EA028394B1 - Комбинация для лечения сахарного диабета - Google Patents

Комбинация для лечения сахарного диабета Download PDF

Info

Publication number
EA028394B1
EA028394B1 EA201301308A EA201301308A EA028394B1 EA 028394 B1 EA028394 B1 EA 028394B1 EA 201301308 A EA201301308 A EA 201301308A EA 201301308 A EA201301308 A EA 201301308A EA 028394 B1 EA028394 B1 EA 028394B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
combination
metformin
acid
gallate
diabetes
Prior art date
Application number
EA201301308A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301308A1 (ru
Inventor
Сергей Юрьевич Лешков
Нина Сергеевна Вихриева
Сергей Петрович Кречетов
Original Assignee
Сергей Юрьевич Лешков
Нина Сергеевна Вихриева
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сергей Юрьевич Лешков, Нина Сергеевна Вихриева filed Critical Сергей Юрьевич Лешков
Publication of EA201301308A1 publication Critical patent/EA201301308A1/ru
Publication of EA028394B1 publication Critical patent/EA028394B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/74—Rubiaceae (Madder family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Предложена комбинация для лечения сахарного диабета, которая может быть выполнена в виде фармацевтической композиции или фармацевтического набора. Комбинация содержит сахароснижающие средства и природные фенольные соединения, способные к разобщению окислительного фосфорилирования. Такая комбинация позволяет снизить возможность появления побочных эффектов от применения сахароснижающих препаратов и, в частности, риск развития лактатного ацидоза.

Description

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается, прежде всего, средств для лечения сахарного диабета.
Описание уровня техники
Сахарный диабет продолжает оставаться значительной проблемой для национальных служб здравоохранения практически во всех стран мира. За последние 30-40 лет отмечается значительный подъем распространенности и заболеваемости сахарным диабетом во всем мире и особенно в промышленноразвитых странах, где 6-10% населения страдают диабетом и его распространенность имеет четкую тенденцию к увеличению, в первую очередь, в возрастных группах старше 40 лет.
Как известно, основными задачами, которые требуется решить при лечении диабета, являются ослабление симптомов диабета, улучшение качества жизни и предупреждение как острых (гиперосмотическая кома и кетоацидоз), так и хронических осложнений, например диабетической невропатии, диабетической нефропатии и преждевременного атеросклероза. (П1аЬе1е5 Соп!то1 апб СотрНсайопк Тпа1 Кекеагсй Сгоир; N. Епд1. 1. Меб., 329, 977-986 (1993)).
Хроническая гипергликемия является не только главным проявлением диабета, составляющим основу для постановки диагноза, но и представляет собой важнейший патогенетический фактор развития практически всех осложнений: микро- и макроангиопатий, невропатии, нефропатии и др.
Длительная гипергликемия приводит к повышенной стимуляции бета-клеток поджелудочной железы, что ведет к истощению их функциональных возможностей, способствуя, тем самым, прогрессированию заболевания.
Целью лечения сахарного диабета является достижение компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, т.е. достижения таких показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые практически не отличаются от таковых, наблюдаемых у здорового человека на протяжении суток. Лечение сахарного диабета начинают с назначения диеты и дозированной физической нагрузки, но для достижения нормальных показателей состояния углеводного обмена при этом требуются значительные усилия со стороны больного. Как правило, больные сахарным диабетом лишь в незначительной степени способны проявить такие усилия. Поэтому основное место в лечении сахарного диабета отводится медикаментозной терапии.
При этом медикаментозная сахароснижающая терапия не только уменьшает показатели гликемии и тем самым устраняет клинические проявления болезни, обусловленные гипергликемией. Она также разрывает порочный круг, образованный увеличивающейся инсулиновой недостаточностью вследствие истощения синтезирующих инсулин клеток и усиливающейся гипергликемией при растущей инсулиновой недостаточности. Описанное положительное действие сахароснижающих средств при инсулиновой недостаточности в большей степени относится к диабету 2 типа и к начальным стадиям диабета 1 типа.
В настоящее время для лечения диабета 2 типа используются пероральные сахароснижающие препараты следующих групп:
снижающие усвоение углеводов и всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте (ингибиторы альфа-глюкозидазы, гуарем, акарбоза, меглитол и др.);
увеличивающие продукцию инсулина поджелудочной железой (производные сульфонилмочевины, глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид);
стимулирующие секрецию инсулина по постпрандиальному типу (глиниды, инкретинмиметики, ингибиторы дпп-4, аналоги амилина и глюкагоноподобного пептида 1);
стимулирующие поглощение глюкозы клетками и тормозящие её выход из клеток (бигуаниды, в настоящее время - метформин);
препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину или сенситайзеры тиазолидиндионы (глитазоны) - пиоглитазон, росиглитазон;
инсулин.
Ингибиторы а-глюкозидаз (акарбоза) снижают абсорбцию глюкозы в кишечнике и обычно эффективны на ранних этапах заболевания. Побочные эффекты применения связаны с проявлениями метеоризма и диареи. У большей части пациентов возникает необходимость отмены препарата в течение 3 лет от начала лечения.
Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина Ь-клетками поджелудочной железы. Наиболее употребимыми в настоящее время являются гликлазид, глибенкламид, глипизид, гликвидон. Однако лечение производными сульфонилмочевины противопоказано при сахарном диабете 1 типа или вторичном (панкреатическом) сахарном диабете, беременности и лактации, хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях, травмах, аллергии на препараты сульфонилмочевины или сходные с ними препараты в анамнезе, наличии риска тяжелых гипогликемии.
Глиниды (меглитиниды) отличаются быстрым началом и короткой продолжительностью действия, что позволяет, с одной стороны, эффективно контролировать постпрандиальную гипергликемию, с другой стороны не увеличивает риск возникновения гипогликемии.
Препаратами, предназначенными специально для влияния на уровень постпрандиальной глюкозы, являются инкретинмиметики, ингибиторы ДПП-4, аналоги амилина и глюкагоноподобного пептида 1.
- 1 028394
Эти препараты восполняют имеющуюся недостаточность в секреции гормонов поджелудочной железы и пищеварительного тракта, оказывая влияние на секрецию инсулина и глюкагона, чувство насыщения и опорожнение желудка. Они характеризуются высоким быстродействием и непродолжительным сахароснижающим эффектом, поэтому их применение не сопровождается какими-либо заметными нежелательными явлениями, обусловленными влиянием на обмен глюкозы. Быстрое и непродолжительное действие ограничивает использование указанных препаратов только в качестве постпрандиальных сахароснижающих средств.
Группа таблетированных сахароснижающих препаратов бигуанидов в настоящее время представлена, главным образом, метформином. Бигуаниды не усиливают секрецию инсулина. Их сахароснижающее действие проявляется лишь в том случае, если в крови имеется достаточное количество инсулина. Бигуаниды усиливают его действие на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность. Бигуаниды повышают захват глюкозы мышцами и жировой тканью. Они снижают продукцию глюкозы печенью, всасывание глюкозы в кишечнике, усиливают ее утилизацию, снижают аппетит. Их назначение противопоказано при нарушениях функции почек, гипоксических состояниях любой этиологии (сердечнососудистая недостаточность, заболевания легких, анемия, инфекционные заболевания), острых осложнениях сахарного диабета, злоупотреблении алкоголем, лактатацидозе в анамнезе. Среди побочных эффектов метформина следует отметить диспепсические явления при применении высоких доз препарата. Как отражение способности препарата усиливать анаэробный гликолиз и угнетать глюконеогенез в печени, известны случаи развития лактацидоза.
Применение сахароснижаюших сульфаниламидных препаратов и бигуанидов вызывает побочные действия в виде желудочно-кишечных расстройств, кожных аллергических реакций, гипогликемических состояний вследствие близости терапевтической и токсической доз этих препаратов.
Тиазолидиондионы влияют на гликемический контроль, снижая инсулинорезистентность периферических тканей и особенно жировой ткани, а также сокращает продукцию глюкозы печенью. Препараты этой группы не вызывают развития гипогликемии, однако могут способствовать прибавке веса. Эти препараты противопоказаны пациентам с явлениями сердечной недостаточности и проявлениями препролиферативной и пролиферативной стадии диабетической ретинопатии.
При неэффективности сахароснижающей монотерапии требуемый эффект достигается иногда путем комбинирования сахароснижающих препаратов. Возможны следующие комбинации пероральных сахароснижающих препаратов: препараты сульфонилмочевины и тиазолидиндионы, метформин и меглитиниды, метформин и тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины и ингибиторы аглюкозидазы. Если контроль гликемии не достигается комбинацией пероральных сахароснижающих препаратов, то назначается комбинированная терапия бигуанидами и инсулином или монотерапия инсулином.
Сульфонилмочевинные препараты и метформин влияют на компенсацию углеводного обмена, но механизмы их сахароснижающего действия различны. Именно эти аспекты позволяют использовать их в качестве комбинированной терапии.
Пероральный сахароснижающий препарат комбинированного действия - Глибомет состоит из 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Содержащийся в препарате глибенкламид стимулирует секрецию инсулина Ь-клетками поджелудочной железы, а метформин снижает инсулиновую резистентность преимущественно в печени, что сопровождается ингибированием глюконеогенеза, уменьшением скорости образования глюкозы в печени и ее поступлением в центральное кровообращение. Использование комбинации препаратов повышает сахароснижающий эффект, но сохраняет угрозу лактацидоза, сопровождающий применение метформина.
Известна комбинация для лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета и заболеваний, связанных с диабетом, включающая натеглинид и антидиабетический глитазон в фармацевтически приемлемом носителе. Глитазон представляет собой пиоглитазон, розиглитазон или троглитазон. (КИ №2280447, 15.09.2000 г.).
Комбинация может быть выполнена в виде объединенного препарата или фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать в качестве третьего антидиабетического агента метформин в фармацевтическом носителе. Совместное применение натеглинида с другим антидиабетическим агентом обеспечивает синергическое терапевтическое действие в отношении диабета типа 2, а также увеличение продолжительности действия лекарственного средства, в результате чего откладывается на более поздний срок возможное применение инсулина. Недостатком описанных комбинаций является использование в них глитазонов и метформина, способствующих развитию лактацидоза.
Известно лекарственное средство для лечения сахарного диабета, содержащее комбинацию экзенатида и даларгина в эффективных количествах. (КП 2413528 18.01.2007 г.). Данная комбинация представляет собой объединенный препарат и обеспечивает эффективное лечение сахарного диабета за счет потенцирования гипогликемического и гипохолестеринемического действия экзенатида. Недостатком предлагаемой комбинации является предпочтительное использование инъекционного способа введения.
Известны лекарственное средство для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета типа 2, содержащее комбинацию метформина и глибенкламида в эффективных дозах, а также способ лечения ин- 2 028394 сулиннезависимого диабета или гипергликемии, при этом входящий в состав комбинации для орального введения глибенкламид имеет площадь поверхности порошка частиц от 1,7 до 2,2 м2/г. (КИ №2286788 12.07.1999 г.).
Изобретение обеспечивает биодоступность глибенкламида в составе комбинированных с метформином лекарственных форм, сопоставимую с биодоступностью моносоставов глибенкламида. Однако использование в предлагаемом лекарственном средстве метформина приводит к необходимости учета повышенной вероятности развития лактацидоза при его использовании.
Таким образом, используемые в настоящее время сахароснижающие лекарственные средства для перорального применения решают задачу уменьшения содержания сахара в крови по разным механизмам и поэтому эффективны только при определенных условиях. Нечеткое проявление симптомов основного и сопутствующих заболеваний, определяющих наличие противопоказаний у некоторых подгрупп пациентов, приводят к нежелательным побочным эффектам. Одним из наиболее значимых противопоказаний является предрасположенность к лактатному ацидозу.
Уменьшение содержания глюкозы в крови при употреблении подавляющего большинства используемых с этой целью препаратов (производные сульфонилмочевины, глиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы, инсулин) и практически всех известных комбинаций их характеризуется выраженным накоплением глюкозы в клетках тканей организма. Избыток глюкозы, возникающий внутри клеток, приводит к повышенному образованию продуктов гликолиза, дальнейшее превращения которых при недостаточной интенсивности их использования в окислительном энергетическом метаболизме, и приводят к ряду нежелательных побочных эффектов, наиболее опасным из которых является лактатный ацидоз.
Избыточное накопление в организме молочной кислоты и последующий лактатный ацидоз наиболее явно наблюдаются в качестве побочного эффекта при применении бигуанидов.Этот же метаболический сдвиг лежит в основе ограничения на применение сахароснижающих средств (производные сульфанилмочевины, тиазолидинды, глиниды) при наличии у пациента признаков лактацидоза и кетоацидоза. Кроме того, высокий уровень продуктов гликолиза ведет к активации синтеза жирных кислот, лежащей в основе увеличения веса, наблюдаемого при использовании ряда сахароснижающих препаратов (производные сульфанилмочевины, тиазолидинды, глиниды).
Как уже отмечалось, описанный недостаток сахароснижающих средств не устраняется и при использовании их в комбинации друг с другом.
Таким образом, весьма актуальной является разработка противодиабетических препаратов, применение которых будет сопровождаться меньшим накоплением в клетках продуктов гликолиза. Это позволит снизить вероятностью развития нежелательных побочных эффектов.
Как известно, метаболизм образующейся при гликолизе пировиноградной кислоты связан с её окислением в цикле Кребса с образованием восстановленных кофакторов дополнительно к синтезированным в ходе гликолиза. Основное потребление указанных факторов происходит при синтезе АТФ в цепи окислительного фосфорилирования в митохондриях. В условиях повышенного образования пировиноградной кислоты естественное потребление АТФ оказывается недостаточным для эффективного оттока восстановленных кофакторов. Это и приводит к образованию из пировиноградной кислоты избыточных количеств молочной кислоты в клетках с повышенным содержанием глюкозы. Для увеличения расхода восстановленных кофакторов других продуктов гликолиза на практике при лечении диабета используют более высокие уровни физических нагрузок для создания повышенного фонового потребления АТФ в зависимых от энергии процессах.
В то же время задача повышения расхода восстановленных кофакторов могла бы быть решена использованием в составе противодиабетических средств компонентов, обеспечивающих повышение расхода восстановленных кофакторов во внутриклеточных процессах.
В этой связи авторы обратили внимание на ряд веществ, способных к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях, которое приводит к повышенному использованию восстановленных кофакторов для восстановления кислорода до воды в цепи митохондриальных цитохромов без образования АТФ, т. е. вхолостую.
Последующие исследования авторов показали, что для подавления развития ацидоза, связанного с накоплением продуктов гликолиза при лечении сахароснижающими препаратами, могут быть с успехом использованы природные фенольные соединения, способные к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях.
Существуют предложения по использованию способных к разобщению окислительного фосфорилирования природных фенольных соединений и содержащих их продуктов для усиления термогенеза в жировой ткани с целью лечения нарушений липидного обмена (ИЗ 20100215782). Однако авторам неизвестно использование природных фенольных соединений для разобщения окислительного фосфорилирования с целью подавления развития ацидоза, связанного с накоплением продуктов гликолиза при лечении сахароснижающими препаратами.
Кроме того, как показали исследования авторов, дополнительное введение в организм аскорбиновой кислоты вместе с природными фенольными соединениями усиливает вышеуказанный эффект за счет поддержания последних в фенольной форме. Это дает возможность получить устойчивый эффект разоб- 3 028394 щения из-за способности восстановленных кофакторов НАДН (НАДФН) напрямую или с участием аскорбиновой кислоты и её производных восстанавливать природные фенольные соединения.
Таким образом, формирование в клетках организма описанных окислительно-восстановительных циклов с участием природных полифенольных соединений создает дополнительный путь расхода избытка восстановленных кофакторов.
А использование аскорбиновой кислоты и её производных улучшает биодоступность природных фенольных соединений.
Необходимо отметить, что известно использование фармацевтической композиции, содержащей экстракт зеленой ягоды кофе, для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением антиоксидантной защиты (КИ 2378003 06.06.2008 г.).
Эффект применения данной композиции выражается в снижении в крови уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина, холестерина и триглицеридов.
Известен способ лечения у пациента диабета или нарушений, обусловленных диабетом, путем введения пациенту композиции, содержащей ягоду кофе. (И8 2009017597).
Эффект применения данной композиции при лечении диабета и нарушений, связываемых с диабетом у пациентов, описывается как стабилизация в крови уровней сахара, гликозилированного гемоглобина А1С, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, или как нормализация уровня сахара в крови.
Во всех перечисленных случаях целевым является получение прямого лечебного эффекта при диабете за счет антиоксидантного действия композиции.
Все известные источники не описывают, не подразумевают и не предвосхищают открытого авторами эффекта использования природных фенольных соединений для разобщения окислительного фосфорилирования с целью подавления развития ацидоза, связанного с накоплением продуктов гликолиза при лечении сахароснижающими препаратами при диабете.
Известны фармацевтические композиции, содержащие противодиабетические средства, в частности метформин, и способы лечения диабета, включающие назначение пациенту противодиабетических лекарственных средств.
(Балаболкин М.И., Диабетология, Москва, Медицина, 2000; Аметов А.С. Сахарный диабет 2-го типа, Основы патогенеза и терапии. Москва, 2003).
Однако, как уже отмечалось ранее, уменьшение содержания глюкозы в крови при употреблении подавляющего большинства используемых с этой целью противодиабетических препаратов (производные сульфонилмочевины, глиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы, инсулин) и практически всех известных комбинаций их характеризуется выраженным накоплением глюкозы в клетках тканей организма. Избыток глюкозы, возникающий внутри клеток, приводит к повышенному образованию продуктов гликолиза, дальнейшие превращения которых при недостаточной интенсивности их использования в окислительном энергетическом метаболизме, ведет к ряду нежелательных побочных эффектов, наиболее опасным из которых является лактатный ацидоз.
Таким образом, важно было бы найти средство для лечения диабета, снижающее возможность появления побочных эффектов от применения сахароснижающих препаратов за счет ускорения утилизации продуктов гликолиза и снижения образования молочной кислоты. Такое средство можно было бы использовать в комплексной терапии диабета.
Это позволило бы снизить риск развития лактатного ацидоза при использовании известных сахароснижающих средств.
Краткое изложение сущности изобретения
Существо изобретения состоит в использовании для лечения диабета комбинаций известных сахароснижающих средств с природными фенольными соединениями, способными к разобщению окислительного фосфорилирования. Дополнительно, в предложенной комбинации предпочтительно использовать аскорбиновую кислоту, улучшающую биодоступность природных фенольных соединений, за счет поддержания их в активной фенольной форме.
Подробное изложение сущности изобретения
Таким образом, авторами предложена комбинация для лечения диабета, включающая по крайней мере мере одно противодиабетическое средство и природное фенольное соединение или смесь таких соединений.
Важно, чтобы такие природные фенольные соединения имели способность к разобщению окислительного фосфорилирования.
Предпочтительно, что комбинация содержит природное фенольное соединение или смесь таких соединений в количестве не менее 2%.
Предпочтительно, что в комбинации противодиабетическое средство выбирают из группы, включающей бигуаниды, тиазолидиндионы или их композиции.
Предпочтительно, что природное фенольное соединение, способное к разобщению окислительного фосфорилирования, выбирают из группы, включающей хлорогеновую кислоту или эпигаллокатехин-3галлат или эпикатехин-3-галлат или эллаговую кислоту или кверцетин или дегидрокверцетин или физе- 4 028394 тин или куркумин или ресвератрол или капсаицин или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты.
Такие соединения входят в состав экстрактов зеленой ягоды кофе, зеленого чая, граната, акации катеху, куркумы, горца японского, жгучего перца, прополиса, а также ряда других продуктов растительного или животного происхождения. Указанные природные фенольные соединения могут быть выделены из содержащих их продуктов известными способами или получены синтетически или использованы в виде обогащенных экстрактов. Как показали исследования авторов, эффективное количество природных фенольных соединений (разовая доза) составляет 10-200 мг.
Предпочтительно, что в качестве смеси природных фенольных соединений комбинация содержит растительный экстракт.
Предпочтительно, что в качестве противодиабетического средства комбинация содержит метформин, а в качестве растительного экстракта - экстракт ягоды кофе.
Предпочтительно, что в качестве противодиабетического средства комбинация содержит метформин, а в качестве растительного экстракта - экстракт зеленой ягоды кофе.
Предпочтительно, что комбинация дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные в количестве не менее 25% от количества экстракта зеленой ягоды кофе.
Авторами предложена также фармацевтическая композиция для лечения диабета и его осложнений, представляющая собой объединенный препарат и включающая комбинацию по меньшей мере из одного противодиабетического средства и природного фенольного соединения или смеси таких соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
При этом предпочтительным является вариант, когда в качестве противодиабетического средства она содержит в терапевтически эффективных количествах метформин, экстракт зеленой ягоды кофе и аскорбиновую кислоту.
При этом количества по массе метформина, экстракта зеленой ягоды кофе и аскорбиновой кислоты предпочтительно находятся в соотношении от 100:20:10 до 100:40:30.
При этом композиция может быть выполнена в виде порошка, гранул, таблетки, драже, геля, капсул, карамели, суспензии, эмульсии, солюбилизата и содержать вспомогательные вещества, в частности наполнители (диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия и др.), связующие вещества (поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона и винилацетата и др.), таблетирующие добавки (магния стеарат и др.), эмульгаторы (оксиэтилированное гидрированное касторовое масло, лецитин и др.), сольюбилизаторы (полисорбаты, полоксамеры, и др.), пролонгаторы (глицериды бегеновой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлоза и др.), корригенты (фруктоза, лактоза, сорбит и др.).
Противодиабетические средства в составе композиции используют в дозах, рекомендуемых для их самостоятельного применения. Частота приема заявляемой композиции совпадает с частотой приема входящих в её состав противодиабетических средств. Длительность приема - до исчезновения у пациента признаков лактатного ацидоза, но не менее двух недель. Предпочтительным является продолжение приема пациентом заявляемой композиции после восстановления значений рН и содержания лактата в крови, поскольку это способствует снижению риска повторного развития у него лактатного ацидоза.
Авторами предложен также фармацевтический набор, эффективный в отношении лечения диабета, включающий комбинацию по меньшей мере из одного противодиабетического средства и природного фенольного соединения или смеси таких соединений.
Такой набор представляет собой отдельно изготовленные препарат противодиабетических средств и препарат средств, содержащих природные фенольные соединения или их смеси. В состав таких средств может входить аскорбиновая кислота или её фармацевтически приемлемые производные.
Препарат противодиабетического средства может содержать, например, метформин гидрохлорид и вспомогательные вещества (гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, магния стеарат) и представлять собой таблетированную форму.
Средство, содержащее природное фенольное соединение, может содержать, например, экстракт зелёных ягод кофе (50-55% полифенолов), аскорбиновую кислоту и в качестве вспомогательного вещества - микрокристаллическую целлюлозу. Такой состав может быть размещен в твердой желатиновой капсуле.
Таблетки и капсулы могут быть упакованы в блистеры или флаконы с соответствующей маркировкой и помещены в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток и капсул.
В зависимости от состава на прием могут назначаться одна, две и три таблетки и капсулы.
Также предложен способ комплексной терапии диабета, включающий назначение пациенту комбинации, состоящей по меньшей мере из одного противодиабетического средства и природного фенольного соединения или смеси таких соединений.
При этом в качестве комбинации может быть использована фармацевтическая композиция.
Фармацевтическую композицию применяют в ходе лечения сахарного диабета при появлении у пациента признаков лактатного ацидоза или в начале лечения сахарного диабета при наличии в анамнезе пациента указаний на предрасположенность к ацидозу. Композиция назначается в количестве, соответст- 5 028394 вующем терапевтически эффективной дозе входящего в её состав противодиабетического сахароснижающего средства, с разделением суточной дозы на 2-3 приема. Это соответствует приему 2-3 капсул или таблеток, содержащих заявляемую композицию, 2-3 раза в день во время или после еды. Пациент принимает композицию до исчезновения у него признаков ацидоза, но не менее двух недель. После восстановления нормальных значений рН крови и содержания в ней лактата возможен переход на лечение с использованием препарата, содержащего только противодиабетическое сахароснижающее средство без добавления природных фенольных соединений согласно заявляемому изобретению. Однако предпочтительным является продолжение приема пациентом заявляемой комбинации, поскольку это способствует снижению риска развития у него лактатного ацидоза.
В предлагаемом способе комплексной терапии диабета заявляемая комбинация может использоваться в виде фармацевтического набора.
Фармацевтический набор по настоящему изобретению применяется при наличии у пациента показаний, описанных для применения заявляемой комбинации в виде фармацевтической композиции. Как и в случае фармацевтической композиции, количество принимаемой комбинации в виде фармацевтического набора, определяется терапевтически эффективной дозой входящего в его состав противодиабетического сахароснижающего средства. Комбинацию назначают по 1 или 2 набора на прием 2-3 раза в день во время или после еды. Прием препаратов фармацевтического набора осуществляют до исчезновения у пациента признаков ацидоза, но не менее двух недель. В то же время предпочтительным является продолжение приема заявляемого набора в ходе дальнейшего лечения сахарного диабета. В этот период в зависимости от данных клинико-лабораторного обследования к набору может добавляться по одному его компоненту соответствующего вида на прием для усиления сахароснижающего эффекта или противоацидозного эффекта.
Заявитель защищает также применение природных фенольных соединений, способных к разобщению окислительного фосфорилировани, или их смеси при лечении диабета с использованием сахароснижающих препаратов в качестве средства, подавляющего развитие лактатного ацидоза.
Следующие примеры демонстрируют применение и эффективность изобретения, не ограничивая его по существу.
Пример 1.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющей собой твердую желатиновую капсулу.
Капсула содержит смесь 250 мг метформина гидрохлорида, 125 мг экстракта зелёных ягод кофе (5055% полифенолов) и 25 мг микрокристаллической целлюлозы.
Комбинацию назначают по две-три капсулы на прием.
Пример 2.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющей собой твердую желатиновую капсулу.
Капсула содержит смесь 250 мг метформина гидрохлорида, 60 мг экстракта зелёных ягод кофе (5055% полифенолов), 36,5 мг аскорбиновой кислоты и 3,5 мг диоксида кремния.
Комбинацию назначают по две-три капсулы на прием.
Пример 3.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющей собой твердую желатиновую капсулу.
Капсула содержит смесь 250 мг метформина гидрохлорида, 1 мг росиглитазона малеата, 50 мг хлорогеновой кислоты, 74 мг аскорбиновой кислоты и 25 мг микрокристаллической целлюлозы.
Комбинацию назначают по две-три капсулы на прием.
Пример 4.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющая собой таблетку.
Таблетка содержит 250 мг метформина гидрохлорида, 60 мг хлорогеновой кислоты, и вспомогательные вещества (микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, поливинилпирролидон, магния стеарата, гидроксиметилпропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана).
Таблетку изготавливают способом, включающим получение гранул влажным гранулированием смеси метформина и хлорогеновой кислоты с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси и покрытие полученных таблеток пленкой гидрофильного полимера.
Комбинацию назначают по две-три таблетки на прием.
Пример 5.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющая собой таблетку.
Таблетка содержит 250 мг метформина гидрохлорида, 1,25 мг гибенкламида, 30 мг хлорогеновой кислоты, 40 мг аскорбиновой кислоты и вспомогательные вещества (микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, поливинилпирролидон, магния стеарата, гидроксиметилпропилцеллюлоза, поли- 6 028394 этиленгликоль, двуокись титана).
Таблетку изготавливают способом, включающим получение гранул влажным гранулированием смеси метформина, глибенкламида, хлорогеновой и аскорбиновой кислот с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси и покрытие полученных таблеток пленкой гидрофильного полимера.
Комбинацию назначают по две-три таблетки на прием.
Пример 6.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки, содержащей противодиабетические сахаропонижающие средства, и таблетки, содержащей природное фенольное соединение.
Таблетка, содержащая сахаропонижающие средства, включает 500 мг метформина гидрохлорида, 15 мг пиоглитазона гидрохлорида и вспомогательные вещеста (микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, поливинилпирролидон, магния стеарата, гидроксиметилпропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана, тальк).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси метформина и пиоглитазона с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси и покрытие полученных таблеток пленкой гидрофильного полимера.
Таблетка, содержащая полифенольное соединение, включает 100 мг хлорогеновой кислоты и вспомогательные вещества (гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза; повидон, магния стеарат).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси хлорогеновой кислоты и связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси с получением таблеток.
Таблетки, содержащие сахаропонижающие средства и природное фенольное соединение, упаковывают в блистеры или флаконы с разной маркировкой и помещают в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток каждого вида.
Комбинацию назначают по одной или две таблетки каждого вида на прием.
Пример 7.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки противодиабетического средства и капсулы, содержащей смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой.
Таблетка содержит 500 мг метформина гидрохлорида и вспомогательные вещеста (гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза; повидон, магния стеарат).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси метформина с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси с получением таблеток.
Капсула содержит смесь 100 мг экстракта зелёных ягод кофе (50-55% полифенолов), 75 мг аскорбиновой кислоты и 25 мг микрокристаллической целлюлозы.
Таблетки и капсулы упакованы в блистеры или флаконы с соответствующей маркировкой и помещены в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток и капсул.
Комбинацию назначают по одному (1 таблетка и 1 капсула) или два (2 таблетки и 2 капсулы) набора на прием.
Пример 8.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки, содержащей противодиабетические сахаропонижающие средства, и таблетки, содержащей смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой.
Таблетка, содержащая сахаропонижающие средства, включает 500 мг метформина гидрохлорида, 5 мг глибенкламида и вспомогательные вещеста (натрия кроскармеллоза, магния стеарат, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, лактозы моногидрат).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси метформина и глибенкламида с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси с получением таблеток.
Таблетка, содержащая смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой, представляет собой таблетку для длительного высвобождения активных веществ, содержащую 200 мг экстракта зеленой ягоды кофе, 50 мг аскорбиновой кислоты и вспомогательные вещества (компритол 888 АТО, коллидона УЛ64, коллидон 17РР, стеарат магния).
Таблетку получают способом прямого прессования таблеточных масс в виде гранулятов, полученных измельчением из брикетов прямого прессования смеси действующих веществ, и вспомогательных компонентов.
Таблетки, содержащие сахаропонижающие средства и смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой, упаковывают в блистеры или флаконы с разной маркировкой и помещают в об- 7 028394 щую коробку из расчета одинакового количества таблеток каждого вида.
Комбинацию назначают по одной или две таблетки каждого вида на прием.
Пример 9.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки противодиабетического средства и мягкой желатиновой капсулы, содержащей суспензию смеси природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой.
Таблетка метформина по примеру 7.
Мягкая желатиновая капсула содержит суспензию смеси 75 мг экстракта зелёных ягод кофе (5055% полифенолов) и 50 мг аскорбиновой кислоты в 150 мг полисорбата 80 (твина 80).
Суспензию для заполнения капсул получают в виде однородной пастообразной массы, постепенно добавляя предварительно приготовленную смесь экстракта зеленой ягоды кофе с аскорбиновой кислотой к полисорбату 80 при постоянном перемешивании в вакуумном реакторе.
Таблетки и капсулы упаковываются в блистеры или флаконы с соответствующей маркировкой и помещаются в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток и капсул.
Пример 10.
Демонстрацию воздействия природными фенольными соединениями, обладающими разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, на снижение внутриклеточного рН в клетках перевиваемой линии МЭСК (клетки почки собаки, осуществляли с помощью добавления в культуральную среду метформина и росиглитазона.
Клеточную культуру МЭСК выращивали в среде ΌΜΕΜ с добавлением 10% телячьей сыворотки при 37°С и 5% СО2 (рН 7,4). После образования сплошного монослоя клетки переводили в суспензию, используя раствор трипсин - ΕΌΤΑ. Когда клетки полностью отделялись для приостановки дальнейшего действия ΕΌΤΑ-трипсина в культуральный флакон вносили фетальную сыворотку и среду ΌΜΕΜ в соотношении 1:1. Клетки дважды отмывали средой ΌΜΕΜ. После последней отмывки в культуральных пробирках готовили образцы суспензии клеток с концентрацией 1х106 кл/мл в среде Кребса-Хенселейта, содержащей 10 мМ б-глюкозы, с добавлением одного из сахаропонижающих веществ: метформина гидрохлорида (5 мМ) или росиглитазона малеата (25 мкМ) и одного природного фенольного соединения (50 мкМ).
Суспензию инкубировали 60 мин при 37°С, перемешивая каждые 10 мин встряхиванием пробирок. По окончанию инкубации клетки осаждали центрифугированием и ресуспензировали в среде КребсаХенселейта, содержащей 10 мМ б-глюкозы и 5 мкМ рН-чувствительного красителя - ацетоксиметилового эфира 2',7'-бис(2-карбоксиэтил)-5(6)-карбоксифлуоресцеина (ΒСΕСΡ-ΑΜ). Полученную суспензию инкубировали 25 мин при 37°С для поглощения красителя клетками. Затем суспензию трижды отмывали средой Кребса-Хенселейта, в которой ΗΕΡΕδ был заменен на бикарбонат. Полученные клетки суспензировали в том же буфере с концентрацией 1х106 кл/мл и вносили в микрокювету для флуоресцентных измерений, термостатируемую при 37°С. Измерения флуоресценции проводили на спектрофлуориметре РегЫгИтегЬ!? 5 с регистрацией флуоресценции при 530 нм и возбуждении при двух длинах волн: 490 нм (чувствительная к рН флуоресценция) и 440 нм (изобестическая точка). Отношение флуоресценции при 490 нм к 440 нм использовалось для расчета внутриклеточного рН по калибровочной зависимости, получаемой с использованием суспензии клеток 1х106 кл/мл в среде Кребса-Хенселейта с разными рН (от 6,5 до 7,5), содержащей Н+/К+ ионофор нигерицин (10 мкг/мл).
Влияние природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, на изменения внутриклеточного рН, вызываемые в клетках перевиваемой линии ΜΌΕΚ добавлением в культуральную среду метформина и росиглитазона, показано в табл. 1.
Полученные результаты (табл. 1) демонстрируют способность природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование, препятствовать снижению внутриклеточного рН, вызываемому в клетках перевиваемой линии ΜΌΕΚ добавлением в культуральную среду сахароснижающих средств из групп бигуанидов (метформин) и тиазолидинодионов (росиглитазон).
Пример 11.
Демонстрация подавления развития лактатного ацидоза у крыс, вызываемого внутривенным введением больших доз метформина. При этом животным внутрижелудочно вводили растворы и дисперсии природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, и аскорбиновую кислоту.
В экспериментах использовали крыс линии Зргадие ОаМеу в возрасте 8 месяцев и массой тела 250280 г. Животных содержали при цикле освещения/темноты по 12 ч в условиях свободного доступа к воде и корму для грызунов. За 12 ч до начала эксперимента животных лишали доступа к пище, сохранив свободный доступ к воде. Метформин вводили внутривенно в хвостовую вену в дозе 250 мг/кг в виде 2,5% раствора в физиологическом растворе четырехкратно с интервалом в 1 ч. Опытным животным за полчаса перед первым введением метформина перорально вводили раствор или суспензию природных феноль- 8 028394 ных соединений в воде или водном растворе аскорбиновой кислоты. Доза природных фенольных соединений составляла 5 мг/кг, а аскорбиновой кислоты 2,5 мг/кг. Контрольные группы были представлены интактными животными, животными, получавшими только метформин, а также животными, получавшими метформин и раствор аскорбиновой кислоты без природных фенольных соединений.
Через час после последней инъекции метформина у животных брали кровь (около 0,5 мл) из подъязычной вены в пробирки без антикоагулянта и оставляли на 30 мин при комнатной температуре для образования кровяного сгустка. Сыворотку отделяли центрифугированием в течение 15 мин при 2000 д и 0,25 мл помещали в микроцентрифужные пробирки на 1,5 мл. Для депротеинизирования к полученной сыворотке добавляли 0,25 мл холодного 0,5М раствора метафосфорной кислоты, перемешивали и оставляли на 5 мин на льду. Денатурированный белок осаждали центрифугированием в течение 5 мин при 10000 д и 4°С. Супернатант (0,4 мл) отбирали в новые микроцентрифужные пробирки, нейтрализовали кислоту добавлением 25 мкл 5М раствора карбоната калия и отделяли осадок центрифугированием течение 5 мин при 10000 д и 4°С. Отобранный супернатант сразу использовали для определения содержания лактата по флуориметрической методике с использованием стандартного набора реактивов, адаптированной для использования в микрокюветах на спектрофлуориметре Регк1пЕ1тегЬ§ 5.
Влияние природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, на развитие лактатного ацидоза, вызываемого метформином у крыс, показано в табл. 2.
Полученные результаты (табл. 2) демонстрируют способность природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, подавлять накопление молочной кислоты и развитие лактатного ацидоза, в частности, вызываемого введением больших доз сахаропонижающего препарата метформина. Введение указанных фенольных соединений вместе с аскорбиновой кислотой способствует усилению регистрируемого противоацидозного эффекта, что подтверждает преимущество совместного использования этих веществ.
Пример 12.
Клинический случай со снятием признаков лактацидоза у пациента при переходе от приема монопрепарата метформина на прием комбинации в виде таблетки метформина и капсулы, содержащей экстракт зеленой ягоды кофе и аскорбиновую кислоту.
Больному В., 47 лет с впервые выставленным диагнозом диабета 2 типа. При постановке диагноза была назначена сахароснижающая терапия в виде приема монопрепарата метформина, начиная с 500 мг в сутки. В течение 7 дней не наблюдалось нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, и доза метформина была увеличена до 500 мгх2 в сутки. Проведенное через неделю после этого назначения клинико-лабораторное обследование выявило у пациента признаки слабого лактатного ацидоза (см. табл. 3), выражающегося в небольшом превышении верхней границы нормы по содержанию лактата в крови и снижении рН крови ниже нижней границы. Тенденция к развитию ацидоза у пациента была связана с печеночной недостаточностью, обусловленной перенесенным ранее гепатитом. С учетом выявленных биохимических сдвигов пациент был переведен на ежедневный прием по две таблетки сахаропонижающего средства и по две капсулы, содержащей смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой по примеру 7 в течение двух недель. Проведенное после этого обследование выявило нормализацию содержания лактата и значения рН крови. Значения указанных показателей были в пределах нормы и после добавления к ежедневному приему пациента дополнительной таблетки 500 мг монопрепарата метформина (суммарно 500 мгх3 в сутки), что продолжалось четыре недели; и при последующем переходе пациента на прием монопрепарата метформина 500 мгх3 в сутки в течение четырех недель. Однако, учитывая отсутствие у пациента тенденции к дальнейшему уменьшению содержания лактата и повышению рН на фоне сохраняющейся печеночной недостаточности, ему были назначены для дальнейшего лечения средства по примеру 7 дважды в день и дополнительно таблетку 500 мг монопрепарата метформина (суммарно метформина 500 мгх3 в сутки) в качестве поддерживающей терапии. Проведенное через четыре недели клинико-лабораторное обследование пациента показало дальнейшее улучшение биохимических показателей крови, характеризующих углеводный обмен, что демонстрирует положительный терапевтический эффект использования комбинации пероральных сахаропонижающих средства с природными фенольными соединениями при лечении сахарного диабета второго типа при склонности пациента к развитию ацидоза.
Динамика биохимических клинико-лабораторных показателей крови, характеризующих углеводный обмен, у больного В. при лечении с использованием комбинации пероральных сахаропонижающих средства с природными фенольными соединениями и аскорбиновой кислотой показана в табл. 3.
- 9 028394
Таблица 1
Исследуемый разобщитель Внутриклеточное рН при добавлении в культуральную среду
метформина росиглитазона
без разобщителя 7,06±0,04 6,89±0,07
ДНФ, 100 μΜ 7,28±0,04 * 7,17±0,05
хлорогеновая кислота 7,35 ± 0,05 * 7,35±0,03 *
эпигаллокатехин-3-галлат 7,24 ± 0,07 7,22±0,06 *
эпикатехин-3 -галлат 7,29 ± 0,02 * 7,45±0,08 *
эллаговая кислота 7,18 ±0,07 7,04±0,05
Кверцетин 7,20 ± 0,06 7,27±0,03 *
Физетин 7,33 ± 0,03 * 7,38±0,06 *
Куркумин 7,29 ± 0,08 7,23±0,09
Ресвератрол 7,26 ± 0,03 * 7,39±0,05 *
Капсаицин 7,17 ±0,06 7,29±0,06 *
фенилэтиловый эфирм кофейной кислоты 7,16 ±0,03 7,11±0,08
Примечания.
1. Измерения проводились в трех параллельных пробах. Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего.
2. Внутриклеточное рН в клетках при инкубации в культуральной среде, не содержащей сахароснижающих веществ и веществ, обладающих способностью к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях, составило 7,43 ± 0,06. Регистрируемое снижение внутриклеточного рН при добавлении в инкубационную среду только сахароснижающих средств соответствует Р<0,05 по ΐ-критерию Стьюдента.
3. * - Р<0,05 при сравнении со значениями рН в пробах без разобщителя по ΐ-критерию Стьюдента.
Таблица 2
Группа животных Содержание лактата в сыворотке крови, мМ
без употребления аскорбиновой кислоты при употреблении аскорбиновой кислоты
Введение только метформина 6,54 ±0,27 6,61 ±0,23
Введение метформина и природного фенольного соединения: хлорогеновая кислота 3,44 ±0,41 * 2,18 ±0,45 *
эпигаллокатехин-3-галлат 5,22 ± 0,35 3,94 ± 0,22 *
эпикатехин-3 -галлат 4,11 ±0,29 * 2,82 ± 0,21 *’**
эллаговая кислота 5,29 ± 0,35 3,51 ±0,33 *’**
Кверцетин 5,39 ± 0,26 4,15 ±0,32*
Физетин 3,64 ± 0,29 * 2,24 ±0,18*’**
Куркумин 4,11 ±0,18 * 2,07 ± 0,21 *’**
Ресвератрол 4,66 ± 0,24 * 4,20 ± 0,42 *
Капсаицин 5,40 ± 0,27 3,41 ±0,32 *’**
фенилэтиловый эфирм кофейной 5,32 ± 0,32 4,44 ± 0,23 *
кислоты
Примечания.
1. В группы входило по 3 животных. Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего.
2. Содержание лактата в сыворотке крови интактных животных 1,64 ± 0,19 мМ. Регистрируемое по- 10 028394 вышение содержания лактата, вызываемое введением метформина, соответствует Р<0,05 по ί-критерию Стьюдента.
3. * - Р<0,05 при сравнении с группой без введения природного фенольного соединения по ίкритерию Стьюдента. ** - Р<0,05 при сравнении с группой без употребления аскорбиновой кислоты.
Таблица 3
Клинико- лабораторный показатель Значения клинико-лабораторных показателей
при постановке диагноза 1 на 14 день лечения только метформином после 14 дней лечения с использованием комбинации по примеру 2 после 28 дней лечения с использованием ком- бинации по примеру 2 и дополнительной дозы метформина после 28 дней лечения только метформином после 28 дней лечения с использованием комби- нации и дополнительной дозы метформина
Содержание глюкозы в крови натощак, мМ 8,72 7,08 6,58 6,41 6,37 6,34
Содержание НЪА)с, % 7,9 7,7 7,3 7,2 7,0 6,8
Содержание лактата, мМ 1,65 2,49 1,71 1,67 1,69 1,65
рН крови 7,36 7,31 7,38 7,41 7,39 7,42
Примечание. Дозировки комбинации и метформина описаны в тексте заявки.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение комбинации, включающей метформин и природное фенольное соединение, или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, для лечения сахарного диабета, осложненного лактатным ацидозом.
  2. 2. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она содержит природное фенольное соединение или смесь таких соединений в количестве не менее 2%.
  3. 3. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные.
  4. 4. Фармацевтический набор для применения по любому из пп.1-3, содержащий комбинацию, включающую метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты.
  5. 5. Фармацевтический набор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные.
  6. 6. Способ комплексной терапии сахарного диабета для применения по п.1, включающий назначение пациенту комбинации, содержащей метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что комбинация представляет собой фармацевтический набор.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что фармацевтический набор назначают пациенту при появлении у него признаков лактатного ацидоза и применяют по 1 или 2 набора на прием 2-3 раза в день во время или после еды.
  9. 9. Применение природных фенольных соединений или их смеси, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, в сочетании с метформином в комплексной терапии сахарного диабета в качестве средства, подавляющего развитие лактатного ацидоза.
EA201301308A 2011-06-02 2012-04-05 Комбинация для лечения сахарного диабета EA028394B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011122374/15A RU2451506C1 (ru) 2011-06-02 2011-06-02 Комбинация для лечения сахарного диабета и его осложнений
PCT/RU2012/000254 WO2012166008A1 (en) 2011-06-02 2012-04-05 Combination for treatment of diabetes mellitus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301308A1 EA201301308A1 (ru) 2014-03-31
EA028394B1 true EA028394B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=46231593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301308A EA028394B1 (ru) 2011-06-02 2012-04-05 Комбинация для лечения сахарного диабета

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP2714022A1 (ru)
JP (1) JP2014527506A (ru)
KR (1) KR101567660B1 (ru)
CN (1) CN103402506A (ru)
EA (1) EA028394B1 (ru)
RU (1) RU2451506C1 (ru)
WO (1) WO2012166008A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2548731C2 (ru) * 2012-10-24 2015-04-20 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Новосибирский Государственный Педагогический Университет" Средство и способ комплексной терапии больных сахарным диабетом
CN105263484B (zh) * 2013-05-24 2018-08-03 株式会社加龄.营养研究所 包含二甲双胍和二氢槲皮素的药物组合及其用于治疗癌症的用途
US10442610B2 (en) 2014-03-11 2019-10-15 Starbucks Corporation Pod-based restrictors and methods
CN105902761A (zh) * 2016-06-16 2016-08-31 河南中医学院 一种槐花珍在制备治疗高血糖和糖尿病药物中的应用
FR3062795B1 (fr) * 2017-02-16 2019-06-07 Valbiotis Principe actif pharmaceutique et utilisation en particulier dans la prevention et le traitement des dereglements metaboliques chez l'homme et l'animal.
RU2687256C1 (ru) * 2018-03-26 2019-05-08 Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Дагестанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Даггосмедуниверситет Способ персонализированного лечения хронической болезни почек у больных с диабетической нефропатией

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005027661A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Dsm Ip Assets B.V. Compositions for the treatment and prevention of diabetes mellitus
US20060159773A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-20 Stephen Holt Herbal compositions containing hoodia
JP2007197427A (ja) * 2005-12-27 2007-08-09 National Institute Of Advanced Industrial & Technology アディポネクチン産生強化剤
CN101176786A (zh) * 2006-11-08 2008-05-14 中国科学院上海生命科学研究院 增加胰岛素敏感性的方法和组合物
US20090175973A1 (en) * 2007-09-05 2009-07-09 Nina Vikhrieva Coffee cherry compositions and methods for their use in the treatment of diabetes and diabetes related disorders
RU2378003C1 (ru) * 2008-06-06 2010-01-10 Сергей Юрьевич Лешков Фармацевтическая композиция на основе экстракта зеленой ягоды кофе, способ получения и применения
WO2010134085A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Institute Of Life Sciences Pharmaceutical co-crystals of quercetin

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027982A1 (fr) * 1996-12-24 1998-07-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composition contenant de l'acide ascorbique
SI0974356T1 (en) 1998-07-15 2003-12-31 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
KR20000019716A (ko) * 1998-09-15 2000-04-15 박호군 바이오플라보노이드 화합물을 포함하는 혈당 강하용 조성물
ITMI20002019A1 (it) 1999-09-17 2002-03-15 Novartis Ag Metodo per il trattemento dei disturbi metabolici, in particolare diabete oppure una malattia oppure una condizione associate con il diabete
JP4719372B2 (ja) * 2000-06-21 2011-07-06 花王株式会社 Ｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化剤
AU2001276682A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Oryza Oil and Fat Chemical Co., ltd. Sugar absorption inhibitors and process for producing the same
JP2003300904A (ja) * 2002-04-05 2003-10-21 National Cardiovascular Center 循環器系障害の進展を抑制する医薬組成物
MXPA06003838A (es) * 2003-10-10 2006-07-03 Resverlogix Corp Tratamiento de enfermedades asociadas con el elemento mejorador de egr-1.
RU2284829C2 (ru) * 2004-12-16 2006-10-10 Пятигорская государственная фармацевтическая академия Антидиабетический сбор
EP1905450A1 (en) * 2005-07-12 2008-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing ppar gamma agonist
JP5246833B2 (ja) * 2005-12-16 2013-07-24 独立行政法人産業技術総合研究所 アディポネクチン産生増強剤
RU2413528C2 (ru) 2007-01-18 2011-03-10 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения
TW200903710A (en) 2007-07-11 2009-01-16 Promos Technologies Inc Manufacturing method for shallow trench isolation
CN101250106B (zh) * 2008-03-27 2011-05-18 北京市农林科学院 一种提取绿原酸的方法
JP5054594B2 (ja) * 2008-03-31 2012-10-24 花王株式会社 脂質代謝改善剤
AU2009307753A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Metaproteomics, Llc Novel mitochondrial uncoupling methods and compositions for enhancing adipocyte thermogenesis
WO2010089874A1 (ja) * 2009-02-05 2010-08-12 フジッコ株式会社 ＰＰＡＲ－γ発現増強剤、アディポネクチン産生促進剤、ＵＣＰ活性剤およびそれらを用いた医薬品・飲食品
PL2418965T3 (pl) * 2009-04-17 2016-12-30 Połączenia hydroksytyrozolu do zwiększania czynności mitochondrium i wytwarzania energii
JP2011063557A (ja) * 2009-09-18 2011-03-31 Lion Corp Ｐｐａｒ活性化剤
ES2356536B1 (es) * 2009-09-23 2012-02-13 Probelte Pharma, Sa Una composición de uso como prebiótico que contiene un extracto de granada y un alimento que incluye dicha composición.
CN101851221B (zh) * 2010-05-27 2012-09-05 东北林业大学 一种从落叶松中制备二氢槲皮素的方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005027661A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Dsm Ip Assets B.V. Compositions for the treatment and prevention of diabetes mellitus
US20060159773A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-20 Stephen Holt Herbal compositions containing hoodia
JP2007197427A (ja) * 2005-12-27 2007-08-09 National Institute Of Advanced Industrial & Technology アディポネクチン産生強化剤
CN101176786A (zh) * 2006-11-08 2008-05-14 中国科学院上海生命科学研究院 增加胰岛素敏感性的方法和组合物
US20090175973A1 (en) * 2007-09-05 2009-07-09 Nina Vikhrieva Coffee cherry compositions and methods for their use in the treatment of diabetes and diabetes related disorders
RU2378003C1 (ru) * 2008-06-06 2010-01-10 Сергей Юрьевич Лешков Фармацевтическая композиция на основе экстракта зеленой ягоды кофе, способ получения и применения
WO2010134085A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Institute Of Life Sciences Pharmaceutical co-crystals of quercetin

Also Published As

Publication number Publication date
KR101567660B1 (ko) 2015-11-10
WO2012166008A1 (en) 2012-12-06
EA201301308A1 (ru) 2014-03-31
JP2014527506A (ja) 2014-10-16
RU2451506C1 (ru) 2012-05-27
KR20140008452A (ko) 2014-01-21
CN103402506A (zh) 2013-11-20
EP2714022A1 (en) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
White Efficacy and safety of incretin-based therapies: clinical trial data
RU2451506C1 (ru) Комбинация для лечения сахарного диабета и его осложнений
CN101897970A (zh) 用于治疗糖尿病的组合物和方法
Feinglos et al. Treatment of type 2 diabetes mellitus
CZ20023121A3 (cs) Farmaceutické prostředky pro léčení diabetických komplikací a neuropatie a jejich použití
CN104349790A (zh) 用于治疗糖尿病的葡萄糖激酶活化剂组合物
Gökçay Canpolat et al. Glucose lowering treatment modalities of type 2 diabetes mellitus
US20130344024A1 (en) Co-Therapy for Diabetic Conditions
KR20080028415A (ko) ＰＰＡＲγ 애고니스트를 함유하는 의약 조성물
US20180333399A1 (en) Method of improving liver function
CN112316150B (zh) 一种用于预防或治疗代谢或损伤相关疾病的药物组合物
US6492339B1 (en) Compositions comprising D-chiro inositol and sulfonylureas and methods of treatment thereof
US20130108673A1 (en) Co-Therapy for Diabetic Conditions
Nathan et al. SGLT-2 inhibitors: a novel mechanism in targeting glycemic control in type 2 diabetes mellitus
US20160220581A1 (en) Chromium compositions for the treatment or prevention of diabetic retinopathy
Peters et al. Use of sulfonylurea agents in older diabetic patients
Bailey The origins of type 2 diabetes medications
RU2538221C1 (ru) Способ лечения неалкогольного жирового гепатоза при сахарном диабете 2 типа
TWI248814B (en) Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds
Labieniec-Watala et al. Mitochondria Function in Diabetes–From Health to Pathology–New Perspectives for Treatment of Diabetes-Driven Disorders
AU2016206292B2 (en) A method of improving liver function
US20040147600A1 (en) Pharmaceutical combination comprising either (s)-2-ethoxy-3 [4-(2-{4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy)phenyl]propanoic acid or 3-{4-[2-(4-tert-butoxy carbonylamino phenyl)ethoxy]phenyl}-(s-2ethoxy propanoic acid and insulin
CN1913879B (zh) 用于治疗糖尿病的组合物和制药用途
Madhukar et al. A REVIEW ON ANTIDIABETIC DRUGS (ALLOPATHY)
CN114794487A (zh) 一种治疗糖尿病的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU