EA022349B1 - Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA022349B1 EA022349B1 EA201101191A EA201101191A EA022349B1 EA 022349 B1 EA022349 B1 EA 022349B1 EA 201101191 A EA201101191 A EA 201101191A EA 201101191 A EA201101191 A EA 201101191A EA 022349 B1 EA022349 B1 EA 022349B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- inhibitor
- pharmaceutical composition
- treatment
- present
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 221
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 160
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 204
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 73
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 24
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 129
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 129
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 70
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 55
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 55
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims description 47
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 41
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 39
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 37
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 26
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 22
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 19
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims description 19
- LTPSRQRIPCVMKQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(S(O)(=O)=O)=C1 LTPSRQRIPCVMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102100027370 Parathymosin Human genes 0.000 claims description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 12
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical group Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- YZGOOQZXQOPQNT-DNNBANOASA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[[4-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(O)C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 YZGOOQZXQOPQNT-DNNBANOASA-N 0.000 abstract 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 description 49
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 48
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 34
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 28
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 22
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 22
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 20
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 19
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 18
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 18
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000011161 development Methods 0.000 description 17
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 17
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 16
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 15
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000005735 Water intoxication Diseases 0.000 description 7
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 7
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 108010085256 HLP-1 polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000012152 Securin Human genes 0.000 description 4
- 108010061477 Securin Proteins 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- -1 microtablets Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007971 urates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 101710087092 Dipeptidyl-peptidase 5 Proteins 0.000 description 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710168595 Probable dipeptidyl-peptidase 5 Proteins 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031786 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043417 Therapeutic response unexpected Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 108010070004 glucose receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 108010049074 hemoglobin B Proteins 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007968 uric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В изобретении описана фармацевтическая композиция, включающая ингибитор SGLT2 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, ингибитор ДПП-IV линаглиптин и третий антидиабетический агент метформин, которую можно использовать для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе и гипергликемии. Кроме того, в изобретении описаны применения фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения метаболических нарушений и состояний, ассоциированных с ними.
Description
В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, включающая ингибитор §ОЬТ2, ингибитор Д1II1-1У и третий антидиабетический агент, которая предназначена для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак и гипергликемии.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения;
улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1с;
профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования нарушения, выбранного из нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2;
профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете;
снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме;
профилактики или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы;
профилактики, замедления, приостановки или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением эктопического жира;
поддержания или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину;
профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения впервые развивающегося диабета после трансплантации (ВВДПТ) и/или метаболического синдрома после трансплантации (ПТМС);
профилактики, приостановки или снижения интенсивности осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС, включая микро- и макрососудистые заболевания и явления, отторжение трансплантата, инфекцию и летальный исход;
лечения гиперурикемии и состояний, ассоциированных с гиперурикемией; лечения или профилактики почечно-каменной болезни;
лечения гипонатриемии у пациентов, нуждающихся в таком лечении, которым вводят ингибитор §ОЬТ2, ингибитор ДПП-1У и необязательно третий антидиабетический агент, описанный в данном контексте, в комбинации или поочередно.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение ингибитора ДПП-1У для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение третьего антидиабетического агента, как описано в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое, из-за высокой частоты осложнений, приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутаций конечностей в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (υΚΡΌδ) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней НЬА1с составляет ~0,9%). Кроме того, даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции β-клеток. Важно отметить, что при интенсивном лечении не наблюдается существенное снижение микрососудистых осложнений, т.е. сердечно-сосудистых явлений. В связи с этим множество пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2, практически не поддаются лечению, частично в связи с ограничениями продолжительной эффек- 1 022349 тивности, с переносимостью и сложностью при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения.
Пероральные антидиабетические лекарственные средства, обычно используемые для лечения (например, такие как средства первой или второй линии и/или средства для моно- или комбинированной терапии (первичной или дополнительной терапии)), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидазы.
Множество случаев неэффективного лечения является основной причиной высокого уровня развития долгосрочных осложнений, ассоциированных с гипергликемией, или хронических заболеваний (включая микро- и макрососудистые заболевания, например, такие как диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в тоже время характеризующиеся улучшенным профилем безопасности.
Ингибиторы 8ОЬТ2 представляют собой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола в качестве ингибиторов 8ОЬТ2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например, в заявках АО 01/27128, АО 03/099836, АО 2005/092877, АО 2006/034489, АО 2006/064033, АО 2006/117359, АО 2006/117360, АО 2007/025943, АО 2007/028814, АО 2007/031548, АО 2007/093610, АО 2007/128749, АО 2008/049923, АО 2008/055870, АО 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочей и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета.
Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы вносят вклад, наряду с другими механизмами, в поддержание постоянной концентрации глюкозы в плазме и, следовательно, могут служить в качестве антидиабетической мишени. Обратный захват профильтрованной через эпителиальные клетки почек глюкозы происходит с участием натрий зависимых белков-переносчиков глюкозы (8ОЬТ2), локализованных в мембране щеточной каймы канальцев по градиенту натрия. Существует по крайней мере 3 изоформы 8ОЬТ, которые отличаются типом экспрессии, а также физико-химическими свойствами. 8ОЬТ2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как 8ОЬТ1 экспрессируется и в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Установлено, что 8ОЬТ3 является рецептором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не проявляет транспортную функцию. Предполагается, что другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут вносить дополнительный вклад в обратный захват глюкозы. При нормогликемии глюкоза полностью повторно абсорбируется в почках с участием 8ОЬТ2, причем емкость почек по обратному захвату глюкозы насыщается при концентрации глюкозы более 10 мМ, что приводит к глюкозурии (сахарный диабет). Такую предельную концентрацию можно уменьшить за счет ингибирования 8ОЬТ2. В экспериментах по испытанию ингибитора 8ОЬТ, флоризина, было установлено, что при ингибировании 8ОЬТ частично подавляется обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и глюкозурии.
Ингибиторы ДПП-ΐν представляют собой другой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2.
Например, ингибиторы ДПП-ΐν и их применение описаны в заявках АО 2002/068420, АО 2004/018467, АО 2004/018468, АО 2004/018469, АО 2004/041820, АО 2004/046148, АО 2005/051950, АО 2005/082906, АО 2005/063750, АО 2005/085246, АО 2006/027204, АО 2006/029769, АО 2007/014886, АО 2004/050658, АО 2004/111051, АО 2005/058901, АО 2005/097798, АО 2006/068163, АО 2007/071738, АО 2008/017670, АО 2007/054201, АО 2007/128721 или АО 2007/128761.
Цель настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего сахарного диабета типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, прежде всего у пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение антидиабетическим лекарственным средством, например метформином, в режиме монотерапии или несмотря на комбинированное лечение с использованием двух антидиабетических лекарственных средств.
- 2 022349
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления или приостановки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенного уровня глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2.
Одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа снижения массы тела или профилактики повышения массы тела у пациента, нуждающегося в таком лечении.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке новой высокоэффективной фармацевтической композиции для лечения метаболических нарушений, прежде всего сахарного диабета, НТГ, НГН и/или гипергликемии, причем указанная композиция обладает фармакологическими и/или фармакокинетическими параметрами и/или физико-химическими свойствами (от удовлетворительных до высокоэффективных).
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящего патента.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что фармацевтическую композицию, включающую ингибитор §ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, можно эффективно использовать для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего для улучшения гликемического контроля у пациентов. Такая фармацевтическая композиция является перспективным агентом при разработке новых терапевтических средств, предназначенных для лечения и профилактики сахарного диабета типа 2, избыточной массы тела, ожирения, осложнений при сахарном диабете и родственных патологических состояний.
Следовательно, в первом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая:
(а) ингибитор §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол, (б) ингибитор ДПП-ΐν линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и (в) третий антидиабетический агент, отличающийся тем, что представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, НТГ, НГН, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, метаболический синдром и гестационный диабет, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1е у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также обладает ценными модифицирующими симптомы свойствами в отношении заболеваний или состояний, связанных с НТГ, НГН, резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2 у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Поскольку применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то ее также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с увеличением уровня глюкозы в крови.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояний и нарушений, выбранных из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, например катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия,
- 3 022349 сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и васкулярный рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Прежде всего можно лечить, замедлять прогрессирование или предотвращать развитие одного или более проявлений диабетической нефропатии, такого как гиперперфузия, протеинурия и альбуминурия. Термин имешия тканей прежде всего обозначает диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, нарушенное ранозаживление и диабетическую язву. В настоящем описании термины микро- и макрососудистые заболевания и микро- и макрососудистые осложнения используются взаимозаменяемо.
В результате введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению ингибирующей активность §СЬТ2, избыточное количество глюкозы не превращается в нерастворимую форму запасания, такую как жиры, а выводится с мочой пациента. В экспериментах на моделях животных установлено, что при использовании ингибитора §ОЬТ2 большинство случаев наблюдаемого снижения массы тела связано со снижением количества жира в организме, и при этом не наблюдается значительного изменения содержания воды и белков в организме. Следовательно, в связи с этим не наблюдается увеличение массы тела или происходит даже снижение массы тела.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Фармакологическое действие ингибитора §СЬТ2 в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, можно улучшить гликемический контроль без дополнительной нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы. После введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению наблюдается замедление или предотвращение дегенерации бета-клеток и снижения функциональности бета-клеток, такой как, например, апоптоз или некроз. Более того, можно улучшить или восстановить функциональность бета-клеток поджелудочной железы, а также увеличить их размер и число. Было установлено, что при лечении фармакологической композицией по настоящему изобретению можно нормализовать нарушенные гипергликемией статус дифференциации и гиперплазию бета-клеток поджелудочной железы.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В результате введения комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить или подавить аномальное накопление эктопического жира, прежде всего в печени. Следовательно, в другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения заболеваний или нарушений, связанных с аномальным накоплением эктопического жира, прежде всего в печени, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Заболевания или нарушения, связанные с аномальным накоплением жира в печени, прежде всего выбирают из группы, включающей неспецифический жировой гепатоз, неалкогольный гепатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, индуцированный гипералиментацией жировой гепатоз, диабетический жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз или токсический жировой гепатоз.
В связи с этим в еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В другом объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения ВВДПТ и/или ПТМС, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В еще одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, приостановки или снижения осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС, включая микро- и макрососудистые заболевания и явления, отторжение трансплантата, инфекцию и смертность у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Фармацевтическая композиция по изобретению способствует снижению общего уровня уратов в сыворотке крови пациента. В связи с этим в другом объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гиперурикемии и состояний, ассоциированных с гиперурикемией, например, таких как подагра, гипертензия и почечная недостаточность, у пациента, нуждающегося в таком лечении.
- 4 022349
При этом можно лечить пациентов, страдающих и не страдающих от диабета.
При введении фармацевтической композиции наблюдается повышение степени выведения глюкозы с мочей. При этом повышается осмотическое выведение различных соединений и высвобождения воды, а также снижается уровень уратов, что является благоприятным аспектом в плане лечения или профилактики образования камней в почках. В связи с этим в еще одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики почечно-каменной болезни у пациента, нуждающегося в таком лечении.
В одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипонатриемии, удерживания воды в организме и водной интоксикации у пациента, нуждающегося в таком лечении. При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно обратить эффекты гипонатриемии, удерживания воды в организме и водной интоксикации за счет воздействия на почки, в результате которого устраняются удерживание воды в организме и электролитный дисбаланс, ассоциированные с указанными заболеваниями и нарушениями.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики, как описано в данном контексте.
Определения.
Термин активный ингредиент фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор §СЬТ2 и/или ингибитор Д1II1-1У по настоящему изобретению.
Термин индекс массы тела или ИМТ человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м2.
Термин избыточная масса тела обозначает состояние, при котором ИМТ у пациента составляет более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2. Термины избыточная масса и предожирение используются взаимозаменяемо.
Термин ожирение обозначает состояние, в котором ИМТ у пациента равен 30 кг/м или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин ожирение первого класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин ожирение второго класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин ожирение третьего класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Термин висцеральное ожирение обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин центральное ожирение обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии >85 см у мужчин и >90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин эугликемия обозначает состояние, в котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипергликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипогликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение ниже предела нормального диапазона, прежде всего ниже 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).
Термин гипергликемия после приема пищи обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).
Термин нарушенный уровень глюкозы натощак (НГН) обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Нормальный уровень глюкозы натощак в крови у пациента обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у пациента через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в
- 5 022349 крови в 1 мг глюкозы на 1 дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. Нормальная толерантность к глюкозе у пациента соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).
Термин гиперинсулинемия обозначает состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми пациентами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет <1,0 (для мужчин) или <0,8 (для женщин).
Термины сенисибилизация к инсулину, улучшение резистентности к инсулину или снижение резистентности к инсулину являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
Термин резистентность к инсулину обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Рогб Е.8. и др., ΙΑΜΑ 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-го процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ), который является достоверным показателем резистентности к инсулину (КаЬиО А. и др., Э|аЬе1е5 Саге 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (МайЬе/8 и др., О1аЬе1о1оща 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Роге! и др., Э|аЬе1е5 52 (8ирр1.1): А459 (2003)). Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (ОаМи Р. и др., Э|аЬе1 Меб., 9:921-928(1992)):
ГМО-РИ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5]
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину.
У пациентов, предрасположенных к развитию НГН или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением. Если установлена резистентность к инсулину, то она прежде всего является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, пациенту необходимо в 2-3 раза больше инсулина по сравнению со здоровым человеком, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (Мабйе/δ и др., 01аЬе1о1оща 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Роге! и др., Э|аЬе1е5 52(8ирр1.1): А459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (81ишуо11 и др., Еиг. 1. СПп. Шуей 31, 380-381 (2001)).
Термин предиабет обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше нормального диапазона >100 мг/дл (ТВ. Мещ5 и др., Э1аЬе1е5 52, 1475-1484 (2003)) и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью, изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (ТНе Ргеуеибои ог Эе1ау о£ Туре 2 01аЬе1е5.
- 6 022349
1йаЬе1ез Саге 25, 742-749 (2002)).
У пациентов с резистентностью к инсулину наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-й степени в зависимости от диагноза НГН или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет > 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Термин диабет типа 2 обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на 1 дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень глюкозы регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового человека уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на 1 дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца.
Термин НЬА1с представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень НЬА1с является чрезвычайно важным. Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЬА1с в качестве памяти уровня сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень НЬА1с постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. <6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровня НЬА1с у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня НЬА1с является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня НЬА1с <6,5% и предпочтительно <6%.
Термин недостаточный гликемический контроль, использованный в данном контексте, обозначает состояние, при котором у пациента уровень НЬА1с составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%.
Метаболический синдром, так называемый синдром X (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый дисметаболический синдром представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. 1. ЕрИениок 156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям АТР Ш/ЫСЕР (Основные положения третьего отчета Национальной образовательной программы по холестерину (ЫСЕР), панель экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), 1оигпа1 оГ (Не Атепсап МеШса1 А^отаОоп 285, 2486-2497 (2001)) диагностика метаболического синдрома основана на трех или более следующих факторов риска.
1. Центральное ожирение, если окружность талии >40 дюймов или 102 см у мужчин и >35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии >85 см у мужчин и >90 см у женщин.
2. Триглицериды >150 мг/дл.
3. Холестерин-ЛПВП <40 мг/дл у мужчин.
4. Кровяное давление >130/85 мм рт. ст. (СКД >130 или ДКД >85).
5. Уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
Рекомендации ЫСЕР были утверждены в 2002 г (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. I. ЕрИепиок 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови можно также определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике ТНотак Ь. (ред.) ЬаЬог ипй О1адпо5е, ТН-Воок5 УепадкдекеШсНай тЬН, РгапкГиП/Мат. 2000.
Широко известный термин гипертензия обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт. ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт. ст.
Термины ВВДПТ (впервые развивающийся сахарный диабет после трансплантации) и ПТМС (ме- 7 022349 таболический синдром после трансплантации) имеют значения, строго соответствующие диагностическим критериям, установленным Американской ассоциацией диабетологов, в отношении диабета типа 2 и Международной диабетической федерацией (ГОР), а также Американской ассоциацией кардиологов/Национальный институт сердца, легких и крови в отношении метаболического синдрома. ВВДПТ и/или ПТМС ассоциированы с повышенным риском развития микро- и макрососудистых заболеваний и явлений, отторжением трансплантата, инфекцией и смертностью. Множество прогностических факторов можно рассматривать в качестве факторов риска в отношении развития ВВДПТ и/или ПТМС, включая такие факторы, как старший возраст пациента перед трансплантацией, мужчины, высокий индекс массы тела, диабет перед трансплантацией и иммунодепрессантная терапия.
Термин гестационный диабет обозначает форму диабета, которая развивается на фоне беременности и обычно исчезает сразу после родов. Гестационный диабет диагностируют по данным анализа, который проводят при беременности сроком в интервале от 24 до 28 недель. Анализ заключается в том, что через 1 ч после введения 50 г раствора глюкозы определяют уровень сахара в крови. Если через 1 ч после введения уровень сахара в крови более 140 мг/дл, то устанавливают предварительный диагноз, гестационный диабет. Окончательный диагноз можно установить после проведения стандартного теста на толерантность к глюкозе, например, при введении 75 г глюкозы.
Термин гиперурикемия обозначает состояние, которое характеризуется высоким общим уровнем уратов в сыворотке крови. По данным Американской медицинской ассоциации в норме уровень мочевой кислоты в крови человека составляет от 3,6 до 8,3 мг/дл (соответственно от приблизительно 214 до приблизительно 494 мкмоль/л). Высокий общий уровень уратов в сыворотке крови или гиперурикемия часто ассоциированы с некоторыми заболеваниями. Например, повышение общего уровня уратов в сыворотке крови может вызвать развитие подагры (т.е. одного из видов артрита суставов). Термин подагра обозначает состояние, развивающееся в результате отложения урата натрия или мочевой кислоты в виде кристаллов на суставных хрящах, сухожилиях и в прилегающих тканях, обусловленного повышением общего уровня уратов в крови. Отложение уратов или мочевой кислоты на указанных тканях вызывает воспалительную реакцию в указанных тканях. Присутствие мочевой кислоты в моче в концентрации на уровне насыщения может вызвать образование почечных камней в результате кристаллизации мочевой кислоты или уратов в почках. Кроме того, высокий общий уровень уратов в сыворотке крови ассоциирован с так называемым метаболическим синдромом, включая сердечно-сосудистое заболевание и гипертензию.
Темин гипонатриемия обозначает состояние, которое характеризуется положительным водным балансом при наличии или отсутствии дефицита натрия, которое диагностируется при условии снижения уровня натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л. Гипонатриемия представляет собой состояние, которое может развиться у субъектов, которые потребляют чрезмерное количество воды, однако обычно гипонатриемия является осложнением, которое развивается в ходе медикаментозного лечения, или является следствием другого заболевания, которое приводит к снижению выведения воды из организма. Гипонатриемия может вызывать водную интоксикацию, которая развивается при снижении (нормальной) тоничности внеклеточной жидкости до величины ниже безопасного уровня, вследствие удерживания избытка воды в организме. Водная интоксикация потенциально может вызывать фатальные нарушения функций мозга. Типичные симптомы водной интоксикации включают тошноту, рвоту, головную боль и общее недомогание.
Термин ингибитор §ОЬТ2, использованный в данном контексте, обозначает соединения, прежде всего глюкопиранозилпроизводные, т.е. соединения, содержащие глюкопиранозильный фрагмент, которые ингибируют натрий зависимый белок-переносчик глюкозы 2 (§ОЬТ2), прежде всего §ОЬТ2 человека (Ь§ОЬТ2). Предпочтительно соединения, ингибирующие Ь§ОЬТ2, характеризуются значением 1С50 менее 1000 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ. Обычно §ОЬТ2 характеризуются значением 1С50 более 0,01 нМ или даже 0,1 нМ или более. Ингибирующую активность соединений в отношении Ь§ОЬТ2 можно оценить методами, описанными в литературе, прежде всего описанными в заявках АО 2005/092877 или АО 2007/093610 (с. 23-24), которые включены в полном объеме в настоящее описание. Термин ингибитор §ОЬТ2 включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы.
Термин ингибитор ДПП-ΐν, использованный в данном контексте, обозначает соединение, которое ингибирует активность дипептидилпептидазы IV. Ингибирующую активность указанного соединения характеризуют величиной 1С50. Предпочтительно ингибитор ДПП-ΐν характеризуются значением 1С50 менее 10000 нМ, прежде всего менее 1000 нМ. Некоторые ингибиторы ДПП-ΐν характеризуются значением 1С50 менее 100 нМ или даже <50 нМ. Обычно ингибиторы ДПП-ΐν характеризуются значением 1С50 более 0,01 нМ или даже более 0,1 нМ. В качетве ингибиторов ДПП-ΐν можно использовать природные (биологические) и синтетические (небиологические) соединения, прежде всего соединения непептидной природы. Ингибирующую активность соединений в отношении ДПП-ΐν оценивают стандартными способами, описанными в литературе, прежде всего способами, описанными в заявке АО 02/068420 или АО 2004/018468 (с. 34), которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Термин ингибитор ДПП-ΐν включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая
- 8 022349 соответствующие кристаллические формы.
Термин лечение включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается указанное уже прогрессирующее состояние, прежде всего в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины профилактическое лечение, профилактика являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Краткое описание фигур
На чертеже представлены данные об изменении уровня глюкозы (площадь под кривой активной глюкозы ЛИС) у крыс линии ΖικΓογ. которым вводили ингибитор §0ЬТ2 (А), ингибитор ДПП-ΐν (В), метформин (МеГ) и их комбинации (А+МеГ, В+МеГ, А+В, А+В+МеГ).
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Объекты настоящего изобретения, прежде всего фармацевтические композиции и применения относятся к ингибиторам §0ЬТ2, ингибиторам ДПП-ΐν и третьим антидиабетическим агентам, как описано в данном контексте.
Ингибитор §0ЬТ2 представляет собой:
Соединение и способы его получения описаны, например, в заявке АО 2006/117359.
Согласно настоящему изобретению определения ингибитор §0ЬТ2 также включает его гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма соединения (1.9) описана в заявке АО 2006/117359, которая включена в полном объеме в настоящее описание. Указанные кристаллические формы характеризуются достаточно высокой растворимостью, что обеспечивает высокую биодоступность ингибитора §0ЬТ2. Кроме того, кристаллические формы характеризуются физикохимической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор §0ЬТ2, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
В объектах настоящего изобретения предлагаются прежде всего фармацевтические композиции и применения ингибитора ДПП-ΐν, описанного в данном контексте, или его пролекарств, или его фармацевтически приемлемых солей.
Ингибитор ДПП-ΐν представляет собой линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарства.
Термин линаглиптин, использованный в данном контексте, обозначает линаглиптин и его фармацевтически приемлемые соли, включая их гидраты и сольваты, а также его кристаллические формы. Кристаллические формы описаны в заявке АО 2007/128721. Способы получения линаглиптина описаны, например, в заявках АО 2004/018468 и АО 2006/048427. Линаглиптин отличается от структурно аналогичных ингибиторов ДПП-ΐν, так как указанное соединение характеризуется чрезвычайно высокой эффективностью и длительным эффектом, а также благоприятными фармацевтическими свойствами, селективностью в отношении рецептора и благоприятным профилем побочных эффектов или оказывает неожиданные терапевтические эффекты или проявляет неожиданные преимущества при использовании в комбинации с ингибитором §0ЬТ2 и третьим антидиабетическим агентом по настоящему изобретению.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор ДПП-ΐν. в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Третий антидиабетический агент представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль. В следующих предпочтительных вариантах описан третий антидиабетический агент.
Ингибитор §0ЬТ2 и ингибитор ДПП-ΐν в комбинации с метформином могут более эффективно обеспечивать гликемический контроль и могут оказывать синергетический эффект в комбинации с метформином, например, в отношении снижения массы тела, оказывая общее благоприятное воздействие в отношении метаболического синдрома, который обычно ассоциирован с сахарным диабетом типа 2.
Термин метформин, использованный в данном контексте, обозначает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, фумарат метформина (2:1) и сукцинат метформина (2:1), гидробромид, парахлорфеноксиацетат или эмбонат, а также другие известные соли метформина
- 9 022349 и моно- и двухосновных карбоновых кислот. В настоящем изобретении метформин предпочтительно используют в форме гидрохлорида метформина.
В первом варианте Е1 фармацевтические композиции и применения по настоящему изобретению относятся к комбинациям, где ингибитором 8СЬТ2 является соединение (1.9).
Согласно первому варианту ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент предпочтительно выбирают, как описано в табл. 1.
Таблица 1
Вариант | Ингибитор ДПП-ΐν | Третий антидиабетический агент |
ΕΙ.11 | Линаглиптин | Метформин |
Во втором варианте Е2 фармацевтические композиции и применения по настоящему изобретению предпочтительно относятся к комбинациям, в которых ингибитором ДПП-ΐν является линаглиптин. Согласно второму варианту ингибитор 8СЬТ2 и третий антидиабетический агент предпочтительно выбирают, как описано в табл. 2.
Таблица 2
Вариант | Ингибитор 5ОЬТ2 | Третий антидиабетический агент |
Е2.11 | Соединение (1.9) | Метформин |
Комбинация, включающая ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме монотерапии с использованием только ингибитора 8СЬТ2 или ингибитора ДПП-ΐν, или третьего антидиабетического агента, например, по сравнению с лечением метформином в режиме монотерапии. Кроме того, комбинация, включающая ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме комбинированной терапии, с использованием ингибитора 8СЬТ2 и ингибитора ДПП-ΐν или с использованием ингибитора 8СЬТ2 и третьего антидиабетического агента, или с использованием ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. Улучшение гликемического контроля оценивали по увеличению степени снижения уровня глюкозы в крови и степени снижения уровня НЬЛ1с. Лечение пациентов, прежде всего пациентов, описанных в данном контексте, в режиме монотерапии обычно не позволяет существенно улучшить гликемический контроль при введении лекарственного средства в дозе выше определенной самой высокой дозы. Кроме того, не следует проводить долговременное лечение в самой высокой дозе в связи с нежелательными побочными эффектами. Следовательно, при лечении в режиме монотерапии с использованием только ингибитора 8ЬСТ2 или ингибитора ДПП-ΐν, или третьего антидиабетического агента не возможно обеспечить удовлетворительный уровень гликемического контроля у всех пациентов. Даже при лечении в режиме комбинированной терапии с использованием только двух агентов, выбранных их ингибиторов 8СЬТ2, ингибиторов ДПП-ΐν и третьих антидиабетических агентов, не обеспечивается полный гликемический контроль у всех пациентов и/или в течение длительного времени. У указанных пациентов может продолжаться прогрессирование сахарного диабета и могут развиваться осложнения, ассоциированные с сахарным диабетом, такие как макрососудистые осложнения. Фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению позволяют снизить уровень НЬА1с до требуемого уровня, например, <7% и предпочтительно <6,5% у большинства пациентов и в более длительный период времени медикаментозного лечения по сравнению с соответствующим лечением в режиме монотерапии или с использованием только двух компонентов комбинации.
Кроме того, применение комбинации, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий терапевтический агент по настоящему изобретению, позволяет снизить дозу ингибитора 8СЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν или третьего антидиабетического агента, или даже двух или трех активных ингредиентов. Снижение дозы желательно для пациентов, у которых в ином случае существует вероятность развития побочных эффектов при лечении с использованием высоких доз одного или более активных ингредиентов, прежде всего побочных эффектов при лечении третьим антидиабетическим агентом. В связи с этим фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению в меньшей степени вызывают побочные эффекты, и таким образом повышают переносимость лечения, а также повышают согласие пациентов с курсом лечения.
Эффективность лечения в режиме монотерапии с использованием ингибитора ДПП-ΐν или в режиме комбинированной терапии с использованием ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента по настоящему изобретению в некоторой степени зависит от секреции инсулина или чувствительности пациента к инсулину. С другой стороны, эффективность лечения при введении ингибитора 8СЬТ2 по настоящему изобретению не зависит от секреции инсулина или чувствительности пациента к инсулину. Таким образом, любого пациента, независимо от преобладающего уровня инсулина в крови или резистентности к инсулину и/или гиперинсулинемии, можно эффективно лечить комбинацией, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению.
- 10 022349
Пациентов независимо от преобладающих уровней инсулина в крови, или резистентности к инсулину, или гиперинсулинемии можно лечить комбинацией, включающей ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, при совместном или поочередном введении ингибитора 8ОЬТ2.
Ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению, за счет повышения уровня активного ГЛП-1, снижает секрецию глюкагона в организме пациента, что приводит к снижению продуцирования глюкозы в печени. Более того повышение уровня активного ГЛП-1, вызванное ингибитором ДПП-ΐν, также оказывает благоприятное действие в отношении регенерации и восстановления бета-клеток. Все указанные особенности ингибиторов ДПП-ΐν свидетельствуют об эффективности комбинации с ингибитором 8ОЬТ2.
Термин пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике, использованный в данном контексте, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую композицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин взрослые пациенты, использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает человека в возрасте 18 лет или старше. Кроме того, согласно настоящему изобретению термин пациент обозначает подростков, т.е. человека в возрасте от 10 до 17 лет, предпочтительно в возрасте от 13 до 17 лет. Предполагается, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению подросткам может характеризоваться достаточно высокой эффективностью в отношении снижения уровня НЬА1с, а также высокой эффективностью в отношении снижения уровня глюкозы в плазме крови натощак. Кроме того, предполагается, что можно ожидать эффективное снижение массы тела у подростков, прежде всего пациентов, страдающих от избыточной массы тела и/или ожирения.
Как описано в данном контексте, при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению и прежде всего с учетом высокой ингибирующей активности в отношении §ОЬТ2 указанных выше ингибиторов §ОЬТ2, избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, не увеличивается или даже может снижаться масса тела. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов, которые нуждаются в таком лечении или профилактике, и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса ΐ, ожирение класса ΐΐ, ожирение класса ΐΐΐ, висцеральное ожирение и центральное ожирение, кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела. Таким образом, можно снизить или даже исключить любой эффект повышения массы тела при лечении, например, при введении третьего антидиабетического агента.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и прежде всего ингибитор §ОЬТ2 характеризуются достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, прежде всего, за счет уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина (НЬА1с). При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить уровень НЬА1с предпочтительно на 1,0% или более, более предпочтительно на 2,0% или более, еще более предпочтительно на 3% или более и прежде всего в диапазоне от 1,0 до 3,0%.
Кроме того, применение по настоящему изобретению можно прежде всего эффективно использовать для пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(а) концентрация глюкозы в крови или в плазме натощак составляет более 100 или 110 мг/дл, прежде всего более 125 мг/дл, (б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более, (в) уровень НЬА1с составляет 6,5% или более, предпочтительно 7,0% или более, прежде всего 7,5% или более, еще более предпочтительно 8,0% или более.
В настоящем изобретении также предлагается применение фармацевтической композиции для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2 или первыми симптомами предиабета. Таким образом, в объем изобретения включена также профилактика диабета.
Следовательно, если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению применяется для улучшения гликемического контроля, как только наблюдается один из вышеупомянутых симптомов предиабета, то развитие явного сахарного диабета типа 2 можно замедлить или предотвратить.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов с зависимостью от инсулина, т.е. пациентов, которые прошли курс лечения или, в ином случае, которых следует лечить или которые нуждаются в лечении инсулином или производным инсулина или заменителем инсулина или композицией, содержащей инсулин или его производное или его заменитель. Указанные пациенты включают пациентов, страдающих от диабета типа 2 и диабета типа 1.
В связи с этим в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у пациентов, нуждающихся в таком лечении, у которых установлен диагноз НГН, НТГс резистентностью к инсулину, метаболическим син- 11 022349 дромом и/или сахарным диабетом типа 2 или типа 1, и указанный способ заключается в том, что пациенту, вводят, например, в комбинации или поочередно ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-1У и третий антидиабетический агент, как описано в данном контексте.
В другом варианте предлагается способ улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего страдающих от сахарного диабета типа 2, в качестве дополнительного лечения наряду с диетой и комплексом физических упражнений.
Было установлено, что применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, прежде всего несмотря на лечение противодиабетическим лекарственным средством, например, несмотря на применение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы в режиме пероральной монотерапии метформином, ингибитором 8СЬТ2 или ингибитором ДПП-1У, или комбинацией метформина с ингибитором 8СЬТ2, или комбинацией метформина с ингибитором ДПП-1У, прежде всего с ингибитором 8СЬТ2 по настоящему изобретению или с ингибитором ДПП-1У по настоящему изобретению. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза метформина составляет, например, 2000 мг в сутки, 1500 мг в сутки (например, в азиатских странах) или 850 мг три раза в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза ингибитора 8СЬТ2 по настоящему изобретению, прежде всего соединения (1.9), составляет, например, 100, или 50, или 25, или 10 мг один раз в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза линаглиптина составляет, например, 10 мг, предпочтительно 5 мг один раз в сутки или любой его эквивалент.
Следовательно, применение по настоящему изобретению можно прежде всего эффективно использовать для лечения пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений, (б) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы метформина, (в) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии третьим антидиабетическим агентом, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы третьего антидиабетического агента, (г) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором 8СЬТ2, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы ингибитора 8СЬТ2, (д) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором ДПП-1У, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы ингибитора ДПП-1У, (е) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме комбинированной терапии с использованием двух агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-1У и третий антидиабетический агент, (ж) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной комбинированной терапии с использованием ингибитора 8СЬТ2 и третьего антидиабетического агента (например, метформина), прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы по крайней мере одного из компонентов комбинации, (з) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной комбинированной терапии с использованием ингибитора ДПП-1У и третьего антидиабетического агента (например, метформина), прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы по крайней мере одного из компонентов комбинации.
Снижение уровня глюкозы в крови при введении ингибитора 8СЬТ2 по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
резистентность к инсулину, гиперинсулинемия; предиабет;
сахарный диабет типа 2, прежде всего поздняя стадия сахарного диабета типа 2; сахарный диабет типа 1.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное
- 12 022349 ожирение;
(б) уровень триглицеридов в крови >150 мг/дл;
(в) уровень холестерина-ЛПВП в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин;
(г) систолическое кровяное давление >130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт. ст.;
(д) уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
Установлено, что пациенты с диагнозом НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Г ликемический контроль по настоящему изобретению приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органа, прежде всего пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) старшая возрастная группа, прежде всего старше 50 лет;
(б) мужской род;
(в) избыточная масса тела, ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
(г) диабет перед трансплантацией;
(д) иммунодепрессантная терапия.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) гипонатриемия, прежде всего хроническая гипонатриемия;
(б) водная интоксикация;
(в) удерживание воды в организме;
(г) концентрация натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л.
При этом пациентом является млекопитающее, страдающее и не страдающее от диабета, прежде всего человек.
Кроме того, фармацевтическую композицию и способы по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, прежде всего более 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л);
(б) подагрический артрит в анамнезе, прежде всего рецидивирующий подагрический артрит;
(в) образование почечных камней, прежде всего рецидивирующее образование почечных камней;
(г) высокая предрасположенность к образованию почечных камней.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, прежде всего в связи с присутствием ингибитора 8ОЬТ2 и ингибитора ДИП-ГУ, характеризуется достаточно высоким профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать прежде всего для пациентов, которым противопоказана монотерапия другим противодиабетическим лекарственным средством, например метформином, и/или у которых наблюдается непереносимость таких лекарственных средств в терапевтических дозах. Прежде всего лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения пациентов, которые включены в группу повышенного риска одного или более следующих нарушений: почечная недостаточность или заболевания почек, заболевания сердца, порок сердца, заболевания печени, заболевания легких, катаболические состояния и/или опасность молочнокислого ацидоза у беременных женщин или во время лактации.
Кроме того, было установлено, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к отсутствию или к снижению риска гипогликемии. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению также можно эффективно использовать для лечения пациентов из группы повышенного риска гипогликемии.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в данном контексте, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Термин продолжительный, используемый в данном контексте, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения, предпочтительно перорального лечения для улучшения, прежде всего продолжительного улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациен- 13 022349 тов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Оба эффекта, которые описаны выше, наблюдаются при введении комбинации, включающей ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор Д1II НУ и третий антидиабетический агент, например, при одновременном введении в виде одной лекарственной формы или в виде двух или трех отдельных лекарственных форм, а также при поочередном введении, например, при последовательном введении двух или трех отдельных лекарственных форм.
Следует понимать, что количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, вводимое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, которое необходимо лечить или предотвратить, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и в основном от мнения лечащего врача. Однако в основном ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор Д1II НУ и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным, чтобы после введения пациенту указанных соединений в комбинации и/или поочередно достигалось улучшение гликемического контроля.
Для лечения гиперурикемии или состояний, ассоциированных с гиперурикемией, ингибитор 8ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным для лечения гиперурикемии, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения или профилактики почечно-каменной болезни ингибитор 8ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения или профилактики почечнокаменной болезни, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения гипонатриемии и ассоциированных состояний ингибитор 8ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или стандартную лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения гипонатриемии или ассоциированных состояний, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора Д1II НУ и третьего антидиабетического агента в фармацевтической композиции и применениях по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят один раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг, и которые соответственно разделяют на дозы для введения 2, 3, 4 или более раз в сутки с учетом другого способа введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количества рассчитывают для каждого индивидуального активного ингредиента. Иреимущество комбинированной терапии по настоящему изобретению заключается в применении более низких доз ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора Д1II НУ и/или третьего антидиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии или со стандартными курсами лечения с использованием указанных соединений, что позволяет исключить возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов.
В объем настоящего изобретения предпочтительно включено пероральное введение фармацевтической композиции. Другие возможные формы введения описаны в данном контексте. Лредпочтительно одна или более лекарственных форм, включающих ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор Д1II НУ и/или третий антидиабетический агент, являются известными пероральными лекарственными формами.
В основном количество ингибитора 8ОЬТ2 в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, обычно рекомендуемого для лечения в режиме монотерапии с использованием вышеупомянутого ингибитора 8ОЬТ2.
Лредпочтительный диапазон доз ингибитора 8ОЬТ2 включает диапазон от 0,5 до 200 мг, более предпочтительно от 1 до 100 мг, еще более предпочтительно от 1 до 50 мг в сутки. Нредпочтительным способом введения является пероральное введение. Таким образом, фармацевтическая композиция может содержать ингибитор 8ОЬТ2 в указанном выше количестве, прежде всего от 1 до 50 мг или от 1 до 25 мг. Конкретные лекарственные формы (например, таблетка или капсула) содержат, например, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 или 50 мг соединения (1.9). Активный ингредиент можно вводить до трех раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки, более предпочтительно раз в сутки.
Обычно количество ингибитора Д1II НУ в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного ингибитора Д1II НУ.
Лредпочтительный диапазон доз линаглиптина для перорального введения включает диапазон от 0,5 до 10 мг в сутки, предпочтительно от 2,5 до 10 мг, более предпочтительно от 1 до 5 мг в сутки. Фар- 14 022349 мацевтическая композиция предпочтительно содержит указанное соединение в диапазоне от 0,5 до 10 мг, прежде всего от 1 до 5 мг. Примеры наиболее предпочтительных доз включают 1, 2,5, 5 или 10 мг. Введение активного ингредиента можно проводить до 3 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. Пригодными составами линаглиптина являются составы, описанные в заявке АО 2007/128724, которая включена в настоящее изобретение в полном объеме.
Обычно количество третьего антидиабетического агента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного антидиабетического агента. Применение более низкой дозы индивидуального третьего антидиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии позволяет исключить или свести к минимуму возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов.
Предпочтительный диапазон доз метформина для перорального введения включает диапазон от 250 до 3000 мг, прежде всего от 500 до 2000 мг в сутки. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит указанное соединение в диапазоне от 250 до 1000 мг, прежде всего от 500 до 1000 мг или от 250 до 850 мг соответственно. Примеры включают 500, 750, 850 или 1000 мг. Предпочтительно указанное количество вводят один, два или три раза в сутки. Например, количества 500, 750 и 850 мг предпочтительно вводят один раз сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, а количество 1000 мг предпочтительно вводят один раз в сутки или два раза в сутки. Составы с контролируемым или замедленным высвобождением активных агентов можно вводить один раз в сутки. Метформин можно вводить, например, в виде коммерческих продуктов под торговыми названиями ОЬиСОРНЛОЕ™, ОЬиСОРНЛОЕ-П™ или оьисорнлоЕ-хк™.
Количество ингибитора §ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего терапевтического агента в фармацевтической композиции, а также в применениях по настоящему изобретению соответствует диапазонам доз, описанным выше. Например, предпочтительный диапазон доз в фармацевтической композиции, а также в способах и применениях по настоящему изобретению для ингибитора §ОЬТ2 соединения (1.9) включает диапазон от 1 до 50 мг (прежде всего от 1 до 25 мг), для линаглиптина от 0,5 до 10 мг (прежде всего от 1 до 5 мг) и для метформина от 250 до 1000 мг (прежде всего от 250 до 850 мг). Предпочтительным является пероральное введение один или два раза в сутки.
В применениях по настоящему изобретению ингибитор 8ОЬТ2, а также ингибитор ДПП-ΐν и третий терапевтический агент вводят в комбинации или поочередно. Термин введение в комбинации обозначает, что активные ингредиенты вводят в одно и то же время, т.е. одновременно или практически в одно и то же время. Термин поочередное введение обозначает, что сначала вводят один или два активных ингредиента, а через определенный период времени вводят другие два или один из ингредиентов, т.е. по крайней мере два из трех активных ингредиентов вводят последовательно (один за другим). Период времени между введениями находится в диапазоне от 30 мин до 12 ч. Комбинированное или поочередное введение можно проводить один, два, три или четыре раза в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Все три активных ингредиента, т.е. ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, могут присутствовать в составе единой лекарственной формы, например в одной таблетке или капсуле, или один или два активных ингредиента могут входить в состав отдельной лекарственной формы, например, в виде двух различных или одинаковых лекарственных форм.
При поочередном введении один или два активных ингредиента присутствуют в отдельной лекарственной форме, например в двух различных или одинаковых лекарственных формах.
В связи с этим фармацевтическую композицию по настоящему изобретению может присутствовать в одной лекарственной форме, включающей ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8ОЬТ2, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, или одна лекарственная форма содержит ингибитор §ОЬТ2 и третий антидиабетический агент, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-ΐν. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может присутствовать в трех различных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8ОЬТ2, вторая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-ΐν, а третья лекарственная форма содержит третий антидиабетический агент.
Таким образом, в одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению харастеризуется тем, что ингибитор §ОЬТ2 и ингибитор ДПП-ΐν входят в состав одной лекарственной формы, а третий антидиабетический агент входит в состав другой лекарственной формы.
В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор §ОЬТ2 и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы, а ингибитор ДПП-ΐν входит в состав другой лекарственной формы.
В еще одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется
- 15 022349 тем, что ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы, а ингибитор 8СЬТ2 входит в состав другой лекарственной формы.
В одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы.
В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, каждый, входят в состав отдельной лекарственной формы.
В некоторых случаях один из активных ингредиентов необходимо вводить более часто, например, два раза в сутки, по сравнению с другими активными ингредиентами, которые, например, необходимо вводить один раз в сутки. Следовательно, термин введение в комбинации или поочередно включает также схему введения, которая заключается в том, что сначала все активные ингредиенты вводят в комбинации или поочередно, а через определенный период времени снова вводят только один активный ингредиент или наоборот.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, которые представлены в виде отдельных лекарственных форм, причем одна лекарственная форма включает ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий терапевтический агент, а другая лекарственная форма включает только третий терапевтический агент.
Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной лекарственной формы, предпочтительно в виде набора компонентов, представляет собой универсальную лекарственную форму, пригодную для комбинированной терапии каждого индивидуального пациента.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-ΐν и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, (б) третью ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую третий антидиабетический агент и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Во втором варианте предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и третий антидиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-ΐν и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В третьем варианте предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В четвертом варианте предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и ингибитор ДПП-ΐν, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую третий антидиабетический и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается изделие, содержащее фармацевтическую композицию в виде отдельных лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению отдельных лекарственных форм в комбинации или поочередно.
В первом варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор 8СЬТ2 по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, или инструкции по введению с лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению.
Во втором варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор 8СЬТ2 по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, или инструкции по введению с лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор 8СЬТ2 и третий
- 16 022349 антидиабетический агент по настоящему изобретению.
В третьем варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению.
В четвертом варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор §ОЬТ2 и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению.
Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно можно вводить один раз в сутки или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные периоды времени, например два, три или более раз в сутки.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в лекарственную форму для перорального, ректального, назального, местного (включая внутрибуккальное и подъязычное), чрескожного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введение в жидкой или твердой форме или в форме, пригодной для введения ингаляцией или вдуванием. Пероральное введение является предпочтительным. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или мелкодисперсные твердые носители или используют оба типа носителей, а затем, при необходимости, получают продукт требуемой формы.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, микротаблетки, мягкие капсулы, пилюли, пероральные растворы, сиропы, сухие сиропы, жевательные таблетки, пастилки, шипучие таблетки, капли, суспензии, быстрорастворимые таблетки, пероральные быстрораспадаемые таблетки и т.п.
Фармацевтическая композиция и лекарственные формы предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые являются приемлемыми, т.е. совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, обычно получают в виде дискретных форм, таких как, например, капсулы, включая мягкие желатиновые капсулы, пакетики или таблетки, каждые из которых содержат предварительно определенное количество активного ингредиента, порошок или гранулы, раствор, суспензию или эмульсию, например, сиропы, эликсиры или самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства. Активные ингредиенты могут представлять собой также болюсы, кашки или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения содержат стандартные эксципиенты, например, связующие агенты, наполнители, смазывающие вещества, дезинтегрирующие или увлажняющие агенты. На таблетки можно наносить покрытие известным методом. Пероральные жидкие составы могут представлять собой, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, или могут представлять собой сухой состав, предназначенный для растворения в воде или другом пригодном носителе перед использованием. Такие жидкие составы содержат стандартные добавки, такие как, например, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители (которые включают пищевые масла) или консерванты.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно перерабатывать в форму для парентерального введения (например, для инъекции, например, струйного или непрерывного вливания) и стандартную лекарственную форму в виде ампул, предварительно заполненных шприцев, контейнеров для вливания небольшого объема или контейнеров с многократными дозами с добавлением консерванта. Композиции могут представлять собой формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активные ингредиенты могут представлять собой порошок, полученный выделением в стерильных условиях твердого вещества или лиофилизацией раствора, предназначенный для растворения в пригодном носителе, например, в стерильной, апирогенной воде, перед использованием.
Фармацевтическую композицию можно использовать для ректального введения, если в ее состав входит твердый носитель, т.е. в самом предпочтительном варианте композиция представляет собой стандартную лекарственную форму - суппозиторий. Пригодные носители включают масло какао и другие известные материалы, используемые в данной области, и указанные суппозитории обычно получают при перемешивании активного(ых) соединения(й) с размягченным(ми) или расплавленным(ми) носителем(ми), а затем охлаждают и придают форму методом формования.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в данном контексте, по сравнению с фар- 17 022349 мацевтическими композициями и способами, в которых используют только один или два из трех активных ингредиентов. Эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, повышенное согласие пациентов с курсом лечения и т.п.
Способы получения ингибиторов §ОЬТ2 по настоящему изобретению или их пролекарств известны в данной области фармацевтики. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению получают с использованием методов синтеза, описанных в литературе, включая патентные заявки, цитированные выше. Предпочтительные способы получения описаны в заявках \АО 2006/120208 и \АО 2007/031548. Пригодная кристаллическая форма соединения (1.9) описана в заявке \АО 2006/117359, которая в полном объеме включена в описание изобретения в качестве ссылки.
Способы получения линаглиптина известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе, прежде всего в заявках \АО 2002/068420, \АО 2004/018468 или \АО 2006/048427, которые в полном объеме включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылок.
Способы получения ингибиторов ДПП-4 описаны в научной литературе и/или опубликованных патентных документах, прежде всего в цитированных в данном контексте.
Активные ингредиенты, прежде всего ингибитор ДПП-ΐν и/или третий антидиабетический агент могут представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота и глутаминовая кислота, и соли органических сульфокислот, таких как метансульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота. Соли получают при смешивании соединения и кислоты в соответствующих количествах и соотношениях с растворителем и разлагающим агентом. Их также получают методом катионного или анионного обмена из других солей.
Активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой сольват, такой как гидрат или аддукт со спиртом.
Любые из вышеупомянутых комбинаций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты ίη νίνο, которые можно использовать для оценки фармакологических свойств фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии 4Ь/4Ь. мыши линии оЬ/оЬ, крысы с ожирением линии ΖηοΚογ (£а/£а) или диабетические крысы с ожирением линии ΖηοΚογ (ΖΌΡ). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий Нап\У151аг или Зртадие Эа^1су, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль комбинаций по настоящему изобретению оценивали после однократного введения ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента каждого в отдельности или в комбинации при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) на моделях животных, описанных выше. Изменение уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Комбинации по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии, с использованием комбинации только двух из трех активных ингредиентов, как определено по данным уменьшения высоты пика глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (ЛИС). Кроме того, после многократного введения ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего терапевтического агента в отдельности или в комбинации указанным выше моделям животных, влияние на гликемический контроль оценивали по уровню НЬА1с в крови. Комбинации по настоящему изобретению существенно снижают уровень НЬА1с, например, по сравнению с каждым курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии, т.е. применением комбинации, включающей только два из трех активных ингредиентов, например, применением смеси ингибитора §ОЬТ2 и третьего антидиабетического агента или применением смеси ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента.
Возможность снижения доз одного или более активных ингредиентов, т.е. ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента можно оценить по влиянию на гликемический контроль на моделях животных, описанных выше, при введении более низких доз комбинаций, а также при лечении в режимах монотерапии или двойной комбинированной терапии. Комбинации по настоящему изобретению в более низких дозах существенно улучшают кликемический контроль по сравнению с группой плацебо, причем при лечении в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии с использованием низких доз такой эффект не наблюдается.
- 18 022349
Улучшенную независимость от инсулина в ходе лечения по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения при проведении ПТТГ вышеупомянутым моделям животных. Изменение уровня инсулина в плазме оценивали после введения провоцирующей дозы глюкозы вышеупомянутым моделям животных после голодания в течение ночи. Ингибитор §СЬТ2 в комбинации с ингибитором ДПП-ΐν и третьим антидиабетическим агентом в значительной степени улучшают изменение уровня глюкозы в крови по сравнению курсом лечения ингибитором ДПП-ΐν в режиме монотерапии по данным уменьшения высоты пика инсулина или площади под кривой зависимости концентрации инсулина от дозы (ЛИС).
Увеличение уровней активного ГЛП-1 в ходе лечения по настоящему изобретению после однократного или многократного введения можно оценивать по изменению этих уровней в плазме вышеупомянутых моделей животных после голодания или после приема корма. Таким же образом оценивали снижение уровней глюкагона в плазме в указанных условиях. Ингибитор §СЬТ2 в комбинации с ингибитором ДПП-ΐν и третьим антидиабетическим агентом в значительной степени повышает концентрацию активного ГЛП-1 и снижает концентрацию глюкагона по сравнению курсом лечения только одним ингибитором §СЬТ2 в режиме монотерапии.
Высокую эффективность комбинации ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента по настоящему изобретению в отношении регенерации и восстановления бета-клеток можно оценивать после многократного введения указанных ингредиентов вышеупомянутым моделям животных, т.е. можно оценивать по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы.
Примеры определения фармакологической эффективности.
В следующих примерах оценивали благоприятный эффект на гликемический контроль композиций по настоящему изобретению.
Пример 1.
В первом примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов линии 2искег (Сг1:2иС(0г1)ЬергГа) или диабетических крыс с ожирением линии 2искег (ΖΌΡ) (^ОР/СН-Берг') после голодания в течение ночи. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкометре, и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, 0,015% полисорбат 80), или носитель, содержащий ингибитор §СЬТ2 или ингибитор ДПП-ΐν, или третий антидиабетический агент, или комбинацию ингибитора 8СЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. В другом варианте испытания проводили после многократных введений соответствующих лекарственных средств для оценки антидиабетического эффекта, который проявляется через более длительный период времени, как при лечении тиазолидиндионами. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90 и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови, и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой глюкозы ЛИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистический анализ для сравнения контрольной группы и активных групп проводили двухфакторным непарным методом с использованием критерия Стьюдента. Статистическое сравнение данных проводили с использованием ΐ-критерия Стьюдента.
В следующем специфическом примере оценивали чрезвычайно эффективный эффект на гликемический контроль комбинации ингибитора §СЬТ2 (соединение (1.9)), ингибитора ДПП-ΐν (линаглиптин) и третьего антидиабетического агента (метформин) по сравнению с соответствующими курсами лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) проводили после однократного перорального введения лекарственной формы с использованием самцов линии Ζιι:1^γ. описанных выше, после голодания в течение ночи. Контрольным животным вводили только носитель. Термин соединение А обозначает глюкопиранозилзамещенное производное бензола (1.9), которое вводили в дозе 0,5 мг/кг. Термин соединение Б обозначает линаглиптин, который вводили в дозе 0,5 мг/кг. Термин Ме! обозначает метформин, который вводили в дозе 50 мг/кг. При использовании комбинации соединения вводили совместно в тех же дозах, которые использовали при лечении в режиме монотерапии с использованием соответствующего соединения. Результаты испытаний представлены на фиг. 1.
Значения коэффициента р по сравнению с контролем указаны символами над столбцами. Значения коэффициента р для тройной комбинации, включающей глюкопиранозилзамещенное производное бензола, линаглиптин и метформин по сравнению с двойными комбинациями и с введением каждого агента в режиме монотерапии, указаны в нижней части фигуры (# р <0,1, * р <0,05, ** р <0,01, *** р <0,001). Значение коэффициента менее 0,05 считали статистически значимым, а значение коэффициента р от 0,1 до 0,05 рассматривали в качестве тренда. Полный набор значений коэффициента р для сравнения всех
- 19 022349 групп представлен ниже в табл. 3.
Таблица 3
А | Б | Мес | А+Ме1 | Б+МеС | А+Б | А+Б+МеС | |
Контроль | незначимый | незначимый | незначимый | * | * | ** | |
А | незначимый | незначимый | * | * | ♦ » | ««« | |
В | незначимый | # | # | с* | |||
Мес | # | * | «* | ||||
А+Ме1 | незначимый | незначимый | * | ||||
Б+МеС | незначимый | * | |||||
А+Б | ♦ |
Ни одно из соединений, которое вводили в режиме монотерапии в низкой дозе, не проявляют эффективность в отношении толерантности к глюкозе. Неожиданно было установлено, что тройная комбинация глюкопиранозилзамещенного производного бензола, линаглиптина и метформина существенно снижает степень изменения уровня глюкозы, т.е. на 16% по сравнению с контролем, и такое снижение площади под кривой глюкозы ЛИС является статистически значимым не только по сравнению с введением каждого агента в режиме монотерапии, но и по сравнению с введением каждой двойной комбинации.
Пример 2.
Во втором примере описан пероральный тест на толерантность к глюкозе с использованием самцов крыс линии §ртадие Эа\у1еу (Сг1:СЭ(8Э)) после голодания в течение ночи с массой тела приблизительно 200 г. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкометре, и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, 0,015% полисорбат 80), или носитель, содержащий ингибитор §ОЬТ2 или ингибитор ДПП-ΐν, или третий антидиабетический агент, или комбинацию ингибитора §ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. В другом варианте группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя или носитель, содержащий ингибитор §ОЬТ2 или комбинацию ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента, или третий антидиабетический агент или комбинацию ингибитора §ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. В другом варианте испытания можно также проводить после многократных введения соответствующих лекарственных средств для оценки антидиабетического эффекта, который проявляется через более длительный период времени, как при лечении тиазолидиндионами. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30 мин, 60 мин, 90 мин и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови, и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой глюкозы ЛИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистическое сравнение данных проводили с использованием 1-критерия Стьюдента.
Пример 3.
Лечение предиабета.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета, который диагностировали по патологическому уровню глюкозы натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе, определяли в ходе клинических испытаний. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, в течение 2-4 недель), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после окончания курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты испытаний сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак и/или уровня глюкозы после приема пищи свидетельствует об эффективности лечения. В долгосрочных клинических испытаниях (в течение 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЬЛ1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета.
Пример 4.
Профилактика развития диабета типа 2.
Лечение пациентов с патологическим уровнем глюкозы натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе (предиабет) является также одним из способов профилактики перехода развития заболевания на стадию диабета типа 2. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в которых пациентов с предиабетом лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или курс лечения другими лекарственными препаратами. В ходе лечения и после завершения курса лечения определяли уро- 20 022349 вень глюкозы натощак и/или после провоцирующего теста (например, пероральный тест на толерантность к глюкозе, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2, т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл (по данным ПТТГ). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения композицией по настоящему изобретению по сравнению с другим курсом лечения свидетельствует об эффективности профилактических мер по предотвращению перехода развития предиабета на стадию диабета.
Пример 5.
Лечение диабета типа 2.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2, фармацевтической композицией по настоящему изобретению, кроме кратковременного улучшения метаболизма глюкозы, позволяет предотвратить переход метаболического состояния в хроническое заболевание. Такое действие можно наблюдать при лечении пациентов в течение длительного периода времени, например, в течение от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению, и результаты испытаний сравнивали с результатами испытаний, в которых пациентов лечили другими антидиабетическими препаратами. В ходе указанных испытаний была установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению по сравнению с пациентами, которых лечили другими антидиабетическими препаратами, если наблюдалось отсутствие изменений или незначительное увеличение уровня глюкозы натощак и/или уровня НЬЛ1с. Кроме того, эффективность лечения была установлена, если при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению наблюдалось значительное снижение процента пациентов с ухудшением метаболизма глюкозы (например, увеличение уровня НЬА1с до >6,5% или >7%) по сравнению с пациентами, которых лечили другими лекарственными средствами, когда рекомендуется лечение дополнительным пероральным антидиабетическим лекарственным средством в комбинации с инсулином или с его аналогом.
Пример 6.
Лечение резистентности к инсулину.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 2 недель до 12 месяцев) эффективность лечения оценивали по данным эугликемического гиперинсулинемического глюкозного клэмп-теста. Значительное повышение скорости инфузии глюкозы при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении резистентности к инсулину.
Пример 7.
Лечение гипергликемии.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 1 суток до 24 месяцев) эффективность лечения пациентов, страдающих от гипергликемии, оценивали, определяя уровень глюкозы натощак или уровень глюкозы независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по данным провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи). Значительное снижение уровня глюкозы в ходе или при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний, или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гипергликемии.
Пример 8.
Профилактика микро- или макрососудистых осложнений.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению может предотвратить или замедлить, или снизить риск развития микрососудистых осложнений (например, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая стопа, диабетическая язва) или макрососудистых осложнений (например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, сосудистый рестеноз). Результаты длительного лечения, например в течение 1-6 лет, пациентов, страдающих от диабета типа 2, или пациентов, страдающих от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению или комбинацией активных ингредиентов по настоящему изобретению сравнивали с результатами лечения групп пациентов, которых лечили другими антидиабетическими средствами или плацебо. В ходе указанных испытаний установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению, так как у пациентов при этом наблюдается снижение числа симптомов одного или более осложнений по сравнению с другими антидиабетическими средствами или плацебо.
Число симптомов макрососудистых явлений, диабетической стопы и/или диабетической язвы определяли по анамнезу и с помощью различных методов испытаний. В случае диабетической ретинопатии эффективность лечения определяли методами компьютерной диагностики, исследованием глазного дна
- 21 022349 или другими офтальмологическими методами диагностики.
В случае диабетической невропатии, кроме анамнеза и клинических методов испытаний, определяли скорость проводимости нервного сигнала, например, с помощью калиброванного камертона. В случае диабетической нефропатии перед началом испытаний, в ходе и при завершении испытаний определяли следующие параметры: секрецию альбумина, клиренс креатинина, уровень креатинина в сыворотке крови, время, за которое уровень сывороточного креатинина повышается в два раза, время до необходимости диализной терапии.
Пример 9.
Лечение метаболического синдрома.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению оценивали в ходе клинических испытаний с различной продолжительностью (например, от 12 недель до 6 лет), при этом определяли уровень глюкозы натощак или независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по результатам провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи) или оценивали уровень НЬА1с. Значительное снижение уровня глюкозы или уровня НЬА1с в ходе или при завершении испытаний, по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с группой плацебо или группой пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов при лечении метаболического синдрома, что подтверждается снижением систолического и/или диастолического артериального давления, снижением уровня триглицеридов в плазме крови, снижением уровня общего холестерина или ЛПНП, увеличением ЛПВП или снижением массы тела по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами.
Пример 10а.
Профилактика ВВДПТ и/или ПТМС и осложнений, ассоциированных с ВВДПТ/ПТМС.
Лечение пациентов после трансплантации органов с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает развитие ВВДПТ и/или ПТМС, а также осложнений, ассоциированных с ними. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов до или непосредственно после трансплантации лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) фармацевтической композицией по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или которых лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту ВВДПТ, ПТМС, микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекции и оценивали уровень смертности. Значительное снижение числа пациентов, у которых в ходе испытаний развивались указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие ВВДПТ, ПТМС и осложнений, ассоциированных с ними.
Пример 10б.
Лечение ВВДПТ и/или ПТМС, профилактика, приостановка или снижение интенсивности осложнений, ассоциированных с ними.
Лечение пациентов, страдающих от ВВДПТ и/или ПТМС, с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с ВВДПТ/ПТМС. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов, страдающих от ВВДПТ и/или ПТМС, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекции и оценивали уровень смертности. Значительное снижение числа пациентов, у которых наблюдаются указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС.
Пример 11а.
Лечение гестационного диабета.
Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, с длительностью 2-4 недель), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после завершения курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты испытаний сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак или после приема пищи свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
- 22 022349
В долгосрочных клинических испытаниях (продолжительность 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЬА1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с начальными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гестационного диабета.
Пример 11б.
Лечение женщин, страдающих от гестационного диабета.
Пациенты, страдающие от гестационного диабета, входят в группу повышенного риска развития сахарного диабета типа 2 после беременности. Лечение указанных пациентов предназначено для предотвращения перехода состояния таких пациентов на стадию диабета типа 2. С этой целью женщин, страдающих от гестационного диабета, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе или после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или значения провоцирующего теста (например, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2 (т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или по данным ПТТГ уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими лекарственными средствами свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике диабета у женщин, страдающих от гестационного диабета.
Пример 12.
Лечение гиперурикемии.
Пациенты, у которых уровень мочевой кислоты выше нормального диапазона значений (более 8,3 мг/дл или 494 мкмоль/л), или пациенты, у которых в анамнезе установлен диагноз подагры или подагрического артрита, у которых уровень мочевой кислоты более 6,0 мг/дл или 357 мкмоль/л, входят в группу повышенного риска повторных эпизодов подагры или подагрического артрита, а также в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Лечение, направленное на снижение уровня мочевой кислоты, является способом профилактики рецидива симптомов или эпизодов подагры или подагрического артрита. Кроме того, снижение уровня мочевой кислоты снижает риск развития сердечнососудистого заболевания. С этой целью пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты или пациентов, с диагнозом подагры или подагрического артрита в анамнезе, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения определяли уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и число пациентов с симптомами подагры или подагрического артрита. Снижение концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл и/или числа эпизодов подагры или подагрического артрита после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике эпизодов подагры или подагрического артрита или при лечении гиперурикемии.
Пример 13.
Лечение гипонатриемии.
Пациенты, страдающие от гипонатриемии и водной интоксикации, вследствие усиления всасывания воды или повышенного потребления воды входят в группу риска развития нарушений функции центральной нервной системы, а также летального исхода. Лечение указанных пациентов направлено на повышение количества свободной воды, которая выводится из организма с почечным фильтратом, не нарушая баланса натрия, и на повышение общей концентрации натрия в интерстициальной жидкости. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе был установлен диагноз гипонатриемии, лечили в течение непродолжительного периода времени (например, в течение от 3 до 6 месяцев) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентам вводили другие лекарственные средства, при этом периодически определяли уровень натрия в сыворотке крови. Повышение уровня натрия в указанный период времени до нормального диапазона значений при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при лечении гипонатриемии.
Пример 14.
Лечение/профилактика почечно-каменной болезни.
Пациентам, у которых в анамнезе был установлен диагноз почечно-каменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из солей кальция, из смешанных солей кальция, а также мочевой кислоты, часто в анамнезе был установлен диагноз гиперурикемии. Указанные почечные камни образуются из небольших кристаллов уратов, которые образуют очаги в почечном фильтрате, на которых впоследствии продолжается кристаллизация уратов или других кристаллизующихся соединений
- 23 022349 в составе растворенного вещества, что может привести к формированию почечных камней. Указанные камни не относятся к почечным камням, которые формируются при некоторых инфекционных заболеваниях почек (например, коралловидный тип камней). Лечение указанных пациентов направлено на повышение содержания нейтральных растворенных веществ (например, глюкозы) и свободной воды в почечном фильтрате, что препятствует образованию очагов кристаллов уратов, несмотря на возможное повышение абсолютного количества уратов в почечном фильтрате. Указанные нейтральные растворенные вещества и свободная вода также снижают уровень образования почечных камней, за исключением камней из мочевой кислоты. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе установлен диагноз почечнокаменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из солей кальция, из смешанных солей кальция, а также из мочевой кислоты, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. Снижение числа почечных камней, прежде всего камней из солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также солей мочевой кислоты в указанный период времени при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике образования почечных камней, прежде всего камней из солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также из мочевой кислоты.
Примеры композиций.
Следующие примеры композиций, которые получали аналогично тому, как описано в данной области техники, представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. Термин активный ингредиент обозначает одно или более соединений по настоящему изобретению, т.е. обозначает ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν или третье антидиабетическое соединение по настоящему изобретению или комбинацию двух или трех указанных выше активных ингредиентов, например, выбранную из комбинаций, представленных в таблице 1 или 2. Дополнительные пригодные составы ингибитора ДПП-ΐν, линаглиптина описаны в заявке νΟ 2007/128724, которая включена в настоящее изобретение в полном объеме в качестве ссылки. Другими пригодными составами других ингибиторов ДПП-ΐν являются коммерческие препараты или препараты, описанные в патентах, цитированных в разделе Предпосылки создания настоящего изобретения, или описанные в литературе, например, описанные в текущем выпуске справочника Ко1е Ы51е® (Германия) или справочника фирмы РЬукЮаи'к Эс^к КеГегепсе.
Пример 1.
Сухая ампула, содержащая 75 мг активного ингредиента в 10 мл.
Композиция:
Активный ингредиент 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций до 10,0 мл
Получение.
Активный ингредиент и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 2.
Сухая ампула, содержащая 35 мг активного ингредиента в 2 мл.
Композиция:
Активный ингредиент 35,0 мг Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций до 2,0 мл
Получение.
Активный ингредиент и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 3.
Таблетка, содержащая 50 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент | 50,0 мг |
(2) Маннит | 98,0 мг |
(3) Кукурузный крахмал | 50,0 мг |
(4) Поливинилпирролидон | 15,0 мг |
(5) Стеарат магния | 2,0 мг 215,0 мг |
Получение.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 9 мм.
Пример 4.
- 24 022349
Таблетка, содержащая 350 мг активного ингредиента. Композиция:
(1) Активный ингредиент | 350,0 мг |
(2) Маннит | 136,0 мг |
(3) Кукурузный крахмал | 80,0 мг |
(4) Поливинилпирролидон | 30,0 мг |
(5) Стеарат магния | 4,0 мг 600,0 мг |
Получение.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 12 мм.
Пример 5.
Таблетка, содержащая 850 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент 850,0 мг (2) Маннит 300,0 мг (3) Кукурузный крахмал 200,0 мг (4) Поливинилпирролидон 70,0 мг (5) Стеарат магния 10,0 мг
1430,0 мг
Получение.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 12 мм.
Пример 6.
Капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент 50,0 мг (2) Высушенный кукурузный крахмал 58,0 мг (3) Маннит 50,0 мг (4) Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Получение.
Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 3 в машине для заполнения капсул.
Пример 7.
Капсулы, содержащие 350 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент 350,0 мг (2) Высушенный кукурузный крахмал 46,0 мг (3) Маннит 30,0 мг (4) Стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Получение.
Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 0 в машине для заполнения капсул.
Claims (26)
1. Фармацевтическая композиция, включающая:
(а) ингибитор §СЬТ2 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол, (б) ингибитор ДПП-ΐν линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и (в) третий антидиабетический агент, отличающийся тем, что представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой третий антидиабетический агент представляет собой гидрохлорид метформина.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой количество ингибитора §СЬТ2 составляет от 1 до 25 мг.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой количество ингибитора §СЬТ2 составляет 5, 10,
- 25 022349
12,5 или 25 мг.
5. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 или 4, в которой количество ингибитора Д1II НУ составляет от 1 до 5 мг.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой количество ингибитора Д1II НУ составляет 2,5 или 5 мг.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 500 до 1000 мг.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 250 до 850 мг.
9. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что композицию используют для комбинированного или одновременного или последовательного применения ингибитора 8СЬТ2, ингибитора Д1II НУ и третьего антидиабетического агента.
10. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в одной лекарственной форме, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДЛПГУ и третий антидиабетический агент.
11. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8СЬТ2, а другая лекарственная форма содержит ингибитор Д1II НУ и третий антидиабетический агент.
12. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8СЬТ2 и третий антидиабетический агент, а другая лекарственная форма содержит ингибитор Д1II НУ.
13. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в трех различных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8СЬТ2, вторая лекарственная форма содержит ингибитор ДИЛЛУ, а третья лекарственная форма содержит третий антидиабетический агент.
14. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой фармацевтическую композицию для перорального введения в твердой форме.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, представляет собой таблетку или капсулу.
16. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, метаболический синдром, гестационный диабет, впервые развивающийся диабет после трансплантации (ВВДПТ) и осложнений, ассоциированных с ним, а также метаболический синдром после трансплантации (ПТМС) и осложнений, ассоциированных с ним у пациента, нуждающегося в таком лечении.
17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у пациента, нуждающегося в таком лечении.
18. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2 у пациента, нуждающегося в таком лечении.
19. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей следующее: осложнения при сахарном диабете, катаракта, микро- и макрососудистые заболевания, нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и сосудистый рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
20. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
21. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения дегенерации
- 26 022349 бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы, и/или улучшения, и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
22. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
23. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого диагностировано одно или более состояний, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела, ожирение, висцеральное ожирение и центральное ожирение.
24. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два или более следующих состояний:
(а1) концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 110 мг/дл;
(а2) концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мг/дл;
(б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более;
(в1) уровень НЬЛ1с составляет 6,5% или более;
(в2) уровень НЬА1с составляет 7,0% или более.
25. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два, три или более следующих состояний:
(а) ожирение, висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
(б) уровень триглицеридов в крови >150 мг/дл;
(в) уровень холестерина ЛПВП в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин;
(г) систолическое кровяное давление >130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт.ст.;
(д) уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
26. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является пациент, у которого наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение диетой или комплексом физических упражнений или несмотря на лечение в режиме монотерапии с использованием ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν или третьего антидиабетического агента, или несмотря на лечение в режиме комбинированной терапии с использованием двух агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15230209P | 2009-02-13 | 2009-02-13 | |
PCT/EP2010/051736 WO2010092125A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-02-11 | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201101191A1 EA201101191A1 (ru) | 2012-06-29 |
EA022349B1 true EA022349B1 (ru) | 2015-12-30 |
Family
ID=42109921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201101191A EA022349B1 (ru) | 2009-02-13 | 2010-02-11 | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20110046076A1 (ru) |
EP (2) | EP2395983B1 (ru) |
JP (1) | JP5685550B2 (ru) |
KR (1) | KR101694136B1 (ru) |
CN (2) | CN102307577A (ru) |
AP (1) | AP2011005794A0 (ru) |
AR (1) | AR075421A1 (ru) |
AU (1) | AU2010212867B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1008560B1 (ru) |
CA (1) | CA2751834C (ru) |
CL (1) | CL2011001735A1 (ru) |
CO (1) | CO6410286A2 (ru) |
CY (1) | CY1123253T1 (ru) |
DK (1) | DK2395983T3 (ru) |
EA (1) | EA022349B1 (ru) |
EC (1) | ECSP11011277A (ru) |
ES (1) | ES2797503T3 (ru) |
GE (1) | GEP20135962B (ru) |
HK (1) | HK1213820A1 (ru) |
HR (1) | HRP20200828T1 (ru) |
HU (1) | HUE050287T2 (ru) |
IL (1) | IL213746A0 (ru) |
LT (1) | LT2395983T (ru) |
MA (1) | MA33046B1 (ru) |
MX (1) | MX339194B (ru) |
MY (1) | MY160123A (ru) |
NZ (1) | NZ594487A (ru) |
PE (1) | PE20120017A1 (ru) |
PL (1) | PL2395983T3 (ru) |
PT (1) | PT2395983T (ru) |
RS (1) | RS60438B1 (ru) |
SG (1) | SG173619A1 (ru) |
SI (1) | SI2395983T1 (ru) |
TN (1) | TN2011000415A1 (ru) |
TW (1) | TWI481620B (ru) |
UA (1) | UA102429C2 (ru) |
UY (1) | UY32441A (ru) |
WO (1) | WO2010092125A1 (ru) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
PT1730131E (pt) * | 2004-03-16 | 2012-06-15 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
UA91546C2 (ru) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
ES2358051T3 (es) * | 2005-09-08 | 2011-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno, métodos para su preparación y su uso para preparar medicamentos. |
PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
WO2008049923A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
PE20090603A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
JP5498392B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-05-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
TWI523652B (zh) | 2008-07-15 | 2016-03-01 | 泰瑞克公司 | 氘化苄基苯衍生物及使用方法 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
PE20110383A1 (es) | 2008-09-08 | 2011-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a) |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US20240148737A1 (en) * | 2008-10-16 | 2024-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
MX2011006713A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-13 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compuesto organico. |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
EA022349B1 (ru) * | 2009-02-13 | 2015-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение |
JP5600328B2 (ja) * | 2009-02-13 | 2014-10-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 |
UA106365C2 (ru) * | 2009-02-13 | 2014-08-26 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ улучшения гликемического контроля и способ снижения жира в организме с применением ингибитора sglt-2 |
CN117547538A (zh) * | 2009-02-13 | 2024-02-13 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物 |
KR20120003868A (ko) | 2009-03-31 | 2012-01-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 1―헤테로사이클릴―1,5―디하이드로―피라졸로[3,4―d]피리미딘―4―온 유도체 및 pde9a 조절인자로서의 이의 용도 |
US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
AU2010303123B2 (en) * | 2009-09-30 | 2014-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (Beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
PT2486029E (pt) * | 2009-09-30 | 2015-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo |
UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
ES2689107T3 (es) | 2009-11-13 | 2018-11-08 | Astrazeneca Ab | Formulaciones de tabletas bicapa |
EA034869B1 (ru) | 2009-11-27 | 2020-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин |
JP2013523681A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2インヒビター及びppar−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
MX341025B (es) | 2010-05-05 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Terapia de combinacion. |
US20120107398A1 (en) * | 2010-05-05 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions |
PT2568988T (pt) | 2010-05-11 | 2016-09-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulações farmacêuticas compreendendo derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenzeno como inhibidoras de sglt |
US20130052266A1 (en) * | 2010-05-11 | 2013-02-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | TABLETS CONTAINING A 1-(beta-D-GLUCOPYRANOSYL)-3-(PHENYLTHIENYLMETHYL)BENZENE COMPOUND |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
BR112013003097B1 (pt) | 2010-08-12 | 2021-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica |
WO2012025857A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
TWI631963B (zh) * | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
US20130035281A1 (en) * | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
ME02469B (me) | 2011-04-13 | 2017-02-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 |
TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2h-哌喃-3,4,5-三醇之l-脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
UA113626C2 (xx) | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
US20130172244A1 (en) * | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) * | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP2727587A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-07 | Pharnext | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level |
EP4245765A3 (en) * | 2013-04-04 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
CA2812016A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
WO2014170383A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140343014A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a certain dpp-4 inhibitor and voglibose |
CN104418847A (zh) * | 2013-09-10 | 2015-03-18 | 天津药物研究院 | 4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的制备工艺 |
DK3862003T3 (da) | 2013-12-17 | 2024-01-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Sglt2-hæmmer til anvendelse ved behandlingen af en stofskifteforstyrrelse i kattedyr |
US9902751B2 (en) | 2013-12-30 | 2018-02-27 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of empagliflozin |
CN104739835A (zh) * | 2013-12-30 | 2015-07-01 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 一种治疗糖尿病的新型药物组合物 |
FI3485890T3 (fi) * | 2014-01-23 | 2023-07-18 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | SGLT2-estäjät aineenvaihduntahäiriöiden hoitoon koiraeläimillä |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
MX2016012705A (es) * | 2014-04-01 | 2016-12-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos. |
EP3142661B1 (en) * | 2014-05-16 | 2021-10-06 | Astrazeneca AB | Method for suppressing glucagon secretion of an sglt2 inhibitor |
EA201790526A1 (ru) * | 2014-09-05 | 2017-06-30 | Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические комбинации ситаглиптина |
EP3197429B1 (en) | 2014-09-25 | 2024-05-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
WO2016077126A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients with renal impairment or chronic kidney disease |
BR112018003749B1 (pt) | 2015-08-27 | 2023-10-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas líquidas compreendendo inibidores sglt-2, kit de peças e processo para a produção da composição farmacêutica líquida |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
WO2017093419A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
CN106176718A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-12-07 | 上海延安药业有限公司 | 复方卡格列净二甲双胍片 |
CN107569678B (zh) * | 2017-08-31 | 2020-10-30 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 利拉鲁肽在制备治疗急慢性移植排斥反应药物中的应用 |
WO2019079710A1 (en) * | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Buice Mona E | TOPIC COMPOSITION FOR ENHANCED WOUND WOUND HEALING |
EP3781166A1 (en) * | 2018-04-17 | 2021-02-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
KR102204439B1 (ko) * | 2018-05-14 | 2021-01-18 | 에이치케이이노엔 주식회사 | Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 |
SG11202100417RA (en) * | 2018-07-19 | 2021-02-25 | Astrazeneca Ab | Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
WO2020089760A1 (en) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Fixed dose pharmaceutical composition comprising combination of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof |
KR20220004026A (ko) * | 2019-03-25 | 2022-01-11 | 더 조지 인스티튜트 포 글로벌 헬스 | 저 투여량 3종 병용 제제 |
US11033544B2 (en) * | 2019-03-25 | 2021-06-15 | The George Institute for Global Health | Low-dose triple combination formulation |
CA3145678C (en) * | 2019-07-26 | 2022-08-23 | Medshine Discovery Inc. | Sglt2/dpp4 inhibitor and application thereof |
EP4114365A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor |
EP4161912A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-04-12 | KRKA, d.d., Novo mesto | Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin |
CN111870694B (zh) * | 2020-07-20 | 2022-01-14 | 重庆大学 | Sglt2抑制剂的用途 |
TR202019590A2 (tr) | 2020-12-03 | 2022-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses |
CN114671839B (zh) * | 2020-12-25 | 2024-01-09 | 天地恒一制药股份有限公司 | 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用 |
WO2024055932A1 (zh) * | 2022-09-13 | 2024-03-21 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007093610A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008055940A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
WO2008055870A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008131149A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same |
WO2009022007A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative |
WO2009091082A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors |
Family Cites Families (266)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
NL167151C (nl) | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
JPS5230750A (en) | 1975-09-05 | 1977-03-08 | Kobe Steel Ltd | High temperature extrusion method for mangannaluminumm carbon magnetic alloy |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
JPS5639056A (en) | 1980-07-16 | 1981-04-14 | Kanebo Ltd | Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine |
JPS58164502A (ja) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 除草用組成物 |
US4786755A (en) | 1985-06-03 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4602023A (en) | 1985-06-03 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4802924A (en) | 1986-06-19 | 1989-02-07 | Colorcon, Inc. | Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products |
US4786023A (en) | 1987-08-19 | 1988-11-22 | Harris Leverett D | Drafting implement holder |
GB9523752D0 (en) | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US5807580A (en) | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
DE69825592T2 (de) | 1997-01-06 | 2005-08-11 | BPSI Holdings, Inc., Wilmington | Filmbeschichtungen und filmbeschichtungszusammensetzungen auf der basis von dextrin |
AU6024998A (en) | 1997-01-15 | 1998-08-07 | Glycomed Incorporated | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
JPH11124392A (ja) | 1997-10-21 | 1999-05-11 | Sankyo Co Ltd | C−グリコシル化されたアリールスズ化合物 |
CA2755452C (en) | 1998-02-02 | 2013-09-10 | Trustees Of Tufts College | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
US6613806B1 (en) | 1999-01-29 | 2003-09-02 | Basf Corporation | Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes |
US6448323B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
WO2001016147A1 (fr) | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de glucopyranosyloxypyrazole, compositions medicinales renfermant lesdits derives et produits intermediaires obtenus au cours de leur production |
PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US20030139434A1 (en) | 2000-01-21 | 2003-07-24 | Bork Balkan | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitor |
US6627611B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
JP4456768B2 (ja) | 2000-02-02 | 2010-04-28 | 壽製薬株式会社 | C−配糖体を含有する薬剤 |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
AU2001268958B2 (en) | 2000-07-04 | 2006-03-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
PT1329456E (pt) | 2000-09-29 | 2006-12-29 | Kissei Pharmaceutical | Derivados de glucopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais que os contêm. |
EP1344780A4 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-28 | Kissei Pharmaceutical | GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002051836A1 (fr) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv |
BRPI0116607B8 (pt) | 2000-12-28 | 2021-05-25 | Kissei Pharmaceutical | derivados de glicopiranosiloxipirazol , composições farmacêuticas que os contêm e usos dos mesmos |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
ATE353900T1 (de) | 2001-02-24 | 2007-03-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP3698067B2 (ja) | 2001-03-30 | 2005-09-21 | Jsr株式会社 | 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜 |
US6774112B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
DE60235212D1 (de) | 2001-06-27 | 2010-03-11 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als Dipeptidylpeptidasehemmer |
ATE388951T1 (de) | 2001-07-03 | 2008-03-15 | Novo Nordisk As | Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes |
US6869947B2 (en) | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
WO2003020737A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
EP1463727A2 (en) | 2001-09-19 | 2004-10-06 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
WO2003031458A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for synthesis of diarylmethanes |
DK1438053T3 (da) | 2001-10-17 | 2008-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pyrimidinderivater, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåder til deres fremstilling |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
ATE409466T1 (de) | 2002-01-11 | 2008-10-15 | Novo Nordisk As | Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen |
ES2377729T3 (es) | 2002-02-21 | 2012-03-30 | Valeant International (Barbados) Srl | Formulaciones de liberación modificada de al menos una forma de tramadol |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ535230A (en) | 2002-03-22 | 2006-10-27 | Kissei Pharmaceutical | Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative |
EP1500403A4 (en) | 2002-04-26 | 2008-09-17 | Ajinomoto Kk | MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF DIABETES |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
NZ538117A (en) | 2002-08-08 | 2007-01-26 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
PL216134B1 (pl) * | 2002-08-21 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | 8-[3-aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, zastosowanie związków oraz sposób ich wytwarzania |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10238477A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10251927A1 (de) | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US20060002998A1 (en) * | 2002-11-15 | 2006-01-05 | Anupam Trehan | Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations |
WO2004046115A1 (ja) | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Japan Tobacco Inc. | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP3567162B1 (ja) | 2002-11-20 | 2004-09-22 | 日本たばこ産業株式会社 | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
US7109192B2 (en) | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP4651934B2 (ja) | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
US7420079B2 (en) | 2002-12-09 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof |
DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
EP1581543A4 (en) | 2003-01-03 | 2008-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | METHODS FOR PRODUCING SGLT2 GLYCOSIS C-ARYL INHIBITORS |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
EP1597266A4 (en) | 2003-02-27 | 2008-02-20 | Bristol Myers Squibb Co | NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES |
US7442387B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
ATE510834T1 (de) | 2003-03-14 | 2011-06-15 | Astellas Pharma Inc | C-glykosid-derivate zur behandlung von diabetes |
US7674486B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-03-09 | Indus Biotech Pvt. Ltd. | Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus |
CN1835962A (zh) | 2003-06-03 | 2006-09-20 | 加利福尼亚大学董事会 | 利用乙酰化二糖治疗疾病的组合物与方法 |
JP2004359630A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 |
DE10327439A1 (de) | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DK1638970T3 (da) | 2003-06-20 | 2011-01-03 | Hoffmann La Roche | Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer |
JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
US7462641B2 (en) | 2003-07-21 | 2008-12-09 | Smithkline Beecham Corporation | (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof |
US20050027236A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Medtronic Ave, Inc. | Aspiration catheter having a variable over-the-wire length and methods of use |
WO2005012318A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted fused heterocyclic c-glycosides |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
PL1651658T5 (pl) | 2003-08-01 | 2020-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu |
JP4131216B2 (ja) | 2003-08-20 | 2008-08-13 | Jsr株式会社 | ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜 |
WO2005021566A2 (de) | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
US20050085680A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-04-21 | Joseph Auerbach | Method for industrial decontamination |
SI1689757T1 (sl) | 2003-11-12 | 2015-01-30 | Sino-Med International Alliance, Inc. | Heterociklične spojine boronske kisline |
BRPI0416628A (pt) | 2003-11-17 | 2007-01-16 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10359098A1 (de) | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7371732B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE10361133A1 (de) | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10360835A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
RU2766487C2 (ru) | 2004-01-20 | 2022-03-15 | Новартис Аг | Композиция и способ прямого прессования |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
AU2005219508B2 (en) | 2004-02-18 | 2012-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
BRPI0508259A (pt) | 2004-03-04 | 2007-07-31 | Kissei Pharmaceutical | derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo |
PL381247A1 (pl) | 2004-03-04 | 2007-05-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Skondensowana pochodna heterocykliczna, zawierająca ją kompozycja lecznicza, oraz jej zastosowanie lecznicze |
CN102134231B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-04 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
DE102004012676A1 (de) * | 2004-03-16 | 2005-10-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PT1730131E (pt) | 2004-03-16 | 2012-06-15 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzeno substituídos com glucopiranosilo, produtos farmacêuticos contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação |
EP1740589A1 (de) | 2004-04-10 | 2007-01-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US7741082B2 (en) | 2004-04-14 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor |
DK1753748T3 (da) | 2004-05-12 | 2009-10-05 | Pfizer Prod Inc | Prolinderivater og deres anvendelse som dipeptidyl-peptidase-IV-inhibitorer |
US7214702B2 (en) | 2004-05-25 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor |
TWI354569B (en) | 2004-05-28 | 2011-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
US7935723B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Novartis Pharma Ag | Use of organic compounds |
US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CA2572149A1 (en) | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Astellas Pharma Inc. | Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same |
CN101018550A (zh) | 2004-07-14 | 2007-08-15 | 诺瓦提斯公司 | Dpp-iv抑制剂与调节5-ht3和/或5-ht4受体的化合物的组合 |
DE102004034690A1 (de) | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
JP2008508213A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | D−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法 |
US7689086B2 (en) | 2004-07-30 | 2010-03-30 | University Of Connecticut | Resonant leaky-mode optical devices and associated methods |
WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
DE102004043944A1 (de) | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EA013463B1 (ru) | 2004-10-12 | 2010-04-30 | ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. | Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением |
EP1807066A1 (en) | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Novartis AG | Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
TW200635599A (en) | 2004-12-16 | 2006-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE102004063099B4 (de) | 2004-12-22 | 2009-02-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten |
CA2590912A1 (en) | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Bicyclic pyrrole derivatives |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
JP5264183B2 (ja) | 2005-02-23 | 2013-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換((ヘテロ)アリールエチニル−ベンジル)−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体2(sglt2)インヒビターとしてのそれらの使用 |
ES2338041T3 (es) | 2005-04-15 | 2010-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt. |
UA91546C2 (ru) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
GT200600218A (es) | 2005-06-10 | 2007-03-28 | Formulación y proceso de compresión directa | |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
WO2007000445A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2007014894A2 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
UY29694A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2006278596A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Novartis Ag | Salts of vildagliptin |
KR20100114944A (ko) | 2005-08-11 | 2010-10-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Dpp-iv 억제제를 포함하는 약학 조성물 |
DE602006017566D1 (de) | 2005-08-30 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
ES2358051T3 (es) | 2005-09-08 | 2011-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno, métodos para su preparación y su uso para preparar medicamentos. |
ME02005B (me) | 2005-09-14 | 2012-08-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa |
DK1931350T4 (en) | 2005-09-14 | 2021-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | Administration af inhibitorer af dipeptidylpeptidase |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
EP1924567B1 (en) | 2005-09-16 | 2012-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
TW200745079A (en) | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
RU2440143C2 (ru) | 2005-09-20 | 2012-01-20 | Новартис Аг | Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии |
JOP20180109A1 (ar) * | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
CA2623201A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
AU2006306420A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension |
EP1785745A1 (de) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Omron Electronics Manufacturing of Germany GmbH | Verfahren und Bedieneinheit zum Konfigurieren und Überwachen einer Einrichtung mit funktionaler Sicherheit |
JP5165582B2 (ja) | 2005-12-16 | 2013-03-21 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ジペプチジルペプチダーゼ−4インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物 |
BRPI0620643A2 (pt) | 2005-12-23 | 2011-12-20 | Novartis Ag | compostos de heterocìclicos condensados úteis como inibidores de dpp-iv, formulações farmacêuticas, produtos e usos dos compostos |
BRPI0706423A2 (pt) * | 2006-01-06 | 2011-03-29 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
US8784886B2 (en) | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
EP1999108A1 (en) | 2006-03-28 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
US20070264370A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-15 | Jeffers Michael G | Composition and methods for the treatment of joint pain using Angelica gigas Nakai extract and powder as combined with Glucosamine Sulfate, or Chondroitin Sulfate and HCL, or MSM, or aspirin, or Celedrin, and as combinations thereof in powder, pill, capsule, spray, liquid, and gelcap form |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
KR20070111099A (ko) | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 영진약품공업주식회사 | 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 |
KR100858848B1 (ko) | 2006-05-23 | 2008-09-17 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 |
SI2269583T1 (sl) | 2006-06-16 | 2014-12-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Farmacevtski pripravek, ki vsebuje hidroklorotiazid in telmisartan |
WO2007149797A2 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
WO2007148185A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Pfizer Products Inc. | Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors |
EP2035395A2 (en) | 2006-06-27 | 2009-03-18 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
EP2057160A1 (en) | 2006-08-08 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
CA2656847A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture |
WO2008022267A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Wellstat Therapeutics Corporation | Combination treatment for metabolic disorders |
ATE522529T1 (de) | 2006-09-15 | 2011-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von pyridoä2,1- aüisochinolinderivaten, das die racematspaltung eines enamins umfasst |
JP5236649B2 (ja) | 2006-09-15 | 2013-07-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | エナミンの触媒的不斉水素化によるピリド[2,1−a]イソキノリン誘導体の調製方法 |
CA2664095A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008049923A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
US7956201B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-06-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one |
WO2008062273A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination |
UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
AR065033A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos |
ATE514692T1 (de) | 2007-01-26 | 2011-07-15 | Sanofi Aventis | Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
PT2107905E (pt) | 2007-02-01 | 2010-12-17 | Takeda Pharmaceutical | Preparação sólida compreendendo alogliptina e pioglitazona |
PE20081734A1 (es) | 2007-02-01 | 2009-01-19 | Takeda Pharmaceutical | Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina |
WO2008101938A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
ITFI20070042A1 (it) | 2007-02-21 | 2008-08-22 | Laboratori Guidotti Spa | Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione. |
JP2010519273A (ja) | 2007-02-21 | 2010-06-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法 |
CA2681092A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Nectid, Inc. | Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition |
PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
JP5616630B2 (ja) | 2007-04-03 | 2014-10-29 | 田辺三菱製薬株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物と甘味料との併用 |
WO2008144346A2 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation |
PE20090987A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-14 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido |
PE20090603A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
FR2920023B1 (fr) | 2007-08-16 | 2013-02-08 | Sanofi Aventis | Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
UY31291A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-03-31 | Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido | |
US20110112069A1 (en) | 2007-08-17 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
EP2200606B1 (en) | 2007-09-10 | 2017-10-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
ES2612736T3 (es) | 2007-11-16 | 2017-05-18 | Novo Nordisk A/S | Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec |
CN101234105A (zh) | 2008-01-09 | 2008-08-06 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法 |
JP2011510986A (ja) | 2008-02-05 | 2011-04-07 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の併用医薬組成物 |
CA2716130A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Nazaneen Pourkavoos | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
BRPI0909469A2 (pt) | 2008-03-31 | 2015-12-29 | Metabolex Inc | compostos de oximetileno de arila e usos dos mesmos |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
PE20100156A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
WO2010018217A2 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Organic compounds for wound healing |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
UY32177A (es) | 2008-10-16 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético |
WO2010045656A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
MX2011006713A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-13 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compuesto organico. |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
EA022349B1 (ru) | 2009-02-13 | 2015-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение |
UA106365C2 (ru) | 2009-02-13 | 2014-08-26 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ улучшения гликемического контроля и способ снижения жира в организме с применением ингибитора sglt-2 |
CN117547538A (zh) | 2009-02-13 | 2024-02-13 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物 |
JP5600328B2 (ja) | 2009-02-13 | 2014-10-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
CN102639125A (zh) | 2009-05-27 | 2012-08-15 | 百时美施贵宝公司 | 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法 |
WO2010140111A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant |
EP2442806A1 (en) | 2009-06-15 | 2012-04-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone |
AU2010303123B2 (en) | 2009-09-30 | 2014-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (Beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
PT2486029E (pt) | 2009-09-30 | 2015-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo |
UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
CN102596191B (zh) | 2009-10-02 | 2016-12-21 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物 |
ES2689107T3 (es) | 2009-11-13 | 2018-11-08 | Astrazeneca Ab | Formulaciones de tabletas bicapa |
CA2780941C (en) | 2009-11-13 | 2018-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Immediate release tablet formulations |
EA034869B1 (ru) | 2009-11-27 | 2020-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин |
WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
EP2368552A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal |
JP2013523681A (ja) | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2インヒビター及びppar−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
US20120107398A1 (en) | 2010-05-05 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions |
MX341025B (es) | 2010-05-05 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Terapia de combinacion. |
RU2012155890A (ru) | 2010-06-22 | 2014-07-27 | ТиДаблЮАй ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. | Композиции с контролируемым высвобождением с пониженным воздействием пищи |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
CN103370064A (zh) | 2010-09-03 | 2013-10-23 | 百时美施贵宝公司 | 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂 |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
RU2607480C2 (ru) | 2011-02-01 | 2017-01-10 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
KR20140030231A (ko) | 2011-06-03 | 2014-03-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 sglt-2 억제제 |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
JP2015522080A (ja) | 2012-07-11 | 2015-08-03 | エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド | スタチン、ビグアナイド、およびさらなる薬剤を含む心血管代謝性リスクを減少させるための組成物 |
ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
US20160000816A1 (en) | 2013-04-05 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2014170383A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20160106677A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2017093419A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
-
2010
- 2010-02-11 EA EA201101191A patent/EA022349B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-11 CN CN2010800070254A patent/CN102307577A/zh active Pending
- 2010-02-11 DK DK10703288.0T patent/DK2395983T3/da active
- 2010-02-11 JP JP2011549562A patent/JP5685550B2/ja active Active
- 2010-02-11 MX MX2011008172A patent/MX339194B/es active IP Right Grant
- 2010-02-11 LT LTEP10703288.0T patent/LT2395983T/lt unknown
- 2010-02-11 RS RS20200713A patent/RS60438B1/sr unknown
- 2010-02-11 KR KR1020117018785A patent/KR101694136B1/ko active IP Right Review Request
- 2010-02-11 MY MYPI2011003781A patent/MY160123A/en unknown
- 2010-02-11 EP EP10703288.0A patent/EP2395983B1/en active Active
- 2010-02-11 CN CN201510280410.0A patent/CN104906582A/zh active Pending
- 2010-02-11 SG SG2011057510A patent/SG173619A1/en unknown
- 2010-02-11 NZ NZ594487A patent/NZ594487A/xx active IP Right Revival
- 2010-02-11 EP EP20160080.6A patent/EP3711751A1/en not_active Withdrawn
- 2010-02-11 PT PT107032880T patent/PT2395983T/pt unknown
- 2010-02-11 UY UY0001032441A patent/UY32441A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-11 MA MA34091A patent/MA33046B1/fr unknown
- 2010-02-11 GE GEAP201012369A patent/GEP20135962B/en unknown
- 2010-02-11 WO PCT/EP2010/051736 patent/WO2010092125A1/en active Application Filing
- 2010-02-11 AU AU2010212867A patent/AU2010212867B2/en active Active
- 2010-02-11 PL PL10703288T patent/PL2395983T3/pl unknown
- 2010-02-11 CA CA2751834A patent/CA2751834C/en active Active
- 2010-02-11 US US12/703,988 patent/US20110046076A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-11 HU HUE10703288A patent/HUE050287T2/hu unknown
- 2010-02-11 UA UAA201110828A patent/UA102429C2/ru unknown
- 2010-02-11 ES ES10703288T patent/ES2797503T3/es active Active
- 2010-02-11 AP AP2011005794A patent/AP2011005794A0/xx unknown
- 2010-02-11 PE PE2011001437A patent/PE20120017A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-11 BR BRPI1008560-2A patent/BRPI1008560B1/pt active IP Right Grant
- 2010-02-11 SI SI201032019T patent/SI2395983T1/sl unknown
- 2010-02-12 AR ARP100100418A patent/AR075421A1/es unknown
- 2010-02-12 TW TW099104825A patent/TWI481620B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-23 IL IL213746A patent/IL213746A0/en unknown
- 2011-07-15 CL CL2011001735A patent/CL2011001735A1/es unknown
- 2011-08-12 TN TN2011000415A patent/TN2011000415A1/fr unknown
- 2011-08-16 CO CO11103908A patent/CO6410286A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-16 EC EC2011011277A patent/ECSP11011277A/es unknown
-
2012
- 2012-02-22 HK HK16101977.7A patent/HK1213820A1/zh unknown
-
2013
- 2013-06-07 US US13/912,599 patent/US10406172B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-26 US US16/452,719 patent/US20200085851A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-21 HR HRP20200828TT patent/HRP20200828T1/hr unknown
- 2020-06-29 CY CY20201100598T patent/CY1123253T1/el unknown
-
2021
- 2021-02-16 US US17/176,450 patent/US20210346415A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-19 US US18/320,462 patent/US20230285432A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007093610A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008055870A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2008055940A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
WO2008131149A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same |
WO2009022007A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative |
WO2009091082A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230285432A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
KR102051285B1 (ko) | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 | |
EP2187879B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative | |
US20170305952A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
US20110098240A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor | |
US20140088027A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof | |
WO2009022008A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative | |
JP2013540801A (ja) | 代謝異常の治療のための組合せ医薬 | |
US20200397809A1 (en) | Methods of treating diseases | |
EA018495B1 (ru) | Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями | |
EA029765B1 (ru) | Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения | |
CN117835981A (zh) | 控制血糖水平和治疗糖尿病及相关疾患的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |