CN103889429B - Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供SGLT2抑制剂的无定形形式和结晶复合物，用作新型物质，特别是药学上可接受的形式。SGLT2抑制剂卡纳格列净的晶型称为CS1型、CS2型、CS3型、CS4型和CS5型。

Description

SGLT2抑制剂的结晶和非结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年10月31日提交的美国临时申请序列号61/553,776的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
联邦资助研究和开发下所作发明的权利声明
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以光盘形式递交的"序列表"、表格或计算机程序列表附件的引用
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发明背景
糖尿病(Diabetes mellitus)是特征为高血糖的严重和慢性代谢病(高血糖症)，并影响全世界数百万的人。SGLT2是影响肾脏中葡萄糖重吸收的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白。据估算，SGLT2促进90％的肾脏葡萄糖重吸收。由于葡萄糖的重吸收主要由SGLT2介导，并且因为高葡糖水平被认定为是糖尿病的病因，SGLT2已成为了2型糖尿病治疗的药物靶标。通过抑制葡萄糖在肾脏的重吸收以及通过在尿中排出来消除葡萄糖(糖尿)，选择性抑制SGLT2具有降低高血糖症的能力。
达格列净(Dapagliflozin，商品名：Forxiga)是开发用于治疗2型糖尿病的活性药物成分(API)和SGLT2的选择性抑制剂。达格列净仍在寻求上市批准。
达格列净的IUPAC***标准名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脱水-1-C-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡糖醇。达格列净是一种白色至米色的粉末，分子式为C21H25ClO6，分子量为408.87。达格列净的结构如化合物A所示。
美国专利号6,774,112B2中，公开了天然氨基酸的D-或L-对映异构体和SGLT2抑制剂形成的结晶复合物。
在PCT申请WO2008/002824A1中，公开了达格列净的晶型，包含(S)-丙二醇(PG)、(R)-PG、EtOH、乙二醇(EG)、1:2L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸半水合物和1:1L-苯丙氨酸。
PCT申请WO2008/002824A1亦公开了一些包含达格列净和各种醇和二醇的上述晶型的制备方法。
卡纳格列净(canagliflozin)是作为SGLT2抑制剂的API，其开发用于治疗2型糖尿病。
卡纳格列净的IUPAC***标准名为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[5-[4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡糖醇和1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。卡纳格列净是一种白色至米色的粉末，分子式C24H25FO5S，分子量444.52。卡纳格列净的结构如化合物B所示。
美国专利2008/0146515A1中，公开了一种卡纳格列净的半水合晶型(如化合物C所示)，其具有包含下列2θ值的粉末X射线衍射(XRPD)图谱(其中，所述2θ值使用CuKα射线进行测量)：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2和20.80±0.2。所述的XRPD图如图24所示。US2008/0146515A1也公开了半水合卡纳格列净的制备方法。
在US2009/0233874A1中公开了一种卡纳格列净的晶型。图25显示了详述中晶型的XRPD图，XRPD图的特征性峰显示于下表1。
表1卡纳格列净形式的XRPD图特征峰
发明概述
本发明提供了SGLT2抑制剂的新型结晶复合物和无定形形式，以及这些形式的制备方法。SGLT2抑制剂的这些结晶复合物称为CS1型、CS2型、CS3型、CS4型和CS5型。
上述的无定形形式和结晶复合物经1H NMR(核磁共振)光谱法、13C NMR光谱法、XRPD(X射线粉末衍射)分析、FTIR(傅里叶变换红外)光谱法、TGA(热重分析)分析和DSC(差示扫描量热)分析等作化学表征。
本发明还包括了结晶复合物形式、无定形形式以及上述形式的药物制剂的制备方法。
附图说明
图1和2分别提供了无定形达格列净的XRPD图和IR光谱。
图3和4分别提供了无定形卡纳格列净的XRPD图和IR光谱。
图5和6分别提供了卡纳格列净与L-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS1型)的XRPD图和IR光谱。
图7、8和9分别提供了卡纳格列净与L-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS1型)的DSC和TGA谱图、1H NMR和13C NMR谱。
图10和11分别提供了卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS2型)的EtOH溶剂化物的XRPD图和IR光谱。
图12、13和14分别提供了卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS2型)的EtOH溶剂化物的DSC和TGA谱图、1H NMR和13C NMR谱。
图15和16分别提供了卡纳格列净和L-苯丙氨酸的1:1结晶复合物(CS3型)的XRPD图和IR光谱。
图17、18和19分别提供了卡纳格列净和L-苯丙氨酸的1:1结晶复合物(CS3型)的DSC和TGA谱图、1H NMR和13C NMR谱。
图20提供了100°C下卡纳格列净与L-苯丙氨酸的1:1结晶复合物(CS3型)的XRPD图。
图21提供了不同温度下卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1结晶复合物的XRPD图。
图22提供了卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS4型)的XRPD图。
图23提供了卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS4型)的1H NMR谱。
图24和25显示了卡纳格列净诸晶型的先前已公开的XRPD图。
图26提供了卡纳格列净的无定形形式的动态蒸汽吸附(DVS)曲线，显示了质量的改变(百分比)与时间的函数关系以及相对湿度与时间的函数关系。
图27提供了卡纳格列净的无定形形式的动态蒸汽吸附(DVS)等温曲线，显示了质量变化与目标相对湿度的关系。
图28提供了卡纳格列净的结晶复合物CS1型的动态蒸汽吸附(DVS)曲线，显示了质量的改变(百分比)与时间的函数关系以及相对湿度与时间的函数关系。
图29提供了卡纳格列净的结晶复合物CS1型的动态蒸汽吸附(DVS)等温曲线，显示了质量的改变(百分比)与时间的函数关系以及相对湿度与时间的函数关系。
发明详述
本发明提供了达格列净和卡纳格列净的无定形形式，以及适合用于药学制剂的新型卡纳格列净结晶复合物作为新型材料。这些结晶复合物和无定形形式可以用本文所述方法生产，并且基本不含其它晶型。术语“基本不含”是指另一晶型的含量为10％或更少，优选另一晶型为8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或更少。
在本发明的一个方面，提供了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)四氢化-2H-吡喃-3,4,5-三醇(达格列净)的无定形形式。
在本发明的另一个方面，提供了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇(卡纳格列净)的无定形形式。
而在本发明的另一个方面，提供了(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇(卡纳格列净)的结晶复合物。
本发明的无定形形式和结晶复合物可以通过X射线粉末衍射(XRPD)分析、红外(IR)光谱法、差示扫描量热(DSC)谱、热重分析(TGA)和所述结晶复合物的晶体结构的晶胞来进行表征。
在本发明的一些实施方式中，提供了经XRPD表征的SGLT2抑制剂的无定形形式和结晶复合物，所述XRPD基本如图1、3、5、10、15、20或22所示。
在本发明的其它实施方式中，提供了达格列净的无定形形式。XRPD分析证明该材料是无定形的，因为未显示有任何峰，SEM(扫描电子显微术)证实所述材料由不规律粒子组成，也支持该结论。通过XRPD图表征了达格列净的无定形形式，所述XRPD图如图1所示。
将达格列净的加热甲苯溶液加入n-庚烷来制备无定形的固体达格列净。在真空中干燥后，获得白色固体产物，熔点为49.5℃－62.6℃。
本发明的无定形达格列净的TGA分析显示加热后有一些质量损失。DSC分析显示，在57℃和107℃存在2个吸热转变，显示有失水和溶剂蒸发。
在本发明的其它实施方式中，提供了卡纳格列净的无定形形式。通过XRPD图表征所述的卡纳格列净的无定形形式，所述XRPD图如图3所示。
无定形的固体卡纳格列净通过将卡纳格列净的加热甲苯溶液加入n-庚烷来制备无定形的固体卡纳格列净。在真空中干燥后，获得白色固体产物，熔点54.7℃－72.0℃。卡纳格列净的无定形形式的动态蒸汽吸附(DVS)分析(图26)显示该形式是吸湿的。此外，从DVS等温线(图27；质量变化对目标相对湿度)可见，第二吸附/解吸循环与第一循环不同。进一步的实验和观测显示，该无定形形式在吸附/解吸循环之间经历物理变化，使得2周期之间的吸附/解吸行为不同。发生的物理变化经测定，为自无定形状态向结晶状态的转变或部分转变。此点为下述内容所支持：随着湿度自70％增至90％RH，样品整体外观发生变化，当置于90％RH(相对湿度)较长一段时间后质量的测量值逐渐降低、以及当用具有偏振片的显微镜镜检颗粒时(在DVS研究后，当时样品置于90％RH)，探测到双折射现象。
在本发明的其它实施方式中，提供了卡纳格列净与L-脯氨酸的结晶复合物(CS1型)。所述CS1型的XRPD图显示了其为结晶的，SEM也证实这点。XRPD分析显示CS1型与卡纳格列净的无定形形式不同。通过XRPD图表征卡纳格列净的结晶复合物CS1型，所述XRPD图如图5所示。在一些实施方式中，用XRPD图表征该化合物的晶型，所述XRPD图包括2个或以上、3个或以上、4个或以上、或5个或以上的选自下组的峰：8.92、9.47、10.29、10.9、11.38、12.63、13.18、14.57、15.4、16.08、17.02、17.69、17.9、18.62、19.06、19.89、20.28、20.83、21.23、21.85、22.56、22.95、23.44、24.11、24.57、25.48、25.91、26.84、27.7、28.1、28.75、29.84、30.41、30.86、31.3、31.63、32.21、33.67、34.47、35.1、35.91和36.37度2θ(±0.1度2θ)，其中，使用CuKα1射线制作所述XRPD图。在其它的实施方式中，通过XRPD图表征该化合物的晶型，所述XRPD图包含图5中所提供的大于20Cps的峰(以度2θ计(±0.1度2θ))。在另一些实施方式中，通过XRPD图表征所述化合物的晶型，所述XRPD图基本如图5所示。
卡纳格列净在天然氨基酸L-脯氨酸存在下自含水乙醇(EtOH)结晶得到固体，真空干燥后获得白色固体，自188℃起熔化。图8是CS1型的1H NMR谱，显示了其包含1:1摩尔比的卡纳格列净与L-脯氨酸。
用DSC/TGA和卡尔·费歇尔滴定法进一步表征CS1型。TGA曲线显示，在150℃以下没有明显的质量损失，证实了CS1型为无水且未溶剂化的物质。TGA分析结果与卡尔·费歇尔滴定分析结果一致，后者显示了该物质暴露于实验环境下的水含量少于0.5％。DSC分析显示在约180-190℃发生吸热转换，最高峰位于约189℃，而HSM(热台显微术)分析证实了该热事件对应于样品熔化。卡纳格列净结晶复合物CS1型的DSC/TGA谱图如图7所示。
卡纳格列净的结晶复合物CS1型的动态蒸汽吸附(DVS)分析(如图28)证实了，所述晶型并非吸湿性的，与呈显著吸湿性的卡纳格列净的无定形形式(图26)相反。即，不同于卡纳格列净的无定形形式，当相对湿度从0％增至90％时，样品未显示显著的水分吸附。增湿后见到的质量小幅增加表示，水分吸附到晶体的表面而不是掺入晶格中。对卡纳格列净结晶复合物CS1型的2个吸附/解吸循环的DVS等温线(图29；改变为质量相对目标相对湿度)的分析显示，吸附/解吸行为在各循环之间完全一致。即，该行为是不可逆的，且在吸附/解吸期间未发生物理形式的变化。这种一致的吸附/解吸行为与卡纳格列净的无定形形式的相反，后者在两个循环测试之间发现不一致(图27)。本领域普通技术人员会认识到，卡纳格列净结晶复合物CS1型的上述吸附/解吸行为提供了优于无定形形式的优点。特别是无论有无水分存在，卡纳格列净结晶复合物CS1型均呈稳定，并保持其完整性，而无定形形式的卡纳格列净随着湿度变化而经历物理变化(从无定形至晶体)。由此，与卡纳格列净的无定形形式相比，卡纳格列净结晶复合物CS1型在不同湿度下的物理稳定性为制造商和设计人员提供了技术优势。在描述的实施方式中，卡纳格列净结晶复合物CS1型是本发明最优选的固体形式纳格列净。
在本发明的其它实施方式中，涉及了一种卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS2型)的EtOH溶剂化物。XRPD分析和SEM显示其为结晶的。CS2型经XRPD分析显示，与卡纳格列净的无定形形式以及CS1型不同。通过XRPD图表征卡纳格列净结晶复合物CS2型，所述XRPD图如图10所示。在一些实施方式中，通过XRPD图表征所述化合物的晶型，所述XRPD图包括2个或以上、3个或以上、4个或以上、或5个或以上的选自下组的峰：8.13、8.4、9.08、9.63、10.95、11.85、12.88、13.33、14.37、16.12、16.86、17.23、18.02、18.29、18.88、19.56、20.35、20.97、21.67、22.22、22.89、24.45、25.14、26.3、26.59、27.06、27.54、28.17、28.58、29.9、30.79、31.69、32.89、33.45、33.7、34.04、35.38、36.47、37.0、37.93、38.43和39.37度2θ(±0.1度2θ)，其中使用CuKα1射线制作所述的XRPD图。在一些其它的实施方式中，通过XRPD图来表征该化合物的晶型，所述XRPD图包含图10中所提供的大于20Cps的峰(按度2θ计(±0.1度2θ))。在其他的实施方式中，通过XRPD峰来表征该化合物的晶型，所述XRPD峰基本如图10所示。
在氨基酸D-脯氨酸存在下，CS2型从含水EtOH中结晶，得到的固体在真空下干燥后获得白色固体。图13是CS2型的1H NMR谱，显示其包含：卡纳格列净和D-脯氨酸(摩尔比1:1)以及约0.4-0.6摩尔当量的EtOH。
CS2型用DSC/TGA和Karl Fischer滴定法作进一步表征。TGA分析显示在约50℃和90℃有2个质量损失阶段，质量损失分别是3.2％和6％，该结果对应于自Karl Fischer滴定分析和1H NMR光谱分析得到的结果，即约3.5％含水量和约3％-5％的EtOH。因此，共结晶CS2型为一水合物，乙醇溶剂化物。DSC分析显示在约69℃、98℃和143℃有3个吸热转换。HSM分析证实了，第一热事件为脱水，而第二热事件为乙醇的蒸发，伴有部分样品熔化。完整熔化发生于约145℃。DSC分析也表明，CS2型与D-脯氨酸以及卡纳格列净不同。卡纳格列净的结晶复合物CS2型的DSC/TGA谱图如图12所示。
在其它的实施方式中，通过XRPD图来表征称作CS3型的卡纳格列净和L-苯丙氨酸的结晶复合物，所述XRPD图基本如图15所示。CS3型的XRPD图显示其为结晶的，并且不同于温度下卡纳格列净和L-苯丙氨酸。在一些实施方式中，通过XRPD图来表征所述化合物的晶型，所述XRPD图包括2个或以上、3个或以上、4个或以上、或5个或以上的选自下组的峰：7.84、8.52、11.02、11.76、13.64、14.18、14.86、15.21、15.55、15.73、16.55、17.11、17.66、18.81、19.4、19.72、20.77、21.36、21.82、22.19、22.39、22.6、22.8、23.23、23.43、23.67、24.66、25.2、25.83、26.56、26.96、27.72、28.11、28.64、29.03、29.77、30.44、30.7、31.02、31.47、31.88和32.33度2θ(±0.1度2θ)，其中使用CuKα1射线制作所述的XRPD图。在另一些实施方式中，通过XRPD图来表征该化合物的晶型，所述XRPD图包含图15中所提供的大于20Cps的峰(按度2θ计(±0.1度2θ))。在其它实施方式中，通过XRPD峰来表征该化合物的晶型,所述XRPD峰基本如图15所示。
在天然氨基酸L-苯丙氨酸存在下，卡纳格列净自含水EtOH中结晶，得到的固体在真空下干燥后获得白色固体(CS3型)，其在155℃开始熔化。图18是CS3型的1H NMR谱，显示其含有摩尔比为1:1的卡纳格列净和L-苯丙氨酸。
CS3型用DSC/TGA和卡尔·费歇尔滴定法作进一步表征。卡尔·费歇尔滴定分析显示CS3型为一水合物。DSC分析显示在约105℃、153℃和230℃有3个吸热转换。TGA分析显示自约50℃至90℃因失水发生质量损失，为2.8％，其对应于自卡尔·费歇尔滴定获得结果：约3％。CS3型是非吸湿性的，且在实验室环境下为稳定的一水合物。脱水(其为可逆的)仅当样本暴露于低湿度环境(例如RH小于约10％)下。在高度潮湿的环境下，其形式保持为一水合物。卡纳格列净的结晶复合物CS3型的DSC/TGA谱图如图17所示。这个实施方式中的上述物理稳定性特征使得卡纳格列净的结晶复合物CS3型成为本发明的优选的卡纳格列净固体形式。
CS3晶型在100℃下用XRPD分析作进一步表征，以观测其在脱水后的结晶性质。在一些实施方式中，通过XRPD图表征在100℃下失水后，所述卡纳格列净和L-苯丙氨酸复合物的晶型，所述XRPD图包括2个或以上、3个或以上、4个或以上、或5个或以上的选自下组的峰：7.41、8.53、10.98、11.72、14.09、14.87、15.26、15.60、15.97、16.55、17.09、17.56、17.89、18.73、18.85、19.31、20.69、21.22、22.15、22.44、23.49、24.12、24.45、25.00、25.78、26.10、26.91、27.56、28.22、28.88、29.26、29.44、29.99、31.00、31.38、32.06、32.52、33.27、33.48、33.95、35.11和35.67度2θ(±0.1度2θ)，其中使用CuKα1射线获得所述的XRPD图。在其他的一些实施方式中，通过XRPD图，在100℃下表征所述化合物的晶型，所述XRPD图包含图20中所提供的大于20Cps的峰(按度2θ计(±0.1度2θ))。在其它实施方式中，通过XRPD峰，在100℃下表征该化合物的晶型，所述XRPD峰基本如图20所示。
XRPD分析结果显示，CS3型在100℃所获得的XRPD图(图20)基本与在25℃下获得的XRPD图(图15)相同。因此，从25℃和100℃下获得的XRPD图可以合理得出结论，虽然CS3型在环境条件下(如在分析化学实验室里)是一水合物，它亦可在低湿度，例如低于约10％的RH和温度高于环境温度的条件下以无水物形式存在。
发明人意外地发现了，当将1:1的卡纳格列净D-脯氨酸复合CS2型，以及其它的1:1卡纳格列净D-脯氨酸复合物，自25℃加热至135℃(加热速率10℃/min)时，XRPD分析显示该形式可以转变为一种新的形式。此外，HSM实验的结果和不同温度下的一系列XRPD分析显示，卡纳格列净D-脯氨酸复合物经历熔化、或部分熔化的现象，接着是高温再结晶热事件，从而形成新的形式。该熔化和再结晶事件在高于110℃发生并且在130℃至135℃完成。在达到135℃时，生成了新的且高度结晶的形式，其在冷却至室温后保持相同的XRPD图。因此，当卡纳格列净D-脯氨酸复合物加热至高于125℃时可以制备一种新的结晶形式，该新形式称作CS4型。在转变过程中收集的XRPD数据(自CS2型至CS4型)显示于图21。
在一些实施方式中，通过135℃下的XRPD分析进一步表征卡纳格列净D-脯氨酸复合物CS4型。图22显示，在135℃下获得的卡纳格列净D-脯氨酸复合物的XRPD图基本上不同于CS2型的XRPD图(图10)。
在一些实施方式中，通过XRPD图表征CS4型，所述XRPD图包括2个或以上、3个或以上、4个或以上、或5个或以上的选自下组的峰：6.74、9.03、10.11、12.13、12.50、13.50、14.64、15.61、16.69、17.48、17.80、18.21、18.44、19.05、19.54、20.46、20.98、21.23、21.53、22.29、22.91、23.70、24.03、24.54、24.85、25.65、26.14、27.17、27.53、28.40、29.02、29.68、31.13、31.64、31.79、32.30、32.67、33.45、34.60、35.48、36.34和37.46度2θ(±0.1度2θ)，其中，使用CuKα1射线制作所述XRPD图。在一些其它实施方式中，通过XRPD图表征该化合物的晶型，所述XRPD图包含图22中所提供的大于20Cps的峰(按度2θ计(±0.1度2θ))。在另一些实施方式中，所述化合物的晶型用基本如图22中一些或所有的XRPD峰来表征。
CS4型在室温下进行处理后，使用DSC/TGA作进一步的表征。DSC分析显示了吸热转换，最高峰值在约143℃。TGA分析显示未出现显著的质量损失。由此得出，在环境条件下，CS4型是非吸湿性且无水的材料。
CS4型的1H NMR光谱分析显示，其含有1:1摩尔比的卡纳格列净与D-脯氨酸。图23是CS4型的1H NMR光谱分析，且该图显示了CS4型包含1:1摩尔比的卡纳格列净与D-脯氨酸。
发明人还发现，对CS4型加热可以将其转变为另一种形式，CS5，其DSC熔点最高峰值位于153oC。
表2分别显示了本发明的结晶复合体CS1至CS4型的XRPD峰。
表2.卡纳格列净结晶复合物形式的XRPD图数据
在已描述的实施方式中，卡纳格列净的结晶复合物CS1型和CS3型是较优选的本发明卡纳格列净的固体形式，结晶复合体CS1型是最优选的本发明卡纳格列净的固体形式。
实施例
提供以下实施方式以进一步说明而非限制本发明。
实施例1–制备无定形达格列净
通过加热将达格列净(1.7g，4.2mmol)溶解于10mL甲苯中。所得的溶液加入40mL的正-庚烷。过滤所述混合物，所得固体在真空烘箱中进行干燥，得1.6g无定形达格列净，呈白色固体。无定形产物的XRPD图和IR光谱如图1和2所示。
实施例2–制备无定形卡纳格列净
通过加热将卡纳格列净(0.3g，0.67mmol)溶解于3mL甲苯中。所得的溶液加入30mL正-庚烷。过滤所述混合物，所得固体在真空烘箱中进行干燥，得0.2g无定形卡纳格列净，呈白色固体。无定形产物的XRPD图和红外光谱如图3和4所示。
实施例3–制备卡纳格列净和L-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS1型)
将卡纳格列净(0.3g,0.67mmol)、L-脯氨酸(0.17g,1.5mmol)和5mL95％含水EtOH的溶液加热并溶解。将所述溶液缓慢冷却至室温。过滤所述溶液，所得固体在真空烘箱中进行干燥，得0.3g白色固体。结晶复合物的XRPD图、红外光谱、DSC和TGA谱图、1H NMR和13C NMR谱如图5、6、7、8和9所示。
实施例4–制备卡纳格列净和D-脯氨酸的1:1结晶复合物(CS2型)的EtOH溶剂化物
通过加热将卡纳格列净(0.3g,0.67mmol)和D-脯氨酸(0.09g,0.8mmol)溶解于5mL的95％含水EtOH。将溶液缓慢冷却至室温，将混合物过滤，得到的固体在真空烘箱中干燥，得到0.32g呈白色固体的结晶复合物。结晶复合物的XRPD图、红外光谱、DSC和TGA谱图、1HNMR和13C NMR谱图显示于图10、11、12、13和14。
实施例5–制备卡纳格列净和L-苯丙氨酸的1:1结晶复合物(CS3型)
通过加热将卡纳格列净(0.4g,0.9mmol)和L-苯丙氨酸(0.33g,2mmol)溶于3.2mL无水乙醇和3.2mL H2O的混合物。将溶液缓慢冷却至室温，将得到的混合物过滤。得到的固体在真空烘箱中干燥，得到0.52g呈白色固体的复合物。结晶复合物的XRPD图、红外光谱、DSC和TGA谱图、1H NMR和13C NMR谱如图15、16、17、18和19所示。
实施例6–制备卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1晶体复合物(晶型CS4)
0.2克的1:1卡纳格列净D-脯氨酸复合物以10℃/min的加热速率自25℃加热至135℃，然后冷却至环境温度。在加热步骤中不同步骤的XRPD图见于图21。所得晶型的1H NMR光谱分析(见图23)显示，这是卡纳格列净与D-脯氨酸的1:1晶体复合物。
虽然出于清楚理解的目的，通过说明和例举的方式对上述发明进行了某些细节性的描述，但本领域技术人员可理解，仍可以在附加的权利要求的范围内实施某些改动和修改。此外，在本发明中提及的每篇文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。如果本申请和本文提供的参考文献之间存在冲突，应以本申请为主。

Claims (10)

1.一种卡纳格列净的结晶复合物形式，选自下组：
CS1型；CS2型；CS3型；和CS4型，其中所述的晶型基本上不含其它晶型；
其中，所述CS1型的X-射线粉末衍射图谱如图5所示；
所述CS2型的X-射线粉末衍射图谱如图10所示；
所述CS3型的X-射线粉末衍射图谱如图15所示；和
所述CS4型的X-射线粉末衍射图谱如图22所示。
2.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS1型。
3.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS2型。
4.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS3型。
5.如权利要求1所述的结晶复合物形式，具有CS4型。
6.一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂以及具有选自下组的形式的卡纳格列净的结晶复合物形式：
CS1型；CS2型；CS3型；和CS4型；
其中，所述CS1型的X-射线粉末衍射图谱如图5所示；
所述CS2型的X-射线粉末衍射图谱如图10所示；
所述CS3型的X-射线粉末衍射图谱如图15所示；和
所述CS4型的X-射线粉末衍射图谱如图22所示。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS1型。
8.如权利要求6所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS2型。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS3型。
10.如权利要求6所述的组合物，其中所述的卡纳格列净的结晶复合物形式是CS4型。
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
EP2994468B1 (en) 2013-05-08 2017-07-19 LEK Pharmaceuticals d.d. Crystalline hydrates of 1-(beta-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
WO2014195966A2 (en) * 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN104672227A (zh) * 2013-11-28 2015-06-03 镇江新元素医药科技有限公司 一类新型sglt2抑制剂化合物及其药物组合物
CN103694230B (zh) * 2013-12-06 2016-04-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度卡格列净化合物及其制备方法
CN104693191A (zh) * 2013-12-09 2015-06-10 天津药物研究院 一种共结晶i及其制备方法和应用
CN104693192A (zh) * 2013-12-09 2015-06-10 天津药物研究院 一种化合物的晶型a及其制备方法和应用
WO2015132803A2 (en) * 2014-03-06 2015-09-11 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof
CN103980262B (zh) * 2014-04-01 2016-06-22 天津大学 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
CN103896930B (zh) * 2014-04-02 2016-08-17 安徽联创生物医药股份有限公司 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936726B (zh) * 2014-04-18 2016-06-15 王军 晶体、制备方法及其用途
CN103980328A (zh) * 2014-04-24 2014-08-13 广州天科生物科技有限公司 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
ES2711804T3 (es) 2014-05-27 2019-05-07 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Proceso para preparación de canagliflozina
CN104130246A (zh) * 2014-05-28 2014-11-05 华润赛科药业有限责任公司 一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法
CN104761546A (zh) * 2014-06-21 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新颖的 (1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇晶型及其制备方法
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
CN104086379B (zh) * 2014-07-29 2015-08-12 安徽联创生物医药股份有限公司 达格列净中间体的合成方法
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
CN104974146B (zh) * 2014-09-15 2018-02-02 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的晶型e、晶型f及其制备方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
WO2016055945A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Polymorphs of canagliflozin
CN104402946B (zh) * 2014-11-17 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
WO2016098016A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the preparation of sglt2 inhibitors
CN108003149A (zh) * 2014-12-25 2018-05-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净晶型i及其制备方法
CN104530024B (zh) * 2015-02-04 2017-08-08 上海迪赛诺药业有限公司 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法
EP3262039A4 (en) * 2015-02-27 2018-11-14 MSN Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof
WO2016142950A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-{3-[5-[4-fluoro-phenyl)- thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol and its stable amorphous hemihydrate form
WO2016147197A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny 1] -6-(hy droxy methyl)tetrahydro-2h-py ran-3,4,5-triol and its amorphous form
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
CN105001214A (zh) * 2015-04-20 2015-10-28 华润赛科药业有限责任公司 一种卡格列净晶型f及其制备方法
CN104974200B (zh) * 2015-04-30 2018-08-10 苏州晶云药物科技有限公司 豆腐果苷与l-脯氨酸的共晶及其制备方法
US10556877B2 (en) * 2015-05-05 2020-02-11 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of dapagliflozin
EP3298007B1 (en) * 2015-05-22 2020-07-22 Janssen Pharmaceutica NV Anhydrous crystalline form of (1s)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
EP3349762B1 (en) 2015-09-15 2021-08-25 Laurus Labs Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US10370365B2 (en) 2015-09-16 2019-08-06 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of Canagliflozin
WO2017064679A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CZ2015824A3 (cs) 2015-11-20 2017-05-31 Zentiva, K.S. Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy
US20190070120A1 (en) * 2016-03-10 2019-03-07 Aurobindo Pharma Ltd. Pharmaceutical Composition Comprising Canagliflozin, Process of Preparation and Use Thereof
CN107286143B (zh) * 2016-03-31 2022-03-15 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 卡格列净药物杂质及其制备方法及用途
MX2018013729A (es) * 2016-05-24 2019-05-02 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd Forma cristalina nueva de dapagliflozina y metodo de preparacion y uso de la misma.
WO2018020506A1 (en) * 2016-07-25 2018-02-01 Natco Pharma Ltd Process for the preparation of amorphous form of canagliflozin
KR20180078762A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
CN110141566B (zh) * 2018-02-11 2022-04-19 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
AU2019287529A1 (en) 2018-06-14 2021-02-04 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a gliflozin sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor pharmaceutical composition
US11857559B2 (en) 2018-09-10 2024-01-02 Aurobindo Pharma Ltd. Pharmaceutical composition comprising Canagliflozin, process of preparation and use thereof
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
EP4161912A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 KRKA, d.d., Novo mesto Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin
EP4315350A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN114213399A (zh) * 2021-12-20 2022-03-22 上海启讯医药科技有限公司 一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
US20110098240A1 (en) * 2007-08-16 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6774112B2 (en) * 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
KR20050090437A (ko) * 2003-01-03 2005-09-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｃ-아릴 글루코시드 ｓｇｌｔ２ 억제제의 제조 방법
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
LT2200606T (lt) * 2007-09-10 2017-12-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Junginių, naudingų kaip sglt inhibitoriai, gamybos būdas
US9061060B2 (en) * 2008-07-15 2015-06-23 Theracos Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
KR101730920B1 (ko) * 2009-10-14 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｓｇｌｔ2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002824A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline solvates and complexes of (is) -1, 5-anhydro-l-c- (3- ( (phenyl) methyl) phenyl) -d-glucitol derivatives with amino acids as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
US20110098240A1 (en) * 2007-08-16 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor

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