EA023496B1 - Сокристаллы l-пролина и лимонной кислоты (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2h-пиран-3,4,5-триола - Google Patents

Сокристаллы l-пролина и лимонной кислоты (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2h-пиран-3,4,5-триола Download PDF

Info

Publication number
EA023496B1
EA023496B1 EA201391651A EA201391651A EA023496B1 EA 023496 B1 EA023496 B1 EA 023496B1 EA 201391651 A EA201391651 A EA 201391651A EA 201391651 A EA201391651 A EA 201391651A EA 023496 B1 EA023496 B1 EA 023496B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
proline
crystals
citric acid
Prior art date
Application number
EA201391651A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391651A1 (ru
Inventor
Минх Нгуйен
Эдвин А. Коллиер
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46147741&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023496(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201391651A1 publication Critical patent/EA201391651A1/ru
Publication of EA023496B1 publication Critical patent/EA023496B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/22—Tricarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Настоящее изобретение относится к сокристаллам L-пролина и лимонной кислоты и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола, фармацевтическим композициям, содержащим указанные сокристаллы и их использованию для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы, например сахарного диабета 2 типа и синдрома X.

Description

Настоящее изобретение относится к сокристаллам Ь-пролина и лимонной кислоты с (2§,3К,4К,5§,6К.)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триолом, фармацевтическим композициям, содержащим указанные сокристаллы. и их использованию для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы, например, сахарного диабета 2 типа и синдрома X.
Предпосылки создания изобретения
Сахарный диабет - медицинский термин, обозначающий повышенный уровень глюкозы в крови. У людей, страдающих диабетом, не вырабатывается или вырабатывается недостаточно инсулина, или отсутствует реакция на инсулин, в результате чего в крови накапливается глюкоза. Наиболее распространенной формой диабета является диабет 2 типа, также называемый сахарным диабетом взрослых или инсулиннезависимым диабетом (ΝΙΌΌΜ), с которым связано >90% случаев диабета у взрослых. Однако по мере того, как ожирение и лишний вес начинает встречаться у людей более молодого возраста, диабет 2 типа все чаще преобладает у детей и подростков. Термином диабет также могут называться: гестационный диабет, диабет 1 типа и аутоиммунный диабет, называемый ювенильным диабетом, а также диабет типа 1 1/2, также называемый латентным аутоиммунным диабетом взрослых (ΤΆΌΆ). Диабет может возникать вследствие неправильного питания или недостатка физической активности (например, сидячего образа жизни), генетических мутаций, повреждения поджелудочной железы, воздействия лекарств (например, препаратов против СПИДа), химических веществ (например, стероидов) или вследствие заболевания (например, муковисцидоза, синдрома Дауна, синдрома Кушинга). Существуют два редких генетических дефекта, приводящих к диабету, которые называются диабетом взрослого типа у молодых (ΜΘΌΥ-диабет) и атипичный сахарный диабет (ΛΌΜ).
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет, или ΝΙΌΌΜ) представляет собой метаболическое заболевание, связанное с нарушением регуляции метаболизма глюкозы и устойчивостью к действию инсулина, вызывающее долгосрочные осложнения, затрагивающие глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды. Сахарный диабет 2 типа, как правило, развивается во взрослом состоянии (в середине жизни или позднее) и описывается либо как неспособность организма производить достаточное количество инсулина (патология секреции инсулина), либо как неспособность эффективно использовать инсулин (резистентность органов и тканей-мишеней к инсулину). Более конкретно, больные сахарным диабетом 2 типа имеют относительную инсулиновую недостаточность. То есть у таких больных уровень инсулина в плазме крови является нормальным или высоким в абсолютных значениях, но более низким, чем прогнозируемый на основании текущего содержания глюкозы в плазме.
Сахарный диабет 2 типа характеризуется следующими клиническими признаками и симптомами: постоянно повышенная концентрация глюкозы в плазме или гипергликемия; полиурия; полидипсия и/или полифагия; хронические микрососудистые осложнения, например, ретинопатия, нефропатия и невропания; и макрососудистые осложнения, например, гиперлипидемия и гипертензия, которые могут привести к слепоте, конечной стадии почечного заболевания, ампутации конечности и инфаркту миокарда.
Синдром X, также называемый синдромом резистентности к инсулину (ΙΚδ), метаболическим синдромом или метаболическим синдромом X, представляет собой заболевание, являющееся фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, включая непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию, устойчивость к инсулину, гипертриглицеридемию, гипертонию и ожирение.
Диагностика сахарного диабета 2 типа включает оценку симптомов и измерение содержания глюкозы в моче и крови. Для точной постановки диагноза необходимо определить содержание глюкозы в крови. Более конкретно, стандартным подходом является определение содержания глюкозы в крови натощак. Однако более точным методом, чем определение содержания глюкозы в крови натощак, является оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ). При сахарном диабете 2 типа наблюдается нарушение толерантности к перорально вводимой глюкозе (НТГ). Таким образом, ОГТТ может помочь в диагностике сахарного диабета 2 типа, хотя обычно в нем нет необходимости (ΕΜΆΝΟΡΆΤΟΚ. К, Ат 1 С1ш Ра1йо1 1999 Νον; рр665-674, Уо1. 112 (5) :665-74; Туре 2 01аЬе1ек Μβΐΐίΐυδ, Όβείδίοη Кекоигсек 1пс., ΜατεΕ 2000). ОГТТ позволяет оценить секреторную функцию бета-клеток поджелудочной железы и чувствительность к инсулину, что помогает диагностировать сахарный диабет 2 типа и оценить тяжесть или прогресс болезни (например, САυΜΟ, А., е! а1., 1 С1ш Εηάοετίηοΐ ΜеΐаЬ, 2000, рр 4396-4402, Уо1. 85(11)). Конкретнее, ОГТТ чрезвычайно удобен для определения степени гипергликемии у больных, имеющих несколько пограничных значений концентрации глюкозы в крови натощак, у которых диабет не диагностирован. Кроме того, ОГТТ удобен при обследовании больных с симптомами сахарного диабета 2 типа, у которых необходимо точно установить или отвергнуть возможный диагноз патологии углеводного обмена.
- 1 023496
Таким образом, нарушение толерантности к глюкозе диагностируется у больных, у которых натощак уровень глюкозы в крови меньше уровня, который требуется для диагностики сахарного диабета 2 типа, но у которых ответ на уровень глюкозы в плазме при ОГТТ находится между показателями здоровых и больных диабетом людей. Нарушение толерантности к глюкозе считается преддиабетным состоянием, поэтому нарушенная толерантность к глюкозе (выявленная при ОГТТ) является надежным прогностическим признаком развития сахарного диабета 2 типа (ΗΆΤΡΝΕΚ, ΩίαόοΙ Меб 1997 Аид; 8.М 14 8ирр1 3:812-8).
Сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, связанным со снижением функции поджелудочной железы и/или других процессов, зависящих от инсулина, усугубляющееся повышенным уровнем глюкозы в плазме крови. Таким образом, сахарный диабет 2 типа, как правило, имеет длительную преддиабетическую фазу, и в ходе этой фазы различные патофизиологические механизмы могут вызывать патологическую гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе, например, нарушение утилизации глюкозы и эффективности ее использования, нарушение действия инсулина и/или его образования (ΟΘΕΌΒΕΚΟ, Меб С1ш Νοιίΐι Ат 1998 1и1; В. рр805-821, Уо1. 82(4)).
Преддиабетическое состояние с непереносимостью глюкозы, также может быть связано с предрасположенностью к ожирению в области живота, резистентностью к инсулину, гиперлипидемией и повышенным артериальным давлением, то есть синдромом X (ΟΚΌΘΡ Ь., е! а1., Ат 1 Нурейепз, 1997 8ер;10(9 Ρΐ 2):1728-1808; ΗΑΕΡΝΕΚ, 8.М., 1 ΙΥιΙνΊν Сотрйсайопз, 1997 Маг-Арг; рр69-76, νο1. 11(2); ВЕСКΝΙΕΕ8ΕΝ Н., е! а1., Н1аЬе! Меб, 1996 8ер;13(9 8ирр1 6):878-84).
Таким образом, нарушение углеводного обмена играет главную роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и в нарушении толерантности к глюкозе (ΌΐυΝΝΕΕΝ 8.Р., Н1аЬе! Меб 1997 Аид; Р. 14 8ирр1 3:819-24). Фактически существует целый спектр состояний, от нарушения толерантности к глюкозе и патологического уровня глюкозы в крови натощак до выраженного сахарного диабета 2 типа В (ΚΑМ^Ο-ΗΑ^8ΤΕ^ е! а1, Рпт Саге 1999 Нес; А. Рр. 771-789, νο1. 26(4)).
Раннее начало лечения при повышенном риске развития сахарного диабета 2 типа, направленное на снижение патологической гипергликемии или улучшение толерантности к глюкозе, позволяет предотвратить или замедлить прогресс развития сахарного диабета 2 типа и связанных осложнений, и/или синдрома X. Таким образом, путем эффективного лечения, направленного на нормализацию сниженной толерантности к глюкозе и/или повышенной концентрации глюкозы в крови, можно предотвратить или замедлить прогресс развития сахарного диабета 2 типа или синдрома X.
При стандартном лечении нарушений глюкозного обмена, включая сахарный диабет 2 типа и синдром X, основное внимание уделяется поддержанию глюкозы в крови на уровне, как можно более близком к нормальному. В терапию входит диета и физические нагрузки, а при необходимости также терапия противодиабетическими препаратами, инсулином или их сочетанием. Сахарный диабет 2 типа, который не удается контролировать с помощью диеты, лечат оральными противодиабетическими препаратами, включая, без ограничений, сульфонилмочевину (в частности, без ограничений, препараты первого поколения: хлорпропамид, толазамид, толбутамид; второго поколения: глубурид, глипизид; и третьего поколения: глипепирид, бигуанид (например, метформин), тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон, тролитазон), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол), меглитиниды (например, репаглинид), прочие соединения, повышающие чувствительность к инсулину, и/или прочие препараты для лечения ожирения (например, орлистат или субутрамин). В случае синдрома X противодиабетические препараты дополнительно сочетают с фармакологическими агентами, направленными на лечение сопутствующих заболеваний (например, противогипертонические средства, гиполипидимические средства в случае гиперлипидемии). К терапевтическим средствам первой линии относятся метформин и препараты сульфонилмочевины, а также тиазолидиндионы. Монотерапия метформином является вариантом первой линии, в особенности для лечения больных диабетом 2 типа, также страдающих ожирением и/или дислипидемией. Затем при отсутствии должной реакции на метформин часто используют терапию метформином в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином. Также распространенным вариантом первой линии является монотерапия сульфонилмочевиной (всеми поколениями препаратов). Еще одним вариантом первой линии является применение тиазолидиндионов. Если у больных не наблюдается должная реакция на пероральное применение монотерапии противодиабетическими препаратами, используют сочетания этих препаратов. Если контролировать уровень глюкозы при помощи одних противодиабетических препаратов не удается, используют инсулин, либо как монотерапию, либо в сочетании с пероральным введением противодиабетических средств. Такие же подходы, как вариант, в сочетании с дополнительными (например, с использованием противогипертонических средств) можно использовать для терапии синдрома X.
В дополнение к противодиабетическим препаратам лечение может включать дополнительные средства против ожирения, например орлистат, ингибитор панкреатической липазы, предотвращающий расщепление и всасывание жиров; или сибутрамин, подавляющий аппетит и ингибирующий обратный захват серотонина, норэфедрина и дофамина в головном мозге. Прочие потенциальные дополнительные средства против ожирения включают, без ограничений, препараты, подавляющие аппетит за счет адренергических механизмов, например, бензфетамин, фенметразин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол,
- 2 023496 сибутрамин, фенилпропаноламин или эфедрин; средства для подавления аппетита, действующие за счет серотонинергических механизмов, например, квипазин, флуоксетин, сертралин, фенфлурамин или дексфенфлурамин; средства для подавления аппетита, действующие за счет дофаминовых механизмов, например, апоморфин; средства для подавления аппетита, действующие за счет гистаминергических механизмов (например, гистаминомиметики, модуляторы Н3 рецептора); средства, повышающие расход энергии, например, агонисты бета-3-адренорецепторов и стимуляторы функции разобщающего белка; лептин и миметики лептина; антагонисты Υ-нейропептида; модуляторы рецептора меланокортина-1, 3 и 4; агонисты холецистокинина; миметики глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) и аналоги (например, Эксендин); андрогены (например, дегидроэпиандростерон и производные, например, этиохоландион), тестостерон, анаболические стероиды (например, оксандролон) и стероидные гормоны; антагонисты рецептора галанина; цитокиновые препараты, например, цилиарный нейротрофический фактор; ингибиторы амилазы; агонисты/миметики энтеростатина; антагонисты орексина/гипокретина; антагонисты урокортина; агонисты бомбезина; модуляторы протеинкиназы А; миметики кортиколиберина; миметики кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта; миметики кодируемого геном калыдитонина пептида; и ингибиторы синтазы жирных кислот.
Сохраняется потребность в разработке эффективной терапии заболеваний, связанных с обменом глюкозы, таких, как повышенная концентрация глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X и т.п. Также сохраняется потребность в разработке эффективной терапии заболеваний, связанных с обменом глюкозы, также замедляющей прогрессирование и/или развитие сахарного диабета 2 типа.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к сокристаллам Ь-пролина и соединения формулы (1-Х)
Кроме того, настоящее изобретение относится к сокристаллам лимонной кислоты и соединения формулы (1-Х)
Предпочтительно, когда сокристаллы Ь-пролина и лимонной кислоты с соединением формулы (1-Х) настоящего изобретения находятся в кристаллической форме. Кроме того, настоящее изобретение относится к процессам получения сокристаллов соединения формулы (Ι-Х), как будет подробнее описано ниже.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и компонент, образующий сокристаллы с соединением формулы (Ι-Х), как описано в настоящей заявке. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания компонентов, образующих сокристаллы с соединением формулы (Ι-Х), как описано в настоящей заявке, с фармацевтически приемлемым носителем. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая смесь сокристаллов, образующих соединение формулы (Ι-Х), как описано в настоящей заявке, с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы, при этом указанные методы включают введение нуждающемуся в этом пациенту кристаллических сокристаллов соединения формулы (Ι-Х), как описано в настоящей заявке.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны спектры Ь-пролина (вверху), соединения формулы (Ι-Х) (внизу) и сокристаллов Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) (в середине), полученные методом порошковой рентгеновской дифракции.
На фиг. 2 показан характерный спектр с выделенными пиками сокристаллов кристаллического Ьпролина и соединения формулы (Ι-Х), полученный методом порошковой рентгеновской дифракции.
- 3 023496
На фиг. 3 показаны характерные спектры лимонной кислоты (вверху), соединения формулы (1-Х) (внизу) и сокристаллов кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Σ-Х) (в середине), полученные методом порошковой рентгеновской дифракции.
На фиг. 4 показан характерный спектр с выделенными пиками сокристаллов кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Σ-Х) полученный методом порошковой рентгеновской дифракции.
На фиг. 5 показан характерный результат дифференциальной сканирующей калориметрии сокристаллов кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (1-Х).
На фиг. 6 показан характерный результат дифференциальной сканирующей калориметрии сокристаллов кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (1-Х).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к сокристаллам соединения формулы (1-Х)
также известного как (2§,3К,4К,5§,6К)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол). Конкретнее, настоящее изобретение относится к сокристаллам Ь-пролина и соединения формулы (Σ-Х) и сокристаллам лимонной кислоты и соединения формулы (Σ-Х). В варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы Ь-пролина соединения формулы (Σ-Х) находятся в кристаллической форме. В другом варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы лимонной кислоты соединения формулы (Σ-Х) находятся в кристаллической форме.
Соединение формулы (Σ-Х) обладает ингибирующим действием на натрийзависимый переносчик глюкозы, например, §ОЬТ2. Соединение формулы (Σ-Х) может быть изготовлено по процессу, описанному Ыотига, 8. е1 а1., публикация патента США, И8 2005/0233988 А1, опубликовано 20 октября 2005 г, ссылка на которую приведена в настоящем документе.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы (предпочтительно сахарного диабета 2 типа), при этом указанные методы включают введение нуждающемуся в этом пациенту сокристаллов соединения формулы (Σ-Х), как описано в настоящей заявке.
Используемое в настоящем документе примечание * обозначает наличие стереогенного центра.
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют хотя бы один хиральный центр, то они могут, соответственно, существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Предпочтительно, когда соединение присутствует в виде энантиомера, энантиомер присутствует с энантиомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 8 0%, более предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 90%, еще более предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 95%, еще более предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 98%, наиболее предпочтителен энантиомерный избыток, превышающий или равный приблизительно 99%. Подобным образом, если соединение присутствует в виде диастериомера, диастериомер присутствует с избытком, превышающим или равным приблизительно 80%, предпочтительнее, когда избыток диастереомера превышает или равен приблизительно 90%, еще предпочтительнее, когда избыток диастереомера превышает или равен приблизительно 98%, и наиболее предпочтительно, когда избыток диастереомера превышает или равен 99%.
Более того, некоторые из кристаллических форм этих соединений могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве, как подразумевается, они также попадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты в соединении с водой (например, гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом предполагается, что такие сольваты также попадают под действие настоящего изобретения.
Если не указано иначе, используемый в настоящем документе термин изолированная форма означает, что указанное соединение присутствует в форме, которая отделена от любой твердой смеси с другим соединением (соединениями), системы раствора или биологической среды. В варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы Ь-пролина и соединения формулы (Σ-Х) находятся в изолированной форме. В другом варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы лимонной кислоты и соединения формулы (Σ-Х) находятся в изолированной форме.
- 4 023496
В настоящей заявке, если не указано иное, термин по существу чистая форма означает, что молярный процент примесей в изолированной кристаллической форме менее приблизительно 5%, предпочтительно, менее приблизительно 2%, еще предпочтительнее менее приблизительно 0,5% и наиболее предпочтительно менее приблизительно 0,1%. В варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) присутствуют, по существу, в чистой форме. В другом варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) присутствуют, по существу, в чистой форме.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики (предпочтительно, предотвращения развития) заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы, заключающимся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективных количеств каких-либо из сокристаллов соединения формулы (Ι-Х), как описано в настоящей заявке.
Способы настоящего изобретения направлены на лечение и/или предупреждение (в том числе замедление развития или возникновения) нарушений обмена глюкозы. В настоящем документе термин нарушение обмена глюкозы будет обозначать любое заболевание, характеризующееся повышением концентрации глюкозы или развивающееся вследствие этого. К нарушениям обмена глюкозы относятся сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, медленное заживление ран, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, повышенный уровень жирных кислот в крови, повышенный уровень глицерина в крови, гиперлипидемия, ожирение, гипертриглицеридемия, синдром X, осложнения диабета, атеросклероз и гипертония. В частности, нарушением обмена глюкозы является сахарный диабет (сахарный диабет типа 1 и типа 2 и т.п.), осложнения диабета (такие как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия), ожирение и гипергликемия после еды.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения нарушение обмена глюкозы выбирается из группы, включающей сахарный диабет, диабетическую ретинопатию, диабетическую нейропатию, диабетическую нефропатию, медленное заживление ран, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, увеличение содержания в крови жирных кислот, гиперлипидемию, ожирение, гипертриглицеридемию, синдром X, осложнения диабета, атеросклероз и гипертонию.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение обмена глюкозы выбирается из группы, включающей следующие нарушения: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, ожирение и гипергликемия после еды. В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение обмена глюкозы выбирается из группы, включающей следующие нарушения: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, ожирение и медленное заживление ран. В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение обмена глюкозы выбирается из группы, включающей следующие нарушения: нарушенный контроль содержания глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X, гестационный диабет, резистентность к инсулину, гипергликемия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение обмена глюкозы представляет собой сахарный диабет 2 типа.
В другом варианте осуществления нарушение обмена глюкозы выбирается из группы, включающей следующие нарушения: повышенный уровень глюкозы, преддиабетическое состояние, нарушение толерантности к перорально введенной глюкозе, недостаточный контроль содержания глюкозы, сахарный диабет 2 типа, синдром X (также называемый метаболическим синдромом), гестационный диабет, резистентность к инсулину и гипергликемия.
Лечение нарушений обмена глюкозы может включать снижение уровня глюкозы, улучшение контроля уровня глюкозы, снижение резистентности к инсулину и/или предупреждение развития расстройств, связанных с нарушением обмена глюкозы (например, предупреждение развития у пациента со сниженной толерантностью к глюкозе при пероральном введении либо с повышенным уровнем глюкозы сахарного диабета 2 типа).
В настоящем документе термины синдром X, метаболический синдром и метаболический синдром X обозначают нарушение, представляющее опасность с точки зрения развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующееся резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, которое может сопровождаться одним или несколькими следующими расстройствами: (а) нарушение толерантности к глюкозе, (Ь) сахарный диабет 2 типа, (с) дислипидемия, (ά) гипертензия и (е) ожирение.
Используемый в настоящем документе термин лечение и ему подобные включают, если не указано иначе, ведение субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека) и уход за ним с целью противостояния болезни, патологическому состоянию либо расстройству, и включает введение соединения настоящего изобретения для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, облегчения симптомов или осложнений, либо устранения болезни, патологического состояния или расстройства.
Термин профилактика в настоящем документе, если не указано иное, означает (а) снижение частоты одного или нескольких симптомов; (Ь) снижение тяжести одного или нескольких симптомов; (с)
- 5 023496 задержку или предотвращение развития дополнительных симптомов; и/или (ά) задержку или предотвращение развития заболевания или состояния.
Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, когда настоящее изобретение относится к способам предупреждения, субъектом, нуждающимся в этом (т.е. субъектом, нуждающимся в предупреждении), следует считать любого субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно - человека), который ощущает или у которого наблюдается по меньшей мере один симптом заболевания, расстройства или состояния, развитие которое необходимо предупредить. Более того, нуждающийся в предупреждении субъект может также быть субъектом (предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком), пока не проявившим никаких симптомов расстройства, болезни или патологического состояния, требующих предупреждения, но имеющим по мнению врача либо другого медицинского специалиста риск развития указанного расстройства, болезни или патологического состояния. Например, субъект может быть подвержен риску развития расстройства, заболевания или патологического состояния (и поэтому нуждаться в предупреждении или превентивном лечении) с учетом его истории болезни, включая, помимо прочего, наследственность, предрасположенность, сопутствующие расстройства или состояния, генетическую предрасположенность и тому подобное.
Используемый в настоящем документе термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека, которое являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Предпочтительно субъект перенес и/или продемонстрировал по меньшей мере один симптом болезни или расстройства для лечения и/или предупреждения.
Используемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей/органов, организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом, и который включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, подвергшегося лечению.
Оптимальные назначаемые дозы могут легко определяться специалистами и будут варьировать в зависимости, например, от способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с личными особенностями конкретных пациентов, включая возраст, вес тела, особенности диеты и времени введения препарата, в результате приведут к необходимости коррекции назначенных доз препаратов.
Специалисту будет очевидно, что испытания как ίη νίνο, так и ίη νίίτο, проводимые с использованием подходящих известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют предположительно оценивать способность тестируемого соединения или комбинированного препарата оказывать лечебное или профилактическое действие на данное заболевание. Специалисту также будет понятно, что клинические испытания на людях, включая первичные испытания на человеке, оценку эффективности доз, испытания на группах здоровых добровольцев и/или пациентов, страдающих данным заболеванием, могут осуществляться в соответствии со способами, хорошо известными в медицинской и клинической практике.
Используемый в настоящем документе термин лекарственный препарат/композиция, как предполагается, обозначает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, также как любой продукт, являющийся прямым либо опосредованным результатом комбинирования таких специфических ингредиентов в специфических количествах.
Чтобы представить более краткое описание, некоторые количественные выражения в настоящем документе перечисляются как диапазон от приблизительно X до приблизительно Υ. Понятно, что когда указан диапазон, он не ограничен указанными верхней и нижней границами, а включает полный набор значений от приблизительно X до приблизительно Υ, либо любое значение или диапазон между этими значениями.
Для достижения более точного описания некоторые из используемых в настоящем документе количественных выражений не сопровождаются термином приблизительно. Необходимо понимать, что вне зависимости от того, используется ли явно термин приблизительно или нет, каждое приводимое в настоящем документе количество, подразумевает действительное численное значение, а также подразумевает разумное приближение к таковому численному значению, основанное на имеющихся у специалиста знаниях, включая приближение, основанное на экспериментальных условиях и/или измерениях, имеющих отношение к таковому численному значению.
Примеры соответствующих целям настоящего изобретения растворителей, оснований, температур и иных условий проведения реакции и используемых компонентов даются в подробных описаниях ниже. Специалист в данной области определит, что список указанных примеров не призван и ни в коей мере не должен восприниматься как ограничение сущности настоящего изобретения, изложенного в приведенных далее пунктах формулы изобретения.
Специалисту будет понятно, что в то время как реакционная стадия, описываемая настоящим изобретением, может протекать в разнообразных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может протекать в смесях приемлемых растворителей или систем растворите- 6 023496 лей.
В тех случаях, когда процессы получения соединений в соответствии с данным изобретением приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи широко известных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо отдельные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры при помощи стандартных способов, таких как формирование диастереомерных пар путем образования солей с оптически активными кислотами, как, например, (-)-ди-п-толуоил-Э-виннокаменная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереометрических эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном осуществлении соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.
Кроме того, хиральная ВЭЖХ в сравнении со стандартом может также применяться для определения процентного энантиомерного избытка (%ее). Энантиомерный избыток рассчитывается следующим образом:
[(Кмоль-§моль)/(Кмоль+§моль)] х 100% где Кмоль и §моль представляют собой мольные доли К и δ энантиомеров, так что Кмоль+§моль = 1. Альтернативно энантиомерный избыток может быть следующим образом рассчитан из величин удельного вращения искомого энантиомера и полученной смеси:
ее = ([а-оЬ§]/[а-тах])х100.
Настоящее изобретение относится к сокристаллам Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х), предпочтительно кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х). Кроме того, настоящее изобретение относится к сокристаллам лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х), предпочтительно кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х).
Приготовление сокристаллов кристаллического Ь-пролина и лимонной кислоты
Сокристаллы Ь-пролина и лимонной кислоты и соединения (Ι-Х) готовили как часть процесса выделения сокристаллов. Вкратце, около 15 мг соединения формулы (Ι-Х) добавляли в 48-луночный блок для истирания вместе с приблизительно 1 молярным эквивалентом компонента, образующего сокристаллы (Ь-пролина и лимонной кислоты, соответственно) и 10 мкл растворителя (выбранного из ацетона, этанола, изопропилового спирта, толуола, воды). Было проведено шесть (6) отдельных экспериментов с каждым компонентом для образования сокристаллов (5 растворителей и 1 сухая лунка). Содержимое лунок подвергали истиранию с помощью шаровой мельницы в течение 10 мин, после чего сразу анализировали методом порошковой рентгеновской дифракции.
Сокристаллы кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) дополнительно приготовляли путем суспендирования соединения формулы (Ι-Х) (~1 г) и Ь-пролина в ацетоне в стехиометрическом соотношении 1:1.
Кроме того, дополнительно готовили сокристаллы кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) путем кристаллизации при определенной температуре соединения формулы (Ι-Х) (~1 г) и лимонной кислоты в изопропиловом спирте в стехиометрическом соотношении 1:1.
Физическая и химическая стабильность сокристаллов Ь-пролина и лимонной кислоты:
Сокристаллы кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) были исследованы на физическую стабильность путем выдержки сокристаллов около 10 мин во флаконах с отогнутым бортиком для сыворотки в следующих условиях: (а) 5°С, герметично закрытые; (Ь) 25°С/60% отн. влаж., открытые; (с) 40°С, герметично закрытые; (ά) 40°С/75% отн. влаж., открытые; (е) 60°С, герметично закрытые и (ί) 80°С, герметично закрытые; данные стабильности учитывали через 1 день, 1 неделю, 2 недели и 4 недели. Сокристаллы кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) оставались физически стабильны до 4 недель при всех этих условиях без видимых изменений цвета.
Образцы сокристаллов кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) для исследования на физическую стабильность, отбиравшиеся через 1 день, 1 неделю, 2 недели и 4 недели, дополнительно исследовали на химическую стабильность/разложение. Сокристаллы кристаллического Ь-пролина ,-и соединения формулы (Ι-Х) (~10 мг) разводили смесью 50:50 воды: ацетонитрила (10 мл), а затем далее разводили в 10 раз для ВЭЖХ. Через 1 день, 1 неделю, 2 недели и 4 недели все образцы сокристаллов кристаллического Ь-пролина оставались химически стабильными. Не было обнаружено пиков, обусловленных продуктами разложения, и площади пиков в % оставались постоянными в каждой временной точке.
Сокристаллы кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) были исследованы на физическую стабильность сходным образом путем выдержки сокристаллов около 10 мин во флаконах для сыворотки с отогнутым бортиком в следующих условиях: (а) 5°С, герметично закрытые; (Ь) 25°С/60% отн. влаж., открытые; (с) 40°С, герметично закрытые; (ά) 40°С/75% отн. влаж., открытые; (е) 60°С, герметично закрытые; и (ί) 80°С, герметично закрытые; данные стабильности учитывали через 1
- 7 023496 день, 1 неделю, 2 недели и 4 недели. Кристаллическая лимонная кислота и сокристаллы соединения формулы (Ί-Х) оставались физически стабильными до 4 недель в данных условиях, хотя была отмечена некоторая степень разложения (<0,3% в пересчете на площадь пиков) при хранении при 25°С/60% отн. влажн., при 40°С/7 5% отн. влаж. и при 60 или 80°С.
Образцы сокристаллов кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) для исследования на физическую стабильность, отбиравшиеся через 1 день, 1 неделю, 2 недели и 4 недели, дополнительно исследовали на химическую стабильность/разложение. Сокристаллы кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) (~10 мг) разводили смесью 50:50 воды: ацетонитрила (10 мл), а затем далее разводили в 10 раз для ВЭЖХ. Все образцы сокристаллов лимонной кислоты, хранившиеся при 5°С в герметично закрытых флаконах и при 40°С в герметично закрытых флаконах оставались химически стабильными через 1 день, 1 неделю, 2 недели и 4 недели. В образцах, хранившихся при 25°С/60% отн. влаж. в открытых флаконах и при 60°С в закрытых флаконах, были обнаружены незначительные признаки разложения; хотя чистота пиков в этих образцах оставалась на уровне >99%. Немного мелких пиков продуктов разложения также было обнаружено в образцах, хранившихся при 40°С/75% отн. влаж. в открытых флаконах и при 80°С в закрытых флаконах через 1, 2 и 4 недели; хотя чистота пиков этих образцов также оставалась на уровне >99%.
Порошковый рентгенодифракционный анализ, ДСК, ТГА и ДСДП
Сокристаллы кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) и сокристаллы кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) дополнительно исследовали методом порошковой рентгеновской дифракции (пРД), динамической сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрического анализа (ТГА) и динамической сорбции и десорбции пара (ДСДП).
пРД: порошковую рентгеновскую дифракцию проводили с помощью дифрактометра Вгикег АХЗ Ό8 Э|5соуег х-гау с ΟΑΌΌδ™ (система обнаружения дифракции во всей области), детектором Вгикег ΑΧδ ΗΙ-δΤΑΚ на расстоянии 15,05 см в соответствии с калибровкой системы, медным источником (Си/Κα 1.54056А), автоматическим столиком х-у-ζ и коллиматором 0,5 мм. Образец в форме компактного шарика размещали на столике х-у-ζ. Дифрактограмму получали при обычных комнатных условиях при напряжении 40 кВ и токе 40 мА в режиме отражения при неподвижном образце. Экспозиция для каждого образца была приблизительно 1 мин. Полученная дифрактограмма подвергалась процедуре повторного построения карт пространства для компенсации геометрического подушкообразного искажения детектора зоны, а затем проводилась интеграция в диапазоне углов хи от -118,8 до -61,8 градусов и 2-тета 2,1-37 градусов с шагом 0, 02 градуса с нормировкой по бинам. В дополнение к использованию ПО 1а4е. дифракционные картины, полученные с помощью прибора Вгикег, просматривали с помощью программного обеспечения ЕУА.
ДСК: аликвоту образца взвешивали на герметичной алюминиевой кювете для образцов. Затем кювету загружали в дифференциальный сканирующий калориметр (О1000, ТА ΙηδΙπιπκηΙδ) с автоматическим пробозаборником. Термограмму получали путем нагрева каждого образца со скоростью 10°С/мин. с Тт1п (обычно комнатная температура) до Ттах (обычно 300°С) с использованием пустой герметичной алюминиевой кюветы в качестве стандарта. В качестве газа для продувки образца использовали сухой азот на скорости 50 мл/мин. Температурные переходы рассматривали и анализировали с помощью программного обеспечения для анализа, прилагающегося к инструменту.
ТГА: аликвоту образца переносили в платиновый тигель для образца. Затем тигель помещали на загрузочную платформу и автоматически загружали в аппарат (термогравиметрический анализатор 0500, ТА ^(гцтеПэ) с использованием программы для управления. Термограммы получали путем нагрева каждого образца со скоростью 10°С/мин с Ттш (обычно комнатная температура) до Ттах (обычно 300°С) в потоке сухого азота со скоростью 60 мл/мин, для продувки образца и 40 мл/мин, для продувки весов. Температурные переходы (т.е. изменения веса) просматривали и анализировали с помощью программного обеспечения для анализа, прилагающегося к инструменту.
ДСДП: поглощение влаги изучали с помощью инструмента Όνδ-1 (ЗигГасе Меа8игетеп( Зуйетз, Аллентаун, Пенсильвания). В каждом случае образец подвергали сушке от комнатной влажности до 0% относительной влажности (ОВ), а затем проводили два цикла сорбции (от 0 до 90%ОВ) и десорбции (от 90 до 0% ОВ) с шагом 10% ОВ при 25°С. На каждом шаге давали некоторое время для уравновешивания образца при данном значении ОВ в % и, следовательно, стабилизации увеличившейся или уменьшившейся массы перед переходом прибора к следующей стадии метода.
Свойства сокристаллов кристаллического Ь-пролина:
Сокристаллы кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) были изучены методом порошковой рентгеновской дифракции (пРД); при этом порошковая рентгенодифрактограмма сокристаллов сравнивалась с рентгенодифрактограммой компонентов сокристаллов, конкретнее, рентгенодифрактограммой соединения формулы (Ι-Х) и рентгенодифрактограммой Ь-пролина.
На фиг. 1, представленном ниже, показаны характерные рентгенодифрактограммы Ь-пролина (вверху), соединения формулы (Ι-Х) (внизу) и сокристаллов кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) (в середине).
- 8 023496
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения сокристалл кристаллического Ьпролина и соединения формулы (Ι-Х) может быть охарактеризован его порошковой рентгенодифрактограммой, имеющей пики, перечисленные в приведенной ниже табл. 1.
Таблица 1. Сокристалл кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х)
№ положение [°2Θ] ά-шаг [А] Относительная интенсивность [%]
1 3,76 23, 50 92
2 9, 52 9,29 49
3 10, 99 8, 05 22
4 16,99 5,22 24
5 17,84 4,97 100
6 18,63 4, 76 92
7 19, 93 4,46 26
8 20, 88 4, 25 20
9 21,96 4,05 44
10 23,42 3, 80 43
11 25, 92 3, 44 23
12 26,77 3, 33 30
Предпочтительно, когда сокристалл кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) характеризуется порошковой рентгенодифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью равной или превышающей 25%, или предпочтительнее с относительной интенсивностью, равной или превышающей 40%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы кристаллического Ьпролина и соединения формулы (Ι-Х) могут характеризоваться следующими пиками на порошковой рентгенодифрактограмме °2θ: 3,74, 9,50, 10,98, 17,78, 18,62, 21,94, 23,43 и 26,82; как показано на рентгенодифракционном спектре с выделенными пиками на фиг. 2.
Сокристалл кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) был дополнительно исследован методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с измерением при температуре от 25 до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин, при этом была обнаружена резкая точка плавления при 188°С с плечом пика при 180°С.
Сокристалл кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) был дополнительно изучен методом термогравиметрического анализа (ТГА) с измерением при температуре от 25 до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин; при этом было обнаружено снижение массы на 1% вплоть до температуры 180°С (как полагают, за счет испарения остаточного растворителя) и последующее снижение массы на 25% при температуре до 280°С, соответствующее потере 1 молярного эквивалента Ь-пролина.
Сокристалл кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) был дополнительно исследован методом динамической сорбци и десорбции пара (ДСДП) с измерением от 0 до 90% ОВ (2 полных цикла) при 25°С. Показано, что сокристалл кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) гигроскопичен, хотя вплоть до повышения относительной влажности до 40% не было отмечено увеличения массы. В промежутке с 40 до 90% ОВ масса сокристалла увеличилась на 12%, однако уменьшилась (с некоторым гистерезисом) во время фазы десорбции в цикле измерения. Исследование образцов, собранных после цикла ДСДП (при 0% ОВ), методом порошковой рентгеновской дифракции не показало необратимых изменений формы.
Свойства сокристаллов кристаллической лимонной кислоты
Сокристаллы кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) были изучены методом порошковой рентгеновской дифракции (пРД); при этом порошковая рентгенодифрактограмма сокристаллов сравнивалась с порошковой рентгенодифрактограммой компонентов сокристаллов, конкретнее, порошковой рентгенодифрактограммой соединения формулы (Ι-Х) и порошковой рентгенодифрактограммой лимонной кислоты.
На фиг. 3, представленной ниже, показаны характерные порошковые рентгенодифрактограммы лимонной кислоты (вверху), соединения формулы (Ι-Х) (внизу) и сокристаллов кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) (в середине).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения сокристалл кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) может быть охарактеризован его порошковой дифрактограммой, имеющей пики, перечисленные в приведенной ниже табл. 2.
- 9 023496
Таблица 2. Сокристалл лимонной кислоты и соединения формулы (1-Х)
№ положение [°2Θ] ά-шаг [А] Относительная интенсивность [%]
1 4,23 20, 38 100
2 9,15 9, 67 7
3 12,40 7,14 5
4 14, 72 6, 02 4
5 16, 51 5, 37 24
6 17,69 5, 02 8
7 18,94 4, 69 8
8 19,70 4,51 43
9 20, 65 4,31 7
10 22, 36 3,97 6
11 23,09 3, 85 8
12 23, 63 3,76 10
13 25, 65 3, 47 9
Предпочтительно, когда сокристалл кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (IХ) характеризуется порошковой рентгенодифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью, равной или превышающей 5%, или предпочтительнее с относительной интенсивностью, равной или превышающей 10%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения сокристаллы кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (ВХ) могут характеризоваться следующими пиками на порошковой рентгенодифрактограмме °2θ: приблизительно 4,2, 9,16, 12,39, 16,54, 17,69, 19,70, 23,63 и 25,66; как видно на рентгенодифракционном спектре с выделенными пиками на фиг. 4.
Сокристалл кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (ВХ) был дополнительно исследован методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с измерением при температуре от 25 до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин.; при этом была обнаружена одна резкая точка плавления при 156°С.
Сокристалл кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) был дополнительно исследован методом термогравиметрического анализа (ТГА) с измерением при температуре от 25 до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин; при этом было обнаружено незначительное снижение массы на 0,38% при температуре до 155°С. Полагали, что такое снижение массы было обусловлено испарением остаточного растворителя и не указывало на наличие гидратированной формы.
Сокристалл кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) был дополнительно исследован методом динамического поглощения и десорбции пара (ДСДП) с измерением от 0 до 90% ОВ (2 полных цикла) при 25°С. Показано, что сокристаллы кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) негигроскопичны, было отмечено постепенное увеличение массы на 05% при повышении отн. влажности от 0 до 80%, а после десорбции масса снова уменьшилась. Порошковый рентгенодифракционный анализ образцов, собранных после ДСДП (при 0% отн. влаж.) показал, что форма образца не изменилась.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим любые из сокристаллов соединения формулы (Ι-Х), как описано в настоящей заявке, с фармацевтически приемлемым носителем. Лекарственные препараты, содержащие в качестве активных ингредиентов одно или более соединений, описываемых настоящим изобретением, могут быть приготовлены при помощи тщательного смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями приготовления смесей. Носитель может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от предполагаемого способа введения (например, пероральный, парентеральный). Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и тому подобные; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, смазки, связывающие вещества, добавки для улучшения разрушаемости таблеток и тому подобные. Твердые пероральные препараты также можно покрывать такими веществами, как сахар, или наносить кишечное покрытие, позволяющее модулировать основной участок абсорбции. Для парентерального введения носитель, как правило, состоит из стерильной воды, при этом, в целях улучшения растворимости или консервации, могут добавляться другие ингредиенты.
- 10 023496
Инъекционно вводимые суспензии или растворы также могут изготавливаться с использованием водных носителей вместе с соответствующими добавками.
Для приготовления фармацевтических составов, описываемых настоящим изобретением, одно или несколько соединений, описываемых настоящим изобретением в качестве активного ингредиента, тщательно смешиваются с фармацевтическим носителем, в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями приготовления смесей, при этом такой носитель может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от лекарственной формы, требуемой для предполагаемого способа введения, например, пероральный или парентеральный, как, например, внутримышечное введение. При получении композиций для перорального введения можно использовать любое стандартное фармацевтическое средство. Так для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и тому подобные; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы, таблетки в форме капсул и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, смазки, связывающие вещества, добавки для улучшения разрушаемости таблеток и тому подобные. В связи с легкостью назначения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную в употреблении пероральную дозированную лекарственную форму, в которой с очевидностью используются твердые фармацевтические носители. При желании для таблеток можно применять сахарное или энтеропокрытие с применением стандартных методик. Для парентеральных лекарственных форм носитель, как правило, состоит из стерильной воды, хотя другие ингредиенты, например, в целях улучшения растворимости или консервации, могут также включаться в состав. Также могут быть изготовлены инъекционно вводимые суспензии или растворы, в этом случае могут использоваться соответствующие водные носители, суспендирующие агенты и подобные компоненты. Описываемые в настоящем документе фармацевтические составы включают, в расчете на единицу дозы, например, таблетку, капсулу, дозу порошка, чайную ложку и т.п., такое количество активного ингредиента, которое необходимо для обеспечения эффективной дозы в соответствии с описанием приведенным выше. Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции могут включать, в расчете на единицу дозы, например, таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п., в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг или в любом входящем в него диапазоне, и могут назначаться в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки либо в иной дозе или в диапазоне в этих пределах, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг/сутки либо в иной дозе или в диапазоне в этих пределах. При этом, дозы могут изменяться в зависимости от нужд пациентов, тяжести подлежащего лечению состояния и используемого соединения. Применять можно как ежедневный прием, так и постпериодическое дозирование.
Предпочтительно использование этих составов в виде дозированных лекарственных форм, например, в виде таблеток, пилюль, капсул, дозированных порошков, гранул, стерильных растворов или суспензий для парентерального введения, дозируемых аэрозолей или жидкостей для разбрызгивания, капель ампул, аутоинъекторов или суппозиториев; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального приема, либо для назначения при помощи ингаляции или вдувания. В качестве варианта, состав может быть представлен в виде лекарственной формы, назначаемой один раз в неделю или в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть адаптирована для внутримышечной инъекции с формированием тканевого депо. Для изготовления твердых лекарственных форм, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами, используемыми для приготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или камедь, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием твердого преформулирующего состава, содержащего гомогенную смесь соединений, описываемых настоящим изобретением, либо их фармацевтически приемлемых солей. Указание на однородность этих предварительных композиций означает, что активный ингредиент распределяется равномерно, так что композиция легко разделятся на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Полученная твердая матричная композиция затем разделяется на дозированные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до приблизительно 1000 мг или иное количество в указанных пределах активного компонента в соответствии с настоящим изобретением. На таблетки и пилюли новой композиции можно наносить покрытие или иным образом обеспечивать лекарственную форму, обеспечивающую преимущества долгосрочного действия. Например, таблетки и пилюли могут содержать внутренние и внешние компоненты дозы, причем внешние служат оболочкой для первых. Два компонента можно разделить кишечным слоем, противостоящим распаду в желудке и позволяющим провести внутренний компонент нетронутым в двенадцатиперстную кишку или задержать его вывод. Для таких кишечных слоев и покрытий можно использовать различные материалы, в том числе, ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
К жидким формам, в которых новые композиции настоящего изобретения можно вводить перорально или в виде инъекций, относятся водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими
- 11 023496 как хлопковое, кунжутное, кокосовое или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические средства. К приемлемым диспергирующим или приостановливающим веществам для водных суспензий относятся синтетические и натуральные смолы, такие как трагакант, акация, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и желатин.
Способ лечения заболеваний, вызванных нарушениями обмена глюкозы, описываемый настоящим изобретением, может также осуществляться с использованием фармацевтической композиции, содержащей любое из описанных в настоящем документе соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг соединения, или любое количество в этом диапазоне; предпочтительно, от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг соединения или любое количество в этом диапазоне, и может производиться в любой форме, подходящей для выбранного пути введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические носители, в том числе, помимо прочего, связывающие вещества, добавки для улучшения разрушаемости таблеток, любриканты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и оболочки. Композиции для перорального введения принимают такие твердые формы, как таблетки, пилюли, каплеты, капсулы (каждый их этих видов может иметь формы для немедленного, отложенного выпуска и постоянного высвобождения), гранулы и порошки, и такие жидкие формы, как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. К пригодным для парентерального введения формам относятся стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
К преимуществам соединений настоящего изобретения относится возможность вводить их один раз в день или с разделением суточной дозы на две, три или четыре части. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить интраназально путем местного применения приемлемых интраназальных носителей или с помощью трансдермальных пластырей, хорошо знакомых большинству специалистов в этой области. При трансдермальном введении высвобождение дозы, естественно, происходит непрерывно, а не дискретно на протяжении всего режима приема препарата.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент лекарства может комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и им подобными. Более того, в случае необходимости или желания, могут использоваться соответствующие связывающие вещества; смазки, дезинтегрирующие агенты, красители могут быть включены в смесь. Подходящие связывающие вещества включают, помимо прочего, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластитель из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и им подобные соединения. Дизинтеграторы включают, помимо прочего, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и им подобные.
Жидкие формы в соответствующим образом ароматизированных суспендирующем и диспергирующем агентах, таких как синтетические и природные камеди, например, трагакант, гуммиарабик, метил-целлюлоза и им подобные. Для парентерального введения желательно применять стерильные суспензии и растворы. При внутривенном введении следует использовать изотонические препараты, как правило, содержащие приемлемые консерванты.
Для приготовления фармацевтических составов, описываемых настоящим изобретением, соединение формулы (I), в качестве активного ингредиента, тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями приготовления смесей, при этом таковой носитель может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от лекарственной формы, требуемой для предполагаемого способа введения (например, перорального или парентерального). Соответствующие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам. Описания некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей могут быть найдены в публикации Тйе НапбЬоок о£ РЬагшасеиПса1 Ехс1р1еп!8, опубликованной Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.
Способы приготовления фармацевтических составов/лекарственных препаратов описаны в многочисленных публикациях, таких как Рйагтасеибса1 Эокаде Рогтк: ТаЫеК Бесопб Εάίίίοη. Ре\)8еб апб Ехрапбеб, Уо1ите8 1-3, ебйеб Ьу ЫеЬегтап е! а1; Рйагтасеи!1са1 Эокаде Рогтк: Рагеп1ега1 Мебюабопк, Уо1итек 1-2, ебйеб Ьу Άνίδ е! а1; и РйагтасеиИса1 Эокаде Рогтз: Н18рег8е Буйетз, Уо1ите8 1-2, ебйеб Ьу ЫеЬегтап е! а1; изданных Магсе1 Эеккег, 1пс.
Сокристаллы кристаллического соединения формулы (Ι-Х), относящиеся к настоящему изобретению, могут вводиться в составе любой из перечисленных выше композиций и в соответствии с принятыми дозировками в случаях, когда требуется лечение заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы.
Суточные дозы продукта могут варьировать в широких пределах от приблизительно 0, 01 до приблизительно 1000 мг для взрослого человека в сутки, либо иметь любое значение в этом диапазоне. Для перорального введения, фармацевтические составы предпочтительно поставляются в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента, в целях симптоматической коррекции дозы у пациента, получающего лечение.
- 12 023496
Предпочтительно, чтобы сокристаллы соединения формулы (Ι-Х) или его фармацевтически приемлемая соль вводились в дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг веса тела в сутки или в любом входящем в этот интервал количестве или диапазоне. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно - от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг или любое входящее в этот диапазон количество или интервал, более предпочтительно - от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/кг веса тела в сутки или любое входящее в этот диапазон количество или интервал. В одном варианте осуществления эффективное количество сокристаллов соединения формулы (Х-Ι) или его фармацевтически дается в дозировке 10, 25, 50, 100, 150 или 300 мг или в любом входящем в этот диапазон количестве или интервале. Сокристаллы соединения формулы ^-Х) могут вводиться с частотой от 1 до 4 раз в сутки.
Оптимальные назначаемые дозы могут легко определяться специалистами и будут варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с личными особенностями конкретных пациентов, включая возраст, вес тела, особенности диеты и времени введения препарата, в результате приведут к необходимости коррекции назначенных доз препаратов.
Специалисту будет понятно, что как ίη νίνο, так и ίη νίίτο испытания, проводимые с использованием подходящих, известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют предположительно оценивать способность тестируемого соединения оказывать лечебное или профилактическое действие по отношению к данному заболеванию.
Специалисту также будет понятно, что клинические испытания на людях, включая первичные испытания на человеке, оценку эффективности доз, испытания на группах здоровых добровольцев и/или пациентов, страдающих данным заболеванием, могут осуществляться в соответствии со способами, хорошо известными в медицинской и клинической практике.
Следующие примеры приведены, чтобы способствовать пониманию изобретения, но не предназначены и не должны восприниматься как какое-либо ограничение изобретения, изложенного в указанных далее пунктах заявки.
Пример 1. Сокристалл кристаллического Ь-пролина соединения формулы (Ι-Х)
Соединение формулы (Ι-Х) (100 мг) добавляли во флакон для мельницы ^1§-Ь-Ьид вместе с Ьпролином (26,30 мг) (молярное соотношение действующего и кристаллообразующего вещества 1:1,1), шариком для истирания и ацетоном (20 мкл). Образец подвергали истиранию с помощью мельницы \νί§Ь-Ьид в течение 10 мин. После истирания принадлежность полученного твердого вещества к сокристаллам Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) подтверждали методом порошковой рентгеновской дифракции.
Пример 2. Сокристалл кристаллического Ь-пролина соединения формулы (Ι-Х)
Соединение формулы (Ι-Х) (50,18 мг) вносили в конический флакон 4 мл вместе с Ь-пролином (13,15 мг) (молярное соотношение действующего и кристаллообразующего вещества 1:1,1), а затем добавляли ацетон (2 мл). Закрытый флакон кратковременно нагревали с помощью аппарата для сушки струей воздуха. Белый твердый материал, быстро осаждавшийся из раствора, собирали и подтверждали его принадлежность к сокристаллам Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) методом порошковой рентгеновской дифракции.
Пример З.Сокристалл лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х)
Соединение формулы (Ι-Х) (100 мг) добавляли во флакон для мельницы νφ-ΕΦιΐβ вместе с лимонной кислотой (43,83 мг) (молярное соотношение действующего и кристаллообразующего вещества 1:1,1), шариком для истирания и уксусно-изопропиловым эфиром (20 мкл). Смесь подвергали истиранию с помощью мельницы ащ-Б-Ьид в течение 10 мин. После истирания принадлежность полученного твердого вещества к сокристаллам лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) подтверждали методом порошковой рентгеновской дифракции.
Пример 4. Сокристалл лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х)
Соединение формулы (Ι-Х) (50,72 мг) добавляли в 4 мл конический флакон вместе с лимонной кислотой (21,83 мг) (молярное соотношение действующего и кристаллообразующего вещества 1:1,1), а затем вносили изопропиловый эфир уксусной кислоты (1 мл). Закрытый крышкой флакон нагревали струей теплого воздуха для полного растворения твердых материалов. Поскольку кристаллизации при охлаждении не наблюдалось, крышку открывали и давали растворителю медленно испаряться. Через 2 дня (после уменьшения объема растворителя примерно на 20%) затравочные кристаллы желаемого материала добавляли в насыщенный раствор, после чего в течение нескольких часов осаждался белый кристаллический материал. Принадлежность полученного твердого вещества к сокристаллам лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) подтверждали методом порошковой рентгеновской дифракции.
Пример 5. Твердая лекарственная форма для внутреннего применения - пример возможного применения
В качестве конкретного варианта осуществления композиции для внутреннего применения 10 мг сокристаллов кристаллического Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х), приготовленных как описано
- 13 023496 выше, используют для приготовления состава с достаточным количеством мелкодисперсной лактозы (до общей массы 580-590 мг) для заполнения твердой гелевой капсулы размера О.
Пример 6. Твердая лекарственная форма для внутреннего применения - пример возможного применения
В качестве конкретного варианта осуществления композиции для внутреннего применения 100 мг сокристаллов кристаллической лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х), приготовленных, как описано выше, используют для приготовления состава с достаточным количеством мелкодисперсной лактозы (до общей массы 580-590 мг) для заполнения твердой гелевой капсулы размера О.
При том, что приведенная выше спецификация соответствует принципам настоящего изобретения, из примеров, приведенных для иллюстрации, становится понятно, что на практике изобретение включает в себя все обычные изменения, адаптации и модификации, которые входят в рамки следующих заявок, и их эквиваленты.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Сокристалл Ь-пролина и соединения формулы (Ι-Х) характеризующийся следующими пиками на порошковой рентгенодифрактограмме при следующих значениях угла °2θ: 3,74, 9,50, 10,98, 17,78, 18,62, 21,94, 23,43 и 26,82.
  2. 2. Сокристалл Ь-пролина по п.1, точка плавления которого равна 188°С по результатам измерения методом ДСК.
  3. 3. Сокристалл лимонной кислоты и соединения формулы (Ι-Х) характеризующийся следующими пиками на порошковой рентгенодифрактограмме при следующих значениях угла °2θ: 4,2, 9,16, 12,39, 16,54, 17,69, 19,70, 23,63 и 25,66.
  4. 4. Сокристалл лимонной кислоты по п.3, точка плавления которого равна приблизительно 156°С по результатам измерения методом ДСК.
EA201391651A 2011-05-09 2012-05-09 Сокристаллы l-пролина и лимонной кислоты (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2h-пиран-3,4,5-триола EA023496B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161483887P 2011-05-09 2011-05-09
PCT/US2012/037062 WO2012154812A1 (en) 2011-05-09 2012-05-09 L-proline and citric acid co-crystals of (2s, 3r, 4r, 5s, 6r )- 2- (3- ((5- (4-fluorophenyl)thiophen-2-yl) methyl) -4-methylphenyl)-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391651A1 EA201391651A1 (ru) 2014-09-30
EA023496B1 true EA023496B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=46147741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391651A EA023496B1 (ru) 2011-05-09 2012-05-09 Сокристаллы l-пролина и лимонной кислоты (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2h-пиран-3,4,5-триола

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9035044B2 (ru)
EP (1) EP2707366B1 (ru)
JP (1) JP6106661B2 (ru)
KR (1) KR101795514B1 (ru)
CN (2) CN103502245B (ru)
AR (1) AR086320A1 (ru)
AU (1) AU2012253613B2 (ru)
BR (1) BR112013028744B1 (ru)
CA (2) CA2835704C (ru)
CL (1) CL2013003209A1 (ru)
CY (1) CY1116550T1 (ru)
DK (1) DK2707366T3 (ru)
EA (1) EA023496B1 (ru)
ES (1) ES2546904T3 (ru)
HR (1) HRP20151011T1 (ru)
HU (1) HUE027642T2 (ru)
IL (1) IL229232A (ru)
ME (1) ME02175B (ru)
MX (1) MX347178B (ru)
MY (1) MY166774A (ru)
PL (1) PL2707366T3 (ru)
PT (1) PT2707366E (ru)
RS (1) RS54205B1 (ru)
SG (1) SG194767A1 (ru)
SI (1) SI2707366T1 (ru)
SM (1) SMT201500194B (ru)
TW (1) TWI542596B (ru)
UA (1) UA111199C2 (ru)
UY (1) UY34061A (ru)
WO (1) WO2012154812A1 (ru)
ZA (1) ZA201309212B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103889429B (zh) * 2011-10-31 2016-10-19 台湾神隆股份有限公司 Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式
CN103965267A (zh) * 2013-01-24 2014-08-06 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸共晶物及其制备方法
CA2911261A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel crystalline hydrates of 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103694230B (zh) * 2013-12-06 2016-04-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度卡格列净化合物及其制备方法
CN104693191A (zh) * 2013-12-09 2015-06-10 天津药物研究院 一种共结晶i及其制备方法和应用
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
CN103980262B (zh) * 2014-04-01 2016-06-22 天津大学 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
EP3229814A4 (en) 2014-06-23 2018-07-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
US10428053B2 (en) 2015-09-15 2019-10-01 Laurus Labs Limited Co-crystals of SGLT2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017060924A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Harman Finochem Limited A novel pipecolic acid co-crystal of canagliflozin and process for the preparation thereof
WO2017064679A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
CN105503802A (zh) * 2016-01-15 2016-04-20 中山大学 一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法
TWI736635B (zh) * 2016-06-13 2021-08-21 心悅生醫股份有限公司 苯甲酸鋰之共晶及其用途
CA3027297A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Syneurx International (Taiwan) Corp. Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof
BR112020016205A2 (pt) * 2018-02-07 2020-12-15 Reata Pharmaceuticals, Inc. Formas cocristalinas de prolina e de análogo de novobiocina
WO2020031078A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Hikal Limited A co-crystal of canagliflozin with alpha-methyl-l-proline and process for the preparation thereof
BR112021004839A2 (pt) * 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
CN114213399A (zh) * 2021-12-20 2022-03-22 上海启讯医药科技有限公司 一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050233988A1 (en) * 2003-08-01 2005-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds
US20080146515A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(beta-D-glucopyransoyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2- thienylmethyl]benzene hemihydrate
WO2009026537A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
DE68920798T2 (de) 1988-08-19 1995-05-18 Warner Lambert Co Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.
ATE123237T1 (de) 1990-08-24 1995-06-15 Spirig Ag Verfahren zur herstellung von pellets.
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
CN1071924A (zh) 1991-10-29 1993-05-12 纳幕尔杜邦公司 除草的***羧酸酰胺
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JP3342727B2 (ja) 1993-03-01 2002-11-11 株式会社小松製作所 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
WO1996013258A1 (en) 1994-09-30 1996-05-09 The Ohio State Research Foundation C-glycoside analogues of n-(4-hydroxyphenyl)retinamide-o-glucuronide
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2002500618A (ja) 1995-10-31 2002-01-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓性ジアミン
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
PT850948E (pt) 1996-12-26 2002-08-30 Tanabe Seiyaku Co Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
WO1998042347A1 (en) 1997-03-25 1998-10-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
EP2332522A3 (en) 1998-03-19 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
AU1061500A (en) 1998-11-09 2000-05-29 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP3450810B2 (ja) 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
AU2001232175B2 (en) 2000-03-03 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
NZ521369A (en) 2000-03-17 2004-07-30 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
EP1326829A2 (en) 2000-09-29 2003-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
AU2002210990A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Ajinomoto Co. Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
PL209375B1 (pl) 2000-12-28 2011-08-31 Kissei Pharmaceutical Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
EP1364957B1 (en) 2001-02-26 2008-12-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
US7294618B2 (en) 2001-02-27 2007-11-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP4190290B2 (ja) 2001-03-02 2008-12-03 ユニバーシティー オブ ウエスタン オンタリオ 放射能標識された化合物のポリマー前駆体、ならびにその作製および使用法
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
EP1389621A4 (en) 2001-04-27 2005-05-11 Ajinomoto Kk N-SUBSTITUTED PYRAZOLYL-O-GLYCOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEREOF
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1405859A4 (en) 2001-06-20 2008-01-23 Kissei Pharmaceutical NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
EP1436411B1 (en) 2001-10-24 2005-12-14 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
NZ552216A (en) 2001-11-16 2008-07-31 Bioform Medical Inc Pharmaceutical and cosmetic compositions containing oxy group-bearing aromatic aldehydes
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
DE60328010D1 (de) 2002-04-18 2009-07-30 Astrazeneca Ab Heterocyclische verbindungen
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
AU2003254904A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CA2501239A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Encore Pharmaceuticals, Inc. R-nsaid esters and their use
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CN101260130A (zh) 2003-01-03 2008-09-10 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
MXPA05009356A (es) 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
EP1637539B1 (en) 2003-06-20 2012-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
CA2533594C (en) 2003-07-23 2013-04-02 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
SG130189A1 (en) 2003-08-01 2007-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-o-glucosides
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
AR048377A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
RS20060320A (en) 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
RS52365B (en) 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
US20090124702A1 (en) 2005-01-25 2009-05-14 Pechetti Siva Satya Krishna Babu Pharmaceutical Compositions of Metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
DE602006009772D1 (de) 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1983971A4 (en) 2006-01-25 2010-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US7858587B2 (en) 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
EA018495B1 (ru) 2006-11-09 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
EP2099791B1 (en) 2006-12-04 2012-11-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
DK2200606T3 (en) 2007-09-10 2017-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916769A2 (pt) * 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
NZ604897A (en) * 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2488515B1 (en) 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US20120115799A1 (en) 2010-05-11 2012-05-10 Wenhua Wang Pharmaceutical formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050233988A1 (en) * 2003-08-01 2005-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds
US20080146515A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Crystalline form of 1-(beta-D-glucopyransoyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2- thienylmethyl]benzene hemihydrate
WO2009026537A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NATE SCHULTHEISS ET AL.: "Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties", CRYSTAL GROWTH & DESIGN, vol. 9, no. 6, 3 June 2009 (2009-06-03), pages 2950-2967, XP55011939, ISSN: 1528-7483, DOI: 10.1021/cg900129f, the whole document *
NOMURA S. ET AL.: "Discovery of canagliflozin, a novel C-glucoside with thiophene ring, as sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus (1)". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 53, no. 17, 9 September 2010 (2010-09-09), pages 6355-6360, XP007915324, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM100332N, page 6357, right-hand column; examples; table 1; compounds 4b-3 *
SHAN N. ET AL.: "The role of cocrystals in pharmaceutical science", DRUG DISCOVERY TODAY, ELSEVIER, RAHWAY, NJ, US, vol. 13, no. 9-10, 1 May 2008 (2008-05-01), pages 440-446, XP022649919, ISSN: 1359-6446, DOI: 10.1016/J.DRUDIS.2008.03.004 [retrieved on 2008-04-22], the whole document *
VISHWESHWAR P. ET AL.: "Pharmaceutical co-crystals", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, WASHINGTON, US, vol. 95, no. 3, 1 March 2006 (2006-03-01), pages 499-516, XP002443334, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1002/JPS.20578, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201500194B (it) 2015-09-07
ES2546904T3 (es) 2015-09-29
CL2013003209A1 (es) 2014-07-04
IL229232A (en) 2017-08-31
JP2014513693A (ja) 2014-06-05
CN106317036B (zh) 2019-10-11
US9035044B2 (en) 2015-05-19
MX347178B (es) 2017-04-17
CN106317036A (zh) 2017-01-11
PL2707366T3 (pl) 2015-11-30
NZ617346A (en) 2015-03-27
EP2707366B1 (en) 2015-06-24
RS54205B1 (en) 2015-12-31
EP2707366A1 (en) 2014-03-19
SG194767A1 (en) 2013-12-30
ME02175B (me) 2015-10-20
UY34061A (es) 2012-11-30
CY1116550T1 (el) 2017-03-15
PT2707366E (pt) 2015-09-10
JP6106661B2 (ja) 2017-04-05
DK2707366T3 (en) 2015-07-27
CA3050525C (en) 2020-06-30
IL229232A0 (en) 2014-01-30
HUE027642T2 (en) 2016-11-28
CA3050525A1 (en) 2012-11-15
KR101795514B1 (ko) 2017-11-10
CN103502245A (zh) 2014-01-08
KR20140038981A (ko) 2014-03-31
HRP20151011T1 (hr) 2015-11-06
WO2012154812A1 (en) 2012-11-15
CA2835704C (en) 2019-09-17
MX2013013094A (es) 2013-12-16
CN103502245B (zh) 2016-10-26
EA201391651A1 (ru) 2014-09-30
US20120289694A1 (en) 2012-11-15
AR086320A1 (es) 2013-12-04
CA2835704A1 (en) 2012-11-15
ZA201309212B (en) 2015-09-30
BR112013028744A2 (pt) 2017-01-24
AU2012253613B2 (en) 2017-05-11
AU2012253613A1 (en) 2013-11-21
BR112013028744B1 (pt) 2020-02-04
SI2707366T1 (sl) 2015-09-30
MY166774A (en) 2018-07-23
TW201302774A (zh) 2013-01-16
TWI542596B (zh) 2016-07-21
UA111199C2 (uk) 2016-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023496B1 (ru) Сокристаллы l-пролина и лимонной кислоты (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2h-пиран-3,4,5-триола
CN106163516B (zh) 异吲哚啉组合物和治疗神经变性疾病的方法
EA016904B1 (ru) Новый холиновый сокристалл эпалрестата
UA120353C2 (uk) Модулятори натрієвого каналу для лікування болю і діабету
TW202320796A (zh) 用於糖尿病的menin-mll相互作用之共價抑制劑
WO2016206604A1 (zh) 一种c, o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
UA125938C2 (uk) Кристалічна форма n-бутилдеоксигалактоноджириміцину
EP3298007B1 (en) Anhydrous crystalline form of (1s)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol
NZ617346B2 (en) L-proline and citric acid co-crystals of (2s,3r,4r,5s,6r )-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol
KR20170012682A (ko) 당뇨병 치료용 약학적 조성물
WO2023057896A1 (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
WO2023025201A1 (zh) 咪唑并环类化合物及其应用
EP2072515B1 (en) Substituted quinazolidines for antidiabetic treatment
US20110160238A1 (en) Octahydroquinolizines for antidiabetic treatment