RU2334738C2 - Кристаллические формы - Google Patents

Кристаллические формы Download PDF

Info

Publication number
RU2334738C2
RU2334738C2 RU2004106528/04A RU2004106528A RU2334738C2 RU 2334738 C2 RU2334738 C2 RU 2334738C2 RU 2004106528/04 A RU2004106528/04 A RU 2004106528/04A RU 2004106528 A RU2004106528 A RU 2004106528A RU 2334738 C2 RU2334738 C2 RU 2334738C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
strong
peak intensity
good
characteristic
weak
Prior art date
Application number
RU2004106528/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004106528A (ru
Inventor
Паул Адриан ВАН-ДЕР-САФ (CH)
Паул Адриан ВАН-ДЕР-САФ
Клаудиа МАРКОЛЛИ (CH)
Клаудиа МАРКОЛЛИ
Мартин ШЕЛАГЕВИЧ (CH)
Мартин ШЕЛАГЕВИЧ
Андреас БУРКХАРД (CH)
Андреас Буркхард
Хайнц ВОЛЛЕБ (CH)
Хайнц ВОЛЛЕБ
Аннемари ВОЛЛЕБ (CH)
Аннемария ВОЛЛЕБ
Original Assignee
Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. filed Critical Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк.
Publication of RU2004106528A publication Critical patent/RU2004106528A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2334738C2 publication Critical patent/RU2334738C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/04—Sodium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим формам гидратов натриевой соли флувастатина, названные как полиморфные формы С, D, Е и F. Описан способ получения этих кристаллических форм, фармацевтическая композиция для ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A(YMG-CoA) на основе новых полиморфных форм С, D, E, F. 8 н.п. ф-лы, 6 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли флувастатина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим такие кристаллические формы.
Полное химическое название натриевой соли флувастатина звучит как мононатриевая соль (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты. Натриевая соль флувастатина представляет собой рацемическую смесь 3R, 5S- и 3S, 5R-дигидроксиэнантиомеров, а ее химическую структуру можно представить следующей формулой:
Figure 00000001
Натриевая соль флувастатина является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-СоА) и используется для понижения уровня холестерина в крови.
Флувастатин и его натриевая соль описаны в патенте US 4739073. В соответствии с этим патентом натриевую соль флувастатина получают путем лиофилизации. В заявке WO A 9749681 и эквивалентном ей патенте US 6124340, где говорится, что получаемая путем лиофилизации натриевая соль флувастатина представляет собой смесь кристаллической формы, называемой формой А, и аморфного материала, описана новая кристаллическая форма, названная формой В. По оценке содержание кристаллической формы А в продукте, полученном путем лиофилизации, составляет согласно указанным публикациям около 50%. Кристаллическую форму В получают либо путем превращения материала, содержащего кристаллическую форму А, в суспензии из смеси органического растворителя и воды, либо кристаллизацией из смеси органического растворителя и воды. Помимо этого, в указанных публикациях говорится, что кристаллическая форма В менее гигроскопична по сравнению с формой А или аморфной формой натриевой соли флувастатина, благодаря чему упрощается работа с этим соединением и его хранение. Однако при этом продолжает сохраняться необходимость в получении новых кристаллических форм натриевой соли флувастатина, которые были бы менее гигроскопичны по сравнению с формой А и которые можно было бы получать из водных растворов.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что натриевую соль флувастатина можно получать из водных растворов в виде обладающих повышенной стабильностью новых кристаллогидратов без риска включения в их кристаллическую структуру органического растворителя. Такие новые кристаллогидраты, обозначенные в настоящем описании как формы С, D, Е и F, менее чувствительны к влажности воздуха и обладают высокой стабильностью, а также более просты в работе с ними при нормальном уровне влажности окружающего воздуха. Новые кристаллические формы натриевой соли флувастатина представляют собой новые гидраты с содержанием воды от 3 до 32%. Помимо этого, при создании изобретения был разработан новый способ получения обладающей высокой степенью кристалличности кристаллической формы А натриевой соли флувастатина. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются следующие новые кристаллические формы натриевой соли флувастатина.
К одной из таких кристаллических форм относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):23,8 (оч. сильн.), 11,8 (сл.), 7,8 (оч.сильн.), 7,6 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,4 (оч.сл.), 6,1 (оч.сл.), 5,90 (сл.), 5,00 (оч.сл.), 4,88 (сл.), 4,73 (ср.), 4,56 (сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,12 (оч.сл.), 4,03 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,50 (оч.сл.), 3,36 (оч.сл.), 2,93 (оч.сл.) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма С. Указанные выше и в последующем описании аббревиатуры в скобках расшифровываются следующим образом: (оч.сильн.) обозначает очень сильную интенсивность пика, (сильн.) обозначает сильную интенсивность пика, (ср.) обозначает среднюю интенсивность пика, (сл.) обозначает слабую интенсивность пика и (оч.сл.) обозначает очень слабую интенсивность пика. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы С, приведена на фиг.2.
К следующей кристаллической форме относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):24,6 (оч.сильн.), 12,5 (ср.), 8,3 (оч.сильн.), 7,4 (оч.сл.), 6,2 (ср.), 4,97 (сл.), 4,85 (оч.сл.), 4,52 (оч.сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,14 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,41 (оч.сл.), 3,10 (оч.сл.) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма D. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы D, приведена на фиг.3.
К другой кристаллической форме относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):27,6 (ср.), 13,9 (оч.сл.), 9,2 (ср.), 8,5 (оч.сл.), 8,1 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,9 (сильн.), 6,1 (оч.сл.), 4,98 (ср.), 4,77 (ср.), 4,63 (ср.), 4,15 (сл.), 4,03 (сл.), 3,97 (оч.сл.), 3,52 (оч.сл.), 3,33 (оч.сл.), 3,08 (оч.сл.), 2,99 (оч.сл.) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма Е. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы E, приведена на фиг.4.
К следующей кристаллической форме относится кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтила)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на характерной для которого порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å): 29,6 (сл.), 14,8 (оч.сл.), 9,9 (сл.), 8,6 (оч.сл.), 8,3 (оч.сл.), 7,4 (сильн.), 6,6 (оч.сл.), 6,2 (оч.сл.), 5,93 (сл.), 5,03 (ср.), 4,94 (ср.), 4,35 (оч.сл.), 4,23 (сл.), 3,98 (оч.сл.), 3,54 (оч.сл.), 2,98 (оч.сл) и который в настоящем описании обозначен как кристаллическая форма F. Порошковая рентгенограмма, характерная для формы F, приведена на фиг.5.
В настоящем изобретении предлагается далее способ получения кристаллических форм С, D, Е, F и обладающей высокой степенью кристалличности кристаллической формы А.
Кристаллические формы С, D, Е и F можно получать в соответствии с предлагаемым в изобретении способом выдержкой натриевой соли флувастатина в атмосфере с определенной относительной влажностью.
Кристаллическую форму С в целом можно получать из кристаллических форм А, D, Е, F или из аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 15 до 25% (например, в течение 6-24 ч). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 3 до 6%.
Кристаллическую форму D в целом можно получать из кристаллических форм А, С, Е, F или аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 30 до 50% (например, в течение 6-24 ч). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 6 до 12%.
Кристаллическую форму Е в целом можно получать из кристаллических форм А, С, D, F или аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 55 до 75% (например, в течение нескольких дней). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 15 до 22%.
Кристаллическую форму F в целом можно получать из кристаллических форм А, С, D, Е или аморфной натриевой соли флувастатина либо из их смесей, например, приведением в равновесное состояние выдержкой при относительной влажности примерно от 80 до 90% (например, в течение нескольких дней). Содержание воды в продукте по оценке может, как правило, составлять от 24 до 32%.
Обладающую высокой степенью кристалличности форму А натриевой соли флувастатина в целом можно получать приведением в равновесное состояние водной суспензии или водного раствора натриевой соли флувастатина выдержкой этой суспензии или этого раствора в течение нескольких часов при температуре от 0 до 10°С с последующей сушкой путем лиофилизации. При этом протекание процесса можно ускорить за счет дополнительного введения в качестве затравки кристаллов формы А в указанную суспензию или указанный раствор в период ее, соответственно его приведения в равновесное состояние. Порошковая рентгенограмма, характерная для обладающей высокой степенью кристалличности формы А, приведена на фиг.1. Степень кристалличности этого материала по данным анализа спектра порошковой дифракции должна составлять более 90%. Содержание воды в этом материале по оценке составляет менее 2%.
В предпочтительном варианте осуществления способа получения обладающей высокой степенью кристалличности формы А обработке с целью достичь осаждения по крайней мере минимального количества соединения предпочтительно подвергать водный раствор мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты с последующим проведением сушки вымораживанием.
Сушку суспензии вымораживанием предпочтительно проводить непосредственно после охлаждения водного раствора. В этом варианте осуществления изобретения водный раствор предпочтительно приготавливать при температуре от 20 до 80°С, прежде всего от 30 до 80°С, и затем охлаждать его до температуры в пределах от 0 до 15°С с целью инициировать выпадение соединения в осадок.
К этому водному раствору в предпочтительном варианте можно в качестве затравки добавлять кристаллы формы А.
Небольшие изменения в относительной влажности воздуха могут привести к появлению незначительных отклонений в значениях межплоскостного расстояния d, которым соответствуют характерные пики на порошковой рентгенограмме. Так, например, на порошковой рентгенограмме кристаллической формы D, полученной при 35%-ной относительной влажности, присутствуют характерные пики, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):24,6 (оч.сильн.), 12,5 (ср.), 8,3 (оч.сильн.) и 6,2 (ср.), тогда как на порошковой рентгенограмме образца, полученного при 50%-ной относительной влажности, присутствуют характерные пики, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):15 26,2 (оч.сильн.), 13,2 (сл.), 8,9 (оч.сильн.) и 6,7 (ср.), как это показано на фиг.6.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к кристаллическому полиморфу мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, присутствующие на порошковой рентгенограмме которого характерные пики могут в зависимости от относительной влажности, варьирующейся от 35 до 50%, иметь небольшие отклонения, которым соответствуют отклонения в значениях межплоскостного расстояния d(Å) в пределах от 24,6 до 26,2 (оч.сильн.), от 12,5 до 13,2 (сл.), от 8,3 до 8,9 (оч.сильн.) и от 6,2 до 6,7 (ср.), где аббревиатура (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, аббревиатура (ср.) означает среднюю интенсивность пика, а аббревиатура (сл.) означает слабую интенсивность пика.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую полиморфную форму С, D, Е или F в необходимом для достижения требуемого эффекта количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие обладающую высокой степенью кристалличности кристаллическую полиморфную форму А в необходимом для достижения требуемого эффекта количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
При этом каждую из кристаллических полиморфных форм можно использовать в составе указанных фармацевтических композиций в виде индивидуальных компонентов либо в виде их смесей.
Содержание по меньшей мере одной новой кристаллической формы натриевой соли флувастатина в таких фармацевтических композициях на основе этой натриевой соли флувастатина предпочтительно составляет от 25 до 100 мас.%, прежде всего от 50 до 100 мас.%, в пересчете на общее количество натриевой соли флувастатина. В предпочтительном варианте содержание новых полиморфных форм натриевой соли флувастатина в фармацевтических композициях составляет от 75 до 100 мас.%, прежде всего от 90 до 100 мас.%. В наиболее предпочтительном варианте содержание новых полиморфных форм натриевой соли флувастатина в фармацевтических композициях составляет от 95 до 100 мас.%.
Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. Все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1: Получение полиморфной формы А с высокой степенью кристалличности
30 мл нагретого до температуры 30°С водного раствора, содержащего примерно 3 г натриевой соли флувастатина, охлаждали примерно до 2°С и оставляли стоять при этой температуре в течение 6 ч. Затем суспензию беловатого цвета замораживали с использованием бани из сухого льда и сушили лиофилизацией в течение 24 ч. Содержание воды в полученном продукте по результатам титрования по Карлу Фишеру составляло менее 2%. Степень кристалличности продукта, определенная на основе его порошковой рентгенограммы, составила более 90% (см. фиг.1).
Пример 2: Получение полиморфной формы С
Образец формы А натриевой соли флувастатина массой 100 мг приводили в равновесное состояние выдержкой в течение 12 ч в рентгеновском дифрактометре при относительной влажности, равной примерно 20%. Подобной относительной влажности оказалось достаточно для инициирования кристаллизации формы С (см. фиг.2).
Пример 3: Получение полиморфной формы D
Образец натриевой соли флувастатина массой 5 г, полученный путем лиофилизации, выдерживали в течение примерно 12 ч над насыщенным раствором MgCl2·6H2O при комнатной температуре, т.е. при влажности, равной приблизительно 33%. Полученный продукт представлял собой кристаллическое вещество, соответствующее форме D натриевой соли флувастатина (см. фиг.3).
Пример 4: Получение полиморфной формы Е
Образец формы А натриевой соли флувастатина массой 100 мг приводили в равновесное состояние выдержкой в рентгеновском дифрактометре при относительной влажности, равной примерно 65%. Подобной относительной влажности оказалось достаточно для инициирования кристаллизации формы Е (см. фиг.4).
Пример 5: Получение полиморфной формы F
Образец формы А натриевой соли флувастатина массой 100 мг приводили в равновесное состояние выдержкой в рентгеновском дифрактометре при относительной влажности, равной примерно 85%. Подобной относительной влажности оказалось достаточно для инициирования кристаллизации формы F (см. фиг.5).
Пример 6
Смесь 0,5 г формы А натриевой соли флувастатина и формы D натриевой соли флувастатина растирали в ступке при нормальной влажности окружающего воздуха с получением однородного беловатого порошка. По данным рентгеновской порошковой дифрактометрии полученное вещество представляло собой кристаллографически чистую форму D натриевой соли флувастатина.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма, характерная для обладающей высокой степенью кристалличности формы А.
На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы С.
На фиг.3 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы D.
На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы Е.
На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма, характерная для формы F.
На фиг.6 показано наличие небольших отклонений в расположении пиков на порошковых рентгенограммах, полученных для формы D при 35%-ной и 50%-ной относительной влажности (ОВ) воздуха.

Claims (8)

1. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 23,8 (оч.сильн.), 11,8 (сл.), 7,8 (оч.сильн.), 7,6 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,4 (оч.сл.), 6,1 (оч.сл.), 5,90 (сл.), 5,00 (оч.сл.), 4,88 (сл.), 4,73 (ср.), 4,56 (сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,12 (оч.сл.), 4,03 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,50 (оч.сл.), 3,36 (оч.сл.), 2,93 (оч.сл.), где (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.
2. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на порошковой рентгенограмме характерные пики могут в зависимости от относительной влажности, варьирующейся от 35 до 50%, используемой при ее получении, иметь небольшие отклонения, которым соответствуют отклонения в значениях межплоскостного расстояния d (Å) в пределах от 24,6 до 26,2 (оч.сильн.), от 12,5 до 13,2 (сл.), от 8,3 до 8,9 (оч.сильн.) и от 6,2 до 6,7 (ср.), где (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, а (сл.) означает слабую интенсивность пика.
3. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты по п.2, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 24,6 (оч.сильн.), 12,5 (сл.), 8,3 (оч.сильн.), 7,4 (оч.сл.), 6,2 (ср.), 4,97 (сл.), 4,85 (оч.сл.), 4,52 (оч.сл.), 4,40 (оч.сл.), 4,14 (оч.сл.), 3,96 (оч.сл.), 3,41 (оч.сл.), 3,10 (оч.сл.), где (оч.сильн.) означает очень сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.
4. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 27,6 (ср.), 13,9 (оч.сл.), 9,2 (ср.), 8,5 (оч.сл.), 8,1 (оч.сл.), 7,4 (оч.сл.), 6,9 (сильн.), 6,1 (оч.сл.), 4,98 (ср.), 4,77 (ср.), 4,63 (ср.), 4,15 (сл.), 4,03 (сл.), 3,97 (оч.сл.), 3,52 (оч.сл.), 3,33 (оч.сл.), 3,08 (оч.сл.), 2,99 (оч.сл.), где (сильн.) означает сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.
5. Кристаллический полиморф мононатриевой соли (±)-7-(3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, для которого присутствующие на характерной порошковой рентгенограмме характерные пики соответствуют следующим значениям межплоскостного расстояния d (Å): 29,6 (сл.), 14,8 (оч.сл.), 9,9 (сл.), 8,6 (оч.сл.), 8,3 (оч.сл.), 7,4 (сильн.), 6,6 (оч.сл.), 6,2 (оч.сл.), 5,93 (сл.), 5,03 (ср.), 4,94 (ср.), 4,35 (оч.сл.), 4,23 (сл.), 3,98 (оч.сл.), 3,54 (оч.сл.), 2,98 (оч.сл.), где (сильн.) означает сильную интенсивность пика, (ср.) означает среднюю интенсивность пика, (сл.) означает слабую интенсивность пика, а (оч.сл.) означает очень слабую интенсивность пика.
6. Способ получения кристаллического полиморфа по п.1, заключающийся в том, что натриевую соль флувастатина выдерживают в течение по крайней мере 6 ч в атмосфере с относительной влажностью от 15 до 25%.
7. Способ получения кристаллического полиморфа по пп.2 и 3, заключающийся в том, что натриевую соль флувастатина выдерживают в течение по крайней мере 6 ч в атмосфере с относительной влажностью от 30 до 50%.
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования 3-гидрокси-3- метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA), содержащая эффективное количество кристаллической полиморфной формы по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2004106528/04A 2001-08-03 2002-07-25 Кристаллические формы RU2334738C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01810756.5 2001-08-03
EP01810756 2001-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004106528A RU2004106528A (ru) 2005-07-27
RU2334738C2 true RU2334738C2 (ru) 2008-09-27

Family

ID=8184071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004106528/04A RU2334738C2 (ru) 2001-08-03 2002-07-25 Кристаллические формы

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6696479B2 (ru)
EP (1) EP1429757B8 (ru)
JP (2) JP4681808B2 (ru)
KR (1) KR100975782B1 (ru)
CN (2) CN102516150A (ru)
AR (1) AR036205A1 (ru)
AT (1) ATE391502T1 (ru)
AU (1) AU2002333271B2 (ru)
CA (1) CA2454072A1 (ru)
DE (1) DE60226044T2 (ru)
ES (1) ES2304140T3 (ru)
HU (1) HUP0401141A3 (ru)
IL (2) IL159861A0 (ru)
PL (1) PL366905A1 (ru)
RU (1) RU2334738C2 (ru)
WO (1) WO2003013512A2 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087631B2 (en) * 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
EP1525189A1 (en) * 2002-07-26 2005-04-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline polymorphic and amorphous forms of benazepril hydrochloride
WO2004096765A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Morepen Laboratories Ltd. A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and a process for preparing it
KR20070092995A (ko) * 2003-06-18 2007-09-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
US7368581B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007510136A (ja) * 2003-10-06 2007-04-19 ソルヴィーアス　アクチェンゲゼルシャフト 分子状固体の結晶形態を並行検出する方法
US7432380B2 (en) 2003-10-16 2008-10-07 Ciba Specialty Chemicals Corp. Crystalline form of Fluvastatin sodium
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
WO2005080332A1 (en) * 2004-01-14 2005-09-01 Cadila Healthcare Limited Novel form of fluvastatin sodium
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
WO2006021967A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited Process for the preparation of fluvastatin sodium form a.
WO2006030304A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Novel forms of fluvastatin sodium, processes for preparation and pharmaceutical compositions thereof
US7795451B2 (en) * 2005-02-11 2010-09-14 Jubilant Organosys Limited Polymorphic forms of fluvastatin sodium and process for preparing the same
WO2006109147A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure amorphous fluvastatin, processes for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
WO2007039784A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Wockhardt Limited A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and process for preparing it
US20090082572A1 (en) * 2005-11-14 2009-03-26 Hetero Drugs Limited Process for amorphous esomeprazole
TW200804279A (en) * 2006-02-27 2008-01-16 Teva Pharma Fluvastatin sodium novel forms and preparation thereof
WO2009122425A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
CN101684121B (zh) * 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
JP6115288B2 (ja) * 2012-04-27 2017-04-19 株式会社島津製作所 質量分析におけるピーク検出方法及びそのシステム
TW201806928A (zh) * 2016-07-01 2018-03-01 第一三共股份有限公司 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60500015A (ja) * 1982-11-22 1985-01-10 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物
AU570021B2 (en) * 1982-11-22 1988-03-03 Novartis Ag Analogs of mevalolactone
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
ATE234282T1 (de) * 1996-06-24 2003-03-15 Novartis Pharma Gmbh Polymorphe verbindungen
AU2002223639B2 (en) * 2000-10-31 2006-06-22 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of fluvastatin sodium

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401141A3 (en) 2011-07-28
HUP0401141A2 (hu) 2004-09-28
EP1429757A2 (en) 2004-06-23
WO2003013512A3 (en) 2003-11-20
CN1536999B (zh) 2012-08-08
AR036205A1 (es) 2004-08-18
ATE391502T1 (de) 2008-04-15
JP2005501838A (ja) 2005-01-20
CA2454072A1 (en) 2003-02-20
CN102516150A (zh) 2012-06-27
AU2002333271B2 (en) 2007-08-09
EP1429757B1 (en) 2008-04-09
US6696479B2 (en) 2004-02-24
KR20040022226A (ko) 2004-03-11
KR100975782B1 (ko) 2010-08-17
CN1536999A (zh) 2004-10-13
RU2004106528A (ru) 2005-07-27
PL366905A1 (en) 2005-02-07
DE60226044T2 (de) 2009-05-14
WO2003013512A2 (en) 2003-02-20
IL159861A (en) 2009-02-11
IL159861A0 (en) 2004-06-20
DE60226044D1 (de) 2008-05-21
ES2304140T3 (es) 2008-09-16
JP2010265308A (ja) 2010-11-25
US20030032666A1 (en) 2003-02-13
JP4681808B2 (ja) 2011-05-11
EP1429757B8 (en) 2008-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2334738C2 (ru) Кристаллические формы
US6858643B2 (en) Crystalline forms of Fluvastatin sodium
AU2002333271A1 (en) Crystalline forms of fluvastatin sodium
AU2002223639A1 (en) Crystalline forms of fluvastatin sodium
JP2006503024A (ja) Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
US20090099370A1 (en) Crystalline Form of Perindopril Erbumine
EP1345903A1 (en) Crystalline forms of cerivastatin sodium
US6800782B2 (en) Anhydrous crystalline forms of gabapentin
JP3637019B2 (ja) 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法
Barger et al. XXX.—The alkaloids of ergot. Part II
JP2974862B2 (ja) 新規１―チア―４，６―ジアザスピロ〔４．４〕ノナン誘導体およびその製法
JPH068266B2 (ja) Ｌ−グルタミン酸マグネシウム五水和物結晶及びその製造法
AU2002330220A1 (en) New anhydrous crystalline forms of gabapentin
TH25623A (th) กรรมวิธีเพื่อการเตรียมลอราคาร์เบฟ โมโนไฮโดรต
JPS62289571A (ja) 含酸素複素環を有するアクリル酸誘導体及び製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130726