WO1999006364A1

WO1999006364A1 - Procede de purification ou d'isolation de (2s, 3r)-1-halo-2-hydroxy-3-(amino protege)-4-phenylthiobutanes ou de leurs antipodes optiques

Info

Publication number: WO1999006364A1
Application number: PCT/JP1998/003375
Authority: WO
Inventors: Yasuyoshi Ueda; Katsuji Maehara; Tadashi Sugawa; Hiroshi Murao; Akira Nishiyama; Hajime Manabe
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-29
Publication date: 1999-02-11
Also published as: ES2229520T3; EP0972760B1; DE69826448T2; DE69826448D1; EP0972760A1; IN184446B; HUP0001155A3; EP0972760A4; PT972760E; HUP0001155A2; ATE277005T1; JPH11100363A

Description

明細書

ァミノ基が保護された（2 S , 3 R ) 一 1 一ハロー 2 —ヒドロキン一 3 —アミノー 4 一フユ二ルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法技術分野

本発明は、下記一般式（ 1 ) で表されるァミノ基が保護された（2 S , 3 R ) 一 1 —ハロー 2—ヒドロキシ一 3 —ァミノ一 4—フエ二ルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法に関する。下記化合物は、医薬品の製造中間体、特に、 E P 6 0 4 1 8 5 A 1等に記載されるように、 H I Vプロテアーゼ阻害剤〔既に上市されたビラセプト（商品名）〕の製造中間体として極めて有用である。

Ζゝ

上記式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 P ' 及び Ρ ² は、一方が水素原子を表し、他方がァミノ基の保護基を表わすか、又は、一緒になつてアミノ基の保護基を表す。背景技術

上記一般式（ 1 ) で表されるアミノ基が保護された（ 2 S， 3 R ) — 1 —ハロ — 2—とドロキン一 3—アミノー 4—フヱ二ルチオブタン〔以下、化合物（ 1 ) ともいう〕は、例えば、 W O 9 5ノ0 9 8 4 3や W O 9 6 / 2 3 7 5 6等に開示される方法等により得ることができる。

W O 9 5 / 0 9 8 4 3に開示の方法によれば、（2 R ) — 2 — N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 3 —フヱ二ルチオプロパン酸を（ 3 S ) — 1 —ジァゾ一 2 —ォキソ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4 一フエニルチォブタンに変換した後、ハロケトンである（3 R) — 1 一クロ口一 2—ォキソ一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）ァミノ一 4一フヱニルチオブタンとし、次いで還元して、（2 S, 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— ( ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタンが得られる。

WO 9 6 2 3 7 5 6の開示の方法によれば、（ 2 R) — 2— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 3—フ二ルチオプロパン酸エステルを用いて、ハロケトンである（3 R) — 1—クロ口一 2—ォキソ一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタンとし、次いで還元して、（ 2 S， 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ一 4—フエ二ルチオブタンが得られる。

このようにして得られる上記化合物（ 1 ) は、熱的に必ずしも安定でなく、また、製造過程における各種の分解や副反応のために、各種不純物を含有し易い。とりわけ、下記一般式（2) で表されるアミノ基が保護された（2 R, 3 R) - 1—ハロー 2—ヒドロキシ一 3—アミノー 4ーフェニルチオブタン〔以下、化合物（2) ともいう〕、下記一般式（ 3) で表されるアミノ基が保護された（ 3 R ) 一 1ーフェニルチオ一 2—ヒドロキン一 3—アミノ - 4ーフェニルチオブタン

〔以下、化合物（3) ともいう〕や、下記一般式（4) で表されるアミノ基が保護された（2 R, 3 S) — 1—ハロー 2—ヒドロキシー 3—アミノー 4一フエ二ルチオブタン〔以下、化合物（4) ともいう] 等が不純物として多量に副生する傾向があり、高品質の目的化合物を得るためにはこれらの不純物を除去する必要があった。

(2)

上記各式中、 X、 P ' 、 P² は、上記と同じ基を表す。

上記化合物（2) は、目的化合物である上記化合物（ 1 ) のジァステレオマーであり、前駆体（ハロケトン）であるアミノ基が保護された（ 3 R) — 1 —ハロ — 2 _ォキソ— 3—アミノー 4—フエ二ルチオブタンを還元する際の選択性に基づいて副生する。

また、上記化合物〔3) は、目的化合物である上記化合物（ 1 ) の 1位のハロゲン原子がフヱニルチオ基に置き換わった構造の化合物であり、遊離したフエ二ルチオ基又はその等価体による置換反応に基づいて副生するものと考えられる。上記化合物（4) は、目的化合物である上記化合物（ 1 ) の光学対掌体であり、その副生は、（R) 体の前駆体（ハロケトン）である（3 R) — 1—ハロー 2 一才キソ一 3—アミノー 4—フヱ二ルチオブタンに共存する光学対掌体である（ S) 体のハロケトンに由来する。この（S) 体の化合物は、例えば、上記の WO 9 5 / 0 9 8 4 3や W09 6 / 2 3 7 5 6等に開示される方法等における出発原料である（2 R) - 2 -N- (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ一 3—フエ二ルチオプロパン酸や（2 R) - 2 - N- (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 3一フヱニルチオプロパン酸エステル等の光学純度が必ずしも高くないことにより生じうる。

一般に知られるように、構造の類似した不純物（類縁物質）の除去は難しく、これらの不純物を除去して高品質の目的化合物を得るためには、優れた精製、単離方法が必要である。

上記化合物（ 1 ) の精製、単離方法としては、例えば、上記の W09 5 /0 9 8 4 3に開示されている方法が知られており、これによれば、上記化合物（ 1 ) を 2回のフラッシュクロマトグラフィー（ 1回目の溶離液：メタノール含有塩化メチレン、 2回目の溶離液：酢酸ェチル含有クロ口ホルム）で精製した後、塩化メチレン中、一 7 8°Cといった極めて低温下で結晶化し単離している。しかしながら、この方法には、

(1 ) 好ましくない有機溶剤（特に、塩化メチレンやクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類）を多量に使用し、また、その廃棄処理が問題となること、

(2) 工程が煩雑であり、また、それに伴う時間の消費があること、

(3) 低温発生装置等の高価な製造装置を必要とし、それら製造装置の数や容量の増大につながること、

(4) 収量の低下

等の問題があり、商業的規模で採用するには極めて難点の多い精製、単離方法であった。

上述のように、従来の方法においては、上記化合物（2) 、（3) 及び（4) を除去し、目的化合物である上記化合物（ 1 ) を簡便かつ効率的に精製、単離するための、商業的規模での生産に適した方法は開示されていなかった。なお、言うまでもないが、上記化合物（2) 、（3) 及び（4) を除去して上記化合物（ 1 ) を精製、単離する方法は、一般的には、化合物（ 1 ) の光学対掌体を精製、単離する方法でもある。

このような状況下において、 H I Vプロテアーゼ阻害剤の有用な中間体である上記化合物（ 1 ) の商業的規模での生産に適した精製、単離方法の確立は、格別重要な意義を有している。発明の要約本発明は、上記現状に鑑みて、ァミノ基が保護された（2 S 3 R) — 1 —ハロー 2—ヒドロキン一 3—アミノー 4—フェニルチオブタン（ 1 ) の不安定性を克服し、芳香族炭化水素系溶剤を用いて、混入している各種不純物、とりわけ、上記化合物（2) 、上記化合物（3) 及び上記化合物（4) を除去でき、上記化合物（1 ) の高い収量を期待できて商業的規模で実施する上で好ましく、簡便かつ効率的な精製、単離方法を提供することを目的とするものである。

すなわち、本発明は、下記一般式（ 1 ) ；

(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 P ' 及び？² は、一方が水素原子を表し、他方がァミノ基の保護基を表わすか、又は、一緒になつてアミノ基の保護基を表す。）で表されるアミノ基が保護された（ 2 S, 3 R) — 1 ハロー 2—ヒドロキン一 3—ァミノ— 4一フヱニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法であって、

不純物が混入している上記一般式（ 1 ) で表される化合物、又は、不純物が混入している上記一般式（ 1 ) で表される化合物の光学対掌体から、芳香族炭化水素系溶剤を用いて、上記一般式（ 1 ) で表される化合物に混入している不純物、又は、上記一般式（1 ) で表される化合物の光学対掌体に混入している不純物を除去し、上記一般式（ 1 ) で表される化合物又はその光学対掌体を結晶として取得する、ァミノ基が保護された（ 2 S 3 R) 1 ハロ 2 ヒドロキシー 3 - アミノー 4一フ二ルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法である。発明の詳細な開示

以下、本発明を詳述する。本発明の精製、単離方法は、上記化合物（ 1 ) 又はその光学対掌体の精製、単離方法であって、上記化合物（ 1 ) 又はその光学対掌体に混入している不純物を除去して、上記化合物（ 1 ) 又はその光学対掌体を芳香族炭化水素系溶剤から、結晶として取得するものである。

上記化合物（ 1 ) を表す一般式（ 1 ) において、 Xは、ハロゲン原子を表す。上記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる力上記化合物（ 1 ) の合成の容易さ等から塩素原子が好ましい。

上記一般式（ 1 ) において、 P¹ 及び P² は、一方が水素原子を表し、他方がァミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になつてアミノ基の保護基を表す。上記ァミノ基の保護基とは、一般に、アミノ基を保護する効果を持つ基であり、一般に使用しうるものは、例えば、プロテクティブ · グループス ' イン 'オーガニック * シンセシス（PROTECT I VE GROUP S I N ORGAN I C SYNTHE S I S) 〔第 2版、ジョン ' ウイリー ' アンド ' サンズ（J OH N WI LEY & SONS) 1 9 9 1年〕等の当該分野に関する専門書に記載されている。

上記アミノ基の保護基としては特に限定されず、例えば、ベンジルォキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、 t e r t—ブトキンカルボニル基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ベンジル基、ジベンジル基、トシル基、フタロイル基、ベンゾィル基、 3—ヒドロキシ一 2—メチルベンゾィル基（保護基中の 3位のヒドロキシル基が、例えば、アルコキン、もしくはエステル等として保護されていてもよい）等が挙げられる。なかでも、上記化合物（1 ) の合成の容易さ等から、ベンジルォキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、 t e r t—ブトキンカルボニル基等のウレタン型保護基が好ましく、ベンジルォキシカルボニル基、 ί e r t—ブトキシカルボニル基等がより好ましい。

上記化合物（ 1 ) に混入しており、本発明の精製、単離方法において除去される不純物の主なものは、上記一般式（2) の（2 R， 3 R) 1一ハロー 2—ヒドロキン一 3—アミノー 4—フヱ二ルチオブタン（ェリスロ体選択的な還元反応において副生するスレオ体の不純物）、上記一般式（3) の（3 R) — 1ーフヱ二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3 —アミノー 4 —フエ二ルチオブタン、及びノ又は、上記化合物（ 1 ) の光学対掌体であって上記一般式（4 ) の（2 R， 3 S) - 1—ハロー 2—ヒドロキン一 3—ァミノ一 4—フェニルチオブタン（出発物質であるアミノ基が保護された（2 R) — 2—N—アミノー 3—フヱニルチオプロパン酸エステルに混じっている（2 S) —アミノ酸異性体に由来する）である。また、上記化合物（ 1 ) の光学対掌体である（2 R, 3 S) 体に混入しており、本発明の方法により除去される不純物の主なものは、（2 S, 3 S) _ 1 —ハロー 2—ヒドロキン一 3—ァミノ一 4一フエ二ルチオブタン、（3 S) — 1—フヱ二ルチオ一 2—ヒドロキン一 3—アミノー 4ーフヱ二ルチオブ夕ン、及び/又は、上記化合物（1 ) である。

本発明の精製、単離方法において用いられる芳香族炭化水素系溶剤としては特に限定されず、例えば、下記一般式（ 5 ) で表される化合物等が挙げられる。

上記式中、 R' 及び R² は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は、炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。

具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、 o—キシレン、 m—キンレン、 p ーキシレン、クメン、ェチノレベンゼン、メシチレン、 n—ブチルベンゼン、 s e c—ブチルベンゼン、 t e r t—ブチルベンゼン、 p—シメン、 o—ジェチルべンゼン m—ジェチルベンゼン、 p—ジェチルベンゼン、クロ口ベンゼン、 o— クロロトノレエン、 m—クロロトノレエン、 p—クロロトノレエン、 o ジクロ口ベンゼン、 m—ジクロ口ベンゼン、 p—ジクロロベンゼン等が挙げられる。これらは単独でも用いてもよく 2種類以上を併用してよい。

なかでも、湿体からの溶剤の乾燥や溶剤の回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較的沸点の低い溶剤が好ましく、このような溶剤としては、一般には、 1気圧下で沸点が約 2 0 0 °C以下のもの、好ましくは約 1 5 0 °C以下のものが挙げられる。具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、 o—キンレン、 m— キンレン、 p—キンレン、クメン、ェチルベンゼン、クロ口ベンゼン等の炭素数 6〜 9の 6員単環芳香族炭化水素系溶剤が好ましく、溶剤コストゃ安全性等の総合的観点からトルエンが更に好ましい。

上記芳香族炭化水素系溶剤を使用すると、上記化合物（ 1 ) の安定化、高い収量の確保、高い精製効果、すなわち、各種不純物、とりわけ上記化合物（2 ) 、 ( 3 ) 及び（4 ) の効果的な除去が達成される。

上記芳香族炭化水素系溶剤の使用量は、上記化合物（ 1 ) を結晶として取得するための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば、上記化合物（ 1 ) の量に対して、約 5〜2 0倍重量、場合によってはそれ以上である。上記芳香族炭化水素系溶剤の適切な使用量は、簡単な実験により容易に設定できる。

本発明において、上記化合物（ 1 ) の結晶として取得するには、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、又は、これらの晶析方法を組み合わせて用いるのが好ましいが、他にもいわゆるリスラリー処理（リパルプ処理）等も用いることができる。なお、上記濃縮晶析は、芳香族炭化水素系溶剤以外の他の溶剤からなる溶液を上記の芳香族炭化水素系溶剤からなる溶液に置換していく晶析法であつてもよい。結晶を取得するに際しては、種晶を添加しても良い。

本発明において、上記化合物（ 1 ) を結晶として取得するには上記芳香族炭化水素系溶剤の他に、上記化合物（ 1 ) の溶解度、収量、処理濃度、精製効果（不純物除去効果）、及び、得られる結晶の物性のうち、少なくとも 1つを改善するための捕助的な溶剤を更に用いることができる。上記補助的な溶剤は、必要に応じて、上記芳香族炭化水素系溶剤に加えてもよいし、別途使用してもよい。上記捕助的な溶剤としては特に限定されず、例えば、アセトン、メチルェチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピル、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、塩化メチレン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく 2種類以上を併用してもよい。なかでも、酢酸ェチル、塩化メチレン、ァセ卜二卜リルからなる群より選択される少なくとも 1種を用いることにより、溶解度を高め、処理濃度や精製効果等の処理効果を改善することができる。

上記補助的な溶剤は、目的とする効果等をもとに、捕助的な溶剤の特性に従つて設定した好ましい量を上記芳番族炭化水素系溶剤と併用するとより効果的である。一般に、収量を高めすぎると目的化合物の品質が悪くなる傾向があるが、上記補助的な溶剤の適切な使用量は、簡単な実験により容易に設定できる。

上記捕助的な溶剤の使用量は、収量や精製効果等の観点から、上記化合物（ 1

) 又はその光学対掌体を結晶として取得するための操作が終了した時点において、上記捕助的な溶剤と上記芳香族炭化水素系溶剤の重量比（補助的な溶剤ノ芳香族炭化水素系溶剤）力、'、 0 . 5以下となる量が好ましい。より好ましくは、 0 . 3以下となる量が用いられる。

本発明の精製、単離方法は、室温付近で実施することができる。結晶性状の改善や収量の増大等のために必要に応じて、加温又は冷却をすることができ、例えば、約 6 0 °C以下、通常は、約 5 0 °C〜一 2 0 °Cで行う。特に、上記化合物（ 1 ) の熱による分解を抑制するために、上記温度条件が好ましく用いられる。

上記化合物（ 1 ) は、また、湿気や酸素等の存在下で分解し易い傾向が認められるため、その分解を極力抑制するために、不活性ガス雰囲気下、例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム等の存在下で精製、単離を行うことが好ましい。

このようにして得られた上記化合物（ 1 ) は、固液分離を行い、必要に応じて

、更にケーキ洗浄し、乾燥することもできる。

上記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。

上記乾燥の方法としては、例えば、熱分解を避けて約 6 G °C以下で、減圧乾燥 (真空乾-燥）するのが好ましい。なお、湿結晶の物性やハンドリング性を改善するために、本発明の精製、単離方法の実施において使用しうる化合物等を用いて湿結晶を洗浄、置換することができる。

本発明の精製、単離方法を用いると、上記化合物（ 1 ) を簡便かつ効率的に単離することができ、その収率は、 8 0 %以上、好ましくは、 9 0 %以上が期待できる。当然ながら、上で詳述した本発明の精製、単離方法は、上記化合物（ 1 ) の光学対掌体に対しても全て同様に適用することができる。

なお、本発明の精製、単離方法は、目的化合物（ハロヒドリン）であるァミノ基が保護された（2 S, 3 R) 一 1 —ハロー 2—ヒドロキン— 3—ァミノ— 4一フエ二ルチオブタン又はその光学対掌体を、対応するハロケトンである（ 3 R) — 1—ハロー 2—ォキソ一 3—アミノー 4一フエ二ルチオブタン又はその光学対掌体を還元することにより取得する場合に特に有効である。とりわけ、晶析等によって単離、精製されていない不純物含有量の多いハロケトンを用いた場合等に得られる、不純物含有量の多い目的化合物（ハロヒドリン）に対して、本発明の効果を最大に発揮することができる。

本発明の特に好ましい実施形態は、上記化合物（ 1 ) 又はその光学対掌体を含有する実質的に芳香族炭化水素系溶剤以外の他の溶剤（好ましくは、酢酸ェチル等）からなる溶液を、実質的にトルエンからなる溶液に置換する晶析法であるか、又は、上記化合物（ 1 ) 又はその光学対掌体を含有する実質的にトルエンからなる溶液（好ましくは、補助的な溶剤としてァセトニトリルを含んだトルエンからなる溶液等）を冷却する晶析法であるが、必ずしも実施形態はこれらに限定されるものではない。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を揚げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

(参考例 1 )

(2 S, 3 R) — 1—クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フヱニルチオブタンの調製例

窒素雰囲気下、（2 R) - 2 -N- (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 3 ーフェニルチオプロパン酸メチル 2 0. 0 g、モノクロ口酢酸ナトリウム 1 3. 5 g、塩化マグネシウム 1 1 , 0 5 g、 THF 8 0 m lからなる溶液を、 2 5 °C で 1時間撹拌した（ A液とする）。一方、窒素雰囲気下、 n—ブチルマグネシゥムクロリドの THF溶液（2. 0 mo 1 / 1 ) 1 1 6 m 1 に、ジイソプロピルァミン 2 3. 5 gを室湿で 3 0分かけて添加した後、 5 0 °Cで更に 1時間撹拌した

(B液とする）。 A液に B液を内温 5 °C前後で約 1時間かけて添加し、添加終了後、約 1 0時間撹拌した。次に、反応溶液を硫酸 2 2. 8 g、水 2 0 0 m 1 と酢酸ェチル 3 0 0 m 1からなる溶液に添加し、 3 0分撹拌して反応液を加水分解した。分液後、有機層を水 2 0 0 m 1、 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 2 0 0 m l 、 1 N塩酸 2 0 0 m 1で順次洗浄し、減圧濃縮した。

D I B AH (ジィソブチルアルミニウムハイドライド）のトルエン溶液（ 1.

0 2 M) 2 1. 6 m 1に室温で 2—プロパノール 2. 6 4 gを添加し、その後 1 時間撹拌した。そこに、減圧濃縮して得られた（3 R) — 1一クロロー 2—ォキソ一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱニルチオブタン 3 . 9 6 g相当を添加し、室温で 3時間撹拌後、氷冷下、 1 N塩酸 5 0 m lで加水分解した。酢酸ェチル 3 O m lで抽出後、 2 %炭酸水素ナトリウム水溶液 5 0 m

1、 2 %食塩水 2 O m lで順次洗浄し、減圧濃縮した。溶剤を酢酸ェチルに置換し、（2 S, 3 R) — 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 3—N— (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタンを含有する酢酸ェチル溶液を得た。溶液を濃縮乾固し、更に、真空乾燥した後の（2 S， 3 R) _ 1 —クロロー 2

—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フエニルチォブタンの品質は以下の通りであった。

純度： 7 9 a r e a% (7 0 w t %)

(2 R， 3 R) — 1一クロ口一 2—ヒドロキシ _ 3 _N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 3. 5 a r e a %

( 2 R. 3 S) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フヱニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) 一 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン一 3—N_ (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ— 4ーフニルチオブ夕ン含量： 3. 9 a r e a %

(参考例 2 )

(2 S, 3 R) — 1一クロ口— 2—ヒドロキシー 3— N— ( t e r t—ブ卜キシカルボニル）ァミノ一 4一フエ二ルチオブ夕ンの調製例窒素雰囲気下、（2 R) - 2 -N- ( t e r t—ブトキシカルボニル）ァミノ — 3—フェニルチオプロパン酸メチル 2 5. 4 g、モノクロ口酢酸ナトリウム 1 4. 2 g、塩化マグネシウム 1 1. 6 g、 THF 2 0 m 1からなる溶液を、 4 0 てで 2時間撹拌した（A液とする）。一方、窒素雰囲気下、 n—ブチルマグネシゥムクロリドの THF溶液（ 1. 9 mo 1 1 ) 1 9 7 m 1に、ジイソプロピルァミン 4 4. 5 gを内温 4 0°Cで 3 0分かけて添加した後、 4 0°Cで更に 2時間撹拌した（B液とする）。 A液に B液を内温一 5 °C前後で約 1時間かけて添加し、添加終了後、約 1 5時間撹拌した。次に、反応溶液を濃塩酸 8 1. 8 g、水 5 0 m 1 と酢酸ェチル 3 0 m 1からなる溶液に 5 で 2時間かけて添加し、反応液を加水分解した。分液後、有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0 0 m K 水 2 0 0 m 1 X 2回で順次洗浄し、減圧濃縮した。

D I B AH (ジィソブチルアルミニウムハイドライド）のトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 2 0. 0 m 1に室温で 2—プロパノール 7. l gを添加し、その後 3時間撹拌した。そこに、減圧濃縮して得られた（3 R) — 1一クロロー 2—ォキソ - 3 -N- ( t e r t—ブトキシカルボニル）ァミノ一 4ーフヱ二ルチオブタン 2. 8 0 g相当を添加し、 5°Cで 1 0時間撹拌後、氷冷下、濃塩酸 1. 8 g、水 1 0 m l と酢酸ェチル 2 0 m 1からなる溶液に 1時間かけて添加し、更に、 1 3 時間撹拌して加水分解した。分解後、有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 1 5m l、水 1 5m 1で洗浄する操作を 3回繰り返した後、減圧濃縮した。溶剤を酢酸ェチルに置換し、（2 S, 3 R) — 1一クロ口— 2—ヒドロキシ一 3—N— (t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタンを含有する酢酸ェチル溶液を得た。溶液を濃縮乾固し、更に、真空乾燥した後の（2 S, 3 R) — 1—クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— ( t e r tーブトキシカルボニル ) アミソ一 4一フエ二ルチオブタンの品質は以下の通りであった。

純度： 8 5 a r e a% (8 0重量％)

(2 R, 3 R) _ 1一クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (t e r t—ブトキンカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタン含量： 3. 8 a r e a %

(2 R, 3 S) — 1一クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （t e r t—ブトキンカルボニル）ァミノ一 4—フェニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a % (3 R) — 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン一 3— N- ( t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4—フエ二ルチオブタン含量： 3. 7 a r e a %

(参考例 3 )

( 2 R， 3 S) 1一クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルポニル）ァミノー 4—フエ二ルチオブタンの調製伊】

( 2 R) - 2 -N- (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 3—フエ二ルチオプロパン酸メチルに代えて、（2 S) - 2 -N- (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 3—フエ二ルチオプロパン酸メチルを用いたこと以外は参考例 1 と同様にして（2 R, 3 S) — 1一クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フュニルチオブタンを含有する酢酸ェチル溶液を得た。この溶液を濃縮乾固し、更に真空乾燥した後の（2 R, 3 S) 1 一クロ口 — 2—ヒドロキシー 3 -N- (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ 4一フエ二ルチオブタンの品質は以下の通りであった。

純度： 7 8 a r e a% (7 0重量％)

(2 S, 3 S) — 1—クロロー 2—ヒドロキシ 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタン含量 4. 6 a r e a %

(2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキシ 3 -N- (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4 _フエ二ルチオブタン含量 0. 2 a r e a %

( 3 S) 一 1 一フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フヱニルチオブタン含量 4. 0 a r e a %

(実施例 1 )

(2 S， 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4 フヱ二ルチオブタン 5. 4 4 gを含有するトルェンノアセトニトリル（ 9 ： 1 (w t t ) ) 溶液 2 9. 9 gを、窒素雰囲気下、内温 5 0°Cから強撹拌しつつ冷却した（処理濃度 1 8 % (基質重量溶液重量））。冷却の方法としては、 4 0分かけて內温 4 (TCまで冷却し、種晶を添加し、内温 4 0°Cで 3 0分保持した。得られたスラリーを 1 2時間かけて内温 5 °Cまで冷却し、内温 5 °Cで 2時間保持した。

得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、トルエン 1 3 m lで 3回洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 0 mmH g、 2 0〜 4 0 °C、約 1 0時間）し、（ 2 S , 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル ) ァミノ一 4一フエ二ルチオブタン結晶 4. 3 2 g (収量 8 0 %) を得た。

処理前の（2 S， 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4 _フヱニルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 7 4 a r e a% (7 0 w t %)

( 2 R, 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フエ二ルチオブ夕ン含量： 5. 2 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3—N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 3 a r e a %

( 3 R) 一 1 _フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フエ二ルチオブタン含量： 3. 5 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) — 1 一クロ口— 2—ヒドロキシ _ 3— N— ( ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブ夕ン結晶の品質

純度： 9 8 a r e a% (9 9重量％)

( R, 3 R) 一 1 —クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フヱニルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 2 R, 3 S) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

(3 R) — 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3—N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフュニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

(実施例 2 )

( 2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキシカルポニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン 1. 7 5 gを含有する酢酸ェチル溶液 4 0 gを、窒素雰囲気下、内温 3 0〜 4 0 で、液量 1 8. 0 gとなるまで強撹拌下、減圧（約 1 0 0 mmH g) 濃縮した。引き铳き、強撹拌しつつ、内圧 5 〜5 0 mmH gで、トルエンを添加しつつ液量を一定に保ちながら留去し、酢酸ェチル含量が 5重量％になるまで溶剤を置換した（処理濃度 1 0 % (基質重量ノ溶液重量））。窒素で常圧に戻し、窒素雰囲気下、強撹拌しつつ、 4 0^DCで 1時間保持し、更に、ゆっくりと内温 5 °Cまで冷却し、内温 5 °Cで 1時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、トルエン 1 O m lで洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 0 mmH g、 2 0〜4 0 °C、約 1 0時間）し、（2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキンカルボニル）ァミノー 4—フエ二ルチオブタン結晶 1. 5 9 g (収量 9 1 % を得た。

処理前の（ 2 S, 3 R) 一 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3—N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 8 0 a r e a % ( 7 1重量％)

(2 R， 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタン含量： 5. 2 a r e a %

( 2 R, 3 S) 一 1 一クロロー 2—ヒドロキン一 3—N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) 一 1 一フヱニルチオ一 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）ァミノ一 4一フヱニルチオブタン含量： 3. 6 a r e a %

処理後に得られた（2 S， 3 R) 一 1 一クロ口一 2—ヒドロキシ _ 3— N— ( ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン結晶の品質

純度： 9 8 a r e a% ( 9 8重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1 —クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル) _ アミノー 4ーフュニルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %

(2 R， 3 S) — 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタン含量 0. 1 a r e a %未満

( 3 R) — 1 一フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 5 a r e a % (実施例 3 )

トルエンに代えて ο—キシレンを使用したこと以外は実施例 2と同様にして処理を行った（処理濃度 9 % (基質重量溶液重量）、酢酸ェチル含量 0重量％) 結果、（2 S， 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシ一 3 — N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブタン結晶 1. 4 9 g (収量 8 5 %) を得た。

処理前の（2 S, 3 R) — 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3 — N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フユ二ルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 7 8 a r e a % ( 6 9重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1一クロロー 2 —ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブ夕ン含量： 3. 9 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1 —クロ口一 2 —ヒドロキン一 3 — N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブ夕ン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) 一 1 —フエ二ルチオ一 2 —ヒドロキン一 3 —N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブタン含量： 3. 9 a r e a %

処理後に得られた（2 S， 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4 —フエ二ルチオブタン結晶の品質純度： 9 8 a r e a % ( 9 8重量％)

( 2 R, 3 R) — 1 一クロロー 2 —ヒドロキシー 3 — N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 2 R, 3 S) 一 1 —クロロー 2—ヒドロキシ一 3 — N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 3 R)- — 1 —フヱニルチオ一 2 —ヒドロキシ一 3 — N— （ベンジルォキンカルボニル）ァミノ— 4—フエ二ルチオブタン含量： 0. 8 a r e a %

(実施例 4 )

トルエンに代えてェチルベンゼンを使用したこと以外は実施例 2と同様にして処理を行った（処理濃度 7 % (基質重量 Z溶液重量）、酢酸ェチル含量 1重量％ ) 結果、（2 S， 3 R) — 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 3—N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン結晶 1. 4 0 g (収量 8 0 % ) を得た。

処理前の（2 S, 3 R) — 1 —クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フヱニルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 8 0 a r e a % (7 2重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1—クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フエ二ルチオブタン含量： 3. 7 a r e a %

(2 R， 3 S) — 1 _クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジル才キシカルボニル）アミノー 4—フュニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) 一 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシ一 3— N_ (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フユ二ルチオブタン含量： 4. 0 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) — 1一クロ口— 2—ヒドロキシ一 3— N— ( ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブ夕ン結晶の品質

純度： 9 9 a r e a% (9 8重量％) '

( 2 R, 3 R) — 1 一クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ— 4ーフヱ二ルチオブ夕ン含量： 0. 2 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 3 R) _ 1一フヱニルチオ一 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 7 a r e a %

(実翻 5 )

トルエンに代えてクロ口ベンゼンを使用したこと以外は実施例 2と同様にして処理を行った（処理濃度 1 0 % (基質重量ノ溶液重量）、酢酸ェチル含量 3重量結果、（2 S, 3 R) — 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4—フェニルチオブタン結晶 1. 4 2 g (収量 8 1 %) を得た。処理前の（2 S, 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4一フ二ルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 8 1 a r e a% (7 3重量％)

( 2 R, 3 R) — 1一クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキン力ルボニル）ァミノ— 4—フエ二ルチオブタン含量： 3. 4 a r e a %

(2 R， 3 S) — 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 3 a r e a %

( 3 R) 一 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシ一 3—N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フエ二ルチオブタン含量： 3. 8 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) — 1—クロ口— 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン結晶の品質

純度： 9 9 a r e a % (9 8重量％)

(2 R， 3 R) — 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1—クロ口 _ 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 3 R) 一 1 一フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン一 3—N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 3 a r e a %

(実施例 6 )

トルエンに代えてベンゼンを使用し、酢酸ェチルに代えて塩化メチレンを使用したこと以外は実施例 2と同様にして処理を行った（処理濃度 8 % (基質重量溶液重 ft) 、塩化メチレン含量 0重量％) 結果、（2 S, 3 R) — i 一クロ口— 2 —ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フェニルチォブタン結晶 1. 4 4 g (収量 8 2 ) を得た。

処理前の（2 S, 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フヱニルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）純度： 7 9 a r e a% (7 0重量％)

(2 R, 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキン一 3 N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 3 5 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1 一クロロー 2—ヒドロキン一 3 N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4一フエ二ルチオブタン含量： 0 2 a r e a %

(3 R) — 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブタン含量： 3. 9 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) 一 1 —クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— ( ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フヱニルチオブタン結晶の品質

純度： 9 8 a r e a% (9 8重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1—クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブ夕ン含量： 0 , 1 a r e a %未満

( 3 R) 一 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 5 a r e a %

(実施例 7 )

( 2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン 2. 2 1 gを含有する酢酸ェチル溶液 7 0 gを、窒素雰囲気下、内温 3 0〜4 0°Cで、液量 4 0 gとなるまで強撹拌下、減圧（約 1 0 O mmH g) 濃縮した。引き続き、強撹拌しつつ、内圧 5 0〜 1 5 O mmH gで、トルエンを添加しつつ液量を一定に保ちながら留去し、酢酸ェチル含量 3重量％になるまで溶剤を置換した（処理濃度 6 % (基質重量/ 溶液重量））。窒素で常圧に戻し、窒素雰囲気下、強撹拌しつつ、 4 0°Cで 1時間保持し、更に、ゆっくりと内温 5°Cまで冷却し、内温 5 °Cで 1時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、トルエン 1 O m lで洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 O mmH g、 2 0〜 4 0 °C、約 1 0時間）し、（2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— （ t e r t—ブトキン力ルボニル ) ァミノ一 4—フヱ二ルチオブタン結晶 1. 7 6 g (収量 8 0 %) を得た。

処理前の（2 S, 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキシ— 3— N— （ t e r t 一ブトキンカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 8 5 a r e a% (8 0重量％)

( 2 R, 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— (t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン含量： 3. 8 a r e a %

( 2 R, 3 S) 一 1 一クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— （ t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) — 1 —フェニルチオ一 2—ヒドロキシー 3— N— （ t e r t—ブトキンカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン含量： 3. 7 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) 一 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— ( t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタン結晶の品質純度： 9 9 a r e a % ( 9 9重量％)

( 2 R, 3 R) — 1 —クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1 —クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— （ t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満 ( 3 R) — 1 ーフヱ二ルチオ一 2—ヒドロキシ一 3— N— （ t e r t—ブトキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 5 a r e a %

(実施例 8 )

(2 S， 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキン力ルポニル）アミノー 4 _フヱニルチオブタン 1. 7 3 gを含有するトルエン溶液 1 4 9. 2 gを、窒素雰囲気下、内温 3 0〜4 0°Cで、液量 2 0. l gとなるまで、強撹拌しつつ、ゆっくりと減圧濃縮した（処理濃度 9 % (基質重量溶液重量））。窒素雰囲気下、強撹拌しつつ、内温 4 0°Cで 1時間保持し、更に、ゆつくりと内温 5°Cまで冷却し、内温 5°C下、 1時間保持した。

得られた結晶を减圧濾過して充分に脱液した後、トルエン 1 0 m lで洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 0 mmH g、 2 0〜 4 0 °C、約 1 0時聞）し、（ 2 S, 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシ一 3 — N— （ベンジルォキンカルボニル）ァミノー 4—フヱ二ルチオブタン結晶 1. 4 9 g (収量 8 6 %) を得た。

処理前の〔2 S, 3 R) — 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3 — N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フヱニルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 7 9 a r e a% ( 7 0重量％)

( 2 R, 3 R) — 1 一クロ口一 2 —ヒドロキシ一 3 — N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4ーフ I二ルチオブタン含量： 3. 5 a r e a %

( 2 R， 3 S) 一 1 —クロロー 2—ヒドロキシ一 3—N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) 一 1 一フヱニルチオ一 2—ヒドロキシ一 3 — N— (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4 —フヱ二ルチオブタン含量： 3. 9 a r e a %

処理後に得られた（2 S， 3 R) — 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— ( ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フ二ルチオブタン結晶の品質純度： 9 8 a r e a % ( 9 8重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1 —クロ口一 2—ヒドロキン一 3 —N— (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4 一フヱニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 2 R, 3 S) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシー 3 — N— (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ— 4 一フエ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 3 R) 一 1 —フヱニルチオ一 2—ヒドロキシ一 3 — N_ (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4 —フエ二ルチオブタン含量： 0. 7 a r e a %

(実施例 9 )

( 2 S, 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキン一 3 — N— （ベンジル才キン力ルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタンに代えて（ 2 R, 3 S) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシー 3 — N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4 —フエ二ルチオブタンを用いたこと以外は実施例 2と同様にして処理を行った（処理濃度 1 0 % (基質重量 Z溶液重量）、酢酸ェチル含量 0重量％) 結果、（2 R. 3 S) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N_ (ベンジルォキシカルボニル）ァミノー 4一フエ二ルチオブタン結晶 1. 6 0 g (収量 9 1 %) を得た。

処理前の（2 R, 3 S) — 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フヱニルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 7 8 a r e a% (7 0重量％)

( 2 S, 3 S) — 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フヱニルチオブタン含量： 4. 6 a r e a %

( 2 S, 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブ夕ン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 S) — 1 —フ： L二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジル才キシカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン含量： 4. 0 a r e a %

処理後に得られた（2 R， 3 S) — I 一クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— ( ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン結晶の品質純度： 9 8 a r e a % (9 8重量％)

( 2 S, 3 S) — 1一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フエ二ルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

(2 S, 3 R) _ 1—クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 3 S) — 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3—N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4ーフェニルチオブ夕ン含量： 0. 7 a r e a %

(実施例 1 0 )

実施 2で得られた（2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキシ— 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フヱニルチオブタン結晶を、実施例 1 と同様にして処理を行った（処理濃度 2 0 % (基質重量/溶液重量）、トルェンノアセトニトリル（3 ： 1 (w tノ w t ) ) 。得られた（2 S, 3 R) - 1 - クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4— フエ二ルチオブタン結晶の収量は 9 1 %であり、品質は以下の通りであった。純度： 1 0 0 a r e a% ( 1 0 0重量％)

( 2 R, 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジル才キシカルボニル）ァミノ— 4一フエ二ルチオブタン含量： 0 , 1 a r e a %未満

( 2 R, 3 S ) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 3 R) _ 1—フ x二ルチオ一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

(実施例 1 1 )

( 2 S, 3 R) — 1—クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキシカルポニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタン 3. 6 6 gを含有するトルエンノアセ卜ニトリル（9 ： 1 (w t Zw t ) ) 溶液 1 9. 2 gを、窒素雰囲気下、内温 5 0°Cから強攪拌しつつ冷却した（処理濃度 1 9 % (基質重量/溶液重量））。冷却の方法としては、 1時間かけて内温 4 0°Cまで冷却し、内温 4 0°Cで 3 0分保持した。得られたスラリーを 1 2時間かけて内温 5 °Cまで冷却し、内温 5てで 2時間保持した。

得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、トルエン 1 6 m lで 1回洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 O mmH g、 2 0〜4 0°C、約 1 0時間）し、（2 S , 3 R) — 1一クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル ) アミノー 4—フエ二ルチオブタン結晶 3. 2 9 g (収量 9 0 %) を得た。処理前の（2 S, 3 R) 一 1—クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4—フヱ二ルチオブタンの品質

純度： 9 8 a r e a % (9 7重量）

( 2 R-, 3 R) — 1一クロ口一 2—ヒドロキシ 3 N— (ベンジル才キシカルホ'ニル）ァミノ— 4ーフェニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

(2 R， 3 S) — 1 一クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 1. 5 a r e a %

( 3 R) — 1 —フェニルチオ一 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4—フェニルチオブタン含量： 0. 7 a r e a % 処理後に得られた（2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキシ一 3—N— ( ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタンの品質

純度： 9 9 a r e a% (9 8重量％)

( 2 R, 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

(2 R， 3 S) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）ァミノ一 4—フヱ二ルチオブ夕ン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) 一 1 一フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

(実施例 1 2 )

( 2 S, 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブ夕ン 3. 4 6 gを含有する酢酸ェチル溶液

4 0 gを、窒素棼囲気下、内温 3 0〜4 0°Cで、液量 2 7. 8 gとなるまで強攪拌下、減圧（約 1 0 O mmHg) 濃縮した。引き続き、強攪拌しつつ、内圧 5〜

5 OmmH gで、クロ口ベンゼンを添加しつつ液量を一定に保ちながら留去し、酢酸ェチル含量が 1 8重量％になるまで溶剤を置換した（処理濃度 1 3 % (基質重量 Z溶液重量））。窒素で常圧に戻し、窒素雰囲気下、強攪拌しつつ、 4 0°C で 1時間保持し、更に、ゆつくりと内温 5°Cまで冷却し、内温 5 °Cで 1時間保持した。

得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、クロ口トルエン 1 5 m 1で 1 回洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 O mmHg、 2 0〜 4 0 °C、約 1 0時間）し、 (2 S, 3 R) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル） -ァミノ— 4—フエ二ルチオブタン結晶 3. 1 1 g (収量 9 0 %) を得た処理前の（2 S， 3 R) — 1—クロ口— 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタンの品質

純度： 9 8 a r e a% (9 7重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1 一クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N_ (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4一フエ二ルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 2 R, 3 S) 一 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブタン含量： 1. 3 a r e a %

(3 R) — 1ーフェニルチオ一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4ーフェニルチオブタン含量： 0. 7 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— ( ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フユ二ルチオブタンの品質

純度： 9 9 a r e a% (9 8重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

( 2 R, 3 S) — 1 一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジル才キシカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブタン含量： 0. 3 a r e a %

( 3 R) -- 1 一フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン 3— N (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

(比較例 1 )

( 2 S, 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルポニル）ァミノ— 4一フエ二ルチオブ夕ン 2. 1 5 gを含有する塩化メチレン溶液 1 0 0 gを内温約 2 0〜 4 0 °Cで減圧下（約 5 0 0 mmH g) 、液量 4 4 g となるまで濃縮した（処理濃度 5 % (基質重量ノ溶液重量））。内温 5 °Cまで冷却し、得られたスラリーを更に内温— 5 0°Cまでゆっくりと冷却し、 1時間保持した。更に、内温一 7 6°Cまで冷却し、 1時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、冷塩化メチレン（約一 7 0 °C) 1 0 m lで洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 0 mmH g、 2 0〜 4 0 °C、約 1 0時間）し、（ 2 S， 3 R ) — 1 —クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノー 4—フエ二ルチオブタン結晶 1. 4 2 g (収量 6 6 %) を得た。

処理前の（ 2 S, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4—フエ二ルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）純度： 7 3 a r e a% (7 5重量

( 2 R, 3 R) 一 1 一クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタン含量： 3. 9 a r e a %

( 3 R) 一 1ーフヱ二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3—N— (ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4—フヱニルチオブタン含量： 4. 0 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) 一 1一クロ口— 2—ヒドロキシ— 3— N— ( ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 4一フエ二ルチオブタン結晶の品質

純度： 9 8 a r e a% ( 9 7重量％)

( 2 R, 3 R) — 1—クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン含量： 0. 2 a r e a %

( 3 R) 一 1 —フェニルチオ一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フエ二ルチオブ夕ン含量： 0. 7 a r e a %

(比較例 2 )

(2 S, 3 R) 一 1 —クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルポニル）アミノー 4—フエ二ルチオブタン 1. 5 0 gを含有する 2—プロパノ —ル溶液 7 1 gを窒素雰囲気下、内温 3 0〜4 0°Cで液量 1 0 gとなるまでゆつくりと減圧濃縮した（処理濃度 1 7 % (基質重量/溶液重量））。常圧に戻した後、窒素雰囲気下、水 1 0 m lを添加し、しばらく保持した。得られたスラリ一を更に内温 5 °Cまでゆつくりと冷却し、内温 5 °Cで 1時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、 2—プロパノールノ水の混合溶液 1 0 m l で洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 0 mmH g、 2 0〜 4 0 °C、約 1 0時間）し、 ( 2 S, 3 R) — 1 —クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタン結晶 1. 2 3 g (収量 8 2 %) を得た処理前の（2 S, 3 R) 一 1 —クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フユ二ルチオブタンの品質（濃縮乾固から真空乾燥後）

純度： 8 3 a r e a% (7 5重量％) (2 R， 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキシ一 3—N— （ベンジルォキンカルボニル）ァミノ一 4—フエ二ルチオブタン含量： 3. 3 a r e a%

( 3 R) — 1 —フエ二ルチオ一 2—ヒドロキシー 3—N— (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブ夕ン含量： 4. 0 a r e a %

処理後に得られた（2 S, 3 R) 一 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— ( ベンジルォキンカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブタン結晶の品質

純度： 8 7 a r e a% (7 8重量％)

( 2 R, 3 R) 一 1一クロ口一 2—ヒドロキシ一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフヱ二ルチオブ夕ン含量： 2. 1 a r e a %

C 3 R) 一 1 一フエ二ルチオ一 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4—フヱ二ルチオブ夕ン含量： 3. 9 a r e a %

(比較例 3 )

( 2 S, 3 R) — 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキン力ルボニル）ァミノ— 4—フエ二ルチオブタン 3. 2 1 gを含有する塩化メチレン溶液 1 0 0 gを、内温約 2 0〜4 0°Cで減圧下（約 5 0 O mmH g) 、液量が 4 5 gとなるまで濃縮した（処理濃度 7 % (基質重量/溶液重量））。内温 5 まで冷却し、得られたスラリ一を更に内温一 5 (TCまでゆっくりと冷却し、 1時間保持した。更に、内温一 7 8°Cまで冷却し、 1時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、冷塩化メチレン（約一 7 0°C) 1 1 m lで洗浄した。減圧乾燥（約 1〜 1 0 mmH g、 2 0〜 4 0°C、約 1 0時間）し、（2 S, 3 R) 一 1—クロ口一 2—ヒドロキン一 3— N— (ベンジルォキンカルボニル）ァミノ— 4一フヱニルチオブタン結晶 2. 8 9 g (収量 9 0 %) を得た。

処理前の（2 S, 3 R) ー 1 一クロ口一 2—ヒドロキシ一 3—N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフ 1二ルチオブタンの品質

純度： 9 8 a r e a% (9 7重量％)

( 2 R, 3 R) — 1 一クロロー 2—ヒドロキン一 3— N— （ベンジルォキンカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブ夕ン含量： 0. 2 a r e a %

( 2 R, 3 S) 一 1 一クロロー 2—ヒドロキシ一 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4ーフェニルチオブタン含量： 1. 2 a r e a %

処理後に得られた（2 S， 3 R) 一 1 一クロ口— 2—ヒドロキン一 3— N— ( ベンジル才キンカルボニル）アミノー 4—フヱ二ルチオブタンの品質

純度： 9 9 a r e a% (9 8重量％)

( 2 R, 3 R) — 1一クロ口一 2—ヒドロキシー 3— N— （ベンジルォキシカルボニル）アミノー 4一フヱニルチオブタン含量： 0. 1 a r e a %未満

(2 R， 3 S) 一 1一クロロー 2—ヒドロキシー 3— N— (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— 4一フエ二ルチオブタン含量： 0. 6 a r e a % 産業上の利用可能性

本発明は、上述の構成よりなるので、簡便かつ効率的に商業的規模で精製、単離方法を実施でき、ァミノ基が保護された（2 S, 3 R) - 1 —ハロー 2—ヒド口キシー 3—アミノー 4一フヱニルチオブタン又はその光学対掌体が収量良く □ 質の良い状態で取得できる。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（ 1 ) ；

Pノ

(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 P' 及び P² は、一方が水素原子を表し、他方がァミノ基の保護基を表わすか、又は、一緒になつてアミノ基の保護基を表す。）で表されるアミノ基が保護された（ 2 S, 3 R) — 1一ハロー 2—ヒドロキシー 3—アミノー 4—フヱ二ルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法であって、

不純物が混入している前記一般式（ 1 ) で表される化合物、又は、不純物が混入している前記一般式（ 1 ) で表される化合物の光学対掌体から、芳香族炭化水素系溶剤を用いて、前記一般式（ 1 ) で表される化合物に混入している不純物、又は、前記一般式（ 1 ) で表される化合物の光学対掌体に混入している不純物を除去し、前記一般式（1 ) で表される化合物又はその光学対掌体を結晶として取得することを特徴とする、ァミノ基が保護された（2 S， 3 R) — 1 —ハロー 2— ヒドロキシ— 3—アミノー 4—フヱニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法。

2. 結晶を取得する操作が冷却晶析及び濃縮晶析のうち少なくとも一方を用いて行われるものである請求項 1記載の精製、単離方法。

-般式（ 1 ) で表される化合物に混入している不純物は、下記一般式（2 (2)

，/ \

P P²

(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 P¹ 及び P² は、一方が水素原子を表し、他方がァミノ基の保護基を表わすか、又は、一緖になってァミノ基の保護基を表す。）で表されるアミノ基が保護された（2 R, 3 R) — 1 一ハロー 2—ヒドロキシー 3—ァミノ一 4—フェニルチオブタン、

下記一般式（ 3 ) ；

(式中、 P¹ 及び P² は前記と同じ基を表す。）で表されるァミノ基が保護された（3 R) — 1 —フェニルチオ一 2—ヒドロキン一 3—ァミノ一 4—フェニルチォブタン、及び、

下記一般式（ 4 ) ；

(4)

(式中、 X、 Ρ ' 、 Ρ² は前記と同じ基を表す。）で表されるァミノ基が保護された（2 R, 3 S) — 1—ハロー 2—ヒドロキシ一 3—ァミノ一 4—フエニルチォブタンからなる群より選択された少なくとも 1つの化合物である請求項 1又は 2記載のァミノ基が保護された（ 2 S,

3 R) - 1—ハ口— 2—ヒドロキン— 3 —アミノー 4一フヱニルチオブタンの精製、単離方法。

4. 一般式（ 1 ) で表される化合物の光学対掌体に混入している不純物は、ァミノ基が保護された（2 S, 3 S) — 1 一ハロー 2—ヒドロキシ一 3—アミノー 4—フヱ二ルチオブタン、ァミノ基が保護された（3 S) — 1 ーフヱ二ルチオ—

2—ヒドロキン— 3 ァミノ一 4—フエ二ルチオブ夕ン、及び、ァミノ基が保護された（2 S, 3 R) — 1—ハロー 2—ヒドロキシー 3—ァミノ一 4ーフェニルチォブタンからなる群より選択された少なくとも 1つの化合物である請求項 1又は 2記載のァミノ基が保護された（2 S, 3 R) — 1 一ハロー 2—ヒドロキン—

3—ァミノ— 4—フヱ二ルチオブタンの光学対掌体の精製、単離方法。

5. 芳香族炭化水素系溶剤は、下記一般式（5) ；

(式中、 R¹ 及び R² は、独立して、水素原子、ハロゲン原子及び炭素数 1〜4 のアルキル基か.らなる群より選択された 1価の基を表す。）で表される化合物である請求項 1、 2、 3又は 4記載の精製、単離方法。

6. 芳香族炭化水素系溶剤は、トルエンである請求項 5記載の精製、単離方法

7 . 結晶を取得するための操作は、楠助的な溶剤を更に用いて行われ、前記溶剤は、一般式（ 1 ) で表される化合物又はその光学対掌体の溶解度、収量、処理濃度、精製効果、及び、得られる結晶の物性のうち、少なくとも 1つを改善するためのものである請求項 1、 2、 3、 4、 5又は 6記載の精製、単離方法。

8 . 補助的な溶剤は、酢酸ェチル、塩化メチレン及びァセトニトリルからなる群より選択された少なくとも 1種である請求項 7記載の精製、単離方法。

9 . 補助的な溶剤は、結晶を取得するための操作が終了した時点で、前記補助的な溶剤と芳香族炭化水素系溶剤との重量比（前記捕助的な溶剤前記芳香族炭化水素系溶剤）が、 0 . 5以下となる量で用いられる請求項 7又は 8記載の精製、単離方法。

1 0 . 結晶を取得するための操作は、不活性ガス雰囲気下で行われる請求項 1 、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8又は 9記載の精製、単離方法。

1 1 . ァミノ基の保護基は、ウレタン型保護基である請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9又は 1 0記載の精製、単離方法。

1 2 . ウレタン型保護基は、ベンジルォキンカルボニル基又は t e ブトキシカルボニル基である請求項 1 1記載の精製、単離方法。

1 3 . 一般式（ 1 ) において Xで表されるハロゲン原子は、塩素原子である請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2記載の精製、単離方法。