ES2243608T3 - Procedimiento y medicamento para la inhibicion de la expresion de un gen predeterminado. - Google Patents
Procedimiento y medicamento para la inhibicion de la expresion de un gen predeterminado.Info
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Abstract
Procedimiento para la inhibición de la expresión de un gen objetivo predeterminado en una célula de mamífero in vitro, introduciéndose en la célula de mamífero un oligorribonucleótido de estructura de hebra doble (dsARN), presentando una hebra del dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos por secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos sucesivos, y formándose una zona II complementaria dentro de la estructura de hebra doble a partir de dos hebras simples de ARN separadas.
Description
Procedimiento y medicamento para la inhibición de
la expresión de un gen predeterminado.
La invención se refiere a procedimientos para la
inhibición de la expresión de un gen predeterminado en una célula
in vitro. Además se refiere a un medicamento y a un empleo
de oligorribonucleótidos de hebra doble.
Tal procedimiento es conocido por la WO 99/32619
publicada posteriormente. El procedimiento conocido pretende la
inhibición de la expresión de genes en células de invertebrados. A
tal efecto es necesario que el oligorribonucleótido de hebra doble
presente una secuencia idéntica al gen objetivo, con una longitud
de al menos 50 bases. Para la consecución de una inhibición
eficiente es necesaria una longitud de la secuencia idéntica de 300
a 1000 pares de bases. El gasto de obtención de tal
oligorribonucleótido es elevado.
Por la WO 99/53050 es conocido un procedimiento
para la inhibición de la expresión fenotípica de un ácido nucleico
en una célula eucariótica. En la célula eucariótica se puede
introducir una molécula de ARN quimérica. Un ARN de hebra doble
(dsARN) se forma en células mediante transcripción de moléculas de
ADN quiméricas introducidas en las células, o bien se introduce en
las células como ARN de hebra simple con estructura de zigzag.
La WO 99/15682 se refiere a un procedimiento para
la inhibición de la expresión de una secuencia de nucleótidos
objetivo en una planta. A tal efecto se introduce en el citoplasma
de una célula una estructura de ácido nucleico de hebra simple o de
hebra doble constituido por ADN o ARN. La estructura de ácido
nucleico codifica para una secuencia que es idéntica a la secuencia
de nucleótidos objetivo o a la hebra complementaria a la misma. En
este caso, la secuencia de nucleótidos objetivo está presente en
una primera parte de la planta, mientras que la estructura de ácido
nucleico se introduce en el citoplasma de una célula en una segunda
parte de la planta.
Según Fire, A., "RNA-triggered
gene silencing", TIG September 1999, vol. 15, nº 9, páginas 358
a 363 es improbable que los protocolos simples empleados para
sistemas invertebrados y vegetales sean eficaces en células de
mamíferos. Los mamíferos muestran una reacción violenta sobre
dsARN. Un componente de esta reacción es
proteína-quinasa (PKR). Cada respuesta a dsARN
específica de los genes debía tener lugar en mamíferos en la sombra
de la respuesta total inducida por PKR, o en células, o bajo
condiciones en las que PKR es menos eficaz. Para evitar una merma
debida al sistema de PKR se proponen modificaciones químicas en el
dsARN, que posibilitan aún una acción de dsARN en la interferencia
específica de los genes, sin desencadenar la respuesta de PKR.
Los mecanismos celulares desencadenados mediante
el activado de PKR a través de dsARN son conocidos, por ejemplo,
por Clemens, J. A., PKR-A Protein Kinase Regulated
by Double-stranded RNA, Int. J. Biochem. Cell.
Biol. (1997) tomo 29, nº 7, páginas 945-949.
La WO 92/19732 da a conocer un agente antisentido
con estructura de hebra doble cerrada desde el punto de vista
topológico. Dentro de esta estructura se puede dar una zona
autocomplementaria de hebra doble. Esta zona puede actuar mediante
una interacción con proteínas, que presentan una afinidad con esta
zona.
La WO 98/05770 da a conocer un ARN antisentido de
hebra simple con estructura de zigzag.
La DE 196 31 919 C2 describe un ARN antisentido
con estructuras secundarias especiales, presentándose el
antisentido en forma de un vector que codifica las mismas. En el
caso del ARN antisentido se trata de una molécula de ARN que es
complementaria a zonas de mARN. Mediante enlace en estas zonas se
provoca una inhibición de la expresión génica. Esta inhibición se
puede emplear en especial para el diagnóstico y/o terapia de
enfermedades, por ejemplo enfermedades tumorales, o infecciones
virales. De modo desventajoso, se debe introducir el ARN antisentido
en la célula en una cantidad que presenta al menos la misma
magnitud que la cantidad de mARN. La eficacia de los procedimientos
antisentido conocidos no es especialmente elevada.
Se conoce por la US 5,712,257 un medicamento que
contiene ARN (dsARN) de hebra doble de pares defectuosos, y
fragmentos biológicamente activos de pares defectuosos de dsARN en
forma de un complejo ternario con un agente tensioactivo. El dsARN
empleado en este caso está constituido por hebras simples de ácido
nucleico obtenidas sintéticamente sin secuencia de bases definida.
Las hebras simples efectúan entre sí apareamientos de bases
irregulares, los denominados
"Nicth-Watson-Crick", de modo
que se forman hebras dobles de pares defectuosos. El dsARN conocido
sirve para la inhibición de la propagación de retrovirus, como HIV.
Se puede inhibir la propagación del virus si se introduce en las
células dsARN de secuencia no específica. En este caso se llega a
una inducción de interferona, mediante lo cual se debe inhibir la
propagación de virus. El efecto inhibidor, o bien la eficacia de
este procedimiento, es reducido.
Se conoce por Fire, A. et. al, NATURE,
Vol. 391, página 806, que el dsARN, una de cuyas hebras es
complementaria por secciones aún gen a inhibir de un nematodo,
inhibe la expresión de este gen con una eficacia elevada. Sostendrá
el concepto que la eficacia especial del dsARN empleado en células
del nematodo no se basa en el principio antisentido, sino
posiblemente en propiedades catalíticas del dsARN, o bien se puede
atribuir a enzimas inducidos por el mismo. En este artículo no se
dice nada sobre la eficacia de dsARN específico con relación a la
inhibición de la expresión génica, en especial en células de
mamíferos y células humanas.
Es tarea de la presente invención eliminar los
inconvenientes según el estado de la técnica. Se debía indicar en
especial un procedimiento, medicamento, o bien principio activo lo
más eficiente posible, y un empleo lo más eficiente posible para la
obtención de un medicamento, o bien un principio activo, con el
cual se pueda provocar una inhibición especialmente eficaz de la
expresión de un gen objetivo predeterminado.
Se soluciona este problema mediante las
características de las reivindicaciones 1, 28 y 56. Resultan
acondicionamientos ventajosos de las reivindicaciones 2 a 27, 29 a
55 y 57 a 84.
Según la invención, para la inhibición de la
expresión de un gen objetivo predeterminado en una célula de
mamífero in vitro está previsto introducir en la célula de
mamífero un oligorribonucleótido que presenta 15 a 49 pares de bases
con estructura de hebra doble (dsARN), presentando una hebra del
dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos por
secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos
sucesivos, y formándose una zona II complementaria dentro de la
estructura de hebra doble a partir de dos hebras simples de ARN
separadas. El oligorribonucleótido presenta una secuencia de
nucleótidos definida al menos por secciones. La sección definida
puede estar limitada a la zona I complementaria. No obstante,
también puede ser que el oligorribonucleótido de hebra doble
presente en total una secuencia de nucleótidos definida. El dsARN
puede ser más largo que la zona I complementaria al gen objetivo.
La zona I complementaria puede presentar disposición terminal, o
estar insertada en el ds ARN. Tal dsARN se puede obtener por vía
sintética, o bien enzimática, con procedimientos de uso común.
Sorprendentemente, se ha mostrado que ya con una
longitud de zona complementaria I de un máximo de 49 pares de
nucleótidos sucesivos, se puede conseguir una inhibición eficaz de
la expresión del gen objetivo. Se pueden poner a disposición
oligorribonucleótidos correspondientes con gasto de obtención más
reducido.
En especial el dsARN con una longitud de más de
50 pares de nucleótidos induce determinados mecanismos celulares en
células de mamíferos y células humanas, por ejemplo la proteína
quinasa dependiente de dsARN, o el sistema 2-5a.
Esto conduce a la desaparición del efecto de interferencia
ocasionado por el dsARN que presenta una secuencia definida. De este
modo se bloquea la biosíntesis de proteínas en la célula. En
especial se elimina este inconveniente mediante la presente
invención.
Además se facilita claramente la absorción de
dsARN con longitud de cadena reducida en la célula, o bien en el
núcleo celular, frente a dsARN de cadena más larga.
Se ha mostrado ventajoso que el dsARN se presente
en estructuras micelares, preferentemente en liposomas. El dsARN
puede estar incluido igualmente en cápsidas virales naturales, o en
cápsidas sintéticas obtenidas por vía química o enzimática, o
estructuras derivadas de las mismas. Las características citadas
anteriormente posibilitan una inclusión del dsARN en células
objetivo predeterminadas.
Convenientemente se exprime el gen a inhibir en
células eucariotas. El gen objetivo puede ser seleccionado a partir
del siguiente grupo: oncogén, gen de citoquina, gen de proteína Id,
gen de desarrollo, gen prión. También se puede exprimir en
organismos patógenos, preferentemente en plasmodios. Puede ser
componente de un virus o viroide, preferentemente patógeno humano.
El procedimiento propuesto posibilita la obtención de agentes para
la terapia de enfermedades controladas genéticamente, por ejemplo
cáncer, enfermedades virales o enfermedad de Alzheimer.
El virus o viroide puede ser también un virus o
viroide patógeno animal o vegetal. En este caso, el procedimiento
según la invención permite también la puesta a disposición de
agentes para el tratamiento de enfermedades animales o
vegetales.
Según otra característica de acondicionamiento,
el dsARN presenta configuración de hebra doble por secciones. Los
extremos del dsARN pueden estar modificados para contrarrestar una
degradación en la célula o una disociación en las hebras simples. Se
presenta una disociación en especial en el caso de empleo de bajas
concentraciones o longitudes de cadena reducidas. Para la inhibición
especialmente eficaz de la disociación se puede aumentar la
cohesión de la estructura de hebra doble provocada por los pares de
nucleótidos a través de al menos 1, preferentemente 2 enlaces
químicos adicionales. Un dsARN según la invención, cuya disociación
está reducida, presenta una estabilidad más elevada contra la
degradación enzimática y química en la célula, o bien en el
organismo.
Convenientemente se forma enlace químico mediante
un enlace covalente o iónico, un enlace por puentes de hidrógeno,
interacciones hidrófobas, preferentemente interacciones de
van-der-Waals o de apilado, o
mediante coordinación de iones metálicos. Según una característica
de acondicionamiento especialmente ventajosa, se puede obtener el
mismo al menos en 1, preferentemente en ambos extremos de la zona
complementaria II.
Además se ha mostrado ventajoso formar el enlace
químico por medio de uno o varios grupos de enlace, siendo los
grupos de enlace preferentemente cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol. Se puede formar el enlace químico también
mediante análogos de purina utilizados en lugar de purinas en las
zonas complementarias II. Además es ventajoso que el enlace químico
se forme a través de unidades azabenceno introducidas en las zonas
complementarias II. Además se puede formar el mismo mediante
análogos de nucleótidos modificados utilizados en lugar de
nucleótidos en las zonas complementarias II.
\newpage
Para la obtención del enlace químico se ha
mostrado conveniente utilizar al menos uno de los siguientes
grupos: azul de metileno; grupos bifuncionales, preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxilbenzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno. Además se puede formar el
enlace químico mediante los grupos tiofosforilo introducidos en los
extremos de la zona de hebra doble. Preferentemente se obtiene el
enlace químico en los extremos de la zona de hebra doble mediante
enlaces de triple hélice.
Se puede inducir el enlace químico
convenientemente mediante luz ultravioleta.
Los nucleótidos de dsARN pueden estar
modificados. Esto provoca un activado de una proteína quinasa
dependiente de ARN de hebra doble, PKR en la célula. Ventajosamente,
al menos un grupo 2'-hidroxilo de los nucleótidos
del dsARN en la zona complementaria II está reemplazado por un
grupo químico, preferentemente un grupo 2'-amino o
un grupo 2'-metilo. Al menos un nucleótido en al
menos una hebra de la estructura de hebra doble puede ser también un
denominado "locked nucleotide" con un anillo sacárico
modificado químicamente, de modo preferente a través de un puente
2'-O,
4'-C-metileno. Ventajosamente,
varios nucleótidos son "locked nucleotides".
Según otro acondicionamiento especialmente
ventajoso está previsto que el dsARN esté enlazado, asociado, o
rodeado por al menos una proteína envolvente viral procedente de un
virus, derivada del mismo, u obtenida sintéticamente. La proteína
envolvente puede ser derivada del virus de polioma. La proteína
envolvente puede contener la proteína viral 1(VP1) y/o la
proteína viral 2(VP2) del virus de polioma. Se conoce el
empleo de tales proteínas envolventes, por ejemplo, por la DE 196 18
797 A1. Las características citadas anteriormente facilitan de
manera esencial la introducción de dsARN en la célula.
Preferentemente, en el caso de formación de una
cápsida o de una estructura de tipo cápsida a partir de la proteína
envolvente, uno de los lados está orientado al interior de la
cápsida o de la estructura de tipo cápsida. La estructura formada es
especialmente estable.
El dsARN puede ser complementario al elemento de
transcripción de ARN primario o procesado del gen obtenido. La
célula puede ser una célula de vertebrado o una célula humana.
Se pueden introducir al menos dos dsARN
diferentes entre sí en la célula, siendo una hebra de cada dsARN
complementaria, al menos por secciones, respectivamente a uno de al
menos dos genes objetivo diferentes. De este modo es posible
inhibir simultáneamente la expresión de al menos dos genes objetivo
diferentes. Para suprimir la expresión de una proteína quinasa
dependiente de ARN de hebra doble PKR, en la célula, uno de los
genes objetivo es ventajosamente el gen PKR. De este modo se puede
suprimir eficazmente la actividad de PKR en la célula.
Según la invención, además está previsto un
medicamento con al menos un oligorribonucleótido que presenta 15 a
49 pares de bases con estructura de hebra doble (dsARN) para la
inhibición de la expresión de un gen objetivo predeterminado en
células de mamíferos, presentando una hebra del dsARN una zona I
complementaria al gen objetivo al menos por secciones, que presenta
a lo sumo 49 pares de nucleótidos sucesivos, y una zona II
complementaria dentro de la estructura de hebra doble, constituida
por dos hebras simples de ARN separadas. Sorprendentemente se ha
mostrado que tal dsARN es apropiado como medicamento para la
inhibición de la expresión de un gen predeterminado en células de
mamíferos. En comparación con el empleo de oligorribonucleótidos de
hebra simple, la inhibición se provoca ya en concentraciones que
son más reducidas al menos en un orden de magnitud. El medicamento
según la invención es altamente eficaz. Son de esperar efectos
secundarios más reducidos. Sorprendentemente se ha mostrado que se
puede conseguir una inhibición eficiente de la expresión del gen
objetivo ya con una longitud de la zona I complementaria de un
máximo de 49 pares de bases. Se pueden poner a disposición
oligorribonucleótidos correspondientes con gasto de obtención más
reducido.
Adicionalmente, según la invención está previsto
un empleo de un oligorribonucleótido que presenta 15 a 49 pares de
bases con estructura de hebra doble (dsARN) para la obtención de un
medicamento para la inhibición de la expresión de un gen objetivo
predeterminado en células de mamíferos, presentando una hebra del
dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos por
secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos
sucesivos, y una zona II complementaria dentro de la estructura de
hebra doble, constituida por dos hebras simples de ARN separadas.
Sorprendentemente, tal dsARN es apropiado para la obtención de un
medicamento para la inhibición de la expresión de un gen
predeterminado. En el caso de empleo dsARN se provoca la inhibición
ya en concentraciones más reducidas en un orden de magnitud, en
comparación con el empleo de oligorribonucleótidos de hebra simple.
Por lo tanto, el procedimiento según la invención posibilita la
obtención de medicamentos especialmente eficaces.
Con respecto a acondicionamientos ventajosos del
medicamento, y al empleo, se remite a la descripción de las
características precedentes.
A continuación se explica más detalladamente
ejemplos de realización de la invención por medio de las figuras.
Muestran:
la figura 1 la representación esquemática de un
plásmido para la transcripción in vitro con polimerasa T7 y
SP6,
la figura 2 ARN según electroforesis en un gel de
poliacrilamida al 8% y coloración de bromuro de etidio,
la figura 3 una representación de elementos de
transcripción de ARN radioactivos según la electroforesis en un gel
de poliacrilamida al 8% con urea 7 M por medio de un "Instant
Imagers", y
las figuras 4a-e fluorescencia de
Texas-Rot y YPF en fibroblastos murinos.
Ejemplo de realización
1
Se identificó la inhibición de la transcripción
mediante dsARN de secuencias homólogas en un sistema de
transcripción in vitro con un extracto nuclear a partir de
células HeLa humanas. La matriz de ADN para este ensayo era el
plásmido linealizado por medio de BamHI pCMV1200.
Para el empleo en la síntesis enzimática de dsARN
se construyó el plásmido representado en la figura 1. A tal efecto
se llevó a cabo en primer lugar una reacción en cadena de
polimerasa (PCR) con el kit de transcripción "positive control
DNA" de HeLaScribe® Nuclear Extract in vitro de la firma
Promega, Madison, USA como matriz de ADN. Uno de los cebadores
empleados contenía la secuencia de un punto de corte EcoRI y del
promotor de polimerasa T7-ARN según el protocolo de
secuencia número 1. El otro cebador contenía la secuencia de un
punto de corte BamHI y del promotor de polimerasa
SP6-ARN según el protocolo de secuencia numero 2.
Además, ambos cebadores presentan en sus extremos 3' zonas
idénticas, o bien complementarias, respecto a la matriz ADN. Se
llevó a cabo el PCR por medio del "Taq PCE Core Kit" de la
firma Qiagen, Hilden, Alemania, según datos del fabricante. En un
volumen de 100 \mul se emplearon como matriz MgCl_{2}1,5 mM,
respectivamente dNTP 200 \muM, respectivamente cebador 0,5
\muM, 2,5 U de Taq-ADN-polimerasa,
y aproximadamente 100 ng de "positive control DNA" como matriz
en tampón de PCR. Tras el desnaturalizado inicial del ADN matriz
mediante calentamiento a 94ºC durante 5 minutos, se efectuó la
amplificación en 30 ciclos de 60 segundos respectivamente de
desnaturalizado a 94ºC, condensación de 60 segundos a 5ºC por debajo
de la temperatura de fusión calculada del cebador, y
1,5-2 minutos de polimerización a 72ºC. Tras una
polimerización final de 5 minutos a 72ºC se analizaron 5 \mul de
la carga de reacción mediante electroforesis en gel de agarosa. La
longitud del fragmento de ADN amplificado de este modo ascendía a
400 pares de bases, correspondiendo 340 pares de bases al
"positive control DNA". Se purificó el producto de PCR, se
hidrolizó con EcoRI y BamHI, y tras nueva purificación se empleó
para la unión con un vector pUC18, igualmente hidrolizado por medio
de EcoRI y BamHI. Se efectuó la transformación de azul de E.
Coli XL1. El plásmido obtenido (pCMV5) porta un fragmento de
ADN, que es flanqueado en el extremo 5' por el promotor T7, y en el
extremo 3' por el promotor SP6. Mediante linealizado del plásmido
con BamHI, se puede emplear in vitro con la
T7-ARN-polimerasa para la
transcripción run-off de un ARN de 340 nucleótidos
de longitud, representado en el protocolo de secuencia número 3, de
hebras simple. Si se linealiza el plásmido con EcoRI, se puede
emplear para la transcripción run-off con la
SP6-ARN-polimerasa, produciéndose la
hebra complementaria. Correspondientemente al procedimiento
representado anteriormente se sintetizó también un ARN más largo en
23 nucleótidos. A tal efecto se unió un ADN representado en el
protocolo de secuencia nº 4, a través de los puntos de corte EcoRI
y BamHI, con el vector pUC18.
Como matrices de ADN para la transcripción in
vitro con extracto nuclear HeLa se construyó el plásmido
pCMV1200. A tal efecto se amplificó un fragmento EcoRI/BamHI de 1191 bp de tamaño con el ADN de control positivo obtenido en el kit de transcripción HeLaScribe® Nuclear Extract in vitro, por medio de PCR. El fragmento amplificado comprendía el promotor CMV de 828 bp de tamaño "inmediatamente anterior", y un fragmento de ADN transcribible de 363 bp de tamaño. Se ligó el producto de PCR a través de un ligamiento "parte sobresaliente T" con el vector pGEM-T. En el extremo 5' del fragmento se encuentra un punto de corte BamHI. Se linealizó el plásmido mediante hidrólisis con BamHI, y se empleó como matriz para la transcripción run-off.
pCMV1200. A tal efecto se amplificó un fragmento EcoRI/BamHI de 1191 bp de tamaño con el ADN de control positivo obtenido en el kit de transcripción HeLaScribe® Nuclear Extract in vitro, por medio de PCR. El fragmento amplificado comprendía el promotor CMV de 828 bp de tamaño "inmediatamente anterior", y un fragmento de ADN transcribible de 363 bp de tamaño. Se ligó el producto de PCR a través de un ligamiento "parte sobresaliente T" con el vector pGEM-T. En el extremo 5' del fragmento se encuentra un punto de corte BamHI. Se linealizó el plásmido mediante hidrólisis con BamHI, y se empleó como matriz para la transcripción run-off.
Se linealizó ADN de plásmido pCMV5 con EcoRI, o
bien BamHI. Se empleó el mismo como matriz de ADN para una
transcripción in vitro de las hebras simples de ARN
complementarias con SP6, o bien
T7-ARN-polimerasa. A tal efecto se
empleó el sistema "Riboprobe in vitro Transcription" de
la firma Promega, Madison, USA. Según los datos del fabricante se
incubaron 2 \mug de ADN de plásmido linealizado en 100 \mul de
tampón de transcripción y 40 U T7- o SP6-ARN-
polimerasa 5 a 6 horas a 37ºC. A continuación se degradó la matriz
de ADN mediante adición de 2,5 \mul de DNasa RQ1 exento de RNasa,
e incubación durante 30 minutos a 37ºC. Se completó la carga de
transcripción con H_{2}O a 300 \mul, y se purificó mediante
extracción con fenol. Se precipitó el ARN mediante adición de 150
\mul de acetato amónico 7 M, y 1125 \mul de etanol, y se
conservó a -65ºC para la hibridación.
Para la hibridación se centrifugaron 500 \mul
del ARN de hebras simple conservado en etanol y precipitado. Se
secó el comprimido resultante, y se absorbió en 30 \mul de tampón
PIPES, pH 6,4, en presencia de un 80% de formamida, 400 mM NaCl y 1
mM EDTA. Se reunieron respectivamente 15 \mul de hebras simples
complementarias, y se calentaron durante 10 minutos a 85ºC. A
continuación se incubaron las cargas a 50ºC durante la noche, y se
enfriaron a temperatura ambiente.
En la hibridación se emplearon sólo cantidades
aproximadamente equimolares de ambas hebras simples. De este modo,
las preparaciones de dsARN contenían ARN (ssARN) de hebra simple
como contaminación. Para eliminar estas contaminaciones de ssARN, se
trataron las cargas tras la hibridación con las ribonucleasas
específicas de hebras simple RNasaA de páncreas de vaca, y RNasaT1
de Aspergillus oryzae. RNasaA es una endorribonucleasa
específica para pirimidinas. RNasaT1 es una endorribonucleasa, que
corta preferentemente en el lado 3' de guanosinas. dsARN no es un
sustrato para estas ribonucleasas. Para el tratamiento de RNasa se
añadió a las cargas en 300 \mul Tris, pH 7,4, NaCl 300 mM y EDTA
5 mM, 1,2 \mul RNasaA en una concentración de 10 mg/ml y 2 \mul
de RNasaT1 en una concentración de 290 \mug/ml. Se incubaron las
cargas 1,5 horas a 30ºC. Después se desnaturalizaron las RNasas
mediante adición de 5 \mul de proteinasaK en una concentración de
20 mg/ml, así como 10 \mul de SDS al 20%, e incubación durante 30
minutos a 37ºC. Se purificó el dsARN mediante extracción con fenol,
y se precipitó con etanol. Para poder verificar la integridad de la
digestión de RNasa, se trataron dos cargas de control con ssARN
análogamente a las cargas de hibridación.
Se absorbió el comprimido desecado en 15 \mul
de tampón TE, pH 6,5, y se sometió a una electroforesis en gel de
poliacrilamida nativa en un gel al 8%. A continuación se tiñó el
gel de acrilamida en una disolución de bromuro de etidio, y se lavó
en un baño de agua. La figura 2 muestra el ARN visibilizado en un
transiluminador UV. Los ARN sentido aplicados en la vía 1, y
antisentido aplicados en la vía 2, mostraban bajo las condiciones
seleccionadas un comportamiento de dilución diferente que los dsARN
de la carga de hibridación aplicados en la vía 3. El ARN sentido, o
bien antisentido aplicado en las vías 4, o bien 5, tratado con
RNasa no generaba ninguna banda visible. Esto muestra que los ARNs
de hebra simple se degradaron completamente. El dsARN aplicado en la
vía 6, tratado con RNasa de la carga de hibridación, es resistente
frente al tratamiento con RNasa. La banda de migración más rápida
en el gel nativo en comparación con el dsARN aplicado en la vía 3,
resulta de dsARN, que está exento de ssARN. Además de las bandas
principales dominantes, tras el tratamiento con RNasa se presentan
bandas más débiles, de migración más rápida.
Bajo empleo del kit de transcripción HeLaScribe®
Nuclear Extract in vitro de la firma Promega, Madison, USA
se determinó la eficiencia de transcripción del fragmento de ADN
indicado anteriormente, obtenido en el plásmido pCMV1200, homólogo
al "positive control DNA", en presencia del dsARN
(dsARN-CMV5) de secuencias homólogas. Además se
analizó la influencia de dsARN (dsARN-YFP) de
secuencias no homólogas, correspondiente al gen (YFP) "proteína
fluorescente amarilla". Este dsARN se había obtenido
análogamente al dsARN de secuencias homólogas.
La secuencia de una hebra de este dsARN se puede
extraer del protocolo de secuencia número 5. Como matriz para la
transcripción run-off sirvió el plásmido pCMV1200.
Este porta el promotor "inmediatamente anterior" del virus de
citomegalia, que es identificado por las polimerasas de ARN
eucariotas II, y un fragmento de ADN transcribible. La transcripción
se efectuó por medio del extracto nuclear HeLa, que contenía todas
las proteínas necesarias para una transcripción. Mediante adición
de [\alpha^{-32}P]rGTP a la carga de transcripción se
obtuvo un elemento de transcripción marcado radioactivamente. El
[\alpha^{-32}P]rGTP empleado tenía una actividad
específica de 400 Ci/mmol, 10 mCi/ml. Por carga se emplearon
MgCl_{2} 3 mM, respectivamente rATP, rCTP, rUTP400 \muM, rGTP16
\muM, [\alpha^{-32}P]rGTP 0,4 \muM, y según ensayo,
un mol de ADN de plásmido linealizado, y diferentes cantidades de
dsARN en el tampón de transcripción. Cada carga se completó con
H_{2}O a un volumen de 8,5 \mul se mezclaron cuidadosamente las
cargas. Para la iniciación de la transcripción se añadieron 4 U de
extracto nuclear HeLA en un volumen de 4 \mul y se incubaron
durante 60 minutos a 30ºC. Se concluyó la reacción mediante adición
de 87,5 \mul al Stopp-Mix calentado a 30ºC. Para
la eliminación de las proteínas se mezclaron las cargas con 100
\mul de fenol/cloroformo, alcohol isoamílico (25:24:1, v/v/v),
saturado con tampón TE, pH 5,0, y se mezclaron intensivamente 1
minuto. Para la separación de fases se centrífugo aproximadamente 1
minuto a 12.000 rpm, y se trasladó la fase superior a un nuevo
recipiente de reacción. Se añadieron a cada carga 250 \mul de
etanol. Se mezclaron convenientemente las cargas y se incubaron
durante al menos 15 minutos en hielo seco/metanol. Para la
precipitación de ARN se centrifugaron las cargas 20 minutos a
12.000 rpm y 4ºC. Se desechó el exceso. Se secó el comprimido 15
minutos en vacío, y se resuspendió en 10 \mul de H_{2}O. Se
añadieron a cada carga 10 \mul de tampón de muestra
desnaturalizado. La separación del GTP libre del elemento de
transcripción producido se efectuó por medio de electroforesis en
gel de poliacrilamida desnaturalizante en un gel al 8% con urea 7 M.
Los elementos de transcripción ARN formados en la transcripción con
el extracto nuclear HeLa en tampón de muestra desnaturalizante, se
calentaron 10 minutos a 90ºC, e inmediatamente se aplicaron 10
\mul de los mismos en las bolsas de muestra recién lavadas. La
electroforesis se efectuó a 40 mA. La cantidad de ssARN radioactivo
formado en la transcripción se analizó tras la electroforesis con
ayuda de un Instant
Imager.
Imager.
La figura 3 muestra el ARN radioactivo
sintetizado por medio del Instant Imagers a partir de un test
representativo. Se aplicaron muestras obtenidas a partir de las
siguientes cargas de transcripción:
traza 1: sin ADN matriz, sin dsARN;
traza 2: 50 ng de ADN matriz, sin dsARN;
traza 3: 50 ng de ADN matriz, 0,5 \mug de
dsARN-YPF;
traza 4: 50 ng de ADN matriz, 1,5 \mug de
dsARN-YPF;
traza 5: 50 ng de ADN matriz, 3 \mug de
dsARN-YPF;
traza 6: 50 ng de ADN matriz, 5 \mug de
dsARN-YPF;
traza 7: sin ADN matriz, 1,5 de
dsARN-YPF;
traza 8: 50 ng de ADN matriz, sin dsARN;
traza 9: 50 ng de ADN matriz, 0,5 \mug de
dsARN-CMV5;
traza 10: 50 ng de ADN matriz, 1,5 \mug de
dsARN-CMV5;
traza 11: 50 ng de ADN matriz, 3 \mug de
dsARN-CMV5;
traza 12: 50 ng de ADN matriz, 5 \mug de
dsARN-CMV5;
Se mostró una clara reducción de la cantidad de
elemento de transcripción en presencia de dsARN de secuencias
homólogas en comparación con la carga de control sin dsARN, así
como también respecto a las cargas con dsARN-YFP de
secuencias no homólogas. El control positivo en la vía 2 muestra
que, en la transcripción in vitro con extracto nuclear HeLa,
se formó elemento de transcripción radioactivo. La carga sirve como
comparación con las cargas de transcripción, que se habían incubado
en presencia de dsARN. Las vías 3 a 6 muestran que la adición de
dsARN-YFP de secuencias no específicas no ejerce
ninguna influencia sobre la cantidad del elemento de transcripción
formado. Las vías 9 a 12 muestras que la adición de una cantidad,
situada entre 1,5 y 3 \mug, de dsARN-CMV5 de
secuencias específicas, conduce a un descenso de la cantidad de
elemento de transcripción formado. Para excluir que los efectos
observados no se basen en el dsARN, sino en una contaminación
arrastrada posiblemente de manera involuntaria en la obtención de
dsARN, se llevó a cabo un control adicional. Se transcribió como se
ha descrito anteriormente el ARN de hebra simple, y a continuación
se sometió al tratamiento con RNasa. Por medio de electroforesis en
gel de poliacrilamida nativa se pudo mostrar que el ssARN se había
degradado completamente. Esta carga se sometió, como las cargas de
hibridación, a una extracción con fenol y una precipitación con
etanol, y a continuación se absorbió en tampón TE. De este modo se
obtuvo una muestra que no contenía ARN, pero que se había tratado
con los mismos enzimas y tampones que el dsARN. La vía 8 muestra
que la adición de esta muestra no tiene influencias sobre la
transcripción. El descenso del elemento de transcripción en el caso
de adición de dsARN de secuencias específicas, por lo tanto, se
puede asignar claramente al propio dsARN. La reducción de la
cantidad de elemento de transcripción de un gen en presencia de
dsARN en el caso de un sistema de transcripción humano muestra una
inhibición de la expresión del gen correspondiente. Este efecto se
puede atribuir a un nuevo mecanismo, provocado por el
dsARN.
dsARN.
Ejemplo de realización
2
Como sistema de ensayo para estos experimentos
in vivo sirvió la línea celular de fibroblastos murinos
NIH3T3, ATCC, CRL-1658. Con ayuda de la
microinyección se introdujo el gen del YFP en el núcleo celular. Se
analizó la expresión de YFP bajo la influencia de dsARN de
secuencias homólogas, transferidos de modo concomitante
simultáneamente. Este dsARN-YFP es, a través de una
longitud de 315 bp, homólogo a la zona 5' del gen de YFP. La
secuencia de nucleótidos de una hebra de dsARN-YFP
se representa en el protocolo de secuencia número 5. La valoración
bajo el microscopio de fluorescencia se efectuó 3 horas después de
inyección por medio de fluorescencia amarilla-verde
de YFP formado.
Como matriz para la obtención de
YFP-dsARN por medio de transcripción T7 y SP6-in
vitro se construyó un plásmido según el mismo principio que se
describe en el ejemplo de realización 1. El fragmento génico
deseado se amplificó bajo empleo del cebador Eco_T7_YFP según el
protocolo de secuencia número 6, y Bam_SP6_YFP según el protocolo de
secuencia número 7, por medio de PCR, y se empleó análogamente a la
anterior descripción respecto a la obtención de dsARN. El
dsARN-YFP obtenido es idéntico al dsARN empleado en
el ejemplo de realización 1 como control de secuencias no
específicas.
Se obtuvo un dsARN (L-dsARN)
enlazado químicamente con el extremo 5' del ARN complementario en el
extremo 3' del ARN según el protocolo de secuencia número 8 a
través de un grupo cebador C18. A tal efecto se emplearon sintones
modificados con puentes disulfuro. El sintón 3' terminal está unido
al soporte sólido a través del carbono 3' con un grupo cebador
alifático a través de un puente disulfuro. En el sintón 5' terminal
del oligorribonucleótido complementario, complementario al sintón
3'-terminal de uno de los oligorribonucleótidos, el
grupo protector 5'-tritilo está enlazado a través de
un cebador alifático adicional y un puente disulfuro. Tras la
síntesis de ambas hebras simples, eliminación de grupos protectores
e hibridación de los oligorribonucleótidos complementarios, los
grupos tiol producidos llegan a la proximidad espacial entre sí.
Mediante oxidación se enlazan entre sí las hebras simples a través
de su cebador alifático y un puente disulfuro. A continuación se
efectúa la purificación con ayuda de
HPLC.
HPLC.
Se incubaron las células en DMEM con 4,5 g/l de
glucosa, 10% de suero vacuno fetal bajo un 7,5% de atmósfera de
CO_{2} a 37ºC en cubetas de cultivo, y se pasaron antes de la
consecución de la confluencia. El desprendimiento de las células se
efectuó con tripsina/EDTA. Para la preparación de la microinyección
se trasladaron las células a cubetas de petri, y se incubaron
adicionalmente hasta la formación de microcolonias.
Para la microinyección se extrajeron las cubetas
de cultivo del incubador durante aproximadamente 10 minutos. Se
inyectó de manera aislada en aproximadamente 50 núcleos celulares
por carga dentro de una zona marcada bajo empleo del sistema de
microinyección AIS de la firma Carl Zeiss, Göttingen, Alemania. A
continuación se incubaron las células otras 3 horas. Para la
microinyección se prepararon capilares de vidrio de silicato bórico
de la firma Hilgenberg GmBH, Malsfeld, Alemania, con un diámetro de
punta por debajo de 0,5 \mum. Se llevó a cabo la microinyección
con un micromanipulador de la firma Narishige Scientific Instrument
Lab., Tokio, Japón. El tiempo de inyección ascendía a 0,8 segundos,
la presión aproximadamente a 100 hPa. Para la transfección se empleó
el plásmido pCADN-YFP, que contenía un fragmento
BamHI/EcoRI de aproximadamente 800 bp de tamaño con el gen de YFP en
el vector pcADN3. Las muestras inyectadas en los núcleos celulares
contenían 0,01 \mug/\mul de pCADN-YFP, así como
Texas-Rot copulado en
dextrano-70.000 en NaCl 14 mM, KCl 3 mM, KPO_{4}10
mM, pH 7,5. Adicionalmente se añadieron unos 100 pl de ARN con una
concentración de 1 \muM, o bien 375 \muM en el caso de
L-dsARN.
Se analizaron las células por medio de un
microscopio de fluorescencia en el caso de excitación con luz de
longitudes de onda de excitación de Texas-Rot, 568
nm, o bien de YFP, 488 nm. Se documentaron células aisladas por
medio de una cámara digital. Las figuras 4a-e
muestran el resultado para células NIH3T3. En el caso de las
células mostradas en la figura 4a se ha inyectado
YFP-ssARN sentido, en la figura 4b
YFP-ssARN antisentido, en la figura 4c
dsARN-YFP, en la figura 4d no se ha inyectado ARN y
en la figura 4e se ha inyectado LdsARN.
El campo izquierdo respectivamente muestra la
fluorescencia de células que se excitaron con 568 nm. A la derecha
se puede ver la fluorescencia de las mismas células en el caso de
excitación con 488 nm. La fluorescencia de Texas-Rot
de todas las células representadas muestran que la disolución de
inyección se aplicó con éxito en los núcleos celulares, y las
células afectadas estaban aún vivas después de 3 horas. Las células
muertas ya no mostraban fluorescencia de
Texas-Rot.
Los campos derechos respectivamente de las
figuras 4a y 4b muestran que la expresión de YFP no se inhibió de
manera visible en el caso de inyección de ARN de hebra simple en
los núcleos celulares. El campo derecho de la figura 4c muestra
células cuya fluorescencia de YFP ya no era identificable tras la
inyección de dsARN-YFP. La figura 4d muestra como
control células en las que no se había inyectado ARN. La célula
representada en la figura 4e muestra, a través de la inyección de
L-dsARN, que presenta zonas de secuencias homólogas
al gen de YFP, una fluorescencia de YFP ya no identificable. Este
resultado justifica que también los dsARN más cortos se pueden
emplear para la inhibición específica de la expresión génica en
mamíferos, si se estabilizan las hebras doble mediante enlace
químico de las hebras simples.
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<110> Kreutzer Dr., Roland
\hskip1cmLimmer Dr., Stephan
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Procedimiento y medicamento para la
inhibición de la expresión de un gen predeterminado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 400968
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 199 03 713.2
\vskip0.400000\baselineskip
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1999-01-30
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<150> 199 56 568.6
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-11-24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: punto de corte EcoRI, promotor de polimerasa
T7-ARN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaattctaa tacgactcac tatagggcga tcagatctct agaag
\hfill45
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<210> 2
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<211> 50
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial:punto de corte BamHI, promotor de polimerasa
SP6-ARN
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<400> 2
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\hskip-.1em\dddseqskipgggatccatt taggtgacac tatagaatac ccatgatcgc gtagtcgata
\hfill50
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<210> 3
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<211> 340
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<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: ARN, que corresponde a una secuencia de "positive
control DNA" del kit de transcripción HeLaScribe Nuclear Extract
in vitro de la firma Promega
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 363
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: ARN, que corresponde a una secuencia de "positive
control DNA" del kit de transcripción HeLaScribe Nuclear Extract
in vitro de la firma Promega
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 315
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: secuencia del gen YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: punto de corte EcoRI, promotor de polimerasa
T7-ARN, zona complementaria al gen YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaattctaa tacgactcac tatagggcga atggtgagca agggcgagga gc
\hfill52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Punto de corte BamHI, promotor de
polimerasa SP6-ARN, zona complementaria al gen
YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggatccatt taggtgacac tatagaatac gccgtcgtcc ttgaagaaga tgg
\hfill53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: ARN, que corresponde a una secuencia del gen YFP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipucgagcugga cggcgacgua a
\hfill21
Claims (84)
1. Procedimiento para la inhibición de la
expresión de un gen objetivo predeterminado en una célula de
mamífero in vitro, introduciéndose en la célula de mamífero
un oligorribonucleótido de estructura de hebra doble (dsARN),
presentando una hebra del dsARN una zona I complementaria al gen
objetivo al menos por secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de
nucleótidos sucesivos, y formándose una zona II complementaria
dentro de la estructura de hebra doble a partir de dos hebras
simples de ARN separadas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
presentando el dsARN 15 a 21 pares de bases.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
presentando el dsARN 21a 49 pares de bases.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
presentando el dsARN 21 pares de bases.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, incluyéndose el dsARN en estructuras
micelares, preferentemente en liposomas.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, exprimiéndose el gen objetivo en
células eucariotas.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo seleccionado el gen objetivo a
partir del siguiente grupo: oncogén, gen de citoquina, gen de
proteína Id, gen de desarrollo, gen prión.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo el gen objetivo componente de
un virus o viroide.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
siendo el virus un virus o viroide patógeno humano.
10. Procedimiento según la reivindicación 8,
siendo el virus o viroide un virus o viroide patógeno animal.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, modificándose los extremos del dsARN
para contrarrestar una degradación en la célula o una disociación en
las hebras simples.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, aumentándose la cohesión de la zona
II complementaria, provocada mediante los pares de nucleótidos,
mediante al menos un enlace, preferentemente dos enlaces químicos
adicionales.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
un enlace covalente o iónico, un enlace por puentes de hidrógeno,
interacciones hidrófobas, preferentemente interacciones en
van-der-Waals, o interacciones de
apilado, o mediante coordinación de iones metálicos.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, obteniéndose el enlace químico en al
menos uno, preferentemente en ambos extremos de la zona II
complementaria.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico por
medio de uno o varios grupos de enlace, siendo los grupos de enlace
preferentemente cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
análogos de purina utilizados en lugar de purinas en las zonas II
complementarias.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
unidades azabenceno introducidas en las zonas II
complementarias.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
análogos de nucleótidos ramificados utilizados en lugar de
nucleótidos en las zonas II complementarias.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, utilizándose para la obtención del
enlace químico al menos uno de los siguientes grupos: azul de
metileno; grupos bifuncionales, preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxil-benzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, formándose el enlace químico mediante
grupos tiofosforilo aplicados en los extremos de la zona de hebra
doble.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, estando substituido al menos un grupo
2'-hidroxilo de los nucleótidos del dsARN en la
estructura de hebra doble por un grupo químico, preferentemente un
grupo 2'-amino, o 2'-metilo.
22. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo al menos un nucleótido en al
menos una hebra de la zona II complementaria un "locked
nucleotide" con un anillo sacárico modificado químicamente,
preferentemente por medio de un puente 2'-O,
4'-C- metileno.
23. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, enlazándose el dsARN al menos a una
proteína envolvente viral procedente de un virus, derivado del
mismo, u obtenida sintéticamente, asociándose con la misma, o
envolviéndose por la misma.
24. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo una hebra de dsARN
complementaria al elemento de transcripción de ARN primario o
procesado del gen objetivo.
25. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo la célula una célula
humana.
26. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, introduciéndose al menos dos dsARN o
diferentes entre sí en la célula, siendo una hebra de cada dsARN
complementaria, al menos por secciones, respectivamente a uno de al
menos dos genes objetivo diferentes.
27. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, siendo uno de los genes objetivo el
gen de PKR.
28. Medicamento con al menos un
oligorribonucleótido de estructura de hebra doble formada a partir
de dos hebras simples de ARN separadas (dsARN) para la inhibición de
la expresión de un gen objetivo predeterminado, presentando una
hebra de dsARN una zona I complementaria al gen objetivo al menos
por secciones, que presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos
sucesivos, y formándose una zona II complementaria dentro de la
estructura de hebra doble a partir de dos hebras simples de ARN
separadas.
29. Medicamento según la reivindicación 28,
presentando el dsARN 15 a 21 pares de bases.
30. Medicamento según la reivindicación 28,
presentando el dsARN 21a 49 pares de bases.
31. Medicamento según la reivindicación 28,
presentando el dsARN 21 pares de bases.
32. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 31, presentándose el dsARN empaquetado en estructuras
micelares, preferentemente en liposomas.
33. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 32, siendo exprimible el gen objetivo en células
eucariotas.
34. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 33, siendo seleccionado el gen objetivo a partir de: oncogén,
gen de citoquina, gen de proteína Id, gen de desarrollo, gen
prión.
35. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 34, siendo exprimible el gen objetivo en organismos patógenos,
preferentemente en plasmodios.
36. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 35, siendo el gen objetivo componente de un virus o
viroide.
37. Medicamento según la reivindicación 36,
siendo el virus un virus o viroide patógeno humano.
38. Medicamento según la reivindicación 36,
siendo el virus o viroide un virus o viroide patógeno animal.
39. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 38, estando modificados los extremos del dsARN para
contrarrestar una degradación en la célula o una disociación en las
hebras simples.
40. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 39, aumentándose la cohesión de la zona II complementaria
provocada por los pares de nucleótidos complementarios mediante al
menos uno, preferentemente dos enlaces químicos adicionales.
41. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 40, formándose el enlace químico mediante un enlace covalente
o iónico, un enlace por puentes de hidrógeno, interacciones
hidrófobas, preferentemente interacciones en
van-der-Waals, o interacciones de
apilado, o mediante coordinación de iones metálicos.
42. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 41, obteniéndose el enlace químico en al menos uno,
preferentemente en ambos extremos de la zona II complementaria.
43. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 42, formándose el enlace químico por medio de uno o varios
grupos de enlace, siendo los grupos de enlace preferentemente
cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol.
\newpage
44. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 43, formándose el enlace químico mediante análogos de purina
utilizados en lugar de purinas en las zonas II complementarias.
45. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 44, formándose el enlace químico mediante unidades azabenceno
insertadas en las zonas II complementarias.
46. Medicamento según una o varias de las
reivindicaciones 28 a 45, formándose el enlace químico mediante
análogos de nucleótidos ramificados utilizados en lugar de
nucleótidos en las zonas II complementarias.
47. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 46, utilizándose para la obtención del enlace químico al menos
uno de los siguientes grupos: azul de metileno; grupos
bifuncionales, preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxil-benzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno.
48. Medicamento según una de las reivindicaciones
27 a 48, formándose el enlace químico mediante grupos tiofosforilo
previstos en los extremos de la zona de hebra doble.
49. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 48, estando substituido al menos un grupo
2'-hidroxilo de los nucleótidos del dsARN en la zona
II complementaria por un grupo químico, preferentemente un grupo
2'-amino, o 2'-metilo.
50. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 49, siendo al menos un nucleótido en al menos una hebra de la
zona II complementaria un "locked nucleotide" con un anillo
sacárico modificado químicamente, preferentemente por medio de un
puente 2'-O,
4'-C-metileno.
51. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 50, enlazándose el dsARN a al menos una proteína envolvente
viral procedente de un virus, derivado del mismo, u obtenida
sintéticamente, asociándose con la misma, o envolviéndose por la
misma.
52. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 51, siendo el dsARN complementario al elemento de
transcripción de ARN primario o procesado del gen objetivo.
53. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 52, siendo la célula una célula humana.
54. Medicamento según una de las reivindicaciones
28 a 53, estando contenidos al menos dos dsARN o diferentes entre
sí en la célula, siendo una hebra de cada dsARN complementaria, al
menos por secciones, respectivamente a uno de al menos dos genes
objetivo diferentes.
55. Medicamento según la reivindicación 54,
siendo uno de los genes objetivo el gen de PKR.
56. Empleo de un oligorribonucleótido que
presenta 15 a 49 pares de bases con estructura de hebra doble
(dsARN) para la obtención de un medicamento, presentando una hebra
del dsARN una zona I complementaria a un gen objetivo
predeterminado en células de mamíferos, al menos por secciones, que
presenta a lo sumo 49 pares de nucleótidos sucesivos, y formándose
una zona II complementaria dentro de la estructura de hebra doble a
partir de dos hebras simples de ARN separadas.
57. Empleo según la reivindicación 56,
presentando el dsARN 15 a 21 pares de bases.
58. Empleo según la reivindicación 56,
presentando el dsARN 21a 49 pares de bases.
59. Procedimiento según la reivindicación 56,
presentando el dsARN 21 pares de bases.
60. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
59, presentándose el dsARN empaquetado en estructuras micelares,
preferentemente en liposomas.
61. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
60, siendo exprimible el gen objetivo en células eucariotas.
62. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
61, siendo seleccionado el gen objetivo a partir de: oncogén, gen
de citoquina, gen de proteína Id, gen de desarrollo, gen prión.
63. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
62, siendo exprimible el gen objetivo en organismos patógenos,
preferentemente en plasmodios.
64. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
63, siendo el gen objetivo componente de un virus o viroide.
65. Empleo según la reivindicación 64, siendo el
virus un virus o viroide patógeno humano.
66. Empleo según la reivindicación 64, siendo el
virus o viroide un virus o viroide patógeno animal.
67. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
66, estando modificados los extremos del dsARN para contrarrestar
una degradación en la célula o una disociación en las hebras
simples.
68. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
67, aumentándose la cohesión de la zona II complementaria provocada
por los pares de nucleótidos complementarios mediante al menos uno,
preferentemente dos enlaces químicos adicionales.
69. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
68, formándose el enlace químico mediante un enlace covalente o
iónico, un enlace por puentes de hidrógeno, interacciones
hidrófobas, preferentemente interacciones en
van-der-Waals, o interacciones de
apilado, o mediante coordinación de iones metálicos.
70. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
69, obteniéndose el enlace químico en al menos uno, preferentemente
en ambos extremos de la zona II complementaria.
71. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
70, formándose el enlace químico por medio de uno o varios grupos
de enlace, siendo los grupos de enlace preferentemente cadenas de
poli-(oxifosfinicooxi-1,3-propanodiol)
y/o polietilenglicol.
72. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
71, formándose el enlace químico mediante análogos de purina
utilizados en lugar de purinas en las zonas II complementarias.
73. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
72, formándose el enlace químico mediante unidades azabenceno
insertadas en las zonas II complementarias.
74. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
73, formándose el enlace químico mediante análogos de nucleótidos
ramificados utilizados en lugar de nucleótidos en las zonas II
complementarias.
75. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
74, utilizándose para la obtención del enlace químico al menos uno
de los siguientes grupos: azul de metileno; grupos bifuncionales,
preferentemente
bis-(2-cloroetil)-amina;
N-acetil-N'-(p-glioxil-benzoil)-cistamina;
4-tiouracilo; psoraleno.
76. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
75, formándose el enlace químico mediante grupos tiofosforilo
aplicados en los extremos de la zona de hebra doble.
77. Medicamento según una de las reivindicaciones
56 a 76, estando substituido al menos un grupo
2'-hidroxilo de los nucleótidos del dsARN en la zona
II complementaria por un grupo químico, preferentemente un grupo
2'-amino, o 2'-metilo.
78. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
77, siendo al menos un nucleótido en al menos una hebra de la zona
II complementaria un "locked nucleotide" con un anillo
sacárico modificado químicamente, preferentemente por medio de un
puente 2'-O,
4'-C-metileno.
79. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
78, enlazándose el dsARN a al menos una proteína envolvente viral
procedente de un virus, derivado del mismo, u obtenida
sintéticamente, asociándose con la misma, o envolviéndose por la
misma.
80. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
79, siendo el dsARN complementario al elemento de transcripción de
ARN primario o procesado del gen objetivo.
81. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
80, siendo la célula una célula humana.
82. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
81, empleándose al menos dos dsARN diferentes entre, siendo una
hebra de cada dsARN complementaria, al menos por secciones,
respectivamente a uno de al menos dos genes objetivo diferentes.
83. Empleo según la reivindicación 82, siendo uno
de los genes objetivo el gen de PKR.
84. Empleo según una de las reivindicaciones 56 a
83, siendo inyectable el medicamento en la vía sanguínea o el
intersticio del organismo a someter terapia.
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