ES2216825T3 - Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa. - Google Patents
Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa.Info
- Publication number
- ES2216825T3 ES2216825T3 ES00305894T ES00305894T ES2216825T3 ES 2216825 T3 ES2216825 T3 ES 2216825T3 ES 00305894 T ES00305894 T ES 00305894T ES 00305894 T ES00305894 T ES 00305894T ES 2216825 T3 ES2216825 T3 ES 2216825T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- optically active
- methyl
- halogenophenylalanine
- salt
- protected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
- C12P13/22—Tryptophan; Tyrosine; Phenylalanine; 3,4-Dihydroxyphenylalanine
- C12P13/222—Phenylalanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Procedimiento para aumentar la pureza óptica de N-metil-4-halogenofenilalanina N-protegida ópticamente activa que comprende las etapas consistentes en: someter una N-metil-4-halogenofenilalanina N-protegida ópticamente activa que contiene de 1 a 10% en peso de su isómero óptico como impureza, a un proceso de formación de sal utilizando la diciclohexilamina; y aislar la sal de diciclohexilamina de dicha forma ópticamente activa.
Description
Procedimiento para producir un derivado de
N-metil-fenilalanina
N-protegida ópticamente activa.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para producir un derivado
N-metilfenilalanina N-protegido
ópticamente activo, más específicamente, la invención se refiere a
un nuevo procedimiento para producir una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa purificada
químicamente y ópticamente hasta una pureza muy alta. El derivado es
importante como intermediario para la producción de agentes
farmacéuticos; y de acuerdo con la invención el derivado a una
pureza tan alta químicamente y ópticamente que el derivado pueda
usarse suficientemente como intermediario para la producción de
agentes farmacéuticos, puede obtenerse muy eficazmente e
industrialmente.
La
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa, por ejemplo,
N-terc-butiloxicarbonil-N-metil-L-4-clorofenilalanina,
se sabe que es útil como intermediario para la producción de
agentes farmacéuticos (Véase PCT Patente Japonesa Kohyuou
Publicación Nº
JP-A-10-509151).
Para usar el derivado de fenilalanina como
intermediario para la producción de agentes farmacéuticos, se
requiere producir industrialmente el compuesto purificado
ópticamente y químicamente a una pureza elevada.
Conforme a los hallazgos de estos inventores, la
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa puede producirse
sometiendo la 4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa, por ejemplo,
N-terc-butiloxicarbonil-N-metil-L-4-clorofenilalanina,
a una etapa de N-metilación, pero contiene su
isómero óptico como una parte de impurezas. Sin embargo, es difícil
separar el isómero óptico como impureza contenida en el derivado así
preparado, incluso sometiendo el derivado a una etapa de
cristalización, así que la pretendida pureza óptica no se puede
conseguir fácilmente. Así, es difícil producir el derivado con una
elevada pureza óptica y químicamente, con un gran rendimiento por
ese procedimiento. La repetición de la etapa de cristalización hace
laborioso el procedimiento e implica la reducción del rendimiento,
lo que no es preferible industrialmente. Por consiguiente, es
necesario desarrollar un procedimiento para producir eficaz e
industrialmente una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa, química y
ópticamente purificada hasta pureza elevada.
Es el propósito de esta invención desarrollar un
procedimiento para producir eficaz e industrialmente la forma
ópticamente activa purificada a una pureza elevada tal que la forma
ópticamente activa pueda usarse suficientemente como intermediario
en la producción de agentes farmacéuticos.
Conforme a esta invención se proporciona un
procedimiento para aumentar la pureza óptica de
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa que comprende las
etapas de:
- someter una N-metil-4-halogenofenilalanina N-protegida ópticamente activa, que contiene de 1 a 10% en peso de su isómero óptico como impureza, a un procedimiento de formación de una sal utilizando diciclohexilamina; y
- aislar la sal de diciclohexilamina de dicha forma ópticamente activa. De este modo, el isómero óptico y similares impurezas contenidas ahí se separan de la sal resultante y puede recuperarse una N-metil-4-halogenofenilalanina N-protegida ópticamente activa purificada a una pureza elevada con un alto rendimiento sometiendo la sal así recuperada a desalificación.
El aislamiento de un isómero óptico como impureza
no se hace fácilmente por el procedimiento de cristalización de la
forma libre, pero a través del procedimiento de formación de la sal,
la impureza se puede separar muy eficazmente. Por consiguiente, el
compuesto buscado con una elevada pureza química y óptica puede
recuperarse con gran rendimiento, tomando en consideración el
subsiguiente procedimiento de cristalización de la forma libre.
Adicionalmente, el fin último de acuerdo con esta
invención es la adquisición (recuperación) de la forma ópticamente
activa purificada hasta una pureza elevada con un alto rendimiento,
que es útil como intermediario para la producción de agentes
farmacéuticos.
Por otra parte, la sal DCHA de una
N-metil-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa sin sustituyente en
la posición 4 del grupo fenilo, ya es conocida (véase Memorias de
la Facultad de Ciencias de Universidad de Kyushu, Ser.C Vol. 9 Nº
1, 1974, 131-138). Conforme a la referencia, sin
embargo, la forma libre de la
N-metil-halogenofenilalanina
N-protegida está en forma de materia oleosa, y tiene
por consiguiente propiedades físicas diferentes de las del compuesto
objeto de esta invención, del que se recupera la forma libre en
estado sólido. Conforme a la referencia, adicionalmente, el
compuesto se prepara primeramente como sal DCHA y se aísla después
en estado sólido, pero la referencia nunca incluye ninguna
descripción sugiriendo el efecto de purificación como se describe en
esta invención. Además, el problema a resolver por esta invención,
principalmente la adquisición (recuperación) eficaz final de la
forma libre con elevada pureza, nunca está presente en la
referencia.
WO 97/46252, en el Ejemplo 5, se propone
describir la producción del ácido ( R )-2-
N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-(4-fluorofenil)propiónico,
sin embargo, la síntesis descrita empieza con ácido
"2-terc-butoxicarbo-nilamino-3-(4-fluorofenil
)propiónico" de estereoquímica no especificada, presumiblemente
racémica.
Este material de partida se somete a metilación
y, subsiguientemente, se forma una sal de diciclohexilamina. Los
datos de RMN presentados para este compuesto se refieren a "una
mezcla de rotámeros". En resumen, el procedimiento descrito
parece empezar y terminar con una mezcla de isómeros ópticos.
El modo de llevar a cabo esta invención se
describe ahora.
La sustancia a purificar de acuerdo con esta
invención es una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa que contiene al menos
su isómero óptico como una impureza. Un átomo de halógeno,
preferiblemente átomo de cloro o átomo de bromo, está presente en la
posición 4 del grupo fenilo que compone el derivado de
fenilalanina.
El objetivo radica en la producción de la forma
ópticamente activa como intermediario para la producción de agentes
farmacéuticos y la forma ópticamente activa entonces puede ser
satisfactoriamente cualquiera de las formas L y D. Para producir la
forma L con elevada pureza como el compuesto buscado, el isómero
óptico como impureza corresponde a la forma D del compuesto buscado;
para producir la forma D , la impureza corresponde a la forma L.
Esa impureza en forma de un isómero contenido en
la sustancia a purificar de acuerdo con esta invención generalmente
contamina la sustancia a través de reacciones secundarias en el
curso de la producción para el compuesto buscado. Con respecto a la
eficacia de la purificación, el contenido del isómero como impureza
es preferiblemente aproximadamente 1 a 10% en peso, más
preferiblemente aproximadamente 1 a 5% en peso, y aún más
preferiblemente aproximadamente 1 a 3% en peso. Por el procedimiento
de esta invención, puede obtenerse un producto purificado (en forma
de sal o en forma libre) con una pureza óptica de 99,0% ee o más,
preferiblemente ópticamente.
El grupo amino del derivado de fenilalanina antes
mencionado, como compuesto buscado de acuerdo con esta invención
tiene un grupo protector; y como grupo protector, se ilustran grupos
protectores para uso general para el grupo amino, como el grupo
terc-butiloxicarbonilo (Boc), grupo
benciloxicarbonilo (Z), y grupo
9-fluorofenilmetilo-xicarbonilo
(Fmoc).
La
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa de esta invención
puede producirse por N-protección y
N-metilación de
4-halogenofenilalanina (forma ópticamente
activa).
Para llevar a cabo la
N-protección y la N-metilación de
4-halogenofenilalanina (forma ópticamente activa)
pueden adoptarse el método protector para el grupo amino de
aminoácido y los métodos generales conocidos como método de
N-metilación. Para la N-metilación,
es general un grupo que comprende la reacción de hidruro de sodio
con yoduro de metilo. Para la producción en la práctica,
satisfactoriamente, la N-protección (con Boc y
similares) se efectúa primero, seguido de
N-metilación. No es necesario decir que una forma
ópticamente activa a una pureza óptica elevada se usa
preferiblemente como la 4-halogenofenilalanina
(forma ópticamente activa), pero incluso en ese caso, se generan
impurezas de isómeros ópticos por reacciones secundarias y
contaminan el producto resultante a través de las etapas de la
N-protección y N-metilación.
Para producir una
4-halogenofenilalanina ópticamente activa, aquí, se
utiliza un método ya conocido, en el que la
4-halogenofenilalanina ópticamente activa puede
producirse fácilmente. Por ejemplo, puede señalarse un método que
comprende introducir un átomo de halógeno buscado en posición 4 del
grupo fenilo en una fenilalanina ópticamente activa [véase J.
Med.Chem, 17(5), 556 (1974)].
Adicionalmente, se usa también un método de
síntesis por vía de un derivado de ácido aminomalónico [ véase
Tetrahedron Asymmetry, 9, 3274 (1988)]. Más específicamente, el
diéster de
2-acilamino-2-(4-halogenobencil)-malonato,
preferiblemente el diéster de
2-acetilamino-2-(4-halogenobencil)-malonato
(dietil-éster y similares) se hidroliza con álcali y similares para
preparar N-acil(acetil y
similares)-DL-halogenofenilalanina,
que después se deja reaccionar con acilasa, para
obtener(recuperar) la buscada (deseada) forma ópticamente
activa a una pureza elevada. De aquí, la materia prima del diéster
de
2-acilamino-2-(4-halogenobencil)-malonato
puede producirse fácilmente permitiendo al diéster de
2-acilaminomalonato y al haluro de
4-halogenobencilo reaccionar juntos.
De acuerdo con esta invención, la forma
ópticamente activa buscada como el principal componente se deposita
preferencialmente en forma de una sal de DCHA, y después se aísla
durante el proceso de formación de la sal de la sustancia a
purificar, con lo que las impurezas como el isómero óptico pueden
separarse en el disolvente.
Para la recuperación en forma de sal,
primeramente, DCHA se añade a un disolvente disolviéndose ahí una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa e impurezas como su
isómero óptico, para precipitar (depositar) la
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa en la forma de sal,
que después se aísla satisfactoriamente. Como disolventes, se
indican acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, etanol,
isopropanol y una mezcla de estos. Como la cristalinidad de la sal
de amina resultante es excelente, el acetato de etilo es
particularmente preferible. La formación de la sal se efectúa a una
temperatura de aproximadamente 10 a 50ºC en el caso de que se use,
por ejemplo, el acetato de etilo como disolvente. Generalmente, las
impurezas pueden separarse a un nivel tal que el producto purificado
resultante puede usarse suficientemente como intermediario para la
producción de agentes farmacéuticos, llevando a cabo una vez ese
proceso de formación de sal y aislamiento. De acuerdo con esta
invención, el compuesto buscado a una pureza elevada puede obtenerse
con alto rendimiento. Ese proceso de formación de sal y aislamiento
puede repetirse satisfactoriamente, pero en ese caso el rendimiento
se reduce. Así, generalmente la repetición no es necesaria.
Para purificar la propia forma libre por el
procedimiento de cristalización, no por vía de la formación de sal,
la eficacia de la purificación se reduce significativamente; cuando
se pretende elevar la pureza, el rendimiento se reduce
significativamente.
Para recuperar la forma libre de la sal así
preparada de una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa, un método
generalmente conocido puede usarse para la conversión al grupo
carboxilo libre. Utilizando soluciones acuosas preparadas
disolviendo un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico y solución acuosa
de sulfato de hidrógeno y potasio, se efectúa un procedimiento de
extracción para la desalificación.
Para la recuperación de la buscada
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa en la forma de sal,
generalmente, puede recuperarse un producto de elevada pureza, en
el que las impurezas se han separado suficientemente, efectuando el
proceso de formación de la sal y aislamiento como se ha descrito
más arriba. Para su recuperación en la forma libre, la sal
resultante así preparada (en la que las impurezas se han separado
suficientemente en el proceso de formación de sal y aislamiento) se
desalifica, a partir de lo cual, el disolvente que disuelve la
forma libre se destila después, por lo que se puede recuperar y
obtener fácilmente una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa en una forma sólida
con elevada pureza. Sin embargo, el procedimiento de cristalización
para su recuperación en la forma cristalina es más bien sencillo y
convencional para la producción industrial, desde el punto de vista
de la recuperación del compuesto buscado, y además, puede esperarse
un efecto de purificación adicional asimismo, preferiblemente.
Para la práctica de la cristalización, puede
utilizarse un procedimiento de cristalización conocido: Una solución
que disuelve el compuesto buscado se somete a cristalización por una
combinación apropiada de medios de cristalización general como
enfriamiento en la atmósfera, concentración, enfriamiento, adición
de cristales semilla, reposo y agitación. Específicamente, un
disolvente pobre como heptano, hexano, tolueno, xileno,
metil-terc-butil-éter, etc., se
añade a la forma libre en un estado disuelto en un disolvente, por
ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, etanol,
isopropanol, etc., por lo que la forma libre puede cristalizarse
fácilmente y aislarse para obtener el compuesto buscado.
Como se ha demostrado evidentemente en las
descripciones hasta ahora y en las descripciones de los ejemplos a
continuación una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa (que incluye la forma
libre y/o su forma salina) purificada a una elevada pureza puede
producirse con gran rendimiento conforme al procedimiento en esta
invención.
Se describirán ahora realizaciones de esta
invención con más detalle en los siguientes ejemplos y ejemplos
comparativos. El valor en % usado en los Ejemplos se expresa en % en
peso a menos que se especifique otra cosa.
Ejemplo de referencia
1
102,3g de etanol-etóxido de sodio
al 20% y 65,1 g de éster dietílico de
2-acetilmalonato se añadieron a 400 ml de etanol y
se disolvieron después bajo agitación. 48,3 g de cloruro de
4-clorobencilo se añadieron a la solución
resultante, para reflujo bajo calentamiento durante 4 horas. Después
de terminada la reacción,se destilaron 350 ml de etanol por
concentración bajo presión reducida, para aislar el cristal
depositado. El cristal se lavó con 50 ml de etanol, para recuperar
87,4 g del compuesto buscado (húmedo) (contenido puro de 76,6 g,
rendimiento del 75%).
87,4 g (contenido puro de 76,6 g) del éster
dietílico de
2-acetilamino-2-(4-clorobencil)-malonato
(húmedo) recuperado más arriba se disolvió en 225 ml de etanol. 225
ml de agua y 26 g de una solución acuosa de hidróxido potásico al
48% se añadieron a la solución resultante, para reflujo bajo
calentamiento durante 2 horas. Posteriormente, 26 g de una solución
acuosa de hidróxido potásico al 48% se añadió a la solución
resultante, para reflujo bajo calentamiento durante 2 horas. Después
de terminada la reacción, 400 ml de agua y 50 ml de ácido
clorhídrico concentrado se añadieron a la mezcla de reacción, que se
ajustó así a pH 1. El cristal precipitado entonces se aisló y se
lavó con 50 ml de agua, para obtener (recuperar) el compuesto
buscado (húmedo) de 103,7 g (contenido puro de 54,4 g, rendimiento
de 100%).
282,8 g (contenido puro de 158,6 g) de
N-acetil-DL-4-clorofenilalanina
(húmedo) recuperada antes se suspendió en 750 ml de agua, seguido
de adición de 70 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al
27% para ajustar la suspensión a pH 7, así que la
N-acetil-DL-4-clorofenilalanina
se disolvió ahí. Las materias insolubles se separaron por
filtración y se añadieron 0,2 g de cloruro de cobalto y 2,0 g de
acilasa al filtrado resultante que se agitó durante la noche a 37ºC
bajo adición de una solución acuosa de hidróxido sódico de 6
moles/litro para ajustar la mezcla a pH 7. la mezcla resultante se
enfrió a 15ºC o menos, seguido de adición de 6 moles/1 litro de
ácido clorhídrico para ajustar a pH 6, y el cristal depositado se
aisló para obtener 90,4 g del compuesto buscado (húmedo)(contenido
puro de 54,5 g, rendimiento de 41,4%).
77,2 g (contenido puro de 46,5 g) de la
L-4-clorofenilalanina (húmeda)
obtenida arriba se disolvió en 200 ml de agua y 29,2 ml de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 27%, seguido de adición de
una solución de 55,9 g de
di-terc-butildicarbonato en 160 ml
de metanol y subsiguiente agitación a 30ºC durante 4 horas. 200 ml
de metanol y agua se destilaron por concentración bajo presión
reducida, y a la solución resultante se añadieron 450 ml de acetato
de etilo y 40 ml de ácido clorhídrico 6 moles/1 litro para ajustar
la solución a pH 3, para extracción. La capa de acetato de etilo se
lavó con 200 ml de solución de cloruro sódico acuoso saturado. La
capa de acetato de etilo se concentró a solución de 200 ml seguido
de adición de 800 ml de n-heptano para
cristalización. El cristal precipitado se aisló y se lavó con 70 ml
de n-heptano. El cristal se secó entonces durante la
noche a 40ºC bajo presión reducida, para obtener 57,0 g del
compuesto buscado (rendimiento de 81,6%, pureza de 99,0% o más,
pureza óptica de 99,0% ee o más).
5,0 g de hidruro de sodio al 60% se añadieron a
75 ml de tetrahidrofurano (THF) bajo enfriamiento en hielo. 50 ml
de una solución de 15 g de
N-terc-butiloxicarbonil-L-4-clorofenilalanina
en THF se añadieron a la mezcla resultante a la misma temperatura,
seguido de adición posterior de 8,0 ml de yoduro de metilo. La
mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 24 horas, seguido de
adición de 50 ml de agua y 1,8 ml de ácido clorhídrico 6 moles/1
litro, y de aquí THF se destiló por concentración bajo presión
reducida. 150 ml de acetato de etilo y ácido clorhídrico 6 moles/1
litro se añadieron a la solución acuosa resultante, para ajustar la
solución a pH 2,5, para extracción. La capa de acetato de etilo se
lavó secuencialmente con 50 ml de una solución de tiosulfato sódico
(hiposulfito sódico) al 5%, 50 ml de agua y 50 ml de solución de
cloruro sódico saturada acuosa en este orden. La
N-terc-butiloxicarbonil-N-metil-L-4-clorofenilalanina
en la solución de acetato de etilo era 95,4% ee. La solución de
acetato de etilo se calentó a 50ºC, añadiéndole después 10 ml de
cilohexilamina para agitación. La sal de diciclohexilamona
depositada se aisló por filtración, y se lavó con 20 ml de acetato
de etilo. 120 ml de acetato de etilo y 120 ml de una solución
acuosa de sulfato de hidrógeno y potasio al 5% se añadieron al
cristal resultante (húmedo), y la mezcla se agitó después. La
solución agitada se repartió en capas; y la capa resultante de
acetato de etilo se lavó secuencialmente dos veces con 50 ml de
solución acuosa de sulfato de hidrógeno y potasio al 5%, una vez con
50 ml de agua y con 50 ml de solución saturada acuosa de cloruro
sódico en este orden. La capa de acetato de etilo se concentró bajo
presión reducida, y 50 ml de n-heptano se añadieron
al residuo resultante, que fue de nuevo concentrado bajo presión
reducida. Al residuo resultante se añadieron 100 ml de
n-heptano y 5 ml de acetato de etilo para
cristalización. El cristal depositado se aisló, se lavó con 20 ml
de n-heptano, y se secó a 40ºC bajo presión
reducida durante la noche, para obtener el compuesto buscado de
11,51 g (rendimiento de 73,4%, pureza de 99,7%). La pureza óptica
analizada por HPLC ópticamente activa (cromatografía de líquidos de
alto rendimiento) excedió del 99,9% ee en pureza óptica.
De la misma manera que en el ejemplo 4, la
reacción se repitió bajo condiciones mostradas en la Tabla 1 para
el mismo tratamiento. Los resultados de las reacciones antes
mencionadas se muestran en la Tabla 1. Aquí la pureza óptica se
midió utilizando una columna con un número más grande de platos
teóricos.
\newpage
Ejemplos comparativos 1 a
4
De la misma manera que en el Ejemplo 4, se llevó
a cabo la N-metilación, para preparar una solución
de
N-terc-butiloxicarbonil-L-4-clorofenilalanina
en acetato de etilo (93,4% ee).
Sin práctica de la etapa de deposición de la sal
de diciclohexilamina, después, la capa de acetato de etilo se
concentró, a lo que se añadió n-heptano después para
cristalización. Mediante aislamiento y secado bajo presión reducido,
el compuesto buscado se recuperó (rendimiento de 83,2%, pureza de
93,4%, pureza óptica de 95,3% ee).
De la misma manera que en el Ejemplo comparativo
1, la reacción se repitió bajo las condiciones mostradas en la Tabla
1, y se llevó a cabo también el mismo tratamiento que arriba. Los
resultados de las reacciones antes mencionadas se muestran en la
Tabla 1.
Basándose en los resultados de la Tabla 1, es
comprensible que sea difícil aislar un isómero óptico contenido
como una impureza en el compuesto buscado recuperado como cristal,
no por vía de la forma salina. Así, la pureza óptica nunca puede
ser aumentada y mejorada cuando tiene que mantenerse el rendimiento
de la forma ópticamente activa buscada.
De acuerdo con esta invención, es comprensible
que la forma libre recuperada por vía de la etapa de aislamiento de
la forma ópticamente activa buscada en forma de sal es
extremadamente excelente en términos de pureza óptica, en
particular, y que el procedimiento de esta invención es
industrialmente ventajoso sin repetición laboriosa de otra etapa de
cristalización.
En resumen, sobre purificación de una
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa que contiene al
menos un isómero óptico suyo como una impureza, sometiendo la
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa a un procedimiento
de formación de sal con DCHA, y aislando la sal precipitada, las
impurezas contenidas ahí tales como el isómero óptico pueden ser
eficazmente separadas y eliminadas, y por desalificación de la sal
resultante, la forma libre purificada hasta pureza elevada puede
obtenerse con gran rendimiento. Así, el procedimiento de esta
invención es muy útil como un procedimiento industrial para
producir el intermediario para la producción de agentes
farmacéuticos.
Claims (5)
1. Procedimiento para aumentar la pureza óptica
de
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa que comprende las
etapas consistentes en:
- someter una N-metil-4-halogenofenilalanina N-protegida ópticamente activa que contiene de 1 a 10% en peso de su isómero óptico como impureza, a un proceso de formación de sal utilizando la diciclohexilamina; y
- aislar la sal de diciclohexilamina de dicha forma ópticamente activa.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además la etapa que consiste en: desalificar dicha
sal aislada; o desalificar dicha sal aislada y hacer cristalizar
enseguida el producto desalificado que resulta para preparar la
forma libre de la sal.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que dicha
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa que contiene al
menos su isómero óptico como impureza se obtiene por la
N-protección y la N-metilación de
una 4-halogenofenilalanina ópticamente activa.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en
el que dicha
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa se obtiene
permitiendo a una acilasa interactuar con la
N-acil-DL-halogenofenilalanina
obtenida por hidrólisis del diéster de
2-acilamino-2-(4-halogenobencil)-malonato.
5. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha
N-metil-4-halogenofenilalanina
N-protegida ópticamente activa es la
N-terc-butiloxicarbonil-N-metil-L-4-clorofenilalanina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20001499 | 1999-07-14 | ||
| JP11200014A JP2001031635A (ja) | 1999-07-14 | 1999-07-14 | 光学活性ｎ−保護−ｎ−メチル−フェニルアラニン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2216825T3 true ES2216825T3 (es) | 2004-11-01 |
Family
ID=16417376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00305894T Expired - Lifetime ES2216825T3 (es) | 1999-07-14 | 2000-07-12 | Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6342629B1 (es) |
| EP (1) | EP1069109B1 (es) |
| JP (1) | JP2001031635A (es) |
| AT (1) | ATE260888T1 (es) |
| DE (1) | DE60008642T2 (es) |
| ES (1) | ES2216825T3 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101109737B1 (ko) * | 2009-10-09 | 2012-02-15 | 미원상사주식회사 | 지방산 아미노에스테르 및 이를 함유하는 피부미백용 화장료 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS528821B1 (es) * | 1970-07-25 | 1977-03-11 | ||
| JPS5233194B2 (es) * | 1973-04-24 | 1977-08-26 | ||
| US4351763A (en) * | 1979-12-17 | 1982-09-28 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| US5248813A (en) * | 1992-10-14 | 1993-09-28 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
| US5543423A (en) | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| IL115685A (en) | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| CN1220609A (zh) | 1996-05-31 | 1999-06-23 | 诺沃挪第克公司 | 骨质疏松症周期性治疗中的生长激素组分和骨抗吸收剂 |
-
1999
- 1999-07-14 JP JP11200014A patent/JP2001031635A/ja not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-02-01 US US09/495,360 patent/US6342629B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 ES ES00305894T patent/ES2216825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 AT AT00305894T patent/ATE260888T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 EP EP00305894A patent/EP1069109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 DE DE60008642T patent/DE60008642T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60008642D1 (de) | 2004-04-08 |
| DE60008642T2 (de) | 2005-02-24 |
| EP1069109B1 (en) | 2004-03-03 |
| ATE260888T1 (de) | 2004-03-15 |
| JP2001031635A (ja) | 2001-02-06 |
| US6342629B1 (en) | 2002-01-29 |
| EP1069109A1 (en) | 2001-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6328438B2 (es) | ||
| ES2267494T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano. | |
| EP1870411A1 (en) | Process for the preparation and purification of valgancyclovir | |
| ES2466248T3 (es) | Procedimiento para la preparación de perindopril y de sus sales | |
| JP3473976B2 (ja) | アラニルグルタミンの製造法 | |
| ES2207019T3 (es) | Procedimiento para producir acidos beta-halogeno-alfa-amino-carboxilicos y derivados de fenilcisteina y productos intermedios de ellos. | |
| JP2007537189A5 (es) | ||
| ES2287114T3 (es) | Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. | |
| CA2615691C (en) | Process for the preparation of crystalline perindopril | |
| ES2216825T3 (es) | Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa. | |
| ES2198389T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| JPH0546332B2 (es) | ||
| ES2231760T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del acido(2s, 3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y su aplicacion a la sintesis de perindopril. | |
| JP4405675B2 (ja) | Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンのマレイン酸塩の晶出方法 | |
| JP2005502651A (ja) | 高純度セフロキシムアキセチルの製造方法 | |
| ES2286325T3 (es) | Forma cristalina de clorhidrato de quinapril y proceso para su preparacion. | |
| JPH0699473B2 (ja) | グリシル―グルタミンの製造方法 | |
| JP2004203822A (ja) | テアニンを製造するための新規な中間体 | |
| KR100663239B1 (ko) | 세파제돈산의 정제 방법 | |
| JP5183907B2 (ja) | ペリンドプリルの前駆体の製造方法、及び、ペリンドプリルエルブミンの製造方法と精製方法 | |
| JP4475573B2 (ja) | リシノプリル２水和物の製造方法 | |
| ES2229520T3 (es) | Procedimiento para la purificacion o el aislamiento de (2s,3r)-1-halogeno-2-hidroxi-3-(amino protegido)-4-feniltiobutanos o enantiomeros opticos de los mismos. | |
| JP2815438B2 (ja) | １，２―ビス（ニコチンアミド）プロパンの精製方法 | |
| JPS59181244A (ja) | Ｄｌ−フエニルアラニンの光学分割法 |