MXPA02005276A - Derivados de arilaminas y su aplicacion como agentes antitelomerasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta relacionada con la terapia del cancer y se refiere a agentes anticancerosos novedosos que tienen un mecanismo de accion muy particular. Tambien se refiere a nuevos compuestos quimicos asi como a su aplicacion terapeutica en el hombre.

Description

DERIVADOS DE ARILAMINAS Y SU APLICACIÓN COMO AGENTES ANTITELOMERASA Campo de la Invención La presente invención está relacionada con la terapia del cáncer y se refiere a nuevos agentes anticancerosos que tienen un mecanismo de acción muy particular. También se refiere a nuevos compuestos químicos así como a su aplicación terapéutica en el hombre.

Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a la utilización de nuevos compuestos químicos no nucleotídicos que interaccionan con las estructuras específicas del ácido desoxirribonucléico (ADN) . Estos nuevos compuestos están constituidos de un agente repartidor unido a dos grupos aminoaromáticos . Estos compuestos novedosos son útiles en el tratamiento de los cánceres y actúan en particular como agentes inhibidores de la telomerasa. Ellos son particularmente útiles para estabilizar el ADN en la estructura de cuaduplexo G (tetradas de guaninas) . La aplicación terapéutica de inhibición de la telomerasa por medio de la estabilización de estos cuadruplexos G es la Ref.138316 detención de la mitosis celular y la muerte de las células de la división rápida tales como las células cancerosas y eventualmente la inducción de la senescencia de las células cancerosas . Los compuestos de la presente invención presentan la ventaja desde el punto de vista terapéutico de bloquear la telomerasa. Desde el punto de vista biológico, la telomerasa permite agregar las secuencias de ADN repetidas del tipo T T A G G G, llamadas teloméricas, a la extremidad del telómero, en el momento de la división celular. Por esta acción la telomerasa hace inmortal a la célula. En efecto, en la ausencia de esta actividad enzimática, la célula pierde en cada división 100 a 150 bases, lo que la vuelve rápidamente senescente. En el momento de la aparición de las células cancerosas de división rápida, es evidente que estas células presentarían los telómeros mantenidos a una longitud o extensión estable en el transcurso de la división celular. En estas células cancerosas es evidente que la telomerasa es fuertemente activada y que permite la adición de porciones repetidas de secuencias teloméricas al final del telómero y permiten así la conservación de la longitud o extensión del telómero en las células cancerosas. Es evidente después de algún tiempo que más del 85% de las células cancerosas presentarían pruebas positivas de la presencia de la telomerasa debido a que las células somáticas no presentan esta característica. Así, la telomerasa es un blanco muy codiciado para tratar las células cancerosas. El primer método evidente para bloquear la telomerasa ha sido la utilización de estructuras nucleotídicas (Chen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-2639) . Entre los compuestos no nucleotídicos que han sido utilizados en el arte anterior se pueden citar las diaminoantraquinonas (Sun et al. J. Med. Chem. 40(14), 2113-6) o las dietiloxadicarbocianinas (Wheelhouse R. T. Et. al. J. Am. Chem. Soc. 1998(120) 3261-2). La patente WO 99/40087 describe la utilización de los compuestos que interactúan con las estructuras de cuadruplexos G que son los compuestos perilenos y carbocianinas que contienen al menos siete ciclos de los cuales dos son heterociclos. Es evidente de manera completamente sorprendente que las estructuras simples permiten obtener un resultado al menos equivalente con las estructuras mucho menos complicadas desde el punto de vista químico. Los compuestos de la presente invención que responden al objetivo contemplado, es decir que fijan la estructura del cuadruplexo G y por este hecho presentan una actividad inhibidora de las telomerasas que corresponden a la fórmula general siguiente: ciclo aromático nitrogenado NR, repartidor - NR'3 - ciclo aromático en la cual • el ciclo aromático nitrogenado, representa: 0 una quinoleína eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de cadena corta de C1-C4 o 0 una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o 0 una benza idina o 0 una piridina • el ciclo aromático representa 0 una quinoleína eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo y/o alcoxi de cadena corta de C1-C4 y/o 0 una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o O una benzamidina o 0 una piridina o 0 un anillo de fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanilo, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 o 0 un anillo heterocíclico mono o bi o tricíclico que lleva 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 R3 y R'3, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 el repartidor representa: 0 un grupo triazina eventualmente substituido por un radical alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un radical tio, oxi o amino substituidos ellos mismos eventualmente por una o varias cadenas de alquilo de cadena corta que contienen 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno o 0 un grupo carbonilo o 0 un grupo C (=NH) -NH-C (=NH) o 0 un grupo alquildiilo que contiene 3 a 7 átomos de carbono o 0 un grupo diazina eventualmente substituido por los mismos grupos que la triazina o una de sus sales. Se entiende en el sentido de la fórmula posterior por ciclo aromático nitrogenado un heterociclo que lleva al menos un átomo de nitrógeno o un grupo aromático que no lleva un heteroátomo en el ciclo pero que contiene al menos un átomo de nitrógeno en una cadena hidrocarbonada unida o enlazada al ciclo como por ejemplo una cadena guanidino o guanilo. Se prefiere entre el conjunto de los compuestos anteriores incluso utilizar aquellos que llevan como repartidor un grupo triazina o diazina. Entre los grupos diazinas se prefieren utilizar las pirimidinas. Entre las triazinas se prefieren los compuestos que corresponden a la fórmula (I) que se da en seguida: en la cual: - A representa • un grupo amino de la fórmula NR1R2 en la cual Rl y R2 idénticos o diferentes representan hidrógeno o un grupo alquilo recto o ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • un grupo ORÍ o SRl en el cual Rl tiene el mismo significado que precedentemente o • un grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo o • un átomo de hidrógeno o • un átomo de halógeno elegido entre el flúor, cloro, bromo o yodo R3 y R'3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro hidrógeno o un radical alguilo C1-C4. rx y Ar2 idénticos o diferentes representan 1. cuando t? y Ar2 son idénticos : • una porción de quinoleína eventualmente substituida por al menos - un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi de cadena corta que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o • una benza idina o • una piridina fijada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido por un grupo alquilo C1-C4 2. cuando ri y Ar2 son diferentes • A i y Ar2 representan la totalidad de los dos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Arx y Ar2 o • Ari representa una de las posibilidades anteriores y Ar2 representa * un anillo fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanilo, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilena ino C2- C4 * un anillo heterocíclico mono o bi o tricíclico que lleva 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo ya sea presente al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 o una de sus sales .

Es evidente que las porciones de quinoleínas pueden ser substituidas por cualquier otro grupo que no interviene en la aplicación contemplada, así los grupos de acridinas o isoquinoleínas o quinozalinas o quinoxalinas o ftalazinas o benzotiazinas o benzoxazinas o fenoxazinas o fenotiazinas están incluidas en la definición de los grupos de quinoleínas. Se prefieren entre los compuestos de la fórmula (I) anteriores, aquellos que llevan dos heterociclos elegidos entre los grupos de 4-aminoquinolilo, 4-aminoquinolinio o quinolinio cuyo anillo de quinolinio está eventualmente substituido por un grupo metilo. Por lo que se refiere a los grupos A, los mismos representan de preferencia los radicales metiltio, amino, alquilamino o dialquilamino en los cuales los grupos alquilo poseen 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden citar en calidad de compuestos representativos de la fórmula (I) los siguientes compuestos: - el dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -metil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina el dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -etil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina - el dicloruro de 2-dimetilamino-bis-4, 6- [ (1' - etil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina el triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina el dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -metil-6' -quinoleinio) amino] -triazina el triclorhidrato del dicloruro de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' -metilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina - el clorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6-[ (9'-amino-10' -metil-2' -acridinio) amino] -triazina - el triclorhidrato de 2-amino'-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina - el triclorhidrato de 2-amino-bis-4, 6- (p-amidinoanilino) -triazina, - el dicloruro de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (1' -metil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina el diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina - el hidrato de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina - el diclorhidrato de N, N' - (4-amino-6-quinaldinil) urea el diyoduro de N1,N5-bis (7-cloro-l-metil-4-quinoleinio) pentano-1, 5-diamina el triclorhidrato pentahidrato de bis-2, 4- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -pirimidina el triclorhidrato dihidrato de 1, 5- (4' -amino-6' -quinaldinil) biguanida el 6- [4- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6- etilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-ilamino] -2-metil-quinolin-4-ol - la N6- [4- (4-dimetilamino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1,3,5] triazin-2-il] -2-metil-quinolin-4, 6-diamina - la N6- [4- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-il] -2-metil-quinolin-4, 6-diamina la N6- [4- (4-metoxi-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1,3,5] triazin-2-il] -4-metoxi-2-metil-quinolin-6-amina - la N6- [ (6- (4-amino-quinaldin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina - la N6- [ (6- (4-dimetilamino-quinaldin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina la N6- [ (6-quinolil-6-il-amino) -4-dietilamino-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina. Se prefiere muy particularmente el hidrato de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina. Otro objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en calidad de productos químicos novedosos. También se refiere a los productos novedosos que corresponden a la fórmula (I) siguiente: en la cual : - A representa • un grupo amino de la fórmula NR1R2 en la cual Rl y R2 idénticos o diferentes representan un grupo alquilo recto o ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • un grupo ORÍ o SR1 en el cual Rl representa hidrógeno o tiene el mismo significado que precedentemente o • un grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo o • un átomo de hidrógeno o • un átomo de halógeno elegido entre el flúor, cloro, bromo o yodo - R3 y R'3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 - ri y Ar2 idénticos o diferentes representan cuando Ari y Ar2 son idénticos : • una porción de quinoleína eventualmente substituida por al menos un grupo N (Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi de cadena corta que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o • una benzamidina salvo el caso en donde A representa dietilamina, hidrógeno o un grupo amina • una piridina fijada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido por un grupo alquilo C1-C4 2. cuando i y Ar2 son diferentes • i y Ar2 representan la totalidad de los dos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Ari y Ar2 o • ? x representa una de las posibilidades anteriores y Ar2 representa * un anillo fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanilo, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 * un anillo heterocícl±co mono o bi o tricíclico que lleva 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo ya sea presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 o una de sus sales con la exclusión del diclorhidrato de la 2-amino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina y la 2-amino-bis-4, 6- (p-amidino-anilino) -triazina. En efecto, el primero de estos dos compuestos es descrito en una publicación registrada bajo la referencia Indian Journal of Animal Sciences 43(4), páginas 226-29 como agente antitripanosoma para el animal y en ningún caso como agente antitelo erasa y el segundo también es descrito como agente antitripanosoma en J. Chem. Soc, 1960, 4525. Los compuestos de la fórmula (I) que son preferidos son aquellos para los cuales Ari y Ar2 representan un grupo elegido entre las porciones siguientes: 4-amino- o 4-metilamino- o 4-dimetilamino-quinolil o quinolinio cuyo anillo quinolinio está eventualmente substituido por un grupo metilo. Los compuestos de la fórmula general (I) que son preferidos son aquellos para los cuales A representa un grupo amino o dimetilamino o más preferentemente metiltio. Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula (I) para los cuales cuando Ari y Ar2 son diferentes : 1. Ari representa: • una porción de quinoleína substituida por al menos - un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o - un grupo alcoxi de cadena corta que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o • una benzamidina salvo el caso en donde A representa dietilamina, hidrógeno o un grupo amina o • una piridina fijada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo 2. Ar2 representa * un anillo tal como el definido anteriormente pero diferente o * un anillo fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, metoxi, ciano, carbonilamino, guanilo, metiltio, amino, metilamino, dimetilamino, morfolina, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 * un anillo quinolina, bencimidazol, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoxazol, carbazol, quinazolina, quinoxalina eventualmente substituida por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 o una de sus sales con la exclusión del diclorhidrato de la 2-amino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina y la 2-amino-bis-4, 6- (p-amidino-anilino) -triazina.

Otro objeto de la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula (I) como el producto farmacéutico para uso humano. Los procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula (I) son descritos aquí posteriormente.

Método general 1 Según un primer procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula general (I) en los cuales Ari y Ar2 por una parte y R3 y R' 3 por otra parte son idénticos y definidos tal como precedentemente y R representa un átomo de halógeno tal como cloro o flúor, una función amino, alquilamino o dialquilamino cuyas partes alquilos rectas o ramificadas contienen de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi o alquiltio cuyas partes alquilos rectas o ramificadas contienen 1 a 4 átomos de carbono, pueden ser obtenidas por aminación de una dihalogenotriazina, más generalmente una dicloro-s-triazina, de la fórmula general (B) en la cual A está definida como anteriormente para una amina aromática o heteroaromática de la fórmula general (C) en la cual Ar está definida como precedentemente operando según el esquema de reacción 1 : (B) (C) (A) Esquema de Reacción 1 En el caso en donde A representa un átomo de halógeno, es útil hacer reaccionar la 2, 4, 6-trihalógeno-s-triazina correspondiente de la fórmula general (B) con la amina aromática o heteroaromática ArNHR3 de la fórmula general (C) . Se opera generalmente condensando una mol de dihalógeno-s-triazina, o trihalógeno-s-triazina, con 2 moles de amina aromática o heteroaromática. La reacción tiene lugar en un medio inerte en las condiciones de la reacción. Se pueden citar entre los solventes inertes la acetona eventualmente acuosa o un alcohol eventualmente acuoso como etanol, o un solvente halogenado tal como el diclorometano, o un éter tal como el óxido de dietilo o dioxano, o un solvente aprótico polar tal como DMF o DMSO o NMP. Se opera de preferencia a una temperatura comprendida entre 20 °C y la de reflujo, en la presencia especialmente de una base orgánica, tal como la trietilamina, o mineral, tal como la sosa o el carbonato de sodio o potasio. Igualmente es posible no utilizar la base en el momento de la reacción de aminación, y aislar un clorhidrato del producto de la fórmula general (A) , cuya base puede ser liberada en seguida. Las dihalógeno o trihalógeno-s-triazinas de la fórmula general (B) son ya sea comerciales o conocidas, y pueden ser obtenidas en las condiciones descritas en la literatura. Las aminas aromáticas o heteroaromáticas de la fórmula general (C) son ya sea conocidas, o pueden ser preparadas fácilmente por los métodos conocidos de síntesis de aminas aromáticas o heteroaromáticas. En el caso en donde ri y Ar2 son diferentes, la triazina de la fórmula general (A) puede ser obtenida por el desplazamiento secuencial de los átomos de halógeno, más generalmente de los átomos de cloro, los productos de la fórmula general (B) por las aminas Ar?NHR3 luego Ar2NHR'3 de la fórmula general (C) según el esquema de reacción 2: (A) Esquema de Reacción 2 Generalmente se opera con 1 mol de dihalógeno-s-triazina, o trihalógeno-s-triazina, y 1 mol de amina Ar_NHR3. Se prefiere operar en un solvente inerte tal como la acetona eventualmente acuosa o un alcohol eventualmente acuoso, como el etanol, o un solvente halogenado, tal como el diclorometano, o un éter tal como el óxido de dietilo o dioxano, o un solvente aprótico polar tal como DMF o DMSO o NMP. Según una mejor manera de utilizar la invención se opera a una temperatura comprendida entre 20 °C y 50 °C. En seguida se agrega 1 mol de diamina Ar2NHR' 3 al producto de la fórmula general (D) , que puede ser aislado eventualmente. Se opera especialmente a una temperatura comprendida entre 50 °C y la de reflujo. Ventajosamente, se puede operar en las condiciones descritas en J. Fluor. Chem., 1988, 39(1), 117-123.

Método general 2 Según un segundo método los productos de la fórmula general (A) en los cuales Ar?NHR3 y Ar2?HR'3 están definidos tal como precedentemente y R representa un grupo ?R1R2 u ORÍ o SR1 pueden ser preparados igualmente por el desplazamiento del nucleófilo de un átomo de halógeno, generalmente un átomo de cloro, de un producto de la fórmula general (A) en la cual R representa un átomo de halógeno de conformidad con el esquema de reacción 3: (A) (A) R « C! (c F o^Br o^l) R= NR,R2 cr'OR, o ' SR, Esquema de Reacción 3 Se opera generalmente condensando 1 mol del producto de la fórmula general (A) en la cual R representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de cloro, con 1 mol de amina R1R2NH o del alcoholato RIO" o del tioalcoholato RIS. La reacción tiene lugar en un medio inerte en las condiciones de la reacción. Se pueden citar entre los solventes inertes la acetona eventualmente acuosa o un alcohol eventualmente acuoso como el etanol, o un solvente halogenado tal como diclorometano, o un éter tal como el óxido de dietilo o el dioxano, o un solvente aprótico polar tal como la DMF o NMP. Cuando el grupo entrante representa un grupo R1R2NH, se opera de preferencia a una temperatura comprendida entre 20 °C y la de reflujo, en la presencia especialmente de una base orgánica, tal como la trietilamina, o mineral, tal como la sosa o el carbonato de sodio o de potasio. Igualmente es posible no utilizar la base en el momento de la reacción de aminación, y aislar un clorhidrato del producto de la fórmula general (A) , cuya base puede ser liberada en seguida. Cuando el grupo entrante representa un grupo RIO" o RIS" se opera preferentemente con un alcoholato o un tioalcoholato alcalino o alcalinotérreo, tal como una sal de sodio o de potasio o de litio o de amonio o de cesio o de bario, en un solvente aprótico polar tal como DMF o DMSO o NMP, a una temperatura comprendida entre 50 °C y la de reflujo.

Método general 3 Según un tercer método de preparación los compuestos para los cuales R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, recto o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, pueden ser preparados igualmente por condensación de una bisguanida de la fórmula general (E) , en la cual Ari y Ar2 por una parte y R3 y R' 3 por otra parte son idénticos o diferentes, con un derivado de ácido, preferentemente un cloruro de ácido o un éster de metilo de la fórmula general (F) según el esquema de reacción 4: (E) (F) (A) Esquema de Reacción 4 La condensación entre la bisguanida de la fórmula general (E) y el derivado de ácido de la fórmula general (F) es efectuada generalmente en un alcohol como el metanol o el etanol. Se prefiere operar a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura de reflujo. Las bisguanidas de la fórmula general (E) simétricas o no simétricas pueden ser obtenidas operando en las condiciones descritas en la literatura y en particular según la patente J. P. 94-4993.

Método general 4 Los productos de la fórmula general (A) , en los cuales Ari y Ar2 son idénticos, definidos como precedentemente y representados por Ar, y en donde R representa un grupo alquilo, recto o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, pueden ser preparados igualmente por condensación de una cianoguanidina de la fórmula general (G) , en la cual Ar está definida como precedentemente, con un nitrilo de la fórmula general (H) según el esquema de reacción 5: (G) (H) (A) Esquema de Reacción 5 La condensación de la cianoguanidina de la fórmula general (G) con el nitrilo de la fórmula general (H) es efectuada especialmente operando a reflujo de un solvente polar de punto de ebullición elevado tal como el 2-metoxi-etanol o 1, 2-dimetoxietano. Las cianoguanidinas de la fórmula general (G) pueden ser preparadas en las condiciones descritas en la literatura. Se entiende que las s-triazinas de la fórmula general pueden ser obtenidas bajo la forma de bibliotecas, aplicando los métodos descritos en los esquemas de reacción 1, 2, 3, 4 o 5 en química paralela y/o combinatoria en fase líquida o en fase sólida, se entiende que, cuando se trabaja en fase sólida, cualquiera de los reactivos es fijado previamente sobre un soporte sólido, elegido en función de la reacción química puesta en funcionamiento, y que dicha reacción química es seguida de una operación de separación del producto de la reacción del soporte sólido. La presente invención se refiere también a las composiciones terapéuticas que contienen un compuesto según la invención, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable según el modo de administración elegido. La composición farmacéutica puede presentarse bajo la forma sólida, líquida o de liposomas. Entre las composiciones sólidas se pueden citar los polvos, las cápsulas, los comprimidos. Entre las formas orales se pueden incluir también las formas sólidas protegidas frente al medio ácido del estómago. Los soportes utilizados para las formas sólidas están constituidos especialmente de soporte minerales como los fosfatos, carbonatos o los soportes orgánicos como la lactosa, celulosas, almidón o los polímeros. Las formas líquidas están constituidas de soluciones de suspensiones o de dispersiones. Las mismas contienen como soporte de dispersión ya sea agua, o un solvente orgánico (etanol, NMP u otros) o mezclas de los agentes tensioactivos y solventes o agentes que forman complejos y solventes.

La dosis administrada de los compuestos de la invención será adaptada por el médico en función de la vía de administración del paciente y del estado de este último. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o mezclados con otros anticancerosos. Entre las asociaciones posibles se pueden citar: • los agentes alquilantes y especialmente la ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida, clorambucil, busulfan, tiotepa, predni ustina, carmustina, lomustina, semustina, estreptozotocina, descarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina • los derivados de platino como especialmente el cisplatino, carboplatino u oxaliplatino • los agentes antibióticos como especialmente la bleomicina, mitomicina, dactinomicina, • los agentes antimierotúbulos como especialmente la vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, los taxoides (paclitaxel y docetaxel) • las antraciclinas como especialmente la doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, losoxantrona • las topoisomerasas de los grupos I y II tales como la etiposida, teniposida, amsacrina, irinotecan, topotecan y to udex, • las fluoropirimidinas tales como el 5-fluorouracilo, UFT, floxuridina, • los análogos de citidina tales como la 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomurina, 6-tioguanina • los análogos de adenosina tales como la pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina el metotrexato y el ácido folínico • las enzimas y los compuestos diversos tales como la L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinóico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptin así como las hormonas estrogénicas, androgénicas • los agentes antivasculares tales como los derivados de la combretastatina o de la colchicina y su profármaco. Igualmente es posible asociar a los compuestos de la presente invención un tratamiento para las radiaciones .

Estos tratamientos pueden ser administrados simultáneamente, separadamente, secuencialmente. El tratamiento será adaptado a la enfermedad que se va a tratar por el médico. La actividad de estabilización de los cuadruplexos G puede ser determinada por un método que utiliza la formación de un complejo con la fluoresceína cuyo protocolo experimental es descrito posteriormente.

Oligonucleótidos Todos los oligonucleótidos, modificados o no, han sido sintetizados por Eurogentec SA, Seraing, Bélgica. El oligonucleótido FAM + DABCYL lleva la referencia de catálogo OL-0371-0802. El mismo posee la secuencia GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG que corresponde a 3.5 repeticiones de la porción telomérica humana (hebra rica en G) . La fluoresceína está fijada en la extremidad 5', el DABCYL en la extremidad 3', por las ramificaciones químicas descritas por Eurogentec. La concentración de las muestras es verificada por espectrofotometría, registrando el espectro de absorbencia entre 220 y 700 nm y utilizando el coeficiente de extinción molar provisto por el proveedor.

Amortiguadores Todas los experimentos han sido realizados en un amortiguador de cacodilato de sodio 10 mM pH 7.6 que contiene 0.1 M de Cloruro de Litio (o de Cloruro de Sodio). La ausencia de contaminación fluorescente en el amortiguador ha sido verificada previamente. El oligonucleótido fluorescente es agregado a la concentración final de 0.2 µM.

Estudio de Fluorescencia Todas las mediciones de fluorescencia han sido efectuadas sobre un aparato Spex Fluorolog DM1B, utilizando una amplitud de líneas de excitación de 1.8 nm y una amplitud de líneas de emisión de 4.5 nm. Las muestras son colocadas en una probeta de cuarzo micro de 0.2 x 1 cm. La temperatura de la muestra es controlada por un baño maría exterior. El oligonucléotido solo ha sido analizado a 20, 30, 40, 50, 60, 70 y 80 °C. Los espectros de emisión son registrados utilizando una longitud de onda de excitación de 470 n . Los espectros de excitación son registrados utilizando ya sea 515 nm o 588 nm como longitud de onda de emisión. Los espectros son corregidos de la respuesta del instrumento por curvas de referencia. Una extinción importante (80-90%) de la fluorescencia de la fluoresceína a temperatura ambiente es Observada, de acuerdo con un doblez intermolecular del oligonucléotido a 20 °C bajo la forma de un cuadruplexo G, lo que induce una yuxtaposición de sus extremidades 5' y 3' , respectivamente unidas o ligadas a la fluoresceína y al DABCYL. Esta yuxtaposición ocasiona un fenómeno ya descrito de extinción de la fluorescencia, utilizados para las "Guías Moleculares".

Tm en la fluorescencia Una solución en existencias del oligonucleótido a la concentración en la hebra de 0.2 µM en un amortiguador 0.1 M LiCl 10 mM cacodilato pH 7.6 es preparada previamente, calentada brevemente a 90 °C y enfriada lentamente a 20 °C, luego distribuida por alícuotas de 600 µl en las cubas de fluorescencia. 3 µl de agua (para el control) o 3 µl del producto que se va a probar (existencias sr 200 µM, concentración final 1 µM) son agregados y mezclados entonces. Las muestras son dejadas entonces en la incubadora durante al menos 1 hora a 20 °C antes de cada medición. La utilización de los tiempos de incubación más prolongados (hasta 24 horas) no tiene influencia sobre el resultado obtenido. Cada experimento no permite más que la medición de una sola muestra. Es esta la que es incubada primeramente a una temperatura inicial de 20 °C, llevada a 80 °C durante 38 minutos, dejada 5 minutos a 80 °C, luego enfriada a 20 °C durante 62 minutos. Durante este tiempo, la fluorescencia es medida simultáneamente a dos longitudes de onda de emisión (515 nm y 588 nm) utilizando 470 nm como longitud de onda de excitación. Una medida es efectuada cada 30 segundos. La temperatura del baño maría es registrada en paralelo, y el perfil de fluorescencia en función de la temperatura es reconstituido a partir de estos valores. Los perfiles de fluorescencia son normalizados en seguida entre 20 °C y 80 °C, y la temperatura para la cual la intensidad de emisión a 515 nm es la promedio de aquellas a temperatura elevada y baja es llamada Tm. En estas condiciones, la Tm de la muestra de referencia sin la adición del producto es de 44 °C en un amortiguador de Cloruro de Litio. Esta temperatura es llevada a más de 55 °C en un amortiguador de Cloruro de Sodio. La adición de un compuesto que estabiliza el cuadruplexo G induce un aumento de la Tm. Este aumento es juzgado significativo si el mismo es superior a 3°. La actividad biológica antitelomerasa es determinada por el protocolo experimental siguiente: Preparación del extracto enriquecido en actividad de telomerasa humana La línea de leucemia HL60 es obtenida ante el ATCC (American Type Culture Collection, Rockville EUA) . Las células son cultivadas en suspensión en el medio RPMI 1640 que contiene, L-Glutamina a 2 raM, Penicilina 200 U/ml, estreptomicina 200 µg/ml, gentamicina 50 µg/ml y adicionada con 10% de suero fetal de bovino inactivado con calor. Una alícuota de 105 células es centrifugada a 3000xG y el sobrenadante desechado. El residuo de las células es resuspendido por varias operaciones con pipetas sucesivas en 200 µl del amortiguador de la lisis que contiene CHAPS 0.5%, Tris-HCl pH 7.5 10 M, MgCl2 1 M, EGTA 1 mM, ß- ercaptoetanol 5 mM, PMSF 0.1 mM y glicerol 10% y es conservado en hielo durante 30 minutos. El lisado es centrifugado a 16 OOOOxG durante 20 minutos a 4 °C y 160 µl del sobrenadante son recuperados. La dosificación de las proteínas del extracto es efectuada por el método de Bradford. El extracto es conservado a -80 °C.

Dosificación de la actividad de telomerasa La inhibición de la actividad de telomerasa es determinada por un protocolo de extensión del oligonucleótido TS (5'AATCGTTCGAGCAGAGTT3') , en la presencia de un extracto celular enriquecido en la actividad de telomerasa y los compuestos que son agregados a diferentes concentraciones (10, 1, 0.1 y 0.01 µM) . La reacción de extensión es seguida de una amplificación por PCR de los productos de extensión con la ayuda de los oligonucleótidos TS y CXext (5'GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3' ) . El medio de reacción es preparado según la composición siguiente: Tris HCl pH 8.3 20 mM MgC12 1.5 M Tween 20 0.005 % (P/V) EGTA 1 M dATP 50 µM dGTP 50 µM dCTP 50 µM dTTP 50 µM Oligonucleótido TS 2 µg/ml Oligonucleótido CXext 2 µg/ml Albúmina del suero del 0.1 mg/ml bovino Taq ADN polimerasa 1 U/ml Alfa 32P dCTP (3000 Ci/moles) 0.5 µl Extracto de Telomerasa 200 ng bajo un volumen de 10 µl Producto a probar o solvente bajo un volumen de 5 µl Agua bidestilada CS 50 µl Los oligonucleótidos son obtenidos de Eurogentec (Bélgica) y son conservados a -20°C a una concentración en existencias de 1 mg/ml en agua destilada. Las muestras de la reacción son agrupadas en tubos por PCR de 0.2 ml y una gota de aceite de parafina es depositada sobre cada una de las reacciones del experimento antes del cierre de los tubos. Las muestras de la reacción son incubadas en seguida en un aparato de PCR del tipo Cetus 4800 según las condiciones de temperatura siguientes: 15 minutos a 30 °C, 1 minuto a 90 °C, seguido de 30 ciclos de, 30 segundos a 94 °C, 30 segundos a 50 °C, y 1 minuto 30 segundos a 72 °C, seguido de un ciclo final de 2 minutos a 72 °C.

Para cada una de las muestras, una alícuota de 10 µl es movida por medio de una pipeta bajo la capa de aceite y mezclada con 5 µl de un amortiguador de depósito que contiene : TBE 3X glicerol 32 % (P/V) Azul de bromofenol 0.03% Xileno cianol 0.03% Las muestras son analizadas en seguida por electrofóresis en gel de acrilamida 12 % en un amortiguador TBE IX durante 1 hora bajo una tensión de 200 volts, con la ayuda de un sistema de electrofóresis Novex. Los geles de acrilamidas son secados en seguida sobre una hoja de papel Whatmann de 3 mm a 80 °C durante 1 hora . El análisis y la cuantificación de los productos de la reacción son efectuados con la ayuda de un aparato Instantlmager (Pacard) . Para cada concentración del compuesto probado, los resultados son expresados en porcentaje de inhibición de la reacción y calculados a partir del control enzimático no tratado y de la muestra sin enzima (blanco) según la fórmula siguiente: (Valor Compuesto - valor del blanco/Valor de control enzimático - valor del blanco) x 100. La concentración del compuesto que induce una inhibición del 50% de la reacción de telomerasa (IC50) es determinada con la ayuda de una representación gráfica semi logarítmica de los valores de inhibición obtenidos en función de cada una de las concentraciones del compuesto probado. Se considera que un compuesto es activo en calidad de agente antitelomerasa cuando la cantidad que inhibe el 50 % de la reacción de telomerasa es especialmente inferior a 5 µM.

La actividad biológica citotóxica sobre las líneas de tumor humano es determinada según el protocolo experimental siguiente: Las líneas de las células humanas A549 son originarias del ATCC (American Type Culture Collection, Rockville EUA) . Las células A549 son cultivadas en capas en frascos de cultivo en el medio RPMI 1640, L-Glutamina a 2 M, Penicilina 200 U/ml, estreptomicina 200 µg/ml y adicionadas con 10 % de suero de bovino fetal inactivado con calor. Las células KB son cultivadas en capas en frascos de cultivo en el medio de Dulbeco que contiene, L-Glutamina a 2 mM, Penicilina 200 U/ml, estreptomicina 200 µg/ml y adicionadas con 10 % de suero de bovino fetal inactivado con calor. Las células en fase exponencial de crecimiento son tripsinadas, lavadas en PBS IX y son sembradas en microplacas de 96 cavidades (Costar) a razón de 4x1O4 células/ml para A549 y de 1.5xl04 células/ml (0.2 ml/cavidad) luego incubadas durante 96 horas en la presencia de concentraciones variables del producto a estudiar (10, 1, 0.1 y 0.01 µM, cada punto por cuadruplicado) . 16 horas antes del final de la incubación, 0.02% final de rojo neutro es agregado en cada una de las cavidades. Al final de la incubación, las células son lavadas con PBS IX y usadas con 1 % de lauril sulfato de sodio. La incorporación celular del colorante, que refleja el crecimiento celular, es evaluado por espectrofotometría a una longitud de onda de 540 nm para cada muestra con la ayuda de un aparato de lectura Dynatech MR5000. Para cada concentración del compuesto probado, los resultados son expresados en porcentaje de inhibición del crecimiento celular y calculados a partir del control no tratado y del medio del cultivo sin las células (blanco) según la fórmula siguiente: (Valor del Compuesto - valor del blanco/Valor de control de las células - valor de blanco) x 100 La concentración del compuesto que induce una inhibición del 50% del crecimiento (IC50) es determinada con la ayuda de una representación gráfica semi logarítmica de los valores de inhibición obtenidos en función de cada una de las concentraciones del compuesto probado. Se considera que un compuesto es activo como agente citotóxico si la concentración inhibitoria del 50 % del crecimiento de las células tumorígenas probadas es especialmente inferior a 10 µM.

Los siguientes ejemplos los cuales son no limitativos, son provistos para ilustrar la invención.

Ejemplo 1 Preparación del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1 ' - metil-4 ' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina En un matraz de tres cuellos de 2 dm3, se introducen 200 cm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 41.6 g (0.16 moles) del clorhidrato del cloruro de 1-metil-4, 6-diaminoquinaldinio, que puede ser obtenido según J. Chem. Soc., 1953, 50. Se obtiene una solución nítida amarilla oscuro en donde se vacían 800 cm3 de etanol, provocando un precipitado abundante. Se lleva a 45 °C para disolución, luego se agregan 13.2 g (0.08 mol) de 2-amino-4, 6-dicloro-triazina, que puede ser preparada según J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662. Después de algunos minutos, aparece un precipitado amarillo, y se calienta a reflujo 1 hora. Se enfría y se deja una noche en la nevera. El precipitado obtenido es filtrado y lavado cuatro veces con 100 cm3 de etanol acuoso al 80% luego secado a 45 °C. Se obtienen así 47 g (100%) de monoclorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1 ' -metil-4 '-amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina.

Liberación y purificación de la forma base En un matraz de tres cuellos de 2 dm3, se agrega 1.2 dm3 de agua destilada luego 47 g del monoclorhidrato obtenido anteriormente, se lleva a 55 °C y se vacían 30 cm3 de amoníaco concentrado (d=0.925), luego se calienta a 85 °C para favorecer la solubilización. Un material insoluble es filtrado en caliente sobre 40 g de Supercel y lavado tres veces con 50 cm3 de agua en ebullición. Después de la concentración del filtrado a medias, y una nueva filtración sobre 10 g de Supercel, se agregan 1.2 dm3 de etanol y se agita 5 minutos, luego se deja en reposo una noche en la nevera. En la mañana, se filtra, se lava tres veces con 50 cm3 de etanol al 66% y dos veces con 50 cm3 de etanol, se seca bajo vacío a 45 °C , y se obtienen 34.2 g (79%) del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1 '-metil-4 ' -amino-6 '-quinaldinio) amino] -triazina sin refinar. En un matraz de tres cuellos de 2 dm3, se introducen 600 cm3 de agua destilada y los 34.2 g de la base sin refinar, bajo agitación se lleva a 50 °C hasta una disolución casi total, y se filtran las substancias insolubles. El filtrado resultante es cargado en un matraz de tres cuellos de 3 dm3, bajo agitación se vacían rápidamente 1.4 dm3 de etanol. El precipitado blanquecino gelatinoso obtenido es filtrado, lavado tres veces con 100 cm3 de etanol, secado bajo vacío a 45 °C, y se obtienen 30.7 g (71%) del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1 ' -metil-4 ' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina, bajo la forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: - punto de fusión = 334 °C. - espectro RMN XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm): 2.72 (s : 6H) ; 4.01 (s : 6H) ; 6.79 (s : 2H) ; 7.09 (mf : 2H) ; 8.11 (d, J = 10 Hz : 2H) ; 8.21 (dd, J = 10 y 2 Hz : 2H) ; de 8.40 a 8.75 (mf extendido : 4H) ; 9.01 (s amplio : 2H) ; 9.83 (mf : 2H) .

Ejemplo 2 Preparación del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1 '-etil-4 '-amino-6 '-quinaldinio) amino] -triazina En un matraz de tres cuellos de 1 dm3, se introducen 75 cm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 16.45 g (0.06 mol) de clorhidrato del cloruro de 1-etil-4, 6-diamino-quinaldinio, que puede ser obtenido según la patente U.S. No. 2 585 905, luego se vacían 300 cm3 de etanol. Se llevan a 55 °C, luego se agregan 4.95 g (0.03 mol) de 2-amino-4, 6-dicloro-triazina y se calienta a reflujo 2 horas y media. Se enfría y se deja una noche en la nevera. El precipitado es filtrado, lavado con 100 cm3 de etanol al 80% luego se seca a 45 °C. Se obtienen así 16.47 g (91%) del monoclorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1 ' -etil-4 '-amino-6t -quinaldinio) amino] -triazina.

Liberación y purificación de la forma base En un matraz de fondo redondo de 250 cm3 que contiene 200 cm3 de agua destilada, bajo agitación se cargan los 16.47 g de monoclorhidrato obtenidos precedentemente y se vacían 8 cm3 de amoníaco concentrado (d=0.925), se lleva a reflujo para favorecer la solubilización. Se filtra en caliente sobre Supercel un material ligero insoluble que se lava con dos veces 10 cm3 de agua en ebullición. Después de la concentración del filtrado a medias, se agregan bajo agitación 350 cm3 de etanol, provocando un abundante precipitado blanco, dejado una noche en la nevera. El precipitado es filtrado, lavado cinco veces con 10 cm3 de etanol al 80%, secado bajo vacío a 55 °C, y se obtienen 12.87 g (76 %) del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -etil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina, bajo la forma de un polvo blanco higroscópico cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 302 °C espectro RMN XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1.42 (t, J = 7 Hz : 6H) ; 2.74 (s : 6H) ; 4.57 (c, J = 7 Hz : 4H) ; 6.80 (s : 2H) ; 7.09 (mf : 2H) ; 8.13 (d, J = 10 Hz : 2H) ; 8.21 (dd, J == 10 y 2 Hz : 2H) ; de 8.40 a 8.75 (mf extendido 4H) ; 9.01 (s amplio : 2H) ; 9.83 (mf : 2H) .

Ejemplo 3 Preparación del dicloruro de 2-dimetilamino-bis-4, 6- [ { ! ' - metil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina En un matraz de tres cuellos de 1 dm3, se introducen 60 cm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 13.01 g (0.05 mol) de clorhidrato del cloruro de 1-metil-4, 6-diamino-quinaldinio, que puede ser obtenido según J. Chem. Soc., 1953, 50. Se obtiene una solución amarilla en donde se vacían 240 cm3 de etanol, provocando un precipitado amarillo abundante. Después de la disolución por calentamiento a 50 °C, se agregan 4.83 g (0.025 mol) de 2-dimetilamino-4, 6-dicloro-triazina, que puede ser preparada según J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3726. Después de algunos minutos, aparece un precipitado y se lleva a reflujo 1 hora y media. Se enfría 1 hora en un baño de hielo, luego se filtra el precipitado obtenido que es lavado cuatro veces con 30 cm3 de etanol y se seca. Se obtienen 12.92 g (86%) de dicloruro de 2-dimetilamino-bis-4, 6- [ (1' -metil-4' -amino-6'-quinaldinio) amino] -triazina, bajo la forma de un polvo cremoso higroscópico, cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 345 °C espectro RMN X (300 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm): 2.72 (s : 6H) ; 3.18 (s : 6H) ; 4.00 (s : 6H) ; 6.75 (s : 2H) ; 8.12 (d, J = 9.5 Hz : 2H) ; 8.22 (mt : 2H) ; de 8.40 a 8.65 (mf extendido : 4H) ; 8.79 (s amplio : 2H) ; 9.83 (mf : 2H) .

Ejemplo 4 Preparación del triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina En un matraz de tres cuellos de 2 dm3, se introducen 34 cm3 de agua destilada y 126 cm3 de ácido clorhídrico normal, y se cargan bajo agitación 21.82 g (0.1 mol) de 4, 6-diaminoquinaldina, que puede ser obtenida según J. Chem. Soc., 1953, 50. A la solución anaranjada obtenida, se vacían 600 cm3 de etanol, se lleva a 65 °C, luego se agregan 10.74 g (0.06 moles) de 2-metilamino-4, 6-dicloro-triazina, que puede ser preparada según Chem. Berichte, 1899, 32, 700, y se vacían 40 cm3 de etanol. Aparece un precipitado amarillo que se espesa rápidamente calentando a reflujo 2 horas. Después de enfriamiento una noche en la nevera, el precipitado obtenido es filtrado, lavado tres veces con 120 cm3 de etanol al 80%, secado y se obtienen 27.3 g (81%) del triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' - quinaldinil) amino] -triazina, bajo la forma de un polvo blanco higroscópico cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 340 °C espectro RMN XH (300 MHz, (CD3)2SO dd, d en ppm) : 2.62 (s amplio : 6H) ; 2.94 (s amplio : 3H) ; 6.64 (s amplio : 2H) ; de 7.60 a 7.80 (mf extendido : 1H) ; 7.89 (d amplio : J = 9.5 Hz : 2H) ; 8.10 (d amplio, J = 9.5 Hz : 2H) ; de 8.35 a 8.65 (mf extendido : 4H) ; de 8.70 a 8.95 (mf extendido : 2H) ; de 9.80 a 10.00 (mf extendido : 2H) ; 13.76 (mf : 2H) .

Ejemplo 5 Preparación del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -metil-6' - quinoleinio) amino] -triazina En un matraz de tres cuellos de 2 dm3, se introducen 225 cm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 41.5 g (0.18 mol) de clorhidrato de cloruro de 1-metil-6-aminoquinoleinio, que puede ser obtenido según Zh.Org.Khim.; 1993, 29(10), 2018. Se obtiene una solución amarilla en donde se vacían 900 cm3 de etanol, provocando un precipitado abundante. Después de disolución por calentamiento a 50 °C, se agregan 14.8 g (0.09 mol) de 2-amino-4, 6-dicloro-triazina, y se calienta a reflujo 1 hora, aparece un precipitado amarillo rápidamente. Se enfría una noche en la nevera, luego se filtra el precipitado obtenido que es lavado dos veces con 50 cm3 de etanol, se seca y se obtienen 36.6 g (79%) de monoclorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' - etil- 6'-quinoleinio) amino] -triazina.

Liberación y purificación de la forma base En un matraz de tres cuellos de 1 dm3, se agregan 200 cm3 de agua destilada, luego se cargan bajo agitación los 36.6 g de monoclorhidrato obtenidos precedentemente, se llevan a 80 °C y se vacían 10 cm3 de amoníaco concentrado (d=0.925), y se filtra un material insoluble sobre Supercel.

En un matraz de tres cuellos de 6 dm3, que contiene 3 dm3 de etanol, se vacía bajo agitación durante 5 minutos el filtrado precedente, al final aparece un precipitado amarillo subido, que es dejado 2 horas en la nevera, luego se filtra, se lava dos veces con 50 cm3 de etanol, se seca y se obtienen 19.1 g (44 %) del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -metil-6' -quinoleinio) amino] -triazina, bajo la forma de un polvo amarillo higroscópico cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 296 °C espectro RMN XH (300 MHz, (CD3)2S0 dd, d en ppm): 4.64 (s : 6H) ; 7.11 (mf : 2H) ; 8.10 (dd, J = 8.5 y 6 Hz : 2H) ; 8.46 (d, J = 10 Hz : 2H) ; 8.56 (dd, J = 10 y 2 Hz : 2H) / 9.17 (d amplio, J = 8.5 Hz : 2H) ; 9.30 (mt : 4H) ; 10.26 (mf 2H) .

Ejemplo 6 Preparación del triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' • metilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina Etapa A : Preparación de la 4-metilamino-6-amino-quinaldina En un matraz de tres cuellos de 2 dm3, se introducen 240 cm3 de ácido acético y se cargan bajo agitación 57.4 g (0.25 mol) de 6-acetamido-4-metoxi-quinaldina preparados según J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 4065. Se hace burbujear bajo agitación la metilamina hasta la saturación, luego se lleva a reflujo durante 2 horas. Se enfría, y se hace de nuevo la operación precedente, se enfría, y se vacía bajo agitación la solución obtenida en un matraz de tres cuellos de 2 dm3, que contiene 300 cm3 de agua destilada y 470 cm3 de ácido clorhídrico normal. Se calienta entonces a 100 °C durante 11 horas luego se deja una noche en la nevera. El producto cristalizado es filtrado, dando 25 g del clorhidrato, los licores madre son concentrados, dejados una noche en la nevera luego filtrados para dar de nuevo 150 g del clorhidrato. Los 175 g del clorhidrato son recibidos en 300 cm de agua destilada y se disuelven por calentamiento a 50 °C, se tratan con 1 g de negro y se filtran sobre Supercel. Se lleva el filtrado a 90 °C y se alcaliniza por la adición de 54 cm3 de sosa concentrada. El precipitado obtenido por enfriamiento en la noche en la nevera es lavado cuatro veces con 100 cm3 de agua destilada, se seca y se obtienen 33 g (70 %) de la 4-metilamino-6-amino-quinaldina.

Etapa B En un matraz de tres cuellos de 2 dm3, se introducen 25 cm3 de agua destilada y 101 cm3 de ácido clorhídrico normal, y se cargan 18.9 g (0.101 mol) de 4-metilamino-6-amino quinaldina, la solución anaranjada obtenida es llevada a 75 °C, luego se vacían en 2 minutos 500 cm3 de etanol, y se agregan en una sola porción 8.59 g (0.048 mol) de 2-metilamino-4, 6-dicloro-triazina, preparada según el ejemplo 4. Después de 5 minutos, aparece un precipitado y se lleva a reflujo 2 horas, se deja enfriar bajo agitación 3 horas y se deja reposar 8 días en la nevera. El precipitado obtenido es filtrado, lavado dos veces con 100 cm3 de etanol al 80 % y tres veces con 100 cm3 de etanol, se seca y se obtienen 21.7 g (77 %) del triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' -metilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina, bajo la forma de un polvo cremoso higroscópico cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 355 °C espectro RMN XE (300 MHz, (CD3)2S0 dd, d en ppm) : 2.68 (s : 6H) ; 2.93 (s : 3H) ; 3.04 (mf : 6H) ; 6.59 (s : 2H) ; de 7.40 a 7.70 (mf extendido : ÍH) ; 7.88 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8.08 (d amplio, J = 9 Hz : 2H) ; de 8.50 a 8.95 (mf extendido : 2H) ; de 8.75 a 8.95 (mf : 2H) , de 9.70 a 10.10 (mf extendido : 2H) ; 13.79 (mf : 2H) .

Ejemplo 7 Preparación del clorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (9' -amino-10' -metil-2' -acridinio) amino] -triazina Etapa A : Preparación de la 2-acetamido-9-amino-acridina En un matraz de tres cuellos de 250 cm3, se introducen 72 cm3 de ácido acético y se cargan bajo agitación 12 g (0.0575 mol) de 2, 9-diaminoacridina, preparada según J. Chem. Soc, 1949, 1148, luego se vacían 4.1 cm3 (0.0575 mol) de cloruro de acetilo. La temperatura se eleva a 50 °C y la solución se toma en conjunto. Se mantiene a 60 °C durante 1 hora, se enfría y se diluye con 200 cm3 de óxido de dietilo. Por filtración, se obtienen 15.2 g del clorhidrato. En un matraz de fondo redondo de 4 dm3, se introducen 2 dm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación los 15.2 g del clorhidrato. Se lleva a reflujo, se filtra y se alcaliniza por amoníaco. La base se cristaliza, se filtra y se seca. Se obtienen 11.2 g (78%) de la 2-acetamido-9-amino-acridina.

Etapa B : Preparación del sulfato de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinio En un matraz de tres cuellos de 1 dm3, se introducen 300 cm3 de nitrobenceno luego sucesivamente bajo agitación 11.2 g (0.0446 mol) de 2-acetamido-9-aminoacridina y 11 cm3 (0.116 mol) de sulfato de dimetilo. Se lleva en seguida a 140 °C durante 20 minutos. Después de enfriamiento, se filtra el precipitado obtenido, que es lavado con 20 cm3 de nitrobenceno y seis veces con 20 cm3 de óxido de dietilo, se seca con aire y se obtienen 14.35 g (85%) de sulfato de 2-acetamido-9-amino-l0-metil-acridinio.

Etapa C : Preparación del clorhidrato del cloruro de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinio .

En un matraz de fondo redondo de 2 dm , se introducen 600 cm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 13 g de sulfato de 2-acetamido-9-amino-10-metil- acridinio (0.0344 mol), se lleva a reflujo hasta una disolución casi completa y se filtra el material insoluble. Después del enfriamiento, se vacían 900 cm3 de una solución acuosa al 35% de cloruro de sodio, se deja precipitar y se filtra. En un matraz de fondo redondo de 100 cm3, se introducen 20 cm3 de ácido clorhídrico concentrado (d=1.18) y se carga el compuesto precedente que se lleva 5 minutos a reflujo, se diluye con 67 cm3 de etanol y se deja cristalizar en hielo. .Los cristales formados son filtrados, lavados dos veces con 5 cm3 de etanol y tres veces con 10 cm3 de óxido de dietilo, secados y se obtienen 5.1 g (50 %) del clorhidrato del cloruro de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinio.

Etapa D En un matraz de tres cuellos de 100 cm , se introducen 5 cm3 de agua destinada y 37 cm3 de etanol y se carga bajo agitación 1 g (0.00338 mol) de clorhidrato del cloruro de 2-acetamido-9-amino-10-metil-acridinio, se lleva a 80 °C y se agregan 0.28 g (0.0017 mol) de 2-amino-4,6-dicloro-triazina. Después de 5 minutos, aparece un precipitado y se lleva a reflujo 2 horas, luego se deja enfriar, se filtra, se lava tres veces con 3 cm3 de etanol y con 5 cm3 de éter, se seca bajo vacío y se obtienen 0.8 g (73 %) del clorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (9' -amino-10' -metil-2' -acridinio) amino] -triazina, bajo la forma de un polvo amarillo ocre higroscópico cuya característica es la siguiente: - punto de fusión = 310 °C.

Ejemplo 8 Preparación del triclorhidrato de 2-amino-bis-4, 6- [ (4' -amino- 6' -quinaldinil) amino] -triazina (la base correspondiente también es llamada SURFENE C) En un matraz de tres cuellos de 10 dm3, se introducen 5.25 dm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 368.4 g (2.127 moles) de 4, 6-diaminoquinaldina, preparada según el ejemplo 4, luego se agregan 117 g (0.709 mol) de 2-amino-4, 6-dicloro-triazina. Se forma inmediatamente un precipitado amarillo, se lleva a reflujo 2 horas. Después de enfriamiento y acidificación a pH=3.4 por la adición de 1.3 dm3 del ácido clorhídrico normal, se lleva a reflujo 15 minutos, se agregan 20 g de negro y se mantiene el reflujo 10 minutos, luego se filtra. En un matraz de tres cuellos de 10 dm3, se introduce la solución precedente que se lleva a 80 °C, luego se vacían en 30 minutos 852 cm3 del ácido clorhídrico (d=1.19). Al final del vaciado, aparece un precipitado amarillo tenue, el cual, después de enfriamiento en un baño de hielo, es filtrado, lavado cuatro veces con 250 cm3 de una solución de ácido clorhídrico, compuesta de 250 cm3 de ácido clorhídrico (d=1.19) y de 2 dm3 de agua destilada, luego se seca bajo vacío a 60 °C y se obtienen 385.4 g (98 %) de triclorhidrato. En un matraz de tres cuellos de 4 dm3, se introducen 1.9 dm3 de etanol y se cargan los 385.4 g precedentes y se agita 5 horas a temperatura ambiente protegido de la luz, se filtra luego se lava dos veces con 250 cm3 de etanol y se seca; se obtienen 346 g (89%) del triclorhidrato de 2-amino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil} amino] -triazina, bajo la forma de un polvo cremoso higroscópico cuya característica es la siguiente: punto de fusión = 345 °C Ejemplo 9 Triclorhidrato de 2-amino-bis-4, 6- (p-amidinoanilino) -triazina Este producto puede ser obtenido según J. Chem.

Soc, 1960, 4525 bajo la forma de un polvo cremoso higroscópico.

Ejemplo 10 Preparación del dicloruro de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (l'-metil- 4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina En un matraz de tres cuellos de 1 dm3, se introducen 60 cm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 13.01 g (0.05 mol) de clorhidrato del cloruro de 1-metil-4, 6-diaminoquinaldinio, que puede ser obtenido según J. Chem. Soc., 1953, 50. Se obtiene una solución amarilla en donde se vacían 240 cm3 de etanol, provocando un precipitado amarillo abundante. Después de la disolución por calentamiento a 50 °C, se agregan 4.90 g (0.025 mol) de 2-metiltio-4, 6-dicloro-triazina, que puede ser preparada según Ang. Chem. Int. Ed., 1966, 5, 960. Después de algunos minutos, aparece un precipitado y se lleva a reflujo una hora y media. Se enfría una noche en la nevera, luego se filtra el precipitado obtenido que es lavado cuatro veces con 30 cm3 de etanol y se seca. Se obtienen 10.70 g (75 %) del dicloruro de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (1' -metil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina, bajo la forma de un polvo cremoso higroscópico, cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 320 °C Ejemplo 11 Preparación del diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina Etapa A : Preparación de la 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina Se opera como en la etapa A del ejemplo 6, pero a partir de 57.4 g (0.25 mol) de 6-acetamido-4-metoxi-quinaldina, preparada según J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 4065, y de 100 cm3 de una solución acuosa al 40 % de dimetilamina en 250 cm3 del ácido acético calentados a 100 °C durante 2 horas en un autoclave de 1 dm3. Se obtienen entonces, después de la purificación con un ácido-base operando como en la etapa A del ejemplo 6, 38.71 g (77 %) de la 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina.

Etapa B En un matraz de tres cuellos de 25 cm , se disuelven 402 mg (2 mmoles) de 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina en 7 cm3 de ácido acético, luego se agregan en 2 minutos 184 mg (1 mmol) del cloruro de cianurilo luego se calienta a 90 °C durante 3 horas. Después de enfriamiento, los cristales formados son escurridos, lavados con 2.5 cm3 de ácido acético y secados bajo vacío a 100 °C. Se obtienen así 588 mg (94 %) del diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina, bajo la forma de cristales amarillo tenue cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 350 °C análisis elemental: % C = 51.75 (cale. = 52.06); % H = 5.67 (cale. = 5.50); % N = 19.98 (cale. = 20.23).

Ejemplo 12 Preparación del hidrato de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (4' - dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina En un matraz de tres cuellos de 250 cm , se introducen 100 cm3 de etanol acuoso al 90% y se cargan bajo agitación 4.02 g (0.02 mol) de 4-dimetilamino-6-amino-quinaldina preparada en la etapa A del ejemplo 11 y 1.96 g (0.01 mol) de 2-metiltio-4, 6-dicloro-triazina, que puede ser preparada según Ang. Chem. Int. Ed., 1966, 5, 960. Después de algunos minutos, aparece un precipitado y se lleva a reflujo 1 hora y media. Se enfría una noche en la nevera, luego se filtra el precipitado obtenido que es lavado cuatro veces con 30 cm3 de etanol y se seca. Se obtienen 5.26 g (88 %) del clorhidrato sin refinar.

En un matraz de tres cuellos de 250 cm3, se agregan 75 cm3 de etanol acuoso al 90%, luego se cargan bajo agitación los 5.26 g del clorhidrato obtenido precedentemente, se llevan a 80 °C y se vacían 5 cm3 de amoníaco concentrado (d = 0.925), y se deja cristalizar 2 días en la nevera. Se filtra, se leva dos veces con 5 cm3 de etanol acuoso al 90%, se seca y se obtienen 3.20 g (59.5 %) del hidrato de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina, bajo la forma de un sólido amarillo tenue cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 280-3 °C análisis elemental: % C = 62.06 (cale. = 62.48); % H = 5.81 (cale. = 62.48); % N = 23.80 (cale. = 23.42).

Ejemplo 13 Preparación del diclorhidrato de N,N'- (4-amino-6- quinaldinil) urea (la base correspondiente, también llamada SURFENE puede ser preparada según Ang. Chem. 1939, 891) En un matraz de tres cuellos de 500 cm , se introducen 400 cm3 de agua destilada y se cargan bajo agitación 30 g (0.2 mol) de 4, ß-diaminoquinaldina, que puede ser preparada según J. Chem. Soc., 1953, 50, luego se agregan 8.4 g (0.06 mol) del acetato de trihidrato de sodio y se calienta a 95-96 °C. Se hace pasar entonces una corriente de fosgeno hasta la saturación (5 a 10 minutos), luego se mantiene a 95-96 °C durante 1 hora. Después de enfriamiento y acidificación por adición de 200 cm3 de ácido clorhídrico 6 N, el precipitado formado es escurrido, lavado con 200 cm3 de ácido clorhídrico N y secado bajo vacío a 60 °C, se obtienen así 30 g del clorhidrato sin refinar, que son recristalizados en 300 cm3 de agua destilada y 30 cm3 de ácido clorhídrico concentrado en la presencia de negro. Después del enfriamiento, los cristales formados son escurridos, lavados con ácido clorhídrico N, luego con acetona y secados bajo vacío a 40 °C. Se obtienen así 27 g (60.5 %) del diclorhidrato de N,N' - (4-amino-6-quinaldinil) urea, bajo la forma de un polvo cremoso higroscópico cuya característica es la siguiente: punto de fusión = 329-40 °C Ejemplo 14 Preparación del diyoduro de N1,N5-bis (7-cloro-l-metil-4- quinoleinio)pentano-l, 5-diamina Se disuelven, por calentamiento a 50 °C, 3 g (7 inmoles) de N^N^bis (7-cloroquinolein-4-il) pentano-1, 5- diamina, que puede ser preparada según J. Med. Chem. 1992, 35, 2129, en 60 cm3 de butan-2-ona. Se agregan 3 g (21 mmoles) de yoduro de metilo y se lleva a reflujo durante 5 horas. Los cristales formados son escurridos, lavados con butan-2-ona luego con óxido de dietilo y secados bajo vacío. Se obtienen así 3 g (60 %) de diyoduro de N1, N5-bis (7-cloro-l-metil-4-quinoleinio) pentano-1, 5-diamina, bajo la forma de cristales beiges cuya característica es la siguiente, punto de fusión = 277-78 °C.

Ejemplo 15 Preparación del triclorhidrato pentahidrato de bis-2,4-[(4' amino-6' -quinaldinil) amino]pirimidina En un matraz de tres cuellos de 250 cm3, se llevan a reflujo 1.73 g (10 mmoles) de 4, 6-diamino-l-metil-quinoleína, que puede ser obtenida según J. Chem. Soc., 1953, 50, y 0.74 g de 2, 4-dicloropirimidina en 75 cm3 de etanol y 5 cm3 de agua durante 5 horas . El medio de reacción es concentrado a medias, luego se deja cristalizar en la nevera durante una noche. El precipitado formado es escurrido, lavado con etanol luego con óxido de dietilo y secado bajo vacío. El precipitado obtenido es agitado 6 horas en 10 cm3 de ácido clorhídrico 0.2 N, luego se escurre, se lava con agua y se seca bajo vacío a 80 °C. Se obtienen así 0.98 g (46.5 %) del triclorhidrato pentahidrato de bis-2, 4- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] pirimidina, bajo la forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: - punto de fusión = 310-20 °C análisis elemental: % C = 47.37 (cale. = 47.46); % H = 5.51 (cale. = 5.67); % N = 18.41 (cale. = 18.45), % Cl = 15.84 (cale. = 15.76) .

Ejemplo 16 Preparación del triclorhidrato dihidrato de 1, 5- (4' -amino-6' - quinaldinil) iguanida En un matraz de tres cuellos de 25 cm3, se agregan 5 cm3 de agua, 3 cm3 de ácido clorhídrico 5N, 1.3 g (7.5 mmoles) de 4, 6-diamino-quinaldina, que puede ser obtenida según J. Chem. Soc., 1953, 50, y 0.34 g (3.75 mmoles) de dicianamida de sodio y se lleva a 50-55 °C durante una noche. Después de enfriamiento, el precipitado formado es escurrido, lavado con agua helada y secado bajo vacío a 70 °C. Se obtienen así 0.47 g (22.5 %) del triclorhidrato dihidrato de 1, 5- (4' -amino-6' -quinaldinil) biguanida, bajo la forma de cristales amarillos cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 262-66 °C análisis elemental: % C = 47.85 (cale. = 47.56); % H = 5.67 (cale. = 5.38); % N = 22.96 (cale. = 22.69); % Cl = 18.79 (cale. = 19.14) .

Ejemplo 17 Síntesis en paralelo de los derivados substituidos simétricos de 2,4-diamino-6- metiltio-triazina Síntesis en paralelo de N6- [ ( 6- (4-amino-quinaldin-6-il- amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina (ejemplo 17-1) En un reactor magnético que se calienta con un condensador Zymark, del tipo STEM RS2050 que contiene 25 cavidades en paralelo provistas cada una de un tubo de vidrio de 50 ml, se introducen 50 mg (0.25 mmol) de 2, 6-dicloro-6-metiltio-triazina, que puede ser preparada según J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662. En el primer tubo (ejemplo 17-1), se agregan sucesivamente 5 ml de tolueno, 0.5 ml de una solución N de sosa acuosa y 88 mg (0.5 mmol) de 4,6-diamino-quinaldina. El medio de reacción es calentado a reflujo bajo argón durante 24 horas. Después de enfriamiento, el contenido del tubo es diluido con 5 ml de agua y 5 ml de diclorometano. La fase orgánica es decantada, secada y concentrada bajo presión reducida. El producto sin refinar es purificado entonces por CL/EM utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra 3.5 µM, de diámetro de 3 mm y de longitud de 50 mm, eluyendo con un gradiente lineal de elución constituido en el tiempo inicial (t0 = 0 mm) por agua que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético y en el tiempo final (tf = 4 min) por acetonitrilo que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético. Se obtienen así, después de purificación, 28 mg de N6- [ (6- (4-amino-quinaldin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinadina-4, 6-diamina, cuyas características son las siguientes: espectro de masa (DAD-TIC) = 459 (M+) tiempo de retención = 2.95 min (en las condiciones descritas anteriormente para la purificación) Los ejemplos 17-1 a 17-3 han sido obtenidos operando como anteriormente en un reactor Zymark STEM RS2050. El ejemplo 17-1 ha sido aislado bajo la forma de una base y bajo la forma del clorhidrato, los ejemplos 17-2 y 17-3 han sido aislados únicamente bajo la forma del clorhidrato después de purificación por CL/EM para la recepción en una solución 1M de ácido clorhídrico en óxido de dietilo. Las estructuras, las diversas condiciones operativas utilizadas y las características de los ejemplos 17-1 a 17-3 son resumidas en la tabla de resultados.

Ejemplo 18 Síntesis en paralelo de los derivados asimétricamente substituidos de N6-(6- amino-4-m tiltio-triazin-2-il) -quinaldina- 4 , 6-diamina Ari diferente de Ar2 Preparación de la N6- (6-amino-4-metiltio-triazin-2-il) - quinaldina-4, 6-diamina En un matraz de tres cuellos de 1 litro, a una solución de 5 g (25 mmoles) de 2, 6-dicloro-6-metiltio-triazina, que puede ser preparada según J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662, en 400 ml de tetrahidrofurano, se agregan sucesivamente 4.4 g (25 mmoles) de 4, 6-diamino-quinaldina y 2.8 g (25 mmoles) de carbonato de sodio. La mezcla de la reacción es calentada a reflujo durante 16 horas. Después de la evaporación del tetrahidrofurano, el residuo es recibido en 400 ml de una mezcla de agua y diclorometano (50-50 en volumen) . La fase orgánica es decantada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen entonces 7.5 g (88 %) de la N6- (6-amino-4-metiltio-triazin-2-il) -quinaldina-4,6-diamina, bajo la forma de un sólido amarillo tenue cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 294 °C - espectro RMN XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2.43 (s : 3H) ; 2.52 (s : 3H) ; 6.47 (s : ÍH) ; 6.61 (mf : 2H) ; 7.62 (d amplio, J = 9 Hz : ÍH) ; 7.69 (d, J = 9 Hz : ÍH) ; 8.32 (mf : ÍH) ; 10.80 (mf : ÍH) .

Síntesis en paralelo de la N6- [ (6- (metil-quinolin-6-il- amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina (ejemplo 18-1) En un reactor magnético que se calienta con el condensador Zymark, del tipo STEM RS2050 que contiene 25 cavidades en paralelo provistas cada una de un tubo de vidrio de 50 ml, se introducen 50 mg (0.15 mmol) de la N6-(6-amino-4-metiltio-triazin-2-il) -quinaldina-4, 6-diamina. En el primer tubo (ejemplo 18-1), se agregan sucesivamente 5 ml de dioxano, 16 mg (0.15 mmol) de carbonato de sodio, 23 mg (0.15 mmol) de yoduro de sodio y 49 mg (0.3 mmol) de metil-quinolin-6-il-amina. El medio de reacción es calentado a reflujo bajo argón durante 24 horas. Después de enfriamiento, el contenido del tubo es evaporado bajo presión reducida, se recibe en 5 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo y se filtra. La fase orgánica es decantada, secada y concentrada bajo presión reducida. El producto sin refinar obtenido es purificado entonces por CL/EM utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra de 3.5 µM, de diámetro de 3 mm y de longitud de 50 mm, eluyendo con un gradiente lineal de elución constituido en el tiempo inicial (t0 = 0 min) por agua que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético y en el tiempo final (tf = 4 min) por acetonitrilo que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético. Se obtienen así, después de la purificación, 58 mg de trifluoroacetato de N6- [ ( 6- (metil-quinolin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina, cuyas características son la siguientes: - espectro de masa (DAD-TIC) = 454 (M+) tiempo de retención = 2.51 min (en las condiciones descritas anteriormente para la purificación. Los ejemplos 18-1 a 18-3 han sido obtenidos operando como anteriormente en un reactor Zymark STEM ES2050.

El ejemplo 17-1 puede ser obtenido igualmente operando como anteriormente. Los ejemplos 18-2 a 18-13 han sido aislados bajo la forma de la base. Las estructuras, las diversas condiciones operativas utilizadas y las características de los ejemplos 18-1 a 18-13 son resumidas en la tabla de resultados .

Ejemplo 19 Síntesis en paralelo de los derivados asimétricamente substituidos de la 2-metil- N6- (6-amino-4-dietilamino-triazin-2-il) - quinolina- , 6-diamina Ari diferente de Ar2 Preparación de la N6- (6-amino-4-dietilamino-triazin-2-il) quinaldina-4, 6-diamina En un matraz de tres cuellos de 1 litro, a una solución de 5 g (22.5 mmoles) de 2, 6-dicloro-4-dietilamino-triazina comercial en 300 ml de tetrahidrofurano, se agregan sucesivamente 3.91 g (22.5 mmoles) de 4, 6-diamino-quinaldina y 2.4 g (22.5 inmoles) de carbonato de sodio. La mezcla de la reacción es calentada a reflujo durante 20 horas. Después de la evaporación del tetrahidrofurano, el residuo es recibido en 400 ml de una mezcla de agua y de diclorometano (50-50 en volumen) . La fase orgánica es decantada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen entonces 7.4 g (92 %) de N6- (6-amino-4-dietilamino- triazil-2-il) -quinaldina-4, 6-diamina, bajo la forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: punto de fusión = 120 °C espectro RMN XH (300 MHz, (CD3)2SO dd, d en ppm): 1.14 (mt : 6H) ; 2.42 (s : 3H) ; de 3.50 a 3.70 (mt : 4H) ; 6.47 (s y mf : 3H en su totalidad); 7.54 (d amplio, J = 9 Hz : ÍH) ; 7.67 (dd, J = 9 y 2 Hz : ÍH) ; 8.27 (mf : ÍH) ; 10.09 (mf : 1H) .

Síntesis en paralelo de N6- [ (6- (pirid-4-il-amino) -4- dietilamino-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina (ejemplo 19-2) En un reactor magnético que se calienta con un condensador Zymark, del tipo STEM RS2050 que contiene 25 cavidades en paralelo provistas cada una de un tubo de vidrio de 50 ml, se introducen 50 mg (0.13 mmol) de N6- (6-amino-4-dietilamino-triazin-2-il) -quinaldina-4, 6-diamina. En el primer tubo (ejemplo 19-2), se agregan sucesivamente 5 ml de DMF, 19 mg (0.14 mmoles) de carbonato de potasio, 21 mg (0.14 mmoles) de yoduro de sodio y 13 mg (0.14 mmoles) de piridin-4-il-amina. El medio de reacción es calentado a 120 °C bajo argón durante 16 horas. Después de enfriamiento, el contenido del tubo es evaporado bajo presión reducida, se recibe en 5 ml de agua, se filtra y se lava con óxido de dietilo. El producto sin refinar obtenido es purificado entonces por CL/EM utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra de 3.5 µM, de diámetro de 3 mm y de longitud de 50 mm, eluyendo con un gradiente lineal de elución constituido en el tiempo inicial (t0 = 0 min) por agua que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético y en el tiempo final (tt = 4 min) por acetonitrilo que contiene 0.05 % de ácido trifluoroacético. Se obtienen así, después de la purificación, 44 mg de N6-[(6- (piridin-4-il-amino) -4-dietilamino-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina, cuyas características son las siguientes: espectro de masa (DAD-TIC) = 415 (M+) - tiempo de retención = 0.82 min (en las condiciones descritas anteriormente para la purificación Los ejemplos 19-1 a 19-2 han sido obtenidos operando como anteriormente en un reactor Zymark STEM RS2050. El ejemplo 19-1 ha sido aislado bajo la forma del clorhidrato después de la purificación por CL/EM por la recepción en una solución 1M de ácido clorhídrico en óxido de dietilo. Las estructuras, las diversas condiciones operativas utilizadas y las características de los ejemplos 19-1 y 19-2 son resumidas en la tabla de resultados.

Ejemplo 20 Las actividades del cuarteto G, antitelomerasa y citotóxica de los diferentes compuestos ejemplificados son determinados según los protocolos operativos descritos anteriormente. *: resultados de los dos experimentos independientes 25 25 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos que fijan la estructura del cuadruplexo G de los telómeros, caracterizados porque los mismos corresponden a la fórmula general siguiente: ciclo aromático nitrogenado - NR3 - repartidor - NR'3 - ciclo aromático en la cual • el ciclo aromático nitrogenado, representa: 0 una quinoleína eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo de C1-C4 o - un grupo alcoxi de cadena corta de C1-C4 o 0 una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o 0 una benzamidina o 0 una piridina el ciclo 'aromático representa 0 una quinoleína eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi de cadena corta de C1-C4 o r 0 una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o 0 una benzamidina o 0 una piridina o 0 un anillo de fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanilo, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 o 0 un anillo heterocíclico mono o bi o tricíclico que lleva 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 • R3 y R'3, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 • el repartidor representa: 0 un grupo triazina eventualmente substituido por un radical alguilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un radical tio, oxi o amino substituidos ellos mismos eventualmente por una o varias cadenas de alquilo de cadena corta que contienen 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno o 0 un grupo carbonilo o 0 un grupo C (=NH) -NH-C (=NH) o 0 un grupo alquildiilo que contiene 3 a 7 átomos de carbono o 0 un grupo diazina eventualmente substituido por los mismos grupos que la triazina o una de sus sales. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el repartidor es elegido entre los grupos triazina o diazina. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque los grupos diazinas son las pirimidinas . 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los mismos corresponden a la fórmula (I) que se da en seguida: en la cual : - A representa • un grupo amino de la fórmula NR1R2 en la cual Rl y R2 idénticos o diferentes representan hidrógeno o un grupo alquilo recto o ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • un grupo ORÍ o SRl en el cual Rl tiene el mismo significado que precedentemente o • un grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo o • un átomo de hidrógeno o • un átomo de halógeno elegido entre el flúor, cloro, bromo o yodo R3 y R'3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 Ara y Ar2 idénticos o diferentes representan 1. cuando ri y Ar2 son idénticos : • una porción de quinoleína eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi de cadena corta que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o • una benzamidina o una piridina fijada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido por un grupo alquilo C1-C4 2. cuando Ari y Ar2 son diferentes • Ari y Ar2 representan la totalidad de los dos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Ari y Ar2 o • Arx representa una de las posibilidades anteriores y Ar2 representa 10 * un anillo fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanilo, alquiltio C1-C4, 15 amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 * un anillo heterocíclico mono o bi o 20 tricíclico que lleva 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo ya sea presente al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 o una de sus sales. 5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque Ari y Ar2 representan un grupo elegido entre los grupos siguientes: 4-amino- o 4- etilamino- o 4-dimetilamino- quinolilo o quinolinio cuyo anillo de quinolinio está eventualmente substituido por un grupo metilo. 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo A representa los radicales tiometilo, amino, alquilamino o dialquilamino en los cuales los grupos alquilo poseen 1 a 4 átomos de carbono . 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque A representa un grupo metiltio. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen una actividad inhibidora de las telomerasas. 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los mismos tienen una actividad anticancerosa. 10. Los compuestos novedosos que corresponden a la formula Cl) siguiente: caracterizados porque: - A representa • un grupo amino de la fórmula NR1R2 en la cual Rl y R2 idénticos o diferentes representan un grupo alquilo recto o ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • un grupo ORÍ o SRl en el cual Rl representa hidrógeno o tiene el mismo significado que precedentemente o • un grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo o • un átomo de hidrógeno o • un átomo de halógeno elegido entre el flúor, cloro, bromo o yodo R3 y R'3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 Ara y Ar2 idénticos o diferentes representan 1. cuando ri y Ar2 son idénticos : • una porción de quinoleína eventualmente substituida por al menos un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi de cadena corta que contiene 1 a 4 átomos de carbono o • una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o • una benzamidina salvo el caso en donde A representa dietilamina, hidrógeno o un grupo amina • una piridina fijada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido por un grupo alquilo C1-C4 2. cuando Ari y Ar2 son diferentes • Arx y Ar2 representan la totalidad de los dos una de las posibilidades evocadas anteriormente para Ari y Ar2 o • Ari representa una de las posibilidades anteriores y Ar2 representa * un anillo fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanilo, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, al uilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 * un anillo heterocíclico mono o bi o tricíclico que lleva 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo ya sea presente en al menos un ciclo eventualmente substituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 o una de sus sales con la exclusión del diclorhidrato de 2-amino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina y la 2-amino-bis-4, 6- (p-amidino-anilino) -triazina. 11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque cuando Ara y Ar2 son idénticos, Ari y Ar2 representan un grupo elegido entre los grupos 4-amino- o 4-metilamino- o 4-dimetilamino- quinolil o quinolinio cuyo anillo quinolinio está substituido eventualmente por un grupo metilo. 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque Rl y R2 representan hidrógeno. 13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque A representa un grupo metiltio. 14. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque ri y Ar2 son diferentes 1. Ara representa: • una porción de quinoleína substituida por al menos - un grupo N(Ra) (Rb) en el cual Ra y Rb idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi de cadena corta que contiene 1 a 4 átomos de carbono o una quinoleína que posee un átomo de nitrógeno bajo la forma cuaternaria o • una benzamidina salvo el caso en donde A representa dietilamina, hidrógeno o un grupo amina o • una píridina fijada en la posición -4 o fusionada con un grupo arilo o heteroarilo 2. Ar2 representa * un anillo tal como el definido 10 anteriormente pero diferente o * un anillo fenilo eventualmente substituido por un grupo halógeno, metoxi, ciano, carbonilamino, guanilo, metiltio, amino, metilamino, dimetilamino, morfolina, 15 alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 * un anillo quinolina, bencimidazol, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoxazol, carbazol, quinazolina, 20 quinoxalina eventualmente substituida por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 o una de sus sales con la exclusión del diclorhidrato de 2-amino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina y la 2-amino-bis-4, 6- (p-amidino-anilino) -triazina. 15. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque se eligen entre: el dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -metil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina el dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -etil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina - el dicloruro de 2-dimetilamino-bis-4, 6- [ (1' - etil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina - el triclorhidrato de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -triazina - el dicloruro de 2-amino-bis-4, 6- [ (1' -metil-6' -quinoleinio) amino] -triazina el triclorhidrato del dicloruro de 2-metilamino-bis-4, 6- [ (4' -metilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina el clorhidrato del dicloruro de 2-amino-bis-4, 6-[ (9' -amino-10' -metil-2' -acridinio) amino] -triazina - el dicloruro de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (1' -metil-4' -amino-6' -quinaldinio) amino] -triazina - el diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina - el hidrato de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (4' -di etilamino- 6' -quinaldinil) amino] -triazina - el diclorhidrato de N,N' - (4-amino-6-quinaldinil) urea - el diyoduro de N^N^bis (7-cloro-l-metil-4-quinoleinio) pentano-1, 5-diamina el triclorhidrato pentahidrato de bis-2, 4- [ (4' -amino-6' -quinaldinil) amino] -pirimidina - el triclorhidrato dihidrato de 1, 5- (4' -amino-6' -quinaldinil) biguanida - el 6- [4- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-ilamino] -2-metil-quinolin-4-ol - la N6- [4- (4-dimetilamino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-il] -2-metil-quinolin-4, 6-diamina la N6- [4- (4-amino-2-metil-quinolin-ß-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-il] -2-metil-quinolin-4, 6-diamina la N6- [4- (4-metoxi-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-il] -4-metoxi-2-metil-quinolin-6-amina la N6- [ (6- (4-amino-quinaldin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6^-diamina - la N6- [ (6- (4-dimetilamino-quinaldin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina la N6- [ (6-quinolil-6-il-amino) -4-dietilamino-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina. 16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque se eligen entre: el hidrato de 2-metiltio-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina el diclorhidrato dihidrato de 2-cloro-bis-4, 6- [ (4' -dimetilamino-6' -quinaldinil) amino] -triazina el 6- [4- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-ilamino] -2-metil-quinolin-4-ol la N6- [4- (4-dimetilamino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-il] -2-metil-quinolin-4, 6-diamina - la N6- [4- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1, 3, 5] triazin-2-il] -2-metil-quinolin-4, 6-diamina la N6- [4- (4-metoxi-2-metil-quinolin-6-ilamino) -6-metilsulfanil- [1,3,5] triazin-2-il] -4-metoxi-2-metil-quinolin-6-amina la N6- [ (6- (4-amino-quinaldin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina - la N6- [ (6- (4-dimetilamino-quinaldin-6-il-amino) -4-metiltio-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina - la Nd- [ (6-quinolil-6-il-amino) -4-dietilamino-triazin-2-il] -quinaldina-4, 6-diamina. 17. La utilización de los compuestos de la reivindicación 10, como un producto farmacéutico para uso humano . 18. Asociaciones terapéuticas, caracterizadas porque están constituidas de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y otro compuesto anticanceroso. 19. Las asociaciones de conformidad con la reivindicación 18, caracterizadas porque el compuesto anticanceroso es elegido entre los agentes alquilantes, derivados de platino, agentes antibióticos, agentes antimicrotúbulos, antraciclinas, topoisomerasas de los grupos I y II, fluoropirimidinas, análogos de histidina, análogos de adenosina, enzimas y compuestos diversos tales como la L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinóico, suramina, irinotecan, topotecan, dexrazoxano, amifostina, herceptin así como las hormonas estrogénicas, androgénicas, agentes antivasculares . 20. Una asociación terapéutica, caracterizada porque está constituida de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y radiaciones. 21. Las asociaciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizadas porque cada uno de los compuestos o de los tratamientos es administrado simultánea, separada o subsiguientemente.