JP5325517B2 - ジベンゾオキセピン化合物の精製方法 - Google Patents
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Description
特許文献1及び2には、目的物がシス−トランスの混合物(EZ混合物)で得られた場合、それらの分離はカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより分離することができると記載されている。しかしながら、これらの文献には(Z)−11−(3’−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸そのものの精製については具体的な記載はない。
[1] 式[I]:
[2] 式[I]:
[3] 式[I]:
[4] 式[I]:
[5] 酸が、HClである前記[3]又は[4]に記載の精製方法、及び
[6] ケトン溶媒が、メチルエチルケトンである前記[1]〜[5]のいずれかに記載の精製方法、
に関する。
下記式[I]:
なお、本発明において、11−(3’−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸は、(11−(3’−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−イル)酢酸とも命名できる。
(Z)−11−(3’−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の精製
純度96.9%、E:Z=0.7:99.3の粗製(Z)−11−(3’−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸塩酸塩80.0g(0.21モル)にメチルエチルケトン1120mLを加え、攪拌しながら70℃に加熱した。この溶液に水を112mL滴下し、20分攪拌して結晶を溶解させた。活性炭2.4gを加え、70℃で1時間半攪拌した後、濾過して、活性炭を取り除いた。濾液を75℃まで加熱し、共沸脱水を行い、560gを留去した。70℃でメチルエチルケトン670mLを加え、攪拌しながら35%塩酸16gを滴下した。70℃で30分間熟成した後、1時間当たり10℃の割合で冷却し、10℃で16時間攪拌した。
結晶を濾別し、10℃に冷却したアセトン320mLで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、(Z)−11−(3’−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸塩酸塩を70.5g得た。純度は99.92%、E:Z=0.01:99.99であった。見かけ収率は88%であった。平均粒子径は17.595μmであった。
(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸の精製
純度96.2%、E:Z=0.8:99.2の粗製(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸7.5kg(20.1モル)にメチルエチルケトン105L、水10.5L及び活性炭0.2kgを加え、攪拌しながら約70℃に加熱した。同温度で30分間攪拌した後、活性炭を濾過し、水0.75Lとメチルエチルケトン7.5Lを混合し70℃に温度調整した溶液で活性炭を洗浄した。濾液を1時間当たり15℃の割合で30℃まで冷却し、減圧下に30〜35℃の温度で共沸脱水を行い、57.9kgを留去した。次いで、約35℃でメチルエチルケトン72.0Lを3時間かけて加えた。30分間約35℃で攪拌した後、1時間当たり10℃の割合で10℃まで冷却し、同温度で3時間攪拌した。
析出した結晶を濾別し、10℃に温度調整したアセトン37.5Lで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸(純度100%)を6.0kg得た。見かけ収率は80%であった。結晶の平均粒子径は17.6μmであった。
Claims (5)
- 前記酸付加塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項1に記載の精製方法。
- 水とメチルエチルケトンとの混合割合が、水:メチルエチルケトン=1:5〜1:20であることを特徴とする請求項1又は2に記載の精製方法。
- さらに、共沸留去した後に、メチルエチルケトンを追加することを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の精製方法。
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