ES2202310T3 - Metodos y materiales para la preparacion de dominios variables de anticuerpos modificados y sus usos terapeuticos. - Google Patents
Metodos y materiales para la preparacion de dominios variables de anticuerpos modificados y sus usos terapeuticos.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN METODOS PARA IDENTIFICAR LOS RESIDUOS AMINOACIDOS DE UN CAMPO VARIABLE DE ANTICUERPO QUE PUEDE ESTAR MODIFICADO SIN DISMINUIR LA AFINIDAD NATIVA DEL CAMPO PARA ANTIGENO MIENTRAS QUE REDUCE SU INMUNOGENECIDAD RESPECTO DE UNA ESPECIE HETEROLOGA Y PARA PREPARAR CAMPOS VARIABLES DE ANTICUERPO MODIFICADO QUE SON UTILES PARA LA ADMINISTRACION A ESPECIES HETEROLOGAS. TAMBIEN SE DESCRIBEN LAS REGIONES VARIABLES DE ANTICUERPO PREPARADAS POR ESTOS METODOS DE LA INVENCION.
Description
Métodos y materiales para la preparación de
dominios variables de anticuerpos modificados y sus usos
terapéuticos.
La presente invención se refiere de forma general
a métodos para preparar un dominio variable de un anticuerpo
modificado, mediante la determinación de los residuos de aminoácidos
del dominio variable del anticuerpo que se pueden modificar sin
disminuir la afinidad nativa del dominio para el antígeno mientras
que se reduce su inmunogenicidad con respecto a una especie
heteróloga; a métodos de preparación y uso de los dominios variables
de un anticuerpo que tienen modificaciones en los residuos
identificados, que son útiles para la administración a especies
heterólogas; y a las regiones variables modificadas de este modo.
Más particularmente, la invención se refiere a la preparación de
dominios variables de anticuerpos de ratón modificados, que se
modifican para la administración a los seres humanos, a los propios
dominios variables de los anticuerpos resultantes, y al uso de tales
anticuerpos "humanizados" en el tratamiento de enfermedades en
los seres humanos.
La aplicación de los anticuerpos monoclonales de
ratón sin modificar en la terapia humana, es problemática por tres
razones. En primer lugar, se provoca en el cuerpo humano una
respuesta inmunitaria frente a los anticuerpos de ratón. En segundo
lugar, los anticuerpos tienen una semivida reducida en el sistema
circulatorio humano. En tercer lugar, los dominios efectores de los
anticuerpos de ratón no pueden activar de forma eficiente el sistema
inmunitario humano.
Hay tres métodos que han intentado eliminar los
problemas mencionados. Junghans et al., Cancer Res., 50,
1495-1502 (1990) y otras publicaciones describen la
utilización de técnicas de ingeniería genética para ligar el DNA que
codifica las regiones variables murinas con el DNA que codifica las
regiones constantes humanas, creando estructuras artificiales que
cuando se expresan generan un anticuerpo híbrido ratón/humano.
También por técnicas de ingeniería genética, se
puede insertar la información genética de las regiones
hipervariables murinas determinantes de complementariedad (las CDR),
en lugar del DNA que codifica las CDR de un anticuerpo monoclonal
humano, para generar una estructura artificial que codifica un
anticuerpo humano con las CDR murinas. Esta técnica es conocida como
"injerto de CDR". Véase, por ejemplo, Jones et al.,
Nature, 321, 522-525 (1986); Junghans et al.,
cita anterior.
El análisis de la estructura proteínica se puede
usar para "volver a añadir" residuos murinos, de nuevo por
ingeniería genética, a las regiones variables de primera generación
generadas por injerto de CDR con el fin de restaurar la pérdida de
capacidad de unión al antígeno. Queen et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 86, 10029-10033 (1989); Co, et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2869-2873
(1991) describen versiones de este método. Los tres métodos
anteriores son técnicas para "humanizar" anticuerpos
monoclonales de ratón.
Padla, E. (1991) Mol. Immun. 28,
No. 4/5, pp 489-498 propone reducir la
inmunogenicidad de los dominios variables de los anticuerpos
alogénicos, a la vez que se conservan las propiedades de unión al
ligando, reduciendo su antigenicidad por medio del reemplazamiento
de los residuos expuestos de las regiones marco que difieren de los
que se encuentran usualmente en los anticuerpos hospedantes.
El documento WO 89/06968 es una solicitud PCT
anterior del solicitante de esta invención. Este documento describe
un método y una composición terapéutica para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes por medio de la administración de una
inmunotoxina anti-células T que comprende un agente
citotóxico conjugado con una inmunoglobulina
anti-células T. Esta publicación no se ocupa de la
modificación de anticuerpos para reducir la inmunogenicidad mientras
que, al mismo tiempo, se mantiene la máxima afinidad.
Como resultado de la humanización de los
anticuerpos monoclonales de ratón, la actividad específica de unión
de los anticuerpos humanizados resultantes se puede disminuir o
incluso eliminar completamente. Por ejemplo, en Queen et al.,
cita anterior, se indica que la afinidad de unión del anticuerpo
modificado descrito, se reduce dos veces; y en Jones et al., cita
anterior, se indica que se reduce de dos a tres veces. Otros
informes describen el orden de magnitud de las reducciones de la
afinidad de unión. Véase, por ejemplo, Tempest et al.,
Bio/Technology, 9, 226-271 (1991); Verhoeyen
et al., Science, 239, 1534-1536 (1988).
Un sistema para diferenciar entre los diferentes
subconjuntos de células T, basado en los antígenos de superficie
celular, es el sistema de los grupos de diferenciación (de aquí en
adelante denominado "sistema CD"). El sistema CD representa la
nomenclatura estándar para los marcadores moleculares de las
moléculas de diferenciación de los leucocitos. Véase Leukocyte
Typing III White Cell Differentiation Antigens (Michael, ed. Oxford
Press 1987).
Los llamados marcadores (o antígenos) de
"células pan T" son aquellos marcadores que aparecen sobre las
células T en general y que no son específicos para ningún
subconjunto particular de células T. Los marcadores de células pan T
incluyen CD2, CD3, CD5, CD6, y CD7. El antígeno del grupo CD5, por
ejemplo, es uno de los marcadores pan T presentes en aproximadamente
85-100% de los linfocitos T maduros humanos y en una
mayoría de los timocitos humanos. El CD5 está presente también en un
subconjunto, aproximadamente 20%, de las células B. Estudios
extensos usando citometría de flujo, tinción con inmunoperoxidasa, y
lisis de eritrocitos han demostrado que normalmente este antígeno no
está presente en las células progenitoras hematopoyéticas ni en
ningún otro tejido humano normal adulto o fetal con la excepción de
la subpoblación de células B mencionada antes.
Información adicional relacionada con el marcador
CD5 se encuentra en McMichael and Gotch, en Leukocyte Typing III
White Cell Differentiation Antigens (Michael, ed. Oxford Press
1987). La molécula de CD5 ha sido descrita también en la
bibliografía como reactiva con las inmunoglobulinas. Véase, por
ejemplo, Kernan et al., J. Immunol., 33:
137-146 (1984).
Existen informes de tentativas de tratamiento de
pacientes con artritis reumatoide con anticuerpos monoclonales
frente a CD4. Véase Horneff et al., Arthritis and Rheumatism
34: 2, 129-140 (February 1991); Goldberg et al.,
Arthritis and Rheumatism Abstract D115, 39: S153 (September
1990); Goldberg, Journal of Autoimmunity, 4:
617-630 (1991); Choy et al., Scand. J.
Immunol. 36. 291-298 (1992).
Existen informes de tentativas de tratamiento de
enfermedades autoinmunes, particularmente artritis reumatoide, con
un anticuerpo monoclonal anti-CD5. Véase Kirkham
et al., British Journal of Rheumatology 30;
459-463 (1991); Kirkham et al., British Journal
of Rheumatology 30; 88 (1991); Kirkham et al., Journal of
Rheumatology 19; 1348-1352 (1992). Hay también
un informe de una tentativa para tratar la esclerosis múltiple con
un anticuerpo anti-T12. Hafler et al.,
Neurology 36: 777-784 (1986).
Como se demuestra por lo anterior, existe la
necesidad en la técnica de un método para preparar dominios
variables de anticuerpos mediante la identificación de residuos en
los dominios de la región variable monoclonal de ratón que se pueden
modificar sin disminuir la afinidad nativa de los dominios para el
antígeno mientras que se reduce su inmunogenicidad con respecto a
una especie heteróloga, para uso en el tratamiento de
enfermedades.
La presente invención proporciona métodos para
preparar un dominio variable de un anticuerpo modificado, útil para
la administración a seres humanos, mediante la determinación de los
aminoácidos de un dominio variable de un anticuerpo dado que se
pueden modificar sin disminuir la afinidad nativa del dominio para
el antígeno mientras que se reduce su inmunogenicidad con respecto a
una especie heteróloga.
Según la presente invención, se proporciona un
método para preparar un dominio variable de un anticuerpo modificado
que comprende:
(a) realizar un alineamiento por homología y una
asignación de las posiciones de los aminoácidos de una secuencia de
aminoácidos de la cadena ligera de un primer dominio variable de un
anticuerpo a ser modificado y realizar un alineamiento por homología
y una asignación de las posiciones de los aminoácidos de una
secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un primer dominio
variable de un anticuerpo a ser modificado;
(b) identificar el riesgo asignado a los
aminoácidos de la cadena ligera según el gráfico de
posición/riesgo
e identificar el riesgo asignado a la secuencia
de aminoácidos de la cadena pesada según el gráfico de
posición/riesgo
(c) cambiar los residuos de aminoácidos de dicho
primer dominio variable del anticuerpo en las posiciones con un
riesgo asignado ( ), ( ) o ( ) y ( ) hasta un residuo de aminoácidos
de la posición correspondiente en una secuencia de aminoácidos de un
segundo dominio variable del anticuerpo; y
\newpage
(d) producir un dominio variable de un anticuerpo
modificado que tiene dichos residuos de aminoácidos cambiados, el
cual es capaz de unirse al antígeno, sin disminuir la afinidad
nativa del dominio para el antígeno mientras que se reduce su
inmunogenicidad con respecto a una especie heteróloga.
Se puede usar otro grupo de secuencias, tales
como las de las figuras 1A y 1B, para determinar un alineamiento a
partir del cual los expertos pueden determinar los cambios
apropiados a realizar.
La presente invención proporciona un método
adicional en el que la pluralidad de las secuencias de aminoácidos
de las cadenas ligeras y pesadas humanas se selecciona de las
secuencias consenso humanas de las figuras 5A y 5B.
En general, se puede usar la ingeniería genética
humana según los métodos anteriores para tratar diferentes
enfermedades frente a las cuales generalmente pueden ser eficaces
los anticuerpos monoclonales. Sin embargo, los anticuerpos
humanizados tienen la ventaja adicional de reducir la respuesta
inmunogénica en el paciente tratado.
La presente invención describe también productos
y composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de una
miríada de enfermedades humanas. En particular, los productos
preparados por los métodos mencionados antes, incluyen un dominio
variable monoclonal de ratón H65 modificado. Adicionalmente, se
proporcionan secuencias de DNA que codifican el dominio variable H65
modificado.
Los dominios variables de anticuerpos modificados
que son productos de los métodos de la presente invención se pueden
usar, entre otros, como componentes de diferentes moléculas de
inmunoglobulinas tales como los dominios Fab, Fab', y
F(ab')_{2}, anticuerpos de cadena simple y dominios
variables Fv o dominios variables simples.
Las moléculas de inmunoglobulinas que comprenden
dominios variables modificados según la invención son
particularmente adecuadas para administración terapéutica a los
humanos, por sí mismas o, por ejemplo, como componentes de
inmunoconjugados tales como los descritos en la solicitud de patente
de Estados Unidos de la misma propiedad y también en tramitación, Nº
de serie 07/787.567 presentada el 4 de noviembre de 1991.
La presente invención proporciona también métodos
para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en los que los
modelos animales son predictivos de la eficacia del tratamiento en
humanos. Finalmente, la presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen los anticuerpos humanizados según la
invención.
Las figuras 1A y 1B son alineamientos de las
secuencias de aminoácidos de las cadenas ligera y pesada,
respectivamente, de cuatro dominios variables de un anticuerpo
humano [HYH (complejo HYHEL-Fab
10-Lisosima), MCPC (complejo IgA Fab
MCPC603-fosfocolina), NEWM (Ig Fab' NEW) y KOL (IgG1
KOL)] por criterios de homología de las secuencias y homología
estructural;
La Figura 2 es una representación esquemática de
las relaciones estructurales entre los residuos de aminoácidos de la
cadena ligera del dominio variable;
La Figura 3 es una representación esquemática de
las relaciones estructurales entre los residuos de aminoácidos de la
cadena pesada del dominio variable;
La Figura 4 es una representación esquemática de
un dominio variable de un anticuerpo;
Las figuras 5A y 5B son alineamientos de las
secuencias consenso de aminoácidos para los subgrupos de cadenas
ligeras [hK1 (subgrupo 1 de la cadena ligera kappa humana), hK3
(subgrupo 3 de la cadena ligera kappa humana), hK2 (subgrupo 2 de la
cadena ligera kappa humana), hL1 (subgrupo 1 de la cadena ligera
lambda humana), hL2 (subgrupo 2 de la cadena ligera lambda humana),
HL3 (subgrupo 3 de la cadena ligera lambda humana), hL6 (subgrupo 6
de la cadena ligera lambda humana), hK4 (subgrupo 4 de la cadena
ligera kappa humana), hL4 (subgrupo 4 de la cadena ligera lambda
humana), y hL5 (subgrupo 5 de la cadena ligera lambda humana)] y de
cadenas pesadas [hH3 (subgrupo 3 de la cadena pesada humana), hH1
(subgrupo 1 de la cadena pesada humana) y hH2 (subgrupo 2 de la
cadena pesada humana)], respectivamente, de los dominios variables
de un anticuerpo humano;
Las figuras 6A y 6B son alineamientos de la
secuencia consenso de la cadena ligera humana hK1 con las secuencias
de la cadena ligera real (h65) y de la cadena ligera modificada
(prop) de bajo riesgo del dominio variable del anticuerpo monoclonal
de ratón H65 y de la secuencia consenso de la cadena pesada humana
hH3 con las secuencias de la cadena pesada real (h65) y de la cadena
pesada modificada (prop) del dominio variable del anticuerpo
monoclonal de ratón H65, respectivamente;
Las figuras 7A y 7B son listados de las
secuencias nucleotídicas de los oligonucleótidos utilizados en la
construcción de los genes que codifican las regiones V/J modificadas
de las cadenas ligera y pesada del dominio variable del anticuerpo
monoclonal de ratón H65;
\newpage
Las figuras 8A y 8B son listados de las
secuencias nucleotídicas de los genes que codifican las regiones V/J
modificadas de las cadenas ligera y pesada, respectivamente, del
dominio variable del anticuerpo monoclonal de ratón H65;
La Figura 9 es un gráfico de los resultados de un
ensayo de unión competitiva que muestra que el dominio variable
modificado del anticuerpo H65 por un método según la invención
retiene la capacidad de unión al antígeno de la región variable
natural del anticuerpo H65;
Las figuras 10A y 10B son alineamientos de la
secuencia consenso de la cadena ligera humana hK1 y de la secuencia
consenso de la cadena pesada hH1 con las secuencias de las cadenas
ligera y pesada, respectivamente, del dominio variable del
anticuerpo EU humano, anticuerpo TAC humano, anticuerpo TAC murino
modificado según la presente invención (prop) y anticuerpo TAC
murino modificado según un método diferente (Que);
La Figura 11 es un gráfico de la unión de He3 IgG
a CD5 encontrada en Molt-4M, que demuestra que tal
unión es similar a la de cH65 IgG;
La Figura 12 es un gráfico que muestra los
efectos de la administración de
anti-Lyt-1 sobre la gravedad de la
artritis inducida por colágeno en ratones DBA/1J;
Las figuras 13A y 13B son representaciones de la
recogida de células T humanas en el bazo y en la sangre,
respectivamente, de ratones PBMC/SCID después de tratamiento con
MoAb H65;
Las figuras 14A y 14B son representaciones
esquemáticas de la recogida de células T humanas en el bazo y en la
sangre, respectivamente, de ratones PBMC/SCID después de tratamiento
con fragmento F(ab')_{2} basado en H65;
La Figura 15 es un gráfico que muestra los
efectos del MoAb OX19 sobre la gravedad de la artritis inducida por
colágeno en ratas DR BB; y
Las figuras 16A y 16B son alineamientos de la
secuencia consenso de la cadena ligera humana hK1 con las secuencias
de la cadena ligera real (h65) y de la cadena ligera modificada
(prop) de bajo y moderado riesgo del dominio variable del anticuerpo
monoclonal de ratón H65 y de la secuencia consenso de la cadena
pesada humana hH3 con las secuencias de la cadena pesada real (h65)
y de la cadena pesada modificada (prop) del dominio variable del
anticuerpo monoclonal de ratón H65, respectivamente.
Los métodos según la presente invención incluyen:
(1) identificación de los residuos de aminoácidos del dominio
variable de un anticuerpo que se pueden modificar sin disminuir la
afinidad nativa del dominio para el antígeno mientras que se reduce
su inmunogenicidad con respecto a una especie heteróloga; (2) la
preparación de dominios variables de anticuerpos que tienen
modificaciones en los residuos identificados, los cuales son útiles
para la administración a especies heterólogas; y (3) el uso de los
anticuerpos humanizados de la invención en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes en humanos. Los métodos de la invención se
basan en un modelo del dominio variable de un anticuerpo descrito
aquí que predice la implicación de cada aminoácido en la estructura
del dominio.
A diferencia de otros métodos de humanización de
anticuerpos que son partidarios de reemplazar las regiones marco
clásicas del anticuerpo completas por las de un anticuerpo humano,
los métodos descritos aquí introducen residuos humanos dentro del
dominio variable de un anticuerpo solamente en las posiciones que no
son críticas para la actividad de unión al antígeno y que
probablemente deben ser expuestas a factores que estimulan la
inmunogenicidad. Los presentes métodos están diseñados para retener
la suficiente estructura interna natural del dominio variable de tal
forma que la capacidad de unión al antígeno del dominio modificado
no se disminuye en comparación con el dominio natural.
Para desarrollar el modelo del dominio variable
de un anticuerpo, se utilizan los datos obtenidos del análisis de
las secuencias de aminoácidos de las regiones variables del
anticuerpo usando el programa de modelado molecular
tri-dimensional MacImdad (Molecular Applications
Group, Stanford, California), junto con los datos obtenidos de
estudios teóricos previos sobre la estructura de la región
hipervariable, y los datos obtenidos de las estructuras cristalinas
de los dominios variables de anticuerpos, HYH (complejo
HYHEL-Fab 10-lisosima, estructura de
Brookhaven "3HFM"), MCPC (complejo IgA Fab
MCPC603-fosfocolina, estructura de Brookhaven
"2MCP"), NEWM (Ig Fab' NEW, estructura de Brookhaven
"3FAB") y KOL (IgG1 KOL, estructura de Brookhaven "2IG2"),
procedentes de la base de datos Brookhaven (Brookhaven National
Laboratory, Upton, New York).
Las figuras 1A y 1B proporcionan las secuencias
de los cuatro dominios variables de anticuerpos que han sido
cristalizados. Se muestran las secuencias de aminoácidos de las
cadenas ligera y pesada de HYH (SEQ ID Nos. 1 y 5, respectivamente),
MCPC (SEQ ID Nos. 2 y 6, respectivamente), NEWM (SEQ ID Nos. 3 y 7,
respectivamente) y KOL (SEQ ID Nos. 4 y 8, respectivamente), en las
que los signos de admiración "!" en la secuencia de la cadena
ligera de MCPC en la posición 30x, en la secuencia de la cadena
pesada de MCPC en las posiciones 52x y 98x, en la cadena ligera de
NEWM en la posición 30x, en la cadena ligera de KOL en la posición
93x, y en la secuencia de la cadena pesada de KOL en la posición
98x, representan las secuencias de aminoácidos NSGNQK (SEQ ID No.
9), NKG (SEQ ID No. 10), GST (SEQ ID No. 11), AG, SL y HGFCSSASC
(SEQ ID No. 12), respectivamente que son variaciones en la longitud
de las secuencias del bucle hipervariable entre los diferentes
anticuerpos. Las figuras 2 y 3 comprenden representaciones de la
estructura de las cadenas ligera y pesada, respectivamente, en las
que cada cadena se presenta "sin plegar" en una estructura de
hoja beta plana de modo que las interacciones entre los residuos son
más fáciles de visualizar. Las hebras de las cadenas polipeptídicas
plegadas se representan como líneas verticales gruesas, conectadas
por ocho bucles de giro beta. Tres de los bucles se identifican como
bucles de unión al antígeno o CDR, uno es accesorio a los bucles, y
los cuatro restantes en el "fondo" del dominio variable no
están implicados en la unión al antígeno. Los terminales amino y
carboxi del dominio variable se simbolizan por pequeños puntos
negros en los extremos de las cadenas polipeptídicas. Cada posición
de aminoácido se representa o por un círculo, o por un triángulo o
por un cuadrado. El enlace disulfuro covalente entre las dos
cisteínas en las posiciones 23 y 88 de la cadena ligera y el enlace
disulfuro covalente entre las posiciones 22 y 92 de la cadena pesada
se muestran cada uno como una línea horizontal gruesa. Todos los
residuos de cada cadena se muestran en el mapa, incluyendo los
residuos de unión al antígeno y los residuos marco. Las posiciones
de los aminoácidos se numeran de acuerdo con Kabat et al.,
Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fourth Edition,
U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service,
National Institutes of Health (1987), con la excepción de las
señaladas con una "x" minúscula que son variaciones en la
longitud de los bucles hipervariables que Kabat ha numerado como
"a,b,c,d...". Las líneas sólidas inclinadas (ya sean sencillas
o dobles) que conectan los pares de residuos que son adyacentes en
el espacio tri-dimensional pero no en la secuencia
lineal, representan uno o dos enlaces de hidrógeno entre los
nitrógenos del grupo amino y los oxígenos del grupo carbonilo
mutuamente alineados en las secuencias principales de los
residuos.
El análisis de cada posición de aminoácido para
determinar si la posición influye en la unión al antígeno y/o es
inmunogénica se basó en la información de las figuras 1A, 1B, 2 y 3,
así como en la información estructural adicional de la región
variable de los siguientes párrafos.
La estructura básica del dominio variable de un
anticuerpo está fuertemente conservada. El dominio variable está
compuesto de una cadena ligera (o subunidad) y una cadena pesada (o
subunidad), que son estructuralmente homólogas una a otra y que se
relacionan por un pseudo-eje de simetría rotacional
de doble plegado. En la "parte superior" del dominio variable,
la región más lejana del dominio constante, hay seis bucles de unión
al antígeno que están construidos sobre una región marco estructural
más grande. El dominio variable es funcionalmente distinto del
dominio constante, estando conectado solamente por dos cadenas muy
flexibles y girando sobre ambas articulaciones de "rótula"
formadas por cinco aminoácidos en las cadenas pesada y ligera.
Cada subunidad, ligera o pesada, se parece a una
estructura "sandwich", compuesta de dos capas de láminas beta
antiparalelas plegadas con un giro de hélice en el espacio
tridimensional. Cada cadena de aminoácidos se pliega sobre sí misma
repetidamente para crear nueve hebras distintas. Tres y media de
estas hebras forman la capa "exterior" de la lámina beta de
cada subunidad y las otras cinco y media forman la capa
"interior". Las diferentes hebras de cada capa están
ampliamente unidas con hidrógeno una a otra. Las dos capas de la
lámina beta dentro de la subunidad se mantienen juntas por un único
enlace disulfuro covalente y por numerosas interacciones hidrófobas
internas. Las secuencias implicadas en la unión de las hebras de las
subunidades se llaman en conjunto secuencias "marco".
Ciertos aminoácidos, ya sea en las secuencias que
se unen al antígeno o ya sea en las secuencias marco, no se unen
realmente al antígeno pero son críticos para determinar la
conformación espacial de aquellos residuos que se unen. Cada bucle
de unión al antígeno requiere una "plataforma" de residuos
ocultos formada apropiadamente, que proporciona una superficie sobre
la cual se pliega el bucle. Uno o más de los residuos del bucle
estarán a menudo ocultos en la plataforma como un "ancla" que
restringe la entropía conformacional del bucle y que determina la
orientación precisa de las cadenas laterales que contactan con el
antígeno. De este modo, las formas de los residuos que construyen la
plataforma contribuyen a la forma final del bucle que se une al
antígeno y a su afinidad para antígenos específicos.
Existen cadenas laterales de aminoácidos en
diferentes medios químicos dentro de las subunidades. Algunos
residuos están expuestos al disolvente en la superficie exterior
accesible mientras que otros residuos están ocultos en interacciones
hidrófobas dentro de una subunidad. Gran parte del dominio variable
de la inmunoglobulina está construido a partir de láminas beta
antiparalelas plegadas que crean superficies anfipáticas, de tal
modo que la superficie "interior" es hidrófoba y la superficie
"exterior" es hidrófila. La parte exterior se expone al
disolvente, y por tanto se expone también al entorno humoral cuando
el dominio está en el sistema circulatorio de un animal. Las cadenas
laterales de aminoácidos que están completamente expuestas al
disolvente y que no interactúan físicamente con otros residuos en el
dominio variable es probable que sean inmunogénicas y es improbable
que tengan alguna importancia estructural dentro de la molécula de
inmunoglobulina. Una representación muy esquemática del dominio
variable se muestra en la Figura 4, en la que las líneas gruesas
representan enlaces peptídicos y los círculos sombreados indican
cadenas laterales de aminoácidos.
Las dos subunidades de los dominios variables de
anticuerpos se adhieren una con otra por medio de una región
interfacial hidrófoba que se extiende a lo largo del interior de la
capa de la lámina beta desde el borde del dominio variable con el
dominio constante hasta los bucles de unión al antígeno. Las cadenas
laterales de aminoácidos de ambas subunidades interactúan para
formar una estructura "espinapez" de tres capas. Algunos de
estos residuos interfaciales son componentes del bucle de unión al
antígeno, y por tanto tienen un efecto directo sobre la afinidad de
unión. Cada residuo de la región interfacial es estructuralmente
importante debido a que la conformación de las regiones de unión
está muy influida por los cambios en la conformación de la región
interfacial.
Los datos anteriores y la información sobre la
estructura de los dominios variables de un anticuerpo ayudan en la
determinación de si un particular aminoácido de cualquier dominio
variable es probable que influya o no sobre la unión al antígeno o
sobre la inmunogenicidad. La determinación para cada posición de
aminoácido se representa por un par de símbolos (por ejemplo, + y +,
en las líneas marcadas como "unir" y "ocultar",
respectivamente) en las figuras 1A, 1B, (y también en las figuras
5A, 5B, 6A, 6B, 10A y 10B). En cada uno de estos pares, el primer
símbolo se refiere a la unión al antígeno, mientras que el segundo
símbolo se refiere a la inmunogenicidad y estructura marco. Las
tablas 1, 2 y 3, que siguen, indican la importancia de los símbolos
y los posibles apareamientos.
+ | Poca o ninguna influencia directa sobre los bucles de unión al antígeno, bajo riesgo si se sustituye. |
o | Indirectamente implicado en la estructura del bucle de unión al antígeno, moderado riesgo si se cambia. |
- | Directamente implicado en la conformación del bucle de unión al antígeno o en el contacto con el |
antígeno, alto riesgo si se modifica. |
+ | Muy accesible al disolvente, alta inmunogenicidad, bajo riesgo si se sustituye. |
o | Parcialmente oculto, moderada inmunogenicidad, moderado riesgo si se altera. |
- | Completamente oculto en el núcleo hidrófobo de la subunidad, baja inmunogenicidad, alto |
riesgo si se cambia. | |
= | Completamente oculto en la región interfacial entre subunidades, baja inmunogenicidad, |
alto riesgo si se modifica. |
++ | Bajo riesgo | Muy accesible al disolvente y alta inmunogenicidad, pero poco o ningún |
efecto sobre la unión específica al antígeno. | ||
o+, +o, oo | Moderado riesgo | Ligera inmunogenicidad o implicación indirecta con la unión al antígeno. |
Cualquiera | Alto riesgo | Oculto dentro del núcleo de la subunidad/región interfacial o fuertemente |
de - o = | implicado en la unión al antígeno, pero poco o ningún potencial | |
inmunogénico. |
Los apareamientos mostrados en las figuras
indican que el hacer las modificaciones
ratón-a-hombre en las posiciones que
tienen un par de símbolos de bajo riesgo (++) (esto es, un símbolo
en la línea de "unir" y un símbolo en la línea de
"ocultar" correspondientes a una posición) da como resultado
una importante reducción de la inmunogenicidad terapéutica con pocas
posibilidades de afectar a la afinidad de unión. En el extremo
opuesto del espectro, el modificar las posiciones que tienen un par
de símbolos de alto riesgo (- -) puede degradar o abolir la
actividad de unión con poca o ninguna reducción real de la
inmunogenicidad terapéutica. Hay 73 posiciones de bajo riesgo en el
dominio variable (38 en la cadena ligera y 35 en la cadena pesada)
que están indicadas por círculos en las líneas marcadas como
"riesgo" en las figuras 1A, 1B, 5A, 5B, 6A, 6B, 10A y 10B. Hay
29 posiciones de moderado riesgo en el dominio variable (12 en la
cadena ligera y 17 en la cadena pesada) que están indicadas por los
triángulos en las líneas marcadas como "riesgo" en las figuras
1A, 1B, 5A, 5B, 6A, 6B, 10A y 10B.
Los resultados del análisis anterior se pueden
aplicar a las secuencias consenso para los diferentes subgrupos de
los dominios variables del anticuerpo porque las características
estructurales que ellas representan están altamente conservadas,
incluso entre diferentes especies. Las figuras 5A y 5B, indican por
tanto y alinean las secuencias consenso (derivadas de Kabat et
al., cita anterior) de los subgrupos de cadenas ligeras (hK1,
SEQ ID NO: 13; hK3, SEQ ID NO: 14; hK2, SEQ ID NO: 15; hL1, SEQ ID
NO: 16; hL2, SEQ ID NO: 17; hL3, SEQ ID NO: 18; hL6, SEQ ID NO: 19;
hK4, SEQ ID NO: 20; hL4, SEQ ID NO: 21; y hL5, SEQ ID NO: 22) y de
cadenas pesadas (hH3, SEQ ID NO: 23; hH1, SEQ ID NO: 24; y hH2, SEQ
ID NO: 25) de los dominios variables del anticuerpo, representando
los apareamientos las características estructurales de cada posición
de aminoácidos, en las que las secuencias consenso para los
subgrupos hL6, hK4, hL4, hL5 y hH2 se derivan de menos de veinte
secuencias reales de las cadenas ligera y pesada.
En las secuencias consenso indicadas en las
figuras 5A y 5B, las designaciones de los aminoácidos en letras
mayúsculas indican que el aminoácido está presente en esa
localización desde aproximadamente el 90% hasta aproximadamente el
100% de las secuencias humanas conocidas (excluyendo los fragmentos
pequeños incompletos) de ese subgrupo (esto es, la localización está
"altamente conservada"); mientras que las designaciones de los
aminoácidos en letras minúsculas indican que el aminoácido está
presente en esa localización desde aproximadamente el 50% hasta
aproximadamente el 90% de las secuencias humanas conocidas de ese
subgrupo (esto es, la localización está "moderadamente
conservada"). Una "x" minúscula indica una conservación en
menos de aproximadamente el 50% de las secuencias conocidas de ese
subgrupo (esto es, una posición "pobremente conservada").
La información presentada en las figuras 5A y 5B
sobre la relación de un aminoácido particular en una secuencia de un
dominio variable de un anticuerpo con la estructura y capacidad de
unión al antígeno del dominio es suficiente para determinar si un
aminoácido es o no modificable. No se requieren estudios
estructurales adicionales, tales como aquellos en los que se basan
las figuras 5A y 5B.
Por tanto, según la presente invención, se pueden
usar las figuras 5A y 5B para preparar, por ejemplo, un dominio
variable de un anticuerpo de ratón modificado que retiene la
afinidad del dominio natural para el antígeno a la vez que presenta
una inmunogenicidad reducida en los seres humanos, por medio de las
siguientes etapas. Las secuencias de aminoácidos tanto de la cadena
ligera como de la cadena pesada del dominio variable de ratón se
determinan en primer lugar por métodos conocidos en la técnica (por
ejemplo, por la degradación de Edman o por la secuenciación de un
cDNA que codifica el dominio variable). Seguidamente, las secuencias
consenso indicadas en las figuras 5A y 5B para las regiones
variables de un anticuerpo humano se examinan para identificar tanto
una secuencia consenso de cadena ligera como una secuencia consenso
de cadena pesada que son las más homólogas con las secuencias de la
particular subunidad de ratón que se deben modificar. Las secuencias
de ratón se alinean con las secuencias consenso humanas basándose en
la homología ya sea visualmente o usando un programa de ordenador
disponible comercialmente tal como el paquete PCGENE
(Intellegenetics, Mountain View, California).
Las figuras 5A y 5B se usan otra vez después para
identificar todas las posiciones de "bajo riesgo" o de
"moderado riesgo" en las cuales la secuencia de ratón difiere
significativamente de la secuencia consenso humana elegida. Los
residuos de aminoácidos de ratón en estas posiciones de bajo riesgo
y de moderado riesgo son candidatos para la modificación. Si la
secuencia consenso humana está fuertemente conservada en una
posición dada de bajo riesgo o de moderado riesgo, el residuo humano
puede reemplazar al correspondiente residuo de ratón. Si la
secuencia consenso humana está pobremente conservada en una posición
dada de bajo riesgo o de moderado riesgo, el residuo de ratón se
retiene en esa posición. Si la secuencia consenso humana está
moderadamente conservada en una posición específica, el residuo de
ratón se reemplaza normalmente con un residuo humano, a menos que el
residuo de ratón aparezca en esa posición en al menos una de las
secuencias (por ejemplo, en Kabat et al., cita anterior)
sobre las que se basa la secuencia consenso humana. Si el residuo de
ratón aparece en esa posición en una secuencia humana, entonces el
residuo de ratón puede ser retenido.
Otros criterios pueden ser importantes para la
determinación de qué residuos identificados de una región variable
deben ser modificados. Por ejemplo, puesto que la cadena lateral de
la prolina está conectada tanto a su
\alpha-carbono como a su nitrógeno peptídico, la
libre rotación está restringida alrededor del enlace
carbono-nitrógeno (el ángulo \baro de
Ramachandran). Por tanto, siempre que hay una prolina en una
secuencia, la forma de la cadena principal está distorsionada y esa
distorsión puede influir sobre otros residuos implicados en la unión
al antígeno. La presencia o ausencia de un residuo de prolina en
cualquier punto de la secuencia de aminoácidos es una característica
estructuralmente importante. Si la secuencia de ratón contiene una
prolina en una cierta localización, es probable que su presencia sea
necesaria para una conformación apropiada de la cadena principal y
del marco y la prolina es preferiblemente retenida. Si la secuencia
de ratón no contiene una prolina en una localización en la que la
secuencia consenso humana tiene una, es probable que la introducción
de una prolina en la secuencia de ratón pueda afectar a la
conformación apropiada de la secuencia, por lo que el residuo de
ratón es preferiblemente retenido. Cuando una prolina en una
particular posición que incluye la prolina, se cambia de ratón a
humana, tal cambio se considera que es al menos de moderado riesgo
incluso si dicha posición pudiera ser por lo demás de bajo
riesgo.
Similarmente, las inserciones y deleciones en una
secuencia de ratón, con relación a un marco consenso humano,
normalmente se conservan intactas. Si la secuencia de ratón tiene
una alteración en la longitud y espacio de la cadena principal de la
región variable, es probable que la alteración sea necesaria para
proporcionar una superficie para un plegamiento apropiado de los
bucles de unión al antígeno. Preferiblemente se retiene la
alteración en una versión modificada de la secuencia.
Los residuos que participan en la región
interfacial entre las cadenas ligera y pesada de un dominio variable
se dejan también preferiblemente intactos en una versión modificada.
Todos ellos se designan como de alto riesgo, con símbolos = en las
líneas "ocultar" de las figuras 1, 5, 6, 10. Las cadenas
laterales de la región interfacial se ocultan profundamente dentro
de la estructura, de forma que es improbable que produzcan una
respuesta terapéutica inmunogénica en una especie heteróloga.
Una vez que ha sido diseñada una secuencia
modificada, se sintetizan los DNA que codifican el dominio variable
completo [por medio de la síntesis de oligonucleótidos como se
describe por ejemplo, en Sinha et al., Nucleic Acids Res.,
12, 4539-4557 (1984)], se ensamblan [por medio de
PCR como se describe por ejemplo, en Innis, Ed., PCR
Protocols, Academic Press (1990) y también en Better et al.,
J. Biol. Chem. 267, 16712-16118 (1992)], se
clonan y se expresan [por procedimientos estándar como se describe
por ejemplo, en Ausubel et al., Eds., Current Protocols in
Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (1989) y
también en Robinson et al., Hum. Antibod. Hybridomas, 2,
84-93 (1991)] y finalmente se ensayan en cuanto a su
actividad específica de unión al antígeno [por medio de un ensayo de
competición, como se describe, por ejemplo, en Harlow et al.,
Eds. Antibodies: A Laboratory Manual, Chapter 14, Cold Spring
Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor (1988) y Munson et al.,
Anal. Biochem., 107, 220-239 (1980)].
El tratamiento de ciertas enfermedades
autoinmunes con conjugados de inmunotoxina se describe en la
solicitud de patente de Estados Unidos también en tramitación,
comúnmente cedida, No. de serie 07/759.297 presentada el 13 de
septiembre de 1991, y en Bernhard et al., "Materials
Comprising and Methods of Preparation and Use for
Ribosome-Inactivating Proteins", una solicitud de
patente de Estados Unidos presentada el 9 de diciembre de 1992, que
se incorporan aquí como referencia. Una inmunoglobulina tal como una
inmunoglobulina anti-células T se puede conjugar con
una molécula citotóxica. La molécula citotóxica a la que se conjuga
la inmunoglobulina puede ser cualquiera de una serie de toxinas
tales como lectina A o una cadena de ricina A. La solicitud 297
indicada antes describe también el uso de un anticuerpo
anti-CD5 conjugado con una cadena de ricina A que
proporciona una inmunotoxina anti-células T.
Una descripción general de diferentes
enfermedades autoinmunes se encuentra en The Autoimmune
Diseases (Rose & Mackey, eds 1985). Las enfermedades
autoinmunes se pueden caracterizar, entre otros, por una regulación
inmunológica anormal que da como resultado una actividad excesiva de
las células B y una actividad de las células T disminuida, aumentada
o inapropiada. Tal actividad alterada de las células T puede dar
como resultado la producción excesiva de autoanticuerpos. Aunque las
enfermedades autoinmunes son complejas y diversas en sus
manifestaciones, tienen la característica común de un sistema
inmunitario alterado. El agotamiento terapéutico de las células T
circulantes por medio de la administración de una inmunoglobulina
anti-células pan T mejora el curso clínico y el
pronóstico de los pacientes con enfermedades autoinmunes. Para la
terapia con anticuerpos anti-CD5, el agotamiento
adicional de las células CD5 B puede tener un efecto beneficioso
adicional puesto que las células CD5 B han sido implicadas en
algunas enfermedades autoinmunes.
Una vez preparados, los anticuerpos humanizados
son útiles después en el tratamiento de las enfermedades
autoinmunes. A este respecto, un anticuerpo monoclonal
anti-CD5, se presenta como un ejemplo de una
realización preferida de la invención. Un ejemplo de una
inmunoglobulina anti-células pan T es un anticuerpo
de CD5 que es principalmente reactivo con un antígeno de superficie
de las células T maduras, pero es reactivo también con el
10-20% de las células B maduras. Los datos clínicos
obtenidos usando la inmunoglobulina anti-células pan
T en modelos de enfermedades autoinmunes en animales no humanos son
predictivos de los efectos del uso de tales inmunoglobulinas como
terapia frente a las enfermedades autoinmunes humanas.
Para el propósito de la presente invención, una
inmunoglobulina, tal como un anticuerpo, es "reactiva" con un
antígeno o "se une a" un antígeno si interactúa con el antígeno
o forma un complejo antígeno-inmunoglobulina. El
antígeno es generalmente una proteína o marcador de superficie
único. Un marcador muy preferido es el grupo de antígenos CD5.
La inmunoglobulina anti-células
pan T se puede obtener de una serie de fuentes. Dicha
inmunoglobulina es reactiva con la mayor parte de las células T
maduras o con ambas, las células T y los subconjuntos de otras
células linfoides, tales como las células B o las células agresoras
naturales (NK). La inmunoglobulina puede ser sintética o
recombinante, incluyendo las inmunoglobulinas preparadas por
ingeniería genética tales como las inmunoglobulinas quiméricas,
anticuerpos humanizados, anticuerpos híbridos, o derivados de
cualquiera de estos.
Las inmunoglobulinas, anticuerpos o péptidos
quiméricos están constituidos por porciones fusionadas de diferentes
especies como un producto de DNA quimérico. El DNA quimérico es DNA
recombinante que contiene material genético de más de una especie de
mamíferos. Las inmunoglobulinas quiméricas incluyen una porción que
tiene una secuencia de aminoácidos derivada de una secuencia
correspondiente, u homóloga con ella, de una inmunoglobulina,
anticuerpo o péptido derivada de una primera fuente génica mientras
que el segmento restante de la cadena o cadenas es homólogo con las
correspondientes secuencias de otra fuente génica. Por ejemplo, un
péptido anticuerpo quimérico puede comprender una cadena pesada del
anticuerpo con una región variable murina y una región constante
humana. Las dos fuentes génicas implican típicamente a dos especies,
pero ocasionalmente pueden implicar a diferentes fuentes de una
especie.
Las inmunoglobulinas, anticuerpos o péptidos
quiméricos se producen típicamente usando técnicas recombinantes
moleculares y/o celulares. Típicamente, los anticuerpos quiméricos
tienen regiones variables tanto de cadena ligera como de cadena
pesada que imitan las regiones variables de los anticuerpos
derivados de una especie de mamífero, mientras que las porciones
constantes son homólogas con las secuencias de anticuerpos derivados
de una segunda especie diferente de mamífero.
La definición de anticuerpo quimérico, sin
embargo, no se limita a este ejemplo. Un anticuerpo quimérico es
cualquier anticuerpo en el que una cualquiera o las dos cadenas
pesada o ligera están compuestas de combinaciones de secuencias que
imitan las secuencias de anticuerpos de diferentes fuentes
prescindiendo de si estas fuentes son de clases diferentes, con
diferentes respuestas a antígenos, o de diferentes especies de
origen, y sin tener en cuenta si el punto de la fusión está o no en
el límite de las regiones variable/constante.
Los términos "humanizada" "tipo humano"
o "convertida en humana" se refieren a una inmunoglobulina en
la que las regiones constantes tienen al menos una homología de
aproximadamente 80% o mayor con la inmunoglobulina humana, y en la
que alguno de los residuos aminoácidos de la región variable no
humana (esto es murina) puede ser modificado para contener residuos
aminoácidos de origen humano.
Los anticuerpos humanizados se pueden denominar
anticuerpos "remodelados". La manipulación de las regiones
determinantes de complementariedad (CDR) es un medio de fabricar
anticuerpos humanizados. Véase por ejemplo, Jones et al.
Replacing the Complementarity-Determining Regions in
a Human Antibody With Those From a Mouse, Nature 321:
522-525 (1988); Riechmann, et al., Reshaping
Human Antibodies For Therapy, Nature 332,
323-327 (1988). Como un artículo de revisión en
relación con los anticuerpos quiméricos y humanizados, véase Winter
and Milstein, Man-Made Antibodies, Nature
349, 293-299 (1991).
Preferiblemente, las inmunoglobulinas de la
presente invención son anticuerpos monoclonales (de aquí en adelante
denominados "MoAbs") del isotipo IgM o IgG de origen murino,
humano o de otro mamífero. Lo más preferiblemente, el MoAb es
reactivo con el antígeno CD5 encontrado tanto en las células T como
en las células B. Se pueden preparar MoAbs de otras especies
animales usando marcadores análogos de mamíferos no humanos.
Una variedad de métodos para producir MoAbs son
conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Goding, Monoclonal
Antibodies; Principles and Practice (2d. Ed. Academic Press
1986), que se incorpora aquí como referencia. Formas menos
preferidas de inmunoglobulinas se pueden producir por métodos bien
conocidos para los expertos en la técnica, tales como purificación
cromatográfica de los sueros policlonales para producir poblaciones
de anticuerpos sustancialmente monoespecíficos.
Los anticuerpos monoclonales dirigidos
específicamente frente al antígeno humano CD5 se pueden obtener
usando combinaciones de inmunógenos y antígenos de cribado que
tienen solamente antígeno CD5 humano en común o por un ensayo de
cribado diseñado para que sea específico solamente para los
anticuerpos monoclonales anti-CD5. Por ejemplo, la
producción de anticuerpos monoclonales dirigidos frente a CD5 se
puede realizar por 1) inmunización con células T humanas que
expresan el antígeno CD5 seguida por el cribado de los hibridomas
resultantes en cuanto a su reactividad frente a una línea celular no
humana transfectada con CD5 humano (construida de una manera similar
a la descrita en Nishimura, et al., Eur. J. Immunol., 18:
747-753 (1988)); 2) inmunización con una línea
celular no humana transfectada con CD5 humano seguida por el cribado
de los hibridomas resultantes en cuanto a su reactividad frente a
una línea de células T humanas que expresan el antígeno CD5; 3)
inmunización con líneas celulares humanas o no humanas que expresan
CD5 humano seguida por el cribado de los hibridomas resultantes en
cuanto a su capacidad para bloquear la reactividad de los
anticuerpos monoclonales anti-CD5 existentes con una
línea de células T humanas; 4) inmunización con líneas celulares
humanas o no humanas que expresan CD5 humano seguida por el cribado
de los hibridomas resultantes en cuanto a su reactividad con el
antígeno CD5 nativo purificado o recombinante; o 5) inmunización con
un derivado recombinante del antígeno CD5 humano seguida por el
cribado de los hibridomas resultantes en cuanto a su reactividad
frente a una línea de células T humanas que expresan CD5.
Un anticuerpo monoclonal preferido para uso en
esta invención se produce mediante la línea de células hibridomas
XMMLY-H65 (H65) depositada ante la American Type
Culture Collection en Rockville, Maryland (A.T.C.C.) que recibió el
No. de acceso HB9286. Un anticuerpo preferido se prepara como se
describe aquí usando las formas humanizadas del anticuerpo murino
H65.
La generación de los MoAb humanos frente a un
antígeno humano es conocida también en la técnica. Véase por
ejemplo, Koda and Glassy, Hum. Antibod. Hybridomas,
1(1) 15-22 (1990). La generación de tales
MoAb puede ser difícil con los métodos convencionales. Por tanto,
puede ser deseable modificar las regiones de unión al antígeno de
los anticuerpos no humanos, por ejemplo, las regiones
F(ab')_{2} o las regiones hipervariables hasta regiones
constantes humanas (Fc) o regiones marco mediante técnicas de DNA
recombinante para producir moléculas sustancialmente humanas usando
métodos generales de modificación descritos, por ejemplo, en el
documento U.S. 4.816.397; y en las publicaciones EP 173.494 y
239.400, que se incorporan aquí como referencia.
Alternativamente, se pueden aislar las secuencias
de DNA que codifican un MoAb humano o porciones del mismo que se
unen específicamente a las células T humanas, mediante el cribado de
una genoteca de DNA procedente de células B humanas según los
protocolos generales indicados por Huse et al., Science 246:
1275-1281 (1989), Marks et al., J. Mol. Biol.
222: 581-597 (1991) que se incorporan aquí como
referencia, y después clonando y amplificando las secuencias que
codifican el anticuerpo (o el fragmento de unión) de la
especificidad deseada.
En adición a las inmunoglobulinas descritas
específicamente aquí, se pueden diseñar y preparar fácilmente otras
inmunoglobulinas modificadas "sustancialmente homólogas"
utilizando diferentes métodos de DNA recombinante conocidos por los
expertos en la técnica. Las modificaciones de los genes de la
inmunoglobulina se pueden realizar fácilmente por una variedad de
técnicas bien conocidas, tales como la mutagénesis dirigida a un
sitio. Véase Gillman and Smith, Gene 8: 81-97
(1979); Roberts, et al., Nature 328: 731-734
(1987), que se incorporan aquí ambas como referencia. También, las
modificaciones que afectan a la afinidad de unión del anticuerpo se
pueden seleccionar usando el protocolo general indicado por
McCafferty et al., Nature 348: 552-554
(1990), que se incorpora aquí como referencia.
En la presente invención, una inmunoglobulina,
anticuerpo o péptido es específico para una célula T si se une o es
capaz de unirse a las células T como se determina por los ensayos
estándar anticuerpo-antígeno o
ligando-receptor. Ejemplos de tales ensayos incluyen
ensayos competitivos, ensayos de inmunocitoquímica, ensayos de
saturación o inmunoensayos estándar tales como ELISA, RIA y ensayos
de citometría de flujo. Esta definición de especificidad se aplica
también a las cadenas únicas pesadas y/o ligeras, a las CDR, a las
proteínas de fusión, o a los fragmentos de cadenas pesadas y/o
ligeras, que se unen a las células T solos o que son capaces de
unirse a las células T si se incorporan apropiadamente a la
conformación de la inmunoglobulina con regiones variables
complementarias y regiones constantes según sea apropiado.
En algunos ensayos de competición, la capacidad
de una inmunoglobulina, anticuerpo o fragmento peptídico para unirse
a un antígeno se determina mediante la detección de la capacidad de
la inmunoglobulina, anticuerpo o péptido para competir con la unión
de un compuesto del que se sabe que se une al antígeno. Se conocen
numerosos tipos de ensayos competitivos y se discuten aquí.
Alternativamente, se pueden usar también los ensayos que miden la
unión de un compuesto de ensayo en ausencia de un inhibidor. Por
ejemplo, la capacidad de una molécula u otro compuesto para unirse a
las células T se puede detectar marcando la molécula de interés
directamente, o dicha molécula puede estar sin marcar y ser
detectada indirectamente usando diferentes formatos de ensayo
sandwich. Se conocen numerosos tipos de ensayos de unión tales como
los ensayos de unión competitivos. Véase por ejemplo, las patentes
de Estados Unidos Números 3.376.110, 4.016.043; Harlow and Lane,
Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Publications, N. Y. (1988), que se incorporan aquí como
referencia.
También están disponibles ensayos para medir la
unión de un compuesto de ensayo a un componente solo en lugar de
usar un ensayo de competición. Por ejemplo, se pueden usar
inmunoglobulinas para identificar la presencia de un marcador de las
células T. Se pueden usar procedimientos estándar para ensayos de
anticuerpos monoclonales, tales como ELISA, (véase Harlow and Lane,
cita anterior). Para una revisión de los diferentes sistemas
que producen señales que se pueden usar, véase la patente de Estados
Unidos Número 4.391.904, que se incorpora aquí como referencia.
Otros formatos de ensayos pueden incluir la
detección de la presencia o ausencia de diferentes cambios
fisiológicos o químicos que resultan de una interacción
antígeno-anticuerpo. Véase
Receptor-Effector Coupling - A Practical
Approach, (Hulme, ed., IRL Press, Oxford 1990), que se incorpora
aquí como referencia.
Los anticuerpos humanizados de la presente
invención pueden ser administrados a pacientes que tienen una
enfermedad con marcadores celulares que se dirigen a un objetivo.
Tales enfermedades incluyen, pero sin limitarse a ellas, las
enfermedades autoinmunes tales como lupus (incluyendo lupus
eritematoso sistémico y nefritis por lupus), enfermedades
esclerodérmicas (incluyendo liquen escleroso, morfea y liquen
plano), artritis reumatoide y las espondilartropatías, tiroiditis,
pénfigo vulgar, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis sistémica
progresiva, anemia aplásica, miastenia grave, miositis incluyendo
polimiositis y dermatomiositis, enfermedad de Sjogren, enfermedad
vascular del colágeno, poliarteritis, enfermedad inflamatoria del
intestino (incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa),
esclerosis múltiple, psoriasis y cirrosis biliar primaria;
enfermedades causadas por infecciones víricas; enfermedades causadas
por infecciones fúngicas; enfermedades causadas por parásitos; y
similares.
Las inmunoglobulinas, anticuerpos o péptidos
según la invención se pueden administrar a un paciente ya sea
individualmente o en una mezcla que contiene dos o más anticuerpos,
otros agentes terapéuticos, composiciones o similares, incluyendo
pero sin limitarse a ellos, agentes inmunodepresores, potenciadores
y agentes que alivian los efectos secundarios. De particular interés
son los agentes inmunodepresores útiles para reducir las reacciones
alérgicas u otras reacciones no deseadas de un paciente. Los agentes
inmunodepresores incluyen prednisona, prednisolona, dexametasona,
ciclofosfamida, ciclosporina, 6-mercaptopurina,
metotrexato, azatioprina y gammaglobulina. Todos estos agentes se
administran en intervalos de dosis eficaces generalmente aceptados
tales como los descritos en el Physician's Desk Reference,
41st ed. (1987). En adición a los agentes inmunodepresores, otros
compuestos tales como un inhibidor de la angiogénesis se pueden
administrar con la inmunoglobulina anti-pan T. Véase
Peacock, et al., Arthritis and Rheum, 35 (Suppl.), Abstract,
for ACR meeting No. B141 (Sept. 1992).
En una realización preferida de la presente
invención, las inmunoglobulinas anti-células pan T
pueden ser formuladas en diferentes preparaciones tales como formas
inyectables y tópicas. Las formulaciones parenterales son preferidas
para uso en la invención, la más preferida es la administración
intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.). Las formulaciones que
contienen cantidades terapéuticamente eficaces de anticuerpos
anti-células pan T son o soluciones líquidas
estériles, suspensiones líquidas estériles o versiones liofilizadas
y opcionalmente contienen estabilizantes o excipientes. Las
composiciones liofilizadas se reconstituyen con diluyentes adecuados
por ejemplo, agua para inyección, solución salina, glicina al 0,3% y
similares, a un nivel desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso
corporal del paciente hasta aproximadamente 10 mg o más por kg de
peso corporal del paciente.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas que
contienen inmunoglobulinas anti-células pan T se
administran en una dosis terapéuticamente eficaz en un intervalo
desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg de
peso corporal del animal tratado. Un intervalo de dosis preferido
del anticuerpo anti-células pan T es desde
aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg de peso
corporal del animal tratado. La dosis de inmunoglobulina se
administra en un único día o en varios días mediante perfusión
intravenosa diaria. Por ejemplo, para un paciente de 70 kg de peso,
una dosis preferida es desde aproximadamente 0,7 mg hasta
aproximadamente 700 mg al día. Una dosis más preferida es desde
aproximadamente 3,5 mg hasta aproximadamente 140 mg al día.
Las inmunoglobulinas anti-células
pan T se pueden administrar sistémicamente por inyección,
intramuscularmente, subcutáneamente, intratecalmente,
intraperitonealmente, en los espacios vasculares, o en las
articulaciones (por ejemplo inyección intraarticular a una dosis
mayor que aproximadamente 1 \mug/cm^{3} (\mug/cc) de fluido
articular/día). La dosis dependerá de las propiedades de la
inmunoglobulina anti-células pan T empleada, por
ejemplo, de su actividad y semivida biológica, de la concentración
de anticuerpos anti-células pan T en la formulación,
del sitio y velocidad de la dosificación, de la tolerancia clínica
del paciente involucrado, de la enfermedad autoinmune que sufre el
paciente y similares, así como del conocimiento del profesional
asistente.
La inmunoglobulina anti-células
pan T de la presente invención, se puede administrar en solución. El
pH de la solución debe estar en el intervalo desde aproximadamente
pH 5,0 hasta aproximadamente 9,5, preferiblemente pH 6,5 a 7,5. La
inmunoglobulina anti-células pan T o sus derivados
deben estar en una solución que tiene un tampón farmacéuticamente
aceptable, tal como fosfato,
tris(hidroximetil)aminometano-HCl, o
citrato y similares. Las concentraciones de tampón deben estar en el
intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mM. Una
solución que contiene inmunoglobulina anti-células
pan T puede contener también una sal, tal como cloruro de sodio o
cloruro de potasio en una concentración desde aproximadamente 50
hasta aproximadamente 150 mM. Se puede incluir también una cantidad
eficaz de un agente estabilizante tal como albúmina, una globulina,
un detergente, una gelatina, una protamina, o una sal de protamina y
se puede añadir a una solución que contiene inmunoglobulina
anti-células pan T o a la composición a partir de la
cual se prepara la solución. La administración sistémica de
inmunoglobulina anti-células pan T se realiza
tipicamente cada dos o tres días o una vez a la semana si se usa una
forma quimérica o humanizada. Alternativamente, es útil la
administración diaria. Usualmente la administración es o por
inyección intramuscular o por perfusión intravascular.
Alternativamente, la inmunoglobulina
anti-células pan T se formula para preparaciones
tópicas para terapia local incluyendo una concentración
terapéuticamente eficaz de inmunoglobulina
anti-células pan T en un vehículo dermatológico. Las
preparaciones tópicas pueden ser útiles para tratar lesiones de la
piel tales como psoriasis y dermatitis asociada con lupus. La
cantidad de inmunoglobulina anti-células pan T a ser
administrada y la concentración de inmunoglobulina
anti-células pan T para las formulaciones tópicas,
dependerá del vehículo seleccionado, de la condición clínica del
paciente, de la toxicidad sistémica y de la estabilidad de la
inmunoglobulina anti-células pan T en la
formulación. Por tanto, el médico empleará necesariamente la
preparación apropiada que contiene la concentración apropiada de
inmunoglobulina anti-células pan T en la
formulación, así como la cantidad de formulación administrada
dependiendo de la experiencia clínica con el paciente en cuestión o
con pacientes similares.
La concentración de inmunoglobulina
anti-células pan T en las formulaciones tópicas está
en el intervalo desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta
aproximadamente 25 mg/ml. Típicamente, la concentración de
inmunoglobulina anti-células pan T en las
formulaciones tópicas está en el intervalo desde aproximadamente 1
mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml. Se pueden usar dispersiones
sólidas de inmunoglobulina anti-células pan T así
como preparaciones solubilizadas. Por tanto, la concentración exacta
a ser usada en el vehículo puede estar sujeta a una manipulación
experimental discreta con el fin de optimizar la respuesta
terapéutica. Concentraciones mayores que aproximadamente 10 mg de
inmunoglobulina anti-células pan T por 100 gramos de
vehículo pueden ser útiles con vehículos en hidrogel al 1% p/p en el
tratamiento de la inflamación de la piel. Vehículos adecuados,
además de los geles, son las emulsiones aceite en agua o agua en
aceite usando aceites minerales, vaselinas y similares.
Opcionalmente la inmunoglobulina
anti-células pan T se puede administrar tópicamente
mediante el uso de un sistema terapéutico transdérmico (Barry,
Dermatological Formulations, p. 181 (1983)). Aunque dichos
sistemas de administración tópica han sido diseñados principalmente
para la administración transdérmica de fármacos de bajo peso
molecular, por definición son capaces de liberación percutánea.
Dichos sistemas se pueden adaptar fácilmente a la administración de
una inmunoglobulina anti-células pan T o sus
derivados y de proteínas terapéuticas asociadas mediante la
selección apropiada de la membrana microporosa que controla la
velocidad.
Se pueden emplear preparaciones de
inmunoglobulina anti-células pan T ya sea para
liberación sistémica o local y pueden contener excipientes como se
ha descrito anteriormente para la administración parenteral y otros
excipientes usados en una preparación tópica tales como
co-disolventes, tensioactivos, aceites, humectantes,
emolientes, conservantes, estabilizantes y antioxidantes. Se puede
usar cualquier tampón farmacológicamente aceptable, por ejemplo,
tampones de tris o de fosfato.
La administración puede ser también intranasal o
por otras vías no parenterales. La inmunoglobulina
anti-células pan T se puede administrar también por
medio de microesferas, liposomas u otros sistemas de liberación con
micropartículas colocados en ciertos tejidos incluyendo la
sangre.
La inmunoglobulina anti-células
pan T se puede administrar también por medio de aerosoles para
conseguir una liberación localizada en los pulmones. Esto se lleva a
cabo preparando un aerosol acuoso o una preparación liposomial. Se
puede usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, con propelente
fluorocarbonado). En la preparación de aerosoles se usan
preferiblemente nebulizadores sónicos. Los nebulizadores sónicos
minimizan la exposición del anticuerpo anti-células
pan T o sus derivados al cizallamiento, que podría dar como
resultado la degradación de la inmunoglobulina
anti-células pan T.
Ordinariamente un aerosol acuoso se prepara
formulando una solución o suspensión acuosa de inmunoglobulina
anti-células pan T junto con excipientes y
estabilizantes convencionales farmacéuticamente aceptables. Los
excipientes y estabilizantes variarán dependiendo de los
requerimientos de la particular inmunoglobulina
anti-células pan T, pero típicamente incluyen
tensioactivos no iónicos (Tweens (marca de fábrica), Pluronics, o
polietilenglicol), proteínas inocuas tales como seroalbúmina,
ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como
glicina, tampones, sales, azúcares, o alcoholes de azúcares. Las
formulaciones son estériles. Los aerosoles generalmente se pueden
preparar a partir de soluciones isotónicas.
Cada uno de los métodos anteriores se ilustran
por medio de los siguientes ejemplos, que no se pretende que limiten
la invención. Todas las referencias citadas aquí se incorporan como
referencia.
Se utilizó un método de la presente invención
para preparar los dominios variables de un anticuerpo modificados
mediante la identificación de los residuos de bajo riesgo en el
dominio variable de un anticuerpo monoclonal de ratón, denominado
H65, que pueden ser modificados sin que disminuya la afinidad nativa
del dominio para el antígeno mientras que se sigue reduciendo la
inmunogenicidad con respecto a los humanos.
Las cadenas ligera y pesada del dominio variable
de H65 se determinaron hasta la más cercana semejanza con las
secuencias consenso del subgrupo 1 ("hK1") de las cadenas kappa
humanas y del subgrupo 3 ("hK3") de las cadenas pesadas
humanas, respectivamente. Los segmentos V/J de H65 de las secuencias
de las cadenas ligera y pesada se alinean con las dos secuencias
consenso del subgrupo humano de las figuras 6A y 6B. Las secuencias
de H65 están también contenidas en las SEQ ID Nos. 26 y 28.
En las figuras 6A y 6B, las letras mayúsculas y
minúsculas indican el grado de conservación en cualquier posición
dada. Por ejemplo, una "A" indica que la alanina está presente
en esa posición desde aproximadamente el 90% hasta aproximadamente
el 100% de las secuencias humanas conocidas de ese subgrupo
(excluyendo los fragmentos pequeños, incompletos); mientras que una
"a" indica que la alanina está presente solamente desde
aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90% del tiempo en esa
posición en las secuencias humanas conocidas de ese subgrupo. Una
letra minúscula "x" indica la conservación del aminoácido en
esa posición menos de aproximadamente 50% del tiempo.
La línea marcada "unir" muestra qué residuos
afectan directamente (-) o no afectan directamente (+) a la unión de
los bucles CDR con el antígeno. La línea "ocultar" indica los
residuos expuestos (+), ocultos (-) o interfaciales (=). En
cualquiera de las líneas "unir" y "ocultar", un "0"
indica un residuo de significación intermedia en términos de unión
al antígeno o colocación del residuo, respectivamente.
Las figuras 6A y 6B revelan que las secuencias de
H65 de ratón difieren de las secuencias consenso humanas con las que
están alineadas en un total de 94 posiciones. Sesenta y nueve de
estas diferencias tienen lugar en las posiciones de moderado riesgo
(15 posiciones) o en las posiciones de alto riesgo (54 posiciones)
lo que sugiere que el residuo de ratón en esa posición puede ser
importante para la función del anticuerpo. La línea "M/H" de la
Figura 6 indica específicamente qué posiciones difieren entre los
dos pares de secuencias alineadas. Basándose en las consideraciones
del nivel de riesgo y del grado de conservación del residuo humano
en cada posición presentadas en los párrafos anteriores, estos
residuos de las secuencias de H65 designados como M o m en la línea
M/H se identifican como residuos a ser mantenidos como "ratón"
en una secuencia humanizada, mientras que los designados como H o h
se identifican como residuos a ser cambiados a "humanos".
Veinticinco diferencias aparecen en las
posiciones de bajo riesgo en las cuales difieren las secuencias
humanas y de ratón. En trece de estas posiciones (designadas como
"H" sobre las líneas M/H de la Figura 6) el residuo de ratón se
alinea con un aminoácido consenso humano que está muy conservado.
Por tanto, el residuo de ratón en esa posición se identifica como
uno que debe ser cambiado a residuo humano conservado.
En cuatro posiciones de bajo riesgo (designadas
"m") en las cuales difieren las secuencias humanas y de ratón,
el residuo de ratón se alinea con un aminoácido consenso humano que
está moderadamente conservado. Sin embargo, puesto que el residuo de
ratón se encuentra en esa posición en otras secuencias reales de
anticuerpos humanos (en las secuencias de Kabat de proteínas de
interés inmunológico), las posiciones se identifican como unas a ser
mantenidas como "ratón". En siete posiciones de bajo riesgo
(designadas "h"), el residuo de ratón se alinea con un
aminoácido consenso humano que está moderadamente conservado pero el
residuo de ratón no se encuentra en esa posición en una secuencia
real de anticuerpo humano en el libro de Kabat. Por tanto, estas
posiciones se identifican como a ser cambiadas a "humanas".
En una posición de bajo riesgo (designada
"m") en la cual difieren las secuencias humanas y de ratón, el
residuo de ratón se alinea con un aminoácido consenso humano que
está pobremente conservado. Por tanto, esa posición se identifica
como una a ser mantenida como "ratón".
Las líneas "prop" de la Figura 6 indican las
secuencias de las cadenas ligera y pesada del dominio variable del
anticuerpo H65 en las cuales los residuos identificados por los
métodos de la presente invención como los que pueden ser modificados
sin disminuir la afinidad nativa del dominio variable de H65 para
CD5, se cambian a residuos humanos. Por tanto, las líneas
"prop" de las figuras 6A y 6B indican las secuencias de los
aminoácidos de la cadenas humanizadas, ligera (SEQ ID NO: 27) y
pesada (SEQ ID NO: 29), del dominio variable del anticuerpo H65.
Basándose en las secuencias de aminoácidos
humanizados de bajo riesgo de los segmentos V/J de las cadenas
ligera y pesada del dominio variable del anticuerpo H65 descritas en
el Ejemplo 1, se sintetizaron genes sintéticos de los segmentos V/J
de las cadenas ligera y pesada de H65. Las secuencias de
aminoácidos, humanizadas, se tradujeron de forma inversa con el
paquete de software PCGENE (Intelligenetics, Mountain View,
California). Los codones de aminoácidos para cada posición se
eligieron que fueran idénticos al codón de ratón en las posiciones
en las que se mantenía el residuo de aminoácidos de ratón, o que
eran concordantes tan estrechamente como era posible con un codón de
un gen de anticuerpo nativo basándose en las secuencias génicas
publicadas por Kabat et al., cita anterior. Para la expresión
del anticuerpo humanizado completo en células de mamíferos, se
incluyeron como parte de los genes humanizados, polinucleótidos que
codifican las secuencias líder nativas de ratón. Cada gen, pesado o
ligero, se ensambló a partir de seis oligonucleótidos que se
solapan, y se amplificó por PCR. Se sintetizó cada oligonucleótido
con un sintetizador de DNA Cyclone modelo 8400 (Milligen/Biosearch,
Burlington, Massachusetts). Se introdujeron sitios de restricción en
los segmentos de DNA amplificados para clonar los genes del
anticuerpo (pesados o ligeros) dentro de los vectores de expresión
finales. Se introdujo un sitio de restricción SalI en cada
región V hacia arriba del codón de iniciación, ATG. Se introdujo un
sitio de restricción BstEII en el extremo 3' de la región J
de la cadena pesada, mientras que se introdujo un sitio de
restricción HindIII en el extremo 3' de la región J de la
cadena ligera.
Los segmentos V y J humanizados de la cadena
pesada se ensamblaron a partir de seis oligonucleótidos,
HUH-G1, HUH-G2,
HUH-G3, HUH-G4,
HUH-G5 y HUH-G6, cuyas secuencias
están contenidas en la Figura 7B y en las SEQ ID Números 36 a 41
respectivamente. Se amplificaron los oligonucleótidos con los
cebadores de la PCR H65G-2S y H65-G2
(SEQ ID Números 42 y 43, respectivamente). Los oligonucleótidos con
una longitud mayor que 50 bp se purificaron sobre un gel de
poliacrilamida al 15% en presencia de urea al 25%. La extensión de
la hebra de DNA y la amplificación del DNA se llevó a cabo con una
Taq-polimerasa y el kit GeneAmp usado según
instrucciones del fabricante (Perkin-Elmer Cetus,
Germany). Los oligonucleótidos que contienen el gen sintético del
anticuerpo humanizado se mezclaron en pares (HUH-G1
+ HUH-G2, HUH-G3 +
HUH-G4, y HUH-G5 +
HUH-G6) en reacciones de 100 \mul con 1 \mug de
cada DNA, 2,5 U de Taq-polimerasa, KCl 50 mM,
TRIS-Cl 10 mM pH 8,3, MgCl_{2} 1,5 mM, y una
concentración 200 \muM de cada dNTP. Se incubó el tubo en un Coy
TempCycler durante 1 minuto a 94ºC, durante 2 minutos a 55ºC y
durante 20 minutos a 72ºC. Una porción de cada producto de reacción
(40 \mul) se mezcló en pares (HUH-G1,2 +
HUH-G3,4; HUH-G3,4 +
HUH-G5,6), se añadieron 2,5 U de Taq y se volvieron
a incubar los tubos a 94ºC durante 1 minuto, a 55ºC durante 2
minutos y a 72ºC durante 20 minutos. El gen de la cadena pesada se
ensambló después mezclando una cantidad igual del producto de
reacción HUH-G1,2,3,4 con el producto de reacción
HUH-G3,4,5,6 y llevando el volumen hasta 100 \mul
conteniendo 2,5 U de Taq, KCl 50 mM, TRIS-Cl 10 mM
pH 8,3, MgCl_{2} 1,5 mM, una concentración 200 \muM de cada
dNTP, y 0,5 \mug de cada cebador de amplificación
H65G-2S y H65-G2. Se cubrió la
reacción con aceite mineral y para la amplificación se usó el
siguiente perfil de ciclo: desnaturalización a 94ºC durante 1
minuto, alineamiento a 55ºC durante 2 minutos y extensión del
cebador a 72ºC durante 3 minutos. La extensión del cebador se
realizó durante 30 ciclos. La secuencia de DNA de la región V/J
ensamblada está contenida en la Figura 8A y en la SEQ ID NO: 46. La
región V/J ensamblada se cortó con SalI y BstEII, se
purificó por electroforesis sobre un gel de agarosa, y se ensambló
en un vector de expresión de cadena pesada, pING4612, que es similar
al descrito para la expresión de la cadena pesada por Robinson et
al., Hum. Antib. Hybridomas, 2, 84 (1991) y descrito en detalle
en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de Serie 07/659.409,
del mismo propietario, también en tramitación, presentada el 6 de
septiembre de 1989, que se incorpora aquí como referencia.
Los segmentos V y J humanizados de la cadena
ligera se ensamblaron también a partir de seis oligonucleótidos,
\oblongH65K-1, HUH-K1,
HUH-K2, HUH-K3,
HUH-K4, y HUH-K5, cuyas secuencias
están contenidas en la Figura 7 y en las SEQ ID Números 30 a 35,
respectivamente. Se amplificaron los oligonucleótidos con los
cebadores de la PCR H65K-2S y JK1-HindIII
(SEQ ID Números 44 y 45, respectivamente). Los oligonucleótidos que
contienen el gen sintético del anticuerpo humanizado se mezclaron en
pares (\oblongH65K-K1 + HUH-K1,
HUH-K2 + HUH-K3, y
HUH-K4 + HUH-K5) y se cultivaron
como se ha descrito antes para la cadena pesada. Una porción de cada
producto de reacción (40 \mul) se mezcló en pares
(\oblongH65K-1/HUH-K1 +
HUH-K2,3; HUH-K2,3 +
HUH-K4,5) y se trató como antes. El gen de la cadena
ligera se ensambló después amplificando el gen de longitud completa
con los cebadores de la PCR H65K-2S y
JK1-HindIII como se ha indicado antes para la cadena pesada.
La secuencia de DNA de la región V/J ensamblada está contenida en la
Figura 8B y en la SEQ ID NO: 47. La región V/J ensamblada se cortó
con SalI y HindIII, se purificó por electroforesis
sobre un gel de agarosa, y se ensambló en un vector de expresión de
la cadena ligera del anticuerpo, pING4614, similar a los descritos
para la expresión de la cadena ligera por Robinson et al., cita
anterior y por la solicitud de patente de Estados Unidos Nº
07/659.409, cita anterior.
Los vectores de expresión que contienen las
secuencias de la cadena ligera y de la cadena pesada del H65
humanizado bajo el control del promotor LTR del virus de la leucemia
Abelson (descrito por Robinson et al., cita anterior y por la
solicitud de patente de Estados Unidos Nº 07/659.409, cita
anterior) y las regiones 3' no traducidas
gamma-1 humana (para la cadena pesada) y kappa de
ratón (para la cadena ligera) se transfectaron por lipofección a una
cepa CHO-K1 que expresa el antígeno SV40 T. Después
del tratamiento con el reactivo de lipofección (Bethesda Research
Labs, Gaithersburg, Maryland) más DNA durante 5 horas a 37ºC, se
añadió medio F12 de Ham conteniendo suero fetal bovino (FBS,
concentración final de FBS = 10%) y se incubaron las células durante
48 horas más. Después de este periodo de incubación, se separó el
medio suplementado con FBS y se reemplazó con medio libre de suero
(HB-CHO) (Irvine Scientific, Irvine, California) y
se incubaron las células durante 7 días más. Como un testigo, se
transfectaron también las células CHO-K1 con la
cadena ligera y la cadena pesada de H65 quimérico (constituida cada
una por segmentos V/J de ratón sin modificar fusionados con un
segmento C humano) en vectores de expresión similares a los
descritos antes. Después de la incubación, se recogieron los
sobrenadantes y se ensayaron por ELISA en cuanto a la presencia de
IgG segregada. Todos los sobrenadantes contenían aproximadamente
0,03-0,06 \mug/ml de IgG.
El anticuerpo H65 modificado de acuerdo con los
métodos de la presente invención se ensayó para determinar si
mantenía la afinidad nativa para el antígeno. Se comparó su
capacidad de unión con la de un anticuerpo H65 quimérico
(constituido por la cadena ligera y la cadena pesada del H65
quimérico descritas en el Ejemplo 2) que tiene la misma afinidad
para CD5 que el anticuerpo de ratón H65 no modificado.
El H65 humanizado (hH65) y el H65 IgG quimérico
(cH65) procedentes de las transfecciones transitorias descritas
antes se concentraron desde 4 ml hasta un volumen final de 100
\mul por centrifugación usando un Centricon 30 (Amicon, Amicon
Division of W.R. Grace and Co., Beverley, Massachusetts) a 4ºC.
Ambos concentrados, de hH65 y de cH65, se lavaron entonces una vez
con 1,0 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,2 y
se volvieron a concentrar hasta aproximadamente 100 \mul. Como un
testigo, se concentró de manera similar el medio de cultivo
HB-CHO solo (CM) o el medio suplementado con cH65
purificado (CM + cH65). Las concentraciones finales de hH65 y cH65
se determinaron por ELISA (anti- kappa humano para
pre-recubrimiento, anti-gamma humano
marcado con peroxidasa para detección) usando IgG quimérica como
estándar.
Se yodaron 20 \mug de cH65 IgG purificado (1
mCi de Na^{125}I, Amersham, Arlington Heights, Illinois) usando
perlas de lactoperoxidasa (Enzymobeads, BioRad Laboratories,
Richmond, California) en PBS. Se dejó que se llevara a cabo la
yodación durante 45 minutos a 23ºC. Se purificó el
^{125}I-cH65 IgG del ^{125}I no unido, mediante
filtración en gel usando una columna de Sephadex
G-25-80. Se determinó la
concentración y la actividad específica midiendo las cuentas
precipitadas por TCA antes y después de la purificación.
Las células Molt4-M, que expresan
CD5 en su superficie, se extendieron en placas con fondo en V con 96
pocillos a una densidad de 3 x 10^{5} células por pocillo y se
sedimentaron por centrifugación. Se decantó el medio, y se añadieron
a cada pocillo 100 \mul de cH65 IgG purificado a concentraciones
finales de 200 nM a 0,0017 nM (diluido en 3 veces) en "BHD"
[DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) + BSA al 1% + Hepes
10 mM, pH 7,2] (BHD), seguido por 100 \mul de
^{125}I-cH65 IgG (concentración final = 0,1 nM) en
BHD. Para las determinaciones de un único punto, se añadieron a los
pocillos 50-100 \mul de los concentrados de
Centricon® como sigue: hH65 (concentración final = 0,54 nM), cH65
(concentración final = 0,22 nM), CM + cH65 IgG purificado
(concentración final = 30 nM) y CM solo. Estos fueron seguidos por
la adición de ^{125}I-cH65 IgG (concentración
final = 0,1 nM). Se dejó que se llevara a cabo la unión durante 5
horas a 4ºC. Al final de las 5 horas, se terminó la unión mediante
tres lavados con BHD enfriado con hielo usando la centrifugación
para sedimentar las células. Se determinó la radiactividad
solubilizando el ^{125}I-cH65 IgG unido, con NaOH
1 N y contando en un Beckman Gamma 8000 (Beckman Instruments,
Fullerton, California).
El cH65 IgG purificado desplazó efectivamente de
la unión al ^{125}I-cH65 IgG con una ED_{50} de
aproximadamente 1,0 nM como se muestra en la Figura 9, en la que los
círculos abiertos indican cH65, los cuadrados sombreados indican
hH65 y los triángulos sombreados indican CM + cH65 purificado. El
hH65 fue tan efectivo en desplazar a ^{125}I-cH65
IgG como lo fueron el cH65 purificado y CM + cH65 IgG purificado, a
sus concentraciones respectivas. No se observó ninguna competición
con CM como se esperaba. Estos resultados demuestran que los cambios
de bajo riesgo hechos a lo largo de la modificación del hH65 no
disminuyeron la afinidad de unión de este anticuerpo para el
antígeno CD5.
El método de la presente invención para preparar
los dominios variables de anticuerpos modificados mediante la
identificación de los aminoácidos modificables se aplicó a las
secuencias del dominio variable del anticuerpo
anti-TAC [SEQ ID Nos. 49 (cadena ligera) y 53
(cadena pesada)] y la secuencia modificada resultante se comparó con
las secuencias del anticuerpo anti-TAC humanizado
[SEQ ID Nos. 51 (cadena ligera) y 55 (cadena pesada)] descritas en
Queen et al., cita anterior.
Los resultados se muestran en las figuras 10A y
10B. La secuencia modificada según la presente invención [SEQ ID
Nos. 50 (cadena ligera) y 54 (cadena pesada)] se muestra en las
líneas marcadas "prop" y la secuencia humanizada de Queen se
muestra en las líneas marcadas "Que". Las modificaciones de las
secuencias humanizadas de Queen se basaron en la secuencia del
anticuerpo EU humano [SEQ ID Nos. 48 (cadena ligera) y 52 (cadena
pesada)]. La comparación revela muchas diferencias entre la
secuencia propuesta generada por los métodos de la presente
invención y la secuencia humanizada de Queen. Las diferencias que
son las que más probablemente afecten a la actividad de unión de sus
anticuerpos humanizados están en las posiciones 4 (L en lugar de M),
15 (P en lugar de V), 36 (F en lugar de Y), 47 (W en lugar de L), 71
(Y en lugar de F) y 80 (A en lugar de P) de la cadena ligera, así
como la posición 69 (L en lugar de I) de la cadena pesada.
Si es deseable humanizar un dominio variable de
un anticuerpo más allá de los cambios identificados antes,
adicionalmente, se pueden hacer cambios de más alto riesgo para
transformar el dominio.
Los residuos de más alto riesgo se pueden cambiar
en una ronda de mutagénesis subsiguiente a los cambios de bajo
riesgo, en grupos más pequeños, de forma que las mutaciones
perjudiciales puedan ser rápidamente identificadas y corregidas
antes de que se suprima la actividad de unión. (Los cambios de bajo
riesgo se pueden hacer todos de una vez, con poco temor de suprimir
la actividad).
Por ejemplo, debido a que en el modelo
tridimensional de cada subunidad, el marco 1 y el marco 3 (F1 y F3
en las figuras 2 y 3) forman bucles
semi-independientes sobre la superficie de la
subunidad, las mutaciones de moderado o alto riesgo se pueden
dividir por tanto en cuatro grupos (constituidos por F1 y F3 en la
subunidad ligera y F1 y F3 en la subunidad pesada). Se pueden hacer
cuatro construcciones diferentes, conteniendo cada una mutaciones
"humanas" de más alto riesgo en una sola región marco, quedando
las otras tres regiones marco completamente "de ratón", y se
pueden ensayar en cuanto a su actividad. Esta técnica evita el
dilema surgido de otros métodos de humanización en los que se hacen
todos los cambios de más alto riesgo de una vez, haciendo difícil
determinar cuál de los muchos cambios de aminoácidos es responsable
de afectar a la actividad de unión al antígeno. La creación de
anticuerpos según la invención que tienen cambios de moderado riesgo
se describe a continuación.
Las secuencias consenso humanas en las que los
residuos de moderado riesgo se convierten de residuos de ratón a
residuos humanos, se representan en las figuras 16A y 16B como
líneas marcadas como hK1 (esto es, subgrupo 1 de la cadena kappa
humana) y hH3 (esto es, subgrupo 3 de la cadena pesada humana). Los
símbolos en esta figura, para la conservación y para el riesgo se
usan de acuerdo con las figuras 6A y 6B.
En la línea marcada con "mod", un punto (.)
representa un residuo que puede ser mutado de "ratón" a
"humano" en moderado riesgo. Hay 29 de tales posiciones de
moderado riesgo.
El residuo de ratón coincide con el residuo
consenso humano más del 50% del tiempo en 131 posiciones (102
posiciones coinciden 90%-100% y 29 posiciones coinciden de 50% a
90%). Estas posiciones no fueron cambiadas.
Las líneas marcadas M/H en las figuras 16A y 16B
indican las 91 posiciones que difieren significativamente entre las
secuencias de ratón y las humanas (esto es, en las que las
secuencias humanas tienen el residuo de ratón menos del 50% del
tiempo). Las posiciones de moderado riesgo, designadas m en la línea
M/H, se mantuvieron como "ratón"; mientras que las designadas H
o h se cambiaron a humanas. Las 25 posiciones de bajo riesgo que ya
eran semejantes a humanas o que fueron humanizadas previamente (como
se ha descrito antes en el Ejemplo 1) se designan " ^ " en la
línea M/H. Finalmente, las 54 posiciones de alto riesgo en las que
los residuos de ratón y humanos no coinciden, se designan M y se
mantienen como "ratón".
Aparecen quince diferencias en las posiciones de
moderado riesgo en las que difieren las secuencias de ratón y
humanas. En diez de estas posiciones (designadas "H" en las
líneas M/H de la Figura 6) el residuo de ratón se alinea con un
aminoácido consenso humano que está altamente conservado. Por tanto,
el residuo de ratón en dicha posición se identifica como uno a ser
cambiado en residuo humano conservado.
En las posiciones de moderado riesgo (designadas
"m") en las que difieren las secuencias de ratón y humanas, el
residuo de ratón se alinea con un aminoácido consenso humano que
está moderadamente conservado. Sin embargo, puesto que el residuo de
ratón se encuentra en esa posición en otras secuencias reales de
anticuerpos humanos (en las secuencias de Kabat de proteínas de
interés inmunológico), las posiciones se identifican como unas a ser
mantenidas como "ratón". Aunque no hay tales posiciones en esta
secuencia particular, tales posiciones pueden estar en otros
anticuerpos.
En cuatro posiciones de moderado riesgo
(designadas "h"), el residuo de ratón se alinea con un
aminoácido consenso humano que está moderadamente conservado pero el
residuo de ratón no se encuentra en esa posición en una secuencia de
anticuerpo humano real según Kabat et al., Sequences of Proteins
of Immunological Interest, cita anterior. Por tanto, esa
posición se identifica como una a ser cambiada a "humana".
En una posición de moderado riesgo (designada
"m"), en la que difieren las secuencias de ratón y humanas, el
residuo de ratón se alinea con un aminoácido consenso humano que
está pobremente conservado. Por tanto, esa posición se identifica
como una a ser mantenida como "ratón".
La cadena pesada de H65 humanizado que contiene
los residuos de moderado riesgo se ensambló mediante una estrategia
similar a la usada para los residuos de bajo riesgo. El vector de
expresión de moderado riesgo se ensambló a partir de vectores
intermedios. Las seis secuencias de oligonucleótidos (oligos)
descritas en la Figura 7B y marcadas como HUH-G11,
HUH-G12, HUH-G3,
HUH-G4, HUH-G5 y
HUH-G6 (las secuencias de HUH-G11 y
HUH-G12 se indican en las SEQ ID Nos. 56 y 57) se
ensamblaron por la PCR. Los oligonucleótidos que contienen el gen
sintético del anticuerpo humanizado se mezclaron en pares
(HUH-G11 + HUH-G12,
HUH-G3 + HUH-G4, y
HUH-G5 + HUH-G6) en una reacción de
100 \mul con 1 \mug de cada DNA y se completaron como se ha
descrito antes. Una porción de cada producto de reacción se mezcló
en pares (HUH-G11,12 + HUH-G3,4;
HUH-G3, 4 + HUH-G5,6), se añadieron
2,5 U de Taq y las muestras se volvieron a incubar como se ha
descrito antes. La región J se ensambló mezclando cantidades iguales
del producto de reacción HUH-G11,12,3,4 con el
producto HUH-G3,4,5,6, seguido por la PCR con 0,5
\mug de los cebadores H65G-2S y
H65-G2 como se ha descrito antes. El producto de
reacción se cortó con SalI y BstEII, y se clonó en el
vector de expresión similar al descrito para la cadena pesada por
Robinson et al., Hum. Antib. Hybridomas, 2: 84 (1991),
generando pING4617. Este plásmido se secuenció con Sequenase (USB,
Cleveland) revelando que dos residuos estaban alterados (un
G-A en la posición 288 y un A-T en
la posición 312, numeradas desde el principio de la secuencia
líder). La región variable correcta se restableció por sustitución
de esta región desde pING4612, generando la secuencia de la región V
esperada en pING4619.
Se construyó un vector intermedio que contiene
los otros cambios de moderado riesgo por ensamblaje por la PCR de
los oligos HUH-G13, HUH-G14,
HUH-G15, y HUH-G16 (Figura 7A y SEQ
ID Nos: 58-61). Los oligos HUH-G13 +
HUH-G14 y HUH-G15 +
HUH-G16 se mezclaron y se completaron con polimerasa
Vent (New England Biotabs) en una reacción que contiene KCl 10 mM,
TRIS 20 mM pH 8,8, (NH_{4})_{2}SO_{2} 10 mM, MgSO_{4}
2 mM, Triton X-100 (marca comercial) al 0,1%, 100
ng/ml de BSA, una concentración 200 \muM de cada dNTP, y 2
unidades de polimerasa Vent en un volumen total de 100 \mul. La
mezcla de reacción se incubó a 94ºC durante 1 minuto, seguido por 2
minutos a 50ºC y 20 minutos a 72ºC. Los productos de reacción (40
\mul) se mezclaron y amplificaron con los oligonucleótidos
H65-G13 y H65-G2 con polimerasa Vent
en la misma solución tampón de reacción y se amplificaron durante 25
ciclos con desnaturalización a 94ºC durante 1 minuto, alineamiento a
50ºC durante 2 minutos y polimerización a 72ºC durante 3 minutos. El
producto de la reacción se trató con polimerasa T4 y después se
digirió con AccI. El fragmento de 274 pares de bases (bp) se
purificó sobre un gel de agarosa y se ligó junto con el fragmento de
141 bp de SalI a AccI desde pING4619 a pUC18 cortado
con SalI y SmaI para generar pING4620. El pING4620
contiene la secuencia señal completa, la región V, y la región J de
la cadena pesada de moderado riesgo de H65.
El vector de expresión final para la cadena
pesada de moderado riesgo de H65, pING4621, se ensambló clonando el
fragmento de SalI a BstEII a partir de pING4620 en el
mismo vector de expresión descrito antes.
Los segmentos V y J humanizados de moderado
riesgo de la cadena ligera se ensamblaron a partir de seis
oligonucleótidos, \oblongH65K-1,
HUH-K7, HUH-K6,
HUH-K8, HUH-K4 y
HUH-K5. Las secuencias de HUH-K7,
HUH-K6 y HUH-K8, se indican en las
SEQ ID Nos. 62 a 64 y en las figuras 7 y 7A, respectivamente. Se
amplificaron los oligonucleótidos con los cebadores de la PCR
H65K-2S y JK1-HindIII. Los oligonucleótidos
que contienen el gen sintético del anticuerpo humanizado se
mezclaron en pares (\oblongH65-K1 +
HUH-K7, HUH-K6 +
HUH-K4 + HUH-K5) y se incubaron con
polimerasa Vent como se ha descrito para la cadena pesada de
moderado riesgo. Una porción de cada producto de reacción (40
\mul) se mezcló en pares
(\oblongH65H-K1/HUH-K7 +
HUH-K6,8; HUH-K6,8 +
HUH-K4,5) y se completó como antes. El gen de la
cadena ligera se ensambló después amplificando el gen de longitud
completa con los cebadores de la PCR H65K-2S y
JK1-HindIII con polimerasa Vent durante 25 ciclos como se ha
indicado antes. La región V/J ensamblada se cortó con SalI y
BstEII, se purificó por electroforesis sobre un gel de
agarosa, y se ensambló en un vector de expresión de la cadena ligera
del anticuerpo, pING4630.
La línea celular Sp2/0 (American Type Culture
Collection # CRL1581) se cultivó en medio de Eagle modificado por
Dulbecco más 4,5 g/l de glucosa (DMEM, Gibco) más suero fetal bovino
al 10%. Los medios se suplementaron con
glutamina/penicilina/estreptomicina (Irvine Scientific, Irvine,
California).
Se usó el método de electroporación de Potter,
H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 81:7161 (1984).
Después de la transfección, se dejó que se recuperaran las células
en DMEM completo durante 24-48 horas, y después de
sembraron de 10.000 a 50.000 células por pocillo en placas de
cultivo de 96 pocillos en presencia de un medio selectivo. La
selección con histidinol (Sigma) se hizo a 1,71 \mug/ml, y con
ácido micofenólico (Calbiochem) se hizo a 6 \mug/ml más 0,25 mg/ml
de xantina (Sigma). La técnica de electroporación dio una frecuencia
de transfección de 1-10 x 10^{-5} para las células
Sp2/0.
El plásmido de expresión de la cadena ligera de
He3, pING4630, se linealizó por digestión con la endonucleasa de
restricción PvuI y se transfectó a células Sp2/0, dando
clones resistentes al ácido micofenólico que se cribaron para la
síntesis de la cadena ligera. Los 4 mejores transfectantes que
producen la cadena ligera después de terminar el crecimiento, se
reunieron en 2 grupos de 2 transfectantes/grupo y cada grupo se
transfectó con el plásmido de expresión de la cadena pesada de He3,
pING4621, que había sido linealizado con PvuI. Después de la
selección con histidinol, el clon que produce la mayor parte de la
cadena ligera más la cadena pesada, Sp2/0-4630 +
4621 clon C1718, segregó el anticuerpo a aproximadamente 22
\mug/ml en presencia de 10^{-7} en dexametasona en un cultivo
sobrecrecido en un frasco T25. Este transfectoma ha sido depositado
ante la American Type Culture Collection, 1230 Parklawn Drive,
Rockville, MD, 20852 el 1 de diciembre de 1992 como ATCC HB
11206.
Se hacen crecer las células
Sp2/0-4630 + 4621 en medio de cultivo HB101 (Hana
Biologics) + suero fetal bovino al 1%, suplementado con HEPES 10 mM,
1x de glutamina/penicilina/estreptomicina (Irvine Scientific #9316).
El medio gastado se centrifuga a aproximadamente 5.000 x g durante
20 minutos. El nivel de anticuerpo se mide por ELISA.
Aproximadamente 200 ml de sobrenadante de cultivo celular se carga
sobre una columna con 2 ml de proteína A (Sigma Chemicals),
equilibrada con PBS (tampón de NaCl 0,15 M, fosfato de sodio 5 mM,
fosfato de potasio 1 mM, pH 7,2). El anticuerpo He3 se eluye con una
etapa de gradiente de pH (pH 5,5, 4,5 y 2,5). Una fracción que
contiene el anticuerpo He3 (9% de rendimiento) pero no el anticuerpo
bovino, se neutraliza con Tris 1 M pH 8,5, y después se concentra 10
veces por medio de Centrium 30 (Amicon), se diluye 10 veces con PBS,
se reconcentra 10 veces por medio de Centrium 30 (Amicon), se diluye
10 veces con PBS, y finalmente se reconcentra 10 veces. El
anticuerpo se conservó en alícuotas de 0,25 ml a -20ºC.
La afinidad del He3 para CD5 se determinó usando
células Molt-4M, que expresan CD5 sobre su
superficie y H65 IgG quimérico marcado con ^{125}I en un ensayo
competitivo de unión.
Para este ensayo, se yodaron 20 \mug de H65 IgG
quimérico (cH65 IgG) por exposición a 100 \mul de perlas
inmovilizadas de
lactoperoxidasa-glucosa-oxidasa
(Enzymobeads, BioRad), 100 \mul de PBS, 1,0 mCi de ^{125}I
(Amersham, IMS30), 50 \mul de
b-D-glucosa 55 mM durante 45 minutos
a 23ºC. Se sofocó la reacción por la adición de 20 \mul de
metabisulfito de sodio 105 mM y yoduro de potasio 120 mM seguido por
centrifugación durante 1 minuto hasta que se sedimentaron las
perlas. Se purificó el ^{125}I-cH65 IgG por
filtración en gel usando 7 ml de Sephadex G25, usando PBS (NaCl 137
mM, KH_{2}PO_{4} 1,47 mM, Na_{2}HPO_{4} 8,1 mM, KCl 2,68 mM
a pH 7,2-7,4) más BSA al 0,1%. Se determinaron la
recuperación de ^{125}I-cH65 IgG y la actividad
específica por precipitación con TCA.
La unión competitiva se realizó como sigue: 100
\mul de células Molt4-M se lavaron dos veces con
tampón de unión DHB enfriado en hielo (medio de Eagle modificado por
Dulbecco (Gibco, 320-1265PJ), BSA al 1,0% y Hepes 10
mM, pH 7,2-7,4). Se resuspendieron las células en el
mismo tampón, se extendieron en placas con 96 pocillos de fondo en V
(Costar) a una densidad de 3 x 10^{5} células por pocillo y se
sedimentaron a 4ºC por centrifugación durante 5 min a 1.000 rpm
usando un rotor Beckman JS 4,2; se añadieron entonces a cada pocillo
50 \mul de ^{125}I-cH65 IgG 0,1 nM concentrado
al doble en DHB y se pusieron a competir con 50 \mul de cH65 IgG
concentrado al doble o con el anticuerpo humanizado en DHB en
concentraciones finales de anticuerpo de 100 nM a 0,0017 nM. El
anticuerpo humanizado se obtuvo de los sobrenadantes del cultivo de
Sp2/0 clon C1718 que expresa el He3 IgG. La concentración del
anticuerpo en los sobrenadantes se estableció por ELISA usando un
anticuerpo quimérico como estándar. Se dejó que se llevara a cabo la
unión a 4ºC durante 5 horas y se terminó lavando las células tres
veces con 200 \mul de tampón de unión DHB por centrifugación
durante 5 min a 1.000 rpm. Todos los tampones y operaciones se
llevaron a cabo a 4ºC. Se determinó la radiactividad solubilizando
las células en 100 \mul de NaOH 1,0 M y contando en un contador
gamma automático Cobra II (Packard). Los datos de los experimentos
de unión se analizaron por el programa de ajuste de la curva por los
mínimos cuadrados ponderados no lineales, MacLigand, una versión de
Macintosh del programa de ordenador "Ligand" de Munson,
Analyt. Biochem., 107: 220 (1980). Se usaron criterios
estadísticos objetivos (prueba F, principio de suma de cuadrados
extra) para evaluar la corrección del ajuste y para discriminar
entre modelos. La unión no específica se trató como un parámetro
sujeto a error y se ajustó simultáneamente con otros parámetros.
Los resultados del ensayo competitivo de unión se
dan en la Fig. 11. Estos resultados demuestran que los cambios de
moderado riesgo hechos en He3 IgG dan como resultado un anticuerpo
con una afinidad más alta que la forma quimérica
ratón-humana de este anticuerpo (cH65) para su
objetivo CD5. En este caso particular, los cambios de moderado
riesgo parece que aumentan ligeramente la afinidad, pero se puede
esperar una disminución en la mayoría de los casos.
El anticuerpo monoclonal murino producido por la
línea celular XMMLY-H65 (MoAbH65) es reactivo con el
antígeno CD5 humano. La línea celular XMMLY-H65 fue
depositada ante la American Type Culture Collection, 12301 Parklawn
Drive, Rockville, Maryland, 20852 y recibió el No. de acceso
HB9286.
El MoAb H65 fue producido después de la
inmunización de ratones BALB/c con la línea HSB-2 de
células T humanas originalmente aislada de un paciente con leucemia
linfocítica aguda de células T. Adams, et al., Can. Res. 28:
1121 (1968). La línea de células de mieloma murino P3 7
NS/1-Ag-1-4 de
Kohler et al., Ernr. J. Immunol. 6: 292 (1976) se fusionó con
las células del bazo procedentes de un ratón inmunizado por la
técnica de Galfre et al., Nature 266: 550 (1977). Se encontró
que una de las colonias híbridas resultantes segregaba un MoAb que
reconoce un antígeno de los linfocitos pan T con un peso molecular
de 67 kD, expresado sobre aproximadamente el 95% de los linfocitos T
periféricos [Knowles, Leukocyte Typing II, 1, (E. Reinherz,
et al., eds. Springer Verlag (1986)]. Este antígeno no está
presente en la superficie de ninguna otra célula hematopoyética, y
el propio anticuerpo ha sido ensayado en cuanto a su unión con una
gran serie de tejidos humanos normales y se ha encontrado que es
negativo para todas las células excepto para los linfocitos T y una
subpoblación de linfocitos B.
La línea celular híbrida que produce el
anticuerpo H65 fue clonada dos veces por dilución limitante y se
hizo crecer como tumores ascíticos en ratones BALB/c.
El MoAb H65 se purificó desde la ascitis de ratón
por una modificación del método de Ey et al., Immunochem. 15:
429 (1978). Brevemente, la ascitis de ratón descongelada se filtró
para separar los materiales lipídicos y se diluyó con 2 a 3
volúmenes de NaPO_{4} 0,14 M, pH 8,0, antes de su aplicación sobre
una columna de sefarosa con proteína A inmovilizada, de tamaño
apropiado. Los materiales no unidos se separaron de la columna
lavando con NaPO_{4} 0,14 M, pH 8,0, hasta que no se observó
ningún cambio adicional en la absorbancia a 280 nm. Se realizaron
entonces una serie de lavados de la columna con citrato de sodio 0,1
M (pH 6,0, pH 5,0, pH 4,0, y pH 3,0) para eluir el anticuerpo
unido.
Se reunieron las fracciones pico, se ajustaron a
pH 7,0 con Tris-base saturado, y se concentraron
usando una cubeta agitada con membrana Amicon YM10 (Amicon,
Lexington, New York). Después se dializó una solución del anticuerpo
frente a solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,0, y se
almacenó congelada a -70ºC.
El MoAb H65 es de la subclase IgG_{1}, como se
determina por doble difusión en agar con el uso de antisueros
específicos de la subclase (Miles-Yeda, Ltd.
Rehovot, Israel). Las características serológicas de este anticuerpo
y las características bioquímicas del antígeno gp67 (esto es, CD5)
se examinaron durante el First International Workshop on Human
Leukocyte Differentiation Antigens (Paris, 1982). Se encontró
que el MoAb H65 (grupo de trabajo número. T34) y otros nueve MoAbs
tenían el mismo patrón serológico y que inmunoprecipitaban el
antígeno gp67. Knowles, Reinhers, et al., Leukocyte Typing
II, 2: 259-288 (Springer Verlag (1986). En otros
estudios, se ha demostrado que el MoAb H65 bloquea la unión de
anti-Leu-1 conjugado con FITC
(Beckton Dickson, Mountain View, CA) sobre las células gp67+, lo que
indica que ambos anticuerpos reconocen el mismo epítopo sobre la
molécula gp67 o determinantes que están localizados en una
configuración tal como para que resulte un bloqueo por impedimento
estérico.
La artritis inducida por colágeno (CIA) es un
modelo de artritis reumatoide humana ampliamente utilizado. La CIA
se caracteriza por una artritis poliarticular crónica que se puede
inducir en roedores y en primates por inmunización con colágeno Tipo
II nativo, homólogo o heterólogo. La artritis resultante se parece a
la artritis reumatoide porque tiene secuelas histopatológicas
similares, respuestas inmunitarias celulares y humorales similares y
una asociación restringida con haplotipos específicos del principal
complejo de histocompatibilidad (MHC).
El colágeno Tipo II nativo, heterólogo,
emulsionado con el adyuvante completo de Freund induce una reacción
autoinmune semejante a la artritis en los ratones DBA/IJ después de
una única inyección intradérmica en la cola. Los ratones se
obtuvieron de Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine. Inicialmente,
la artritis se manifiesta como una ligera hinchazón de uno o más
dedos en la cuarta semana post-inmunización. La fase
crónica de la CIA empeora continuamente a lo largo de las 8 semanas
siguientes ya que la artritis progresa desde los dedos hasta las
restantes articulaciones periféricas y finalmente acaba con
anquilosis de las articulaciones involucradas. La histopatología de
la CIA se caracteriza por la infiltración de linfocitos del espacio
articular, la expresión sinovial de MHC clase II y la formación de
pannus. No todas las articulaciones están involucradas en
cada ratón, por lo que hay un espectro de gravedad artrítica. En un
grupo de diez o más ratones, la gravedad artrítica global se
desarrolla en forma lineal a lo largo de 10-12
semanas.
Se usó el modelo CIA para ensayar la eficacia
potencial de un anticuerpo monoclonal dirigido frente al antígeno de
superficie de las células pan T, Lyt-1, el
equivalente murino de CD5. Se administró el anticuerpo a los ratones
antes de la inmunización con colágeno Tipo II. Los ratones DBA/I
normales fueron tratados también con una única inyección i.v. de 0,4
mg/kg de anti-Lyt-1 y fueron
sacrificados después de 72 horas para análisis FACS y para ensayos
de proliferación in vitro sobre las células del bazo y de los
nódulos linfáticos. Cualquier eficacia de este anticuerpo podría
indicar un método beneficioso dirigido hacia las células T en la
artritis reumatoide a través del antígeno de superficie CD5.
El anticuerpo 53-7.313 es un
anticuerpo monoclonal IgG_{2a} de rata (No. de acceso en ATCC TIB
104) reactivo con todos los alelos del antígeno de diferenciación de
los linfocitos de ratón, Lyt-1. El anticuerpo
IND_{1} es una IgG1 de ratón, anticuerpo
anti-melanoma humano usado como un control negativo
(Xoma Corp., Berkeley, CA). Todos los demás anticuerpos se
obtuvieron de Pharmingen Inc. (San Diego, CA) como conjugados
directos para cuantificación en un instrumento
Becton-Dickinson FACScan.
Se administró a ratones DBA/IJ machos, de
6-8 semanas de edad, una dosis intravenosa única o
de solución salina tamponada con fosfato, o de IND1 o de
anti-Lyt-1 a través de la vena
caudal a 0,4 mg/kg en 0,1 ml de solución salina tamponada con
fosfato. Se sacrificaron los ratones para análisis tres días después
de la administración. Se prepararon suspensiones individuales de las
células de los bazos y de los nódulos linfáticos periféricos por
procedimientos estándar y se tiñeron 1 x 10^{6} células con los
respectivos anticuerpos para el análisis de separación de células
activadas por fluorescencia (FACS). Se realizaron también ensayos de
proliferación para proporcionar una segunda medida del agotamiento
de las células T. Las células (1 x 10^{5}/pocillo) fueron
estimuladas con concanavalina A, interleuquina-2
(IL-2), IL-2 y H57.597 (un
anticuerpo receptor de las células pan \alpha, \beta T) o con
las enterotoxinas estafilocócicas A y B. Se cultivaron las células
durante un total de 72 horas y se cuantificó la proliferación
mediante la adición de ^{3}H-metiltimidina durante
las últimas 24 horas. Después de 72 horas, se recogieron las células
con un sistema de recolección y contaje Inotech
INB-384, que recoge las células sobre filtros de
fibra de vidrio con subsiguiente detección de las partículas beta
proporcionales al gas. Los resultados se expresan generalmente como
la media de pocillos triplicados \pm SEM en las tablas 5 y 6.
Las células de los nódulos linfáticos (LNC) y las
células del bazo (SPC) de cada grupo de tratamiento (n = 3/grupo) se
analizaron por análisis FACS para la expresión en porcentaje del
receptor de las células \alpha, \beta T (\alpha, \betaTCR),
CD3, CD4, CD5, y CD8. Los resultados se presentan en la Tabla 4.
En la Tabla 4, la significación estadística se
determinó por análisis de varianza seguido por la nueva prueba
post-hoc de rango múltiple de Duncan. Estos datos
indican que la administración de anticuerpo
anti-Lyt-1 da como resultado una
reducción significativa de los linfocitos T periféricos en el punto
de tiempo de 72 horas. Los resultados no se podrían explicar por el
anticuerpo circulante residual ya que también otros marcadores de
las células T (CD3, etc.) se reducen en una proporción similar.
Tratamiento | tipo de célula | \alpha, \betaTCR | CD3 | CD4 | CD8 | CD5 |
PBS | LNC | 80,2 \pm 2,2% | 79,8 \pm 1,6% | 58,7 \pm 1,4% | 19,4 \pm 2,6% | 80,0 \pm 0,6% |
IND1 | LNC | 82,5 \pm 1,3% | 82,6 \pm 1,9% | 60,9 \pm 2,0% | 21,1 \pm 1,5% | 78,5 \pm 1,2% |
\alphaLyt-1 | LNC | *62,7 \pm 5,8% | *62,4 \pm 1,0% | *42,0 \pm 1,9% | 21,1 \pm 0,2% | *56,0 \pm 2,6% |
PBS | SPC | 18,0 \pm 2,8% | 25,0 \pm 0,1% | 16,5 \pm 2,1% | 4,10 \pm 0,5% | 23,1 \pm 0,1% |
IND1 | SPC | 19,3 \pm 1,6% | 22,8 \pm 1,4% | 13,9 \pm 0,8% | 4,20 \pm 0,3% | 20,8 \pm 1,5% |
\alphaLyt-1 | SPC | 14,0 \pm 0,3% | *13,8 \pm 0,4% | *8,07 \pm 0,3% | *2,40 \pm 0,1% | *11,0 \pm 0,1% |
Los ensayos de proliferación in vitro se
realizaron sobre ratones de cada grupo de tratamiento (n = 3/grupo)
en respuesta a la concanavalina A, IL-2,
IL-2 + H57, enterotoxinas estafilocócicas A y B (SEA
y SEB). Los resultados se presentan en la Tabla 5.
Globalmente, estos datos indican que hay una
reducción observable y funcional de los linfocitos T periféricos de
los ratones DBA/IJ 72 horas después de una dosis única intravenosa
(0,4 mg/kg) de anticuerpo
anti-Lyt-1.
Tratamiento | Concanavalina A | IL-2 | IL-2 + H57 | SEA | SEB |
IND1 | 26547 \pm 3501 | 1181 \pm 234 | 11341 \pm 1663 | 12324 \pm1968 | 8747 \pm 2025 |
\alphaLyt-1 | *11561 \pm 4375 | *593 \pm 274 | *4090 \pm 2383 | *5568 \pm 2576 | *1138 \pm 350 |
Se administraron a ratones DBA/IJ machos, de
6-8 semanas de edad los anticuerpos
53-7.313
(anti-Lyt-1), IND1
(anti-melanoma) o solución salina tamponada con
fosfato (PBS) en dos dosis intravenosas (0,4 mg/kg) 48 horas aparte
del comienzo, cuatro días antes de la inmunización con 100 \mug de
colágeno Tipo II bovino emulsionado con un volumen igual de
adyuvante completo de Freund hasta un volumen final de inyección de
100 \mul. Cada grupo de dosis constaba de diez ratones. Se hizo
seguimiento de los ratones semanalmente empezando el día 21 después
de la inmunización. Se hicieron puntuaciones de los ratones
individuales en cuanto a la gravedad de la artritis graduando cada
pata en una escala de 0 a 2. Una puntuación de 1 indicó una
hinchazón en hasta dos dedos y una puntuación de 2 indicó una
hinchazón en más de dos dedos hasta la implicación total de la pata
y anquilosis de la articulación grande en los últimos puntos de
tiempo. Un ratón individual podría tener una puntuación máxima de
gravedad artrítica de 8. Se vigilaron los ratones hasta el día 80
después de la inmunización con colágeno y después se sacrificaron
por luxación cervical. Los resultados se expresan como la puntuación
artrítica media para cada grupo de dosis.
Los cambios de la puntuación artrítica a lo largo
del estudio se muestran en la Figura 12. La conclusión global de la
Figura 12 es que la administración del anticuerpo
anti-Lyt-1 antes de la inmunización
con colágeno causó una disminución significativa en la gravedad
resultante de la artritis. En todos los grupos de tratamiento, la
aparición de síntomas visibles empezó aproximadamente 30 días
después de la inmunización y progresó linealmente hasta el final del
estudio. El grupo de tratamiento con
anti-Lyt-1 empezó a mostrar mejoría
de los síntomas artríticos el día 48 y nunca desarrolló artritis en
la misma extensión que los otros dos grupos. El comienzo de la
artritis no se retrasó significativamente por el tratamiento con
anti-Lyt-1.
Se determinó la significación estadística por un
análisis de varianza de medidas repetidas con una variable entre
sujetos (tratamiento con anticuerpo). Fue necesario un análisis de
medidas repetidas puesto que cada ratón fue comprobado continuamente
a lo largo de la duración del estudio. Por tanto, las puntuaciones
artríticas en días consecutivos no se pueden considerar como
observaciones independientes contribuyendo a los grados globales de
libertad en la prueba F para diferencias significativas entre
grupos. Un análisis de medidas repetidas usa los grados de libertad
del número de individuos por grupo en lugar del número de
observaciones. Un análisis de varianza típico entre sujetos puede
ser inapropiado y puede indicar una significación falsa entre los
grupos de tratamiento. Se hizo una comparación de medios en el
tratamiento por día después de la inmunización para determinar la
significación del tratamiento con
anti-Lyt-1 en relación a los grupos
testigos con PBS y IND1.
En conclusión, la administración intravenosa de
un anticuerpo monoclonal de rata reactivo frente al equivalente de
CD5 en el ratón, Lyt-1, es capaz de disminuir
significativamente los linfocitos T en el bazo y en los nódulos
linfáticos periféricos después de una única dosis de 0,4 mg/kg. Esta
disminución de las células T es el mecanismo probable para la
disminución significativa (p < 0,01) de la gravedad artrítica
observada con la misma dosis de
anti-Lyt-1 antes de la inmunización
con colágeno Tipo II.
Los ratones con inmunodeficiencia combinada grave
(CB.17 scid/scid; SCID) mantienen células linfoides humanas
durante varios meses después del transplante de células
mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Tales ratones
quiméricos, denominados ratones PBMC/SCID, tienen células humanas
funcionales, como se muestra por la presencia de Ig humana en su
suero. Los ratones PBMC/SCID mantienen células T humanas en tejidos
tales como el bazo y la sangre. Las células T humanas presentes en
los ratones PBMC/SCID son predominantemente de un fenotipo maduro y
expresan antígenos de células T, incluyendo CD3, CD5, CD7, y CD4 o
CD8. En adición, la mayor parte de las células T parece que son
células con memoria activada, a juzgar por la expresión de
HLA-DR y CD45RO. Estas células T trasplantadas
parece que son funcionales puesto que (a) pueden proporcionar ayuda
a las células B para producir anticuerpos frente al toxoide
tetánico, (b) producen receptores solubles de la
interleuquina-2 (sIL-2R) que se
pueden detectar en el plasma, y (c) proliferan en respuesta a los
anticuerpos monoclonales mitogénicos anti-CD3 humano
suplementados con IL-2 in vitro.
Debido a la presencia de células T y B humanas,
los ratones PBMC/SCID ofrecen un sistema modelo in vivo en el
que se puede evaluar la eficacia de los fármacos
anti-células T humanas, tales como el MoAb H65, una
IgGI de ratón dirigida frente al CD5 humano.
Los ratones SCID se obtuvieron de Taconic,
Germantown, NY, y a las 6 a 7 semanas de edad fueron inyectados
intraperitonealmente (i.p.) con 200 mg/kg de ciclofosfamida para
asegurar el transplante de PBMC humanas. Dos días más tarde, fueron
inyectados i.p., con 25 a 40 x 10^{6} PBMC humanas, aisladas por
centrifugación por gradiente de densidad en
Ficoll-Hypaque a partir de muestras de linfaféresis
obtenidas de donantes normales (HemaCare Corporation, Sherman Oaks,
CA).
A las 2 a 3 semanas después de la inyección de
PBMC, se desangraron los ratones desde el seno
retro-orbital y se cuantificaron los niveles de
inmunoglobulina humana (Ig) y de sIL-2R humano en el
plasma usando el ensayo ELISA en sandwich. Los ratones con niveles
bajos o indetectables de estas proteínas humanas se eliminaron del
estudio y los restantes se dividieron en los diferentes grupos de
tratamiento (6 por grupo). Se administraron después a los ratones
MoAb H65 (0,2 ó 0,02 mg/kg/día), fragmento F(ab')_{2}
basado en H65 (2 mg/kg/día) o vehículo (solución tampón),
intravenosamente (i.v.) por medio de 10 inyecciones en días
consecutivos. Un día después de la última inyección, se desangraron
los ratones y se recogieron los bazos. Se prepararon por métodos
estándar suspensiones celulares individuales de las células
sanguíneas y de los esplenocitos. Se analizaron entonces las células
recogidas usando citometría de flujo para determinar los marcadores
de superficie de las células T humanas.
Se tiñeron de doscientas mil a quinientas mil
células con los siguientes Abs conjugados con FITC o PE
(Beckton-Dickinson, Mountain View, CA):
HLe-1-FITC
(anti-CD45),
Leu-2-FITC
(anti-CD8) y
Leu-3-PE (anti-CD4).
Se analizaron las muestras en un FACScan usando amplificadores log.
Las regiones para cuantificar las células positivas se fijaron
basándose en la tinción de las células obtenidas de ratones SCID
nativos. Los números absolutos de células positivas frente a
antígenos humanos recuperadas de los tejidos SCID se determinaron
multiplicando el porcentaje de células positivas por el número total
de células recuperadas de cada muestra de tejido. El número total de
leucocitos en la sangre se calculó usando un volumen teórico de
sangre de 1,4 ml/ratón. Las comparaciones estadísticas entre los
grupos de tratamiento se hicieron usando la prueba U de
Mann-Whitney.
El número de células T humanas (células CD4 más
CD8) recuperadas de los bazos y de la sangre de ratones PBMC/SCID
después de tratamiento con MoAb H65 o con vehículo (testigo) se
muestra en la Figura 13. De los bazos y de la sangre de los ratones
tratados con 0,2 o con 0,02 mg/kg/día de MoAb H65 se recogieron
números significativamente más bajos de células T en comparación con
los de los ratones tratados con el vehículo. En contraste, el
tratamiento con 2 mg/kg/día de un fragmento F(ab')_{2}
basado en H65 no agotó de forma significativa las células T humanas
de los bazos o de la sangre, ni siquiera cuando se usó una dosis de
10 a 100 veces más alta (Figura 14).
Estos resultados indican que un MoAb
anti-CD5 humano agota las células T humanas en un
modelo animal experimental. La capacidad de este MoAb para reducir
las células T humanas de los ratones SCID es aparentemente
dependiente de la porción Fc del MoAb, ya que el fragmento
F(ab')_{2} fue ineficaz.
La artritis inducida por colágeno (CIA) en las
ratas Biobreeding resistentes a la diabetes (DR BB) es un modelo
animal particularmente relevante de la artritis reumatoide humana,
porque el gen RT1-D\beta de la rata DR BB codifica
una secuencia nucleotídica homóloga a la del gen
HLA-DR\beta humano descrito como asociado con la
susceptibilidad a la artritis reumatoide. En este modelo, se
administra a las ratas DR BB una única inyección intradérmica caudal
de colágeno Tipo II heterólogo emulsionado con adyuvante incompleto
de Freund. El desarrollo de la artritis es considerablemente más
rápido que en el modelo DBA/1J CIA. El comienzo de los signos
clínicos ocurre 1,5 a 2 semanas después de la inmunización con
colágeno, observándose el pico de la hinchazón unos días después del
comienzo. La incidencia es generalmente bastante alta (> 85% de
los animales inmunizados). La hinchazón es generalmente grave,
incluye toda la planta de la pata y la articulación del tobillo, y
está restringida a las patas traseras. El examen histopatológico ha
revelado que la artritis empieza como una sinovitis proliferativa
con formación de pannus en los márgenes articulares que va
seguida por una erosión bidireccional tanto de la capa exterior (no
mineralizada) como de la capa interior (mineralizada) del
cartílago.
Este experimento usa el modelo de rata DR BB CIA
para evaluar la eficacia de un anticuerpo monoclonal (MoAb), OX19
dirigido frente al equivalente del antígeno CD5 en la rata. Se
administró el anticuerpo a las ratas antes de la inmunización con
colágeno Tipo II. Se trataron también ratas
Sprague-Dawley normales con una única inyección i.v.
de 0,5 mg/kg y se sacrificaron después de 3 horas para la evaluación
de la unión de MoAb a las células T, o después de 2 días para la
cuantificación de las células T en los tejidos linfoides usando la
citometría de flujo.
El MoAb OX19 es una IgG1 de ratón dirigida frente
al equivalente del antígeno CD5 en la rata, presente en las células
T de rata. El hibridoma OX19 está disponible en la European
Collection of Animal Cell Cultures (ECACC) y tiene el número ECACC
No. 84112012. El MoAb H65, una IgG1 de ratón reactiva frente al CD5
humano, se usó como un control negativo que coincide con el isotipo.
Los anticuerpos conjugados con fluoresceína dirigidos frente a los
antígenos de superficie de las células pan T de rata (W3/13),
células CD4 (W3/25) y células CD8 (OX8) se obtuvieron de Accurate
Chemical and Scientific Corporation, Westbury, NY para
cuantificación de las células T de los tejidos linfoides de rata,
por citometría de flujo. La IgG1 anti-ratón de cabra
conjugada con ficoeritrina (Caltag laboratories, South San
Francisco, CA) se usó para detectar el MoAb OX19 unido a las células
T de rata en un análisis de dos colores.
A ratas Sprague-Dawley machos
(Simonsen Laboratories, Gilroy, CA), de 100 a 150 gramos, se
administró una única inyección i.v. en bolus de MoAb OX19 (0,5
mg/kg) o de MoAb control (0,5 mg/kg) en solución salina tamponada de
fosfato conteniendo Tween 80 (PBS/Tween) al 0,1%. Se sacrificaron
los animales a las 3 horas (experimento de unión) o a los dos días
(experimento de agotamiento) después de la administración. Se
prepararon suspensiones individuales de células de la sangre, bazos
y nódulos linfáticos por procedimientos estándar y se tiñeron 1 x
10^{6} células con los anticuerpos apropiados para análisis
FACS.
Las células de la sangre, bazo y nódulos
linfáticos de un animal en cada grupo de tratamiento se analizaron
para determinar el porcentaje de células T CD4 y CD8, y el
porcentaje de células T CD4 y CD8 que también se tiñen positivamente
para la IgG1 de ratón (mIgG1) unida a la superficie. Los resultados
se presentan en la Tabla 6. Las células T se agotaron en la sangre a
las 3 horas después de la administración del MoAb OX19. Casi todas
las células T que permanecieron en la sangre, y la mayor parte de
las presentes en el bazo y en los nódulos linfáticos de la rata
tratada con el MoAb OX19 se tiñeron también positivamente para la
IgG1 de ratón unida a la superficie, lo que indica que la dosis de
MoAb OX19 usada fue suficiente para saturar la mayor parte de las
células T en estos órganos linfoides principales. Estos resultados
proporcionan dosis útiles en aplicaciones terapéuticas.
% de células positivas | |||||
Tejido | Tratamiento | CD4 | CD4/mIgG1* | CD8 | CD8/mIgG1* |
Sangre | MoAb H65 | 47,0 | 6,7 | 11,1 | 5,7 |
OX19 | 8,7 | 96,2 | 4,1 | 70,2 | |
Bazo | MoAb H65 | 23,1 | 14,8 | 4,4 | 20,6 |
MoAb OX19 | 16,4 | 84,8 | 3,4 | 73,6 | |
Nódulos | MoAb H65 | 66,9 | 4,2 | 7,4 | 6,5 |
linfáticos | |||||
MoAb OX19 | 54,7 | 96,2 | 7,3 | 96,8 | |
* El % de células CD4 o CD8 que son positivas también para la IgG1 de ratón |
Se analizaron las células de la sangre, del bazo
y de los nódulos linfáticos de dos animales en cada grupo de
tratamiento para determinar el porcentaje de células pan T, CD4 y
CD8. Los resultados se presentan en la Tabla 7 como la media de los
dos animales. El tratamiento con MoAb OX19 dio como resultado el
agotamiento de las células T de todos los tejidos examinados en
comparación con el tratamiento con el MoAb control. Estos resultados
también proporcionan dosis apropiadas para ser usadas en
aplicaciones terapéuticas usando los anticuerpos según la
invención.
% de células positivas | ||||
Tejido | Tratamiento | Pan-T | CD4 | CD8 |
Sangre | MoAb H65 | 61,8 | 50,4 | 12,0 |
MoAb OX19 | 47,0 | 37,3 | 8,8 | |
Bazo | MoAb H65 | 36,0 | 25,3 | 7,1 |
MoAb OX19 | 21,5 | 9,9 | 5,0 | |
Nódulos | MoAb H65 | 74,5 | 62,7 | 13,1 |
linfáticos | ||||
MoAb OX19 | 33,8 | 24,9 | 4,3 |
Se administró a ratas DR BB/Wor machos (obtenidas
de las instalaciones de cría de la Universidad de Massachusetts; 8
por grupo de tratamiento), de 6 semanas de edad, inyecciones i.v. de
MoAb OX19 (0,5 mg/kg), de MoAb control (0,5 mg/kg) o de solución
tampón (PBS/Tween), el día 7 y el día 4 anteriores a la inmunización
en la base de la cola realizada el día 0 con 0,3 mg de colágeno Tipo
II bovino emulsionado en 0,15 ml de adyuvante incompleto de Freund.
Se asignaron diariamente a las ratas puntuaciones de la artritis
empezando 8 días después de la inmunización con colágeno. Se graduó
la gravedad en una escala de 0 a 2, indicando una puntuación de 1
una hinchazón moderada e indicando una puntuación de 2 una hinchazón
grave. Un animal individual podría tener una puntuación máxima de
gravedad artrítica de 4 si hubiera implicación bilateral de las
patas traseras.
Los cambios de la puntuación artrítica a lo largo
del estudio se muestran en la Figura 15 y la incidencia artrítica
para cada grupo de tratamiento se presenta en la Tabla 8.
Las ratas testigo (tratadas con tampón y con MoAb
control) desarrollaron artritis grave, predominantemente bilateral
de las patas traseras, entre los días 10 y 14 con alta incidencia
(88% para ambos grupos). El tratamiento con MoAb OX19 evitó
completamente el desarrollo de la artritis (0% de incidencia).
En conclusión, una dosis intravenosa de 0,5 mg/kg
de un MoAb de ratón dirigido frente al equivalente de CD5 en la
rata, se encontró que satura y posteriormente agota las células T de
los tejidos linfoides de las ratas normales. Este agotamiento de las
células T es el mecanismo probable para la inhibición completa del
desarrollo de la artritis observada cuando se administró el MoAb
antes de la inmunización con colágeno Tipo II en las ratas DR
BB.
Tratamiento | Artritis total | Artritis total | Puntuación de "2" | Puntuación de "2" |
(1 o ambas patas) | (ambas patas) | (1 o ambas patas) | (ambas patas) | |
PBS/Tween | 7/8 (88%) | 7/8 (88%) | 7/8 (88%) | 5/8 (63%) |
MoAb control | 7/8 (88%) | 4/8 (50%) | 6/8 (75%) | 4/8 (50%) |
MoAb OX19 | 0/8 (0%) | 0/8 (0%) | 0/8 (0%) | 0/8 (0%) |
Se seleccionan pacientes que tienen artritis
reumatoide (RA) para tratamiento usando un anticuerpo
anti-células pan T de esta invención.
El anticuerpo anti-CD5 preparado
como se ha descrito antes se administra a los pacientes en dosis de
aproximadamente 0,005 a 2,0 mg/kg/día durante un periodo de
1-5 días, preferiblemente 1-2 días.
Alternativamente, se puede administrar la dosis cada
2-30 días en lugar de diariamente si se usan MoAbs
quiméricos y humanizados debido al aumento de su semivida. Para
determinar la dosis y la pauta de dosificación óptimas, se tratan
los pacientes con cada dosis y pauta en un régimen de aumento de la
dosis. Se hace seguimiento de los pacientes usando varios indicios,
incluyendo la hinchazón de las articulaciones y las puntuaciones del
dolor a la palpación. Los resultados se muestran en la Figura
11.
El lupus eritematoso sistémico (SLE) es una
enfermedad multisistémica caracterizada por inflamación y
autoinmunidad. Algunas de las manifestaciones más frecuentes
incluyen fatiga, anemia, fiebre, exantemas, fotosensibilidad,
alopecia, artritis, pericarditis, pleuresía, vasculitis, nefritis y
enfermedad del sistema nervioso central. Según los criterios
revisados para la clasificación de SLE, se dice que una persona
tiene SLE a fines de los estudios clínicos si cualquiera de cuatro o
más de los criterios especificados antes están presentes de forma
seriada o simultáneamente, durante cualquier intervalo de
observación.
El anticuerpo anti-CD5 preparado
como se ha descrito antes se administra a los pacientes en dosis de
aproximadamente 0,005 a 2,0 mg/kg/día durante un periodo de
1-5 días, preferiblemente 1-2 días.
Alternativamente, se puede administrar la dosis cada
2-30 días en lugar de diariamente si se usan MoAbs
quiméricos y humanizados debido al aumento de su semivida. Para
determinar la dosis y la pauta de dosificación óptimas, se tratan
los pacientes con cada dosis y pauta en un régimen de aumento de la
dosis.
La psoriasis es una enfermedad de etiología
autoinmunitaria que clásicamente se presenta como placas sobre los
codos y las rodillas, aunque frecuentemente están afectadas otras
áreas de la piel. También se observan frecuentemente anormalidades
de las uñas y articulaciones. Puede aparecer una afección de las
articulaciones particularmente inflamatoria en una forma
ocasionalmente erosiva y grave.
El anticuerpo anti-CD5 preparado
como se ha descrito antes se administra a los pacientes en dosis de
aproximadamente 0,005 a 2,0 mg/kg/día durante un periodo de
1-5 días, preferiblemente 1-2 días.
Alternativamente, se puede administrar la dosis cada
2-30 días en lugar de diariamente si se usan MoAbs
quiméricos y humanizados debido al aumento de su semivida. Para
determinar la dosis y la pauta de dosificación óptimas, se tratan
los pacientes con cada dosis y pauta en un régimen de aumento de la
dosis.
La observación clínica incluye la evaluación del
estado global del paciente así como una especial atención a las
placas psoriásicas. Adicionalmente, se recomienda el seguimiento de
parámetros de laboratorio tales como el recuento de glóbulos blancos
y el recuento diferencial. Los síntomas que pueden indicar pobre
tolerancia a la terapia o complicaciones incluyen naúseas, vómitos,
fatiga, exantema, fiebre, escalofríos y síncopes. Cualquier
agotamiento no explicado de los glóbulos blancos distintos de los
linfocitos es una indicación para discontinuar la terapia.
Preferiblemente, se realiza el análisis diferencial de los
linfocitos. Esto es, se debe realizar el análisis del número total
de células T y células B.
Hay dos tipos principales de diabetes. El Tipo I
ha sido clásicamente asociado con un requerimiento de insulina
exógena. El Tipo I aparece típicamente antes de la edad de 40 años y
se asocia con una ausencia de secreción de insulina. El páncreas de
los pacientes con diabetes Tipo I
insulino-dependiente a largo plazo, carece de las
células de los islotes pancreáticos. Hay grandes indicios de que la
etiología de la diabetes Tipo I insulino-dependiente
(IDDM) es autoinmune.
Se diagnostican los pacientes de IDDM basándose
en los criterios establecidos por la American Diabetes Association.
El anticuerpo anti-CD5 preparado como se ha descrito
antes se administra a los pacientes en dosis de aproximadamente
0,005 a 2,0 mg/kg/día durante un periodo de 1-5
días, preferiblemente 1-2 días. Alternativamente, se
puede administrar la dosis cada 2-30 días en lugar
de diariamente si se usan MoAbs quiméricos y humanizados debido al
aumento de su semivida. Para determinar la dosis y la pauta de
dosificación óptimas, se tratan los pacientes con cada dosis y pauta
en un régimen de aumento de la dosis.
Durante el estudio, se hizo seguimiento de los
pacientes por parámetros clínicos y de laboratorio. Los síntomas
clínicos que indican una pobre tolerancia a la terapia o
complicaciones incluyen fatiga, vómitos, exantema, fiebre,
escalofríos y síncopes. La evaluación del laboratorio incluyó
recuento de glóbulos blancos con análisis diferencial diariamente y
niveles de glucosa en sangre al menos dos veces al día.
Usando los criterios de diagnóstico predictivos
del comienzo de la diabetes Tipo I, se pueden seleccionar los
pacientes para un tratamiento profiláctico. Este tratamiento sigue
la dosis y la pauta indicada antes para el tratamiento de la
diabetes clínica insulino-dependiente.
Aunque la invención ha sido descrita en términos
de ejemplos específicos y realizaciones preferidas, se entiende que
los expertos en la técnica podrán pensar en variaciones y mejoras de
los mismos. Por tanto, se reconoce que hay numerosas variaciones y
mejoras que caen dentro del alcance de la invención que se
reivindica.
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE: Studnicka, Gary M
\hskip3,3cmLittle II, Roger G.
\hskip3,3cmFishwild, Dianne M.
\hskip3,3cmKohn, Fred R.
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Métodos y materiales para la preparación de dominios variables de anticuerpos modificados y usos terapéuticos de los mismos.
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 64
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN POSTAL:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Marshall, O'Toole, Gerstein, Murray & Bicknell
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- CALLE: Two First National Plaza, 20 South Clark Street
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD:Chicago
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: Illinois
\vskip0.333000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: USA
\vskip0.333000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: 60603
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- FORMA DE LECTURA EN ORDENADOR:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: Disco magnético flexible
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release #1,0, Versión #1,25
\vskip0.666000\baselineskip
- (vi)
- DATOS ACTUALES DE LA SOLICITUD:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE SOLICITUD:
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.666000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN DEL AGENTE/APODERADO:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Gruber, Lewis S.
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE REGISTRO: 30.060
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: 27129/30637
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN SOBRE TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: 312/346-5750
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: 312/984-9740
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TELEX: 25-3856
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO: 1:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 107 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO: 2:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 113 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO: 3:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 103 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:4:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 111 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:5:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 113 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:6:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 122 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:7:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 117 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:8:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 126 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 8:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:9:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Lys Gly Asn Gln Lys}
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:10:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 3 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Lys Gly}
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:11:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 3 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ser Thr}
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:12:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 9 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Phe Cys Ser Ser Ala Ser Cys}
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:13:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 107 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:14:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 107 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:15:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 108 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:16:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 106 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:17:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 104 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 17:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:18:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 100 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:19:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 106 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:20:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 107 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:21:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 105 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:22:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 96 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:23:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 119 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 23:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:24:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 119 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 24:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:25:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 117 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 25:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:26:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 107 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 26:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:27:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 107 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 27:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:28:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 118 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 28:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:29:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 118 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 29:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:30:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 98 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 30:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAGTCGTCGAC ACGATGGACA TGAGGACCCC TGCTCAGTTT CTTGGCATCC TCCTACTCTG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGTTTCCAGGT ATCAAATGTG ACATCCAGAT GACTCAGT
\hfill98
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:31:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 80 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 31:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTGACTCGCCC GGCAAGTGAT AGTGACTCTG TCTCCCAGAC ATGCAGACAT GGAAGATGAG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGACTGAGTCA TCTGGATGTC
\hfill80
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:32:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 79 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 32:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTCACTTGCCG GGCGAGTCAG GACATTAATA GCTATTTAAG CTGGTTCCAG CAGAAACCAG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGGAAATCTCC TAAGACCCT
\hfill79
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:33:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 79 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 33:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGATCCACTGC CACTGAACCT TGATGGGACC CCATCTACCA ATCTGTTTGC ACGATAGATC
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAGGGTCTTAG GAGATTTCC
\hfill79
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:34:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 82 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 34:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGGTTCAGTGG CAGTGGATCT GGGACAGATT ATACTCTCAC CATCAGCAGC CTGCAATATG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAAGATTTTGG AATTTATTAT TG
\hfill82
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:35:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 82 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 35:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGTTTGATTTC AAGCTTGGTG CCTCCACCGA ACGTCCACGG AGACTCATCA TACTGTTGAC
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAATAATAAAT TCCAAAATCT TC
\hfill82
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:36:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 85 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 36:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTGTCGACATC ATGGCTTGGG TGTGGACCTT GCTATTCCTG ATGGCAGCTG CCCAAAGTGC
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipCCAAGCACAG ATCCAGTTGG TGCAG
\hfill85
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:37:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 85 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 37:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAAGGTATACC CAGAAGCTGC GCAGGAGATT CTGACGGACC CTCCAGGCTT CTTCAGGCCA
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGGTCCAGACT GCACCAACTG GATCT
\hfill85
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:38:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 84 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 38:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGCAGCTTCTG GGTATACCTT CACAAACTAT GGAATGAACT GGGTGAAGCA GGCTCCAGGA
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAAGGGTTTAA GGTGGATGGG CTGG
\hfill84
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:39:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 85 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 39:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAAAGAGAAGG TAAACCGTCC CTTGAAGTCA TCAGCATATG TTGGCTCTCC AGTGTGGGTG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTTTATCCAGC CCATCCACCT TAAAC
\hfill85
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:40:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 84 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 40:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGACGGTTTAC CTTCTCTTTG GACACGTCTA AGTGCACTGC CTATTTACAG ATCAACAGCC
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTCAGAGCCGA GGACACGGCT ACAT
\hfill84
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:41:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 91 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 41:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAGGAGACGGT GACCGTGGTC CCTTGGCCCC AGACATCGAA GTACCAGTCG TAACCCCGTC
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTTGTACAGAA ATATGTAGCC GTGTCCTCGG C
\hfill91
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:42:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 26 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 42:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipACTAGTGTCG ACATCATGGC TTGGGT
\hfill26
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:43:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 43:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGAGGAGACGG TGACCGTGGT
\hfill20
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:44:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 27 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 44:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAGTCGTCGAC ACGATGGACA TGAGGAC
\hfill27
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:45:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 45:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGTTTGATTTC AACGTTGGTG C
\hfill21
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:46:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 425 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 46:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:47:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 401 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 47:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:48:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 107 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii) TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
(xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO:
48:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:49:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 106 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 49:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:50:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 106 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 50:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:51:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 106 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 51:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:52:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 117 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 52:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:53:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 116 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 53:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:54:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 116 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 54:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:55:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 116 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 55:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:56:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 85 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 56:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTGTCGACATC ATGGCTTGGG TGTGGACCTT GCTATTCCTG ATGGCAGCT GCCCAAAGTG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipCCCAAGCAGAGATC CAGTTGGTGCA G
\hfill82
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:57:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 86 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 57:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAAGGTATACC CAGAAGCTGC GCAGGAGATT CTGACGGACC CTCCAGGCTT CACCAGGCCT
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipCCTCCAGACT GCACCAACTG GATCTC
\hfill86
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:58:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 84 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 58:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGCAGCTTCTG GGTATACCTT CACAAACTAT GGAATGAACT GGGTGCGCCA GGCTCCAGGA
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAAGAATTTAG AGTGGATGGG CTGG
\hfill84
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:59:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 85 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 59:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAAAGAGAAGG TAAACCGTCC CTTGAAAGAA TCAGCATATG TTGGCTCTCC AGTGTGGGTG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTTTATCCAGC CCATCCACTC TAAAC
\hfill85
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:60:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 87 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 60:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGACGGTTTAC CTTCTCTTTG GACGATTCTA AGAACACTGC CTATTTACAG ATCAACAGCC
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTCAGAGCCGA GGACACGGCT GTGTATT
\hfill87
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:61:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 92 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 61:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGAGGAGACGG TGACCGTGGT CCCTTGGCCC CAGACATCGA AGTACCAGTC GTAACCCCGT
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipCTTGTACAGA AATACACAGC CGTGTCCTCG GC
\hfill92
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:62:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 80 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 62:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTGACTCGCCC GGCAAGTGAT AGTGACTCTG TCTCCTACAG ATGCAGACAG GGAAGATGGA
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGACTGAGTCA TCTGGATGTC
\hfill80
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:63:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 76 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 63:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipTCACTTGCCG GGCGAATCAG GACATTAATA GCTATTTAAG CTGGTTCCAG CAGAAACCAG
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGGAAAGCTCC TAAGACCCT
\hfill76
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SECUENCIA ID NO:64:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 79 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: simple
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA
\newpage
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 64:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipGATCCACTGC CACTGAACCT TGATGGGACC CCAGATTCCA ATCTGTTTGC ACGATAGATC
\hfill60
\vskip0.333000\baselineskip
\dddseqskipAGGGTATTAG GAGCTTTC
\hfill79
Claims (5)
1. Un método para preparar un dominio variable de
un anticuerpo modificado que comprende:
(a) realizar un alineamiento por homología y una
asignación de las posiciones de los aminoácidos de una secuencia de
aminoácidos de la cadena ligera de un primer dominio variable de un
anticuerpo a ser modificado y realizar un alineamiento por homología
y una asignación de las posiciones de los aminoácidos de una
secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un primer dominio
variable de un anticuerpo a ser modificado;
(b) identificar el riesgo asignado a los
aminoácidos de la cadena ligera según el gráfico de
posición/riesgo
e identificar el riesgo asignado a la secuencia
de aminoácidos de la cadena pesada según el gráfico de
posición/riesgo
(c) cambiar los residuos de aminoácidos de dicho
primer dominio variable del anticuerpo en las posiciones con un
riesgo asignado (\bullet), (\blacktriangle) o (\bullet) y
(\blacktriangle) hasta un residuo de aminoácidos de la posición
correspondiente en una secuencia de aminoácidos de un segundo
dominio variable del anticuerpo; y
(d) producir un dominio variable de un anticuerpo
modificado que tiene dichos residuos de aminoácidos cambiados, el
cual es capaz de unirse al antígeno, sin disminuir la afinidad
nativa del dominio para el antígeno mientras que se reduce su
inmunogenicidad con respecto a una especie heteróloga.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
dicha secuencia de aminoácidos de dicho segundo dominio variable de
un anticuerpo de la parte (c) es una secuencia consenso de la región
variable de la cadena ligera o de la cadena pesada de un
anticuerpo.
3. El método de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en el que dicha secuencia de aminoácidos de dicho
segundo dominio variable de un anticuerpo de la parte (c) es una
secuencia humana de la región variable de la cadena ligera o de la
cadena pesada de un anticuerpo.
4. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que los residuos de aminoácidos que se
cambian están todos en las posiciones (\bullet).
5. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que los residuos de aminoácidos que se
cambian están en las posiciones (\bullet) y
(\blacktriangle).
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