ES2243608T3 - Procedimiento y medicamento para la inhibicion de la expresion de un gen predeterminado. - Google Patents
Procedimiento y medicamento para la inhibicion de la expresion de un gen predeterminado.Info
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Abstract
Procedimiento para la inhibición de la expresión de un gen objetivo predeterminado en una célula de mamífero in vitro, introduciéndose en la célula de mamífero un oligorribonucleótido de estructura de hebra doble (dsARN), presentando una hebra del dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos por secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos sucesivos, y formándose una zona II complementaria dentro de la estructura de hebra doble a partir de dos hebras simples de ARN separadas.
Description
Procedimiento y medicamento para la inhibición de
la expresión de un gen predeterminado.
La invención se refiere a procedimientos para la
inhibición de la expresión de un gen predeterminado en una célula
in vitro. Además se refiere a un medicamento y a un empleo
de oligorribonucleótidos de hebra doble.
Tal procedimiento es conocido por la WO 99/32619
publicada posteriormente. El procedimiento conocido pretende la
inhibición de la expresión de genes en células de invertebrados. A
tal efecto es necesario que el oligorribonucleótido de hebra doble
presente una secuencia idéntica al gen objetivo, con una longitud
de al menos 50 bases. Para la consecución de una inhibición
eficiente es necesaria una longitud de la secuencia idéntica de 300
a 1000 pares de bases. El gasto de obtención de tal
oligorribonucleótido es elevado.
Por la WO 99/53050 es conocido un procedimiento
para la inhibición de la expresión fenotípica de un ácido nucleico
en una célula eucariótica. En la célula eucariótica se puede
introducir una molécula de ARN quimérica. Un ARN de hebra doble
(dsARN) se forma en células mediante transcripción de moléculas de
ADN quiméricas introducidas en las células, o bien se introduce en
las células como ARN de hebra simple con estructura de zigzag.
La WO 99/15682 se refiere a un procedimiento para
la inhibición de la expresión de una secuencia de nucleótidos
objetivo en una planta. A tal efecto se introduce en el citoplasma
de una célula una estructura de ácido nucleico de hebra simple o de
hebra doble constituido por ADN o ARN. La estructura de ácido
nucleico codifica para una secuencia que es idéntica a la secuencia
de nucleótidos objetivo o a la hebra complementaria a la misma. En
este caso, la secuencia de nucleótidos objetivo está presente en
una primera parte de la planta, mientras que la estructura de ácido
nucleico se introduce en el citoplasma de una célula en una segunda
parte de la planta.
Según Fire, A., "RNA-triggered
gene silencing", TIG September 1999, vol. 15, nº 9, páginas 358
a 363 es improbable que los protocolos simples empleados para
sistemas invertebrados y vegetales sean eficaces en células de
mamíferos. Los mamíferos muestran una reacción violenta sobre
dsARN. Un componente de esta reacción es
proteína-quinasa (PKR). Cada respuesta a dsARN
específica de los genes debía tener lugar en mamíferos en la sombra
de la respuesta total inducida por PKR, o en células, o bajo
condiciones en las que PKR es menos eficaz. Para evitar una merma
debida al sistema de PKR se proponen modificaciones químicas en el
dsARN, que posibilitan aún una acción de dsARN en la interferencia
específica de los genes, sin desencadenar la respuesta de PKR.
Los mecanismos celulares desencadenados mediante
el activado de PKR a través de dsARN son conocidos, por ejemplo,
por Clemens, J. A., PKR-A Protein Kinase Regulated
by Double-stranded RNA, Int. J. Biochem. Cell.
Biol. (1997) tomo 29, nº 7, páginas 945-949.
La WO 92/19732 da a conocer un agente antisentido
con estructura de hebra doble cerrada desde el punto de vista
topológico. Dentro de esta estructura se puede dar una zona
autocomplementaria de hebra doble. Esta zona puede actuar mediante
una interacción con proteínas, que presentan una afinidad con esta
zona.
La WO 98/05770 da a conocer un ARN antisentido de
hebra simple con estructura de zigzag.
La DE 196 31 919 C2 describe un ARN antisentido
con estructuras secundarias especiales, presentándose el
antisentido en forma de un vector que codifica las mismas. En el
caso del ARN antisentido se trata de una molécula de ARN que es
complementaria a zonas de mARN. Mediante enlace en estas zonas se
provoca una inhibición de la expresión génica. Esta inhibición se
puede emplear en especial para el diagnóstico y/o terapia de
enfermedades, por ejemplo enfermedades tumorales, o infecciones
virales. De modo desventajoso, se debe introducir el ARN antisentido
en la célula en una cantidad que presenta al menos la misma
magnitud que la cantidad de mARN. La eficacia de los procedimientos
antisentido conocidos no es especialmente elevada.
Se conoce por la US 5,712,257 un medicamento que
contiene ARN (dsARN) de hebra doble de pares defectuosos, y
fragmentos biológicamente activos de pares defectuosos de dsARN en
forma de un complejo ternario con un agente tensioactivo. El dsARN
empleado en este caso está constituido por hebras simples de ácido
nucleico obtenidas sintéticamente sin secuencia de bases definida.
Las hebras simples efectúan entre sí apareamientos de bases
irregulares, los denominados
"Nicth-Watson-Crick", de modo
que se forman hebras dobles de pares defectuosos. El dsARN conocido
sirve para la inhibición de la propagación de retrovirus, como HIV.
Se puede inhibir la propagación del virus si se introduce en las
células dsARN de secuencia no específica. En este caso se llega a
una inducción de interferona, mediante lo cual se debe inhibir la
propagación de virus. El efecto inhibidor, o bien la eficacia de
este procedimiento, es reducido.
Se conoce por Fire, A. et. al, NATURE,
Vol. 391, página 806, que el dsARN, una de cuyas hebras es
complementaria por secciones aún gen a inhibir de un nematodo,
inhibe la expresión de este gen con una eficacia elevada. Sostendrá
el concepto que la eficacia especial del dsARN empleado en células
del nematodo no se basa en el principio antisentido, sino
posiblemente en propiedades catalíticas del dsARN, o bien se puede
atribuir a enzimas inducidos por el mismo. En este artículo no se
dice nada sobre la eficacia de dsARN específico con relación a la
inhibición de la expresión génica, en especial en células de
mamíferos y células humanas.
Es tarea de la presente invención eliminar los
inconvenientes según el estado de la técnica. Se debía indicar en
especial un procedimiento, medicamento, o bien principio activo lo
más eficiente posible, y un empleo lo más eficiente posible para la
obtención de un medicamento, o bien un principio activo, con el
cual se pueda provocar una inhibición especialmente eficaz de la
expresión de un gen objetivo predeterminado.
Se soluciona este problema mediante las
características de las reivindicaciones 1, 28 y 56. Resultan
acondicionamientos ventajosos de las reivindicaciones 2 a 27, 29 a
55 y 57 a 84.
Según la invención, para la inhibición de la
expresión de un gen objetivo predeterminado en una célula de
mamífero in vitro está previsto introducir en la célula de
mamífero un oligorribonucleótido que presenta 15 a 49 pares de bases
con estructura de hebra doble (dsARN), presentando una hebra del
dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos por
secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos
sucesivos, y formándose una zona II complementaria dentro de la
estructura de hebra doble a partir de dos hebras simples de ARN
separadas. El oligorribonucleótido presenta una secuencia de
nucleótidos definida al menos por secciones. La sección definida
puede estar limitada a la zona I complementaria. No obstante,
también puede ser que el oligorribonucleótido de hebra doble
presente en total una secuencia de nucleótidos definida. El dsARN
puede ser más largo que la zona I complementaria al gen objetivo.
La zona I complementaria puede presentar disposición terminal, o
estar insertada en el ds ARN. Tal dsARN se puede obtener por vía
sintética, o bien enzimática, con procedimientos de uso común.
Sorprendentemente, se ha mostrado que ya con una
longitud de zona complementaria I de un máximo de 49 pares de
nucleótidos sucesivos, se puede conseguir una inhibición eficaz de
la expresión del gen objetivo. Se pueden poner a disposición
oligorribonucleótidos correspondientes con gasto de obtención más
reducido.
En especial el dsARN con una longitud de más de
50 pares de nucleótidos induce determinados mecanismos celulares en
células de mamíferos y células humanas, por ejemplo la proteína
quinasa dependiente de dsARN, o el sistema 2-5a.
Esto conduce a la desaparición del efecto de interferencia
ocasionado por el dsARN que presenta una secuencia definida. De este
modo se bloquea la biosíntesis de proteínas en la célula. En
especial se elimina este inconveniente mediante la presente
invención.
Además se facilita claramente la absorción de
dsARN con longitud de cadena reducida en la célula, o bien en el
núcleo celular, frente a dsARN de cadena más larga.
Se ha mostrado ventajoso que el dsARN se presente
en estructuras micelares, preferentemente en liposomas. El dsARN
puede estar incluido igualmente en cápsidas virales naturales, o en
cápsidas sintéticas obtenidas por vía química o enzimática, o
estructuras derivadas de las mismas. Las características citadas
anteriormente posibilitan una inclusión del dsARN en células
objetivo predeterminadas.
Convenientemente se exprime el gen a inhibir en
células eucariotas. El gen objetivo puede ser seleccionado a partir
del siguiente grupo: oncogén, gen de citoquina, gen de proteína Id,
gen de desarrollo, gen prión. También se puede exprimir en
organismos patógenos, preferentemente en plasmodios. Puede ser
componente de un virus o viroide, preferentemente patógeno humano.
El procedimiento propuesto posibilita la obtención de agentes para
la terapia de enfermedades controladas genéticamente, por ejemplo
cáncer, enfermedades virales o enfermedad de Alzheimer.
El virus o viroide puede ser también un virus o
viroide patógeno animal o vegetal. En este caso, el procedimiento
según la invención permite también la puesta a disposición de
agentes para el tratamiento de enfermedades animales o
vegetales.
Según otra característica de acondicionamiento,
el dsARN presenta configuración de hebra doble por secciones. Los
extremos del dsARN pueden estar modificados para contrarrestar una
degradación en la célula o una disociación en las hebras simples. Se
presenta una disociación en especial en el caso de empleo de bajas
concentraciones o longitudes de cadena reducidas. Para la inhibición
especialmente eficaz de la disociación se puede aumentar la
cohesión de la estructura de hebra doble provocada por los pares de
nucleótidos a través de al menos 1, preferentemente 2 enlaces
químicos adicionales. Un dsARN según la invención, cuya disociación
está reducida, presenta una estabilidad más elevada contra la
degradación enzimática y química en la célula, o bien en el
organismo.
Convenientemente se forma enlace químico mediante
un enlace covalente o iónico, un enlace por puentes de hidrógeno,
interacciones hidrófobas, preferentemente interacciones de
van-der-Waals o de apilado, o
mediante coordinación de iones metálicos. Según una característica
de acondicionamiento especialmente ventajosa, se puede obtener el
mismo al menos en 1, preferentemente en ambos extremos de la zona
complementaria II.
Además se ha mostrado ventajoso formar el enlace
químico por medio de uno o varios grupos de enlace, siendo los
grupos de enlace preferentemente cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol. Se puede formar el enlace químico también
mediante análogos de purina utilizados en lugar de purinas en las
zonas complementarias II. Además es ventajoso que el enlace químico
se forme a través de unidades azabenceno introducidas en las zonas
complementarias II. Además se puede formar el mismo mediante
análogos de nucleótidos modificados utilizados en lugar de
nucleótidos en las zonas complementarias II.
\newpage
Para la obtención del enlace químico se ha
mostrado conveniente utilizar al menos uno de los siguientes
grupos: azul de metileno; grupos bifuncionales, preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxilbenzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno. Además se puede formar el
enlace químico mediante los grupos tiofosforilo introducidos en los
extremos de la zona de hebra doble. Preferentemente se obtiene el
enlace químico en los extremos de la zona de hebra doble mediante
enlaces de triple hélice.
Se puede inducir el enlace químico
convenientemente mediante luz ultravioleta.
Los nucleótidos de dsARN pueden estar
modificados. Esto provoca un activado de una proteína quinasa
dependiente de ARN de hebra doble, PKR en la célula. Ventajosamente,
al menos un grupo 2'-hidroxilo de los nucleótidos
del dsARN en la zona complementaria II está reemplazado por un
grupo químico, preferentemente un grupo 2'-amino o
un grupo 2'-metilo. Al menos un nucleótido en al
menos una hebra de la estructura de hebra doble puede ser también un
denominado "locked nucleotide" con un anillo sacárico
modificado químicamente, de modo preferente a través de un puente
2'-O,
4'-C-metileno. Ventajosamente,
varios nucleótidos son "locked nucleotides".
Según otro acondicionamiento especialmente
ventajoso está previsto que el dsARN esté enlazado, asociado, o
rodeado por al menos una proteína envolvente viral procedente de un
virus, derivada del mismo, u obtenida sintéticamente. La proteína
envolvente puede ser derivada del virus de polioma. La proteína
envolvente puede contener la proteína viral 1(VP1) y/o la
proteína viral 2(VP2) del virus de polioma. Se conoce el
empleo de tales proteínas envolventes, por ejemplo, por la DE 196 18
797 A1. Las características citadas anteriormente facilitan de
manera esencial la introducción de dsARN en la célula.
Preferentemente, en el caso de formación de una
cápsida o de una estructura de tipo cápsida a partir de la proteína
envolvente, uno de los lados está orientado al interior de la
cápsida o de la estructura de tipo cápsida. La estructura formada es
especialmente estable.
El dsARN puede ser complementario al elemento de
transcripción de ARN primario o procesado del gen obtenido. La
célula puede ser una célula de vertebrado o una célula humana.
Se pueden introducir al menos dos dsARN
diferentes entre sí en la célula, siendo una hebra de cada dsARN
complementaria, al menos por secciones, respectivamente a uno de al
menos dos genes objetivo diferentes. De este modo es posible
inhibir simultáneamente la expresión de al menos dos genes objetivo
diferentes. Para suprimir la expresión de una proteína quinasa
dependiente de ARN de hebra doble PKR, en la célula, uno de los
genes objetivo es ventajosamente el gen PKR. De este modo se puede
suprimir eficazmente la actividad de PKR en la célula.
Según la invención, además está previsto un
medicamento con al menos un oligorribonucleótido que presenta 15 a
49 pares de bases con estructura de hebra doble (dsARN) para la
inhibición de la expresión de un gen objetivo predeterminado en
células de mamíferos, presentando una hebra del dsARN una zona I
complementaria al gen objetivo al menos por secciones, que presenta
a lo sumo 49 pares de nucleótidos sucesivos, y una zona II
complementaria dentro de la estructura de hebra doble, constituida
por dos hebras simples de ARN separadas. Sorprendentemente se ha
mostrado que tal dsARN es apropiado como medicamento para la
inhibición de la expresión de un gen predeterminado en células de
mamíferos. En comparación con el empleo de oligorribonucleótidos de
hebra simple, la inhibición se provoca ya en concentraciones que
son más reducidas al menos en un orden de magnitud. El medicamento
según la invención es altamente eficaz. Son de esperar efectos
secundarios más reducidos. Sorprendentemente se ha mostrado que se
puede conseguir una inhibición eficiente de la expresión del gen
objetivo ya con una longitud de la zona I complementaria de un
máximo de 49 pares de bases. Se pueden poner a disposición
oligorribonucleótidos correspondientes con gasto de obtención más
reducido.
Adicionalmente, según la invención está previsto
un empleo de un oligorribonucleótido que presenta 15 a 49 pares de
bases con estructura de hebra doble (dsARN) para la obtención de un
medicamento para la inhibición de la expresión de un gen objetivo
predeterminado en células de mamíferos, presentando una hebra del
dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos por
secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos
sucesivos, y una zona II complementaria dentro de la estructura de
hebra doble, constituida por dos hebras simples de ARN separadas.
Sorprendentemente, tal dsARN es apropiado para la obtención de un
medicamento para la inhibición de la expresión de un gen
predeterminado. En el caso de empleo dsARN se provoca la inhibición
ya en concentraciones más reducidas en un orden de magnitud, en
comparación con el empleo de oligorribonucleótidos de hebra simple.
Por lo tanto, el procedimiento según la invención posibilita la
obtención de medicamentos especialmente eficaces.
Con respecto a acondicionamientos ventajosos del
medicamento, y al empleo, se remite a la descripción de las
características precedentes.
A continuación se explica más detalladamente
ejemplos de realización de la invención por medio de las figuras.
Muestran:
la figura 1 la representación esquemática de un
plásmido para la transcripción in vitro con polimerasa T7 y
SP6,
la figura 2 ARN según electroforesis en un gel de
poliacrilamida al 8% y coloración de bromuro de etidio,
la figura 3 una representación de elementos de
transcripción de ARN radioactivos según la electroforesis en un gel
de poliacrilamida al 8% con urea 7 M por medio de un "Instant
Imagers", y
las figuras 4a-e fluorescencia de
Texas-Rot y YPF en fibroblastos murinos.
Ejemplo de realización
1
Se identificó la inhibición de la transcripción
mediante dsARN de secuencias homólogas en un sistema de
transcripción in vitro con un extracto nuclear a partir de
células HeLa humanas. La matriz de ADN para este ensayo era el
plásmido linealizado por medio de BamHI pCMV1200.
Para el empleo en la síntesis enzimática de dsARN
se construyó el plásmido representado en la figura 1. A tal efecto
se llevó a cabo en primer lugar una reacción en cadena de
polimerasa (PCR) con el kit de transcripción "positive control
DNA" de HeLaScribe® Nuclear Extract in vitro de la firma
Promega, Madison, USA como matriz de ADN. Uno de los cebadores
empleados contenía la secuencia de un punto de corte EcoRI y del
promotor de polimerasa T7-ARN según el protocolo de
secuencia número 1. El otro cebador contenía la secuencia de un
punto de corte BamHI y del promotor de polimerasa
SP6-ARN según el protocolo de secuencia numero 2.
Además, ambos cebadores presentan en sus extremos 3' zonas
idénticas, o bien complementarias, respecto a la matriz ADN. Se
llevó a cabo el PCR por medio del "Taq PCE Core Kit" de la
firma Qiagen, Hilden, Alemania, según datos del fabricante. En un
volumen de 100 \mul se emplearon como matriz MgCl_{2}1,5 mM,
respectivamente dNTP 200 \muM, respectivamente cebador 0,5
\muM, 2,5 U de Taq-ADN-polimerasa,
y aproximadamente 100 ng de "positive control DNA" como matriz
en tampón de PCR. Tras el desnaturalizado inicial del ADN matriz
mediante calentamiento a 94ºC durante 5 minutos, se efectuó la
amplificación en 30 ciclos de 60 segundos respectivamente de
desnaturalizado a 94ºC, condensación de 60 segundos a 5ºC por debajo
de la temperatura de fusión calculada del cebador, y
1,5-2 minutos de polimerización a 72ºC. Tras una
polimerización final de 5 minutos a 72ºC se analizaron 5 \mul de
la carga de reacción mediante electroforesis en gel de agarosa. La
longitud del fragmento de ADN amplificado de este modo ascendía a
400 pares de bases, correspondiendo 340 pares de bases al
"positive control DNA". Se purificó el producto de PCR, se
hidrolizó con EcoRI y BamHI, y tras nueva purificación se empleó
para la unión con un vector pUC18, igualmente hidrolizado por medio
de EcoRI y BamHI. Se efectuó la transformación de azul de E.
Coli XL1. El plásmido obtenido (pCMV5) porta un fragmento de
ADN, que es flanqueado en el extremo 5' por el promotor T7, y en el
extremo 3' por el promotor SP6. Mediante linealizado del plásmido
con BamHI, se puede emplear in vitro con la
T7-ARN-polimerasa para la
transcripción run-off de un ARN de 340 nucleótidos
de longitud, representado en el protocolo de secuencia número 3, de
hebras simple. Si se linealiza el plásmido con EcoRI, se puede
emplear para la transcripción run-off con la
SP6-ARN-polimerasa, produciéndose la
hebra complementaria. Correspondientemente al procedimiento
representado anteriormente se sintetizó también un ARN más largo en
23 nucleótidos. A tal efecto se unió un ADN representado en el
protocolo de secuencia nº 4, a través de los puntos de corte EcoRI
y BamHI, con el vector pUC18.
Como matrices de ADN para la transcripción in
vitro con extracto nuclear HeLa se construyó el plásmido
pCMV1200. A tal efecto se amplificó un fragmento EcoRI/BamHI de 1191 bp de tamaño con el ADN de control positivo obtenido en el kit de transcripción HeLaScribe® Nuclear Extract in vitro, por medio de PCR. El fragmento amplificado comprendía el promotor CMV de 828 bp de tamaño "inmediatamente anterior", y un fragmento de ADN transcribible de 363 bp de tamaño. Se ligó el producto de PCR a través de un ligamiento "parte sobresaliente T" con el vector pGEM-T. En el extremo 5' del fragmento se encuentra un punto de corte BamHI. Se linealizó el plásmido mediante hidrólisis con BamHI, y se empleó como matriz para la transcripción run-off.
pCMV1200. A tal efecto se amplificó un fragmento EcoRI/BamHI de 1191 bp de tamaño con el ADN de control positivo obtenido en el kit de transcripción HeLaScribe® Nuclear Extract in vitro, por medio de PCR. El fragmento amplificado comprendía el promotor CMV de 828 bp de tamaño "inmediatamente anterior", y un fragmento de ADN transcribible de 363 bp de tamaño. Se ligó el producto de PCR a través de un ligamiento "parte sobresaliente T" con el vector pGEM-T. En el extremo 5' del fragmento se encuentra un punto de corte BamHI. Se linealizó el plásmido mediante hidrólisis con BamHI, y se empleó como matriz para la transcripción run-off.
Se linealizó ADN de plásmido pCMV5 con EcoRI, o
bien BamHI. Se empleó el mismo como matriz de ADN para una
transcripción in vitro de las hebras simples de ARN
complementarias con SP6, o bien
T7-ARN-polimerasa. A tal efecto se
empleó el sistema "Riboprobe in vitro Transcription" de
la firma Promega, Madison, USA. Según los datos del fabricante se
incubaron 2 \mug de ADN de plásmido linealizado en 100 \mul de
tampón de transcripción y 40 U T7- o SP6-ARN-
polimerasa 5 a 6 horas a 37ºC. A continuación se degradó la matriz
de ADN mediante adición de 2,5 \mul de DNasa RQ1 exento de RNasa,
e incubación durante 30 minutos a 37ºC. Se completó la carga de
transcripción con H_{2}O a 300 \mul, y se purificó mediante
extracción con fenol. Se precipitó el ARN mediante adición de 150
\mul de acetato amónico 7 M, y 1125 \mul de etanol, y se
conservó a -65ºC para la hibridación.
Para la hibridación se centrifugaron 500 \mul
del ARN de hebras simple conservado en etanol y precipitado. Se
secó el comprimido resultante, y se absorbió en 30 \mul de tampón
PIPES, pH 6,4, en presencia de un 80% de formamida, 400 mM NaCl y 1
mM EDTA. Se reunieron respectivamente 15 \mul de hebras simples
complementarias, y se calentaron durante 10 minutos a 85ºC. A
continuación se incubaron las cargas a 50ºC durante la noche, y se
enfriaron a temperatura ambiente.
En la hibridación se emplearon sólo cantidades
aproximadamente equimolares de ambas hebras simples. De este modo,
las preparaciones de dsARN contenían ARN (ssARN) de hebra simple
como contaminación. Para eliminar estas contaminaciones de ssARN, se
trataron las cargas tras la hibridación con las ribonucleasas
específicas de hebras simple RNasaA de páncreas de vaca, y RNasaT1
de Aspergillus oryzae. RNasaA es una endorribonucleasa
específica para pirimidinas. RNasaT1 es una endorribonucleasa, que
corta preferentemente en el lado 3' de guanosinas. dsARN no es un
sustrato para estas ribonucleasas. Para el tratamiento de RNasa se
añadió a las cargas en 300 \mul Tris, pH 7,4, NaCl 300 mM y EDTA
5 mM, 1,2 \mul RNasaA en una concentración de 10 mg/ml y 2 \mul
de RNasaT1 en una concentración de 290 \mug/ml. Se incubaron las
cargas 1,5 horas a 30ºC. Después se desnaturalizaron las RNasas
mediante adición de 5 \mul de proteinasaK en una concentración de
20 mg/ml, así como 10 \mul de SDS al 20%, e incubación durante 30
minutos a 37ºC. Se purificó el dsARN mediante extracción con fenol,
y se precipitó con etanol. Para poder verificar la integridad de la
digestión de RNasa, se trataron dos cargas de control con ssARN
análogamente a las cargas de hibridación.
Se absorbió el comprimido desecado en 15 \mul
de tampón TE, pH 6,5, y se sometió a una electroforesis en gel de
poliacrilamida nativa en un gel al 8%. A continuación se tiñó el
gel de acrilamida en una disolución de bromuro de etidio, y se lavó
en un baño de agua. La figura 2 muestra el ARN visibilizado en un
transiluminador UV. Los ARN sentido aplicados en la vía 1, y
antisentido aplicados en la vía 2, mostraban bajo las condiciones
seleccionadas un comportamiento de dilución diferente que los dsARN
de la carga de hibridación aplicados en la vía 3. El ARN sentido, o
bien antisentido aplicado en las vías 4, o bien 5, tratado con
RNasa no generaba ninguna banda visible. Esto muestra que los ARNs
de hebra simple se degradaron completamente. El dsARN aplicado en la
vía 6, tratado con RNasa de la carga de hibridación, es resistente
frente al tratamiento con RNasa. La banda de migración más rápida
en el gel nativo en comparación con el dsARN aplicado en la vía 3,
resulta de dsARN, que está exento de ssARN. Además de las bandas
principales dominantes, tras el tratamiento con RNasa se presentan
bandas más débiles, de migración más rápida.
Bajo empleo del kit de transcripción HeLaScribe®
Nuclear Extract in vitro de la firma Promega, Madison, USA
se determinó la eficiencia de transcripción del fragmento de ADN
indicado anteriormente, obtenido en el plásmido pCMV1200, homólogo
al "positive control DNA", en presencia del dsARN
(dsARN-CMV5) de secuencias homólogas. Además se
analizó la influencia de dsARN (dsARN-YFP) de
secuencias no homólogas, correspondiente al gen (YFP) "proteína
fluorescente amarilla". Este dsARN se había obtenido
análogamente al dsARN de secuencias homólogas.
La secuencia de una hebra de este dsARN se puede
extraer del protocolo de secuencia número 5. Como matriz para la
transcripción run-off sirvió el plásmido pCMV1200.
Este porta el promotor "inmediatamente anterior" del virus de
citomegalia, que es identificado por las polimerasas de ARN
eucariotas II, y un fragmento de ADN transcribible. La transcripción
se efectuó por medio del extracto nuclear HeLa, que contenía todas
las proteínas necesarias para una transcripción. Mediante adición
de [\alpha^{-32}P]rGTP a la carga de transcripción se
obtuvo un elemento de transcripción marcado radioactivamente. El
[\alpha^{-32}P]rGTP empleado tenía una actividad
específica de 400 Ci/mmol, 10 mCi/ml. Por carga se emplearon
MgCl_{2} 3 mM, respectivamente rATP, rCTP, rUTP400 \muM, rGTP16
\muM, [\alpha^{-32}P]rGTP 0,4 \muM, y según ensayo,
un mol de ADN de plásmido linealizado, y diferentes cantidades de
dsARN en el tampón de transcripción. Cada carga se completó con
H_{2}O a un volumen de 8,5 \mul se mezclaron cuidadosamente las
cargas. Para la iniciación de la transcripción se añadieron 4 U de
extracto nuclear HeLA en un volumen de 4 \mul y se incubaron
durante 60 minutos a 30ºC. Se concluyó la reacción mediante adición
de 87,5 \mul al Stopp-Mix calentado a 30ºC. Para
la eliminación de las proteínas se mezclaron las cargas con 100
\mul de fenol/cloroformo, alcohol isoamílico (25:24:1, v/v/v),
saturado con tampón TE, pH 5,0, y se mezclaron intensivamente 1
minuto. Para la separación de fases se centrífugo aproximadamente 1
minuto a 12.000 rpm, y se trasladó la fase superior a un nuevo
recipiente de reacción. Se añadieron a cada carga 250 \mul de
etanol. Se mezclaron convenientemente las cargas y se incubaron
durante al menos 15 minutos en hielo seco/metanol. Para la
precipitación de ARN se centrifugaron las cargas 20 minutos a
12.000 rpm y 4ºC. Se desechó el exceso. Se secó el comprimido 15
minutos en vacío, y se resuspendió en 10 \mul de H_{2}O. Se
añadieron a cada carga 10 \mul de tampón de muestra
desnaturalizado. La separación del GTP libre del elemento de
transcripción producido se efectuó por medio de electroforesis en
gel de poliacrilamida desnaturalizante en un gel al 8% con urea 7 M.
Los elementos de transcripción ARN formados en la transcripción con
el extracto nuclear HeLa en tampón de muestra desnaturalizante, se
calentaron 10 minutos a 90ºC, e inmediatamente se aplicaron 10
\mul de los mismos en las bolsas de muestra recién lavadas. La
electroforesis se efectuó a 40 mA. La cantidad de ssARN radioactivo
formado en la transcripción se analizó tras la electroforesis con
ayuda de un Instant
Imager.
Imager.
La figura 3 muestra el ARN radioactivo
sintetizado por medio del Instant Imagers a partir de un test
representativo. Se aplicaron muestras obtenidas a partir de las
siguientes cargas de transcripción:
traza 1: sin ADN matriz, sin dsARN;
traza 2: 50 ng de ADN matriz, sin dsARN;
traza 3: 50 ng de ADN matriz, 0,5 \mug de
dsARN-YPF;
traza 4: 50 ng de ADN matriz, 1,5 \mug de
dsARN-YPF;
traza 5: 50 ng de ADN matriz, 3 \mug de
dsARN-YPF;
traza 6: 50 ng de ADN matriz, 5 \mug de
dsARN-YPF;
traza 7: sin ADN matriz, 1,5 de
dsARN-YPF;
traza 8: 50 ng de ADN matriz, sin dsARN;
traza 9: 50 ng de ADN matriz, 0,5 \mug de
dsARN-CMV5;
traza 10: 50 ng de ADN matriz, 1,5 \mug de
dsARN-CMV5;
traza 11: 50 ng de ADN matriz, 3 \mug de
dsARN-CMV5;
traza 12: 50 ng de ADN matriz, 5 \mug de
dsARN-CMV5;
Se mostró una clara reducción de la cantidad de
elemento de transcripción en presencia de dsARN de secuencias
homólogas en comparación con la carga de control sin dsARN, así
como también respecto a las cargas con dsARN-YFP de
secuencias no homólogas. El control positivo en la vía 2 muestra
que, en la transcripción in vitro con extracto nuclear HeLa,
se formó elemento de transcripción radioactivo. La carga sirve como
comparación con las cargas de transcripción, que se habían incubado
en presencia de dsARN. Las vías 3 a 6 muestran que la adición de
dsARN-YFP de secuencias no específicas no ejerce
ninguna influencia sobre la cantidad del elemento de transcripción
formado. Las vías 9 a 12 muestras que la adición de una cantidad,
situada entre 1,5 y 3 \mug, de dsARN-CMV5 de
secuencias específicas, conduce a un descenso de la cantidad de
elemento de transcripción formado. Para excluir que los efectos
observados no se basen en el dsARN, sino en una contaminación
arrastrada posiblemente de manera involuntaria en la obtención de
dsARN, se llevó a cabo un control adicional. Se transcribió como se
ha descrito anteriormente el ARN de hebra simple, y a continuación
se sometió al tratamiento con RNasa. Por medio de electroforesis en
gel de poliacrilamida nativa se pudo mostrar que el ssARN se había
degradado completamente. Esta carga se sometió, como las cargas de
hibridación, a una extracción con fenol y una precipitación con
etanol, y a continuación se absorbió en tampón TE. De este modo se
obtuvo una muestra que no contenía ARN, pero que se había tratado
con los mismos enzimas y tampones que el dsARN. La vía 8 muestra
que la adición de esta muestra no tiene influencias sobre la
transcripción. El descenso del elemento de transcripción en el caso
de adición de dsARN de secuencias específicas, por lo tanto, se
puede asignar claramente al propio dsARN. La reducción de la
cantidad de elemento de transcripción de un gen en presencia de
dsARN en el caso de un sistema de transcripción humano muestra una
inhibición de la expresión del gen correspondiente. Este efecto se
puede atribuir a un nuevo mecanismo, provocado por el
dsARN.
dsARN.
Ejemplo de realización
2
Como sistema de ensayo para estos experimentos
in vivo sirvió la línea celular de fibroblastos murinos
NIH3T3, ATCC, CRL-1658. Con ayuda de la
microinyección se introdujo el gen del YFP en el núcleo celular. Se
analizó la expresión de YFP bajo la influencia de dsARN de
secuencias homólogas, transferidos de modo concomitante
simultáneamente. Este dsARN-YFP es, a través de una
longitud de 315 bp, homólogo a la zona 5' del gen de YFP. La
secuencia de nucleótidos de una hebra de dsARN-YFP
se representa en el protocolo de secuencia número 5. La valoración
bajo el microscopio de fluorescencia se efectuó 3 horas después de
inyección por medio de fluorescencia amarilla-verde
de YFP formado.
Como matriz para la obtención de
YFP-dsARN por medio de transcripción T7 y SP6-in
vitro se construyó un plásmido según el mismo principio que se
describe en el ejemplo de realización 1. El fragmento génico
deseado se amplificó bajo empleo del cebador Eco_T7_YFP según el
protocolo de secuencia número 6, y Bam_SP6_YFP según el protocolo de
secuencia número 7, por medio de PCR, y se empleó análogamente a la
anterior descripción respecto a la obtención de dsARN. El
dsARN-YFP obtenido es idéntico al dsARN empleado en
el ejemplo de realización 1 como control de secuencias no
específicas.
Se obtuvo un dsARN (L-dsARN)
enlazado químicamente con el extremo 5' del ARN complementario en el
extremo 3' del ARN según el protocolo de secuencia número 8 a
través de un grupo cebador C18. A tal efecto se emplearon sintones
modificados con puentes disulfuro. El sintón 3' terminal está unido
al soporte sólido a través del carbono 3' con un grupo cebador
alifático a través de un puente disulfuro. En el sintón 5' terminal
del oligorribonucleótido complementario, complementario al sintón
3'-terminal de uno de los oligorribonucleótidos, el
grupo protector 5'-tritilo está enlazado a través de
un cebador alifático adicional y un puente disulfuro. Tras la
síntesis de ambas hebras simples, eliminación de grupos protectores
e hibridación de los oligorribonucleótidos complementarios, los
grupos tiol producidos llegan a la proximidad espacial entre sí.
Mediante oxidación se enlazan entre sí las hebras simples a través
de su cebador alifático y un puente disulfuro. A continuación se
efectúa la purificación con ayuda de
HPLC.
HPLC.
Se incubaron las células en DMEM con 4,5 g/l de
glucosa, 10% de suero vacuno fetal bajo un 7,5% de atmósfera de
CO_{2} a 37ºC en cubetas de cultivo, y se pasaron antes de la
consecución de la confluencia. El desprendimiento de las células se
efectuó con tripsina/EDTA. Para la preparación de la microinyección
se trasladaron las células a cubetas de petri, y se incubaron
adicionalmente hasta la formación de microcolonias.
Para la microinyección se extrajeron las cubetas
de cultivo del incubador durante aproximadamente 10 minutos. Se
inyectó de manera aislada en aproximadamente 50 núcleos celulares
por carga dentro de una zona marcada bajo empleo del sistema de
microinyección AIS de la firma Carl Zeiss, Göttingen, Alemania. A
continuación se incubaron las células otras 3 horas. Para la
microinyección se prepararon capilares de vidrio de silicato bórico
de la firma Hilgenberg GmBH, Malsfeld, Alemania, con un diámetro de
punta por debajo de 0,5 \mum. Se llevó a cabo la microinyección
con un micromanipulador de la firma Narishige Scientific Instrument
Lab., Tokio, Japón. El tiempo de inyección ascendía a 0,8 segundos,
la presión aproximadamente a 100 hPa. Para la transfección se empleó
el plásmido pCADN-YFP, que contenía un fragmento
BamHI/EcoRI de aproximadamente 800 bp de tamaño con el gen de YFP en
el vector pcADN3. Las muestras inyectadas en los núcleos celulares
contenían 0,01 \mug/\mul de pCADN-YFP, así como
Texas-Rot copulado en
dextrano-70.000 en NaCl 14 mM, KCl 3 mM, KPO_{4}10
mM, pH 7,5. Adicionalmente se añadieron unos 100 pl de ARN con una
concentración de 1 \muM, o bien 375 \muM en el caso de
L-dsARN.
Se analizaron las células por medio de un
microscopio de fluorescencia en el caso de excitación con luz de
longitudes de onda de excitación de Texas-Rot, 568
nm, o bien de YFP, 488 nm. Se documentaron células aisladas por
medio de una cámara digital. Las figuras 4a-e
muestran el resultado para células NIH3T3. En el caso de las
células mostradas en la figura 4a se ha inyectado
YFP-ssARN sentido, en la figura 4b
YFP-ssARN antisentido, en la figura 4c
dsARN-YFP, en la figura 4d no se ha inyectado ARN y
en la figura 4e se ha inyectado LdsARN.
El campo izquierdo respectivamente muestra la
fluorescencia de células que se excitaron con 568 nm. A la derecha
se puede ver la fluorescencia de las mismas células en el caso de
excitación con 488 nm. La fluorescencia de Texas-Rot
de todas las células representadas muestran que la disolución de
inyección se aplicó con éxito en los núcleos celulares, y las
células afectadas estaban aún vivas después de 3 horas. Las células
muertas ya no mostraban fluorescencia de
Texas-Rot.
Los campos derechos respectivamente de las
figuras 4a y 4b muestran que la expresión de YFP no se inhibió de
manera visible en el caso de inyección de ARN de hebra simple en
los núcleos celulares. El campo derecho de la figura 4c muestra
células cuya fluorescencia de YFP ya no era identificable tras la
inyección de dsARN-YFP. La figura 4d muestra como
control células en las que no se había inyectado ARN. La célula
representada en la figura 4e muestra, a través de la inyección de
L-dsARN, que presenta zonas de secuencias homólogas
al gen de YFP, una fluorescencia de YFP ya no identificable. Este
resultado justifica que también los dsARN más cortos se pueden
emplear para la inhibición específica de la expresión génica en
mamíferos, si se estabilizan las hebras doble mediante enlace
químico de las hebras simples.
Asanuma, H., Ito, T.,
Yoshida, T., Liang, X. & Komiyama, M.
(1999). Photoregulation der Bildung und Dissoziation eines
ADN-Duplexes durch
cis-trans-Isomerisierung einer
Azobenzoleinheit. Angew. Chem. 111,
2547-2549.
Azhayeva, E., Azhayev, A.,
Auriola, S., Tengvall, U.. Urtti, A. &
Lönnberg, H. (1997). Inhibitory properties of double
helix forming circular oligonucleotides. Nucl. Acids Res.
25, 4954-4961.
Castelli, J., Wood, K.A. &
Youle, R.J. (1998). The 2-5A system
in viral infection and apoptosis. Biomed. Pharmacother.
52, 386-390.
Dolinnaya, N.G., Blumenfeld, M.,
Merenkova, I., Oretskaya, T.S., Krynetskaya,
N.F., Ivanovskaya, M.G., Vasseur, M. &
Shabarova, Z.A. (1993). Oligonucleotide
circularization by template-directed chemical
ligation. Nucl. Acids Res. 21,
5403-5407.
Expert-Benzancon, A.,
Milet, M. & Carbon, P. (1983). Precise
localization of several covalent ARN-ARN
cross-link in Escherichia coli 16S ARN.
Eur. J. Biochem. 136, 267-274.
Fire, A., Xu, S.,
Montgomery, M.K., Kostas, S.A., Driver, S.E.
& Mello, C.C. (1998). Potent and specific genetic
interference by double-stranded RNA un
Caenorhabditis elegans. Nature 391,
806-811.
Gao, H., Yang, M., Patel, R.
& Cook, A.F. (1995). Circulaization of
oligonucleotidos by disulfide bridge formation. Nucl. Acids
Res. 23 2025-2029.
Gryaznov, S.M. & Letsinger,
R.L. (1993). Template controlled coupling and recombination
of oligonucleotide blocks containing thiophosphoryl groups. Nucl.
Acids Res. 21, 1403-1408.
Kaufman, R.J. (1999).
Double-stranded RNA-activated
protein kinase mediates virus-induced apoptosis: A
new role for an old actor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
96, 11693-11695.
Lipson, S.E. Hearst, J.E.
(1988). Psoralen cross-linking of ribosomal
RNA. In Methods in Enzymology Anonymous pp.
330-341.
Liu, Z.R., Sargueil, B. &
Smith, C.W. (1998). Detection of a novel
ATP-dependent cross-linked protein
at the 5' splice site-U1 small nuclear RNA duplex by
methylene bluemediated
photo-cross-linking. Mol. Cell.
Biol. 18, 6910-6920.
Micura, R. (1999). Cyclic
oligoribonucleotides (RNA) by solidphase synthesis. Chem. Eur.
J. 5, 2077-2082.
Skripkin, E., Isel, C.,
Marquet, R., Ehresmann, B. & Ehresmann, C.
(1996). Psoralen crosslinking between human immunodeficiency
virus type 1 RNA and primer tRNA_{3}^{Lys}. Nucl. Acids
Res. 24, 509-514.
Wang, S. & Kool, E.T.
(1994) Circular RNA oligonucleotides. Synthesis, nucleic
acid binding properties, and a comparison with circular ADNs.
Nucl. Acids Res. 22, 2326-2333.
Wang, Z. & Rana, T.M.
(1996). RNA conformation in the Tat-TAR
complex determined by site-specific
photo-cross-linking. Biochem.
35, 6491-6499.
Watkins, K.P. & Agabian, N.
(1991). In vivo UV cross-linking of U
snRNAs that participate in trypanosome transsplicing. Genes &
Development 5, 1859-1869.
Wengel, J. (1999). Synthesis of
3'-C- and
4'-C-branched
oligodeoxinucleo-tides and the development of locked
nucleic acid (LNA). Acc. Chem. Res. 32,
301-310.
Zwieb, C., Ross, A., Rinke,
J., Meinke, M. & Brimacombe, R. (1978).
Evidence for RNA-RNA cross-link
formation in Escherichia coli ribosomes. Nucl. Acids.
Res. 5, 2705-2720.
<110> Kreutzer Dr., Roland
\hskip1cmLimmer Dr., Stephan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Procedimiento y medicamento para la
inhibición de la expresión de un gen predeterminado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 400968
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 199 03 713.2
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-01-30
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 199 56 568.6
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-11-24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: punto de corte EcoRI, promotor de polimerasa
T7-ARN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaattctaa tacgactcac tatagggcga tcagatctct agaag
\hfill45
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<210> 2
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<211> 50
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial:punto de corte BamHI, promotor de polimerasa
SP6-ARN
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<400> 2
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\hskip-.1em\dddseqskipgggatccatt taggtgacac tatagaatac ccatgatcgc gtagtcgata
\hfill50
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<210> 3
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<211> 340
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<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: ARN, que corresponde a una secuencia de "positive
control DNA" del kit de transcripción HeLaScribe Nuclear Extract
in vitro de la firma Promega
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 363
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: ARN, que corresponde a una secuencia de "positive
control DNA" del kit de transcripción HeLaScribe Nuclear Extract
in vitro de la firma Promega
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 315
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: secuencia del gen YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 52
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: punto de corte EcoRI, promotor de polimerasa
T7-ARN, zona complementaria al gen YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaattctaa tacgactcac tatagggcga atggtgagca agggcgagga gc
\hfill52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Punto de corte BamHI, promotor de
polimerasa SP6-ARN, zona complementaria al gen
YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggatccatt taggtgacac tatagaatac gccgtcgtcc ttgaagaaga tgg
\hfill53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: ARN, que corresponde a una secuencia del gen YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipucgagcugga cggcgacgua a
\hfill21
Claims (84)
1. Procedimiento para la inhibición de la
expresión de un gen objetivo predeterminado en una célula de
mamífero in vitro, introduciéndose en la célula de mamífero
un oligorribonucleótido de estructura de hebra doble (dsARN),
presentando una hebra del dsARN una zona I complementaria al gen
objetivo al menos por secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de
nucleótidos sucesivos, y formándose una zona II complementaria
dentro de la estructura de hebra doble a partir de dos hebras
simples de ARN separadas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
presentando el dsARN 15 a 21 pares de bases.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
presentando el dsARN 21a 49 pares de bases.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
presentando el dsARN 21 pares de bases.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, incluyéndose el dsARN en estructuras
micelares, preferentemente en liposomas.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, exprimiéndose el gen objetivo en
células eucariotas.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo seleccionado el gen objetivo a
partir del siguiente grupo: oncogén, gen de citoquina, gen de
proteína Id, gen de desarrollo, gen prión.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo el gen objetivo componente de
un virus o viroide.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
siendo el virus un virus o viroide patógeno humano.
10. Procedimiento según la reivindicación 8,
siendo el virus o viroide un virus o viroide patógeno animal.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, modificándose los extremos del dsARN
para contrarrestar una degradación en la célula o una disociación en
las hebras simples.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, aumentándose la cohesión de la zona
II complementaria, provocada mediante los pares de nucleótidos,
mediante al menos un enlace, preferentemente dos enlaces químicos
adicionales.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
un enlace covalente o iónico, un enlace por puentes de hidrógeno,
interacciones hidrófobas, preferentemente interacciones en
van-der-Waals, o interacciones de
apilado, o mediante coordinación de iones metálicos.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, obteniéndose el enlace químico en al
menos uno, preferentemente en ambos extremos de la zona II
complementaria.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico por
medio de uno o varios grupos de enlace, siendo los grupos de enlace
preferentemente cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
análogos de purina utilizados en lugar de purinas en las zonas II
complementarias.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
unidades azabenceno introducidas en las zonas II
complementarias.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
análogos de nucleótidos ramificados utilizados en lugar de
nucleótidos en las zonas II complementarias.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, utilizándose para la obtención del
enlace químico al menos uno de los siguientes grupos: azul de
metileno; grupos bifuncionales, preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxil-benzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
grupos tiofosforilo aplicados en los extremos de la zona de hebra
doble.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, estando substituido al menos un grupo
2'-hidroxilo de los nucleótidos del dsARN en la
estructura de hebra doble por un grupo químico, preferentemente un
grupo 2'-amino, o 2'-metilo.
22. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo al menos un nucleótido en al
menos una hebra de la zona II complementaria un "locked
nucleotide" con un anillo sacárico modificado químicamente,
preferentemente por medio de un puente 2'-O,
4'-C- metileno.
23. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, enlazándose el dsARN al menos a una
proteína envolvente viral procedente de un virus, derivado del
mismo, u obtenida sintéticamente, asociándose con la misma, o
envolviéndose por la misma.
24. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo una hebra de dsARN
complementaria al elemento de transcripción de ARN primario o
procesado del gen objetivo.
25. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo la célula una célula
humana.
26. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, introduciéndose al menos dos dsARN o
diferentes entre sí en la célula, siendo una hebra de cada dsARN
complementaria, al menos por secciones, respectivamente a uno de al
menos dos genes objetivo diferentes.
27. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo uno de los genes objetivo el
gen de PKR.
28. Medicamento con al menos un
oligorribonucleótido de estructura de hebra doble formada a partir
de dos hebras simples de ARN separadas (dsARN) para la inhibición de
la expresión de un gen objetivo predeterminado, presentando una
hebra de dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos
por secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos
sucesivos, y formándose una zona II complementaria dentro de la
estructura de hebra doble a partir de dos hebras simples de ARN
separadas.
29. Medicamento según la reivindicación 28,
presentando el dsARN 15 a 21 pares de bases.
30. Medicamento según la reivindicación 28,
presentando el dsARN 21a 49 pares de bases.
31. Medicamento según la reivindicación 28,
presentando el dsARN 21 pares de bases.
32. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 31, presentándose el dsARN empaquetado en estructuras
micelares, preferentemente en liposomas.
33. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 32, siendo exprimible el gen objetivo en células
eucariotas.
34. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 33, siendo seleccionado el gen objetivo a partir de: oncogén,
gen de citoquina, gen de proteína Id, gen de desarrollo, gen
prión.
35. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 34, siendo exprimible el gen objetivo en organismos patógenos,
preferentemente en plasmodios.
36. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 35, siendo el gen objetivo componente de un virus o
viroide.
37. Medicamento según la reivindicación 36,
siendo el virus un virus o viroide patógeno humano.
38. Medicamento según la reivindicación 36,
siendo el virus o viroide un virus o viroide patógeno animal.
39. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 38, estando modificados los extremos del dsARN para
contrarrestar una degradación en la célula o una disociación en las
hebras simples.
40. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 39, aumentándose la cohesión de la zona II complementaria
provocada por los pares de nucleótidos complementarios mediante al
menos uno, preferentemente dos enlaces químicos adicionales.
41. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 40, formándose el enlace químico mediante un enlace covalente
o iónico, un enlace por puentes de hidrógeno, interacciones
hidrófobas, preferentemente interacciones en
van-der-Waals, o interacciones de
apilado, o mediante coordinación de iones metálicos.
42. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 41, obteniéndose el enlace químico en al menos uno,
preferentemente en ambos extremos de la zona II complementaria.
43. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 42, formándose el enlace químico por medio de uno o varios
grupos de enlace, siendo los grupos de enlace preferentemente
cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol.
\newpage
44. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 43, formándose el enlace químico mediante análogos de purina
utilizados en lugar de purinas en las zonas II complementarias.
45. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 44, formándose el enlace químico mediante unidades azabenceno
insertadas en las zonas II complementarias.
46. Medicamento según una o varias de las
reivindicaciones 28 a 45, formándose el enlace químico mediante
análogos de nucleótidos ramificados utilizados en lugar de
nucleótidos en las zonas II complementarias.
47. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 46, utilizándose para la obtención del enlace químico al menos
uno de los siguientes grupos: azul de metileno; grupos
bifuncionales, preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxil-benzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno.
48. Medicamento según una de las reivindicaciones
27 a 48, formándose el enlace químico mediante grupos tiofosforilo
previstos en los extremos de la zona de hebra doble.
49. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 48, estando substituido al menos un grupo
2'-hidroxilo de los nucleótidos del dsARN en la zona
II complementaria por un grupo químico, preferentemente un grupo
2'-amino, o 2'-metilo.
50. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 49, siendo al menos un nucleótido en al menos una hebra de la
zona II complementaria un "locked nucleotide" con un anillo
sacárico modificado químicamente, preferentemente por medio de un
puente 2'-O,
4'-C-metileno.
51. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 50, enlazándose el dsARN a al menos una proteína envolvente
viral procedente de un virus, derivado del mismo, u obtenida
sintéticamente, asociándose con la misma, o envolviéndose por la
misma.
52. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 51, siendo el dsARN complementario al elemento de
transcripción de ARN primario o procesado del gen objetivo.
53. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 52, siendo la célula una célula humana.
54. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 53, estando contenidos al menos dos dsARN o diferentes entre
sí en la célula, siendo una hebra de cada dsARN complementaria, al
menos por secciones, respectivamente a uno de al menos dos genes
objetivo diferentes.
55. Medicamento según la reivindicación 54,
siendo uno de los genes objetivo el gen de PKR.
56. Empleo de un oligorribonucleótido que
presenta 15 a 49 pares de bases con estructura de hebra doble
(dsARN) para la obtención de un medicamento, presentando una hebra
del dsARN una zona I complementaria a un gen objetivo
predeterminado en células de mamíferos, al menos por secciones, que
presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos sucesivos, y formándose
una zona II complementaria dentro de la estructura de hebra doble a
partir de dos hebras simples de ARN separadas.
57. Empleo según la reivindicación 56,
presentando el dsARN 15 a 21 pares de bases.
58. Empleo según la reivindicación 56,
presentando el dsARN 21a 49 pares de bases.
59. Procedimiento según la reivindicación 56,
presentando el dsARN 21 pares de bases.
60. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
59, presentándose el dsARN empaquetado en estructuras micelares,
preferentemente en liposomas.
61. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
60, siendo exprimible el gen objetivo en células eucariotas.
62. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
61, siendo seleccionado el gen objetivo a partir de: oncogén, gen
de citoquina, gen de proteína Id, gen de desarrollo, gen prión.
63. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
62, siendo exprimible el gen objetivo en organismos patógenos,
preferentemente en plasmodios.
64. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
63, siendo el gen objetivo componente de un virus o viroide.
65. Empleo según la reivindicación 64, siendo el
virus un virus o viroide patógeno humano.
66. Empleo según la reivindicación 64, siendo el
virus o viroide un virus o viroide patógeno animal.
67. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
66, estando modificados los extremos del dsARN para contrarrestar
una degradación en la célula o una disociación en las hebras
simples.
68. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
67, aumentándose la cohesión de la zona II complementaria provocada
por los pares de nucleótidos complementarios mediante al menos uno,
preferentemente dos enlaces químicos adicionales.
69. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
68, formándose el enlace químico mediante un enlace covalente o
iónico, un enlace por puentes de hidrógeno, interacciones
hidrófobas, preferentemente interacciones en
van-der-Waals, o interacciones de
apilado, o mediante coordinación de iones metálicos.
70. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
69, obteniéndose el enlace químico en al menos uno, preferentemente
en ambos extremos de la zona II complementaria.
71. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
70, formándose el enlace químico por medio de uno o varios grupos
de enlace, siendo los grupos de enlace preferentemente cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol.
72. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
71, formándose el enlace químico mediante análogos de purina
utilizados en lugar de purinas en las zonas II complementarias.
73. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
72, formándose el enlace químico mediante unidades azabenceno
insertadas en las zonas II complementarias.
74. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
73, formándose el enlace químico mediante análogos de nucleótidos
ramificados utilizados en lugar de nucleótidos en las zonas II
complementarias.
75. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
74, utilizándose para la obtención del enlace químico al menos uno
de los siguientes grupos: azul de metileno; grupos bifuncionales,
preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxil-benzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno.
76. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
75, formándose el enlace químico mediante grupos tiofosforilo
aplicados en los extremos de la zona de hebra doble.
77. Medicamento según una de las reivindicaciones
56 a 76, estando substituido al menos un grupo
2'-hidroxilo de los nucleótidos del dsARN en la zona
II complementaria por un grupo químico, preferentemente un grupo
2'-amino, o 2'-metilo.
78. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
77, siendo al menos un nucleótido en al menos una hebra de la zona
II complementaria un "locked nucleotide" con un anillo
sacárico modificado químicamente, preferentemente por medio de un
puente 2'-O,
4'-C-metileno.
79. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
78, enlazándose el dsARN a al menos una proteína envolvente viral
procedente de un virus, derivado del mismo, u obtenida
sintéticamente, asociándose con la misma, o envolviéndose por la
misma.
80. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
79, siendo el dsARN complementario al elemento de transcripción de
ARN primario o procesado del gen objetivo.
81. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
80, siendo la célula una célula humana.
82. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
81, empleándose al menos dos dsARN diferentes entre, siendo una
hebra de cada dsARN complementaria, al menos por secciones,
respectivamente a uno de al menos dos genes objetivo diferentes.
83. Empleo según la reivindicación 82, siendo uno
de los genes objetivo el gen de PKR.
84. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
83, siendo inyectable el medicamento en la vía sanguínea o el
intersticio del organismo a someter terapia.
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| US7601494B2 (en) | 1999-03-17 | 2009-10-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of screening candidate compounds for susceptibility to biliary excretion |
| US20070021979A1 (en) * | 1999-04-16 | 2007-01-25 | Cosentino Daniel L | Multiuser wellness parameter monitoring system |
| BR0009884A (pt) * | 1999-04-21 | 2002-01-08 | American Home Prod | Processos e composições para a inibição da função das sequências de polinucleotìdeos |
| US6423885B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization (Csiro) | Methods for obtaining modified phenotypes in plant cells |
| US7531718B2 (en) | 1999-08-26 | 2009-05-12 | Monsanto Technology, L.L.C. | Nucleic acid sequences and methods of use for the production of plants with modified polyunsaturated fatty acids |
| US7067722B2 (en) | 1999-08-26 | 2006-06-27 | Monsanto Technology Llc | Nucleic acid sequences and methods of use for the production of plants with modified polyunsaturated fatty acids |
| IL148374A0 (en) | 1999-08-26 | 2002-09-12 | Calgene Llc | Plants with modified polyunsaturated fatty acids |
| GB9925459D0 (en) | 1999-10-27 | 1999-12-29 | Plant Bioscience Ltd | Gene silencing |
| GB9927444D0 (en) * | 1999-11-19 | 2000-01-19 | Cancer Res Campaign Tech | Inhibiting gene expression |
| US7829693B2 (en) | 1999-11-24 | 2010-11-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene |
| DE10160151A1 (de) * | 2001-01-09 | 2003-06-26 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens |
| DE10100586C1 (de) * | 2001-01-09 | 2002-04-11 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens |
| WO2005041859A2 (en) | 2003-04-30 | 2005-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery. |
| WO2003070918A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated | Rna interference by modified short interfering nucleic acid |
| US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
| US20070026394A1 (en) | 2000-02-11 | 2007-02-01 | Lawrence Blatt | Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth using nucleic acid based technologies |
| US8273866B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA) |
| US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
| US8202979B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-06-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid |
| WO2005019453A2 (en) * | 2001-05-18 | 2005-03-03 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING CHEMICALLY MODIFIED SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2003526367A (ja) | 2000-03-16 | 2003-09-09 | ジェネティカ インコーポレイテッド | Ｒｎａ干渉の方法とｒｎａ干渉組成物 |
| US8202846B2 (en) | 2000-03-16 | 2012-06-19 | Cold Spring Harbor Laboratory | Methods and compositions for RNA interference |
| IL151928A0 (en) | 2000-03-30 | 2003-04-10 | Whitehead Biomedical Inst | Rna sequence-specific mediators of rna interference |
| ES2461765T3 (es) * | 2000-03-30 | 2014-05-21 | The Whitehead Institute For Biomedical Research | Procedimientos de producción de células silenciadas u organismos silenciados por medio de mediadores específicos de secuencia de ARN de interferencia de ARN y usos de los mismos. |
| US20030190635A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-10-09 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering RNA |
| US20080032942A1 (en) | 2000-08-30 | 2008-02-07 | Mcswiggen James | RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA) |
| WO2002059257A2 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-01 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method and means for producing barley yellow dwarf virus resistant cereal plants |
| US20020173478A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-11-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Post-transcriptional gene silencing by RNAi in mammalian cells |
| RU2322500C2 (ru) | 2000-12-01 | 2008-04-20 | Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. | Малые молекулы рнк, опосредующие интерференцию рнк |
| DE10100587C1 (de) * | 2001-01-09 | 2002-11-21 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens |
| US7767802B2 (en) | 2001-01-09 | 2010-08-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
| US7423142B2 (en) | 2001-01-09 | 2008-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
| US8546143B2 (en) | 2001-01-09 | 2013-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene |
| DE10100588A1 (de) * | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens |
| WO2003035869A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Ribopharma Ag | Verwendung einer doppelsträngigen ribonukleinsäure zur gezielten hemmung der expression eines vorgegebenen zielgens |
| GB0104948D0 (en) * | 2001-02-28 | 2001-04-18 | Novartis Res Foundation | Novel methods |
| US9994853B2 (en) | 2001-05-18 | 2018-06-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| US20050014172A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-01-20 | Ivan Richards | RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20040019001A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-29 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated inhibition of protein typrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering RNA |
| US20050143333A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-06-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
| US20050159381A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of chromosome translocation gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| JP4358521B2 (ja) | 2001-05-18 | 2009-11-04 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 細胞デリバリーのためのコンジュゲートおよび組成物 |
| WO2003072705A2 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-04 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of cyclin d1 gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| WO2004097020A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of map kinase gene expression |
| US20050159378A1 (en) | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of Myc and/or Myb gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| WO2003070969A2 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BCL2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20050158735A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7109165B2 (en) | 2001-05-18 | 2006-09-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
| WO2005014811A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF XIAP GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20030175950A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-09-18 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA |
| US20050196765A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-09-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of checkpoint Kinase-1 (CHK-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050256068A1 (en) | 2001-05-18 | 2005-11-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050196767A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-09-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of GRB2 associated binding protein (GAB2) gene expression using short interfering nucleic acis (siNA) |
| US20050203040A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-09-15 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050159382A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050288242A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20040198682A1 (en) * | 2001-11-30 | 2004-10-07 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050124566A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-06-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of myostatin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050182007A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-18 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
| US20050148530A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-07-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050233997A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20050176025A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-11 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of B-cell CLL/Lymphoma-2 (BCL-2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8008472B2 (en) | 2001-05-29 | 2011-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of human immunodeficiency virus (HIV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| ES2609014T3 (es) | 2001-07-12 | 2017-04-18 | University Of Massachusetts | Producción in vivo de ARN de interferencia pequeños que median el silenciamiento génico |
| US8022272B2 (en) | 2001-07-13 | 2011-09-20 | Sungene Gmbh & Co. Kgaa | Expression cassettes for transgenic expression of nucleic acids |
| EP1432799A2 (en) * | 2001-07-17 | 2004-06-30 | Anne Josephine Milner | Silencing of gene expression by sirna |
| US10590418B2 (en) | 2001-07-23 | 2020-03-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for RNAi mediated inhibition of gene expression in mammals |
| PT2280070E (pt) | 2001-07-23 | 2015-10-29 | Univ Leland Stanford Junior | Métodos e composições para inibição mediada por iarn da expressão génica em mamíferos |
| US7456335B2 (en) * | 2001-09-03 | 2008-11-25 | Basf Plant Science Gmbh | Nucleic acid sequences and their use in methods for achieving pathogen resistance in plants |
| US7745418B2 (en) | 2001-10-12 | 2010-06-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting viral replication |
| DE10163098B4 (de) | 2001-10-12 | 2005-06-02 | Alnylam Europe Ag | Verfahren zur Hemmung der Replikation von Viren |
| DE10230996A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-07-17 | Ribopharma Ag | Medikament zur Behandlung eines Pankreaskarzinoms |
| JP2005506087A (ja) * | 2001-10-26 | 2005-03-03 | リボファーマ アーゲー | プラス鎖ｒｎａウイルスによる感染症を処置するための２本鎖リボ核酸の使用 |
| WO2003035083A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Ribopharma Ag | Medikament zur behandlung einer fibrotischen erkrankung durch rna interferenz |
| DE10202419A1 (de) * | 2002-01-22 | 2003-08-07 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines durch eine Chromosomen-Aberration entstandenen Zielgens |
| US20060009409A1 (en) * | 2002-02-01 | 2006-01-12 | Woolf Tod M | Double-stranded oligonucleotides |
| WO2003064621A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Ambion, Inc. | HIGH POTENCY siRNAS FOR REDUCING THE EXPRESSION OF TARGET GENES |
| EP2221377B2 (en) * | 2002-02-01 | 2017-05-17 | Life Technologies Corporation | Oligonucleotide compositions with enhanced efficiency |
| US7935812B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8258288B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-09-04 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of respiratory syncytial virus (RSV) expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8232383B2 (en) * | 2002-02-20 | 2012-07-31 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7897752B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-03-01 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of telomerase gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1710307A3 (en) * | 2002-02-20 | 2007-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7910724B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-03-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of Fos gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1430157B1 (en) * | 2002-02-20 | 2011-08-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS C VIRUS (HCV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP1465910A4 (en) * | 2002-02-20 | 2005-03-16 | Sirna Therapeutics Inc | INHIBITION OF EXPRESSION OF RNA I-MEDIATED GENE CHECKPOINT KINASE-1 (CHK-1) USING NEAR-INTERFERENCE NUCLEIC ACID |
| US9181551B2 (en) | 2002-02-20 | 2015-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1476459A4 (en) * | 2002-02-20 | 2005-05-25 | Sirna Therapeutics Inc | INHIBITION OF EXPRESSION OF THE CHROMOSOME TRANSLOCATION GENE AGENT BY RNA INTERFERENCE USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US7897753B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-03-01 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of XIAP gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| AU2003220136A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF TGF-BETA AND TGF-BETA RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20090192105A1 (en) | 2002-02-20 | 2009-07-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE (ICAM) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCELIC ACID (siNA) |
| US8013143B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of CXCR4 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7683165B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-03-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8067575B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-11-29 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of cyclin D1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7678897B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of platelet-derived endothelial cell growth factor (ECGF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7928219B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
| AU2003216255A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF MDR P-GLYCOPROTEIN GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US7893248B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-02-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of Myc and/or Myb gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1474433A4 (en) * | 2002-02-20 | 2005-02-23 | Sirna Therapeutics Inc | TARGET LOCALIZATION TARGETED BY RNA INTERFERENCE AND TARGET VALIDATION WITH SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| AU2003207708A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of map kinase genes |
| US7928218B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7897757B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-03-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7928220B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1501853A4 (en) * | 2002-02-20 | 2005-11-16 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION OF AN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS |
| US20090253774A1 (en) | 2002-02-20 | 2009-10-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR (PDGF) AND PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR (PDGFR) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP1741781A3 (en) * | 2002-02-20 | 2007-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20090137510A1 (en) * | 2002-02-20 | 2009-05-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF NF-KAPPA B/ REL-A GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP1472265A4 (en) * | 2002-02-20 | 2005-06-15 | Sirna Therapeutics Inc | INHIBITION OF POLYCOMB GROUP PROTEIN EZH2 GENERATED BY RNA INTERFERENCE USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US7700760B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-04-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7667029B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-02-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of checkpoint kinase-1 (CHK-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20090253773A1 (en) | 2002-02-20 | 2009-10-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF TNF AND TNF RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US7683166B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-03-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7667030B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-02-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7662952B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of GRB2 associated binding protein (GAB2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20090099117A1 (en) | 2002-02-20 | 2009-04-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF MYOSTATIN GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US9657294B2 (en) | 2002-02-20 | 2017-05-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7691999B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-04-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of NOGO and NOGO receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7795422B2 (en) | 2002-02-20 | 2010-09-14 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| JP2005517433A (ja) * | 2002-02-20 | 2005-06-16 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 短干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いるＴＮＦおよびＴＮＦレセプタースーパーファミリー遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| US20090247613A1 (en) * | 2002-02-20 | 2009-10-01 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF B-CELL CLL/LYMPHOMA-2 (BCL2) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US7566813B2 (en) | 2002-03-21 | 2009-07-28 | Monsanto Technology, L.L.C. | Nucleic acid constructs and methods for producing altered seed oil compositions |
| CN100510084C (zh) | 2002-03-21 | 2009-07-08 | 孟山都技术有限公司 | 核酸构建体及其生产改良的种子油组合物的方法 |
| US7166771B2 (en) | 2002-06-21 | 2007-01-23 | Monsanto Technology Llc | Coordinated decrease and increase of gene expression of more than one gene using transgenic constructs |
| AU2003222820A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-10-27 | Acuity Pharmaceuticals, Inc. | Means and methods for the specific modulation of target genes in the cns and the eye and methods for their identification |
| AU2003228667A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-12-19 | Sirna Therapeutics Inc. | Nucleic acid mediated disruption of hiv fusogenic peptide interactions |
| US20040180438A1 (en) | 2002-04-26 | 2004-09-16 | Pachuk Catherine J. | Methods and compositions for silencing genes without inducing toxicity |
| WO2003099227A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Ceptyr, Inc. | Modulation of ptp1b signal transduction by rna interference |
| AU2003276666A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Ambion, Inc. | Methods and compositions relating to polypeptides with rnase iii domains that mediate rna interference |
| US20040248094A1 (en) * | 2002-06-12 | 2004-12-09 | Ford Lance P. | Methods and compositions relating to labeled RNA molecules that reduce gene expression |
| US20100075423A1 (en) * | 2002-06-12 | 2010-03-25 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions relating to polypeptides with rnase iii domains that mediate rna interference |
| US7655790B2 (en) | 2002-07-12 | 2010-02-02 | Sirna Therapeutics, Inc. | Deprotection and purification of oligonucleotides and their derivatives |
| US7148342B2 (en) | 2002-07-24 | 2006-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennyslvania | Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis |
| US7399851B2 (en) | 2002-07-25 | 2008-07-15 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and method for imaging cells |
| CA2493364A1 (en) | 2002-07-26 | 2004-02-12 | Basf Plant Science Gmbh | Inversion of the negative-selective effect of negative marker proteins using selection methods |
| ES2389024T3 (es) * | 2002-08-05 | 2012-10-22 | Silence Therapeutics Aktiengesellschaft | Moléculas de RNA interferentes de extremos romos |
| US20040023390A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Davidson Beverly L. | SiRNA-mediated gene silencing with viral vectors |
| US20050255086A1 (en) * | 2002-08-05 | 2005-11-17 | Davidson Beverly L | Nucleic acid silencing of Huntington's Disease gene |
| US20040241854A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-12-02 | Davidson Beverly L. | siRNA-mediated gene silencing |
| US20080274989A1 (en) | 2002-08-05 | 2008-11-06 | University Of Iowa Research Foundation | Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof |
| ES2280826T5 (es) | 2002-08-05 | 2017-08-03 | Silence Therapeutics Gmbh | Nuevas formas adicionales de moléculas de ARN de interferencia |
| US20050042646A1 (en) | 2002-08-05 | 2005-02-24 | Davidson Beverly L. | RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof |
| WO2004014933A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | University Of Massachusetts | Compositions for rna interference and methods of use thereof |
| US20060064784A1 (en) | 2002-08-07 | 2006-03-23 | Basf Plant Science Gmbh | Nucleic acid sequences encoding proteins associated with abiotic stress response |
| US20040029275A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-02-12 | David Brown | Methods and compositions for reducing target gene expression using cocktails of siRNAs or constructs expressing siRNAs |
| CN1685063B (zh) | 2002-08-12 | 2011-12-21 | 新英格兰生物实验室公司 | 与基因沉默相关的方法和组合物 |
| EP1393742A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-03 | atugen AG | Use of protein kinase N beta |
| CA2495072A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-11 | Atugen Ag | Use of protein kinase n beta |
| US20060030534A1 (en) | 2002-09-04 | 2006-02-09 | Gabriele Dorn | Treatment of neurological disorders by dsrna administration |
| US7956176B2 (en) | 2002-09-05 | 2011-06-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| US20040053289A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | The Regents Of The University Of California | Short interfering nucleic acid hybrids and methods thereof |
| US20040242518A1 (en) * | 2002-09-28 | 2004-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Influenza therapeutic |
| WO2004032877A2 (en) | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Wyeth | Compositions, organisms and methodologies employing a novel human kinase |
| JP4820092B2 (ja) | 2002-10-18 | 2011-11-24 | サイレンス・セラピューティクス・アーゲー | 転移のための新規な因子及びその使用 |
| EP1554385A2 (en) | 2002-10-24 | 2005-07-20 | Wyeth | Calcineurin-like human phoshphoesterase |
| EP1562970A4 (en) | 2002-11-01 | 2006-04-12 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING HIF-1 ALPHA WITH ARNS |
| CA2504929C (en) | 2002-11-05 | 2014-07-22 | Charles Allerson | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
| AU2003291753B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
| CA2504720C (en) | 2002-11-05 | 2013-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
| US9150606B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
| US9150605B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
| EP1562635A4 (en) * | 2002-11-07 | 2007-12-19 | Chang Lung Ji | MODIFIED DENDRITIC CELLS |
| US9839649B2 (en) | 2002-11-14 | 2017-12-12 | Thermo Fisher Scientific Inc. | Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality |
| US9719094B2 (en) | 2002-11-14 | 2017-08-01 | Thermo Fisher Scientific Inc. | RNAi targeting SEC61G |
| US9228186B2 (en) | 2002-11-14 | 2016-01-05 | Thermo Fisher Scientific Inc. | Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality |
| WO2006006948A2 (en) | 2002-11-14 | 2006-01-19 | Dharmacon, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY |
| US9719092B2 (en) | 2002-11-14 | 2017-08-01 | Thermo Fisher Scientific Inc. | RNAi targeting CNTD2 |
| US9771586B2 (en) | 2002-11-14 | 2017-09-26 | Thermo Fisher Scientific Inc. | RNAi targeting ZNF205 |
| US10011836B2 (en) | 2002-11-14 | 2018-07-03 | Thermo Fisher Scientific Inc. | Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality |
| US9879266B2 (en) | 2002-11-14 | 2018-01-30 | Thermo Fisher Scientific Inc. | Methods and compositions for selecting siRNA of improved functionality |
| JP2006514554A (ja) | 2002-11-21 | 2006-05-11 | ワイス | 腎細胞癌および他の固形腫瘍の診断法 |
| JP4526228B2 (ja) * | 2002-11-22 | 2010-08-18 | 隆 森田 | ＲＮＡｉによる新規治療法および治療剤 |
| AU2003290664A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-23 | Wei Liu | Compositions, organisms and methodologies employing a novel human kinase |
| ATE477337T1 (de) | 2003-01-16 | 2010-08-15 | Univ Pennsylvania | Zusammensetzungen und verfahren zur sirna-hemmung von icam-1 |
| WO2004074321A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic gpcr targets in cancer |
| EP1605978B1 (en) | 2003-03-07 | 2010-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic compositions |
| US8653252B2 (en) | 2003-03-21 | 2014-02-18 | Santaris Pharma A/S | Short interfering RNA (siRNA) analogues |
| WO2004091515A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | iRNA CONJUGATES |
| WO2004092383A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS) VIRUS GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20090298914A1 (en) * | 2003-04-15 | 2009-12-03 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA Interference Mediated Inhibition of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Virus Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2006032707A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Basf Plant Science Gmbh | Plant cells and plants with increased tolerance to environmental stress |
| US8017762B2 (en) | 2003-04-17 | 2011-09-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| US8796436B2 (en) | 2003-04-17 | 2014-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| AU2004232964B2 (en) | 2003-04-17 | 2011-09-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Protected monomers |
| US7851615B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
| US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
| WO2004094595A2 (en) | 2003-04-17 | 2004-11-04 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | MODIFIED iRNA AGENTS |
| US7994305B2 (en) | 2003-04-18 | 2011-08-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for siRNA inhibition of angiopoietin 1 and 2 and their receptor Tie2 |
| EP1633307A4 (en) * | 2003-06-03 | 2009-06-24 | Isis Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF SURVIVIN EXPRESSION |
| US7595306B2 (en) | 2003-06-09 | 2009-09-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Method of treating neurodegenerative disease |
| EP1633770B1 (en) | 2003-06-13 | 2015-04-29 | Alnylam Europe AG | Double-stranded ribonucleic acid with increased effectiveness in an organism |
| JP5248014B2 (ja) * | 2003-06-25 | 2013-07-31 | ゲンシア コーポレーション | 細胞小器官トランスフェクションのための改質ベクター |
| CA2528963A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated treatment of alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (sina) |
| WO2005007859A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF ACETYL-COA CARBOXYLASE GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| BRPI0413118A (pt) | 2003-08-01 | 2006-10-03 | Basf Plant Science Gmbh | construção de ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, processo para a produção de um polipeptìdeo, polipeptìdeo, anticorpo, tecido vegetal, material de propagação, material coletado ou uma planta, método para a avaliação de agonistas e antagonistas de uma atividade de um poliptìdeo codificado pela molécula de ácido nucleico, processo para a identificação de um composto que confere produção de produto quìmico fino aumentada em uma planta ou microorganismo, método para a identificação de um produto genético que confere um aumento na produção de produto quìmico fino em uma célula, método para a produção de uma composição agrìcola, composição, e, uso da molécula de ácido nucleico, do polipeptìdeo, ou da construção de ácido nucleico, ou do produto genético identificado |
| US20070203084A1 (en) | 2003-08-28 | 2007-08-30 | Jan Weiler | Interfering Rna Duplex Having Blunt-Ends And 3'-Modifications |
| US20070202505A1 (en) * | 2003-09-08 | 2007-08-30 | Alex Chenchik | Methods for gene function analysis |
| WO2005045037A2 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF 5-ALPHA REDUCTASE AND ANDROGEN RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| AU2004289975B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-11-03 | Geron Corporation | RNA amidates and thioamidates for RNAI |
| EP1793674B1 (en) * | 2003-11-26 | 2018-05-30 | University of Massachusetts | Sequence-specific inhibtion of small rna function |
| ES2394799T3 (es) | 2003-12-31 | 2013-02-05 | The Penn State Research Foundation | Métodos para predecir y superar la resistencia a quimioterapia en cáncer de ovario |
| EP1713912B1 (en) * | 2004-01-30 | 2013-09-18 | Santaris Pharma A/S | Modified short interfering rna (modified sirna) |
| JP4755113B2 (ja) | 2004-01-30 | 2011-08-24 | クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド | 線維性状態およびその他の疾患の治療のための、オリゴリボヌクレオチドおよびその使用方法 |
| US20090280567A1 (en) * | 2004-02-06 | 2009-11-12 | Dharmacon, Inc. | Stabilized sirnas as transfection controls and silencing reagents |
| AU2005213464A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Wyeth | Diagnosis and therapeutics for cancer |
| DE602005017362D1 (de) * | 2004-02-06 | 2009-12-10 | Dharmacon Inc | Stabilisierte rnas als transfektionskontrollen und silencing-reagentien |
| EP1713915B1 (en) | 2004-02-10 | 2009-12-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING MULTIFUNCTIONAL SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (MULTIFUNCTIONAL siNA) |
| US20060019914A1 (en) | 2004-02-11 | 2006-01-26 | University Of Tennessee Research Foundation | Inhibition of tumor growth and invasion by anti-matrix metalloproteinase DNAzymes |
| US7781393B2 (en) | 2004-02-25 | 2010-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for inhibiting tumor cell growth |
| CA2559161C (en) | 2004-03-12 | 2013-06-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Irna agents targeting vegf |
| KR101147147B1 (ko) * | 2004-04-01 | 2012-05-25 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ｒｎａ 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드 |
| WO2005094391A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-13 | The Regents Of The University Of California | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING DISEASE ASSOCIATED WITH αVβ5 INTEGRIN |
| AU2005238034A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Inhibition of hairless protein mRNA |
| DE102004025881A1 (de) | 2004-05-19 | 2006-01-05 | Beiersdorf Ag | Oligoribonukleotide zur Beeinflussung des Haarwachstums |
| US10508277B2 (en) | 2004-05-24 | 2019-12-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| AU2005250432B2 (en) | 2004-05-28 | 2011-09-15 | Asuragen, Inc. | Methods and compositions involving microRNA |
| US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
| EP1602926A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-07 | University of Geneva | Novel means and methods for the treatment of hearing loss and phantom hearing |
| US20060040876A1 (en) * | 2004-06-10 | 2006-02-23 | Rong-Hwa Lin | Modulation of peroxisome proliferator-activated receptors |
| US20100098663A2 (en) | 2004-06-22 | 2010-04-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods of Inhibiting Tumor Cell Proliferation with FoxM1 siRNA |
| CA2572439A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Immunostimulatory sirna molecules and uses therefor |
| EP1765857A2 (en) | 2004-07-02 | 2007-03-28 | Metanomics GmbH | Process for the production of fine chemicals |
| US7968762B2 (en) | 2004-07-13 | 2011-06-28 | Van Andel Research Institute | Immune-compromised transgenic mice expressing human hepatocyte growth factor (hHGF) |
| US20060024677A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Morris David W | Novel therapeutic targets in cancer |
| US20100132058A1 (en) | 2004-07-23 | 2010-05-27 | Diatchenko Luda B | Methods and materials for determining pain sensitivity and predicting and treating related disorders |
| CN101001951B (zh) | 2004-08-02 | 2011-06-15 | 巴斯福植物科学有限公司 | 分离转录终止序列的方法 |
| CA2576193A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Taj in neuronal function |
| EP2990410A1 (en) | 2004-08-10 | 2016-03-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
| AU2005277508B2 (en) | 2004-08-16 | 2011-04-14 | Quark Pharmaceuticals, Inc | Therapeutic uses of inhibitors of RTP801 |
| WO2006017932A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Genesense Technologies Inc. | Small interfering rna molecules against ribonucleotide reductase and uses thereof |
| US7884086B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
| JP2008512500A (ja) | 2004-09-10 | 2008-04-24 | ソマジェニックス インコーポレーティッド | ウィルス遺伝子発現を効率的に阻害する低分子干渉ｒｎａおよびその使用方法 |
| PL1799269T3 (pl) | 2004-09-28 | 2017-01-31 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Oligorybonukleotydy i sposoby ich zastosowania do leczenia łysienia, ostrej niewydolności nerek i innych chorób |
| EP2166098B1 (en) | 2004-10-05 | 2013-11-06 | SunGene GmbH | Constitutive expression cassettes for regulation of plant expression |
| MX2007004310A (es) | 2004-10-13 | 2007-06-18 | Univ Georgia Res Found | Plantas transgenicas resistentes a nematodos. |
| US9492400B2 (en) | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
| EP1655364A3 (en) | 2004-11-05 | 2006-08-02 | BASF Plant Science GmbH | Expression cassettes for seed-preferential expression in plants |
| ES2503742T3 (es) | 2004-11-12 | 2014-10-07 | Asuragen, Inc. | Procedimientos y composiciones que implican miARN y moléculas inhibidoras de miARN |
| US7923207B2 (en) | 2004-11-22 | 2011-04-12 | Dharmacon, Inc. | Apparatus and system having dry gene silencing pools |
| US7935811B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-05-03 | Dharmacon, Inc. | Apparatus and system having dry gene silencing compositions |
| US20060166234A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-07-27 | Barbara Robertson | Apparatus and system having dry control gene silencing compositions |
| EP1662000B1 (en) | 2004-11-25 | 2011-03-30 | SunGene GmbH | Expression cassettes for guard cell-preferential expression in plants |
| EP1666599A3 (en) | 2004-12-04 | 2006-07-12 | SunGene GmbH | Expression cassettes for mesophyll- and/or epidermis-preferential expression in plants |
| EP2163634A1 (en) | 2004-12-08 | 2010-03-17 | SunGene GmbH | Expression cassettes for vascular tissue-preferential expression in plants |
| EP1669456A3 (en) | 2004-12-11 | 2006-07-12 | SunGene GmbH | Expression cassettes for meristem-preferential expression in plants |
| EP2096177A3 (en) | 2004-12-17 | 2010-01-13 | Metanomics GmbH | Process for the production of lutein |
| US20060142228A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Ambion, Inc. | Methods and compositions concerning siRNA's as mediators of RNA interference |
| TWI386225B (zh) | 2004-12-23 | 2013-02-21 | Alcon Inc | 用於治療眼睛病症的結締組織生長因子（ＣＴＧＦ）ＲＮＡ干擾（ＲＮＡｉ）抑制技術 |
| KR101366482B1 (ko) | 2004-12-27 | 2014-02-21 | 사일런스 테라퓨틱스 아게 | 코팅된 지질 복합체 및 이들의 용도 |
| BRPI0519690A2 (pt) * | 2004-12-30 | 2009-03-03 | Todd M Hauser | composiÇÕes e mÉtodos para modular a expressço de genes usando oligonucleotÍdeos autoprotegidos |
| WO2006072887A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Eyegate Pharma Sa | Ocular iontophoresis device for delivering sirna and aptamers |
| ATE462726T1 (de) | 2005-01-07 | 2010-04-15 | Diadexus Inc | Ovr110-antikörperzusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür |
| TW200639252A (en) | 2005-02-01 | 2006-11-16 | Alcon Inc | RNAi-mediated inhibition of ocular hypertension targets |
| CN103131727A (zh) | 2005-02-09 | 2013-06-05 | 巴斯福植物科学有限公司 | 在单子叶植物中调控表达的表达盒 |
| CA2598307C (en) | 2005-02-26 | 2014-12-30 | Basf Plant Science Gmbh | Expression cassettes for seed-preferential expression in plants |
| WO2006093083A1 (ja) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | 架橋剤、架橋法、遺伝子発現調節法及び遺伝子機能調査法 |
| CN101137752B (zh) | 2005-03-08 | 2013-04-03 | 巴斯福植物科学有限公司 | 增强表达的内含子序列 |
| US7947660B2 (en) | 2005-03-11 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | RNAi-mediated inhibition of frizzled related protein-1 for treatment of glaucoma |
| US20060223777A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Dharmacon, Inc. | Highly functional short hairpin RNA |
| EP1866414B9 (en) | 2005-03-31 | 2012-10-03 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
| EP2083088A3 (en) | 2005-04-07 | 2009-10-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Cancer-related genes |
| EP1865981A2 (en) | 2005-04-07 | 2007-12-19 | Chiron Corporation | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
| US20090203055A1 (en) * | 2005-04-18 | 2009-08-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for RNA interference with sialidase expression and uses thereof |
| WO2006112401A1 (ja) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | National University Corporation Hamamatsu University School Of Medicine | 癌治療用組成物 |
| WO2006120197A2 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Basf Plant Science Gmbh | Expression cassettes for seed-preferential expression in plants |
| WO2006124699A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Blockade of pin1 prevents cytokine production by activated immune cells |
| FR2885808B1 (fr) | 2005-05-19 | 2007-07-06 | Oreal | Vectorisation de dsrna par des particules cationiques et utilisation topique. |
| US7994399B2 (en) | 2005-06-23 | 2011-08-09 | Basf Plant Science Gmbh | Methods for the production of stably transformed, fertile Zea mays plants |
| US8703769B2 (en) | 2005-07-15 | 2014-04-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Use of EGFR inhibitors to prevent or treat obesity |
| EP1764107A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-21 | Gunther Hartmann | Compositions comprising immunostimulatory RNA oligonucleotides and methods for producing said RNA oligonucleotides |
| AU2006298844B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-01-12 | Basf Plant Science Gmbh | Methods for controlling gene expression using ta-siRAN |
| EP1934348B1 (en) | 2005-10-11 | 2018-05-02 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Compositions for silencing the expression of vdac1 and uses thereof |
| WO2007051045A2 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene |
| EP2395012B8 (en) | 2005-11-02 | 2018-06-06 | Arbutus Biopharma Corporation | Modified siRNA molecules and uses thereof |
| US7582745B2 (en) | 2005-11-04 | 2009-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Nav1.8 gene |
| CA2628505A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Basf Plant Science Gmbh | Use of armadillo repeat (arm1) polynucleotides for obtaining resistance to pathogens in plants |
| ATE510545T1 (de) | 2005-11-09 | 2011-06-15 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der expression von faktor v leiden mutationsgen |
| CN103710430B (zh) | 2005-11-29 | 2016-03-30 | 剑桥企业有限公司 | 乳腺癌标志物 |
| WO2007070682A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
| AU2006332193B2 (en) | 2005-12-30 | 2012-06-28 | Evonik Operations Gmbh | Lactoferrin peptides useful as cell-penetrating peptides |
| BRPI0706368A2 (pt) | 2006-01-06 | 2011-03-22 | Univ Georgia | composição, vetor, método para fornecer resistência ao cisto nematódeo a uma planta, proteìna de fusão, método para inibir atividade biológica, ácido nucléico isolado |
| CA2632872A1 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-19 | Basf Plant Science Gmbh | Use of stomatin (stm1) polynucleotides for achieving a pathogen resistance in plants |
| NL2000439C2 (nl) | 2006-01-20 | 2009-03-16 | Quark Biotech | Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801. |
| US7825099B2 (en) | 2006-01-20 | 2010-11-02 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes |
| EP1984382B1 (en) * | 2006-01-27 | 2012-08-15 | Santaris Pharma A/S | Lna modified phosphorothiolated oligonucleotides |
| DK1981902T3 (en) | 2006-01-27 | 2015-10-05 | Biogen Ma Inc | Nogo Receptor Antagonists |
| CN101421406B (zh) | 2006-02-13 | 2016-08-31 | 孟山都技术有限公司 | 用于产生改变的种子油组成的核酸构建体和方法 |
| US7910566B2 (en) | 2006-03-09 | 2011-03-22 | Quark Pharmaceuticals Inc. | Prevention and treatment of acute renal failure and other kidney diseases by inhibition of p53 by siRNA |
| US8329888B2 (en) | 2006-03-23 | 2012-12-11 | Santaris Pharma A/S | Small internally segmented interfering RNA |
| FR2898908A1 (fr) | 2006-03-24 | 2007-09-28 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede de preparation de cellules aviaires differenciees et genes impliques dans le maintien de la pluripotence |
| WO2007123777A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-11-01 | Duke University | Inhibition of hif-1 activation for anti-tumor and anti-inflammatory responses |
| US7718629B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-05-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene |
| AU2007299219A1 (en) | 2006-04-05 | 2008-03-27 | Metanomics Gmbh | Process for the production of a fine chemical |
| EP2012827A2 (en) | 2006-04-13 | 2009-01-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Methods of treating, diagnosing or detecting cancer |
| JP4812874B2 (ja) | 2006-04-28 | 2011-11-09 | アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊｃウイルス遺伝子の発現を抑制するための組成物および方法 |
| GB0608838D0 (en) | 2006-05-04 | 2006-06-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007134161A2 (en) | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the pcsk9 gene |
| US8367113B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
| AU2007253803B2 (en) | 2006-05-19 | 2012-05-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | RNAi modulation of Aha and therapeutic uses thereof |
| EP2018443A4 (en) | 2006-05-22 | 2009-11-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS INHIBITING EXPRESSION OF IKK-B GENE |
| US7915399B2 (en) | 2006-06-09 | 2011-03-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Modified siRNA molecules and uses thereof |
| EP2026843A4 (en) | 2006-06-09 | 2011-06-22 | Quark Pharmaceuticals Inc | THERAPEUTIC USES OF RTP801L INHIBITORS |
| WO2007150030A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
| CA2657319C (en) | 2006-07-11 | 2016-06-21 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Mg53 compositions and methods of use |
| CA2658550C (en) | 2006-07-21 | 2018-06-19 | Silence Therapeutics Ag | Means for inhibiting the expression of protein kinase 3 |
| AU2007279205B2 (en) | 2006-07-28 | 2013-09-26 | Children's Memorial Hospital | Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells |
| US7872118B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-01-18 | Opko Ophthalmics, Llc | siRNA and methods of manufacture |
| US7737266B2 (en) | 2006-09-18 | 2010-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | RNAi modulation of SCAP and therapeutics uses thereof |
| WO2008036933A2 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the hamp gene |
| EP2064223B1 (en) * | 2006-09-22 | 2013-04-24 | Dharmacon, Inc. | Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference |
| JP2010507387A (ja) | 2006-10-25 | 2010-03-11 | クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド | 新規のｓｉＲＮＡおよびその使用方法 |
| DE602007014389D1 (de) | 2006-11-01 | 2011-06-16 | Medical Res And Infrastructure Fund Of The Tel Aviv | Adipozytenspezifische konstrukte und verfahren zur hemmung der expression von blutplättchen-typ-12-lipoxygenase |
| AU2007325283B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-08-30 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
| WO2008152446A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-12-18 | Patrys Limited | Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells |
| EP2097448A4 (en) | 2006-12-22 | 2010-07-21 | Univ Utah Res Found | METHOD FOR DETECTING DISEASES AND OCULAR DISEASE CONDITIONS AND TREATMENT THEREOF |
| CA2673361A1 (en) | 2007-01-15 | 2008-07-24 | Basf Plant Science Gmbh | Use of subtilisin (rnr9) polynucleotides for achieving a pathogen resistance in plants |
| JP2010516786A (ja) | 2007-01-26 | 2010-05-20 | ユニバーシティー オブ ルイヴィル リサーチ ファウンデーション，インコーポレーテッド | ワクチンとしての使用のためのエキソソーム成分の改変 |
| WO2008098165A2 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
| BRPI0808008B1 (pt) | 2007-02-16 | 2016-08-09 | Basf Plant Science Gmbh | molécula de ácido nucleico isolada, cassete de expressão, vetor de expressão, métodos para excisão de sequências alvo de uma planta, para produzir uma planta com rendimento aumentado, e/ou tolerância a estresse aumentada, e/ou qualidade nutritional aumentada, e/ou teor de óleo aumentado ou modificado de uma semente ou broto para a planta, e, uso da molécula de ácido nucleico |
| US7872119B2 (en) | 2007-02-26 | 2011-01-18 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of RTP801 and their use in disease treatment |
| EP2474556A3 (en) | 2007-03-14 | 2012-10-17 | Novartis AG | APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer |
| US7812002B2 (en) | 2007-03-21 | 2010-10-12 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotide inhibitors of NRF2 and methods of use thereof for treatment of cancer |
| BRPI0809130A8 (pt) | 2007-03-21 | 2021-11-03 | Brookhaven Science Ass Llc | Composições combinadas hairpin-antissenso e métodos para modulação da expressão |
| PE20090064A1 (es) | 2007-03-26 | 2009-03-02 | Novartis Ag | Acido ribonucleico de doble cadena para inhibir la expresion del gen e6ap humano y composicion farmaceutica que lo comprende |
| WO2008121604A2 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola |
| US8246968B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-08-21 | Bind Biosciences, Inc. | Cancer cell targeting using nanoparticles |
| WO2008124632A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery |
| JP5744513B2 (ja) | 2007-04-17 | 2015-07-08 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 肺送達のための核酸微小粒子 |
| EP2377952A1 (en) | 2007-04-26 | 2011-10-19 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for diagnosing and treating astrocytomas |
| WO2008137115A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Multipotent stem cells and uses thereof |
| JP5296328B2 (ja) | 2007-05-09 | 2013-09-25 | 独立行政法人理化学研究所 | １本鎖環状ｒｎａおよびその製造方法 |
| US20100162432A1 (en) | 2007-05-22 | 2010-06-24 | Basf Plant Science Gmbh | Plant cells and plants with increased tolerance and/or resistance to environmental stress and increased biomass production-ko |
| EP3045535B1 (en) | 2007-05-22 | 2018-07-25 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Methods and uses for therapeutic oligomers |
| US8097422B2 (en) | 2007-06-20 | 2012-01-17 | Salk Institute For Biological Studies | Kir channel modulators |
| PT2170403E (pt) | 2007-06-27 | 2014-07-17 | Quark Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para inibição da expressão de genes pró-apoptóticos |
| JP5558346B2 (ja) | 2007-07-05 | 2014-07-23 | ノバルティス アーゲー | ウイルス感染を処置するためのｄｓＲＮＡ |
| US9689031B2 (en) | 2007-07-14 | 2017-06-27 | Ionian Technologies, Inc. | Nicking and extension amplification reaction for the exponential amplification of nucleic acids |
| WO2009012263A2 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue-specific micrornas and compositions and uses thereof |
| EP2185719B1 (en) | 2007-08-02 | 2013-11-13 | NovImmune SA | Anti-rantes antibodies and methods of use thereof |
| AU2008293986A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-03-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulation of synaptogenesis |
| US8183221B2 (en) | 2007-09-05 | 2012-05-22 | Medtronic, Inc. | Suppression of SCN9A gene expression and/or function for the treatment of pain |
| WO2009036332A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Asuragen, Inc. | Micrornas differentially expressed in cervical cancer and uses thereof |
| US20100286241A1 (en) * | 2007-09-18 | 2010-11-11 | Intradigm Corporation | Compositions comprising k-ras sirna and methods of use |
| WO2009039300A2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Intradigm Corporation | Compositions comprising hif-1 alpha sirna and methods of use thereof |
| DK2548962T3 (en) | 2007-09-19 | 2016-04-11 | Applied Biosystems Llc | Sirna sequence-independent modification formats to reduce off-target phenotype effects in RNAI and stabilized forms thereof |
| KR20100085951A (ko) | 2007-10-03 | 2010-07-29 | 쿠아크 파마수티칼스 인코퍼레이티드 | 신규 ｓｉｒｎａ 구조 |
| WO2009051837A2 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Vaccine nanotechnology |
| US8097712B2 (en) | 2007-11-07 | 2012-01-17 | Beelogics Inc. | Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof |
| EP3705125B1 (en) | 2007-12-04 | 2023-07-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
| EP2848688A1 (en) | 2007-12-10 | 2015-03-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of factor VII gene |
| US20100204305A1 (en) * | 2007-12-11 | 2010-08-12 | Lorus Therapeutics Inc. | Small interfering rna molecules against ribonucleotide reductase and uses thereof |
| US8614311B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-12-24 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | RTP801L siRNA compounds and methods of use thereof |
| AU2008340002A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Basf Plant Science Gmbh | Plants with increased yield (KO NUE) |
| WO2009090639A2 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Sirna compounds and methods of use thereof |
| JP5697993B2 (ja) | 2008-02-11 | 2015-04-08 | アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 修飾ＲＮＡｉポリヌクレオチドおよびその使用 |
| US8188060B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-05-29 | Dharmacon, Inc. | Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation |
| KR101397407B1 (ko) | 2008-03-05 | 2014-06-19 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｅｇ5 및 ＶＥＧＦ 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
| CA2717496A1 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Intradigm Corporation | Compositions comprising notch1 sirna and methods of use thereof |
| JP2011516065A (ja) | 2008-04-04 | 2011-05-26 | カランド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｅｐａｓ１阻害剤の組成物および使用 |
| AU2009234266B2 (en) | 2008-04-11 | 2015-08-06 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
| WO2009144704A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-12-03 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | siRNA COMPOUNDS FOR INHIBITING NRF2 |
| GB0807018D0 (en) | 2008-04-17 | 2008-05-21 | Fusion Antibodies Ltd | Antibodies and treatment |
| WO2009137807A2 (en) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Asuragen, Inc. | Compositions and methods related to mirna modulation of neovascularization or angiogenesis |
| US8431692B2 (en) * | 2008-06-06 | 2013-04-30 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of ear disorders |
| TWI455944B (zh) | 2008-07-01 | 2014-10-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 雙股多核苷酸 |
| WO2010008582A2 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell drug delivery system |
| EP2326351B1 (en) | 2008-08-19 | 2017-12-27 | Nektar Therapeutics | Conjugates of small-interfering nucleic acids |
| EP3208337A1 (en) | 2008-09-02 | 2017-08-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for combined inhibition of mutant egfr and il-6 expression |
| WO2011028218A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Process for triphosphate oligonucleotide synthesis |
| EP2165710A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-24 | Institut Curie | Tyrosine kinase receptor Tyro3 as a therapeutic target in the treatment of a bladder tumor |
| US8796443B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-08-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering RNAi compounds |
| JP2012513953A (ja) | 2008-09-23 | 2012-06-21 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 付加環化を用いたモノマーおよびオリゴヌクレオチドの化学修飾 |
| ES2740129T3 (es) | 2008-09-25 | 2020-02-05 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones formuladas en lípidos y métodos de inhibición de la expresión del gen de suero amiloide A |
| AR075549A1 (es) | 2008-09-29 | 2011-04-20 | Monsanto Technology Llc | Evento transgenico de soja mon87705 y metodos para detectar el mismo |
| US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
| US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
| US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
| US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
| CN102245772A (zh) | 2008-10-15 | 2011-11-16 | 索马根尼科斯公司 | 抑制基因表达的短发卡rna |
| CA2739895C (en) | 2008-10-20 | 2018-09-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin |
| EP2727996A1 (en) | 2008-11-06 | 2014-05-07 | The Johns-Hopkins University | Treatment of chronic inflammatory respiratory disorders with NP1 inhibitors |
| MX359674B (es) | 2008-11-10 | 2018-10-05 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lipidos y composiciones novedosas para el suministro de terapeuticos. |
| US8735082B2 (en) | 2008-11-10 | 2014-05-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Gene signature for predicting prognosis of patients with solid tumors |
| US9074211B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-07-07 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of MAP4K4 through RNAI |
| AU2009322290B2 (en) | 2008-12-03 | 2016-06-16 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Una oligomer structures for therapeutic agents |
| AU2009322279A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-07-14 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for selective inhibition of pro-angiogenic VEGF isoforms |
| US8324368B2 (en) | 2008-12-10 | 2012-12-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | GNAQ targeted dsRNA compositions and methods for inhibiting expression |
| EP2198879A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-23 | Institut Curie | CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell |
| EP2370175A2 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of inhibiting quiescent tumor proliferation |
| US20110288155A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-11-24 | Elena Feinstein | Sirna compounds and methods of use thereof |
| JP2012513464A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用 |
| WO2010074783A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
| US9745574B2 (en) | 2009-02-04 | 2017-08-29 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
| WO2010093906A2 (en) * | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Curna, Inc. | Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf |
| CN101525388B (zh) * | 2009-02-20 | 2012-02-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 特异性双链rna结合蛋白嵌合体及其在病毒感染性疾病中的应用 |
| WO2010099341A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene |
| AU2010221419B2 (en) | 2009-03-02 | 2015-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
| AU2010223967B2 (en) | 2009-03-12 | 2015-07-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes |
| EA201171144A1 (ru) | 2009-03-19 | 2012-04-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
| US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010107957A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012521765A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| WO2010111490A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012521762A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| EP2411516A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012521763A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| WO2010118243A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists to treat lupus |
| US8283332B2 (en) | 2009-04-17 | 2012-10-09 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | PFKFB4 inhibitors and methods of using the same |
| DE112010003162T5 (de) | 2009-04-22 | 2012-08-16 | Basf Plant Science Company Gmbh | Gesamtsamen-spezifischer Promotor |
| MX352992B (es) | 2009-05-05 | 2017-12-15 | Beeologics Inc | Prevencion y tratamiento de la enfermedad de nosema en abejas. |
| CN102575252B (zh) | 2009-06-01 | 2016-04-20 | 光环生物干扰疗法公司 | 用于多价rna干扰的多核苷酸、组合物及其使用方法 |
| EP2258858A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-08 | Universitätsklinikum Freiburg | Transgenic LSD1 animal model for cancer |
| CA2764609C (en) | 2009-06-10 | 2018-10-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Improved cationic lipid of formula i |
| EP2266550A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-29 | Institut Curie | Antagonists of ß-catenin for preventing and/or treating neurodegenerative disorders |
| US9051567B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-06-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA |
| CA2764832A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene |
| CA2766858A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Basf Plant Science Company Gmbh | Expression cassettes for endosperm-specific expression in plants |
| WO2011008730A2 (en) | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Somagenics Inc. | Chemical modification of small hairpin rnas for inhibition of gene expression |
| HUE026708T2 (en) | 2009-07-14 | 2016-07-28 | Mayo Foundation | Peptide-mediated, non-covalent delivery of active substances in blood glucose |
| EP2947098B1 (en) | 2009-07-20 | 2019-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with gemcitabine for the synergistic treatment of proliferative diseases |
| WO2011011775A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treating and preventing disease associated with avb5 integrin |
| US20110039789A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Institut Curie | Use of Huntingtin Protein for the Diagnosis and the Treatment of Cancer |
| WO2011020023A2 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus |
| US8916693B2 (en) | 2009-09-17 | 2014-12-23 | Nektar Therapeutics | Monoconjugated chitosans as delivery agents for small interfering nucleic acids |
| US20150025122A1 (en) | 2009-10-12 | 2015-01-22 | Larry J. Smith | Methods and Compositions for Modulating Gene Expression Using Oligonucleotide Based Drugs Administered in vivo or in vitro |
| US8962584B2 (en) | 2009-10-14 | 2015-02-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Compositions for controlling Varroa mites in bees |
| US9198404B2 (en) | 2009-11-23 | 2015-12-01 | Aquabounty Technologies, Inc. | Maternally induced sterility in animals |
| AU2010324658A1 (en) | 2009-11-26 | 2012-05-03 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | siRNA compounds comprising terminal substitutions |
| EP2507375A4 (en) | 2009-12-03 | 2013-04-24 | Basf Plant Science Co Gmbh | EXPRESSION CASSETTES FOR EMBRYOSPECIFIC EXPRESSION IN PLANTS |
| EP3296398A1 (en) | 2009-12-07 | 2018-03-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions for nucleic acid delivery |
| CA2785996C (en) | 2009-12-07 | 2021-04-13 | The Johns Hopkins University | Sr-bi as a predictor of human female infertility and responsiveness to treatment |
| EP2510098B1 (en) | 2009-12-09 | 2015-02-11 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the cns |
| TWI611021B (zh) | 2009-12-09 | 2018-01-11 | 日東電工股份有限公司 | Ｈｓｐ４７表現之調節 |
| US10640457B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-05-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Histone acetyltransferase activators and uses thereof |
| ES2907862T3 (es) | 2009-12-10 | 2022-04-26 | Univ Columbia | Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos |
| ES2749426T3 (es) | 2009-12-18 | 2020-03-20 | Univ British Columbia | Métodos y composiciones para administración de ácidos nucleicos |
| BR112012014760A2 (pt) | 2009-12-18 | 2016-06-14 | Novartis Ag | "composições orgânicas para tratar doenças relacionadas a hsf1, bem como seu uso" |
| BR112012015755B1 (pt) | 2009-12-23 | 2021-06-22 | Novartis Ag | Lipídeo furtivo, e composição |
| WO2011084193A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs |
| ES2636671T3 (es) | 2010-01-26 | 2017-10-06 | National Jewish Health | Métodos para predicción del riesgo, diagnóstico, pronóstico de trastornos pulmonares |
| WO2011100131A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-18 | Alnylam Pharmacuticals, Inc. | Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s) |
| WO2011094580A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides |
| WO2011098449A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Methods and compounds for muscle growth |
| CN103200945B (zh) | 2010-03-24 | 2016-07-06 | 雷克西制药公司 | 眼部症候中的rna干扰 |
| EP2550000A4 (en) | 2010-03-24 | 2014-03-26 | Advirna Inc | RNAI COMPOUNDS OF REDUCED SIZE ADMINISTERING |
| KR102453078B1 (ko) | 2010-03-24 | 2022-10-11 | 피오 파마슈티칼스 코프. | 진피 및 섬유증성 적응증에서의 ｒｎａ 간섭 |
| ES2893199T3 (es) | 2010-03-29 | 2022-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Terapia de ARNbc para amiloidosis ocular relacionada con transtiretina (TTR) |
| WO2011120953A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Universite De Strasbourg | Polymers for delivering molecules of interest |
| WO2011123621A2 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides |
| CA2792561C (en) | 2010-04-06 | 2021-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of cd274/pd-l1 gene |
| WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
| WO2011133931A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease |
| US20130260460A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-10-03 | Isis Pharmaceuticals Inc | Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides |
| WO2011133871A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5'-end derivatives |
| EP2561077B1 (en) | 2010-04-23 | 2016-04-13 | Arrowhead Research Corporation | ORGANIC COMPOSITIONS TO TREAT BETA-ENaC-RELATED DISEASES |
| KR101223660B1 (ko) | 2010-05-20 | 2013-01-17 | 광주과학기술원 | ＨＩＦ－２α 억제제를 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
| US9273316B2 (en) | 2010-05-21 | 2016-03-01 | Peptimed, Inc. | Reagents and methods for treating cancer |
| EP2582393A4 (en) | 2010-05-26 | 2014-04-02 | Selecta Biosciences Inc | DOSE SELECTION OF SYNTHETIC NANOVECTORS WITH ADJUVANT |
| WO2011151321A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Institut Curie | Asf1b as a prognosis marker and therapeutic target in human cancer |
| EP3456827A3 (en) | 2010-06-02 | 2019-05-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods directed to treating liver fibrosis |
| WO2011163121A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery |
| WO2011163466A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (nrg-1) |
| WO2012016184A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
| WO2012016188A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| RU2745848C2 (ru) | 2010-08-17 | 2021-04-01 | Сирна Терапьютикс, Инк. | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
| KR20130137160A (ko) | 2010-08-24 | 2013-12-16 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 내부의 비－핵산 스페이서를 함유하는 단일－가닥 ＲＮＡｉ 작용제 |
| EP2609106A4 (en) | 2010-08-26 | 2014-03-19 | Merck Sharp & Dohme | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF EXPRESSION OF PHD2 GENE (PROLYL HYDROXYLASE DOMAIN 2) USING SMALL INTERFERING NUCLEIC ACID (PANI) |
| EP2433644A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-28 | IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH | Breast cancer therapeutics |
| US20140134231A1 (en) | 2010-10-11 | 2014-05-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Mir-211 expression and related pathways in human melanoma |
| AR083445A1 (es) | 2010-10-14 | 2013-02-27 | Univ Mie | siARN CONTRA LA FIBROSIS |
| BR112013009196A2 (pt) | 2010-10-15 | 2020-08-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | usos de polipeptídeo para redução da aquisição de ácido graxo e da ingestão de alimento, bem como para promoção de saciedade relacionados à obesidade |
| US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
| JP6189215B2 (ja) | 2010-11-01 | 2017-08-30 | ペプチメッド， インコーポレイテッド | 細胞特異的ターゲティングのためのペプチドに基づいたシステムの組成物 |
| DK2635299T3 (da) | 2010-11-02 | 2019-10-21 | Univ Columbia | Fremgangsmåder til behandling af hårtabsforstyrrelser |
| US9198911B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-12-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating hair loss disorders |
| CN103370054A (zh) | 2010-11-09 | 2013-10-23 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于抑制Eg5和VEGF基因的表达的脂质配制的组合物和方法 |
| EP2455456A1 (en) | 2010-11-22 | 2012-05-23 | Institut Curie | Use of kinesin inhibitors in HIV infection treatment and a method for screening them |
| US9150926B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Diagnosis and treatment of adrenocortical tumors using human microRNA-483 |
| SG190412A1 (en) | 2010-12-06 | 2013-06-28 | Quark Pharmaceuticals Inc | Double stranded oligonucleotide compounds comprising threose modifications |
| WO2012102793A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-08-02 | Zirus, Inc. | Mammalian genes involved in toxicity and infection |
| WO2012088420A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Histone acetyltransferase modulators and usese thereof |
| US20140056811A1 (en) | 2010-12-27 | 2014-02-27 | Compugen Ltd. | New cell-penetrating peptides and uses thereof |
| EP3202760B1 (en) | 2011-01-11 | 2019-08-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Pegylated lipids and their use for drug delivery |
| US9796979B2 (en) | 2011-03-03 | 2017-10-24 | Quark Pharmaceuticals Inc. | Oligonucleotide modulators of the toll-like receptor pathway |
| CN103562387A (zh) | 2011-03-03 | 2014-02-05 | 夸克医药公司 | Toll样受体途径的寡核苷酸调剂 |
| CN103492572A (zh) | 2011-03-03 | 2014-01-01 | 夸克医药公司 | 用于治疗肺疾病和损伤的组合物和方法 |
| WO2012119764A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Società Bulloneria Europea S.B.E. Spa | A high load flanged fastener to be installed by tensioning tools |
| SG193499A1 (en) | 2011-03-15 | 2013-10-30 | Univ Utah Res Found | Methods of diagnosing and treating vascular associated maculopathy and symptoms thereof |
| KR101291668B1 (ko) | 2011-04-21 | 2013-08-01 | 서울대학교산학협력단 | 미코박테리아―대장균용 셔틀 벡터 및 이의 용도 |
| US10196637B2 (en) | 2011-06-08 | 2019-02-05 | Nitto Denko Corporation | Retinoid-lipid drug carrier |
| TWI658830B (zh) | 2011-06-08 | 2019-05-11 | 日東電工股份有限公司 | Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體 |
| EP2723865B1 (en) | 2011-06-21 | 2019-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR DETERMINING ACTIVITY OF RNAi IN A SUBJECT |
| US9315813B2 (en) | 2011-06-21 | 2016-04-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc | Compositions and methods for inhibition of expression of apolipoprotein C-III (APOC3) genes |
| WO2012177921A2 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc | Compositions and methods for inhibiting hepcidin antimicrobial peptide (hamp) or hamp-related gene expression |
| EP2723351B1 (en) | 2011-06-21 | 2018-02-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes |
| EP3597750B1 (en) | 2011-06-23 | 2022-05-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
| WO2013003697A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
| EP3072555B1 (en) | 2011-09-02 | 2020-03-25 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Mk2/3 inhibitors to treat metabolic disturbances of obesity |
| EP3098314B1 (en) | 2011-09-02 | 2019-03-13 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Organic compositions to treat hsf1-related diseases |
| WO2013040251A2 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Asurgen, Inc. | Methods and compositions involving mir-135b for distinguishing pancreatic cancer from benign pancreatic disease |
| US9352312B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-05-31 | Alere Switzerland Gmbh | System and apparatus for reactions |
| CA2849476A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Di-aliphatic substituted pegylated lipids |
| WO2013055998A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | ANTI-HtrA1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
| EP2768958B1 (en) | 2011-10-18 | 2019-08-14 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Amine cationic lipids and uses thereof |
| JP6118331B2 (ja) | 2011-11-03 | 2017-04-19 | クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッドＱｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 神経保護のための方法および組成物 |
| WO2013070821A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system |
| WO2013105022A2 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases |
| KR101371696B1 (ko) | 2012-02-02 | 2014-03-07 | 세종대학교산학협력단 | 벼도열병 발병인자의 스크리닝 방법 |
| CN104428009A (zh) | 2012-02-07 | 2015-03-18 | 全球生物疗法美国有限公司 | 核酸输送的区室化方法及其组合物和应用 |
| SI2830662T1 (sl) | 2012-03-29 | 2019-01-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Postopki zdravljenja motenj izgube las |
| EP3272868A1 (en) | 2012-05-02 | 2018-01-24 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Organic compositions to treat kras-related diseases |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| US9133515B2 (en) | 2012-05-16 | 2015-09-15 | Silence Therapeutics Gmbh | Use of VEGFR1 as a biomarker |
| WO2013187556A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Scripps Korea Antibody Institute | Novel antibody specific for clec14a and uses thereof |
| DK2867368T3 (da) | 2012-07-06 | 2022-01-31 | Roussy Inst Gustave | Samtidig detektering af kannibalisme og senescens som prognostisk markør for cancer |
| WO2014018375A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Cyp8b1 and uses thereof in therapeutic and diagnostic methods |
| US20150175979A1 (en) | 2012-07-23 | 2015-06-25 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Ptprs and proteoglycans in autoimmune disease |
| EP2700949A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-26 | IMG Institut für medizinische Genomforschung Planungsgesellschaft M.B.H. | Use of biliverdin reductase proteins as cancer marker |
| US9540439B2 (en) | 2012-10-08 | 2017-01-10 | St. Jude Children's Research Hospital | Therapies based on control of regulatory T cell stability and function via a neuropilin-1:semaphorin axis |
| WO2014068072A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | Institut Gustave-Roussy | Identification, assessment and therapy of essential thrombocythemia with resistance to jak2 inhibitors |
| EP2961843A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | Arrowhead Research Corporation | Organic compositions to treat epas1-related diseases |
| WO2014135655A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Institut Curie | Compositions and methods for treating muscle-invasive bladder cancer |
| US10124065B2 (en) | 2013-03-08 | 2018-11-13 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| ES2780827T3 (es) | 2013-03-13 | 2020-08-27 | Geneweave Biosciences Inc | Partículas de transducción no replicativas y sistemas indicadores basados en partículas de transducción |
| AU2014233198B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-06-27 | Sutter West Bay Hospitals | Falz for use as a target for therapies to treat cancer |
| KR20150129847A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-20 | 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 융합 단백질 및 이들의 방법 |
| EP2978446B1 (en) | 2013-03-27 | 2020-03-04 | The General Hospital Corporation | Anti-cd33 antibody for use in treating alzheimer's disease |
| EP3016716B1 (en) | 2013-07-03 | 2020-06-17 | City of Hope | Anticancer combination of a bacterial cell and a tumor penetrating agent |
| EP3431601B1 (en) | 2013-07-10 | 2022-09-07 | Basf Se | Rnai for the control of phytopathogenic fungi and oomycetes by inhibiting the expression of cyp51 genes |
| BR112016000555B1 (pt) | 2013-07-19 | 2022-12-27 | Monsanto Technology Llc | Método para controlar uma infestação da espécie de leptinotarsa em uma planta, composição inseticida e construção de dna recombinante |
| CN105452465B (zh) | 2013-07-31 | 2019-06-21 | 奇比艾企业有限公司 | 鞘脂-聚烷基胺-寡核苷酸化合物 |
| WO2015015498A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Qbi Enterprises Ltd. | Methods of use of sphingolipid polyalkylamine oligonucleotide compounds |
| JP6297692B2 (ja) | 2013-08-08 | 2018-03-20 | グローバル・バイオ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｉｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 低侵襲処置用クランプデバイスおよびその使用 |
| ES2647789T3 (es) | 2013-08-08 | 2017-12-26 | Global Bio Therapeutics, Inc. | Dispositivo de inyección para procedimientos mínimamente invasivos |
| CN105792832B (zh) | 2013-10-04 | 2021-03-23 | 诺华股份有限公司 | 用于***病毒的有机化合物 |
| CA2925129C (en) | 2013-10-04 | 2023-04-04 | Novartis Ag | 3' end caps for rnai agents for use in rna interference |
| WO2015051044A2 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Novartis Ag | Novel formats for organic compounds for use in rna interference |
| EP3052627B1 (en) | 2013-10-04 | 2018-08-22 | Novartis AG | Novel formats for organic compounds for use in rna interference |
| WO2015051135A2 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Novartis Ag | Organic compositions to treat hepcidin-related diseases |
| WO2015054451A1 (en) | 2013-10-09 | 2015-04-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Detection of hepatitis delta virus (hdv) for the diagnosis and treatment of sjögren's syndrome and lymphoma |
| KR20160068855A (ko) | 2013-10-11 | 2016-06-15 | 제넨테크, 인크. | Nsp4 억제제 및 사용 방법 |
| JP6672156B2 (ja) | 2013-11-11 | 2020-03-25 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 親油性部分にコンジュゲートされたミオスタチン低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）の全身性送達 |
| RU2744194C2 (ru) | 2013-12-02 | 2021-03-03 | Фио Фармасьютикалс Корп | Иммунотерапия рака |
| EP3083579B1 (en) | 2013-12-19 | 2022-01-26 | Novartis AG | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| US10059655B2 (en) | 2013-12-19 | 2018-08-28 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
| US9682123B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-06-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods of treating metabolic disease |
| US9274117B2 (en) | 2013-12-21 | 2016-03-01 | Catholic University Industry Academic | Use of SIRT7 as novel cancer therapy target and method for treating cancer using the same |
| JP6372930B2 (ja) | 2013-12-27 | 2018-08-15 | 国立大学法人高知大学 | 悪性腫瘍の治療薬 |
| US10100313B2 (en) | 2014-02-10 | 2018-10-16 | Institut Curie | Use of Mcoln-1 modulators to regulate cell migration |
| EP3693384B1 (en) | 2014-03-11 | 2024-01-24 | Cellectis | Method for generating t-cells compatible for allogenic transplantation |
| EP3122365B1 (en) | 2014-03-25 | 2023-05-03 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Transthyretin allele selective una oligomers for gene silencing |
| US9856475B2 (en) | 2014-03-25 | 2018-01-02 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Formulations for treating amyloidosis |
| AU2015236215B2 (en) | 2014-03-25 | 2020-03-19 | Arcturus Therapeutics, Inc. | UNA oligomers having reduced off-target effects in gene silencing |
| CN106459993A (zh) | 2014-03-31 | 2017-02-22 | 德彪药业国际股份公司 | Fgfr融合体 |
| US11091770B2 (en) | 2014-04-01 | 2021-08-17 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
| EP3137119B1 (en) | 2014-04-28 | 2020-07-01 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating cancer using a nucleic acid targeting mdm2 |
| KR101633881B1 (ko) | 2014-05-08 | 2016-06-28 | 고려대학교 산학협력단 | 도파민 의존성 신경장애 치료를 위한 REV-ERBα 유전자의 용도 |
| KR101633876B1 (ko) | 2014-05-08 | 2016-06-28 | 고려대학교 산학협력단 | 정서장애 및 중독질환 치료를 위한 REV-ERBα 유전자의 용도 |
| WO2016010840A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Novartis Ag | Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host |
| EP3736334A1 (en) | 2014-07-16 | 2020-11-11 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Rnai compositions to treat apoc3-related diseases |
| AU2015296700B2 (en) | 2014-07-29 | 2021-10-21 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
| US11466061B2 (en) | 2014-08-22 | 2022-10-11 | Yingfang Liu | Methods and compositions for treating and/or preventing a disease or disorder associated with abnormal level and/or activity of the IFP35 family of proteins |
| WO2016037071A2 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting tyr or mmp1 |
| CN107072946B (zh) | 2014-09-05 | 2022-01-11 | 诺华股份有限公司 | 用于递送活性剂的脂质和脂质组合物 |
| KR102617137B1 (ko) | 2014-09-15 | 2023-12-27 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 히스톤 h3-리신 트리메틸화를 제거함으로써 체세포 핵 이식(scnt) 효율을 증가시키는 방법 및 조성물 |
| JP2017531629A (ja) | 2014-09-25 | 2017-10-26 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | レット症候群の処置 |
| US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
| AU2015346281B2 (en) | 2014-11-12 | 2021-12-02 | Nmc, Inc. | Transgenic plants with engineered redox sensitive modulation of photosynthetic antenna complex pigments and methods for making the same |
| EP3925979A3 (en) | 2014-12-23 | 2022-03-23 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Fgfr-tacc fusion proteins and methods thereof |
| US10264976B2 (en) | 2014-12-26 | 2019-04-23 | The University Of Akron | Biocompatible flavonoid compounds for organelle and cell imaging |
| EP3256589B1 (en) | 2015-01-22 | 2021-12-22 | Monsanto Technology LLC | Compositions and methods for controlling leptinotarsa |
| AU2016226414B2 (en) | 2015-03-02 | 2021-09-09 | 180 Therapeutics Lp | Method of treating a localized fibrotic disorder using an IL-33 antagonist |
| CN107429251A (zh) | 2015-03-09 | 2017-12-01 | 肯塔基大学研究基金会 | 用于治疗乳腺癌的miRNA |
| US10584144B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-03-10 | University Of Kentucky Research Foundation | RNA nanoparticles for brain tumor treatment |
| US10781446B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-09-22 | University Of Kentucky Research Foundation | RNA nanoparticle for treatment of gastric cancer |
| KR101797569B1 (ko) | 2015-03-18 | 2017-11-22 | 한국교통대학교산학협력단 | 금속 나노입자 기반 간 표적성 핵산 전달체 및 이의 제조방법 |
| JP6830441B2 (ja) | 2015-04-01 | 2021-02-17 | アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｒｃｔｕｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 治療上のｕｎａオリゴマーおよびその使用 |
| US11279768B1 (en) | 2015-04-03 | 2022-03-22 | Precision Biologics, Inc. | Anti-cancer antibodies, combination therapies, and uses thereof |
| CN107614685B (zh) | 2015-04-17 | 2021-10-19 | 肯塔基大学研究基金会 | Rna纳米颗粒及其使用方法 |
| US20180156807A1 (en) | 2015-04-29 | 2018-06-07 | New York University | Method for treating high-grade gliomas |
| KR20180033502A (ko) | 2015-06-12 | 2018-04-03 | 알렉터 엘엘씨 | 항-cd33 항체 및 그의 사용 방법 |
| US11174313B2 (en) | 2015-06-12 | 2021-11-16 | Alector Llc | Anti-CD33 antibodies and methods of use thereof |
| JP6980534B2 (ja) | 2015-06-25 | 2021-12-15 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物 |
| EP3319614B1 (en) | 2015-07-06 | 2020-12-23 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1) |
| WO2017007825A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
| WO2017015671A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Compositions for treating amyloidosis |
| WO2017013270A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Universite De Strasbourg | Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy |
| CA2995995A1 (en) | 2015-08-24 | 2017-03-02 | Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. | Polynucleotide nanoparticles for the modulation of gene expression and uses thereof |
| US10072065B2 (en) | 2015-08-24 | 2018-09-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Peptide-mediated delivery of immunoglobulins across the blood-brain barrier |
| KR20180054639A (ko) | 2015-08-28 | 2018-05-24 | 알렉터 엘엘씨 | 항-siglec-7 항체 및 이의 사용 방법 |
| WO2017040078A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | PROGRAMMED CELL DEATH 1 LIGAND 1 (PD-L1) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| EP3347486A4 (en) | 2015-09-09 | 2019-06-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | REDUCTION OF ER-MAM-LOCALIZED APP-C99 AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
| US10857145B2 (en) | 2015-09-29 | 2020-12-08 | Duke University | Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders |
| US10358497B2 (en) | 2015-09-29 | 2019-07-23 | Amgen Inc. | Methods of treating cardiovascular disease with an ASGR inhibitor |
| CA3002744A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna |
| CA3003458A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Alector Llc | Anti-siglec-9 antibodies and methods of use thereof |
| BR112018007703A2 (pt) | 2015-10-30 | 2018-11-06 | Genentech Inc | anticorpos, ácido nucleico isolado, métodos de produção de um anticorpo e de tratamento de um distúrbio, composição farmacêutica, terapia de combinação e uso do anticorpo |
| BR112018008344A2 (pt) | 2015-12-13 | 2018-10-30 | Nitto Denko Corp | molécula de ácido nucleico, composição farmacêutica, vetor ou célula, método para prevenir, tratar ou melhorar uma doença, e, uso de uma composição |
| WO2017152073A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for ex vivo expansion of very small embryonic-like stem cells (vsels) |
| AU2017235461B2 (en) | 2016-03-15 | 2023-02-23 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
| US10883108B2 (en) | 2016-03-31 | 2021-01-05 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Endomucin inhibitor as an anti-angiogenic agent |
| MA45328A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Avidity Biosciences Llc | Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci |
| MA45470A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Avidity Biosciences Llc | Acides nucléiques kras et leurs utilisations |
| MA45469A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Avidity Biosciences Llc | Acides nucléiques de bêta-caténine et leurs utilisations |
| MA45349A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Avidity Biosciences Llc | Acides nucléiques egfr et leurs utilisations |
| CA3023592C (en) | 2016-05-13 | 2020-12-08 | 4D Molecular Therapeutics Inc. | Adeno-associated virus variant capsids and methods of use thereof |
| US20190367930A1 (en) | 2016-07-29 | 2019-12-05 | Danmarks Tekniske Universitet | Methods for decoupling cell growth from production of biochemicals and recombinant polypeptides |
| US10933081B2 (en) | 2016-09-21 | 2021-03-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Myostatin iRNA compositions and methods of use thereof |
| WO2018102397A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | PureTech Health LLC | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
| US11147249B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-10-19 | Alector Llc | Siglec transgenic mice and methods of use thereof |
| WO2018109222A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Universite de Bordeaux | Mmp9 inhibitors and uses thereof in the prevention or treatment of a depigmenting disorder |
| EP3625258A1 (en) | 2017-05-16 | 2020-03-25 | Alector LLC | Anti-siglec-5 antibodies and methods of use thereof |
| CA3066756A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Cancer Advances Inc. | Compositions and methods for inducing humoral and cellular immunities against tumors and cancer |
| KR102656200B1 (ko) | 2017-06-16 | 2024-04-12 | 아이엠비에이 - 인스티튜트 퓌어 몰레쿨라레 바이오테크놀로지 게엠베하 | 혈관 오가노이드, 상기 오가노이드의 제조 및 사용 방법 |
| MA47691A (fr) | 2017-08-03 | 2020-01-08 | Alector Llc | Anticorps anti-cd33 et leurs procédés d'utilisation |
| CN117866959A (zh) | 2017-09-07 | 2024-04-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 靶向ckip-1的双链rna分子及其用途 |
| US10597657B2 (en) | 2017-09-11 | 2020-03-24 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | RNAi agents and compositions for inhibiting expression of apolipoprotein C-III (APOC3) |
| FI3684423T3 (fi) | 2017-09-20 | 2023-06-15 | 4D Molecular Therapeutics Inc | Adenoassesioidun viruksen kapsidivariantteja ja niiden käyttömenetelmiä |
| SG11202004545XA (en) | 2017-11-27 | 2020-06-29 | 4D Molecular Therapeutics Inc | Adeno-associated virus variant capsids and use for inhibiting angiogenesis |
| CA3083526A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Andrew John Geall | Compositions and methods of treating muscle atrophy and myotonic dystrophy |
| US11470827B2 (en) | 2017-12-12 | 2022-10-18 | Alector Llc | Transgenic mice expressing human TREM proteins and methods of use thereof |
| EP3728281A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chirally-enriched double-stranded rna agents |
| US20210162007A1 (en) | 2018-04-09 | 2021-06-03 | President And Fellows Of Harvard College | Modulating nuclear receptors and methods of using same |
| AU2019310597A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-03-11 | Alector Llc | Anti-siglec-5 antibodies and methods of use thereof |
| JP2022501388A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | ラホヤ インスティチュート フォー イミュノロジー | 関節リウマチにおけるｐｔｐｒｓ及びプロテオグリカン |
| ES2972334T3 (es) | 2018-11-16 | 2024-06-12 | Nitto Denko Corp | Formulación y métodos de administración de interferencia de ARN para tumores malignos |
| WO2021037972A1 (en) | 2019-08-27 | 2021-03-04 | Sanofi | Compositions and methods for inhibiting pcsk9 |
| KR102100163B1 (ko) | 2019-09-24 | 2020-04-13 | 테고사이언스 (주) | 켈로이드 또는 비후성 반흔 예방 또는 치료용 조성물 |
| US20230279394A1 (en) | 2019-12-18 | 2023-09-07 | Novartis Ag | Compositions and methods for the treatment of hemoglobinopathies |
| US11566022B2 (en) | 2019-12-18 | 2023-01-31 | Novartis Ag | 3-(5-methoxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| EP4087652A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva |
| US20210222128A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Inducible tissue constructs and uses thereof |
| WO2021173965A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Identification of variable influenza residues and uses thereof |
| MX2022011499A (es) | 2020-03-19 | 2022-10-07 | Avidity Biosciences Inc | Composiciones y metodos para tratar la distrofia muscular facioescapulohumeral. |
| WO2022147480A1 (en) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | Ansun Biopharma, Inc. | Oncolytic virus encoding sialidase and multispecific immune cell engager |
| TW202313096A (zh) | 2021-05-28 | 2023-04-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 衣殼變異的重組腺相關病毒及其應用 |
| WO2022269518A2 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for the treatment of hemoglobinopathies |
| EP4381069A1 (en) | 2021-08-02 | 2024-06-12 | Universite De Montpellier | Compositions and methods for treating cmt1a or cmt1e diseases with rnai molecules targeting pmp22 |
| AU2022366987A1 (en) | 2021-10-14 | 2024-05-16 | Arsenal Biosciences, Inc. | Immune cells having co-expressed shrnas and logic gate systems |
| WO2024059618A2 (en) | 2022-09-13 | 2024-03-21 | Arsenal Biosciences, Inc. | Immune cells having co-expressed tgfbr shrnas |
| WO2024059824A2 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Arsenal Biosciences, Inc. | Immune cells with combination gene perturbations |
Family Cites Families (160)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5190931A (en) | 1983-10-20 | 1993-03-02 | The Research Foundation Of State University Of New York | Regulation of gene expression by employing translational inhibition of MRNA utilizing interfering complementary MRNA |
| US5208149A (en) | 1983-10-20 | 1993-05-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acid constructs containing stable stem and loop structures |
| ATE68013T1 (de) | 1985-07-05 | 1991-10-15 | Whitehead Biomedical Inst | Expression von fremdem genetischem material in epithelzellen. |
| US4980286A (en) * | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
| US5107065A (en) | 1986-03-28 | 1992-04-21 | Calgene, Inc. | Anti-sense regulation of gene expression in plant cells |
| US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
| US5712257A (en) | 1987-08-12 | 1998-01-27 | Hem Research, Inc. | Topically active compositions of mismatched dsRNAs |
| ATE117375T1 (de) | 1987-09-11 | 1995-02-15 | Whitehead Biomedical Inst | Transduktionsveränderte fibroblasten und ihre anwendung. |
| EP0391960B1 (en) | 1987-12-11 | 1994-08-17 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Genetic modification of endothelial cells |
| US5254678A (en) | 1987-12-15 | 1993-10-19 | Gene Shears Pty. Limited | Ribozymes |
| US5100087A (en) * | 1989-03-06 | 1992-03-31 | Ashby Stephen B | Fastening device for container liners |
| ATE152169T1 (de) | 1988-02-05 | 1997-05-15 | Whitehead Biomedical Inst | Modifizierte hepatozyten und deren anwendung |
| US5866701A (en) | 1988-09-20 | 1999-02-02 | The Board Of Regents For Northern Illinois University Of Dekalb | HIV targeted hairpin ribozymes |
| ATE174514T1 (de) | 1989-01-23 | 1999-01-15 | Chiron Corp | Rekombinante zellen für therapien von infektionen und hyperprolieferative störungen und deren herstellung |
| US5328470A (en) | 1989-03-31 | 1994-07-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor |
| US5112734A (en) | 1989-05-26 | 1992-05-12 | Gene-Trak Systems | Target-dependent synthesis of an artificial gene for the synthesis of a replicatable rna |
| US5225347A (en) | 1989-09-25 | 1993-07-06 | Innovir Laboratories, Inc. | Therapeutic ribozyme compositions and expression vectors |
| US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
| US5212295A (en) * | 1990-01-11 | 1993-05-18 | Isis Pharmaceuticals | Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages |
| US6245560B1 (en) | 1990-01-18 | 2001-06-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Vector with multiple target response elements affecting gene expression |
| US5683867A (en) * | 1990-06-11 | 1997-11-04 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX |
| US5246921A (en) | 1990-06-26 | 1993-09-21 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Method for treating leukemias |
| WO1992001806A1 (en) | 1990-07-16 | 1992-02-06 | The Public Health Research Institute Of The City Of New York, Inc. | Selection of ribozymes that efficiently cleave target rna |
| EP0556345B2 (en) | 1990-10-31 | 2005-10-12 | Cell Genesys, Inc. | Retroviral vectors useful for gene therapy |
| FR2675803B1 (fr) | 1991-04-25 | 1996-09-06 | Genset Sa | Oligonucleotides fermes, antisens et sens et leurs applications. |
| US5238470A (en) * | 1992-02-21 | 1993-08-24 | Westavco Corporation | Emission control device |
| DE69331543T2 (de) | 1992-03-05 | 2002-09-26 | Isis Pharmaceutical, Inc. | Kovalent vernetzte oligonukleotide |
| EP0672180B1 (en) * | 1992-03-16 | 2002-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of protein kinase c |
| US5496698A (en) * | 1992-08-26 | 1996-03-05 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method of isolating ribozyme targets |
| US5525468A (en) | 1992-05-14 | 1996-06-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Assay for Ribozyme target site |
| ATE171210T1 (de) | 1992-07-02 | 1998-10-15 | Hybridon Inc | Selbststabilisierte oligonukleotide als therapeutika |
| US6423489B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
| DE69333550T2 (de) | 1992-11-03 | 2005-06-23 | Gene Shears Pty. Ltd. | TNF-alpha RIBOZYME UND ABBAU-RESISTENTE mRNA DERIVATIVE GEBUNDEN AN TNF-alpha Ribozyme |
| US5864028A (en) | 1992-11-03 | 1999-01-26 | Gene Shears Pty. Limited | Degradation resistant mRNA derivatives linked to TNF-α ribozymes |
| WO1994013793A1 (en) | 1992-12-04 | 1994-06-23 | Apollon, Inc. | Compounds and methods for the treatment of leukemias |
| US5811300A (en) | 1992-12-07 | 1998-09-22 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | TNF-α ribozymes |
| US5574142A (en) * | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
| US5639655A (en) | 1993-01-19 | 1997-06-17 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | PML-RARA targeted ribozymes |
| FR2703053B1 (fr) * | 1993-03-26 | 1995-06-16 | Genset Sa | Oligonucleotides agrafes et semi-agrafes, procede de preparation et applications . |
| US5670361A (en) * | 1993-05-17 | 1997-09-23 | The Regents Of The University Of California | HIV-specific ribozymes |
| US5635385A (en) * | 1993-09-15 | 1997-06-03 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Multi-unit ribozyme inhibition of oncogene gene expression |
| US5624803A (en) | 1993-10-14 | 1997-04-29 | The Regents Of The University Of California | In vivo oligonucleotide generator, and methods of testing the binding affinity of triplex forming oligonucleotides derived therefrom |
| DE4335025A1 (de) | 1993-10-14 | 1995-04-20 | Boehringer Ingelheim Int | Endosomolytisch wirksame Partikel |
| US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
| US5908779A (en) * | 1993-12-01 | 1999-06-01 | University Of Connecticut | Targeted RNA degradation using nuclear antisense RNA |
| US5755269A (en) * | 1993-12-09 | 1998-05-26 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Fluid delivery system |
| US6054299A (en) | 1994-04-29 | 2000-04-25 | Conrad; Charles A. | Stem-loop cloning vector and method |
| WO1996017057A1 (en) | 1994-11-29 | 1996-06-06 | The University Of Queensland | Sox-9 gene and protein and use in the regeneration of bone or cartilage |
| US6071890A (en) | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
| US5683873A (en) | 1995-01-13 | 1997-11-04 | Innovir Laboratories, Inc. | EGS-mediated inactivation of target RNA |
| US6166197A (en) * | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
| US5674683A (en) * | 1995-03-21 | 1997-10-07 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stem-loop and circular oligonucleotides and method of using |
| US5739271A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Gen-Probe Incorporated | Thiocationic lipids |
| US6261554B1 (en) * | 1995-07-25 | 2001-07-17 | Introgene B.V. | Compositions for targeted gene delivery |
| US6482803B1 (en) | 1995-09-01 | 2002-11-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modification of mutated P53 gene in tumors by retroviral delivery of ribozyme A |
| US6346398B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
| US5824519A (en) | 1995-11-08 | 1998-10-20 | Medical University Of South Carolina | Tissue-specific and target RNA-specific ribozymes |
| ATE373672T1 (de) * | 1996-01-16 | 2007-10-15 | Sirna Therapeutics Inc | Synthese von methoxynukleoside und enzymatische nukleisäure moleküle |
| US5998203A (en) * | 1996-04-16 | 1999-12-07 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic nucleic acids containing 5'-and/or 3'-cap structures |
| US5891717A (en) | 1996-01-19 | 1999-04-06 | Betagene, Inc. | Methods and compositions for inhibiting hexokinase |
| US5854067A (en) * | 1996-01-19 | 1998-12-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hexokinase inhibitors |
| US6099823A (en) | 1996-02-16 | 2000-08-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of cardiovascular disease |
| US5731181A (en) | 1996-06-17 | 1998-03-24 | Thomas Jefferson University | Chimeric mutational vectors having non-natural nucleotides |
| DE19618797C2 (de) | 1996-05-10 | 2000-03-23 | Bertling Wolf | Vehikel zum Transport molekularer Substanz |
| AU3206697A (en) | 1996-05-17 | 1997-12-09 | Thomas Jefferson University | Ribozyme-mediated gene replacement |
| US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
| US5939262A (en) | 1996-07-03 | 1999-08-17 | Ambion, Inc. | Ribonuclease resistant RNA preparation and utilization |
| DE19631919C2 (de) * | 1996-08-07 | 1998-07-16 | Deutsches Krebsforsch | Anti-Sinn-RNA mit Sekundärstruktur |
| US6255071B1 (en) | 1996-09-20 | 2001-07-03 | Cold Spring Harbor Laboratory | Mammalian viral vectors and their uses |
| US5814500A (en) | 1996-10-31 | 1998-09-29 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Delivery construct for antisense nucleic acids and methods of use |
| US5968737A (en) | 1996-11-12 | 1999-10-19 | The University Of Mississippi | Method of identifying inhibitors of glutathione S-transferase (GST) gene expression |
| US6057156A (en) | 1997-01-31 | 2000-05-02 | Robozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors |
| US6100444A (en) | 1997-02-11 | 2000-08-08 | University Of Rochester Medical Center | Prostate specific regulatory nucleic acid sequences and transgenic non-human animals expressing prostate specific antigen |
| US6127533A (en) * | 1997-02-14 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides |
| US6225291B1 (en) * | 1997-04-21 | 2001-05-01 | University Of Florida | Rod opsin mRNA-specific ribozyme compositions and methods for the treatment of retinal diseases |
| GB9710475D0 (en) | 1997-05-21 | 1997-07-16 | Zeneca Ltd | Gene silencing |
| US6183959B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-02-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method for target site selection and discovery |
| US6794499B2 (en) * | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
| GB9720148D0 (en) | 1997-09-22 | 1997-11-26 | Innes John Centre Innov Ltd | Gene silencing materials and methods |
| CA2304987C (en) | 1997-09-26 | 2005-05-17 | Georgetown University | Inhibition of an fgf-binding protein using ribozymes |
| US6355415B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-03-12 | Ohio University | Compositions and methods for the use of ribozymes to determine gene function |
| US6087164A (en) | 1997-10-03 | 2000-07-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods and compositions for inducing tumor-specific cytotoxicity |
| US6087172A (en) * | 1997-10-31 | 2000-07-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Ribozymes targeted to human IL-15 mRNA |
| US6506559B1 (en) * | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
| US6100087A (en) | 1998-03-11 | 2000-08-08 | City Of Hope | Ribozymes targeted to human CCR5 mRNA |
| SG115493A1 (en) * | 1998-03-20 | 2005-10-28 | Benitec Australia Ltd | Control of gene expression |
| ATE507299T1 (de) * | 1998-04-08 | 2011-05-15 | Commw Scient Ind Res Org | Verfahren und mittel zum erhalt von veränderten phänotypen |
| AU3751299A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules with novel chemical compositions capable of modulating gene expression |
| US6010907A (en) * | 1998-05-12 | 2000-01-04 | Kimeragen, Inc. | Eukaryotic use of non-chimeric mutational vectors |
| AR020078A1 (es) * | 1998-05-26 | 2002-04-10 | Syngenta Participations Ag | Metodo para alterar la expresion de un gen objetivo en una celula de planta |
| GB9827152D0 (en) | 1998-07-03 | 1999-02-03 | Devgen Nv | Characterisation of gene function using double stranded rna inhibition |
| US6271358B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-08-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | RNA targeted 2′-modified oligonucleotides that are conformationally preorganized |
| US6486299B1 (en) | 1998-09-28 | 2002-11-26 | Curagen Corporation | Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity |
| CA2345936A1 (en) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Ingene, Inc. | Production of ssdna in a cell |
| MXPA01003642A (es) | 1998-10-09 | 2003-07-21 | Ingene Inc | Sintesis enzimatica de adnss. |
| WO2000044914A1 (en) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded rna |
| US6200924B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-03-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Porous highly fluorinated acidic polymer catalyst |
| DE19956568A1 (de) | 1999-01-30 | 2000-08-17 | Roland Kreutzer | Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens |
| BR0009884A (pt) * | 1999-04-21 | 2002-01-08 | American Home Prod | Processos e composições para a inibição da função das sequências de polinucleotìdeos |
| SK16222001A3 (sk) | 1999-05-10 | 2002-04-04 | Syngenta Participations Ag | Spôsob zmeny expresie vírusového genómu |
| US6861220B2 (en) * | 1999-09-08 | 2005-03-01 | Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd | Genetic screening methods |
| US6569623B1 (en) | 1999-09-08 | 2003-05-27 | Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. | Genetic screening methods |
| AU1086501A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Carnegie Institution Of Washington | Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference |
| GB9927444D0 (en) | 1999-11-19 | 2000-01-19 | Cancer Res Campaign Tech | Inhibiting gene expression |
| DE10100586C1 (de) | 2001-01-09 | 2002-04-11 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens |
| US7829693B2 (en) | 1999-11-24 | 2010-11-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene |
| DE10160151A1 (de) | 2001-01-09 | 2003-06-26 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens |
| RU2164944C1 (ru) | 1999-12-09 | 2001-04-10 | Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН | Способ изменения генетических свойств организма |
| GB9930691D0 (en) | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Devgen Nv | Improvements relating to double-stranded RNA inhibition |
| US20070026394A1 (en) | 2000-02-11 | 2007-02-01 | Lawrence Blatt | Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth using nucleic acid based technologies |
| JP2003526367A (ja) * | 2000-03-16 | 2003-09-09 | ジェネティカ インコーポレイテッド | Ｒｎａ干渉の方法とｒｎａ干渉組成物 |
| AU2001240375A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Benitec Australia Limited | Genetic silencing |
| IL151928A0 (en) | 2000-03-30 | 2003-04-10 | Whitehead Biomedical Inst | Rna sequence-specific mediators of rna interference |
| JP4901051B2 (ja) | 2000-05-30 | 2012-03-21 | ジョンソン アンド ジョンソン リサーチ プロプライアトリー リミテッド | ＲＮＡｉを増強する因子を使用することによって遺伝子抑制を媒介する方法 |
| US20040053869A1 (en) | 2000-08-19 | 2004-03-18 | Peter Andrews | Stem cell differentiation |
| US20030190635A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-10-09 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering RNA |
| AU2001296333A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-08 | The Burnham Institute | Paad domain-containing polypeptides, encoding nucleic acids, and methods of use |
| WO2002068637A2 (en) | 2000-10-20 | 2002-09-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid-based treatment of diseases or conditions related to west nile virus infection |
| US20020173478A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-11-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Post-transcriptional gene silencing by RNAi in mammalian cells |
| RU2322500C2 (ru) * | 2000-12-01 | 2008-04-20 | Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. | Малые молекулы рнк, опосредующие интерференцию рнк |
| EP1339875B1 (en) | 2000-12-08 | 2012-06-20 | Life Technologies Corporation | Compositions and methods for rapidly generating recombinant nucleic acid molecules |
| WO2003035869A1 (de) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Ribopharma Ag | Verwendung einer doppelsträngigen ribonukleinsäure zur gezielten hemmung der expression eines vorgegebenen zielgens |
| DE10100588A1 (de) | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens |
| US8546143B2 (en) | 2001-01-09 | 2013-10-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene |
| US6335415B1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-01-01 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of a polyester |
| AU2002256990A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-09-24 | The Burnham Institute | Apoptosis modulator bcl-b and methods for making and using same |
| GB0104948D0 (en) | 2001-02-28 | 2001-04-18 | Novartis Res Foundation | Novel methods |
| US20020132346A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Jose Cibelli | Use of RNA interference for the creation of lineage specific ES and other undifferentiated cells and production of differentiated cells in vitro by co-culture |
| US6787063B2 (en) | 2001-03-12 | 2004-09-07 | Seiko Epson Corporation | Compositions, methods for producing films, functional elements, methods for producing functional elements, methods for producing electro-optical devices and methods for producing electronic apparatus |
| WO2003070969A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BCL2 GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| ES2609014T3 (es) | 2001-07-12 | 2017-04-18 | University Of Massachusetts | Producción in vivo de ARN de interferencia pequeños que median el silenciamiento génico |
| GB0118223D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Univ Sheffield | Stem loop RNA |
| WO2003012052A2 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Specific inhibition of gene expression by small double stranded rnas |
| WO2003016572A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | Oligonucleotide therapeutics for treating hepatitis c virus infections |
| US7101995B2 (en) * | 2001-08-27 | 2006-09-05 | Mirus Bio Corporation | Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations |
| US20030198627A1 (en) | 2001-09-01 | 2003-10-23 | Gert-Jan Arts | siRNA knockout assay method and constructs |
| US7745418B2 (en) | 2001-10-12 | 2010-06-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting viral replication |
| DE10163098B4 (de) | 2001-10-12 | 2005-06-02 | Alnylam Europe Ag | Verfahren zur Hemmung der Replikation von Viren |
| WO2003035870A1 (de) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Ribopharma Ag | Medikament zur behandlung eines pankreaskarzinoms |
| DE10230996A1 (de) | 2001-10-26 | 2003-07-17 | Ribopharma Ag | Medikament zur Behandlung eines Pankreaskarzinoms |
| DE10230997A1 (de) | 2001-10-26 | 2003-07-17 | Ribopharma Ag | Medikament zur Erhöhung der Wirksamkeit eines Rezeptor-vermittelt Apoptose in Tumorzellen auslösenden Arzneimittels |
| WO2003035083A1 (de) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Ribopharma Ag | Medikament zur behandlung einer fibrotischen erkrankung durch rna interferenz |
| JP2005506087A (ja) | 2001-10-26 | 2005-03-03 | リボファーマ アーゲー | プラス鎖ｒｎａウイルスによる感染症を処置するための２本鎖リボ核酸の使用 |
| EP2325193A3 (en) | 2001-11-02 | 2012-05-02 | Insert Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference |
| FR2832154B1 (fr) | 2001-11-09 | 2007-03-16 | Centre Nat Rech Scient | Oligonucleotides inhibiteurs et leur utilisation pour reprimer specifiquement un gene |
| WO2003044161A2 (en) | 2001-11-15 | 2003-05-30 | Tularik Inc. | Gene amplification and overexpression in cancer |
| DE10202419A1 (de) | 2002-01-22 | 2003-08-07 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines durch eine Chromosomen-Aberration entstandenen Zielgens |
| AU2003207708A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of map kinase genes |
| EP1430157B1 (en) | 2002-02-20 | 2011-08-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS C VIRUS (HCV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP1476459A4 (en) | 2002-02-20 | 2005-05-25 | Sirna Therapeutics Inc | INHIBITION OF EXPRESSION OF THE CHROMOSOME TRANSLOCATION GENE AGENT BY RNA INTERFERENCE USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20050107316A1 (en) | 2002-02-22 | 2005-05-19 | Klaus Strebhardt | Agent for inhibiting development or progress of proliferative diseases and especially cancer diseases and pharmaceutical composition containing said agent |
| US20030180756A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-09-25 | Yang Shi | Compositions and methods for suppressing eukaryotic gene expression |
| DE10230966A1 (de) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Ina-Schaeffler Kg | Elektromagnetisches Hydraulikventil, insbesondere Proportionalventil zur Steuerung einer Vorrichtung zur Drehwinkelverstellung einer Nockenwelle gegenüber einer Kurbelwelle einer Brennkraftmaschine |
| ES2280826T5 (es) | 2002-08-05 | 2017-08-03 | Silence Therapeutics Gmbh | Nuevas formas adicionales de moléculas de ARN de interferencia |
| US20040137471A1 (en) | 2002-09-18 | 2004-07-15 | Timothy Vickers | Efficient reduction of target RNA's by single-and double-stranded oligomeric compounds |
| EP2305812A3 (en) | 2002-11-14 | 2012-06-06 | Dharmacon, Inc. | Fuctional and hyperfunctional sirna |
| DE10302421A1 (de) | 2003-01-21 | 2004-07-29 | Ribopharma Ag | Doppelsträngige Ribonukleinsäure mit verbesserter Wirksamkeit |
| GB0317988D0 (en) | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Milner Jo | Splicing variants |
| DK2230304T3 (da) | 2005-01-07 | 2012-07-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | IRNA-modulering af RSV og terapeutiske anvendelser deraf |
| US7718629B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-05-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene |
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