ES2970594T3 - Procedimiento para la preparación de lifitegrast - Google Patents

Procedimiento para la preparación de lifitegrast

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ES2970594T3
ES2970594T3 ES19742653T ES19742653T ES2970594T3 ES 2970594 T3 ES2970594 T3 ES 2970594T3 ES 19742653 T ES19742653 T ES 19742653T ES 19742653 T ES19742653 T ES 19742653T ES 2970594 T3 ES2970594 T3 ES 2970594T3
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ES
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compound
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lifitegrast
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polar aprotic
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ES19742653T
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Giorgio Bertolini
Lazzaro Feliciani
Davide Longoni
Mara Sada
Matteo Valli
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Olon SpA
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Olon SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación de Lifitegrast de fórmula (I), que comprende: a) condensación del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) para dar el compuesto de fórmula (IV) en la que R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados; b) cloración del compuesto (IV) en presencia de un agente clorante (IV), (V), c) condensación del compuesto (V) con aminoácido (VI) para dar el compuesto (I), c) condensación del compuesto (V) con el aminoácido (VI) para dar el compuesto (I), d) purificación opcional del Lifitegrast bruto en mezclas de disolventes apróticos polares y agua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de lifitegrast
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de lifitegrast, la denominación común internacional del cual es N-[[2-(6-benzofuranilcarbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolinil]carbonil]-3-(metilsulfonil)-L-fenilalanina, que presenta la fórmula (I):
Contexto técnico
El lifitegrast, utilizado para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca (QCS), también conocida como síndrome del ojo seco, se describe en el documento n.° WO2005044817 (SARcode Bioscience Inc.).
El lifitegrast se une a la integrina LFA-1, una proteína de superficie celular que se encuentra sobre los leucocitos, que bloquea la interacción con las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1), que desempeña una función importante en la inflamación de la superficie ocular.
Se han descrito varios métodos de síntesis, que implican una serie de protecciones y desprotecciones de los grupos ácidos y básicos de los intermediarios y, por lo tanto, como última etapa, la conversión de un éster de lifitegrast para proporcionar el producto deseado. Dicha etapa es muy delicada debido a que, si no se controla, podría producir el compuesto final con un grado de pureza bajo. Por lo tanto, la técnica anterior ha buscado desarrollar diferentes métodos de conversión de éster a ácido, que actúan bajo diversas condiciones para eliminar dicha desventaja. El primer método de síntesis dado a conocer en el documento n.° US7314938 (WO2005044817) implica, en la etapa N-1, una reacción de condensación entre el éster metílico de (S)-bencil-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propionato y el ácido 2-(6-benzofuranilcarbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolín-carboxílico, y la posterior hidrólisis básica del compuesto resultante, proporcionando lifitegrast.
El ácido 2-(6-benzofuranilcarbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-6-isoquinolín-carboxílico se obtiene mediante condensación del grupo amino del éster metílico de ácido 5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroquinolín-6-carboxílico, previamente desprotegido de su grupo protector terc-butoxicarbonilo, con ácido 6-benzofurancarboxílico.
La última etapa es la hidrólisis del éster metílico para proporcionar el ácido carboxílico.
El (S)-bencil-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propionato en forma de sal hidrocloruro se obtiene a partir de (R,R)-(-)-pseudoefedrina glicinamida siguiendo la síntesis informada en el esquema, a continuación:
En la solicitud de patente n.° WO2009139817, las etapas de síntesis descritas anteriormente están invertidas. Se condensa el ácido 2-(BOC)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetraisoquinolín-6-carboxílico con (S)-bencil-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propionato de bencilo, y el grupo protector amino seguidamente se elimina para condensar el compuesto con acilcloruro de ácido 6-benzofurancarboxílico.
A lo anterior sigue la reacción de hidrogenación del éster bencílico, que da lugar a lifitegrast.
Lifitegrast I
El documento n.° WO2011050175 da a conocer, en particular, la última etapa de hidrólisis en medio ácido/básico de un éster de lifitegrast, especialmente el éster bencílico.
Lifitegrast I
La solicitud n.° WO2014018748 tiene como objetivo mejorar la reacción final de hidrólisis mediante la utilización, como ésteres precursores de lifitegrast, compuestos que contienen grupos sililo, para hidrolizar el compuesto final con menor dificultad.
Descripción de la invención
Inesperadamente se ha encontrado que la protección de los grupos amino o ácido durante las reacciones de condensación de los intermediarios de lifitegrast puede evitarse, aislando de esta manera menos compuestos y evitando las correspondientes etapas de protección y desprotección. De esta manera, no solo se optimiza el número de etapas, sino que se evita la delicada reacción final de hidrólisis, con el resultado de que se obtiene el producto puro con buenos rendimientos.
Por lo tanto, el objetivo de la invención es un procedimiento para la preparación de lifitegrast de fórmula (I):
que comprende:
a) la condensación del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III), proporcionando el compuesto de fórmula (IV)
en la que R<1>, R<2>y R<3>son, independientemente, grupos alquilo C<1>-C<6>lineales o ramificados,
b) cloración del compuesto (IV) en la presencia de un agente clorante:
c) condensación del compuesto (V) con aminoácido (VI), proporcionando lifitegrast (I),
d) purificación opcional de lifitegrast en bruto en mezclas de solventes apróticos polares y agua,
en donde el compuesto (III) se obtiene mediante la reacción del compuesto (VIII) con una amina terciaria NR<1>R<2>R<3>en la que los grupos R<1>, R<2>y R<3>, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos alquilo C<1>-C<4>lineales o ramificados,
en la que:
HX* es HCl,
la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar a la temperatura de reflujo del solvente.
La etapa a) se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno o cloruro de metileno, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura de entre -10 °C y 40 °C.
La etapa b) se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, tolueno o cloruro de metileno, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura de entre 0 °C y 30 °C. El cloruro de tionilo se utiliza como agente clorante en una proporción de entre 4:1 y 1,2:1, preferentemente de 1,5 a 1 respecto al compuesto de fórmula (IV), en la presencia de cantidades catalíticas de dimetilformamida.
La etapa c) se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno o cloruro de metileno, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura de entre -30 °C y 40 °C, preferentemente de entre -10 °C y 30 °C.
La etapa d), que implica la purificación de lifitegrast en bruto, se lleva a cabo en mezclas de solventes apróticos polares y agua, preferentemente en una mezcla de acetonitrilo y agua, en proporciones de entre 14:0,5 v/v y 6:1, ventajosamente en acetonitrilo/agua 10: 1 v/v.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen mediante la reacción del ácido de fórmula (VII) con un agente clorante:
La reacción tiene lugar bajo condiciones convencionales, por ejemplo, en solventes apróticos en la presencia de bases y/o cantidades catalíticas de dimetilformamida, a una temperatura de entre 20 °C y el punto de ebullición del solvente. La reacción se lleva a cabo preferentemente en tolueno a una temperatura de entre 30 °C y 60 °C.
Los compuestos de fórmula (III) se obtienen mediante la reacción del compuesto (VIII) con una amina terciaria NR<1>R<2>R<3>en la que los grupos R<1>, R<2>y R<3>, que son iguales o diferentes, son grupos alquilo C<1>-C<4>lineales o ramificados. La diisopropiletilamina (DIPEA) resulta preferente.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en solventes apróticos polares, tales como cloruro de metileno, cloroformo, dimetilsulfóxido y dimetilformamida, preferentemente cloruro de metileno, a la temperatura de reflujo del solvente.
El procedimiento conocido para la preparación de lifitegrast implica numerosas etapas químicas.
A la inversa, el procedimiento según la invención, partiendo de cloruro de acilo (II), produce lifitegrast con un elevado grado de pureza, con altos rendimientos y con un número de etapas más pequeño, mediante la eliminación de la delicada etapa final de hidrólisis presente en la mayoría de los procedimientos conocidos.
La invención se describe en detalle en los ejemplos, a continuación.
Ejemplo 1: síntesis de compuesto (II)
ácido benzofurán-6 -carboxílico Fórmula química: C9H 5CIO
<Fórmula química:>Peso molecular: 180,59
Peso molecular: 162.14
Vil
Se añadieron ácido benzofurán-6-carboxílico (50,0 g, 0,308 moles), tolueno y una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF), en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>. La suspensión se calentó bajo agitación a 55±5 °C.
Se añadió lentamente SOCh (0,370 moles) disuelto en tolueno, manteniendo la temperatura a 55±5 °C hasta completar la conversión. A continuación, se concentró la solución bajo vacío hasta obtener un residuo amarillo prácticamente sólido.
Residuo=55,6 g, rendimiento molar; cuantitativo.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,32 (s,1H), 8,01 (dd,1H,Ji=8,31 Hz J2=1,34Hz), 7,87 (d, 1H, J=2,08 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,31 Hz), 6,88 (br d,1H).
Ejemplo 2: síntesis de compuesto (IV)
Se añadió hidrocloruro de ácido 5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolín-6-carboxílico (30,6 g, 0,108 moles), CH<2>Cl<2>y DIPEA, en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>. La suspensión se calentó bajo reflujo durante 2 h-2 h 30 min. La suspensión se enfrió a 5±5 °C, y el compuesto (II) (0,212 moles), disuelto en CH<2>Cl<2>, se añadió gota a gota lentamente, manteniendo la temperatura.
La suspensión se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución completa y se dejó a dicha temperatura durante 16 h.
La reacción se desactivó mediante la adición de HCl diluido y manteniendo la temperatura a 20±5°C. La suspensión resultante se sometió a agitación durante 1 a 3 h a 15-20 °C, y el sólido se filtró y se lavó con CH<2>Cl<2>y agua. El sólido en bruto se secó al vacío a 55-60 °C durante 16 a 20 h.
Sólido aislado: 42,0 g; rendimiento molar: 99,0 %.
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 814,06 (br. s,1H), 8,11 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,48 (br. s,1H), 7,35 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, Ji=2,2 Hz J2=0,8 Hz), 4,77 (br.s, 2H), 3,74 (br.s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=5,74 Hz).
RMN 13C (75 MHz, DMSO): 8 169,91 (s), 165,98 (s), 154,13 (s), 148,14 (d), 137,86 (s), 133,70 (s), 132,64 (s), 132,11 (s), 130,38 (s), 129,11 (s), 127,45 (s), 126,45 (d), 122,49 (d), 121,86 (d), 110,81 (d), 107,28 (d), 48,92 (t), 44,33 (t), 26,89 (t) ppm.
Ejemplo 3: síntesis de compuesto (V)
Formula qu mica NO Fórmula química: C^H^CÍjNOj
Peso molecular 390 22 Peso molecular: 408,66
Se añadió compuesto IV (20,0 g, 0,0513 moles), CH<2>Cb, una cantidad catalítica de DMF y SOCb (0,180 moles), en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>a 20±5 °C. La suspensión se calentó bajo agitación y bajo reflujo hasta que la conversión se hubo completado. Se concentró la solución hasta un residuo bajo vacío, se añadió tolueno y la solución se concentró hasta obtener un sólido.
Residuo sólido: 21,0 g, rendimiento molar: cuantitativo.
Ejemplo 4: síntesis de compuesto (V)
Se añadió compuesto IV (20,0 g, 0,0513 moles), CH<2>Cb, una cantidad catalítica de DMF y SOCb (0,090 moles), en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>a 20±5 °C. La suspensión se calentó bajo agitación y bajo reflujo hasta que la conversión se hubo completado. Se concentró la solución hasta un residuo bajo vacío, se añadió tolueno y la solución se concentró hasta obtener un sólido.
Residuo sólido: 21,0 g, rendimiento molar: cuantitativo.
Ejemplo 5: síntesis de lifitegrast (I)
Se añadió hidrocloruro de ácido (S)-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoico (0,0685 moles) y CH<2>Cb, en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>a 20±5 °C. Se añadió DIPEA lentamente a la mezcla bajo agitación. La mezcla se enfrió y se añadió lentamente compuesto V (20,0 g, 0,0489 moles), disuelto en CH<2>Cb, manteniendo la temperatura de reacción a 0-5 °C. La reacción se dejó bajo agitación durante 1 h 30 min-2 h a 0-5 °C, y a continuación se añadió MeOH. La mezcla se calentó a 30±5 °C y después se enfrió a 20±5 °C. Se añadió HCl diluido. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (2x120 ml). Se concentró la fase orgánica bajo vacío hasta un peso constante.
Sólido en bruto aislado: 34,0 g, rendimiento molar: cuantitativo.
Se disolvió lifitegrast (34,0 g) en CH<2>Cb en un reactor en atmósfera de N<2>. Se añadió gel de sílice y la suspensión se concentró bajo vacío hasta obtener un residuo. Se añadieron 80 vol. De una mezcla al 99,0 % de AcOEt-AcOH y la suspensión se sometió a agitación a 20±5 °C durante 30 min-1 h. Se filtró la sílice y se lavó con 5 vol. De una mezcla al 99,0 % de AcOEt-AcOH. Se concentró la solución bajo vacío hasta obtener una espuma.
Se añadió metiletil-cetona (165 ml) a la espuma y, manteniendo la solución bajo agitación a 20±5 °C, se añadió un cebador. La suspensión se dejó bajo agitación a 20±5 °C durante 12 a 16 h. Se filtró el sólido y se lavó con metiletilcetona.
Se secó el sólido a 40-45 °C hasta peso constante.
El sólido en bruto se trató bajo reflujo con metiletil-cetona (7 vol.) durante 1 h-1 h 30 min. La suspensión se enfrió a 20±5 °C y se filtró tras 4 a 8 horas. El sólido se lavó con metiletil-cetona.
El sólido aislado final se secó a 40-45 °C hasta peso constante.
Sólido aislado: 23,2 g; rendimiento molar: 77,0 %.
El producto resultante presenta un espectro de difracción de rayos X, medido a la longitud de onda de CuKa (figura 1), idéntico al del lifitegrast forma A informado en la patente n.° US8367701 (fig. 5, página 5).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 812,87 (br, s,1H), 9,02 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,12 (d,1H, J=2,2Hz), 7,88 (br, s,1H), 7,79-7,55 (m, SH), 7,49-7,32 (br, m, 2H), 7,05 (dd,1H, Ji=2,2 Hz J2=0,9 Hz), 4,80 (br, m, 3H), 3,71 (br.s, 2H), 3,31 (dd, 1H, Ji=14,0 Hz J2=4,5 Hz), 3,16 (s, 3H), 3,04 (dd,1H, Ji=14,0 Hz J2=10,4 Hz), 2,78 (br.s, 2H) ppm.
RMN 13C (75 MHz, DMSO): 8 172,5 (s), 169,89 (s), 164,02 (s), 154,12 (s), 148,18 (d), 141,13 (s), 139,56 (s), 137,51 (s), 135,01 (s), 134,91 (d), 132,14 (s), 132,08 (s), 131,62 (s), 129,71 (d), 129,14 (s), 128,87 (s), 128,19 (d), 126,18 (d), 125,51 (d), 122,47 (d), 121,89 (d), 110,78 (d), 107,30 (d), 53,52 (d), 44,70 (t), 44,09 (q), 36,84 (t), 36,32 (t), 26,89 (t) ppm.
Ejemplo 6: síntesis de lifitegrast (I)
Se añadió hidrocloruro de ácido (S)-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoico (0,0587 moles) y CH<2>Cl<2>, en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>a 20±5 °C. Se añadió el compuesto V (20,0 g, 0,0489 moles), disuelto en CH<2>Cl<2>, manteniendo la temperatura de reacción a 20±5 °C. La solución se dejó bajo agitación durante 5 a 10 min y se enfrió a -5±5 °C. Se añadió una solución de DIPEA en CH<2>Cl<2>y se mantuvo a -5±5 °C durante 5 a 6 horas. Se añadió HCl diluido. Se separaron las fases a 20±5 °C, y se añadió agua. La mezcla se sometió a agitación durante la noche a 20±5 °C y se filtró el sólido. El filtro se lavó con CH<2>Cl<2>y H<2>O. El panel se secó a 50 °C bajo vacío hasta peso constante.
Sólido en bruto aislado: 27,7 g, rendimiento molar: 92,0 %.
Se añadió lifitegrast en bruto (27,7 g) y una mezcla 14:1 v/v de CH<3>CN/H<2>O (5 volúmenes), en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>a 20±5 °C. La mezcla se disolvió bajo agitación a 75±5 °C. La mezcla se enfrió a 20-25 °C en 1-2 h, y se mantuvo bajo agitación durante 20 a 24 h a 20-25 °C. Se filtró la suspensión y se lavó con H<2>O (50 g) y CH<3>CN (2x30 g). El sólido húmedo se disolvió en una mezcla 10:1 v/v de CH<3>CN/H<2>O (4 volúmenes de la materia seca estimada). La mezcla se disolvió bajo agitación a 75±5 °C con carbón decolorante y se dejó en reposo durante 30 a 40 min. Se filtró la solución y se lavó con 1 volumen de mezcla. La mezcla se enfrió a 20-25 °C en 1 a 2 h, y se mantuvo bajo agitación durante 20 a 24 h a 20-25 °C. Se filtró la suspensión y se lavó con H<2>O (2x30 g).
Sólido en bruto aislado: 21,6 g, rendimiento molar: 76,0 %.
Ejemplo
Fórmula química: C-^ H:.;CbtíjOiS Fórmula química: C;r,H?l)CI-!l?OrS
Peso molecular: 615,48 Peso molecular: 615,48
LIFITEGRAST EN BRUTO LIFITEGRAST
Se añadió lifitegrast (317 g) y una mezcla 10:1 v/v de CH<3>CN/H<2>O (1585 ml, 5 volúmenes), en secuencia, a un reactor en atmósfera de N<2>a 20±5 °C. Se disolvió la mezcla bajo agitación a 75±5 °C. La mezcla se enfrió a 20-25 °C en 1 a 2 h, y se mantuvo bajo agitación durante 8 a 12 h a 20-25°C. Se filtró la suspensión y el filtro se lavó dos veces con H<2>O (2x300 g). Se secó el sólido bajo vacío a 50-55 °C hasta peso constante. Sólido en bruto aislado: 280,0 g, rendimiento molar: 88,3 %.
El producto resultante presenta un espectro de difracción de rayos X, medido a la longitud de onda de CuKa, idéntico al del lifitegrast forma A informado en el documento n.° US8367701 (fig. 5, página 5).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Procedimiento para la preparación de lifitegrast de fórmula (I):
    que comprende: a) la condensación del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III), proporcionando el compuesto de fórmula IV
    en la que R<1>, R<2>y R<3>se seleccionan independientemente de grupos alquilo C<1>-C<6>lineales o ramificados, b) cloración del compuesto (IV) en la presencia de un agente clorante:
    c) condensación de compuesto (V) con aminoácido (VI), para proporcionar el compuesto (I):
    d) cristalización opcional del lifitegrast en bruto en mezclas de solventes apróticos polares y agua, en donde se obtiene el compuesto (III) mediante la reacción del compuesto (VIII) con una amina terciaria NR<1>R<2>R<3>en la que los grupos R<1>, R<2>y R<3>, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos alquilo C<1>-C<4>lineales o ramificados,
    en la que: HX* es HCl, la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar a la temperatura de reflujo del solvente. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa a) se lleva a cabo en un solvente aprótico polar. 3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el solvente es cloruro de metileno. 4. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa b) se lleva a cabo en un solvente aprótico polar, en la presencia de cantidades catalíticas de dimetilformamida y cloruro de tionilo como agente clorante. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el solvente aprótico polar es cloruro de metileno. 6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que se utiliza cloruro de tionilo en la proporción 4:1 respecto al compuesto de fórmula (IV). 7. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa c) se lleva a cabo en un solvente aprótico polar. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la etapa c) se lleva a cabo en cloruro de metileno a una temperatura de entre -30 °C y 40 °C. 9. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la etapa d) se lleva a cabo en una mezcla de acetonitrilo:agua en una proporción de entre 14:0,5 v/v y 6:1. 10. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante la reacción del ácido correspondiente de fórmula (VII) con un agente clorante.
    11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción se lleva a cabo en solventes apróticos apolares, y el agente clorante es cloruro de tionilo. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la reacción se lleva a cabo en tolueno. 13. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la amina terciaria es diisopropiletilamina.
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