ES2356536B1 - Una composición de uso como prebiótico que contiene un extracto de granada y un alimento que incluye dicha composición. - Google Patents
Una composición de uso como prebiótico que contiene un extracto de granada y un alimento que incluye dicha composición. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición de uso como prebiótico que
contiene un extracto de granada y un alimento que incluye dicha
composición.
La presente invención reivindica el uso de
extractos vegetales de olivo (Olea europaea L.) y granado
(Punica granatum) y de diversas combinaciones de dichos
extractos, algunas adicionalmente incluyendo un probiótico, que
posibilitan un efecto sinérgico entre los componentes bioactivos de
los mismos, para la preparación de suplementos dietarios,
alimentos/bebidas funcionales, aditivos alimentarios y medicamentos
para su uso en el cuidado de la salud humana.
Description
Una composición de uso como prebiótico que
contiene un extracto de granada y un alimento que incluye dicha
composición.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención reivindica el uso de
extractos vegetales y de diversas combinaciones de dichos extractos,
algunas adicionalmente incluyendo un probiótico, que posibilitan un
efecto sinérgico entre los componentes bioactivos de los mismos,
para la preparación de suplementos dietarios, alimentos/bebidas
funcionales, aditivos alimentarios y medicamentos para su uso en el
cuidado de la salud humana.
Más concretamente, la invención describe el uso
de un extracto de oliva estandarizado a hidroxitirosol
(MEDITEANOX®) y de un extracto de granada estandarizado a punicalaginas (POMANOX®) como ingredientes prebióticos. Dentro del alcance reivindicado se describe también el uso de los extractos de granada y oliva mencionados con propiedades prebióticas en combinación con un probiótico para la producción de un simbiótico (se define como aquel alimento que contiene una mezcla específica de bacterias probióticas y sustancias prebióticas). Además, la invención describe las combinaciones de los extractos de granada y/o oliva con efecto prebiótico o bien de otros prebióticos o de una fibra dietaria con un extracto vegetal conteniendo glucosinolatos, ej. un extracto de brócoli, al encontrar que una estimulación selectiva de determinadas poblaciones de la microflora del colon, ej géneros Bifidobacterium y Lactobacillus, mejora la biodisponibilidad en nuestro organismo de isotiocianatos formados en el colon a partir de sus precursores, los glucosinolatos.
(MEDITEANOX®) y de un extracto de granada estandarizado a punicalaginas (POMANOX®) como ingredientes prebióticos. Dentro del alcance reivindicado se describe también el uso de los extractos de granada y oliva mencionados con propiedades prebióticas en combinación con un probiótico para la producción de un simbiótico (se define como aquel alimento que contiene una mezcla específica de bacterias probióticas y sustancias prebióticas). Además, la invención describe las combinaciones de los extractos de granada y/o oliva con efecto prebiótico o bien de otros prebióticos o de una fibra dietaria con un extracto vegetal conteniendo glucosinolatos, ej. un extracto de brócoli, al encontrar que una estimulación selectiva de determinadas poblaciones de la microflora del colon, ej géneros Bifidobacterium y Lactobacillus, mejora la biodisponibilidad en nuestro organismo de isotiocianatos formados en el colon a partir de sus precursores, los glucosinolatos.
Se ha de hacer constar que cuando en esta
invención se hace referencia al uso de un alimento, se entiende
comprendido en esta acepción igualmente un suplemento dietario, un
alimento funcional, un aditivo alimentario o un medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
El tracto digestivo de un adulto contiene una
flora compuesta aproximadamente por 10^{14} microorganismos, con
alrededor de 400-500 especies bacterianas distintas.
La población dominante se compone de bacterias anaerobias estrictas:
Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium y
Peptostreptococcus. La flora subdominante comprende bacterias
que pertenecen a los géneros Streptococcus y
Lactobacillus, y en menor medida, Enterococcus,
Clostridium y levaduras. La mayoría de estas especies tiene un
papel beneficioso, pero otras son potencialmente patógenas, como
algunas especies de Clostridium, aunque su reducido número y
competencia con otras bacterias impiden su proliferación y su acción
patógena.
La flora gastrointestinal realiza en el
organismo diversas funciones. Su importancia es principalmente
defensiva, ya que previene la colonización por microorganismos
patógenos y modula el sistema inmune mediante la inducción de
tolerancia y la producción de inmunoestimulantes no inflamatorios.
Por otra parte, el metabolismo de la flora supone una importante
fuente de energía para la pared intestinal debido a la fermentación
de carbohidratos a ácidos orgánicos, además produce la síntesis de
algunas vitaminas, como K y algunas B. No menos importante, es el
papel que ejercen los microorganismos en la regulación del tránsito
intestinal.
La estabilidad de la flora gastrointestinal
depende de diversos parámetros: fisiológicos, como la edad, la
menopausia y las situaciones de estrés; ciertas enfermedades, en
especial diarrea, colitis y enfermedad de Crohn y el consumo de
fármacos, en especial los antibióticos; y nutricionales. En este
último aspecto es donde entra en juego el consumo de probióticos,
prebióticos y simbióticos.
Los probióticos son microorganismos no patógenos
que, cuando se ingieren, ejercen una influencia positiva sobre la
salud o fisiología del huésped. Las preparaciones comerciales de
probióticos están formadas principalmente por bacterias de los
géneros Bifidobacterium y/o Lactobacillus.
Un prebiótico se define como un ingrediente
alimenticio no digerible que tiene el potencial de mejorar la salud
del huésped, por estimular selectivamente el crecimiento y/o
actividad de una o un número limitado de bacterias en el colon
(Gibson y col., 2004). Para que un ingrediente sea considerado como
prebiótico debe cumplir tres requisitos (Collins y Gibson, 1999): i)
que no sea absorbido ni hidrolizado en el estómago; ii) que sea un
sustrato selectivo para una o un limitado número de bacterias
potencialmente beneficiosas en el colon, estimulando el crecimiento
y/o la actividad metabólica de la/s misma/s; iii) que como
consecuencia de las anteriores, sea capaz de alterar la composición
de la flora intestinal hacia una composición más rica en bacterias
beneficiosas.
Un simbiótico se define como aquel alimento que
contiene una mezcla específica de bacterias probióticas y sustancias
prebióticas.
Diversas sustancias han demostrado su actividad
como prebióticos, entre las que destacan la inulina y los
fructooligosacáridos (FOS). Estos afectan significativamente la
composición de la flora intestinal, reducen la incidencia de
infecciones gastrointestinales, respiratorias y de la dermatitis
atópica y además producen un aumento de la población de
Bifidobacterium en el colon. Otros oligo y polisacáridos
pueden actuar como prebióticos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Existe una amplia bibliografía que define los
efectos beneficiosos para la salud del consumo de ingredientes
prebióticos (véase revisión de Venter, 2007), en ensayos
desarrollados in vitro, así como in vivo con modelos
animales y en humanos. La investigación ha derivado en la
identificación de marcadores biológicos capaces de demostrar los
efectos de los prebióticos. Estos marcadores son: i) cambios en la
flora gastrointestinal y en el metabolismo global del ambiente
gástrico, destacando la producción de ácidos orgánicos; ii)
modulación del sistema inmune, valorando procesos inflamatorios e
inmunoglobulinas; iii) incremento de la absorción de minerales en el
colon, como calcio, zinc o magnesio; iv) regulación del metabolismo
lipídico, disminuyendo el nivel de colesterol; v) prevención de
cáncer de colon. Éste último punto ha despertado enorme interés en
los últimos años y diversas publicaciones demuestran el efecto
preventivo de los prebióticos en este cáncer (véanse las revisiones
de Pool-Zoobel, 2005 y Liong,
2008).
2008).
En ocasiones parte del efecto puede producirse a
nivel del propio intestino, pero esto no implica que el efecto no
pueda transmitirse a otros órganos diana del organismo humano. Como
ejemplo, la fibra alimentaria, (Ej: fibra soluble) puede actuar
secuestrando ácidos biliares en el propio intestino, lo que lleva a
que no puedan ser reabsorbidos y en consecuencia el hígado responde
utilizando el colesterol endógeno para sintetizar más ácidos grasos
biliares in enviarlos al intestino. Pero un segundo mecanismo de
acción implica que cuando la fibra soluble sufre fermentación en el
intestino incrementa la producción de ácidos grasos de cadena corta
como el propionato. El propionato es absorbido en el colon a través
de la vena portal y se ha demostrado que inhibe a la HMGR en el
hígado.
La aplicación ES 2 198 126 T3 describe el uso
del carbohidrato D-tagatosa como componente
alimenticio prebiótico. Su consumo induce la producción de butirato
en el colon, lo que posiblemente tenga un efecto protector frente al
cáncer de colon.
La aplicación ES 2 278 021 T3 describe el empleo
de una composición que comprende un prebiótico para disminuir el
proceso inflamatorio y activación anormal de parámetros
inmunológicos no específicos. El prebiótico comprende un
oligosacárido producido a partir de glucosa, galactosa, xilosa,
maltosa, sucrosa, lactosa, almidón, xilano, hemicelulosa, inulina,
goma (por ejemplo goma acacia) o una mezcla de los mismos.
La aplicación ES 2 320 988 T3 describe un método
para prevenir o aliviar los síntomas de malabsorción a través del
tracto gastrointestinal mediante la administración de un prebiótico
que puede ser inulina, inulina modificada, inulina hidrolizada,
fructo-oligosacáridos, galactomanano y sus
hidrolizados, arabinogalactano y sus hidrolizados,
trans-galacto-oligosacáridos,
ramnosa, pectina e hidrolizados de pectina, almidón resistente e
hidrolizados del mismo, dextrina indigerible e hidrolizados de la
misma, polidextrosa indigerible, beta-glucano e
hidrolizados del mismo, y combinaciones de estos oligo y
polisacáridos.
La aplicación WO 02/091833 describe una
composición farmacéutica que comprende un prebiótico, un prebiótico
y un microorganismo con estabilidad a pH alcalino y elevada
actividad ureasa. El prebiótico descrito es oligosacárido, inulina,
lactulosa y otras fibras vegetales.
La aplicación US 2009/0022849 A1 describe el
efecto prebiótico de la fruta roja y zumos de fruta roja, como
grosella, arándano y granada, y su uso para promover el crecimiento
de bacterias beneficiosas de la flora gastrointestinal, como
Bifidobacterium y Lactobacillus, así como inhibir el
crecimiento de bacterias nocivas de la flora gastrointestinal, como
Clostridium y Bacteroides. No obstante los autores no
indican cuáles son los compuestos presentes en las frutas rojas y en
sus zumos que les proporcionan las propiedades para promover el
crecimiento de bacterias beneficiosas e inhibir el crecimiento de
bacterias nocivas, ni por tanto proponen la estandarización de los
zumos a los compuestos capaces de promover dichos efectos.
Se ha descrito que los elagitaninos, entre los
que se encuentran las punicalaginas, y el ácido elágico, que puede
ser liberado por la hidrólisis de las punicalaginas, son
metabolizados en parte por la microbiota del colon en humanos. Como
resultado de su metabolismo por la microbiota del colon se producen
una serie de compuestos que químicamente son dibenzopiranonas de las
cuales las de mayor significancia in vivo son las conocidas
como urolitinas A y
B.
B.
Sin embargo, se desconoce por completo que
microorganismos de la microbiota son responsables de la producción
de urolitinas y sin duda es de gran interés su identificación y uso
como probióticos para potenciar la producción de urolitinas en vista
de que se ha descrito el efecto de las urolitinas en la
quimioprevención del cáncer.
En el contexto de la quimioprevención, entendido
como el uso de medicamentos, u otras sustancias para tratar de
reducir el riesgo de cáncer, retardarlo o evitar que retorne, la
patente US5411986 describe que los isotiocianatos tales como el
sulforafano, que fue aislado por los autores a partir del brócoli,
un potente inductor de las principales enzimas de la fase II de la
detoxificación hepática, pueden ser usados en el campo de la
oncología por sus propiedades quimiopreventivas.
La patente US5725895 describe un método para
preparar alimentos ricos en glucosinolatos y/o isotiocianatos a
partir de semillas de crucíferas y los germinados obtenidos a partir
de las mismas.
Las crucíferas y destacadamente el brócoli
contienen un elevado contenido en glucosinolatos (químicamente son
tioglucósidos) y están acompañados en estos vegetales de la enzima
mirosinasa (presenta actividad tioglucosidasa). Cuando el vegetal se
corta o se mastica la enzima de la planta cataliza la conversión de
los diferentes glucosinolatos en sus correspondientes agliconas que
son denominadas isotiocianatos y son productos bioactivos. Así por
ejemplo, la glucorapanina es hidrolizada por la mirosinasa para
formar el sulforafano. No obstante, durante la hidrólisis de los
glucosinolatos por la mirosinasa de las plantas se forman también
nitritos, epitionitrilos y ciano-epitioalkanos. Son
las proteínas denominadas ESP (epithioespecifier proteins) las
responsables de la formación de estos nitritos y epitionitrilos.
Estos compuestos son inactivos para la quimioprevención del cáncer o
incluso poco saludables para los humanos. Las proteínas ESP
requieren Fe para su actividad y se desnaturalizan con el calor, por
ejemplo al cocinar las verduras ricas en glucosinolatos.
En general consumimos los vegetales de la
familia de las crucíferas tras su procesamiento. La mirosinasa y las
ESP se desnaturalizan por el calor que se aplica al cocinar estos
alimentos lo cual tiene importantes implicaciones para la
biodisponibilidad de los isotiocianatos. Cuando se consumen en crudo
estos vegetales, la propia mirosinasa del vegetal produce una rápida
hidrólisis de los glucosinolatos y la liberación de los
isotiocianatos tiene lugar en la parte superior del aparato
digestivo. En esta situación los isotiocianatos son absorbidos y se
excretan rápidamente como conjugados en la orina. El consumo de
estos vegetales tras cocinarlos con aplicación de calor y
desnaturalizarse la mirosinasa, permite que los glucosinolatos
lleguen intactos hasta el colon, donde pueden sufrir hidrólisis por
la microbiota del colon liberando los isotiocianatos en el propio
colon. El sitio del tracto digestivo donde se hidrolizan los
glucosinolatos y el sitio donde se absorben los isotiocianatos
tienen implicaciones para las propiedades de protección contra el
cáncer que se asocian a los vegetales ricos en glucosinolatos.
Algunos géneros de la microbiota del colon en
humanos (ej. Bifidobacterium, Lactobacillus y Bacteroides) poseen
una actividad similar a la mirosinasa. Incubación in vitro de
heces humanas con un alimento conteniendo glucosinolatos cocinado
para desnaturalizar por completo a la mirosinasa da lugar a la
aparición de isotiocianatos. Así pues, determinadas bacterias del
colon pueden hidrolizar los glucosinolatos consumidos en una comida
con vegetales cocinados ricos en glucosinolatos y liberar los
productos de hidrólisis directamente en el lumen del colon. Debido a
la disponibilidad de suplementos prebióticos y probióticos y al
potencial para expresar actividad similar a la mirosinasa de algunas
bacterias de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium, una
investigación sobre el efecto de la estimulación de algunas
poblaciones bacterianas del colon, en el metabolismo de los
glucosinolatos en humanos es de extraordinario interés.
Es por ello que en la presente invención se
describe las combinaciones de los extractos de granada y/o oliva con
efecto prebiótico o bien de otros prebióticos o de una fibra
dietaria con un extracto vegetal conteniendo glucosinolatos, ej. un
extracto de brócoli, al encontrar que una estimulación selectiva de
determinadas poblaciones de la microflora del colon, ej géneros
Bifidobacterium y Lactobacillus, mejora la biodisponibilidad en
nuestro organismo de isotiocianatos formados a partir de sus
precursores, los glucosinolatos, en el colon.
\vskip1.000000\baselineskip
Los polifenoles de la oliva, mayoritariamente el
hidroxitirosol, han demostrado unos beneficios potenciales sobre la
salud en varios aspectos: prevención de enfermedades
cardiovasculares, prevención de enfermedades degenerativas,
disminución del riesgo de enfermedades cancerígenas, propiedades
antiinflamatorias, reducción de las consecuencias producidas por el
estrés oxidativo inducidas por el tabaco y protección de daños en la
piel.
Las punicalaginas de la granada han demostrado
unos beneficios potenciales sobre la salud en diversos aspectos:
prevención de enfermedades cardiovasculares, prevención de
enfermedades degenerativas, disminución del riesgo de enfermedades
cancerígenas, propiedades antiinflamatorias, actividad
antiparasitaria, antiviral y antimicrobiana, tratamiento de
individuos con baja cantidad y/o calidad de esperma y tratamiento de
disfunción eréctil.
Cabe destacar que los extractos de oliva
conteniendo hidroxitirosol y los extractos de granada conteniendo
punicalaginas presentan actividad antimicrobiana. Sorprendentemente,
los autores han encontrado que los extractos vegetales
estandarizados en cuanto al contenido de estos mismos compuestos, el
hidroxitirosol y las punicalaginas, tienen la capacidad de promover
específicamente el crecimiento de ciertas bacterias beneficiosas de
la flora gastrointestinal en humanos, lo cual no se había demostrado
hasta el momento.
Mediante la presente invención se ha demostrado
que un extracto de oliva rico en hidroxitirosol y un extracto de
granada rico en punicalaginas, preferiblemente los obtenidos según
las aplicaciones WO 2008/090460 A1 y EP 1 967 079 A1 (siendo el
aplicante Probelte Pharma y ambas se incluyen aquí por referencia)
respectivamente, actúan como prebióticos promoviendo el crecimiento
de bacterias beneficiosas de la flora gastrointestinal e inhibiendo
el crecimiento de bacterias potencialmente patógenas de la
misma.
Un objeto de la presente invención es el uso
como prebiótico de un extracto de granada conteniendo punicalaginas
y ácido elágico libre, en el cual el contenido en punicalaginas es
de al menos un 2% (p/p) y el contenido de ácido elágico libre es tal
que la relación punicalaginas/ácido elágico libre (%p/p), se sitúa
en el rango de 10/1 a 35/1, y adicionalmente el contenido en fenoles
totales es de al menos un 5% (p/p) (expresado como ácido gálico
equivalente), y la solubilidad en agua es de al menos un 3% (p/p)
(30 g extracto granada/L), teniendo en cuenta que dicho extracto de
granada no es un zumo de granada tal y como se conoce en el arte
previo.
La composición del extracto de granada arriba
indicado es especialmente útil para su uso como prebiótico, debido a
su riqueza en punicalaginas que pueden estimular selectivamente en
el colon el crecimiento de bacterias de los géneros Bifidobacterium
y Lactobacillus, y al bajísimo contenido que presentan de ácido
elágico libre, tal que la relación punicalaginas/ácido elágico libre
(%p/p), se sitúa en el rango de 10/1 a 35/1. Varios autores han
descrito que entre las distintas fracciones que componen el extracto
de granada, el ácido elágico es una de las moléculas que más inhibía
el crecimiento microbiano. Por lo tanto, es deseable que los
extractos de granada que se desarrollen para su uso como prebióticos
presenten una relación punicalaginas/ácido elágico libre (%p/p), lo
más alta
posible.
posible.
El zumo de granada de mejor calidad disponible
comercialmente contiene entre 2400-4000 mg/L de
polifenoles totales (expresados como ácido gálico equivalente) de
los cuales el contenido en punicalaginas está en el rango
500-2000 mg/L. El mencionado zumo presenta un grado
Brix de 16 pudiéndose concentrar posteriormente unas 5 veces con lo
cual en contenido en punicalaginas no alcanza nunca más de 10 g/L
(1% p/p). Respecto de la relación punicalaginas/ácido elágico libre,
en los zumos de granada no superan 8/1 e incluso durante la
concentración es habitual que se reduzca debido a la hidrólisis que
sufren los elagitaninos complejos como las punicalaginas con la
consiguiente liberación de ácido elágico en forma libre.
Otro objeto de la invención es el uso de un
extracto de oliva, solo o combinado con una fibra dietética, como
prebiótico, teniendo en cuenta que dicho extracto de oliva no es un
aceite de oliva.
Más particularmente, un extracto de oliva
preferido es aquel obtenido mediante el proceso de acuerdo a la
aplicación WO 2008/090460 A1, y que tiene un contenido en
hidroxitirosol de al menos un 0.5% (p/p), y una pureza del
hidroxitirosol de al menos un 40% (por HPLC a 280 nm). Este extracto
está libre de disolventes orgánicos (el contenido residual de
disolventes orgánicos es menor de 1ppb y preferiblemente es de 0
ppm) y sustancialmente libre de sales, y el contenido de
hidroxitirosol de dicho extracto es de al menos un 0,5% (p/p) y la
pureza del hidroxitirosol es de al menos un 40% (por HPLC a 280 nm).
Preferiblemente el contenido en hidroxitirosol es de al menos un 10%
(p/p), y más preferiblemente de al menos un 35% (p/p). y
preferiblemente la pureza del hidroxitirosol es un 80% y más
preferiblemente un 90% (por HPLC a 280 nm).
Otro extracto de granada preferido es aquel
obtenido de acuerdo a la aplicación EP 1967079, y que tiene un
contenido en punicalaginas de al menos un 5% (p/p), preferiblemente
de al menos un 20% (p/p) y más preferiblemente de al menos un 30%
(p/p), siendo la pureza de las punicalaginas de al menos un 55%, y
un contenido de ácido elágico libre tal que la relación
punicalaginas/ácido elágico libre (% w/w), se sitúa en el rango de
10/1 a 35/1, el contenido en fenoles totales es de al menos un 10%
(p/p) preferiblemente de al menos un 20% (p/p) y más preferiblemente
de al menos un 50% (p/p) (expresado como ácido gálico equivalente),
la solubilidad en agua es de al menos un 3% (p/p) (30 g extracto
granada/L). Preferiblemente, el extracto tiene un contenido residual
de disolventes orgánicos menor de 1 ppb y más preferiblemente es de
0 ppm).
Otro extracto de granada preferido en la
presente invención para su uso como prebiótico es aquel obtenido de
acuerdo a la aplicación EP 1967079 (donde en un escenario de la
invención a partir de un extracto rico en punicalaginas se obtiene,
mediante el uso de una enzima capaz de hidrolizar las punicalaginas,
un extracto rico en punicalinas) caracterizado por ser un extracto
de granada conteniendo al menos un 1.5% (p/p) de punicalinas, y que
presenta una relación punicalinas/ácido elágico libre (% p/p), en el
rango de 10/1 a 35/1.
La ausencia sustancial de incluso mínimas trazas
de disolventes orgánicos tales como metanol, etanol, isopropanol que
son empleados en las etapas de purificación comúnmente empleadas en
el arte, resulta ser de gran importancia para el uso de los
extractos arriba mencionados.
Adicionalmente, algunos de los polifenoles
presentes en las olivas son responsables de su amargor, siendo los
que mejor correlacionan con este atributo la oleuropeina y la forma
aldehído de la oleuropeina aglicona. De este modo, el uso de
extractos de oliva conteniendo oleuropeina y/o la forma aldehído de
la oleuropeina aglicona puede modificar el sabor de los alimentos en
los que dicho extracto es incorporado, provocando una menor
aceptación por los consumidores.
El extracto de oliva rico en hidroxitirosol,
obtenido según la WO 2008/090460 A1, está virtualmente libre de
oleuropeina y de la forma aldehído de la oleuropeina aglicona,
siendo la suma de ambos compuestos menor de 5 ppm, debido a que no
se emplea ningún disolvente orgánico, donde estás moléculas mucho
más hidrofóbicas que el hidroxitirosol son más solubles, durante la
obtención del extracto, y a la combinación de etapas de purificación
empleadas, columnas cromatográficas, para la obtención del
extracto.
Una ventaja adicional de los extractos arriba
mencionados, tanto de granada como de oliva, es la purificación
frente a los residuos de los compuestos fitosanitarios presentes en
la materia prima, o sea en las olivas y las granadas. De este modo,
sustancias potencialmente tóxicas como insecticidas, herbicidas,
fungicidas, rodenticidas, etc, como por ejemplo: diuron,
terbutilazina, simazina, \alpha-endosulfan, y
\beta-endosulfan pueden estar presentes en el
material de
partida.
partida.
Todos estos pesticidas presentan estructuras
moleculares (ejemplo: el núcleo de las triazinas) capaces de
interaccionar con las resinas de absorción y ser a continuación
eluídas de la resina junto con el resto de componentes del extracto
cuando se emplean disolventes orgánicos. De este modo los
procedimientos de preparación de extractos de oliva y/o granada
basados en el uso de una resina absorbente y su posterior elución
con disolventes orgánicos, deben de extremar el control de calidad
de la materia prima respecto de los residuos de pesticidas, pues la
resina de absorción puede actuar como una trampa de estos
pesticidas, concentrarlos en la resina y posteriormente eluirlos
cuando un disolvente orgánico es empleado para recuperar el
hidroxitirosol o las punicalaginas presentes en los extractos de
oliva y de granada respectivamente.
El problema arriba mencionado fue solucionado en
la preparación de un extracto de oliva rico en hidroxitirosol y un
extracto de granada rico en punicalaginas obtenidos según las
aplicaciones WO 2008/090460 A1 y EP 1 967 079 A1, dado a que se
seleccionaron específicamente las resinas de absorción no iónicas
para que fuera posible eluir los compuestos activos de los
mencionados extractos mediante el solo uso de agua o de una solución
acuosa basificada y no mediante el empleo de disolventes
orgánicos.
Adicionalmente, es importante considerar otro
punto importante. Vahos autores han encontrado que ciertos
alcaloides tóxicos (ej. peletierina, isopeletierina y
pseudopeletierina) pueden estar presentes, cuando se utilizaban
alcoholes para la obtención de los extractos de granada, sin embargo
no se detectan alcaloides cuando los extractos de granada son
preparados utilizando solo agua tal y como sucede cuando el extracto
de granada rico en punicalaginas es obtenido según la aplicación EP
1 967 079 A1.
El extracto de granada rico en punicalaginas,
obtenido según la aplicación EP 1 967 079 A1, está libre de
alcaloides debido a que no se emplea ningún disolvente orgánico en
ninguna de las etapas de producción del extracto.
En concreto, el extracto de oliva y el extracto
de granada promueven el crecimiento de bacterias de los géneros
Bifidobacterium y Lactobacillus e inhiben el
crecimiento de bacterias de los géneros Clostridium y
Bacteroides.
Sorprendentemente, los extractos de granada y de
oliva pueden actuar a dosis más bajas (menos de 1 g de extracto por
día) que los prebióticos clásicos (ej: inulina, FOS etc precisan
entre 4-20 g día para ser efectivos) e incluso
presentan menos efectos secundarios (Ej: flatulencia, sensación de
hinchazón, diarrea, etc.), al tiempo que presentan una elevada
especificidad, lo cual supone una ventaja adicional de las
composiciones prebióticas basadas en estos extractos.
En otro escenario la presente invención se
demuestra que es posible la incorporación de un extracto de oliva
rico en hidroxitirosol y/o un extracto de granada rico en
punicalaginas, en una matriz alimentaria para producir alimentos que
actúan como prebióticos promoviendo el crecimiento de bacterias
beneficiosas de la flora gastrointestinal e inhibiendo el
crecimiento de bacterias potencialmente patógenas de la misma. Tal y
como se describe en los correspondientes ejemplos de la invención la
incorporación del extracto no altera las propiedades organolépticas
del alimento, y el hidroxitirosol o las punicalaginas presentan una
estabilidad adecuada en las diferentes matrices alimentarias, para
lo cual en algunas matrices alimentarias se seleccionó el uso de
aditivos alimentarios corrientemente utilizados como el ácido
ascórbico y el ácido cítrico.
Entre las matrices alimentarias preferidas
destaca una bebida refrescante de frutas, con un contenido de al
menos un 12% de zumo de uva, combinado o no con otros zumos de
frutas, con un contenido de ácido ascórbico desde 0 a ppm a 9000
ppm, con un contenido de ácido cítrico entre 0% y 5% y con un
contenido de extracto de granada, entre 50 ppm y 10000 ppm.
Ante la sorprendente mejora de la estabilidad de
los componentes bioactivos del extracto de granada, como las
punicalaginas, cuando este era incorporado en bebidas de frutas
donde se añadía ácido ascórbico y ácido cítrico en las proporciones
adecuadas comparativamente a cuando no se añadían los mencionados
aditivos, se estudio como influía la adición de ácido ascórbico y
ácido cítrico en la estabilidad del extracto de granada obtenido
según el proceso descrito en la aplicación EP 1 967 079 A1 mejorado
ahora con la adición de ácido ascórbico (entre el 0.01% y el 5%) y
ácido cítrico (entre el 0.1% y el 10%) al extracto de granada en
forma de líquido concentrado justo en la etapa previa a su secado en
forma de polvo mediante atomización. Los resultados se describen en
uno de los ejemplos posteriores y por su excepcional interés, los
extractos de granada en polvo conteniendo ácido cítrico entre un
0.5% y un 10% (p/p) y ácido ascórbico entre un 0.05% y un 5% (p/p)
constituyen también uno de los objetos de la presente
invención.
invención.
Adicionalmente la incorporación de los extractos
con propiedades prebióticas a los alimentos consigue una
importantísima mejora de la estabilidad oxidativa de los mismos, lo
cual lleva a los autores a revindicar el uso de los mencionados
extractos para la producción de aditivos alimentarios antioxidantes
con propiedades prebióticas.
En otro escenario de la presente invención se
discute el uso como aditivos alimentarios del extracto de granada
rico en punicalaginas y del extracto de oliva rico en hidroxitirosol
como alternativa a otros aditivos alimentarios obtenidos mediante
síntesis química y que se están demostrando como potencialmente
perjudiciales para la salud, tales como los antioxidantes
butilhidroxianisol, BHA, butilhidroxitoluol, BHT, y
terbutilhidroxinona, TBHQ, o los conservantes como el ácido
benzoico, los benzoatos y sus derivados, los nitratos, nitritos y
sus derivados, y también para la sustitución de colorantes como
tartracina y eritrosina. Tal y como se comentó previamente, los
extractos de granada y de oliva presentan propiedades antioxidantes
y antimicrobianas, pero además en la presente invención se demuestra
su efecto prebiótico. La combinación de estás propiedades lleva a
que sorprendentemente se puedan emplear como aditivos alimentarios
bioactivos, de manera que podrían actuar de acuerdo a un modo
bifuncional. De este modo durante la preparación y el almacenaje del
alimento tendrían una primera función como aditivo alimentario de
origen natural en sustitución de aditivos de síntesis química como
los arriba mencionados, y una vez ingerido el alimento
desarrollarían su segundo nivel de función como prebióticos con los
consiguientes beneficios para la salud
humana.
humana.
En otro escenario la presente invención se
demuestra que es posible la incorporación de un extracto de oliva
rico en hidroxitirosol o un extracto de granada rico en
punicalaginas, conjuntamente con una bacteria probiótica o una
mezcla de bacterias probióticas, en una matriz alimentaria para
producir alimentos que actúan como simbióticos. Dentro de estos
simbióticos, podemos encontrar casos en los que el prebiótico
favorece selectivamente al componente prebiótico, si bien el sentido
de la invención es más amplio refiriéndose también al efecto
sinérgico que pueden ejercer el componente prebiótico y el
componente prebiótico para conseguir su efecto beneficioso sobre la
salud. Tal y como se describe en los correspondientes ejemplos de la
invención la incorporación del extracto prebiótico y del probiótico
no alteran la estabilidad del hidroxitirosol o de las punicalaginas
cuando se almacenan en condiciones
adecuadas.
adecuadas.
El probiótico usado para la preparación del
simbiótico es preferiblemente una cepa de Lactobacillus o de
Bifidobacterium. Preferiblemente, se usan cepas que solo producen
ácido L (+) láctico. Algunos ejemplos de las especies preferidas de
Lactobacillus son Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus
casei, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus
reuteri. Las cepas particularmente preferidas son
Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, Lactobacillus
rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus reuteri ATCC 55730,
Lactobacillus paracasei CNCM 1-2116 y
Lactobacillus casei DN 114-001. ejemplos de
las especies preferidas de Bifidobacterium son Bifidobacterium
animalis, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium
breve y Bifidobacterium longum. Las cepas particularmente
preferidas son Bifidobacterium animalis
DN-173 010, Bifidobacterium lactis
comercializado por la compañía danesa Christian Hansen bajo la marca
comercial BB-12 y Bifidobacterium longum ATCC
BAA-999 comercializada por la compañía japonesa
Morinaga Milk Industry Co. Ltd. bajo la marca comercial BB536.
La preparación simbiótica de la invención debe
contener entre 10^{2} y 10^{10} UFC de la bacteria prebiótica/g
de simbiótico y entre 0,001% y 1% del extracto de oliva rico en
hidroxitirosol o del extracto de granada rico en punicala-
ginas.
ginas.
La cepa de bacteria probiótica seleccionada
puede ser cultivada de acuerdo a cualquier método adecuado,
disponible en el arte previo para su incorporación a la preparación
simbiótica. Alternativamente, la cepa de bacteria probiótica puede
ser adquirida a un suministrador especializado como las compañías
Christian Hansen y Morinaga, de manera que venga preparado de una
forma adecuada para su adición al simbiótico.
De este modo la invención se refiere al uso de
un extracto de oliva rico en hidroxitirosol y/o un extracto de
granada rico en punicalaginas, así como de los productos producidos
a partir de ellos (alimentos y bebidas enriquecidos con estos
extractos, suplementos dietarios, simbióticos y aditivos
alimentarios antioxidantes con propiedades prebióticas), para
promover los efectos beneficiosos asociados a los ingredientes
prebióticos y cambios en la flora gastrointestinal. Estos efectos
beneficiosos son la regulación del tránsito intestinal, la
modulación del sistema inmune, la absorción de minerales, la
regulación del metabolismo lipídico y la prevención del cáncer.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de estos nuevos prebióticos, un extracto de oliva rico en
hidroxitirosol y/o un extracto de granada rico en punicalaginas, y
de composiciones orales que los contengan en la disminución de los
factores de riesgo asociados al síndrome metabólico y a sus
consecuencias, siendo las más destacadas, la aterosclerosis, las
enfermedades cardiovasculares, la hipercolesterolemia y la diabetes
mellitus tipo 2.
Se denomina síndrome metabólico al conjunto de
alteraciones metabólicas y cardiovasculares que están relacionadas
con la resistencia a la insulina y la obesidad abdominal. Uno de
cada seis europeos, y hasta uno de cada tres ciudadanos en algunos
países de la UE, padecen el síndrome metabólico, un trastorno que
aumenta en gran medida el riesgo de sufrir diabetes de tipo 2,
enfermedades cardiovasculares y puede provocar una muerte prematura.
El rápido incremento del sobrepeso y la obesidad a edades cada vez
más tempranas explican la gran prevalencia de este síndrome. Dentro
de los factores del síndrome metabólico destacan los metabólicos
(obesidad, diabetes tipo 2, dislipemia, hiperglucemia) y los no
metabólicos (hipertensión arterial, inflamatorios, protrombóticos).
El síndrome metabólico se diagnostica cuando una persona presenta
tres o más de las siguientes características:
- -
- obesidad abdominal (contorno de cintura: mayor de 102 cm en hombres o mayor de 88 cm en mujeres).
- -
- niveles elevados de triglicéridos (mayores de 150 mg/dL).
- -
- niveles bajos de colesterol HDL (menores de 40 mg/dL).
- -
- presión arterial alta (mayores de 130 mm Hg/85 mm Hg).
- -
- Hiperglucemia en ayunas (mayores de 100 mg/dL).
\newpage
En los individuos obesos con historia familiar
de diabetes mellitus tipo 2, es más frecuente la existencia de un
aumento de la resistencia periférica a la insulina y de
hiperinsulinemia posprandial. Asimismo, los marcadores biológicos de
la inflamación son predictores de enfermedad cardiovascular, siendo
la elevación de los niveles séricos de la proteína C reactiva (PCR),
la interleuquina 6 (IL-6), el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-\alpha) y la leptina, los que
presentan una mayor correlación con las alteraciones que constituyen
el síndrome metabólico, así como la disminución de los niveles de
adiponectina e interleuquina-10
(IL-10).
Todavía hay mucho que aprender sobre el síndrome
metabólico, pero lo que sí se sabe es que la gente con síndrome
metabólico tiene un mayor riesgo de sufrir un ataque cardíaco o una
enfermedad arterial coronaria.
En otro escenario de la presente invención se
revindica como una combinación de un extracto de granada o de un
extracto de oliva puede combinarse con una fibra alimentaria para
obtener composiciones prebióticas que pueden actuar sinérgicamente
en el organismo humano. Así por ejemplo, la combinación de un
extracto de granada con fibra dietética no solo puede reducir la
hipercolesterolemia a través de la bioactividad de los compuestos
del extracto de granada, sino que la fibra alimentaria, (Ej: fibra
soluble) al sufrir fermentación en el intestino incrementa la
producción de ácidos grasos de cadena corta como el propionato. El
propionato es absorbido en el colon a través de la vena portal y se
ha demostrado que inhibe a la HMGR
En otro escenario de la presente invención se
describe como una combinación de un extracto de granada,
estandarizado a punicalaginas, con propiedades prebióticas con una
mezcla específica de bacterias probióticas (simbiótico) es de gran
utilidad para potenciar la producción de urolitinas en el lumen del
colon en humanos y sin duda es de gran interés en vista de su
aplicación en la quimioprevención del cáncer (uso para tratar de
reducir el riesgo de cáncer, retardarlo o evitar que retorne).
En otro escenario de la presente invención se
investigaron combinaciones de un extracto con propiedades
prebióticas capaces de estimular el crecimiento de bacterias de los
géneros Bifidobacterium y Lactobacillus en el colon humano con un
extracto de brócoli donde previamente se había inactivado la
mirosinasa del vegetal. Se demostró que la excreción urinaria de los
conjugados de los isotiocianatos presentes en el brócoli se elevaba
tras un consumo del extracto de granada lo cual sorprendentemente
conseguía la estimulación específica de bacterias del colon que
mejoran la transformación en el lumen del colon de los
glucosinolatos en los correspondientes isotiocianatos que eran
absorbidos apareciendo posteriormente en la orina.
A la luz de los resultados obtenidos se plantea
igualmente la utilidad de las combinaciones de una fuente vegetal
rica en glucosinolatos con una fuente de fibra dietaria, como por
ejemplo la fibra soluble y en un escenario preferido una fibra
soluble rica en betaglucano obtenida a partir de la avena o de la
cebada o de sus mezclas, o con un prebiótico seleccionado entre:
oligosacáridos prebióticos (fructooligosacáridos,
xilooligosacáridos, polidextrosa, galaactooligocáridos,
manooligosacáridos, o sus mezclas), tagatosa, soja, inulina
(obtenida de fuentes tales como achicoria, alcachofa y jicama),
avena cruda, trigo sin refinar, cebada sin refinar y jicama o soja
sin refinar o sus
mezclas.
mezclas.
Las combinaciones citadas pueden conseguir, tal
y como se encontró con el extracto de granada, la estimulación
específica de bacterias del colon que mejoran la transformación en
el lumen del colon de los glucosinolatos en los correspondientes
isotiocianatos con las implicaciones beneficiosas para la salud
humana que ello conlleva.
Por tanto, en la presente invención de
revindican las combinaciones de los extractos de granada y/o oliva
con efecto prebiótico o bien de otros prebióticos o de una fibra
dietaria con un extracto vegetal conteniendo glucosinolatos, como
por ejemplo un extracto de brócoli, al encontrar que una
estimulación selectiva de determinadas poblaciones de la microflora
del colon, ej géneros Bifidobacterium y Lactobacillus, mejora la
biodisponibilidad en nuestro organismo de isotiocianatos formados a
partir de sus precursores, los glucosinolatos, en el colon.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1 muestra la secuencia de los
oligonucleótidos empleados en las reacciones de PCR a tiempo real
con SYBR Green para la cuantificación de las correspondientes
bacterias en las muestras.
Las Figuras 1A y 1B muestran el crecimiento de
las bifidobacterias en los ensayos realizados y descritos en los
Ejemplos 1 y 2 respectivamente. En el eje de coordenadas se muestra
la concentración de bifidobacterias expresada como LOG_{10}/ml. En
el eje de abscisas se muestra el tiempo de incubación: 0 y 48 horas.
Los números que se muestran en la gráfica corresponden a la
concentración de bifidobacterias, a tiempo 0 (concentración inicial
de 4,9) y a tiempo 48 horas (diversos valores para el grupo control,
los tres grupos con extracto de granada y los dos grupos con
extracto de oliva a distintas concentraciones).
La figura 2 muestra los resultados descritos en
el Ejemplo 3, de la cuantificación de bacterias del género
Bifidobacterium expresada como % con respecto al total de
bacterias en la materia fecal de los ratones del ensayo. El grupo 1
corresponde al grupo control. A los grupos 2 y 3 se les administró
un extracto de granada y un extracto de oliva respectivamente.
La Tabla 2 muestra los resultados descritos en
el Ejemplo 4 de la cuantificación mediante PCR cuantitativa a tiempo
real de la cantidad de bacterias del género Lactobacillus
expresada como % con respecto al total de bacterias en la materia
fecal de los individuos del ensayo.
La Tabla 3 muestra los resultados descritos en
el Ejemplo 4 de la cuantificación mediante PCR cuantitativa a tiempo
real de la cantidad de bacterias del género Bifidobacterium
expresada como % con respecto al total de bacterias en la materia
fecal de los individuos del ensayo.
La Figura 3A, muestra la relación existente
entre el % de fruta en una bebida de zumo de piña preparada con
extracto de granada y las pérdidas de punicalaginas durante la
preparación de los productos.
La Figura 3B, muestra la relación existente
entre el % de ácido cítrico incorporado en una bebida de zumo de
piña (conteniendo un 50% de piña) preparada con extracto de granada
y las pérdidas de punicalaginas durante la preparación de los
productos.
La Figura 3C, muestra la relación existente
entre el % de ácido ascórbico incorporado en una bebida de zumo de
piña (conteniendo un 20% de piña, y ácido cítrico a distintas
concentraciones) preparada con extracto de granada y las pérdidas de
punicalaginas durante la preparación de los productos.
La Tabla 4 resume las claves empleadas para la
valoración por escalas de los diferentes atributos, en el análisis
sensorial de las bebidas de zumo de frutas con y sin extracto de
granada preparadas y evaluadas de acuerdo a los ejemplos 6 a 9.
Las Figuras 4A y 4B muestras gráficamente los
resultados descritos en el Ejemplo 7, de la prueba de diferencia y
de la prueba de preferencia, respectivamente, efectuada por los
catadores durante el análisis sensorial de la bebida 100%
manzana.
La Tabla 5 resume la valoración por escalas de
los diferentes atributos efectuada por los catadores durante el
análisis sensorial de la bebida 100% manzana según lo descrito en el
ejemplo 7.
Las Figuras 5A y 5B muestras gráficamente los
resultados descritos en el Ejemplo 9, de la prueba de diferencia y
de la prueba de preferencia, respectivamente, efectuada por los
catadores durante el análisis sensorial de la bebida de
Piña/Ciruela.
Las Figuras 5C y 5D muestras gráficamente los
resultados descritos en el Ejemplo 9, de la prueba de diferencia y
de la prueba de preferencia, respectivamente, efectuada por los
catadores durante el análisis sensorial de la Bebida de
Melocotón/Manzana.
La Tabla 6 resume la valoración por escalas de
los diferentes atributos efectuada por los catadores durante el
análisis sensorial de la bebida de Piña/Ciruela según lo descrito en
el ejemplo 9.
La Figura 6 muestra la estabilidad oxidativa, de
las muestras de margarina preparadas de acuerdo al Ejemplo 12,
medida por el método Rancimat a 98ºC y 10 l/hora. El gráfico muestra
una correlación lineal entre la estabilidad oxidativa de la matriz
alimentaria y el% de extracto de oliva adicionado a la matriz
alimentaria.
La Tabla 7 resume la valoración por escalas de
los diferentes atributos efectuada por los catadores durante el
análisis sensorial de la bebida de Melocotón/Manzana según lo
descrito en el ejemplo 9.
La Tabla 8 muestra los resultados descritos en
el Ejemplo 15 de la cuantificación mediante HPLC de la cantidad de
isotiocianatos totales, expresada como % con respecto al total de
isotiocianatos totales ingeridos en forma de extracto de brócoli, en
la orina de las 24 h de los individuos del ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se prepararon tubos Falcon estériles con un
volumen final de 50 ml que contenían leche semidesnatada, 0,4 gr de
un yogurt comercial que contenía 10^{8} bifidobacterias/gr y una
solución estéril de extracto de granada en agua para obtener las
siguientes concentraciones finales de extracto de granada: 0,5%;
0,1%; 0,05%; 0% (% p/V). Los tubos se incubaron a 30ºC durante 48
horas. Los ensayos se realizaron por duplicado.
Mediante PCR cuantitativa a tiempo real con SYBR
Green se evaluó la cantidad de bifidobacterias en cada uno de los
tubos Falcon utilizando los oligonucleótidos BidF y BidR (Tabla 1).
La cuantificación absoluta de las bifidobacterias se calculó con una
recta de regresión obtenida previamente: y = -0,3792x + 17,62, donde
y es el Log_{10} de la cantidad de bifidobacterias y
x es el valor Ct de la reacción de PCR cuantitativa.
La presencia del extracto de granada en las tres
concentraciones evaluadas promueve el crecimiento de las
bifidobacterias respecto al control (Figura 1A).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepararon tubos Falcon estériles con un
volumen final de 50 ml que contenían leche semidesnatada, 0,4 gr de
un yogurt comercial que contenía 10^{8} bifidobacterias/gr y una
solución estéril de extracto de oliva en agua para obtener las
siguientes concentraciones finales de extracto de oliva: 0,05%;
0,01%; 0% (% p/V). Los tubos se incubaron a 30ºC durante 48 horas.
Los ensayos se realizaron por duplicado.
Mediante PCR cuantitativa a tiempo real con SYBR
Green se evaluó la cantidad de bifidobacterias en cada uno de los
tubos Falcon utilizando los oligonucleótidos BidF y BidR (Tabla 1).
La cuantificación absoluta de las bifidobacterias se calculó con una
recta de regresión obtenida previamente: y = -0,3792x + 17,62, donde
y es el Log_{10} de la cantidad de bifidobacterias y
x es el valor Ct de la reacción de PCR cuantitativa.
La presencia del extracto de oliva en las dos
concentraciones evaluadas promueve el crecimiento de las
bifidobacterias con respecto al control (Figura 1B).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El ensayo se realizó con tres grupos de 10
ratones cada uno. Los ratones fueron alimentados durante 20 días con
pienso comercial y con una dosis diaria de 12.8 mg de extracto de
granada por ratón (equivalente a una ingesta diaria de 320 mg ext.
granada/Kg masa corporal) (grupo 2), o con una dosis diaria de 0.9
mg de extracto de oliva por ratón (equivalente a una ingesta diaria
de 22.9 mg ext. oliva/Kg masa corporal) (grupo 3) o sin extracto de
granada (grupo 1, control). Tras este periodo, la materia fecal de
cada grupo se recogió para aislar ADN bacteriano a partir de 0,2 gr
de la misma.
Mediante PCR cuantitativa a tiempo real se
evaluó la cantidad de bacterias beneficiosas en la materia fecal,
expresada de la siguiente manera: % bacterias del género
Bifidobacterium/total de bacterias. Se utilizaron los
oligonucleótidos BidF y BidR (Tabla 1). La cuantificación relativa
se realizó mediante el método descrito por Liu y Saint, 2002,
realizando cada medida por triplicado.
\newpage
A continuación, se muestran los resultados que
demuestran un claro efecto en la administración del extracto de
granada y del extracto de oliva en promover el crecimiento de
bacterias del género Bifidobacterium. La representación
gráfica de los resultados se muestra en la Figura 2.
En los grupos 2 y 3, hay una diferencia
significativa (p< 0,05) con respecto al grupo 1 (control).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El ensayo se realizó con 6 individuos sanos de
edad comprendida entre 28 y 53 años. Cada individuo tomó 1 cápsula
diaria conteniendo 575 mg de extracto de granada a la hora de la
comida. Se les indicó a los voluntarios que evitaran consumir
productos de capacidad prebiótica (como fructooligosacáridos,
inulina, etc), antibióticos, laxantes y especialmente productos con
prebióticos (ej.: yogures sin pasteurizar, bebidas de leche
fermentada, etc). Los 6 voluntarios comenzaron a seguir estas
restricciones en su dieta habitual desde los 14 días previos a la
fase de tratamiento del estudio de intervención, continuando con las
mismas durante los 28 días del tratamiento, donde debían consumir a
diario una capsula con extracto de granada.
Se tomó muestra fecal de cada uno de los
individuos a tiempo 0 (tras los 14 días previos a la administración
del extracto de granada) y tras los 28 días de administración. A
partir de la materia fecal se realizó un aislamiento del ADN
bacteriano.
Mediante PCR cuantitativa a tiempo real se
evaluó la cantidad de bacterias beneficiosas en la materia fecal,
expresada de la siguiente manera: % bacterias del género
Lactobacillus/total de bacterias o % bacterias del género
Bifidobacterium/total de bacterias. Se utilizaron los
oligonucleótidos LacF, LacR, BidF y BidR (Tabla 1). Por otro lado,
se evaluó la cantidad de bacterias potencialmente patógenas en la
materia fecal, expresada de la siguiente manera: %bacterias de la
especie Clostridium perfringens/total de bacterias o %
bacterias del género Bacteroides/total de bacterias. Se
utilizaron los oligonucleótidos CperF, CperR, BacF y BacR (Tabla 1).
La cuantificación relativa se realizó mediante el método descrito
por Liu y Saint, 2002, realizando cada medida por triplicado.
Los resultados se muestran a continuación:
Lactobacillus: 5 de los 6 individuos
(83,3%) presentaron un aumento significativo (p< 0,05 ó p<
0,01 según el caso) en el porcentaje de bacterias de este género
tras 28 días de administración de extracto de granada.
\vskip1.000000\baselineskip
Bifidobacterium: 5 de los 6 individuos
(83,3%) presentaron un aumento significativo (p< 0,05 ó p<
0,01 según el caso) en el porcentaje de bacterias de este género
tras 28 días de administración de extracto de granada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Clostridium perfringens: 5 de los 6
individuos (83,3%) presentaron un descenso significativo (p< 0,05
ó p< 0,01 según el caso) en el porcentaje de bacterias de este
género tras 28 días de administración de extracto de granada.
Bacteroides: 4 de los 6 individuos
(66,7%) presentaron un descenso significativo (p< 0,05 ó p<
0,01 según el caso) en el porcentaje de bacterias de este género
tras 28 días de administración de extracto de granada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Durante el ensayo realizado con 6 individuos
descrito en el ejemplo 4 se interrogó a cada uno de ellos sobre su
salud digestiva durante la administración del extracto de
granada.
Todos los individuos (100%) declararon no haber
tenido ningún problema digestivo durante el tratamiento.
5 individuos (83,3%) declararon haber conseguido
una regularidad no habitual en ellos en el tránsito intestinal. El
otro individuo declaró no haber observado cambios en sus hábitos,
que de por sí ya eran regulares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una muestra de extracto de granada con un
contenido en punicalaginas del 61,12% (p/p) obtenido de acuerdo a la
aplicación EP 1967079 A1 fue utilizada para preparar zumos de piña y
manzana y néctar de melocotón conteniendo el mencionado extracto a
la concentración de 624 mg ex. granada/kg de matriz alimentaria
(381,4 mg punicalaginas/Kg de matriz alimentaria). Las materias
primas empleadas fueron: concentrado de zumo de piña con 60º BRIX,
concentrado de zumo de manzana con 70º BRIX y puré de melocotón.
Los prototipos control (sin extracto) y prebiótico (con 624 ppm de
extracto de granada) de las tres matrices alimentarias con y sin
extracto de granada se prepararon de acuerdo a las siguientes
recetas:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los 6 prototipos fueron pasteurizados a 100ºC,
durante 15 segundos y envasados asépticamente en envases de vidrio a
una temperatura de 85-87ºC. Los 6 envases de vidrio
conteniendo los prototipos se sumergieron en agua para enfriarlos
rápidamente y seguidamente, las pérdidas del extracto de granada
incorporado en los 3 tipos de zumos/néctares fue medida mediante la
determinación del contenido en punicalaginas mediante método
HPLC.
A continuación se muestran los resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La primera conclusión es que el extracto de
granada presenta una estabilidad dependiente de la matriz
alimentaria. Solo el zumo de manzana mostró un comportamiento idóneo
para la aplicación del extracto de granada prebiótico. En el caso de
zumo de manzana, al adicionarle extracto de granada, no se puede
denominar zumo, ya que la legislación solamente permite la adición a
los zumos de vitaminas y minerales, por lo que aún conteniendo un
100% de fruta, se denominará Bebida de Manzana.
Con el propósito de preparar bebidas de piña y
de melocotón con extracto de granada, se llevo a cabo un estudio de
los factores que influían sobre las pérdidas del extracto de granada
en estas matrices alimentarias, encontrándose 3 factores
importantes: % de fruta, % cítrico y [ascórbico] (ver figuras 3A, 3B
y 3C referidas a la bebida de piña; los datos para la bebida de
melocotón no se muestran pero resultaron en la misma línea.
Tras descubrir sorprendentemente que la
incorporación estable del extracto de granada a las matrices
alimentarias del tipo zumo/néctar de fruta se veía favorecida por la
inclusión en la formulación de ácido cítrico, por la suplementación
con ascórbico y la presencia de una base de zumo de manzana,
procedimos a preparar un nuevo prototipo de néctar multifruta con
extracto de granada.
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Los prototipos control (sin extracto) y
prebiótico (con 624 ppm de extracto de granada) del néctar
multifruta con y sin extracto de granada se prepararon de acuerdo a
la siguiente receta:
Los 2 prototipos fueron pasteurizados a 100ºC,
durante 15 segundos y envasados asépticamente en envases de vidrio a
una temperatura de 85-87ºC. Los 2 envases de vidrio
conteniendo los prototipos se sumergieron en agua para enfriarlos
rápidamente y seguidamente, las pérdidas del extracto de granada
incorporado en el néctar multifruta fue medida mediante la
determinación del contenido en punicalaginas mediante método
HPLC.
A continuación se muestran los resultados:
Las conclusiones principales son que es posible
incorporar de forma estable el extracto de granada con propiedades
prebióticas en matrices alimentarias del tipo de los zumos/néctares
(que contienen un 100% de fruta, y al menos un 50% de fruta
respectivamente) La matriz más óptima es el zumo de manzana, seguida
del zumo de uva pero también las matrices con varias frutas
convenientemente estabilizadas mediante la incorporación de entre 90
y 900 ppm de ascórbico y entre un 0,3 y 0,5 de ácido cítrico
muestran una excelente incorporación del extracto de granada.
Adicionalmente, se almacenaron botellines con
los prototipos de bebida de manzana y de néctar multifruta a
5\pm3ºC y a 25\pm2ºC. Las pérdidas del extracto de granada
incorporado en la bebida de manzana y en el néctar multifruta fueron
analizadas mediante la determinación del contenido en punicalaginas
mediante método HPLC. Tras 6 meses de ensayo de estabilidad la
pérdida de punicalaginas fue menor del 5% en las dos condiciones
bajo ensayo:
- a)
- 5\pm3ºC.
- b)
- 25\pm2ºC con una humedad de 60\pm5 RH.
Ejemplo
7
Se procedió al Análisis Sensorial del
zumo de manzana y del néctar multifruta con y sin extracto de
granada preparados de acuerdo al ejemplo 6. Se realizó una sesión de
cata por sabor, consistente en la realización de una Evaluación
Sensorial diseñada por parte del panel de jueces expertos, con el
fin de identificar las características y/o atributos del producto
con y sin la incorporación del extracto de granada.
- \bullet
- Las sesiones de cata están formadas por un panel compuesto por 10-12 catadores semientrenados en los productos.
- \bullet
- Las catas consistieron en:
- Diseño de un cuestionario específico que comprende los atributos más significativos de apariencia, sabor, aroma y textura, así como apreciación global. Dicho cuestionario fue aprobado por catadores expertos.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- Caracterización
- Se llevó a cabo por comparación pareada de muestras que contenían el extracto de granada y muestras que no lo contenían.
- En este cuestionario se evaluaron las siguientes pruebas:
- \ding{51}
- Prueba de diferencia, en la cual se preguntó a los catadores si detectaban alguna diferencia entre las muestras presentadas respecto a diferentes atributos.
- \ding{51}
- Prueba de preferencia, en la cual se preguntó a los catadores cual de las muestras le gustaba más.
- \ding{51}
- Pruebas de valoración de intensidad, en la que se pregunto a los catadores cuál de las muestras presentaba mayor intensidad en diferentes atributos.
- \ding{51}
- Pruebas de valoración por escalas de los diferentes atributos (Color, Aroma, Dulzor/Acidez, Sabor, Astringencia y Valoración General).
- \ding{51}
- Por último, se ha llevado a cabo el análisis estadístico y se ha elaborado un informe con los resultados que se resumen a continuación.
Las claves para las valoraciones de los
atributos se resumen en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
En la prueba de diferencia, un mayor número de
catadores, en comparación con otros productos, no aprecian
diferencias entre las muestras para los atributos estudiados.
En cuanto a Preferencia no hay una
decantación general por ninguna de las dos muestras.
La representación gráfica de los resultados se
muestra en la Figura 4A.
Los resultados de la prueba de preferencia de la
caracterización de la Bebida de Manzana con y sin extracto se
muestran en la Figura 4B.
En cuanto a la valoración por escalas de los
diferentes atributos, se observan diferencias significativas
(p\leq0.05) en las características de color.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En función de estos resultados, se puede decir
que, la Bebida de Manzana que contiene el extracto de granada, es
valorada de forma positiva desde el punto de vista sensorial,
incluso más favorablemente que la Bebida de Manzana sin
extracto.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultado valoración:
- \bullet
- Valoración General: el producto fue valorado entre "me gusta mucho" y "me gusta ligeramente".
- \bullet
- Astringencia: "ligeramente astringente".
- \bullet
- Sabor: entre "muy y moderadamente agradable".
- \bullet
- Dulzor/acidez: "moderadamente dulce".
- \bullet
- Aroma: "muy agradable".
- \bullet
- Color: entre "muy y moderadamente agradable".
\vskip1.000000\baselineskip
La incorporación del extracto de granada sobre
la Bebida de Manzana, Uva, Kiwi y Ciruela no aporta colores, aromas
ni sabores desagradables.
En función de estos resultados, se puede decir
que, la Bebida multifruta que contiene el extracto de granada, es
valorada de forma positiva desde el punto de vista sensorial.
Ejemplo
8
Una muestra de extracto de granada con un
contenido en punicalaginas del 61,12% (p/p) obtenido de acuerdo a la
aplicación EP 1967079 A1 fue utilizada para preparar bebidas de
fruta con o sin extractos de té conteniendo extracto de granada a la
concentración de 624 mg ex. granada/kg de matriz alimentaria (381,4
mg punicalaginas/Kg de matriz alimentaria). Los prototipos control
(sin extracto) y prebiótico (con 624 ppm de extracto de granada) de
varias matrices alimentarias con y sin extracto de granada se
prepararon de acuerdo a las siguientes recetas:
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los 8 prototipos fueron pasteurizados a 100ºC,
durante 15 segundos y envasados asépticamente en envases de vidrio a
una temperatura de 85-87ºC. Los 8 envases de vidrio
conteniendo los prototipos se sumergieron en agua para enfriarlos
rápidamente y seguidamente, las pérdidas del extracto de granada
incorporado en las Bebidas de frutas fue medida mediante la
determinación del contenido en punicalaginas mediante método
HPLC.
A continuación se muestran los resultados:
Las conclusiones principales son que es posible
incorporar de forma estable el extracto de granada con propiedades
prebióticas en matrices alimentarias del tipo de las bebidas de
fruta con o sin extractos de té (que contienen desde un 5 a un 50%
de fruta y desde un 0,01 al 1% de extractos de té rojo, negro,
blanco, verde, etc.) Las matrices más óptimas contienen como base
principal el zumo de manzana y/o el zumo de uva y la incorporación
de entre 90 y 900 ppm de ascórbico y entre un 0,3 y 0,5 de ácido
cítrico proporciona una excelente estabilidad para la incorporación
del extracto de granada.
Adicionalmente, se almacenaron botellines con
los prototipos de bebida de melocotón/manzana y de bebida de
piña/ciruela a 5\pm3ºC y a 25\pm2ºC. Las pérdidas del extracto
de granada incorporado en ambas bebidas de frutas fueron analizadas
mediante la determinación del contenido en punicalaginas mediante
método HPLC. Tras 6 meses de ensayo de estabilidad la pérdida de
punicalaginas fue menor del 5% en las dos condiciones bajo
ensayo:
- a)
- 5\pm3ºC.
- b)
- 25\pm2ºC con una humedad de 60\pm5 RH.
Ejemplo
9
Se procedió al Análisis Sensorial, de
acuerdo a lo descrito en el ejemplo 7, de la bebida de piña y
ciruela y de la bebida de melocotón y manzana con y sin extracto de
granada preparados de acuerdo al ejemplo 8.
En la prueba de diferencia, el 100% de los
catadores identifica una diferencia entre las muestras. Estas
diferencias son significativas (p\leq0.05) exclusivamente para el
parámetro de Color, donde 10 de los 12 catadores
identificaron la muestra con extracto de granada como más oscura. No
obstante, la muestra con extracto es preferida por el 50% de los
catadores.
La representación gráfica de los resultados se
muestra en la Figura 5A.
Los resultados de la prueba de preferencia de la
caracterización de la Bebida de Piña/Ciruela con y sin extracto se
muestran en la Figura 5B.
En cuanto a la valoración por escalas de los
diferentes atributos, los resultados son similares a los obtenidos
en la prueba de diferencia/intensidad.
Se observan diferencias significativas
(p\leq0.05) en las características de color y dulzor/acidez.
En función de estos resultados, se puede
concluir que, la Bebida de Piña y Ciruela que contiene extracto de
granada se ha valorado, en todos los atributos analizados, de forma
positiva desde el punto de vista sensorial.
En la prueba de diferencia, el 100% de los
catadores identifica una diferencia entre las muestras. Estas
diferencias son significativas (p\leq0.05) para los parámetros de
Color, Sabor y Astringencia.
No obstante, la muestra que contiene el extracto
de granada es la preferida por 7 de los 11 catadores.
La representación gráfica de los resultados se
muestra en la Figura 5C.
Los resultados de la prueba de preferencia de la
caracterización de la Bebida de Melocotón/Manzana con y sin extracto
se muestran en la Figura 5D.
En cuanto a la valoración por escalas de los
diferentes atributos, los resultados son similares a los obtenidos
en la prueba de diferencia/intensidad.
Se observan diferencias significativas
(p\leq0.05) en las características de color, sabor y
astringencia.
En función de estos resultados, se puede
concluir que, la Bebida de Melocotón y Manzana que contiene el
extracto de granada, aún presentando una ligera astringencia, es
valorada de forma positiva desde el punto de vista sensorial.
Ejemplo
10
Una muestra de extracto de granada con un
contenido en punicalaginas del 61,12% (p/p) obtenido de acuerdo a la
aplicación EP 1967079 A1 fue utilizada para preparar bebidas de
fruta con extracto de granada a la concentración de 624 mg ex.
granada/kg de matriz alimentaria (381,4 mg punicalaginas/Kg de
matriz alimentaria). La bebida de frutas con extracto de granada se
preparó de acuerdo a las siguiente receta:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La bebida de frutas con extracto de granada fue
pasteurizada a 100ºC, durante 15 segundos y envasada asépticamente
en envases de vidrio a una temperatura de 85-87ºC.
Los envases de vidrio conteniendo los prototipos de bebida de frutas
con extracto de granada se sumergieron en agua para enfriarlos
rápidamente. Tras alcanzar los 25ºC, los botellines con la bebida se
trasladaron a una campana de flujo laminar donde de forma
completamente aséptica se adicionó en forma de producto liofilizado
la bacteria probiótica Bifidobacterium lactis comercializado
por la compañía danesa Christian Hansen bajo la marca comercial
BB-12.
Los botellines se volvieron a cerrar
herméticamente, se agitaron manualmente para conseguir la disolución
del polvo liofilizado del probiótico y se almacenaron en una cámara
fría a una temperatura de 5\pm3ºC. El contenido en UFC/g de bebida
fue determinado mediante el método de conteo en placa a los 0 y 30
días desde el comienzo del almacenaje.
A continuación se muestran los resultados:
- 0 días de almacenaje
- 4x10^{8} UFC/ g bebida
- 30 días de almacenaje
- 9x10^{7} UFC/ g bebida.
Las conclusiones principales son que es posible
incorporar de forma estable el extracto de granada con propiedades
prebióticas junto con una cepa de bacteria probiótica en matrices
alimentarias del tipo de las bebidas de fruta que contienen desde un
5 a un 50% de fruta y desde 0 a 9000 ppm de ácido ascórbico y desde
el 0 al 5% de ácido cítrico. El contenido de bacterias probióticas
vivas tras 1 mes de almacenamiento de la bebida de frutas simbiótica
era superior a 10^{7} UFC/g de bebida simbiótica.
De este modo la invención contempla un alimento
que comprende una bebida con un contenido de al menos un 10% de zumo
de manzana, combinado o no con otros zumos de frutas, con un
contenido de ácido ascórbico desde 0 a ppm a 9000 ppm, con un
contenido de ácido cítrico entre 0% y 5%, con un contenido en
bacterias probióticas en un rango entre 10^{2} a 10^{10} UFC/g
de composición y con un contenido de extracto de granada o de
extracto de oliva, entre 50 ppm y 10000 ppm.
Ejemplo
11
Ante la sorprendente mejora de la estabilidad de
los componentes bioactivos del extracto de granada, como las
punicalaginas, cuando este era incorporado en bebidas de frutas
donde se añadía ácido ascórbico y ácido cítrico en las proporciones
adecuadas comparativamente a cuando no se añadían los mencionados
aditivos (véanse figuras 3B y 3C), se estudió como influía la
adición de ácido ascórbico y ácido cítrico en la estabilidad del
extracto. Se separan dos muestras de 10 L del extracto de granada en
forma de líquido concentrado justo en la etapa previa a su secado en
forma de polvo mediante atomización obtenido de acuerdo al ejemplo 7
de la aplicación EP 1 967 079 A1. A una de las muestras de 10 L se
le adicionan 90 ppm de ácido ascórbico y un 0.5% de ácido cítrico y
se agita para que se disuelvan por completo. La otra muestra de 10 L
sirve de control y no se le adiciona ácido ascórbico ni ácido
cítrico. A continuación, se obtuvieron las dos muestras de extracto
de granada en forma de polvo seco siguiendo el procedimiento de
secado descrito en el ejemplo 8 de la aplicación EP 1 967 079 A1.
Primero se secó la muestra control sin aditivos (sublote 1) y a
continuación tras limpiar el atomizador se secó la muestra con los
aditivos (sublote 2). Los dos lotes de extracto de granada se
envasaron en bolsas de aluminio termoselladas conteniendo 10 g por
bolsa y 5 muestras de cada subióte. Todas las bolsas se colocaron en
una cámara climática de incubación para llevar a cabo un estudio de
estabilidad acelerada a una temperatura de 70\pm2ºC y una humedad
75\pm5%.
La estabilidad del extracto de granada en
muestras de los sublotes 1 y 2 fue medida a distintos tiempos
mediante la determinación del contenido en punicalaginas mediante
método HPLC.
Tras 30 días de incubación en las condiciones
mencionadas la pérdida de punicalaginas fue menor del 5% para el
sublote 2 (muestra con los aditivos), mientras que para el sublote 1
(control sin aditivo) la pérdida de punicalaginas fue superior al
15%.
Ejemplo
12
Una muestra de extracto de oliva con un
contenido en hidroxitirosol del 23.57% (p/p) obtenido de acuerdo a
la aplicación WO 2008/090460 fue utilizada para preparar margarinas
conteniendo el mencionado extracto a distintas concentraciones,
concretamente al 0, 0.02, 0.13 y 1.00%. Se prepararon 8 muestras de
margarina cada una de aproximadamente 100 g de peso total. 4 de las
muestras de una margarina contenían los ingredientes normales e iban
enriquecidas con vitaminas A, D y E y calcio (Mar:Vit+Ca) y las
otras 4 muestras de la otra margarina contenían los ingredientes
normales e iban enriquecidas con ácidos grasos omega 3 y 6
(Mar:O3+O6). Las 8 muestras se fundieron en un baño maría a 55ºC y
se les adicionó el extracto de oliva en la cantidad deseada, excepto
a las dos muestras control donde en lugar de extracto de oliva se
incorporó la dosis legalmente permitida, 200 mg/Kg, del antioxidante
sintético terbutilhidroquinona (TBHQ). Tras homogenizar las
muestras, se metieron en un arcón frío para hacerlas sólidas.
Después de esto, porciones de las muestras de
margarina fueron muestreadas en tubos estériles para llevar a cabo
un estudio de estabilidad a 5\pm3ºC de las 2 formulaciones de
margarinas con extracto de oliva. Por otro lado, con el resto de la
muestras de margarina se llevó a cabo un estudio de estabilidad
oxidativa. La estabilidad oxidativa de cada una de las 8 muestras de
margarina fue medida por el método Rancimat a 98ºC y 10 l/hora. La
estabilidad oxidativa se expresa en horas y es un parámetro
analítico que predice el tiempo que tardará un aceite de oliva en
enranciarse. Una hora de estabilidad equivale a una semana
aproximadamente en condiciones adecuadas de conservación. En el caso
de las margarinas esa equivalencia puede ser algo distinta pero los
datos obtenidos si tienen un claro valor comparativo. Cuando se
preparó un gráfico con los resultados (ver figura 6) se encontró una
correlación lineal entre la estabilidad oxidativa de la matriz
alimentaria y el % de extracto de oliva adicionado a la matriz
alimentaria. Se encontró que la margarina Mar:Vit+Ca había aumentado
su estabilidad oxidativa desde las 23.8 h del control (200 mg/Kg
TBHQ, 0% extracto de oliva) hasta 39.4 h, casi el doble cuando se
incorporaba a la matriz alimentaria un 0.13% de extracto de oliva.
Por otro lado, la otra margarina (Mar:O3+O6) había aumentado su
estabilidad oxidativa desde las 9.2 h del control (200 mg/Kg TBHQ,
0% extracto de oliva) hasta 21.2 h, es decir más del doble cuando se
incorporaba a la matriz alimentaria un 0.13% de extracto de
oliva.
La estabilidad del extracto de oliva incorporado
a las concentraciones del 0.02 y 0.13% en los 2 tipos de margarinas
fue medida mediante la determinación del contenido en hidroxitirosol
mediante método HPLC entre los 0 y 6 meses del estudio de
estabilidad a 5\pm3ºC, encontrando que la variación del contenido
en hidroxitirosol, o sea las pérdidas del ingrediente activo, en las
dos margarinas al finalizar los 6 meses de ensayo era inferior del
5% en las condiciones ensayadas.
Ejemplo
13
Una muestra de extracto de granada obtenido de
acuerdo a la aplicación EP 1967079 A1 fue utilizada para estudiar la
inhibición in vitro de las enzimas
alfa-amilasa y alfa-glucosidasa. Las
enzimas ensayadas fueron obtenidas de las siguientes fuentes:
alfa-amilasa pancreática de cerdo y
alfa-glucosidasa de Saccharomices cerevisiae
(adquiridas en Sigma) y alfa-glucosidasa de cerdo
(aislada de intestino delgado de cerdo de acuerdo a Menakshy y col.
2008).
Las medidas de las actividades
alfa-amilasa y alfa-glucosidasa se
llevaron a cabo de acuerdo a los procedimientos suministrados por
Sigma junto a las enzimas adquiridas. Brevemente, la actividad
alfa-glucosidasa se determinó
espectrofotométricamente a 400 nm, con p-Nitrophenyl
\alpha-D-Glucoside (PNP) como
sustrato, y la actividad alfa-amilasa se determinó
espectrofotométricamente a 540 nm, con almidón soluble de patata
como sustrato. Como control positivo se realizaron medidas con el
inhibidor acarbosa.
Se efectuaron las medidas por triplicado. En el
caso de la alfa-glucosidasa porcina la concentración
empleada para las medidas del control positivo con acarbosa fue 125
microgramos/ml, mientras que la concentración de extracto de granada
ensayada fue de 650 microgramos/ml. En el caso de la
alfa-glucosidasa de levadura la concentración de
extracto de granada ensayada fue de 1.5 microgramos/ml.
Para las medidas con
alfa-amilasa porcina las medidas del control
positivo con acarbosa fue 35 microgramos/ml, mientras que la
concentración de extracto de granada ensayada fue de 250
microgramos/ml.
Un resumen de los resultados se muestra a
continuación:
*: Valores relativos a que el 100% es el valor
de actividad enzimática obtenido sin inhibidor.
\vskip1.000000\baselineskip
La adición del extracto de granada en las
concentraciones evaluadas inhibe las actividades
alfa-amilasa y alfa-glucosidasa con
respecto al control, al igual que la adición de acarbosa.
Una aproximación terapéutica para disminuir la
glucosa postprandial es retardar la absorción de glucosa mediante a
inhibición de enzimas implicadas en la hidrólisis de carbohidratos
en el tracto digestivo, como la alfa-amilasa y la
alfa-glucosidasa. La acarbosa, un potente inhibidor
de la alfa-glucosidasa es el principio activo de
medicamentos empleados como tratamiento de la diabetes mellitus tipo
II. A la vista de los resultados obtenidos con el extracto de
granada en los ensayos de inhibición in vitro se concluye que
el extracto de granada puede retardar la absorción de glucosa
mediante a inhibición de enzimas implicadas en la hidrólisis de
carbohidratos en el tracto digestivo y por consiguiente disminuir la
glucosa postprandial y por tanto ser útil para el tratamiento,
cotratamiento o prevención de la diabetes mellitus tipo II.
Adicionalmente el extracto de granada puede ser útil para el
tratamiento, cotratamiento o prevención de la obesidad a través de
la disminución de la eficiencia energética de alimentos ricos en
carbohidratos.
Ejemplo
14
Una muestra de extracto de granada obtenido de
acuerdo a la aplicación EP 1967079 A1 fue utilizada para estudiar la
inhibición/activación in vitro de la enzimas
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
reductasa (HMGR) y Paraoxonasa 1 (PON 1). Las enzimas ensayadas
fueron obtenidas de Sigma e Invitrogen respectivamente.
Las medidas de las actividades HMRG y PON 1 se
llevaron a cabo de acuerdo a los procedimientos suministrados por
Sigma e Invitrogen junto a los kits enzimáticos adquiridos. Como
control positivo de la HMGR se realizaron medidas con el inhibidor
pravastatina.
Se efectuaron las medidas por triplicado. En el
caso de la HMGR la concentración empleada para las medidas del
control positivo con pravastatina fue 500 nanomolar, mientras que la
concentración de extracto de granada ensayada fue de 100
microgramos/ml.
En el caso de la PON 1 las concentraciones de
extracto de granada ensayadas fueron de 50 y 100 microgramos/ml.
Un resumen de los resultados se muestra a
continuación:
*: Valores relativos a que el 100% es el valor
de actividad enzimática obtenido sin inhibidor.
\vskip1.000000\baselineskip
*: Valores relativos a que el 100% es el valor
de actividad enzimática obtenido sin activador.
La adición del extracto de granada en las
concentraciones evaluadas inhibe la actividad HMGR y activa la
actividad PON 1.
Una aproximación terapéutica para disminuir el
colesterol en el suero sanguíneo es inhibir la biosíntesis endógena
de colesterol mediante a inhibición de la enzima clave de la ruta
biosintética, la HMGR. De este modo, se han desarrollado a partir de
las estatinas, potentes inhibidores de la HMGR, numerosos
medicamentos para tratar la hlpercolesterolemia. Es interesante
remarcar de nuevo que la combinación del extracto de granada con
fibra dietética no solo puede reducir la hipercolesterolemia a
través de la bioactividad de los compuestos del extracto de granada,
sino que la fibra alimentaria, (Ej: fibra soluble) al sufrir
fermentación en el intestino incrementa la producción de ácidos
grasos de cadena corta como el propionato. El propionato es
absorbido en el colon a través de la vena portal y se ha demostrado
que inhibe a la HMGR. Por otro lado, curiosamente las estatinas
incrementan la actividad PON 1 en suero, la misma proteína de la que
el extracto de granada es un activador. Se conoce que PON 1 protege
a los lípidos en las lipoproteínas (Ej: en el HDL), y en macrófagos
frente al estrés oxidativo que provoca su oxidación. Además PON 1
presenta otras propiedades antiaterogénicas, como reducir la
formación de espumas celulares de macrófagos, que están implicadas
en la progresión de la lesión aterosclerótica. A la vista de los
resultados obtenidos con el extracto de granada en los ensayos de
inhibición/activación in vitro se concluye que el extracto de
granada puede actuar como inhibidor de HMGR y activador de PON 1 y
por tanto ser útil para el tratamiento, cotratamiento o prevención
de la hipercolesterolemia. Adicionalmente el extracto de granada
puede ser útil para el tratamiento, cotratamiento o prevención de de
la formación de una placa de ateroma en la capa media e íntima de
las arterias a través de mecanismos como la activación de PON 1
entre otros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se adquirió una muestra comercial de semillas de
brócoli de la variedad Calabrese, se tomaron 120 g de las semillas y
se añadieron sobre agua hirviendo, aprox. 20 volúmenes de agua
respecto del peso de las semillas, y se mantuvieron en ebullición
30 minutos. Seguidamente, se homogenizaron las semillas en el agua
de cocción con un ultra-turrax modelo T25 y al
termino del tratamiento de homogenización se volvió a llevar a
ebullición el homogenizado manteniéndolo a 100ºC durante otros 10
minutos. A continuación, se separaron los sólidos gruesos mediante
filtración del extracto y por último se clarificó el extracto
mediante su centrifugación, reservando el sobrenadante
aproximadamente 460 mL conteniendo 2.17 mg de glucorapanina/mL.
Finalmente, se fraccionó el extracto en alícuotas de 23 mL en tubos
falcon estériles y se congelaron a -20ºC hasta su consumo. Cada
fracción de 23 mL contenía aproximadamente 50 mg de glucorapanina,
de acuerdo a los análisis realizados mediante determinación HPLC de
este analito.
El estudio de intervención humano se realizó
paralelamente al estudio de intervención del efecto prebiótico de un
extracto de granada descrito en el ejemplo 4. Tal y como ya se
detalló, 6 individuos sanos tomaron 1 cápsula diaria de extracto de
granada a la hora de la comida, lo que supone 575 mg de extracto. Se
les indicó a los voluntarios que evitaran consumir productos de
capacidad prebiótica (como fructooligosacáridos, inulina, etc),
antibióticos, laxantes y especialmente productos con prebióticos
(ej.: yogures sin pasteurizar, bebidas de leche fermentada, etc).
Los 6 voluntarios comenzaron a seguir estas restricciones en su
dieta habitual desde las 2 semanas previas a la fase de tratamiento
del estudio de intervención, continuando con las mismas durante los
28 días del tratamiento, donde debían consumir a diario una capsula
con extracto de granada.
A tiempos t=0 (antes del comienzo de la
administración del extracto de granada) y t=28 (tras completas 28
días de administración del extracto de granada), se les administró,
previo al almuerzo, una alícuota de 23 mL de extracto de semilla de
brócoli conteniendo aproximadamente 50 mg de glucorapanina.
Se pidió que recogieran la orina de las 24 h a
tiempo 0 (tras los 14 días previos a la administración del extracto
de granada), y tras 28 días de administración.
Las muestras de orina fueron analizadas por HPLC
tras la derivatización de los isotiocianatos totales de acuerdo al
método de ciclocondensación con el
1,3-benzoditiol-2-tiona
(Kristensen y col., 2007), para la determinación de la excreción
urinaria de los isotiocianatos (ITCs) totales (donde se incluyen los
isotiocianatos en forma libre y las formas conjugadas de los
isotiocianatos con la N-acetilcisteina (denominados
ditiocarbamatos, DTCs) de cada individuo en las 24 h siguientes a la
ingesta de un extracto de brócoli.
Igualmente, una alícuota de extracto de brócoli
de 23 mL conteniendo aproximadamente 50 mg de glucorapanina, se
descongeló y se adiciono mirosinasa para obtener mediante la
hidrólisis de los glucosinolatos de la muestra los correspondientes
isotiocianatos. La muestra tras confirmar por HPLC que se había
completado la conversión de los glucosinolatos, fue diluida
convenientemente para determinar los ITCs totales de acuerdo al
método de ciclocondensación con el
1,3-benzoditiol-2-tiona
que se utilizó para la determinación de los ITCs totales en las
muestras de orina. El valor obtenido se considero el 100% relativo
de excreción total de ITCs que era posible encontrar en la orina de
24 h.
Los resultados se muestran resumidos a
continuación.
- \text{*}:
-
\begin{minipage}[t]{138mm} Valores relativos a que el 100% es el valor obtenido para los ITCs totales de la ingesta de los 23 mL de extracto de brócoli. \end{minipage}
- \textdollar;
-
\begin{minipage}[t]{138mm} Análisis estadístico realizado con las medidas por triplicado del valor real de los ITCs totales en orina. \end{minipage}
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede observar la excreción de ITCs
totales, incluyendo sus formas conjugadas con
N-acetilcisteina, ditiocarbamatos, en la orina de
las 24 h es significativamente más alta en 5 de los 6 pacientes
(83,3%) tras el consumo de un extracto de granada con propiedades
prebióticas capaz de estimular en el colon determinadas poblaciones
de la microbiota entre las que destacan los géneros Bifidobacterium
y Lactobacillus. De lo anterior se puede concluir que el uso de un
prebiótico, como por ejemplo el extracto de granada, o de un
simbiótico puede mejorar la transformación en isotiocianatos de los
glucosinolatos de un extracto vegetal en el colon humano, mejorando
así la biodisponibilidad de los isotiocianatos, mediante la
estimulación de la microflora del colon.
Ejemplo
16
Se adquirieron en un comercio varios sobres,
comercializados para su uso en huerta, de semillas de brócoli de la
variedad Calabrese, se tomaron 100 g de las semillas y se crecieron
en bandejas los brotes en una cámara climática a 25ºC, una humedad
del 75% y con un ciclo de 8 h luz y 16 h oscuridad. Después de 5,5
días se cosecharon los brotes, que pesaron 716 g. A continuación,
los brotes se añaden sobre agua hirviendo, aprox. 10 volúmenes de
agua respecto del peso de los brotes, y se mantienen en ebullición
10 minutos. Seguidamente se homogenizaba los brotes en el agua de
cocción con una batidora y se dejaba el homogeneizado para que se
completase la extracción acuosa durante 20-40
minutos. A continuación, se separaron los sólidos gruesos mediante
filtración del extracto y por último se clarificaba el extracto
mediante su centrifugación, reservando el sobrenadante que eran
aproximadamente 5500 mL. A continuación, se concentró mediante
rotaevaporación el extracto para obtener un extracto concentrado de
aprox 300 mL conteniendo 3.12 mg de glucorapanina/mL. Por último, se
disolvieron en el extracto 60 g de fibra dietaria y se seco el
producto en un atomizador. Para ello se utilizó una bomba
peristáltica para alimentar el atomizador previamente equilibrado
con una temperatura de aire de entrada de 150ºC. La velocidad de
alimentación se ajustó para obtener una temperatura de aire a la
salida menor de 90ºC. Se obtienen 51.8 g de polvo con una humedad
del 6.72% (termobalanza a 110ºC hasta peso constante), y una riqueza
de glucorapanina del 1.69%.
Ejemplo
17
Una muestra de extracto de brócoli con un
contenido en glucorapanina del 1.69%. (p/p) obtenido de acuerdo al
ejemplo 16 fue utilizada para preparar varias matrices alimentarias
funcionalizadas con el extracto.
Se prepararon 3 matrices ajustando a 100 mg de
glucorapanina por L de matriz alimentaria. Para ello se adicionó el
extracto a concretamente al 0 (control), y 0.6% (matrices
funcionalizadas). La fibra dietaria que se utilizó para el secado
del extracto supone que al adicionar 0.6% de extracto estemos
añadiendo además 5.4 g de fibra dietaria por L de matriz
alimentaria. Se prepararon 6 muestras de producto cada una de
aproximadamente 1 Kg de peso total.
Las matrices empleadas para el ensayo
fueron:
- -
- gazpacho andaluz
- -
- bebida de frutas y verduras
- -
- puré de calabacín.
Los 6 prototipos fueron pasteurizados a 100ºC,
durante 15 segundos y envasados asépticamente en envases de vidrio a
una temperatura de 85-87ºC. Los 6 envases de vidrio
conteniendo los prototipos se sumergieron en agua para enfriarlos
rápidamente y seguidamente. Finalmente y de forma estéril se
repartieron alícuotas de aprox. 100 ml de cada uno de los productos
preparados en botellas de vidrio previamente autociavazas y se
almacenaron a 5\pm3ºC para la evaluación de la estabilidad del
extracto de brócoli en los productos preparados. A los 0, 1, 2 y 3
meses se abrieron muestras correspondientes a los 3 productos para
evaluar las pérdidas del extracto de brócoli incorporado en las
matrices alimentarias mediante la determinación del contenido en
glucorapanina medido por método HPLC.
Tras 3 meses de ensayo de estabilidad la
pérdidas de glucorapanina en las 3 matrices fue menor del 5% en las
condiciones bajo ensayo (5\pm3ºC).
Ejemplo
18
El ensayo se realizó con tres grupos de 10
ratones cada uno que se alimentaron durante 30 días con pienso
comercial y con una dosis diaria de 12.8 mg de extracto de granada
por ratón (equivalente a una ingesta diaria de 320 mg ext.
granada/Kg masa corporal) (grupo 2), o con una dosis diaria de 0.9
mg de extracto de oliva por ratón (equivalente a una ingesta diaria
de 22.9 mg ext. oliva/Kg masa corporal) (grupo 3) o sin extracto de
granada (grupo 1, control). Tras el periodo de administración se
sacrificaron los ratones y se le extrajo el hígado a cada uno y se
conservó a -80ºC. Para que los resultados fuesen representativos del
grupo se realizó un pool con un fragmento del mismo peso del
hígado de cada uno de los ratones de cada grupo. A partir del mismo
se aisló ARN, el cual fue sometido a unos controles de calidad
rigurosos de manera previa a los ensayos.
El análisis de expresión génica diferencial se
realizó mediante el uso de microarrays. En concreto se utilizaron
los chips GeneChip® Mouse Genome 430 2.0 Array (Affymetrix),
que permite el análisis de la expresión de aproximadamente 14000
genes descritos en ratón. Los chips mostraron los datos de
intensidad dependientes de la cantidad de ARN mensajero de cada gen
en forma de Log_{2}. A partir de los mismos, por diferencia de
señal entre cada grupo respecto al control, se calcula la expresión
génica diferencial debido al tratamiento con un extracto de granada
y al tratamiento con un extracto de oliva.
La interpretación biológica de los resultados de
la expresión génica diferencial que se muestran en los ejemplos 18 a
22 se llevó a cabo con la información obtenida en las bases de datos
siguientes: RefGene (Reference for genes, proteins and
antibodies): http://refgene.com/; CTD (The Comparative
Toxigenomics Database): http://ctd.mdibl.org/; MGI (Mouse
Genomics Informatics): http://www.informatics.jax.org/; KEGG
(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes):
http://www.genome.jp/kegg/genes.html. La función biológica de los
genes descritos, así como su implicación en los diversos procesos,
deriva de la información tanto de los genes de ratón, como de sus
homólogos en humanos.
Ejemplo
19
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen del receptor de la interleuquina 7 ( IL7R ) con
respecto al grupo control de 3,21 veces.
La IL7 es producida por las células epiteliales
del intestino y es esencial para la proliferación de los linfocitos
T y para la organización del tejido linfoide asociado a la mucosa.
Los receptores de la IL7 se encuentran en la superficie de los
linfocitos intraepiteliales del intestino. La IL7 y su receptor
están implicados en la regulación de la respuesta inmune en la
mucosa intestinal. Además se ha demostrado el papel esencial de IL7R
en la formación de las placas de Peyer, donde se inicia
principalmente la respuesta inmunitaria del intestino.
Se ha demostrado una activación en la expresión
del gen de IL7R en la mucosa intestinal tras la administración de un
probiótico en humanos.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Dmbt1 (deleted in malignant brain tumors 1)
con respecto al grupo control de 20,27 veces.
El producto del gen Dmbt1 es una
glicoproteína de membrana que contiene múltiples dominios SRCR
(múltiple scavenger receptor cysteine-rich)
implicados en el reconocimiento de un amplio rango de bacterias
patógenas. Se ha demostrado in vitro una unión a
Salmonella entérica serotipo Typhimurium y una
posterior agregación bacteriana, lo reduce la invasión de las
células epiteliales. Además, esta glicoproteína interacciona con al
menos dos tipos de virus distintos, VIH e influenza A, lo que
resulta en un inhibición de la infección viral in vitro. La
proteína también interacciona con varias moléculas implicadas en
inmunidad, como SP-D, IgA y C1q. Por tanto, el
producto del gen Dmbt1 tiene una función muy importante en la
inmunidad innata.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Tff2 (trefoil factor 2 (spasmolytic protein
1)) con respecto al grupo control de 12,65 veces.
El producto del gen Tff2 pertenece a una
familia de pequeñas proteínas (TFF) que son producidas
principalmente en el tracto gastrointestinal y que están implicadas
en la protección y en la reparación de la mucosa, manteniendo la
integridad del tracto gastrointestinal.
Se ha demostrado que la administración de una
mezcla prebiótica en ratas y la administración oral de una cepa de
Lactobacillus en ratón promueven la secreción
gastrointestinal de las proteínas TFF.
Se ha descrito que el gen Dmbt1 podría
ser un receptor del producto del gen Tff2. La activación de
la expresión de ambos genes actúa de forma sinérgica en la
protección de la mucosa gastrointestinal.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación del gen
Cyp39a1 (cytochrome P450, family 39, subfamily a,
polypeptide 1) con respecto al grupo control de 2,31 veces.
El producto del gen Cyp39a1 es una enzima
oxisterol 7 \alpha-hidroxilasa que participa en el
metabolismo del colesterol. Concretamente la enzima cataliza el paso
de 24S-hidroxicolesterol a
7\alpha,24-dihidroxicolesterol, dentro de la ruta
de conversión del colesterol en ácidos biliares en el hígado. Los
ácidos biliares confieren a la mucosa intestinal protección frente a
bacterias. En el intestino distal la capacidad antibacteriana de los
ácidos biliares se debe a la activación del receptor FXR
(Farnesoid X Receptor), lo que induce la expresión de genes
cuyos productos previenen el crecimiento bacteriano y promueven la
integridad del epitelio gastrointestinal.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una activación en la expresión del
gen Scara5 (scavenger receptor class A, member 5
(putative)) con respecto al grupo control de 2,46 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Scara5 con respecto al grupo control de 3,37 veces.
El producto del gen Scara5 es una proteína que
pertenece a la familia de receptores de tipo scavenger, los
cuales están implicados en la inmunidad innata relacionada con el
reconocimiento de patógenos, ya que se ha demostrado su capacidad de
unión a una gran variedad de éstos. El gen Scara5 se expresa
en células epiteliales y también posee capacidad de unión a
patógenos.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Cfd (complement factor D (adipsin)) con
respecto al grupo control de 2,57 veces.
El producto del gen Cfd es una serin
proteasa (factor D del complemento) que participa en la activación
del sistema del complemento, concretamente en la ruta alternativa,
implicado en el reconocimiento y eliminación de patógenos. El factor
D del complemento participa en la formación del complejo C3bBb
(convertasa C3 de la vía alternativa). La convertasa C3 está
implicada en la opsonización de microorganismos patógenos y en la
neutralización de virus.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen C7 (complement component 7) con respecto al
grupo control de 1,85 veces.
El producto del gen C7 es una
glicoproteína (factor C7 del complemento) implicada en la activación
de la vía clásica del sistema del complemento. En humanos la
deficiencia de la proteína C7 provoca anomalías en procesos como la
quimiotaxis de neutrófilos, la fagocitosis y la opsonización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación del gen
Cyp39a1 (cytochrome P450, family 39, subfamily a,
polypeptide 1) con respecto al grupo control de 2,31 veces.
El producto del gen Cyp39a1 es una enzima
oxisterol 7 \alpha-hidroxilasa que participa en el
metabolismo del colesterol. Concretamente la enzima cataliza el paso
de 24S-hidroxicolesterol a
7\alpha,24-dihidroxicolesterol, dentro de la ruta
de conversión del colesterol en ácidos biliares en el hígado. El
ARNm de está enzima se expresa de manera constitutiva en el hígado.
La biosíntesis de ácidos biliares es vía más importante de
eliminación del exceso de colesterol en mamíferos.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
serpine1 (serpin peptidase inhibitor, clade E,
member 1) con respecto al grupo control de 3,51 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen
serpine1 (serpin peptidase inhibitor, clade E,
member 1) con respecto al grupo control de 3,49 veces.
Al producto del gen serpine1 se le
denomina inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAI-1). Se ha demostrado que una dieta rica en
colesterol en ratones produce una activación de la expresión de
serpine1 en hígado. Los niveles de PAI-1 en
plasma en humanos con hipercolesterolemia son elevados y se ha
demostrado que las estatinas inhiben la expresión del gen
serpine1 en células endoteliales humanas. Las estatinas son
fármacos inhibidores de la enzima HMG CoA reductasa indicados para
disminuir los niveles de colesterol en pacientes con
hipercolesterolemia. Un inhibidor de la absorción intestinal del
colesterol de la dieta (ezetimiba), indicado también en
hipercolesterolemia, reprime la expresión del gen serpine1 en
aorta y tejido adiposo de ratones.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación del gen
Cyp17a1 (cytochrome P450, family 17, subfamily a,
polypeptide 1) con respecto al grupo control de 4,27 veces.
El producto del gen Cyp17a1 es una enzima
implicada en la biosíntesis de hormonas esteroides a partir de
colesterol. En concreto la enzima cataliza la
17\alpha-hidroxilación de los esteroides C21,
pregnolona y progesterona, y el posterior procesamiento (17,20
liasa) para obtener los esteroides C19 dehidroepiandrosterona y
androstenediona, respectivamente. Niveles bajos de Cyp17a1 han sido
relacionados con hipertensión.
En consecuencia es posible un cotratamiento
de la hipercolesterolemia mediante la administración de una dosis
activa de un extracto de granada y una estatina en dosis inferiores
a las prescritas cuando el tratamiento se lleva a cabo únicamente
con la estatina.
Ejemplo
21
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación del gen Mt4
(metallothionein 4) con respecto al grupo control de 9,1
veces.
El producto del gen Mt4 es una proteína
citoplasmática que se une a minerales como el cobre y el zinc. Las
metalotioneínas intervienen en la homeostasis del Zn y del Cu y en
la detoxificación de los mismos cuando alcanzan concentraciones
elevadas.
Ejemplo
22
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión de los oncogenes
jun , myc y fos con
respecto al grupo control de 3,04, 3,27 y 6,43 veces,
respectivamente.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión de los oncogenes
jun, myc y fos con respecto al grupo control de
2,22, 3,75 y 4,31 veces, respectivamente.
Los productos de jun y fos son
factores de transcripción que dimerizan para formar el complejo de
transcripción denominado AP-1 (Activating
Protein-1). AP-1 es un factor de transcripción
que regula la expresión de genes inducidos por factores de
crecimiento y promotores tumorales. La sobreexpresión de los
oncogenes jun y/o fos está asociada a varios tipos de
cáncer, como cáncer de mama, de ovario, de colon, osteosarcoma,
cervical, de pulmón y de vejiga. Por tanto, AP-1 se
utiliza como diana para el tratamiento quimioterapeútico del
cáncer.
El producto del oncogen myc es una
proteína que regula la expresión del factor de transcripción E2F y
de la fosfatasa responsable de la activación de las ciclinas Cdc,
que están implicados en la regulación del ciclo celular. El oncogén
myc está sobreexpresado en numerosos cánceres humanos, como
cáncer de páncreas, cervical, de mama y de colon. El producto del
oncogén myc se utiliza también como diana para el
tratamiento del cáncer.
En un ensayo realizado en humanos se demostró
que en la mucosa intestinal se produce una represión en la expresión
de los oncogenes jun, fos y myc tras la
infusión de la membrana con una cepa de Lactobacillus.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
Adamts1 (a disintegrin-like and
metalloprotease (reprolysin type) with thrombospondin type 1
motif) con respecto al grupo control de 2,04 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen
Adamts1 con respecto al grupo control de 1,84 veces.
El producto del gen Adamts1 es una
proteína que tiene un dominio metaloproteinasa y un dominio
desintegrina. Está proteína está implicada en procesos
inflamatorios y en el desarrollo de la caquexia cancerosa, según
ensayos con modelos animales en cáncer de colon. Se ha demostrado
una sobreexpresión del gen Adamts1 en cáncer de mama con alta
actividad metastásica. Se ha especulado que la sobreexpresión de
este gen podría promover el crecimiento tumoral mediante el
reclutamiento de fibroblastos.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
ATF3 (activating transcription factor 3) con
respecto al grupo control de 4,34 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen ATF3
con respecto al grupo control de 4,27 veces.
El producto del gen ATF3 es un factor de
transcripción que se expresa en condiciones de estrés y daño en el
ADN en diversos tejidos. En diversos tumores de mama se ha descrito
una sobreexpresión del gen ATF3. Esta proteína se utiliza como un
marcador del cáncer de próstata ya que se ha comprobado su
implicación en el desarrollo de este tipo de cáncer y es, por tanto,
una posible diana terapéutica.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Dmbt1 (deleted in malignant brain tumors 1)
con respecto al grupo control de 20,27 veces.
El producto del gen Dmbt1 es una
glicoproteína de membrana con función de receptor con dominios tipo
SRCR (dominios ricos en cisteina tipo scavenger) cuya falta
de función se asoció a cáncer de mama. Además, se considera un gen
supresor de tumores de colon, digestivo y de pulmón.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Tff2 (trefoil factor 2 (spasmolytic protein
1)) con respecto al grupo control de 12,65 veces.
El producto del gen Tff2 pertenece a una
familia de pequeñas proteínas (TFF) que son producidas
principalmente en el tracto gastrointestinal y que están implicadas
en la protección y en la reparación de la mucosa, manteniendo la
integridad del tracto gastrointestinal. Una represión en la
expresión del gen Tff2 está asociada a la proliferación del cáncer
digestivo.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Nupr1 (nuclear protein, transcriptional
regulator, 1) con respecto al grupo control de 7,9 veces.
El producto del gen Nupr1 es una proteína
nuclear (NURP1 o p8) que participa en diversos procesos biológicos
mediante la regulación de la transcripción. Se ha demostrado in
vitro que la sobrexpresión de esta proteína reduce el
crecimiento de células de cáncer de próstata. Por tanto, se ha
descrito la proteína p8 como supresora de tumores de próstata. Se ha
demostrado una elevada sobreexpresión del gen Nurp1 mediada
por la acción de la 1,25-dihidroxivitamina D3, un
potente inhibidor de células de cáncer de mama in vivo e
in vitro, lo que supone una participación de la proteína p8
en el mecanismo de inhibición.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen FAM107A (family with sequence similarity 107,
member A) con respecto al grupo control de 7,17 veces.
El producto del gen FAM107A es una
proteína nuclear denominada TU3A implicada en la regulación del
ciclo celular. Se identificó como una proteína supresora de tumores
en cáncer de riñón. Se ha demostrado una represión en la expresión
del gen FAM107A en diversos tipos de cáncer, como cáncer de
próstata.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una activación en la expresión del
gen Ddit4
(DNA-damage-inducible transcript
4) con respecto al grupo control de 2,92 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Ddit4 con respecto al grupo control de 6,08 veces.
El producto del gen Ddit4 es una proteína
denominada RTP801 o Redd1, que inhibe la ruta mTOR/S6K1, implicada
en la proliferación celular. Los inhibidores de la mencionada ruta
están siendo evaluados como terapia del cáncer. En ratones se ha
descrito que la deficiencia en el gen Ddti4 promueve el
crecimiento tumoral, mientras que en humanos se ha descrito
represión del gen en varios tipos de cáncer.
\newpage
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión en la expresión del
gen Egr1 (early growth response 1) con respecto
al grupo control de 2,61 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión en la expresión del
gen Egr1 con respecto al grupo control de 1,72 veces.
El producto del gen Egr1 es un factor de
transcripción implicado en diversos procesos celulares y se ha
demostrado su implicación en el crecimiento y supervivencia de
células de cáncer de próstata. En modelos animales de cáncer de
próstata se ha demostrado que la falta del gen Egr1 retarda
el crecimiento tumoral.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
Sox9 (SRY (sex determining región
Y)-box 9) con respecto al grupo control de 2,45
veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen Sox9
con respecto al grupo control de 3,62 veces.
El gen Sox9 produce una proteína que
actúa como factor de transcripción con dominios de unión al ADN tipo
HMG (High Mobility Group). Se ha demostrado una implicación
del producto del gen Sox9 en la proliferación del cáncer de
páncreas y una sobreexpresión del mismo en diversas líneas celulares
de cáncer de colon.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión en la expresión del
gen de la interleuquina 1 alpha ( IL1\alpha ) con
respecto al grupo control de 2,97 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión en la expresión del
gen de la IL1\alpha con respecto al grupo control de 2,14
veces.
La IL1\alpha es una citoquina implicada en
procesos de inflamación. El gen IL1\alpha está
sobreexpresado en diversos tipos de cáncer, como cáncer de pulmón,
de colon y melanoma. En cáncer de colon la IL1\alpha estimula la
migración celular y la angiogénesis y su expresión está inducida por
la prostaglandina E2. En un ensayo realizado en humanos se demostró
que en la mucosa intestinal se produce una represión en la expresión
del gen IL1\alpha tras la infusión de la membrana con una
cepa de Lactobacillus.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una activación en la expresión de
los genes Gadd45b (growth arrest and
DNA-damage-inducible 45 beta) y
Gadd45g (growth arrest and
DNA-damage-inducible 45 gamma)
con respecto al grupo control de 2,24 y 2,57 veces,
respectivamente.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión de
los genes Gadd45b y Gadd45g con respecto al grupo
control de 2,43 y 1,73 veces, respectivamente.
Los productos de los genes Gadd45b y
Gadd45g son proteínas relacionadas con el control del ciclo
celular. En modelos de ratones con melanoma se ha demostrado que la
falta de función de Gadd45b produce un mayor crecimiento
tumoral. El producto de este gen es necesario para la activación de
la quinasa p38. La proteína p38 está implicada en la supresión de
tumores. La expresión de los genes Gadd45b y Gadd45g
está reprimida en diversos tipos de cáncer.
Ejemplo
23
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión de los oncogenes
jun , myc y fos con
respecto al grupo control de 3,04, 3,27 y 6,43 veces,
respectivamente.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión de los oncogenes
jun, myc y fos con respecto al grupo control de
2,22, 3,75 y 4,31 veces, respectivamente.
Los productos de jun y fos son
factores de transcripción que dimerizan para formar el complejo de
transcripción denominado AP-1 (Activating
Protein-1). AP-1 es un factor de transcripción
que regula la expresión de genes inducidos por factores de
crecimiento y promotores tumorales. La sobreexpresión de los
oncogenes jun y/o fos está asociada a cáncer de
colon.
El producto del oncogén myc es una
proteína que regula la expresión del factor de transcripción E2F y
de la fosfatasa responsable de la activación de las ciclinas Cdc,
que están implicados en la regulación del ciclo celular. El oncogén
myc está sobreexpresado en cáncer de colon. Tanto la
AP-1 como el producto del oncogén myc se
utiliza también como diana para el tratamiento del cáncer.
En un ensayo realizado en humanos se demostró
que en la mucosa intestinal se produce una represión en la expresión
de los oncogenes jun, fos y myc tras la
infusión con una cepa de Lactobacillus.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
Fam84A (family with sequence similarity 84, member
A) con respecto al grupo control de 2,53 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen Fam84A
con respecto al grupo control de 2,52 veces.
El producto del gen Fam84A es una
proteína conocida como NSE1 (neurologic sensory protein 1)
que se localiza en la membrana subcelular y está implicada en
movilidad celular. La expresión de este gen está activada en cáncer
de colon. La proteína NSE1 podría estar implicada en la movilidad
de las células de cáncer de colon y por tanto participar en la
progresión de este tipo de cáncer.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
Adamts1 (a disintegrin-like and
metalloprotease (reprolysin type) with thrombospondin type 1
motif) con respecto al grupo control de 2,04 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen Adamts1
con respecto al grupo control de 1,84 veces.
El producto del gen Adamts1 es una
proteína que tiene un dominio metaloproteinasa y un dominio
desintegrina. Está proteína está implicada en procesos inflamatorios
y en el desarrollo de la caquexia cancerosa, según ensayos con
modelos animales en cáncer de colon.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación en la expresión del
gen Dmbt1 (deleted in malignant brain tumors 1)
con respecto al grupo control de 20,27 veces.
El producto del gen Dmbt1 es una
glicoproteína de membrana con función de receptor con dominios tipo
SRCR (dominios ricos en cisteina tipo scavenger). Está
proteína se considera un gen supresor de tumores de colon.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
Sox9 (SRY (sex determining región
Y)-box 9) con respecto al grupo control de 2,45
veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen Sox9
con respecto al grupo control de 3,62 veces.
El gen Sox9 produce una proteína que
actúa como factor de transcripción con dominios de unión al ADN tipo
HMG (High Mobility Group). Se ha demostrado una
sobreexpresión del gen Sox9 en diversas líneas celulares de
cáncer de colon.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión en la expresión del
gen de la interleuquina 1 alpha ( IL1\alpha ) con
respecto al grupo control de 2,97 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 16 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión en la expresión del
gen de la IL1\alpha con respecto al grupo control de 2,14
veces.
La IL1\alpha es una citoquina implicada en
procesos de inflamación. El gen IL1\alpha está
sobreexpresado cáncer de colon. En cáncer de colon la IL1\alpha
estimula la migración celular y la angiogénesis y su expresión está
inducida por la prostaglandina E2.
En un ensayo realizado en humanos se demostró
que en la mucosa intestinal se produce una represión en la expresión
del gen IL1\alpha tras la infusión con una cepa de
Lactobacillus.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una represión del gen
serpine1 (serpin peptidase inhibitor, clade E,
member 1) con respecto al grupo control de 3,51 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen
serpine1 con respecto al grupo control de 3,49
veces.
Al producto del gen serpine1 se le
denomina inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAI-1). En diabetes tipo 1 y tipo 2 se han
observado altos niveles plasmáticos de la proteína
PAI-1, más acusados en el caso de diabetes tipo 2.
Los niveles tan elevados en este tipo de diabetes son debidos al
efecto directo de la glucosa en la síntesis de PAI-1
en las arterias y al efecto de la Insulina en la síntesis de
PAI-1 en el hígado. La proteína
PAI-1 inhibe la señal de la insulina a través de su
unión y estabilización con vitronectina. Las tiazolidinedionas o
glitazonas son fármacos agonistas del receptor
PPAR-\gamma indicados en diabetes tipo 2, y que
provocan una disminución en los niveles de PAI-1. Se
ha descrito una correlación entre los niveles altos de glucosa, aún
dentro del rango de normalidad, en personas sanas y los niveles de
PAI-1. Se ha observado una activación en la
expresión de serpine1 en hígado de ratas diabéticas.
Los niveles elevados de PAI-1 en
plasma son la principal causa de la inactivación de la actividad
fibrinolítica, que se ha asociado desde hace muchos años a la
obesidad. En casos de pérdida de peso en pacientes obesos se ha
descrito un descenso en los niveles plasmáticos de
PAI-1, que se recuperan en el caso de ganancia de
peso.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación del gen
ppargc1a (peroxisome proliferative activated
receptor, gamma, coactivator 1) con respecto al grupo control de
3,14 veces.
El producto del gen ppargcla es un factor
transcripcional que participa en la regulación de genes implicados
en el metabolismo energético, mediante la activación del receptor
PPAR-\gamma. Este receptor hormonal tiene un
importante papel en la regulación del metabolismo de hidratos de
carbono y lípidos, mediante el incremento de la sensibilidad a la
insulina. Sustancias agonistas del receptor
PPAR-\gamma están siendo utilizados como fármacos
para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Entre éstos destacan las
tiazolidinedionas. Como activadores farmacológicos del receptor
PPAR\gamma, las tiazolidinedionas ejercen un importante efecto
metabólico mejorando el metabolismo glucídico (menor producción y
mayor aclaramiento de glucosa) y disminuyendo la resistencia
insulínica asociada a obesidad, síndrome metabólico y diabetes
mellitus tipo 2. Además, estos fármacos tienen efectos
significativos sobre los lípidos plasmáticos, siendo útiles en el
tratamiento de las dislipemias. Se ha demostrado que el
hidroxitirosol produce una activación del gen ppargc1a en
adipocitos. La expresión del gen de este receptor está reprimida en
ratones con diabetes tipo 1.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación del gen
adipoq (adiponectin) con respecto al grupo
control de 2 veces.
El producto del gen adipoq es una
citoquina (adiponectina) sintetizada principalmente en tejido
adiposo y abundante en plasma. En modelos animales y en humanos se
ha demostrado un nivel bajo de adiponectina en plasma en casos de
diabetes. Los niveles plasmáticos de esta citoquina se incrementan
con el tratamiento de la diabetes con tiazolidinedionas.
La adiponectina también está relacionada con
obesidad. En ratones obesos se ha descrito una represión del gen
adipoq. En humanos, los niveles plasmáticos de la
adiponectina son menores en pacientes con obesidad. Los niveles de
esta citoquina en mujeres están inversamente relacionados con el
índice de masa corporal.
Se ha especulado que la adiponectina, o bien
sustancias que estimulen su producción, podrían ser utilizadas para
el tratamiento de la diabetes tipo 2 y de la obesidad.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de granada se produjo una activación del gen
Lpin1 (lipin 1) con respecto al grupo control
de 2,35 veces.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una represión del gen Lpin1
con respecto al grupo control de 2,66 veces.
El producto del gen Lpin1 es una proteína
de la familia de las lipinas que se describió en ratones cuya falta
de función producía lipodistrofia. Esta proteína participa en la
adipogénesis y en el metabolismo de los triglicéridos. Además
participa, junto con el producto del gen ppargc1a, en la
activación transcripcional en hígado del receptor
PPAR-\gamma. Los niveles del gen Lpin1 en
tejido adiposo están inversamente relacionados con resistencia a
insulina. En este tejido se ha demostrado un aumento en la expresión
del gen Lpin1 tras tratamiento con tiazolidinedionas,
fármacos cuyo mecanismo de acción es el aumento de la sensibilidad a
insulina.
En el grupo de ratones del ejemplo 18 que tomó
un extracto de oliva se produjo una activación del gen
lepr (leptin receptor) con respecto al grupo
control de 4,25 veces.
El producto del gen lepr es el receptor
de leptina, que es una hormona implicada en la regulación del
metabolismo. La leptina interviene en la regulación del tejido
adiposo, actuando a nivel del sistema nervioso central, donde parece
disminuir la ingesta alimentaria y aumentar el gasto energético. En
ensayos desarrollados en ratones que no producían leptina o su
receptor se demostró que desarrollaban obesidad. En el caso de
ratones obesos que no producían leptina, se realizó con éxito un
tratamiento con está hormona. Tras este tratamiento se observó un
aumento de expresión del gen del receptor de la leptina en hígado.
Por tanto, el hígado parece tener un importante papel en la
regulación de los niveles circulantes de leptina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Los resultados mostrados en los Ejemplos 19 a 24
de expresión génica diferencial que derivan de los resultados de los
microarrays (véase Ejemplo 16) se confirmaron mediante cálculo de la
expresión génica diferencial mediante RT-PCR
cuantitativa. A partir del mismo ARN aislado del hígado de los
ratones se realizó una reacción de RT-PCR con SYBR
Green. Se realizó una cuantificación relativa utilizando como gen de
referencia GAPDH de ratón, de expresión constitutiva. El
método utilizado para la cuantificación relativa fue el descrito por
Pfaffl, 2001.
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Claims (19)
1. Una composición que contiene un extracto de
granada con un contenido en polifenoles, con propiedades
antimicrobianas, de al menos un 5% (p/p) (medido como fenoles
totales y expresado como ácido gálico equivalente), dicha
composición comprendiendo:
- a.
- un contenido en punicalaginas de al menos un 2%;
- b.
- ácido elágico; y
- c.
- un contenido de ácido cítrico de al menos un 0,5% (p/p),
en la cual la relación punicalaginas/ácido
elágico libre (% p/p), se sitúa en el rango de 10/1 a 35/1, y la
solubilidad en agua es de al menos un 3% (p/p), cual composición
puede ser usada como prebiótico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que contiene en lugar de ácido cítrico, ácido
ascórbico en al menos un 0,05% (p/p).
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que contiene ácido cítrico en al menos un 0,5%
(p/p) y ácido ascórbico en al menos un 0,05% (p/p).
4. Un alimento, que incluye una composición de
acuerdo a la reivindicación 1.
5. Un alimento, de acuerdo a la reivindicación
4, caracterizado porque dicho alimento es una bebida
refrescante de frutas, con un contenido de al menos un 10% de zumo
de manzana, combinado o no con otros zumos de frutas, con un
contenido de ácido ascórbico desde 0 a ppm a 9000 ppm, con un
contenido de ácido cítrico entre 0% y 5% y con un contenido de
extracto de granada, entre 50 ppm y 10000 ppm.
6. Un alimento, de acuerdo a la reivindicación
4, caracterizado porque dicho alimento es una bebida
refrescante de frutas, con un contenido de al menos un 12% de zumo
de uva, combinado o no con otros zumos de frutas, con un contenido
de ácido ascórbico desde 0 a ppm a 9000 ppm, con un contenido de
ácido cítrico entre 0% y 5% y con un contenido de extracto de
granada, entre 50 ppm y 10000 ppm.
7. Un alimento, de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 6 caracterizado porque contiene una
cepa bacteriana probiótica.
8. Un alimento, de acuerdo a la reivindicación
7, para un uso como simbiótico.
9. Un alimento simbiótico de acuerdo a la
reivindicación 8, caracterizado porque dicho alimento tiene
un contenido en bacterias probióticas pertenecientes a los géneros
Bifidobacterium y/o Lactobacillus en un rango entre 10^{2} a
10^{10} UFC/g de composición.
10. Un alimento simbiótico de acuerdo a la
reivindicación 9 caracterizado porque la cepa probiótica
contenida en dicha composición es Lactobacilluscasei DN
114-001, o Bifidobacteriumanimalis
DN-173 010.
11. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10 para ser usado en un tratamiento que
potencia la producción de las urolitinas A y B en el lumen del colon
humano.
12. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10, que potencia la producción de las
urolitinas A y B en el lumen del colon humano, para ser usado en un
tratamiento, cotratamiento o prevención de enfermedades oncológicas
tales como el cáncer de próstata, el cáncer de colon, y el cáncer de
páncreas.
13. Un alimento, de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10, para ser usado en un tratamiento para
estimular el crecimiento de bacterias de las géneros Bifidobacterium
y Lactobacillus en el colon humano, ayudando a reforzar las defensas
naturales del organismo.
14. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10, para ser usado en un tratamiento,
cotratamiento o prevención del síndrome metabólico.
15. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10, para ser usado en un tratamiento,
cotratamiento o prevención de uno o mas trastornos seleccionados
entre la diabetes mellitus tipo II y la obesidad, en base a su
capacidad de inhibición de las enzimas
alfa-glucosidasa y alfa-amilasa tras
su ingesta.
16. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10 para ser usado en un tratamiento,
cotratamiento o prevención de la hipercolesterolemia.
17. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10 para ser usado en un tratamiento,
cotratamiento o prevención de la formación de una placa de ateroma
en la capa media e íntima de las arterias.
18. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10 para ser usado en un tratamiento,
cotratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares.
19. Un alimento de acuerdo a alguna de las
reivindicaciones 4 a 10 para ser usado en un tratamiento,
cotratamiento o prevención del cáncer de colon.
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