ES2229520T3 - Procedimiento para la purificacion o el aislamiento de (2s,3r)-1-halogeno-2-hidroxi-3-(amino protegido)-4-feniltiobutanos o enantiomeros opticos de los mismos. - Google Patents
Procedimiento para la purificacion o el aislamiento de (2s,3r)-1-halogeno-2-hidroxi-3-(amino protegido)-4-feniltiobutanos o enantiomeros opticos de los mismos.Info
- Publication number
- ES2229520T3 ES2229520T3 ES98935265T ES98935265T ES2229520T3 ES 2229520 T3 ES2229520 T3 ES 2229520T3 ES 98935265 T ES98935265 T ES 98935265T ES 98935265 T ES98935265 T ES 98935265T ES 2229520 T3 ES2229520 T3 ES 2229520T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- hydroxy
- phenylthiobutane
- benzyloxycarbonyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims abstract description 16
- -1 AMINO Chemical class 0.000 title description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- RNWPJARWNFMEDC-VYRBHSGPSA-N (3r)-3-amino-1,4-bis(phenylsulfanyl)butan-2-ol Chemical compound C([C@H](N)C(O)CSC=1C=CC=CC=1)SC1=CC=CC=C1 RNWPJARWNFMEDC-VYRBHSGPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 3
- RNWPJARWNFMEDC-AAFJCEBUSA-N (3s)-3-amino-1,4-bis(phenylsulfanyl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@H](N)C(O)CSC=1C=CC=CC=1)SC1=CC=CC=C1 RNWPJARWNFMEDC-AAFJCEBUSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFZZYIJIWUTJFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1 AFZZYIJIWUTJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNHSQKRULAAEI-UHFFFAOYSA-N 1,4-Diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CC)C=C1 DSNHSQKRULAAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKKBEQZACDEBT-UHFFFAOYSA-N CCCC[Mg] Chemical compound CCCC[Mg] UWKKBEQZACDEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZKHKQRFZTMJA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylpropanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FUZKHKQRFZTMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CCl ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AQOYLJDFIFCRAV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-5-phenylsulfanylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(N)CCCSC1=CC=CC=C1 AQOYLJDFIFCRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- ZJMWRROPUADPEA-UHFFFAOYSA-N sec-butylbenzene Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1 ZJMWRROPUADPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un expediente y procedimiento eficiente comercialmente útil para la purificación y también aislamiento de un {(}2S, 3R{-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4- feniltriobutano N-protegido (1) o su enantiómero, que es capaz de eliminar los diversos contaminantes, particularmente dichos subproductos, en los que el problema de inestabilidad del compuesto (1) o su enantiómero puede superarse y puede asegurarse un alto rendimiento del producto. La presente invención se refiere a un procedimiento de purificación y aislamiento de un {(}2S, 3R{-1-halo-2-hidroxi-3-amino- 4-feniltriobutano N-protegido (1), *fórmula *: (en la que X representa un átomo de halógeno, P{sup,1} o P{sup,2} representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo aminoprotector, o P{sup,1} y P{sup,2} tomados en conjunto representan un grupo aminoprotector) o su enantiómero, que comprende la utilización de un disolvente de hidrocarburo aromático para eliminar las impurezasque aparecen en dicho compuesto (1) o las impurezas que aparecen en dicho enantiómero de dicho compuesto (1) que contiene impurezas o su enantiómero que contiene impurezas y aislar dicho compuesto (1) o dicho enantiómero como cristales.
Description
Procedimiento para la purificación o el
aislamiento de
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-(amino
protegido)-4-feniltiobutanos o
enantiómeros ópticos de los mismos.
La presente invención se refiere a un método para
purificar y aislar un
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la siguiente fórmula (1) general o su enantiómero.
El siguiente compuesto es útil como un producto intermedio para la
producción de compuestos medicinales, particularmente un inhibidor
de la proteasa del VIH (Viracept^{MR} ya en el mercado) que se
describe, entre otros, en el documento EP 604185 A1.
(en la que X representa un átomo de
halógeno; uno de P^{1} y P^{2} representa un átomo de hidrógeno
y el otro representa un grupo protector de amino o P^{1} y P^{2}
tomados juntos representan un grupo protector de
amino).
El
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la fórmula (1) general anterior (denominado a
continuación en el presente documento a veces como compuesto (1))
puede sintetizarse, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito
en el documento WO 95/09843 o el procedimiento descrito en el
documento WO 96/23756 o similares.
En el procedimiento según el documento WO
95/09843, en primer lugar se convierte el ácido
(2R)-2-N-(bencilo-
xicarbonil)amino-3-feniltiopropanoico en (3S)-1-diazo-2-oxo-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano, luego se convierte en el compuesto de halocetona (3R)-1-cloro-2-oxo-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano y, a su vez, se reduce al (2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
xicarbonil)amino-3-feniltiopropanoico en (3S)-1-diazo-2-oxo-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano, luego se convierte en el compuesto de halocetona (3R)-1-cloro-2-oxo-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano y, a su vez, se reduce al (2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
Según el procedimiento descrito en el documento
WO 96/23756, un éster
(2R)-2-N-(benciloxicarbonil)amino-3-feniltiopropanoico
se convierte en el compuesto de halocetona
(3R)-1-cloro-2-oxo-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
y después se reduce al
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
El compuesto (1) así obtenido no es
necesariamente térmicamente estable y, además, debido a las
descomposiciones y reacciones secundarias implicadas en el
transcurso de la producción, es probable que el producto contenga
diversos contaminantes. Particularmente, el
(2R,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la siguiente fórmula (2) general (denominado a
continuación en el presente documento a veces como compuesto (2)),
el
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la siguiente fórmula (3) general (denominado a
continuación en el presente documento a veces como compuesto (3)) y
el
(2R,3S)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la siguiente fórmula (4) general (denominado a
continuación en el presente documento a veces como compuesto (4)),
tienden a formarse en cantidades apreciables como subproductos del
compuesto (1) y con el fin de que pueda obtenerse el compuesto
objetivo de alta calidad, estas impurezas de subproductos deben
eliminarse de algún modo.
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X, P^{1} y P^{2} son
tal como se definieron
anteriormente.
El compuesto (2) anterior es un diastereoisómero
del compuesto (1) objetivo y su subproducción se basa en la
selectividad de la reducción del precursor (halocetona)
(3R)-1-halógeno-2-oxo-3-amino-4-feniltiobutano.
El compuesto (3) anterior es un compuesto
obtenido mediante la sustitución del átomo de halógeno 1 del
compuesto (1) objetivo por un grupo feniltio y su subproducción
puede atribuirse aparentemente a la reacción de sustitución que
implica al grupo feniltio liberado o su equivalente.
El compuesto (4) anterior es un enantiómero del
compuesto (1) objetivo y su subproducción se deriva de la halocetona
en forma (S) que está presente con un precursor (halocetona) del
compuesto (R),
(3R)-1-halógeno-2-oxo-3-amino-4-feniltiobutano
y que es un enantiómero del mismo. Este compuesto en forma (S) puede
producirse cuando la pureza óptica del ácido
(2R)-2-N-(benciloxicarbonil)amino-3-feniltiopropanoico
o el éster
(2R)-2-N-(benciloxicarbonil)amino-3-feniltio-propanoico
o similar, que es un material de partida de los métodos descritos en
los documentos WO 95/09843 o WO 96/23756 mencionados anteriormente,
no es del todo alta.
Tal como se conoce generalmente, es difícil
eliminar impurezas estructuralmente análogas (compuestos
relacionados) y con el fin de que tales impurezas puedan eliminarse
para proporcionar un compuesto objetivo de alta calidad, debe
establecerse una metodología de purificación y aislamiento
eficaz.
Como la tecnología de purificación y aislamiento
de compuesto (1) anterior, por ejemplo, se conoce el procedimiento
del documento WO 95/09843, en el que el compuesto (1) anterior se
purifica mediante dos tandas de cromatografía ultrarrápida (eluyente
de la 1ª tanda: cloruro de metileno que contiene metanol, eluyente
de la 2ª tanda: cloroformo que contiene acetato de etilo) y luego se
cristaliza en cloruro de metileno a una temperatura muy baja de
-78ºC para aislarlo. Sin embargo, la tecnología tiene las siguientes
desventajas.
- (1)
- Deben utilizarse disolventes orgánicos inaceptables (particularmente hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo) en grandes cantidades, con la consiguiente desventaja asociada con el vertido de los efluentes.
- (2)
- El procedimiento es complicado y lleva mucho tiempo.
- (3)
- Se requiere equipo de producción caro tal como un generador de baja temperatura, lo que aumenta el número de unidades y la capacidad del equipo necesario.
- (4)
- Un bajo rendimiento.
Por tanto, esta tecnología de purificación y
aislamiento tiene muchas desventajas que han de superarse para su
aplicación a escala comercial.
Por tanto, la técnica anterior fracasó en
proporcionar una tecnología conveniente para la purificación y el
aislamiento del compuesto (1) anterior, que es un compuesto
objetivo, a través de la eliminación eficaz de dichos compuestos
(2), (3) y (4) a escala comercial. Además, está de más decirlo,
cualquier tecnología para purificar y aislar el compuesto (1) a
través de la eliminación de los compuestos (2), (3) y (4) es una
tecnología para purificar y aislar su enantiómero también.
En esas circunstancias, era una tarea de enorme
importancia establecer una tecnología de purificación y aislamiento
para el compuesto (1), que es un producto intermedio útil para la
producción de dicho inhibidor de la proteasa del VIH.
A la luz del estado de la técnica anterior, la
presente invención tiene por objeto proporcionar un método eficaz,
conveniente y comercialmente útil para la purificación y el
aislamiento de un
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
(1) protegido en N, que pueda eliminar los diversos contaminantes,
particularmente dichos compuestos (2), (3) y (4), a través del uso
de un disolvente de hidrocarburo aromático, mediante el cual pueda
superarse el problema de inestabilidad del compuesto (1) y pueda
garantizarse un elevado rendimiento del producto.
La presente invención se refiere a un método para
purificar y aislar un
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la fórmula (1) general:
(en la que X representa un átomo de
halógeno; uno de P^{1} y P^{2} representa un átomo de hidrógeno
y el otro representa un grupo protector de amino o P^{1} y P^{2}
tomados juntos representan un grupo protector de amino) o su
enantiómero, tal como se define en la reivindicación
1.
La presente invención se describe ahora en
detalle.
La presente invención se refiere a un método para
purificar y aislar el compuesto (1) anterior o su enantiómero que es
un método para eliminar contaminantes en el compuesto (1) anterior o
su enantiómero y obtener el compuesto (1) anterior o su enantiómero
como el cristal en un disolvente de hidrocarburo aromático. En la
fórmula (1) general, que representa el compuesto (1) general, X
representa un átomo de halógeno. Como el átomo de halógeno anterior
pueden mencionarse flúor, cloro, bromo o yodo, y es preferible un
átomo de cloro desde el punto de vista de la facilidad de su
síntesis. En la fórmula (1) general, uno de P^{1} y P^{2}
representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo
protector de amino o P^{1} y P^{2} tomados juntos representan un
grupo protector de amino. El grupo protector de amino anterior es
generalmente cualquier grupo que sea eficaz en la protección de un
grupo amino. Los grupos protectores de amino específicos que se
utilizan generalmente pueden encontrarse en publicaciones académicas
pertinentes del campo particular, tal como Protective Groups in
Organic Synthesis (segunda edición, John Wiley & Sons,
1991).
El grupo protector de amino que puede utilizarse
no está limitado particularmente, incluyendo así pero sin limitarse
a ellos, benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, acetilo, trifluoroacetilo,
bencilo, dibencilo, tosilo, ftaloílo, benzoílo y
3-hidroxi-2-metilbenzoílo
(cuyo 3-hidroxilo puede estar protegido en la forma
de, por ejemplo, un alcoxilo o éster). Desde el punto de vista de la
facilidad de síntesis del compuesto (1), se prefieren grupos
protectores de tipo uretano tales como benciloxicarbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, etc., y entre ellos, se
prefieren particularmente benciloxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo.
Las impurezas habituales que se producen en dicho
compuesto (1) que pueden eliminarse según la purificación y el
aislamiento de la presente invención son
(2R,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
(impureza en la forma treo que aparece como subproducto en la
reducción eritroselectiva) de la fórmula (2)general anterior,
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
de la fórmula (3) general anterior y/o
(2R,3S)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
de la fórmula (4) general anterior, que es un enantiómero del
compuesto (1) (se deriva del isómero (2S) del aminoácido que es una
contaminación del material de partida, un éster
(2R)-2-N-amino-3-feniltiopropanoico
protegido en N).
Las impurezas habituales que se producen en la
forma (2R,3S), un enantiómero del compuesto (1) anterior, que pueden
eliminarse según el método de la presente invención, son
(2S,3S)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano,
(3S)-1-feniltio-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
y/o el compuesto (1) anterior.
El disolvente de hidrocarburo aromático utilizado
en el método de purificación y aislamiento de la presente invención
no está limitado particularmente a ninguna especie individual pero
incluye compuestos de la siguiente fórmula (5) general, entre
otros.
(en la que R^{1} y R^{2}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono).
Por ejemplo, incluye: benceno, tolueno,
o-xileno, m-xileno,
p-xileno, cumeno, etilbenceno, mesitileno,
n-butilbenceno, sec-butilbenceno,
terc-butilbenceno, p-cimeno,
o-dietilbenceno, m-dietilbenceno,
p-dietilbenceno, clorobenceno,
o-clorotolueno, m-clorotolueno,
p-clorotolueno, o-diclorobenceno,
m-diclorobenceno y p-diclorobenceno,
etc. Esos disolventes pueden utilizarse cada uno solo o en una
combinación de dos o más especies.
Particularmente desde el punto de vista de la
facilidad de eliminación del disolvente del compuesto húmedo y el
uso reciclado del disolvente (recuperación mediante destilación), se
prefiere un disolvente que tenga un punto de ebullición
comparativamente bajo. Como tal disolvente, su punto de ebullición
generalmente no es superior a aproximadamente 200ºC, particularmente
de hasta aproximadamente 150ºC a presión atmosférica. Por ejemplo,
pueden mencionarse disolventes de hidrocarburo aromático monocíclico
de seis miembros, de 6 a 9 átomos de carbono, tales como benceno,
tolueno, o-xileno, m-xileno,
p-xileno, cumeno, etilbenceno y clorobenceno. Desde
el punto de vista global, tal como el coste, la seguridad, etc., se
prefiere particularmente el tolueno.
El uso de dicho disolvente de hidrocarburo
aromático puede conducir a la estabilización y un rendimiento
elevado de dicho compuesto (1) y a un efecto de alta purificación,
es decir, una eliminación eficaz de diversas impurezas,
particularmente dicho compuesto (2), dicho compuesto (3) y dicho
compuesto (4).
La cantidad de dicho disolvente de hidrocarburo
aromático es preferiblemente lo suficientemente grande como para
mantener la fluidez del sistema al final del procedimiento par
aislar el compuesto (1) como cristales. Por ejemplo, se utilizan
aproximadamente de 5 a 20 veces el peso del compuesto (1) y, en
ciertos casos, incluso proporciones mayores. La cantidad apropiada
del disolvente de hidrocarburo aromático puede establecerse
fácilmente mediante un experimento sencillo.
En la presente invención, cuando se aísla el
compuesto (1) anterior como cristales, puede utilizarse
preferiblemente la cristalización por enfriamiento o la
cristalización por concentración o similares, o la combinación de
estos métodos. Como otros métodos, puede utilizarse el denominado
método de resuspensión (método de nuevo batido de la pasta). Además,
dicha cristalización por concentración puede llevarse a cabo
sustituyendo la disolución que contiene un disolvente distinto a los
disolventes de hidrocarburo aromático por la disolución que contiene
el disolvente de hidrocarburo aromático. Cuando se aísla el
compuesto (1) anterior como cristales, pueden añadirse cristales
simiente.
En la presente invención, cuando se aísla el
compuesto (1) anterior como cristales, puede emplearse un disolvente
auxiliar distinto al disolvente de hidrocarburo aromático, para
mejorar al menos una condición entre la solubilidad y el
rendimiento, la concentración de tratamiento, el efecto de
purificación (efecto de eliminación de impurezas) y las propiedades
físicas de los cristales producto del compuesto (1). El disolvente
auxiliar puede añadirse a dicho disolvente de hidrocarburo aromático
o utilizarse por separado.
El disolvente auxiliar no está limitado
particularmente en su clase. Por tanto, incluye pero sin limitarse a
ellos, acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol,
2-propanol y cloruro de metileno, etc. Esos
disolventes pueden utilizarse cada uno solo o en una combinación de
dos o más especies. Particularmente, utilizando al menos un
disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo,
cloruro de metileno y acetonitrilo, puede mejorarse la solubilidad y
pueden mejorarse los efectos de tratamiento tales como la
concentración de tratamiento y el efecto de purificación, etc.
El disolvente auxiliar puede utilizarse con
ventaja cuando se usa en combinación con dicho disolvente de
hidrocarburo aromático en la cantidad optimizada según el efecto
pretendido y sus características. Aunque la calidad del compuesto
objetivo generalmente se deteriora cuando el rendimiento es
demasiado grande, puede establecerse fácilmente una cantidad
apropiada del disolvente auxiliar mediante un experimento
sencillo.
Desde el punto de vista del rendimiento y el
efecto de purificación, la razón en peso de dicho disolvente
auxiliar con respecto a dicho disolvente de hidrocarburo aromático
(el disolvente auxiliar / el disolvente de hidrocarburo aromático)
es preferiblemente no superior a 0,5 en el momento de la
finalización del procedimiento para aislar el compuesto de fórmula
(1) general o su enantiómero como cristales. Más preferiblemente, se
utiliza una razón no superior a 0,3.
El método de purificación y aislamiento de la
invención puede llevarse a cabo aproximadamente a temperatura
ambiente. Cuando sea necesario mejorar la propiedad del cristal o
aumentar el rendimiento de éste, el tratamiento puede llevarse a
cabo con calentamiento o enfriamiento, por ejemplo, a una
temperatura no superior a aproximadamente 60ºC, normalmente de
aproximadamente 50ºC a -20ºC. Particularmente, dicha condición de
temperatura se utiliza preferiblemente para inhibir la
descomposición de dicho compuesto (1) por calentamiento.
El compuesto (1) tiende a descomponerse en
presencia de humedad u oxígeno. Para minimizar esta descomposición,
el tratamiento se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera de
gas inerte, por ejemplo, bajo gas nitrógeno, gas argón o gas
helio.
El compuesto (1) así obtenido se somete a
separación sólido-líquido y, cuando sea necesario,
la torta se lava y se seca.
El método para dicha separación
sólido-líquido no está limitado particularmente pero
incluye filtración a presión, filtración a presión reducida,
centrifugación y otras técnicas.
El método preferido para dicho secado es el
secado en vacío (secado a vacío), por ejemplo, a una temperatura no
superior a aproximadamente 60ºC, para evitar la pirólisis. Para
mejorar las propiedades físicas y la facilidad de manejo de los
cristales húmedos, pueden lavarse los cristales húmedos y
sustituirse por un compuesto que puede utilizarse en la práctica de
la purificación y del aislamiento según la presente invención.
Según la presente invención, el compuesto (1)
puede aislarse conveniente y eficazmente con un rendimiento no
inferior al 80% y, preferiblemente, no inferior al 90%.
El método de purificación y aislamiento descrito
anteriormente también puede aplicarse, como tal, al enantiómero del
compuesto (1).
El método de purificación y aislamiento anterior
de la invención es particularmente eficaz en la obtención del
compuesto objetivo (halohidrina)
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N o su enantiómero a través de la reducción del
correspondiente compuesto de halocetona
(3R)-1-halógeno-2-oxo-3-amino-4-feniltiobutano
o su enantiómero. Particularmente, el efecto de la invención se
maximiza cuando el método se aplica al compuesto objetivo
(halohidrina) rico en impurezas, que se ha producido a partir de la
halocetona bruta que no se ha purificado y aislado por
cristalización o similar.
Particularmente, una realización preferible de
esta invención es la cristalización por sustitución de una
disolución que contiene sustancialmente un disolvente distinto a los
disolventes de hidrocarburo aromático (preferiblemente, acetato de
etilo, etc.) y que contiene dicho compuesto (1) o su enantiómero,
por una disolución que contiene sustancialmente tolueno, o la
cristalización por enfriamiento de una disolución que contiene
tolueno, que contiene dicho compuesto (1) o su enantiómero
(preferiblemente, una disolución de tolueno que contiene
acetonitrilo como el disolvente auxiliar, etc.). Sin embargo, esta
invención no está limitada a estos métodos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
presente invención más detalladamente y no debe considerarse, de
ningún modo, que definen el alcance de la invención.
Ejemplo de referencia
1
Bajo gas nitrógeno, se agitó una disolución
compuesta por 20,0 g de
(2R)-2-N-(benciloxicarbonil)amino-3-feniltiopropanoato
de metilo, 13,5 g de monocloroacetato de sodio, 11,05 g de cloruro
de magnesio y 80 ml de THF a 25ºC durante 1 hora (disolución A). Por
otro lado, bajo gas nitrógeno, se añadieron 23,5 g de
diisopropilamina a 116 ml de una disolución de cloruro de
n-butilmagnesio en THF (2,0 mol/l) durante 30
minutos a temperatura ambiente y la mezcla se agitó adicionalmente a
50ºC durante 1hora (disolución B). La disolución B se añadió a la
disolución A durante aproximadamente 1 hora a una temperatura
interna de aproximadamente 5ºC y, tras la finalización de la
adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 horas. Esta
mezcla se añadió entonces a una disolución compuesta por 22,8 g de
ácido sulfúrico, 200 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo y la
mezcla se agitó durante 30 minutos para realizar la hidrólisis. Tras
la separación de fases, la fase orgánica se lavó en serie con 200 ml
de agua, 200 ml de hidrogenocarbonato de sodio al 5% / H_{2}O y
200 ml de ácido clorhídrico 1 N, y se concentró a presión
reducida.
A 21,6 ml de una disolución de DIBAH (hidruro de
diisobutilaluminio) en tolueno (1,02 M), se añadieron 2,64 g de
2-propanol a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó durante 1 hora. A esta mezcla se añadió el
(3R)-1-cloro-2-oxo-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
equivalente a 3,96 g obtenido por concentración a presión reducida,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego,
utilizando 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, se llevó a cabo la
reacción de hidrólisis con enfriamiento con hielo. Esta mezcla de
reacción se extrajo con 30 ml de acetato de etilo y el extracto se
lavó con 50 ml de hidrogenocarbonato de sodio al 2% / H_{2}O y 20
ml de NaCl al 2% / H_{2}O en ese orden y se concentró a presión
reducida. El disolvente se sustituyó por acetato de etilo para
proporcionar una disolución de acetato de etilo que contenía
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
Esta disolución se concentró hasta sequedad y se secó adicionalmente
a vacío. La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
así obtenido fue la siguiente.
Pureza: 79% en área (70% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,5% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,9% en área.
Ejemplo de referencia
2
Bajo gas nitrógeno, se agitó una disolución
compuesta por 25,4 g de
(2R)-2-N-(terc-butoxicarbonil)amino-3-feniltiopropanoato
de metilo, 14,2 g de ácido monocloroacético sódico, 11,6 g de
cloruro de magnesio y 20 ml de THF a 40ºC durante 2 horas
(disolución A). Por otro lado, bajo gas nitrógeno, se añadieron 44,5
g de diisopropilamina a 197 ml de una disolución de cloruro de
n-butilmagnesio en THF (1,9 mol/l) durante 30
minutos a una temperatura interna de 40ºC y la mezcla se agitó
adicionalmente a 40ºC durante 2 horas (disolución B). La disolución
B se añadió a la disolución A durante aproximadamente 1 hora a una
temperatura interna de aproximadamente -5ºC y, tras la finalización
de la adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 horas.
Esta mezcla se añadió entonces a una disolución compuesta por 81,8 g
de ácido clorhídrico concentrado, 50 ml de agua y 30 ml de acetato
de etilo durante 2 horas a 5ºC y se llevó a cabo la reacción de
hidrólisis. Tras la separación de fases, la fase orgánica se lavó en
serie con 200 ml de hidrogenocarbonato de sodio al 5% / H_{2}O y
200 ml x 2 de agua, y luego se concentró a presión reducida.
A 20,0 ml de una disolución (1,02 M) de DIBAH en
tolueno, se añadieron 7,1 g de 2-propanol a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. A esta
mezcla se añadió el
(3R)-1-cloro-2-oxo-3-N-(terc-butoxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
equivalente a 2,80 g obtenido por concentración a presión reducida.
La mezcla se agitó a 5ºC durante 10 horas y luego se añadió a una
disolución compuesta por 1,8 g de ácido clorhídrico concentrado, 10
ml de agua y 20 ml de acetato de etilo durante 1 hora con
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó adicionalmente durante 13
horas para realizar la hidrólisis. Tras la hidrólisis, la fase
orgánica se lavó con 15 ml de hidrogenocarbonato de sodio al 5% /
H_{2}O y 15 ml de agua en 3 ciclos y después se concentró a
presión reducida. El disolvente se sustituyó por acetato de etilo
para proporcionar una disolución de acetato de etilo que contenía
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
Esta disolución se concentró hasta sequedad y se secó
adicionalmente a vacío. La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
así obtenido fue la siguiente.
Pureza: 85% en área (80% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,8% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,7% en área.
Ejemplo de referencia
3
Utilizando
(2S)-2-N-(benciloxicarbonil)amino-3-feniltio-propanoato
de metilo en vez de
(2R)-2-N-(benciloxi-carbonil)amino-3-feniltiopropanoato
de metilo, se repitió por lo demás el procedimiento del ejemplo de
referencia 1 para proporcionar una disolución de acetato de etilo
que contenía
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
Esta disolución se concentró hasta sequedad y se secó adicionalmente
a vacío. La calidad del
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
así obtenido fue la siguiente.
Pureza: 78% en área (70% en peso), contenido de
(2S,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
4,6% en área, contenido de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3S)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
4,0% en área.
Bajo gas nitrógeno, se enfriaron 29,9 g de una
disolución que contenía 5,44 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
en tolueno / acetonitrilo (9:1 (p/p)) desde una temperatura interna
inicial de 50ºC con agitación vigorosa (concentración de tratamiento
del 18% (peso de soluto / peso de la disolución)). El programa de
enfriamiento fue de 40 minutos hasta una temperatura interna de
40ºC, adición de cristales simiente y 30 minutos de incubación a una
temperatura interna de 40ºC. La suspensión resultante se enfrió
hasta una temperatura interna de 5ºC durante 12 horas y se incubó a
esta temperatura interna de 5ºC durante 2 horas.
La siembra de cristales resultante se filtró a
presión reducida, se drenó completamente y se lavó 3 veces con 13 ml
cada vez de tolueno. Los cristales se secaron luego a vacío
(aproximadamente de 133,3 a 1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de 20 a
40ºC, durante aproximadamente 10 horas) para proporcionar 4,32 g
(rendimiento del 80%) de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
como cristales.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 74% en área (70% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
5,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,3% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,5% en área. La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (99% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área.
Bajo gas nitrógeno, se concentraron 40 g de una
disolución en acetato de etilo que contenía 1,75 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano
hasta 18,0 g a presión reducida (aproximadamente 13.330 Pa, 100
mmHg) a una temperatura interna inicial de 30 a 40ºC con agitación
vigorosa. Luego, bajo una presión interna de 666,5 a 6665 Pa (de 5 a
50 mmHg) con agitación vigorosa, el concentrado se destiló
adicionalmente manteniendo un volumen constante de la muestra
mediante la adición de tolueno, y el disolvente se sustituyó hasta
que el contenido de acetato de etilo hubo disminuido hasta el 5% en
peso (concentración de tratamiento del 10% (peso de soluto / peso de
la disolución)). Se devolvió la presión a la atmosférica con
nitrógeno, y bajo gas nitrógeno con agitación vigorosa, se incubó la
disolución a 40ºC durante 1 hora. Luego, la disolución se enfrió
gradualmente hasta una temperatura interna de 5ºC y se incubó a esta
temperatura durante 1 hora.
La siembra de cristales resultante se filtró a
presión reducida, se drenó completamente, se lavó con 10 ml de
tolueno y se secó a vacío (aproximadamente de 133,3 a 1333 Pa (de 1
a 10 mmHg), a de 20 a 40ºC, durante aproximadamente 10 horas) para
proporcionar 1,59 g (rendimiento del 91%) de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
como cristales.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 80% en área (71% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
5,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,6% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,5% en área.
Excepto porque se utilizó
o-xileno en vez de tolueno, se repitió por lo demás
el procedimiento del ejemplo 2 (concentración de tratamiento del 9%
(peso de soluto / peso de la disolución), contenido de acetato de
etilo del 0% en peso) para proporcionar 1,49 g (rendimiento del 85%)
de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 78% en área (69% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,9% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,9% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,8% en área.
Utilizando etilbenceno en vez de tolueno, se
repitió por lo demás el procedimiento del ejemplo 2 (concentración
de tratamiento del 7% (peso de soluto / peso de la disolución),
contenido de acetato de etilo del 1% en peso) para proporcionar 1,40
g (rendimiento del 80%) de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 80% en área (72% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,7% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
4,0% en
área.
área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 99% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,7% en área.
Utilizando clorobenceno en vez de tolueno, se
repitió por lo demás el procedimiento del ejemplo 2 (concentración
de tratamiento del 10% (peso de soluto / peso de la disolución),
contenido de acetato de etilo del 3% en peso) para proporcionar 1,42
g (rendimiento del 81%) de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 81% en área (73% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,4% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,3% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,8% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 99% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,3% en área.
Utilizando benceno en vez de tolueno y cloruro de
metileno en vez de acetato de etilo, se repitió por lo demás el
procedimiento del ejemplo 2 (concentración de tratamiento del 8%
(peso de soluto / peso de la disolución), contenido de cloruro de
metileno del 0% en peso) para proporcionar 1,44 g (rendimiento del
82%) de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 79% en área (70% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,5% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,9% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,5% en área.
Bajo gas nitrógeno, se concentraron 70 g de una
disolución que contenía 2,21 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
en acetato de etilo hasta 40 g a presión reducida (aproximadamente
13.330 Pa (100 mmHg)) a una temperatura interna inicial de 30 a
40ºC con agitación vigorosa. Luego, con agitación vigorosa, se
eliminó el disolvente por destilación bajo una presión interna de
6.665 a 19.995 Pa (de 50 a 150 mmHg) manteniéndose constante el
volumen de líquido mediante la adición de tolueno hasta que el
contenido de acetato de etilo hubo alcanzado el 3% en peso
(concentración de tratamiento del 6% (peso de soluto / peso de la
disolución)). Después, se devolvió la presión a la atmosférica con
gas nitrógeno y la mezcla se incubó a 40ºC con agitación vigorosa,
bajo nitrógeno, durante 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió
gradualmente hasta una temperatura interna de 5ºC y se incubó
adicionalmente a esta temperatura durante 1 hora.
Los cristales resultantes se filtraron a presión
reducida, se drenaron completamente y se lavaron con 10 ml de
tolueno. Esta siembra de cristales se secó a vacío (aproximadamente
de 133,3 a 1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de 20 a 40ºC, durante
aproximadamente 10 horas) para proporcionar 1,76 g (rendimiento del
80%) de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 85% en área (80% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,8% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,7% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 99% en área (99% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,5% en área.
Bajo gas nitrógeno, se concentraron gradualmente
149,2 g de una disolución que contenía 1,73 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
en tolueno hasta 20,1 g a presión reducida a una temperatura
interna inicial de 30 a 40ºC con agitación vigorosa (concentración
de tratamiento del 9% (peso de soluto / peso de la disolución)).
Luego, bajo gas nitrógeno y con agitación vigorosa, se incubó la
mezcla a una temperatura interna de 40ºC durante 1 hora, luego se
enfrió gradualmente hasta una temperatura interna de 5ºC y se incubó
adicionalmente a esta temperatura interna de 5ºC durante 1 hora.
Los cristales resultantes se filtraron a presión
reducida, se drenaron completamente y se lavaron con 10 ml de
tolueno. Esta siembra de cristales se secó a vacío (aproximadamente
de 133,3 a 1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de 20 a 40ºC, durante
aproximadamente 10 horas) para proporcionar 1,49 g (rendimiento del
86%) de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 79% en área (70% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,5% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,9% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,7% en área.
Utilizando
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
en vez de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano,
se repitió por lo demás el procedimiento del ejemplo 2
(concentración de tratamiento del 10% (peso de soluto / peso de la
disolución), contenido de acetato de etilo: 0% en peso) para
proporcionar 1,60 g (rendimiento del 91%) de cristales de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 78% en área (70% en peso), contenido de
(2S,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
4,6% en área, contenido de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3S)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
4,0% en área.
La calidad de los cristales de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (98% en peso), contenido de
(2S,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3S)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,7% en área.
El
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)-amino-4-feniltiobutano
cristalino obtenido en el ejemplo 2 se trató como en el ejemplo 1
(concentración de tratamiento del 20% en peso (peso de soluto / peso
de la disolución), tolueno / acetonitrilo (3:1, p/p)). El
rendimiento del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
así obtenido fue del 91% y la calidad de los cristales producto fue
la siguiente.
Pureza: 100% en área (100% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área.
Bajo gas nitrógeno, se enfriaron 19,2 g de una
disolución que contenía 3,66 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano
en tolueno / acetonitrilo (9:1 (p/p)) desde una temperatura interna
inicial de 50ºC con agitación vigorosa (concentración de tratamiento
del 19% (peso de soluto / peso de la disolución)). El proceso de
enfriamiento fue de 1 hora hasta una temperatura interna de 40ºC y
30 minutos de incubación a una temperatura interna de 40ºC. La
suspensión resultante se enfrió hasta una temperatura interna de 5ºC
durante 12 horas y se incubó a esta temperatura interna de 5ºC
durante 2 horas.
La siembra de cristales resultante se filtró a
presión reducida, se drenó completamente y se lavó una vez con 16 ml
de tolueno. Entonces, los cristales se secaron a vacío
(aproximadamente de 133,3 a 1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de 20 a
40ºC, durante aproximadamente 10 horas) para proporcionar 3,29 g
(rendimiento del 90%) de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
como cristales.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (97% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
1,5% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,7% en área.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 99% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área.
Bajo gas nitrógeno, se concentraron 40 g de una
disolución que contenía 3,46 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
en acetato de etilo hasta 27,8 g a presión reducida
(aproximadamente 13.330 Pa (100 mmHg)) a una temperatura interna
inicial de 30 a 40ºC con agitación vigorosa. Luego, con agitación
vigorosa, se eliminó el disolvente por destilación a una presión
interna de 666,5 a 6665 Pa (de 5 a 50 mmHg) manteniéndose constante
el volumen de líquido mediante la adición de clorobenceno hasta que
el contenido de acetato de etilo hubo alcanzado el 18% en peso
(concentración de tratamiento del 13% (peso de soluto / peso de la
disolución)). Después, se devolvió la presión a la atmosférica con
gas nitrógeno y la mezcla se incubó a 40ºC con agitación vigorosa,
bajo nitrógeno, durante 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió
gradualmente hasta una temperatura interna de 5ºC y se incubó
adicionalmente a esta temperatura durante 1 hora.
Los cristales resultantes se filtraron a presión
reducida, se drenaron completamente y se lavaron con 15 ml de
clorotolueno una vez. Esta siembra de cristales se secó a vacío
(aproximadamente de 133,3 a 1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de 20 a
40ºC, durante aproximadamente 10 horas) para proporcionar 3,11 g
(rendimiento del 90%) de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (97% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
1,3% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,7% en área.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 99% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,3% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
inferior al 0,1% en área.
Ejemplo comparativo
1
Se concentraron cien gramos (100 g) de una
disolución que contenía 2,15 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
en cloruro de metileno hasta 44 g a presión reducida (de
aproximadamente 66.650 Pa (500 mmHg)) a una temperatura interna de
20 a 40ºC (concentración de tratamiento del 5% (peso de soluto /
peso de la disolución)). El residuo se enfrió hasta una temperatura
interna de 5ºC y la suspensión resultante se enfrió adicional y
gradualmente hasta una temperatura interna de -50ºC y se mantuvo a
esta temperatura durante 1 hora. Esta suspensión se enfrió
adicionalmente hasta una temperatura interna de -76ºC y se mantuvo a
la misma temperatura durante 1 hora. La siembra de cristales
resultante se filtró a presión reducida, se drenó completamente y se
lavó con 10 ml de cloruro de metileno frío (aproximadamente a
-70ºC). Los cristales se secaron a vacío (aproximadamente de 133,3 a
1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de 20 a 40ºC, durante aproximadamente 10
horas) para proporcionar 1,42 g (rendimiento del 66%) de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 73% en área (75% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,9% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
4,0% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (97% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
0,7% en área.
Ejemplo comparativo
2
Bajo gas nitrógeno, se concentraron gradualmente
71 g de una disolución que contenía 1,50 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
en 2-propanol hasta 10 g a presión reducida, a una
temperatura interna de aproximadamente 30 a 40ºC (concentración de
tratamiento del 17% (peso de soluto / peso de la disolución)). Una
vez que se devolvió la presión a la presión atmosférica, se
añadieron 10 ml de agua y la mezcla se incubó durante un rato, bajo
gas nitrógeno. La suspensión así obtenida se enfrió gradualmente
hasta una temperatura interna de 5ºC y se incubó a esta temperatura
durante 1 hora. La siembra de cristales resultante se filtró a
presión reducida, se drenó completamente y se lavó con 10 ml de
2-propanol / agua. Los cristales se secaron entonces
a vacío (aproximadamente de 133,3 a 1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de
20 a 40ºC, durante aproximadamente 10 horas) para proporcionar 1,23
g (rendimiento del 82%) de cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 83% en área (75% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
3,3% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano:
4,0% en área.
La calidad de los cristales de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 87% en área (78% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
2,1% en área, contenido de
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
3,9% en área.
Ejemplo comparativo
3
Se concentraron cien gramos (100 g) de una
disolución que contenía 3,21 g de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano
en cloruro de metileno hasta 45 g a presión reducida (de
aproximadamente 66.650 Pa (500 mmHg)) a una temperatura interna de
20 a 40ºC (concentración de tratamiento del 7% (peso de soluto /
peso de la disolución)). El residuo se enfrió hasta una temperatura
interna de 5ºC y la suspensión resultante se enfrió adicional y
gradualmente hasta una temperatura interna de -50ºC y se mantuvo a
esta temperatura durante 1 hora. Esta suspensión se enfrió
adicionalmente hasta una temperatura interna de -78ºC y se mantuvo a
la misma temperatura durante 1 hora. La siembra de cristales
resultante se filtró a presión reducida, se drenó completamente y se
lavó con 11 ml de cloruro de metileno frío (aproximadamente a
-70ºC). Los cristales se secaron a vacío (aproximadamente de 133,3 a
1333 Pa (de 1 a 10 mmHg), a de 20 a 40ºC, durante aproximadamente 10
horas) para proporcionar 2,89 g (rendimiento del 90%) de
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
antes del tratamiento (tras la concentración hasta sequedad y
secado a vacío) fue la siguiente.
Pureza: 98% en área (97% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,2% en área, contenido de
(2R,3S)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltiobutano:
1,2% en área.
La calidad del
(2S,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxi-carbonil)amino-4-feniltiobutano
después del tratamiento fue la siguiente.
Pureza: 99% en área (98% en peso), contenido de
(2R,3R)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
inferior al 0,1% en área, contenido de
(2R,3S)-1-feniltio-2-hidroxi-3-N-(benciloxicarbonil)amino-4-feniltio-butano:
0,6% en área.
Teniendo la constitución anterior, el método de
purificación y aislamiento de la invención puede llevarse a cabo
conveniente y eficazmente a escala comercial, para proporcionar un
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N o su enantiómero de calidad mejorada con buen
rendimiento.
Claims (11)
1. Método de purificación y aislamiento de un
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la fórmula (1) general:
(en la que X representa un átomo de
halógeno; uno de P^{1} y P^{2} representa un átomo de hidrógeno
y el otro representa un grupo protector de amino o P^{1} y P^{2}
tomados juntos representan un grupo protector de amino) o su
enantiómero, que comprende utilizar un disolvente de hidrocarburo
aromático como un disolvente de cristalización o un disolvente para
el proceso de resuspensión, para eliminar una impureza que se
produce en dicho compuesto de fórmula (1) general o una impureza que
se produce en dicho enantiómero de dicho compuesto de fórmula (1)
general que contiene impurezas, o su enantiómero que contiene
impurezas, y aislar dicho compuesto de fórmula (1) general o dicho
enantiómero como cristales, comprendiendo dicha impureza que se
produce en el compuesto de fórmula (1) general al menos un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en un
(2R,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la fórmula (2)
general:
(en la que X, P^{1} y P^{2} son
tal como se definieron
anteriormente)
un
(3R)-1-feniltio-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N de la fórmula (3) general:
(en la que P^{1} y P^{2} son
tal como se definieron anteriormente), y un
(2R,3S)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
de la fórmula (4)
general:
(en la que X, P^{1} y P^{2} son
tal como se definieron
anteriormente).
2. Método según la reivindicación 1, en el que la
impureza que se produce en el enantiómero del compuesto de fórmula
(1) general comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en un
(2S,3S)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N, un
(3S)-1-feniltio-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N y un
(2S,3R)-1-halógeno-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano
protegido en N.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el
que el disolvente de hidrocarburo aromático es un compuesto de la
fórmula (5) general:
(en la que R^{1} y R^{2}
representan cada uno independientemente un grupo monovalente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno y un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono).
4. Método según la reivindicación 3, en el que el
disolvente de hidrocarburo aromático es tolueno.
5. Método según una de las reivindicaciones 1 a
4, en el que el aislamiento como cristales comprende además un
disolvente auxiliar con el fin de mejorar al menos una condición
entre la solubilidad, el rendimiento, la concentración de
tratamiento, el efecto de purificación y las propiedades físicas de
los cristales del compuesto de fórmula (1) general o su
enantiómero.
6. Método según la reivindicación 5, en el que el
disolvente auxiliar es al menos un elemento seleccionado del grupo
que consiste en acetato de etilo, cloruro de metileno y
acetonitrilo.
7. Método según la reivindicación 5 ó 6, en el
que el disolvente auxiliar se utiliza en tal cantidad que la razón
en peso (dicho disolvente auxiliar / dicho disolvente de
hidrocarburo aromático) del disolvente auxiliar con respecto al
disolvente de hidrocarburo aromático, tras la finalización del
procedimiento para aislar los cristales, no sea superior a 0,5.
8. Método según una de las reivindicaciones 1 a
7, en el que el procedimiento para aislar los cristales se realiza
bajo un gas inerte.
9. Método según una de las reivindicaciones 1 a
8, en el que el grupo protector de amino es un grupo protector de
tipo uretano.
10. Método según la reivindicación 9, en el que
el grupo protector de amino es benciloxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo.
11. Método según una de las reivindicaciones 1 a
10, en el que el átomo de halógeno representado por X en la fórmula
(1) general es cloro.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21910497 | 1997-07-29 | ||
| JP21910497 | 1997-07-29 | ||
| JP13931098 | 1998-05-21 | ||
| JP10139310A JPH11100363A (ja) | 1997-07-29 | 1998-05-21 | アミノ基が保護された（２ｓ，３ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2229520T3 true ES2229520T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=26472150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98935265T Expired - Lifetime ES2229520T3 (es) | 1997-07-29 | 1998-07-29 | Procedimiento para la purificacion o el aislamiento de (2s,3r)-1-halogeno-2-hidroxi-3-(amino protegido)-4-feniltiobutanos o enantiomeros opticos de los mismos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0972760B1 (es) |
| JP (1) | JPH11100363A (es) |
| AT (1) | ATE277005T1 (es) |
| DE (1) | DE69826448T2 (es) |
| ES (1) | ES2229520T3 (es) |
| HU (1) | HUP0001155A3 (es) |
| IN (1) | IN184446B (es) |
| PT (1) | PT972760E (es) |
| WO (1) | WO1999006364A1 (es) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5136261B1 (es) * | 1970-07-11 | 1976-10-07 | ||
| JPS6064950A (ja) * | 1983-09-16 | 1985-04-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性α−（１−アミノエチル）−ベンゼンメタノ−ルの精製法 |
| EP1097919A3 (en) * | 1995-11-17 | 2003-08-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing 4-amino-3-oxo-butanoic acid ester |
-
1998
- 1998-05-21 JP JP10139310A patent/JPH11100363A/ja active Pending
- 1998-07-24 IN IN1293CA1998 patent/IN184446B/en unknown
- 1998-07-29 AT AT98935265T patent/ATE277005T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 PT PT98935265T patent/PT972760E/pt unknown
- 1998-07-29 WO PCT/JP1998/003375 patent/WO1999006364A1/ja active IP Right Grant
- 1998-07-29 HU HU0001155A patent/HUP0001155A3/hu unknown
- 1998-07-29 EP EP98935265A patent/EP0972760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 ES ES98935265T patent/ES2229520T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 DE DE69826448T patent/DE69826448T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999006364A1 (fr) | 1999-02-11 |
| EP0972760B1 (en) | 2004-09-22 |
| DE69826448T2 (de) | 2005-09-22 |
| DE69826448D1 (de) | 2004-10-28 |
| EP0972760A1 (en) | 2000-01-19 |
| IN184446B (es) | 2000-08-26 |
| HUP0001155A3 (en) | 2002-10-28 |
| EP0972760A4 (en) | 2002-10-30 |
| PT972760E (pt) | 2005-01-31 |
| HUP0001155A2 (hu) | 2000-10-28 |
| ATE277005T1 (de) | 2004-10-15 |
| JPH11100363A (ja) | 1999-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2216828T3 (es) | Metodo para producir beta-aminoepoxido y beta-aminoalcohol n-protegido con una funcion carbamato. | |
| ES2466248T3 (es) | Procedimiento para la preparación de perindopril y de sus sales | |
| ES2333537T3 (es) | Procedimiento de preparacion de carvedilol y sus enantiomeros. | |
| ES2715082T3 (es) | Método de producción de un pentapéptido sintético | |
| ES2229520T3 (es) | Procedimiento para la purificacion o el aislamiento de (2s,3r)-1-halogeno-2-hidroxi-3-(amino protegido)-4-feniltiobutanos o enantiomeros opticos de los mismos. | |
| ES2242743T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril. | |
| BRPI0508698B1 (pt) | Processo para a purificação de 2-cloro-5-clorometil-1,3-tiazol | |
| ES2198389T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. | |
| ES2240377T3 (es) | Procedimiento de sintesis de cloroformiatos alifaticos, cicloalifaticos o aralifaticos. | |
| US6107511A (en) | Process for the purification or isolation of (2S,3R)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof | |
| ES2970594T3 (es) | Procedimiento para la preparación de lifitegrast | |
| JP4852282B2 (ja) | Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法 | |
| EP0154581B1 (fr) | Nouveaux carbonates alpha-chlorés, leur procédé de fabrication et leur application à la protection des fonctions amines des amino-acides | |
| EP2473492B1 (en) | Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes | |
| EP1660466B1 (fr) | Procede d'obtention de n-carboxyanhydrides d'alpha-aminoacides a protection urethane | |
| ES2216825T3 (es) | Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa. | |
| JP5023443B2 (ja) | ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法 | |
| JP4189108B2 (ja) | アミノ酸エステル塩酸塩の製造方法 | |
| Rao et al. | 3-Azaspiro [5, 5] undecan-2, 4-dioxo-3-yl diphenyl phosphate (ASUD-diphenyl phosphate), a new reagent for the synthesis of the N-protected amino acid-ASUD ester | |
| JP5807140B1 (ja) | 合成ペンタペプチドの製造法 | |
| MXPA99002001A (es) | Metodo de purificacion y aislamiento de un (2s 3r)-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-feniltiobutano protegido en el nitrogeno o su enantiomero | |
| JP3285440B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JPH0533946B2 (es) | ||
| KR20010023821A (ko) | 감미료의 정제 및 회수법 | |
| JP2002255948A (ja) | ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの製造方法 |