ｉ］の化合物またはその塩について、本明細書中で
言及する時常に包含されるものである。
【００３９】かくして得られる本発明の［Ｉ］式で表わ
される化合物は、天然の生理活性物質である［IV］式の
ＸがＣＯＯＨ，ＹがＨＮ―ＣＨ2 ―ＣＯＯＨである化合
物（グルタチオン）を出発原料として誘導される化合物
を包含する新規物質であることから、生体にとって重要
な機能を発揮することが容易に推測される。従って
［Ｉ］式で表わされる化合物の補給が、生体内で円滑に
行われないことが原因で惹起される各種疾患の予防薬も
しくは治療薬として［Ｉ］式で表わされる化合物または
その薬学的に許容される塩を使用することができる。か
かる疾患としては、例えば糖尿病、不整脈、潰瘍、アン
ギナ、血栓性疾患、癌等を挙げることができるが、
［Ｉ］式で表わされる化合物の医薬的用途はこれらに限
定されるものではない。
される化合物は、天然の生理活性物質である［IV］式の
ＸがＣＯＯＨ，ＹがＨＮ―ＣＨ2 ―ＣＯＯＨである化合
物（グルタチオン）を出発原料として誘導される化合物
を包含する新規物質であることから、生体にとって重要
な機能を発揮することが容易に推測される。従って
［Ｉ］式で表わされる化合物の補給が、生体内で円滑に
行われないことが原因で惹起される各種疾患の予防薬も
しくは治療薬として［Ｉ］式で表わされる化合物または
その薬学的に許容される塩を使用することができる。か
かる疾患としては、例えば糖尿病、不整脈、潰瘍、アン
ギナ、血栓性疾患、癌等を挙げることができるが、
［Ｉ］式で表わされる化合物の医薬的用途はこれらに限
定されるものではない。
【００４０】
【実施例】次に実施例をあげて本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００４１】
【実施例１】 ７―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチル）アミ
ノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザスピロ
〔４．４〕ノナンの製造（製法２） グルタチオン９ｇを濃塩酸４５mlに溶かし、１００℃で
３分間加熱した後、ただちに氷浴上で冷却した。これに
冷エタノール９００mlを加え、続いて冷酢酸エチル４，
０５０mlを攪拌下に加え、低温室に２０分間放置した。
上清の大部分をデカンテーションで除き、残りを遠心分
離することにより、白色沈澱を集めた。集めた沈澱はデ
シケーター中にて粒状水酸化ナトリウム上で３日間減圧
乾燥した後、さらに粉末五酸化リン上にて３日間減圧乾
燥し、Ｎ―［２―（３―アミノ―３―カルボキシ―１―
プロピル）―４―Δ2 ―チアゾリニルカルボニル］―グ
リシン塩酸塩（グルタチオン・チアゾリン塩酸塩）６．
９６ｇを得た。次に得られたグルタチオン・チアゾリン
塩酸塩６．４１ｇを冷却下０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液２０
０mlに溶解し、さらに５６mlの同溶液を添加することに
より速やかに溶液のｐＨを６．５０に調整した後、凍結
乾燥を行い、Ｎ―［２―（５―カルボキシ―２―ピロリ
ジニリデンアミノ）―３―メルカプトプロピオニル］―
グリシン（グルタチオン・ピロリジン）のナトリウム塩
粗乾燥品７．９０ｇを得た。凍結乾燥したこのグルタチ
オン・ピロリジンをメタノール５０mlで抽出し、遠心分
離して不溶画分とメタノール溶液に分けた。
ノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザスピロ
〔４．４〕ノナンの製造（製法２） グルタチオン９ｇを濃塩酸４５mlに溶かし、１００℃で
３分間加熱した後、ただちに氷浴上で冷却した。これに
冷エタノール９００mlを加え、続いて冷酢酸エチル４，
０５０mlを攪拌下に加え、低温室に２０分間放置した。
上清の大部分をデカンテーションで除き、残りを遠心分
離することにより、白色沈澱を集めた。集めた沈澱はデ
シケーター中にて粒状水酸化ナトリウム上で３日間減圧
乾燥した後、さらに粉末五酸化リン上にて３日間減圧乾
燥し、Ｎ―［２―（３―アミノ―３―カルボキシ―１―
プロピル）―４―Δ2 ―チアゾリニルカルボニル］―グ
リシン塩酸塩（グルタチオン・チアゾリン塩酸塩）６．
９６ｇを得た。次に得られたグルタチオン・チアゾリン
塩酸塩６．４１ｇを冷却下０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液２０
０mlに溶解し、さらに５６mlの同溶液を添加することに
より速やかに溶液のｐＨを６．５０に調整した後、凍結
乾燥を行い、Ｎ―［２―（５―カルボキシ―２―ピロリ
ジニリデンアミノ）―３―メルカプトプロピオニル］―
グリシン（グルタチオン・ピロリジン）のナトリウム塩
粗乾燥品７．９０ｇを得た。凍結乾燥したこのグルタチ
オン・ピロリジンをメタノール５０mlで抽出し、遠心分
離して不溶画分とメタノール溶液に分けた。
【００４２】不溶物を再度メタノール１０mlで抽出し、
最初の抽出液と混合した後、減圧下に濃縮、乾固し、残
渣をデシケーター中で一夜減圧下に乾燥し、６．３４ｇ
の固体を得た。続いて乾燥した本固体６．１３ｇをメタ
ノール２１２mlに溶解し、攪拌下に酢酸エチル１４１ml
を滴下した。生じた沈澱を遠心分離して除いた上清に酢
酸エチル３５０mlを同様にして加え、生じた沈澱を集め
て、デシケーター中減圧下に五酸化リン上で１週間乾燥
し、３．３３ｇの白色固体を得た。
最初の抽出液と混合した後、減圧下に濃縮、乾固し、残
渣をデシケーター中で一夜減圧下に乾燥し、６．３４ｇ
の固体を得た。続いて乾燥した本固体６．１３ｇをメタ
ノール２１２mlに溶解し、攪拌下に酢酸エチル１４１ml
を滴下した。生じた沈澱を遠心分離して除いた上清に酢
酸エチル３５０mlを同様にして加え、生じた沈澱を集め
て、デシケーター中減圧下に五酸化リン上で１週間乾燥
し、３．３３ｇの白色固体を得た。
【００４３】このようにして得られたグルタチオン・ピ
ロリジンＮａ塩の固体４００mgを、Ｐｉｅｒｃｅ社製の
加水分解管中で蒸留水３mlに溶かし、エタノール７mlを
加えた後氷浴で冷却下窒素置換を行い、１００℃で４０
分間加熱した。反応後、容器を冷却した時に管底に析出
する油状物質を蒸留水４mlを加えて溶かした。本操作を
さらに２回繰り返し、全体で１，２００mgのグルタチオ
ン・ピロリジン塩を処理し、溶液を１つにした。
ロリジンＮａ塩の固体４００mgを、Ｐｉｅｒｃｅ社製の
加水分解管中で蒸留水３mlに溶かし、エタノール７mlを
加えた後氷浴で冷却下窒素置換を行い、１００℃で４０
分間加熱した。反応後、容器を冷却した時に管底に析出
する油状物質を蒸留水４mlを加えて溶かした。本操作を
さらに２回繰り返し、全体で１，２００mgのグルタチオ
ン・ピロリジン塩を処理し、溶液を１つにした。
【００４４】次に本溶液を低温室に設置したＱＡＥ―Se
phadexＡ―２５ ＨＣＯ3 - 型のカラム（２×３２cm）
にかけ、５０％エタノール中の重炭酸アンモニウムが
０．０８Ｍおよび０．４Ｍ濃度の溶液５００mlずつで直
線勾配をかけて溶出し、画分を１６mlずつ集めた。各画
分はＧＬサイエンス社製イナートシルＯＤＳ―２の高速
液体クロマトカラムにかけ、２．０ｍＭのリン酸カリウ
ム緩衝液（ｐＨ６．６）で溶出した。目的とする物質を
含む画分４３から５０を集めて減圧下４０℃でフィルム
状物質が得られる迄濃縮乾固した。残渣をメタノール２
０mlに溶かした後エタノール１０mlを加え再濃縮した。
この操作を繰り返して白色固体にし、デシケーター中で
減圧下に乾燥した。
phadexＡ―２５ ＨＣＯ3 - 型のカラム（２×３２cm）
にかけ、５０％エタノール中の重炭酸アンモニウムが
０．０８Ｍおよび０．４Ｍ濃度の溶液５００mlずつで直
線勾配をかけて溶出し、画分を１６mlずつ集めた。各画
分はＧＬサイエンス社製イナートシルＯＤＳ―２の高速
液体クロマトカラムにかけ、２．０ｍＭのリン酸カリウ
ム緩衝液（ｐＨ６．６）で溶出した。目的とする物質を
含む画分４３から５０を集めて減圧下４０℃でフィルム
状物質が得られる迄濃縮乾固した。残渣をメタノール２
０mlに溶かした後エタノール１０mlを加え再濃縮した。
この操作を繰り返して白色固体にし、デシケーター中で
減圧下に乾燥した。
【００４５】かくして得られた固体のうち１５２mgをメ
タノール５４mlに溶かした後、３００mgのジチオスレイ
トールを加え、窒素置換をして室温で１夜放置し、不純
物として混入したグルタチオン・ピロリジンのジスルフ
ィド酸化型を還元した。これに酢酸エチル５４mlを加え
生じた沈澱を１５，０００×ｇで３０分間遠心分離して
集めた。沈澱を再度メタノール５０mlに溶かし、これに
酢酸エチル７４mlを加え、６０分間遠心分離して沈澱を
集め、減圧下に乾燥後７５mgの７―カルボキシ―３―
｛［カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝―１―チ
ア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕ノナンを得た（Ｓ
ＩＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
タノール５４mlに溶かした後、３００mgのジチオスレイ
トールを加え、窒素置換をして室温で１夜放置し、不純
物として混入したグルタチオン・ピロリジンのジスルフ
ィド酸化型を還元した。これに酢酸エチル５４mlを加え
生じた沈澱を１５，０００×ｇで３０分間遠心分離して
集めた。沈澱を再度メタノール５０mlに溶かし、これに
酢酸エチル７４mlを加え、６０分間遠心分離して沈澱を
集め、減圧下に乾燥後７５mgの７―カルボキシ―３―
｛［カルボキシメチル）アミノ］カルボニル｝―１―チ
ア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕ノナンを得た（Ｓ
ＩＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【００４６】この精製品４４mgを蒸留水３mlに溶かし
０．１Ｎ ＮａＯＨで中和した後凍結乾燥を行った。こ
の塩を重水中で測定した 1Ｈ―ＮＭＲを図１に示した。
またＧＬサイエンス社のイナートシルＯＤＳ―２カラム
を使い、２．０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．６）を溶出
液に１．０ml／min の流出速度、２１０ｎｍでの検出条
件下で高速液体クロマトグラフィーを行うと、本物質は
保持時間５．０分の所に溶出された。さらに調製した塩
の水溶液をＤＴＮＢ法で調べたところ遊離ＳＨ基の存在
を認めなかった。
０．１Ｎ ＮａＯＨで中和した後凍結乾燥を行った。こ
の塩を重水中で測定した 1Ｈ―ＮＭＲを図１に示した。
またＧＬサイエンス社のイナートシルＯＤＳ―２カラム
を使い、２．０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．６）を溶出
液に１．０ml／min の流出速度、２１０ｎｍでの検出条
件下で高速液体クロマトグラフィーを行うと、本物質は
保持時間５．０分の所に溶出された。さらに調製した塩
の水溶液をＤＴＮＢ法で調べたところ遊離ＳＨ基の存在
を認めなかった。
【００４７】
【実施例２】 ７―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチル）アミ
ノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザスピロ
〔４．４〕ノナンの製造（製法１） 実施例１に記述した方法と同じようにしてグルタチオン
・ピロリジンのナトリウム塩粗乾燥品７．８７ｇを製造
した。これをメタノール５０mlで抽出し、乾燥抽出物
５．７０ｇを得た。
ノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザスピロ
〔４．４〕ノナンの製造（製法１） 実施例１に記述した方法と同じようにしてグルタチオン
・ピロリジンのナトリウム塩粗乾燥品７．８７ｇを製造
した。これをメタノール５０mlで抽出し、乾燥抽出物
５．７０ｇを得た。
【００４８】次に全量を３６８mlの５０％エタノールに
溶解し、室温でＱＡＥ―SephadexＡ―２５ ＨＣＯ3 -
型のカラム（３×３１cm）にかけ、５０％エタノール中
の重炭酸アンモニウムが０．０８Ｍおよび０．４Ｍ濃度
の溶液１，０００mlずつで直線勾配をかけて溶出し、画
分を１７．８mlずつ集めた。画分５５から６４にはグル
タチオン・ピロリジンが溶出されたが、この溶出液を室
温で放置しておくと、高速液体クロマトグラフィー上
で、実施例１で最終的に精製された物質と同じ挙動を示
すものが生成した。
溶解し、室温でＱＡＥ―SephadexＡ―２５ ＨＣＯ3 -
型のカラム（３×３１cm）にかけ、５０％エタノール中
の重炭酸アンモニウムが０．０８Ｍおよび０．４Ｍ濃度
の溶液１，０００mlずつで直線勾配をかけて溶出し、画
分を１７．８mlずつ集めた。画分５５から６４にはグル
タチオン・ピロリジンが溶出されたが、この溶出液を室
温で放置しておくと、高速液体クロマトグラフィー上
で、実施例１で最終的に精製された物質と同じ挙動を示
すものが生成した。
【００４９】この物質が全体の約２５％（２１０ｎｍの
吸収を基準）に成長した時、画分５５から６０を一緒に
して４０℃で減圧下に濃縮、乾固した。油状の残渣をメ
タノール３０mlに溶かし、次にエタノール５mlを加え、
再び乾固した。この溶解、濃縮操作を再度行うことによ
り、白色固体を得、デシケーター中五酸化リン上で減圧
下に３日間乾燥した。
吸収を基準）に成長した時、画分５５から６０を一緒に
して４０℃で減圧下に濃縮、乾固した。油状の残渣をメ
タノール３０mlに溶かし、次にエタノール５mlを加え、
再び乾固した。この溶解、濃縮操作を再度行うことによ
り、白色固体を得、デシケーター中五酸化リン上で減圧
下に３日間乾燥した。
【００５０】かくして得られた乾燥固体２．７０ｇをメ
タノール９３．５mlに溶かし、不溶物を遠心分離して除
去した後、上清に酢酸エチル６２mlを攪拌下に加え、生
じた沈澱を遠心分離で集め、同様に乾燥し、１．４５ｇ
の固体を得た。この固体１．２４ｇをメタノール３１１
mlに溶かし、酢酸エチル４６７mlを攪拌下に加え、沈澱
を乾燥後８３０mgの固体を得た。この全量を再びメタノ
ール４１５mlに溶かし、ジチオスレイトール８．３ｇを
加えて窒素気流下１夜放置した後、塩化メチレン１，０
３７mlを加えて１２，０００×ｇで３０分間遠心分離を
行い、得られた沈澱を乾燥し、４４４mgの固体を得た。
この固体４１７mgをメタノール３０５mlに溶解し、攪拌
下に塩化メチレン２８０mlを加え、同様にして遠心分離
後沈澱を除き上清を得た。この上清に塩化メチレン６０
０mlを加えた時に生ずる沈澱を集め、乾燥後精製した７
―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチル）アミノ］
カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．
４〕ノナン１９７mgを得た（ＳＩＭＳ：２９０（Ｍ＋
Ｈ）+ ）。このうち８９mgを実施例１と同様にナトリウ
ム塩に変換した。
タノール９３．５mlに溶かし、不溶物を遠心分離して除
去した後、上清に酢酸エチル６２mlを攪拌下に加え、生
じた沈澱を遠心分離で集め、同様に乾燥し、１．４５ｇ
の固体を得た。この固体１．２４ｇをメタノール３１１
mlに溶かし、酢酸エチル４６７mlを攪拌下に加え、沈澱
を乾燥後８３０mgの固体を得た。この全量を再びメタノ
ール４１５mlに溶かし、ジチオスレイトール８．３ｇを
加えて窒素気流下１夜放置した後、塩化メチレン１，０
３７mlを加えて１２，０００×ｇで３０分間遠心分離を
行い、得られた沈澱を乾燥し、４４４mgの固体を得た。
この固体４１７mgをメタノール３０５mlに溶解し、攪拌
下に塩化メチレン２８０mlを加え、同様にして遠心分離
後沈澱を除き上清を得た。この上清に塩化メチレン６０
０mlを加えた時に生ずる沈澱を集め、乾燥後精製した７
―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチル）アミノ］
カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．
４〕ノナン１９７mgを得た（ＳＩＭＳ：２９０（Ｍ＋
Ｈ）+ ）。このうち８９mgを実施例１と同様にナトリウ
ム塩に変換した。
【００５１】その 1Ｈ― 1Ｈ ＣＯＳＹ ＮＭＲを重水
中で測定した結果を図２に示した。本精製物は実施例１
に記した高速液体クロマトグラフィーと同一の条件で、
保持時間が５．０分の所に溶出された。またＤＴＮＢ法
による検討でも遊離ＳＨ基の存在を認めなかった。
中で測定した結果を図２に示した。本精製物は実施例１
に記した高速液体クロマトグラフィーと同一の条件で、
保持時間が５．０分の所に溶出された。またＤＴＮＢ法
による検討でも遊離ＳＨ基の存在を認めなかった。
【図１】図１は実施例１において製法２に従って合成、
精製した７―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチ
ル）アミノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザ
スピロ〔４．４〕ノナンの重水溶液中での 1Ｈ ＮＭＲ
スペクトラムを示す。
精製した７―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチ
ル）アミノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザ
スピロ〔４．４〕ノナンの重水溶液中での 1Ｈ ＮＭＲ
スペクトラムを示す。
【図２】図２は実施例２において製法１に従って合成、
精製した７―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチ
ル）アミノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザ
スピロ〔４．４〕ノナンの重水溶液中での 1Ｈ― 1Ｈ
ＣＯＳＹによるＮＭＲスペクトラムを示す。
精製した７―カルボキシ―３―｛［（カルボキシメチ
ル）アミノ］カルボニル｝―１―チア―４，６―ジアザ
スピロ〔４．４〕ノナンの重水溶液中での 1Ｈ― 1Ｈ
ＣＯＳＹによるＮＭＲスペクトラムを示す。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−121965（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−148871（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−208590（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−23385（ＪＰ，Ｂ１) Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏ ｌ．32，Ｎｏ．２，ｐ．163−176 （1988) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．▲ＩＩ▼，Ｎｏ．７, ｐ．1117−1122（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 513/10 C07D 207/00 - 207/50 C07D 277/00 - 277/84 C07D 498/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 ［式中ＸはＨ、ＣＯＯＨ，Ｒ1，ＣＯＯＲ1を表わし、Ｙ
はＯＨ，ＯＲ1，Ａ，ＡＯＲ1を表わす（ここでＲ1は、
独立にＣ1〜Ｃ8の直鎖状、分枝状もしくは環状炭化水素
基、または芳香族基が置換したＣ1〜Ｃ4の直鎖状もしく
は分枝状炭化水素基を表わし、Ａはアミノ酸残基を表わ
し、ＡＯＲ1はアミノ酸エステル残基を表わす。）］で
表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 前記式［Ｉ］においてＸにより表わされ
る基がＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ1（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6の炭
化水素基を表わす）から選ばれる請求項１記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項３】 前記式［Ｉ］においてＹにより表わされ
る基がＯＨ，ＯＲ1（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6の炭化水素基
を表わす）、Ｇｌｙ（ここでＧｌｙはグリシン残基を表
わす）、Ｇｌｙ・ＯＲ1（ここでＧｌｙ，Ｒ1はそれぞれ
グリシン残基、Ｃ1〜Ｃ6の炭化水素基を表わし、全体と
してグリシンエステル残基を意味する）から選ばれる請
求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】 式［II］ 【化２】 ［式中Ｘ，Ｙの定義は前記式［Ｉ］の場合と同じ］で表
わされる化合物を弱酸性、中性もしくはアルカリ性溶液
中で閉環反応させることにより前記式［Ｉ］で表わされ
る化合物を形成させ、場合により前記式［Ｉ］で表わさ
れる化合物の薬学的に許容される塩を得ることからな
る、前記式［Ｉ］で表わされる化合物またはその薬学的
に許容される塩の製法。 - 【請求項５】 式［III］ 【化３】 ［式中Ｘ，Ｙの定義は前記式［Ｉ］の場合と同じ］で表
わされる化合物を弱酸性、中性もしくはアルカリ性溶液
中で閉環反応させることにより前記式［Ｉ］で表わされ
る化合物を形成させ、場合により前記式［Ｉ］の化合物
の薬学的に許容される塩を得ることからなる、前記式
［Ｉ］で表わされる化合物またはその薬学的に許容され
る塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-13130 | 1992-01-28 | ||
| JP1313092 | 1992-01-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271240A JPH05271240A (ja) | 1993-10-19 |
| JP2974862B2 true JP2974862B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
ID=11824578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1078993A Expired - Lifetime JP2974862B2 (ja) | 1992-01-28 | 1993-01-26 | 新規１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕ノナン誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2974862B2 (ja) |
-
1993
- 1993-01-26 JP JP1078993A patent/JP2974862B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．▲ＩＩ▼，Ｎｏ．７，ｐ．１１１７−１１２２（１９８８） |
| Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．２，ｐ．１６３−１７６（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05271240A (ja) | 1993-10-19 |
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