KR20100114944A

KR20100114944A - Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물

Info

Publication number: KR20100114944A
Application number: KR1020107021912A
Authority: KR
Inventors: 베른드 마이클 로에펠러; 알렉산더 맥도날드; 신시아 로차; 에릭 워스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-08-11
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2010-10-26
Also published as: US20120045509A1; BRPI0614732A2; CN101232873A; WO2007017423A2; IL189036A0; WO2007017423A3; MX2008001799A; AU2006278039A1; US20070098781A1; AU2006278039B2; JP2009504599A; KR20080030652A; CA2617715A1; EP1917001A2

Abstract

본 발명은 DPP-IV 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

ＤＰＰ-ＩＶ 억제제를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A DPP-IV INHIBITOR}

본 발명은 DPP-IV 억제제를 포함하는 신규의 약학 조성물에 관한 것이다.

효소 다이펩타이딜 펩티다아제 IV(EC.3.4.14.5, 하기에서 DPP-IV로 약기됨)는 몇몇 호르몬의 작용의 조절과 관련된다. 특히, DPP-IV는 인슐린 생성 및 분비의 가장 효력있는 자극물질 가운데 하나인 글루카곤 유형의 펩타이드 1(GLP-1)를 효율적으로 신속하게 열화시킨다. DPP-IV의 억제는 내인성 GLP-1의 효과를 증가시켜 혈장 인슐린 농도의 증가를 초래한다. 손상된 글루코스 내성 및 2형 당뇨병을 가진 환자에게 상기 혈장 인슐린 농도의 증가는 고혈당증의 위험을 감소시키고, 따라서 말기 당뇨병 합병증의 위험을 감소시킨다. 결과적으로, DPP-IV 억제제는 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 후보 약물로서 제안되었다(예, Vilhauer, 국제특허 제 98/19998 호). 다른 관련된 최신 기술은 국제특허 제 99/38501 호, 독일특허 제 19616486 호, 독일특허 제 19834591 호, 국제특허 제 01/40180 호, 국제특허 제 01/55105 호, 미국특허 제 6110949 호, 국제특허 제 00/34241 호 및 미국특허 제 6011155 호에 기재되어 있다.

3가지 유형의 진성 당뇨병이 알려져 있다. 1형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 전형적으로 청소년기에 발병하며, 케톤증(ketosis)은 훨씬 더 심각한 증상을 보이면서 초년에 발병하고 후에 혈관 침범을 동반할 가능성이 매우 크다. 1형 당뇨병을 관리하기는 어렵고 외부로부터 인슐린 투여를 필요로 한다. 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)은 케톤증에 내성을 가지고, 일반적으로 후년에 발병하고, 더욱 경하며 더욱 점진적으로 발병한다. 3형 당뇨병은 영양실조 관련 당뇨병이다.

2형 당뇨병은 서방 세계의 사람들의 건강을 크게 위협하는 증상이다. 2형 당뇨병은 세계적으로 당뇨병 발생의 85%이상을 차지하고 약 1억 6천만 명이 2형 당뇨병을 앓고 있다. 상기 발생은 특히 개발도상국가에서 다음 수 십 년 내에 상당히 증가할 것으로 예상된다. 2형 당뇨병은 심각한 합병증, 예컨대 심장혈관병으로부터 초래되는 이환율 및 조기 사망률과 관련된다(문헌[Weir, G. C., Leahy, J. L., (1994), Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Kahn, C. R., Weir, G. C, Eds.), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264] 참조). 2형 당뇨병은 인슐린 분비 및 인슐린 작용, 즉 인슐린 내성의 이상으로부터 초래되는 공복 및 식후 고혈당증을 특징으로 한다(상기 바이에르(Weir, G. C.) 등의 문헌 참조). 인슐린 내성 상태에서, 말초 조직 및 간의 인슐린에 대한 민감도는 감소하고, 이로 인해 인슐린에 의한 근육 및 지방 세포로의 글루코스 섭취의 자극은 무뎌지고 인슐린에 의한 간 글루코스 배출의 억제는 불완전하다.

통상적으로 2형 당뇨병을 앓는 환자의 고혈당증은 초기에는 식이요법에 의해 치료될 수 있지만, 결국 대부분의 2형 당뇨병 환자는 혈중 글루코스 수준을 정상화하기 위해 경구 항당뇨병제의 복용 및/또는 인슐린 주사를 실시해야 한다. 경구적으로 유효한 고혈당증제의 도입은 혈중 글루코스 수준을 낮춤으로써 고혈당증을 치료하는데 있어서 중요한 진전되었다. 현재 가장 광범위하게 사용되는 경구 항당뇨병제로는 췌장으로부터 인슐린의 분비를 증가시킴으로서 작용하는 설폰일유레아(문헌[Lebovitz, H. E., (1994) Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Kahn, C. R., Weir G. C., Eds.), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529] 참조), 알려지지 않은 메커니즘에 의해 간 및 주변부에 작용하는 바이구아나이드(예, 메트포민)(문헌[Bailey, C. J., Path, M. R. C., Turner R. C. (1996) N. Engl. J. Med. 334: 574] 참조) 및 말초 표적 부위에서 인슐린의 효력을 증진시키는 티아졸리딘다이온(예, 로시글리타존/아반디아(Avandia; 등록상표))(문헌[Plosker, G.L., Faulds, D., (1999) Drugs, 57(3), 409-438] 참조)이 있다.

광범위한 여러 바이구아나이드, 설폰일유레아 및 티아졸리딘다이온 유도체를 포함하는 현재의 요법은 임상적으로 고혈당증제로서 사용되어 왔다. 그러나, 세 가지 부류의 화합물 모두 부작용을 갖는다. 바이구아나이드, 예컨대 메트포민은 비특정적이며, 어떤 경우에는 젖산 산증을 동반하며, 보다 장기간에 걸쳐 투여될 필요가 있어 단기간의 투여에는 적합하지 않다(상기 베일레이(Bailey) 등의 문헌 참조). 설폰일유레아는 고혈당증에 양호한 활성도를 보이지만, 종종 심각한 고혈당증을 초래하기 때문에 사용 시에 주의를 요하고 약 10년의 기간 동안 가장 효과적이었다. 티아졸리딘다이온은 오랜기간 복용 시에는 체중 증가를 초래할 수 있고(상기 폴스커(Plosker) 및 파울드스(Faulds)의 문헌 참조), 트로글리타존은 심각한 간 기능 이상의 발생을 동반한다.

당뇨병 및 관련 질병의 치료를 위한 DPP-IV 억제제의 사용과 관련하여, 투여 효율을 증가시키고 잠재적인 부작용을 감소시킬 필요성이 여전히 존재한다. 뜻밖에도 본 발명에 따른 신규 약학 조성물이 당해 기술분야에서 이미 공지된 DPP-IV 억제제를 포함하는 다른 제제보다 유리하다는 것이 밝혀졌다.

최근까지, 성공적이고 효능 있는 DPP-IV 억제제는 가용성 형태의 DPP-IV의 혈장 활성을 가능한 많이 차단해야 한다고 일반적으로 생각했었다. 혈장을 중요한 작용 부위로 생각하였다. 결과적으로, 혈장 DPP-IV를 가능한 완전하고 오랫동안 억제하는 DPP-IV 억제제의 능력이 필수적인 것으로 생각되었다(문헌[Ahren, B. et al. Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV Improves Metabolic Control Over a 4-Week Study Period in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 25, 869-875 (2002)] 참조). 놀랍게도 현재 DPP-IV 억제제의 혈장 수준이 과거에 생각했던 것보다 덜 중요하며 DPP-IV 억제제를 특정 부위에 전달시킴으로써 효능을 크게 증가시키고 또한 향상된 약리 작용과 함께 다른 유형의 항당뇨병 활성을 발생시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 하부 위장관, 특히 회장에서의 부위 특이적 전달이 사람에게 있어서 가장 바람직하다는 것이 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 하부 위장관에서 방출되는 것을 특징으로 하는 DPP-IV 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

달리 지시되지 않는 한, 본 발명을 기술하기 위해 본원에서 사용되는 여러 용어의 의미 및 범위를 예시하고 명확히 하기 위해 하기 정의가 제시된다.

용어 "하부 위장관"는 공장, 회장, 맹장 및 상행결장, 바람직하게는 회장, 맹장 및 상행결장을 지칭한다.

용어 "상부 장"은 유문, 유문 조임근 및 십이지장구를 포함하는 위를 지칭한다.

용어 "DPP-IV 억제제"는 효소 다이펩타이딜 펩티다아제 IV에 대해 억제 활성을 나타내는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제 활성은 IC₅₀ 값을 특징을 한다. 바람직하게는, DPP-IV 억제제는 10μM 이하, 바람직하게는 1μM 이하의 IC₅₀ 값을 나타낸다. DPP-IV 억제제의 IC₅₀ 값은 일반적으로 0.01nM 초과, 바람직하게는 0.1nM 초과이다.

용어 "IC₅₀ 값"은 억제제, 특히 DPP-IV 억제제의 농도를 나타내는 것으로, 상기 값에서 DPP-IV 활성이 50% 만큼 억제된다.

상세하게는, 본 발명은 DPP-IV 억제제가 하부 위장관, 바람직하게는 회장에서 방출되는 것을 특징으로 하는 DPP-IV 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 바람직하게는 경구 투여가 가능하다.

본 발명의 바람직한 실시양태는, DPP-IV 억제제가 7.0 초과, 바람직하게는 7.2 초과의 pH에서 방출되는 전술된 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 코팅물을 포함한다. 이러한 코팅물은 하부 위장관 또는 회장, 바람직하게는 회장에서 DPP-IV 억제제의 방출을 달성하기 위해 사용된다. 코팅물의 방출 특성은 하부 위장관 또는 회장에서 DPP-IV 억제제의 방출을 달성하기 위해 적절하게 선택된다. 적절한 코팅물은 바라는 pH, 예를들면 7.0의 pH에서 용해된다. 코팅물이 용해된 후, DPP-IV 억제제는 조성물로부터 방출되어 흡수될 수 있다. 바람직하게는, 코팅물이 용해되고, 바라는 pH에 노출된 후 120분 내에 DPP-IV 억제제 중 90% 이상이 방출된다. 바람직하게는, 코팅물은 30 내지 60분 후에 용해되고, 그 후 DPP-IV 억제제는 바람직하게는 60분 내에 완전히 방출된다. DPP-IV 억제제의 방출은 예를 들면 당해 기술 분야의 숙련가에게 통상적으로 공지된 방법에 의해 실험실 내에서 측정될 수 있다.

적합한 코팅물의 예는 예컨대 메타크릴산, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 메티아크릴레이트 및 이들의 혼합물의 공중합체이다. 이러한 코팅물은 상업적으로 입수할 수 있는, 예를들면 "유드라지트(Eudragit) S", "유드라지트 L", "유드라지트 RS", "유드라지트 RL" 및 "유드라지트 FS", 바람직하게는 "유드라지트 S" 및 "유드라지트 RS", 더욱 바람직하게는 "유드라지트 S"이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는, 조성물이 정제 또는 캡슐인 전술된 약학 조성물이다. 이러한 정제 또는 캡슐은 바람직하게는 코팅물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는, 정제 또는 캡슐이 코팅된 펠렛을 포함하는 전술된 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 이러한 정제 또는 캡슐은 독립적으로 본 발명의 별도의 실시양태를 구성한다.

전술된 바람직한 약학 조성물은 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 DPP-IV 억제제를 하부 위장관, 특히 회장에서 방출하는 것이다. 바람직하게는, 하부 위장관 또는 회장 전에는 DPP-IV 억제제의 10% 미만이 방출되며, 더욱 바람직하게는 전혀 방출되지 않는다. 바람직하게는 십이지장에서 DPP-IV 억제제의 10% 미만이 방출되며, 더욱 바람직하게는 전혀 방출되지 않는다.

전술된 약학 조성물에서, DPP-IV 억제제가 7.0(더욱 바람직하게는 7.2)의 pH에서 15분간의 서방성, 더욱 바람직하게는 30 내지 60분간의 서방성으로 방출되는 것이 바람직하다.

10 내지 1000mg의 DPP-IV 억제제를 포함하는 전술된 약학 조성물이 바람직하며, 특히 10 내지 400mg의 DPP-IV 억제제, 더욱 바람직하게는 100 내지 400mg의 DPP-IV 억제제를 포함하는 약학 조성물이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태는, DPP-IV 억제제가 1OμM 이하, 더욱 바람직하게는 1μM 이하의 IC₅₀ 값을 특징으로 생물학적 활성을 나타내는 전술된 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, DPP-IV 억제제는 또한 0.01nM 초과, 바람직하게는 0.1nM 초과의 IC₅₀ 값을 특징을 한다. IC₅₀ 값은 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법, 예를들면 본원에 기재된 방법에 의해 측정될 수 있다.

최근 수 년 동안 다수의 DPP-IV 억제제가 예를들면 하기 문헌에 보고되어 있다:

국제특허 제 9946272 호, 국제특허 제 9819998 호, 국제특허 제 9308259 호, 국제특허 제 9116339 호, 국제특허 제 2005058901 호, 국제특허 제 2005056541 호, 국제특허 제 2005051950 호, 국제특허 제 2005051949 호, 국제특허 제 2005047297 호, 국제특허 제 2005044195 호, 국제특허 제 2005042488 호, 국제특허 제 2005040095 호, 국제특허 제 2005037828 호, 국제특허 제 2005037779 호, 국제특허 제 2005033106 호, 국제특허 제 2005033099 호, 국제특허 제 2005026148 호, 국제특허 제 2005025554 호, 국제특허 제 2005023762 호, 국제특허 제 2005021550 호, 국제특허 제 2005021536 호, 국제특허 제 2005012312 호, 국제특허 제 2005012308 호, 국제특허 제 2005011581 호, 국제특허 제 2005003135 호, 국제특허 제 2004112701 호, 국제특허 제 2004111041 호, 국제특허 제 2004110436 호, 국제특허 제 2004108730 호, 국제특허 제 2004103993 호, 국제특허 제 2004103276 호, 국제특허 제 2004101514 호, 국제특허 제 2004099185 호, 국제특허 제 2004099134 호, 국제특허 제 2004096806 호, 국제특허 제 2004092128 호, 국제특허 제 2004089362 호, 국제특허 제 2004087053 호, 국제특허 제 2004076434 호, 국제특허 제 2004076433 호, 국제특허 제 2004071454 호, 국제특허 제 2004069162 호, 국제특허 제 2004067509 호, 국제특허 제 2004064778 호, 국제특허 제 2004058266 호, 국제특허 제 2004052850 호, 국제특허 제 2004050658 호, 국제특허 제 2004050656 호, 국제특허 제 2004050022 호, 국제특허 제 2004048379 호, 국제특허 제 2004048352 호, 국제특허 제 2004046106 호, 국제특허 제 2004043940 호, 국제특허 제 2004041795 호, 국제특허 제 2004037181 호, 국제특허 제 2004037169 호, 국제특허 제 2004033455 호, 국제특허 제 2004032836 호, 국제특허 제 2004026822 호, 국제특허 제 2004018468 호, 국제특허 제 2004014860 호, 국제특허 제 2004007468 호, 국제특허 제 2004007446 호, 국제특허 제 03101958 호, 국제특허 제 03101449 호, 국제특허 제 03095425 호, 국제특허 제 03084940, 국제특허 제 03072556, 국제특허 제 03057144 호, 국제특허 제 03024965 호, 국제특허 제 03015775 호, 국제특허 제 03004498 호, 국제특허 제 03004496 호, 국제특허 제 03002595 호, 국제특허 제 03002593 호, 국제특허 제 03002553 호, 국제특허 제 03002531 호, 국제특허 제 03002530 호, 국제특허 제 03000181 호, 국제특허 제 03000180 호, 국제특허 제 02083128 호, 국제특허 제 02076450 호, 국제특허 제 0202560 호, 국제특허 제 0196295 호, 국제특허 제 0168603 호, 국제특허 제 0155105 호, 국제특허 제 0134594 호, 국제특허 제 0034241 호, 미국특허 제 6617340 호, 미국특허 제6548481 호, 미국특허 제 6172081 호, 미국특허 제 6124305 호, 미국특허 제 6110949 호, 미국특허 제 6107317 호, 미국특허 제 6011155 호, 미국특허 제 5939560 호, 미국특허 제 5543396 호, 미국특허 제 2005153973 호, 미국특허 제 2005143377 호, 미국특허 제 2005137224 호, 미국특허 제 2005131019 호, 미국특허 제 2005130981 호, 미국특허 제 2005107390 호, 미국특허 제 2005107308 호, 미국특허 제 2005065144 호, 미국특허 제 2005043299 호, 미국특허 제 2005043292 호, 미국특허 제 2005038020 호, 미국특허 제 2005004205 호, 미국특허 제 2004259903 호, 미국특허 제 2004259902 호, 미국특허 제 2004259843 호, 미국특허 제 2004235752 호, 미국특허 제 2004229848 호, 미국특허 제 2004209891 호, 미국특허 제 2004152745 호, 미국특허 제 2004121964 호, 미국특허 제 2004116328 호, 미국특허 제 2004082607 호, 미국특허 제 2004082497 호, 미국특허 제 2003216450 호, 미국특허 제 2003216382 호, 미국특허 제 2003195188 호, 미국특허 제 2003148961 호, 미국특허 제 2003130281 호, 미국특허 제 2003096857 호, 미국특허 제 2003087950 호, 미국특허 제 2003078247 호, 미국특허 제 2001020006, 일본특허 제 2005170792 호, 일본특허 제 2004244412 호, 일본특허 제 2004026820 호, 일본특허 제 2004002368 호, 일본특허 제 2004002367 호, 일본특허 제 2003327532 호, 일본특허 제 2003300977 호, 일본특허 제 2002265439 호, 유럽특허 제 1541551 호, 유럽특허 제 1541148 호, 유럽특허 제 1541143 호, 유럽특허 제 1535907 호, 유럽특허 제 1535906 호, 유럽특허 제 1506967 호, 유럽특허 제 1489088 호, 유럽특허 제 1457494 호, 유럽특허 제 1426366 호, 유럽특허 제 1354882 호, 유럽특허 제 1338595 호, 유럽특허 제 1333025 호, 유럽특허 제 1323710 호, 유럽특허 제 1308439 호, 유럽특허 제 1258480 호, 유럽특허 제 1184388 호, 유럽특허 제 1043328 호, 독일특허 제 10327439 호, 독일특허 제 10254304 호, 독일특허 제 10251927 호, 독일특허 제 10238477 호, 독일특허 제 10238470 호, 독일특허 제 10109021 호, 동독특허 제 296075 호, 및 오스트레일리아 특허 제 2003261487 호.

적합한 DPP-IV 억제제는 상술된 문헌에 기술된 것을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.

본원에서 DPP-IV 억제제에 관한 언급에는 이것의 약학적으로 허용되는 염,에스터 및 유도체에 대한 것을 포함한다.

본 발명에 따른 약학 조성물에서, DPP-IV 억제제는 바람직하게는 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 H 또는 CN이며,

R²는 -C(R³,R⁴)-(CH₂)_n-R⁵, -C(R³,R⁴)-CH₂-NH-R⁶, -C(R³,R⁴)-CH₂-O-R⁷; 또는 테트라린일, 테트라하이드로퀴놀린일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린일이되, 상기 테트라린일, 테트라하이드로퀴놀린일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린일 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며,

R³은 수소, 저급-알킬, 벤질, 하이드록시벤질 또는 인돌일메틸렌이며,

R⁴는 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는

R³ 및 R⁴는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하며, -R³-R⁴-는 -(CH₂)_2-5- 이며,

R⁵는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF₃, 트라이플루오로아세틸, 티오페닐, 페닐, 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일이되, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클일은 저급-알킬, 저급-알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF₃, CF₃-O, CN 및 NH-CO-저급-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며,

R⁶은 a) 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)이거나, 또는 b) 저급-알킬, 카본일, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 카본일 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF₃, 아릴, 또는 헤테로아릴(이중, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴 또는 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일이며,

R⁷은 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀린일이며,

X는 C(R⁸,R⁹) 또는 S이며,

R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 H 또는 저급-알킬이며,

n은 0, 1 또는 2이다.

화학식 I에 따른 DPP-IV 억제제는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 것들을 포함하는 것이 바람직하다:

(2S)-1-[((1R/S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-[((2R/S)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-[((2R/S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(5-사이아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-다이메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(3-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(5-브롬-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-브롬-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(7-아자-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(2-아자-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-페닐-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(5-사이아노-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-페닐-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-[((1S)-2-카바졸-9-일-1-메틸-에틸아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(6-브롬-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(7-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(7-브롬-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(4-클로르-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-다이메톡시-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-다이메톡시-3-트라이플루오로아세틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-메톡시-페닐)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(퀴놀린-6-일옥시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(3-N,N-다이메틸아미노-페녹시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-다이메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N,N-다이메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N,N-다이메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘,

(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(4-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘,

(2S)-1-({2-[6-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(4-사이아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

1-({2-[4-(4-사이아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘,

(2S)-1-({2-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(3-페닐-아이속사졸-5-일)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-메틸-2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로펜틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로뷰틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-사이클로펜틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-사이클로뷰틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({l-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({l-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({l-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(2-몰폴린-4-일-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(2-피페리딘-1-일-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-3-[5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-3-[5-메틸-3-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[3-(5-에틸-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-다이메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({3-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-다이메틸-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({3-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-다이메틸-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[3-(5-아이소프로필-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-다이메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-티오펜-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-3-[5-메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[3-(5-사이클로프로필-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-다이메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({3-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-다이메틸- 프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-2-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-[(6R/S)-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-사이아노-2-메틸-인돌-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(3-페닐-피라졸-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[5-(4-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[5-(3-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[5-(3-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[2-([3,3']바이피리딘일-6-일아미노)-1,1-다이메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[5-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[6-(4-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[6-(4-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[6-(3-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-({2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[6-(3-사이아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[6-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[2-([2,3']바이피리딘일-6-일아미노)-1,1-다이메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[6-(2,4-다이메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(6-m-톨일-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-페닐-피리미딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(3-사이아노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-(4-사이아노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-{[2-(4,5-다이페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 하이드로클로라이드염,

(2S)-1-{[2-(4-벤조일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(4-피리딘-2-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[5-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(4-사이아노-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[4-(4-사이아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[2-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(6-에톡시카본일-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-1,1-다이메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-1,1-다이메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-({2-[3-(3,5-다이클로로-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 메테인설폰산염,

(2S)-1-{[3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-m-톨일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[5-메틸-2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[2-(1,5-다이메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-1,1-다이메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-에톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-메틸-2-p-톨일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-({2-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-다이메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 및

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[2-(3-아세트아미도페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 및

이들의 약학적으로 허용되는 염.

바람직하게는, 화학식 I에 따른 DPP-IV 억제제는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:

(2S)-1-[((2R/S)-6-메톡시-l,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴,

(2S)-1-{[1,1-다이메틸-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 및

(2S)-1-({1,1-다이메틸-2-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보나이트릴, 및

이들의 약학적으로 허용되는 염.

더욱 바람직하게는, 화학식 I에 따른 DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 (2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴은 메실레이트 염의 형태로 사용되는 것이 바람직하다.

화학식 I의 화합물 및 이들의 제조 방법은 국제특허 제 03/037327 호에 기술 및 기재되어 있다.

또한, 본 발명에 따른 약학 조성물에서, DPP-IV 억제제는 바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹은 -C(O)-N(R⁵)R⁶ 또는 -N(R⁵)R⁶이며,

R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알켄일이되, 여기서 저급-알킬, 저급-알콕시 및 저급-알켄일은 저급-알콕시카본일, 아릴 또는 헤테로사이클일에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며,

R⁵는 수소, 저급-알킬, 할로겐화 저급-알킬 또는 사이클로알킬이며,

R⁶은 저급-알킬설폰일, 할로겐화 저급-알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 저급-알킬카본일, 할로겐화 저급-알킬카본일 또는 사이클로알킬카본일이거나, 또는

R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 저급-알킬, 할로겐화 저급-알킬, 옥소, 다이옥소 및/또는 사이아노로 임의적으로 단일, 이중 또는 삼중치환된다.

화학식 II에 따른 DPP-IV 억제제는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 것들을 포함하는 것이 바람직하다:

(RS,RS,RS)-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-피롤리딘-1-일-메탄온,

(RS,RS,RS)-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-티아졸리딘-3-일-메탄온,

(RS,RS,RS)-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-아제티딘-1-일-메탄온,

(SS)-1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-카본일)-피롤리딘-2-카보나이트릴,

1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-피페리딘-2-온,

(-)-(S,S,S)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-피페리딘-2-온,

(+)-(R,R,R)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-피페리딘-2-온,

1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피페리딘-2-온,

(RS,RS,RS)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-피롤리딘-2-온,

1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온,

1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-에틸-피롤리딘-2-온,

(RS,RS,RS)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온,

1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-아제판-2-온,

(RS,RS,RS)-3-(1,1-다이옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,

(RS,RS,RS)-3-(1,1-다이옥소[1,2]티아지난-2-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,

(S,S,S)-3-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-2-일아민,

(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온,

(RS,RS,RS,RS)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온,

(R)-1-((S,S,S)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온,

(S)-1-((R,R,R)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온,

(S,S,S,S)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온,

(R,R,R,R)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온,

1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-5-메틸-피페리딘-2-온,

(RS,RS,RS)-N-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-프로피온아마이드,

(RS,RS,RS)-N-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-뷰티르아마이드,

사이클로프로페인카복실산 ((2RS,3RS,11bRS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-아마이드,

(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

(RS,RS,RS,RS)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

3-((RS,RS,RS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-옥사졸리딘-2-온,

3-((2RS,3RS,11bRS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-[1,3]옥사지난-2-온,

1-((2RS,3RS,11bRS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-5-메틸-피롤리딘-2-온,

3-((2RS,3RS,11bRS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-5-플루오로메틸-옥사졸리딘-2-온,

1-((2RS,3RS,11bRS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-3-메틸-피롤리딘-2-온, 및

3-((2RS,3RS,11bRS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온, 및

이들의 약학적으로 허용되는 염.

바람직하게는, 화학식 II에 따른 DPP-IV 억제제는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:

(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온, 및

이들의 약학적으로 허용되는 염.

더욱 바람직하게는, 화학식 II에 따른 DPP-IV 억제제는 (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온, 또는 (S,S,S,S)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온, 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다. (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

화학식 II의 화합물 및 이들의 제조 방법은 국제특허 제 2005/000848 호에 기술되어 있다.

또한, 본 발명에 따른 약학 조성물에서, DPP-IV 억제제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물인 것이 바람직할 수 있다:

[화학식 IIIA]

[화학식 IIIB]

상기 식에서,

R'는 하이드록시, C₁-C₇알콕시, C₁-C₈알칸오일옥시, 또는 R₅R₄N-CO-O-이되, 여기서 R₄ 및 R₅는 독립적으로 C₁-C₇알킬, C₁-C₇알콕시, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇알킬 또는 페닐이며, R₄는 부가적으로 수소이거나; 또는 R₄ 및 R₅는 함께 C₃-C₆알킬렌을 나타내며,

R"는 수소이거나, 또는

R' 및 R"는 독립적으로 C₁-C₇알킬이다.

화학식 IIIA 또는 IIIB의 DPP-IV 억제제는 국제특허 제 00/34241 호에 기술 및 기재되어 있다.

바람직하게는, 화학식 IIIA 또는 IIIB의 DPP-IV 억제제는 국제특허 제 00/34241 호에 구체적으로 기술된 화합물로부터 선택된다.

바람직하게는, 화학식 IIIA 또는 IIIB의 DPP-IV 억제제는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:

피롤리딘, 1-[[(3,5-다이메틸-1-아다만틸)아미노]-아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[(3-에틸-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[(3-메톡시-1-아다만틸)아미노]-아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[[3-[[(t-뷰틸아미노)카본일]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[[3-[[[(4-메톡시페닐)아미노]-카본일]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[[(3-[[(페닐아미노)카본일]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[(5-하이드록시-2-아다만틸)아미노]-아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[(3-아세틸옥시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[[3-[[[(다이아이소프로필)아미노]카본일]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-;

피롤리딘, 1-[[[3-[[[(사이클로헥실)아미노]카본일]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-; 및

피롤리딘, 1-[[(3-에톡시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-사이아노-, (S)-; 또는 각각의 경우 이들의 약학적으로 허용되는 산 부가염.

더욱 바람직하게는, 화학식 IIIA 또는 IIIB의 DPP-IV 억제제는 2-피롤리딘카보나이트릴, 1-[[(3-하이드록시트라이사이클로[3.3.1.13,7]덱크-1-일)아미노]아세틸]-, (2S)- , 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다. 상기 화합물은 또한 피롤리딘, 1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-사이아노-, (S), 또는 (S)-1-[2-((5S,7S)-3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 빌다글립틴(Vildagliptin)으로서 지칭된다. 화학식 IIIA 또는 IIIB의 상술된 특정 DPP-IV 억제제 모두가 국제특허 제 00/034241 호에 기술 및 기재되어 있다.

또한, 본 발명에 따른 약학 조성물에서, DPP-IV 억제제는 바람직하게는 화학식 IV의 화합물(이것의 모든 입체이성질체 포함) 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 이것의 전구약물 에스터 및 이것의 모든 입체이성질체일 수 있다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1이되, y가 0인 경우 x는 1이고, y가 1인 경우 x는 0임을 조건으로 하며,

n은 0 또는 1이며,

X는 H 또는 CN이며,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 바이사이클로알킬, 트라이사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시바이사이클로알킬, 하이드록시트라이사이클로알킬, 바이사이클로알킬알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬 또는 사이클로헤테로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 모두는 이용할 수 있는 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카본일, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 폴리사이클로알킬, 헤테로아릴아미노, 아릴아미노, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 나이트로, 사이아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카본일, 아실, 알콕시카본일, 아미노카본일, 알킨일아미노카본일, 알킬아미노카본일, 알켄일아미노카본일, 알킬카본일옥시, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 알킬설폰일아미노, 알킬아미노카본일아미노, 알콕시카본일아미노, 알킬설폰일, 아미노설핀일, 아미노설폰일, 알킬설핀일, 설폰아미도 또는 설폰일로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의적으로 치환되며; R¹ 및 R³은 임의적으로 함께 결합하여 -(CR⁵R⁶)_m-(여기서, m은 2 내지 6이며, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하며 하이드록시, 알콕시, H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 또는 알킬아미노카본일아미노로부터 독립적으로 선택됨)을 형성할 수 있거나; 또는 R¹ 및 R⁴는 임의적으로 함께 결합하여 -(CR⁷R⁸)_p- (여기서, p는 2 내지 6이며, R⁷ 및 R⁸은 동일하거나 상이하며 하이드록시, 알콕시, 사이아노, H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 또는 알킬아미노카본일아미노로부터 독립적으로 선택될 수 있음)을 형성할 수 있거나; 또는 임의적으로 R¹ 및 R³은

과 함께 N, O, S, SO, 또는 SO₂로부터 선택된 총 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성하거나; 또는 임의적으로 R¹ 및 R³은

과 함께 4 내지 8원 사이클로헤테로알킬 고리(여기서, 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 여기에 축합된 임의적인 아릴 고리, 또는 여기에 축합된 임의적인 3 내지 7원 사이클로알킬 고리를 가짐)를 형성한다.

화학식 IV의 DPP-IV 억제제 중에서, R³이 H이고, R¹이 H, 알킬, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 트라이사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시바이사이클로알킬, 또는 하이드록시트라이사이클로알킬이고, R²가 H 또는 알킬이며, n이 0이고, X가 CN인 화합물이 바람직하다.

화학식 IV의 DPP-IV 억제제는 국제특허 제 01/68603 호에 상세하게 기술 및 기재되어 있다.

바람직하게는, 화학식 IV의 DPP-IV 억제제는 국제특허 제 01/68603 호에 구체적으로 기술된 화합물로부터 선택된다.

더욱 바람직하게는, 화학식 IV의 DPP-IV 억제제는 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카보나이트릴, 2-[(2S)-아미노(3-하이드록시트라이사이클로[3.3.1.13,7]덱크-1-일)아세틸]-, (1S,3S,5S)-, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염이다. 상기 화합물은 또한 (1S,3S,5S)-2-[(S)-2-아미노-2-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-아세틸]-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카보나이트릴, 또는 삭자글립틴(Saxagliptin)으로 지칭된다. 화학식 IV의 상술된 특정 DPP-IV 억제제 모두는 국제특허 제 01/68603 호에 기술 및 기재되어 있다.

또한, 본 발명에 따른 약학 조성물에서, DPP-IV 억제제는 화학식 V의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 이것의 각개의 부분입체이성질체인 것이 바람직할 수 있다:

[화학식 V]

상기 식에서,

Ar은 비치환되거나 1 내지 5개의 R³으로 치환된 페닐이며,

R³은 (1) 할로겐, (2) 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, (3) 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 OC₁ _- ₆알킬, 및 (4) CN으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며,

X는 (1) N, 및 (2) CR²로 구성되는 군으로부터 선택되며,

R¹ 및 R²는 (1) 수소, (2) CN, (3) 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 또는 비치환되거나 할로겐, CN, OH, R⁴, OR⁴, NHSO₂R⁴, SO₂R⁴, CO₂H, 및 CO₂C₁ _- ₆알킬(여기서, CO₂C₁ _- ₆알킬은 선형 또는 분지형임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, (4) 비치환되거나 할로겐, CN, OH, R⁴, OR⁴, NHSO₂R⁴, SO₂R⁴, CO₂H, 및 CO₂C₁ _- ₆알킬(여기서, CO₂C₁ _- ₆알킬은 선형 또는 분지형임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, 및 (5) 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 옥소, OH, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 및 OC₁ _- ₆알킬(여기서, C₁ _- ₆알킬 및 OC₁ _- ₆알킬은 선형 또는 분지형이며, 임의적으로 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며,

R⁴는 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 할로겐, CO₂H 및 CO₂C₁ _-6알킬(여기서, CO₂C_1-6알킬은 선형 또는 분지형임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 V의 DPP-IV 억제제는 국제특허 제 03/004498 호에 상세하게 기술 및 기재되어 있다.

바람직하게는, 화학식 V의 DPP-IV 억제제는 국제특허 제 03/004498 호에 구체적으로 기재된 화합물로부터 선택된다.

더욱 바람직하게는, 화학식 V의 DPP-IV 억제제는 1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피라진, 7-[(3R)-3-아미노-1-옥소-4-(2,4,5-트라이플루오로페닐)뷰틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-3-(트라이플루오로메틸)-, 및 이것의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피라진, 7-[(3R)-3-아미노-1-옥소-4-(2,4,5- 트라이플루오로페닐)뷰틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-3-(트라이플루오로메틸)-, 포스페이트(1:1)이다. 상기 화합물은 또한 (R)-3-아미노-1-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰탄-1-온, 또는 시타글립틴(Sitagliptin)으로 지칭되며, 국제특허 제 03/004498 호에 기술 및 기재되어 있다.

DPP-IV 억제제가 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, (2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온, (S,S,S,S)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온, (S)-1-[2-((5S,7S)-3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴, (1S,3S,5S)-2-[(S)-2-아미노-2-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-아세틸]-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카보나이트릴, 및 (R)-3-아미노-1-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰탄-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 상술된 약학 조성물이 특히 바람직하다.

더욱 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 메실에이트이다.

또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다.

또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다.

또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (S,S,S,S)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다.

또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (S)-1-[2-((5S,7S)-3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다.

또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (1S,3S,5S)-2-[(S)-2-아미노-2-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-아세틸]-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다.

또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (R)-3-아미노-1-(3- 트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰탄-1-온, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다.

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴이 메실레이트 염 형태로 사용되는 것이 바람직하다.

(R)-3-아미노-1-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰탄-1-온이 포스페이트 염 형태로 사용되는 바람직하다.

다르게 별도로 지시되지 않는 한, 상기 DPP-IV 억제제를 기술하기 위해 사용된 다용한 용어의 의미 및 범위는 국제특허 제 03/037327 호, 국제특허 제 2005/000848 호, 국제특허 제 00/34241 호, 국제특허 제 01/68603 호 및 국제특허 제 03/004498 호에 각각 기술된 것과 동일하다. 용어는 예를들면 하기 의미를 가질 수 있다.

용어 "저급"은 1 내지 7 또는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성되는 기를 의미하는데 사용된다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 브롬 및 염소, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다. 가장 바람직한 할로겐은 불소이다.

용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄형 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기는 예를들면 할로겐, 하이드록시, 저급-알콕시, 저급-알콕시-카본일, NH₂, N(H, 저급-알킬) 및/또는 N(저급-알킬)₂로 임의적으로 치환될 수 있다. 비치환된 알킬 기가 바람직하다.

용어 "저급-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 6개, 또는 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 형 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 추가적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 예시된다. 바람직한 저급-알킬 잔기는 메틸 및 에틸이며, 메틸이 특히 바람직하다. 저급-알킬 기는 용어 "알킬"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 임의적으로 가질 수 있다. 비치환된 저급-알킬 기가 바람직하다.

용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 의미한다. 용어 "저급-알콕시"는 R'가 저급-알킬인 R'-O- 기를 의미한다. 저급-알콕시 기의 예는 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이다. 알콕시 및 저급-알콕시 기는 용어 "알킬"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 임의적으로 가질 수 있다. 비치환된 알콕시 및 저급-알콕시 기가 바람직하다.

용어 "할로겐화 저급-알킬"은 저급-알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자(바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로)에 의해 치환되는 저급-알킬 기를 의미한다. 할로겐화 저급-알킬 기 중에서 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 바람직하며, 플루오로메틸이 특히 바람직하다.

용어 "저급-알콕시카본일"은 R'가 저급-알킬인 R'-O-C(O)- 기를 의미한다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자의 일가 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 추가적으로 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 라디칼에 의해 예시되며, 사이클로프로필 및 사이클로뷰틸이 바람직하다. 이러한 사이클로알킬 잔기는 독립적으로 저급-알킬 또는 할로겐에 의해 임의적으로 단일, 이중 또는 삼중 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기로서, 이것은 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF₃, 하이드록시, NO₂, NH₂, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)₂, 카복시, 아미노카본일, 페닐, 벤질, 페녹시, 및/또는 벤질옥시에 의해 임의적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및/또는 CF₃이다. 용어 "아릴"은 또한 독립적으로 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로, 사이아노, 아지도, 아미노, 다이-저급-알킬 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의적으로 단일, 이중 또는 삼중 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸(바람직하게는 페닐)과 같은 방향족 일가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 의미할 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리, 예를들면 푸릴, 피롤일, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아진일, 티엔일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일 또는 이미다졸일을 의미한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 용어 "아릴"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.

용어 "5원 헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 고리, 예를들면 푸릴, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 예컨대 1,3,4- 및 1,2,4-옥사다이아졸일, 트라이아졸일 또는 테트라졸일을 의미한다. 바람직한 5원 헤테로아릴 기는 옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 1,3,4- 및 1,2,4-옥사다이아졸일 및 티아졸일이다. 5원 헤테로아릴 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF₃, 트라이플루오로아세틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 카본일로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서 카본일 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF₃, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리"는 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 의미하는 것으로, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 저급-알킬, 할로겐화 저급-알킬, 옥소, 다이옥소 및/또는 사이아노로 임의적으로 단일, 이중 또는 삼중치환된다. 상기 포화 헤테로사이클릭 고리는 예를들면 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, [1,2]티아지난일, [1,3]옥사지난일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일 또는 아제티딘일이다. 상기 불포화 헤테로사이클릭 고리의 예는 5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온, 피롤린일, 테트라하이드로피리딘 또는 다이하이드로피리딘이다.

용어 "헤테로사이클일"은 추가의 질소 또는 산소 원자를 임의적으로 함유할 수 있는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 N-헤테로사이클릭 잔기, 예를들면 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미딜, 몰폴리노, 피페라지노, 피페리디노 또는 피롤리디노, 바람직하게는 피리딜, 티아졸일 또는 몰폴리노를 의미한다. 이러한 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로, 사이아노, 아지도, 아미노, 다이-저급-알킬 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의적으로 단일, 이중 또는 삼중 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 저급-알킬이며, 메틸이 바람직하다.

용어 "모노사이클릭 헤테로사이클일"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 고리원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클일 기의 예는 피페리딘일 및 몰폴린일이다. 모노사이클릭 헤테로사이클일은 저급-알킬에 의해 치환될 수 있다.

용어 "바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일"은, 하나 이상의 고리가 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하며 부분적으로 수소화될 수 있는 2개 또는 3개의 5 또는 6원 고리를 포함하는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 방향족 기를 의미한다. 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일 기의 예는 예를들면 인돌일, 아자-인돌일, 예컨대 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-아자-인돌일, 인돌린일, 카바졸일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤즈티아졸일, 8H-인데노[1,2-d]티아졸일 및 퀴놀린일이다. 바람직한 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일 기는 벤조티아졸일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘일이다. 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일 기는 용어 "5원 헤테로아릴"과 관련하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 임의적으로 가질 수 있다.

용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 산, 예를들면 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과 화학식 I의 화합물과의 염을 포함하며, 이들은 살아있는 유기물에 비독성이다. 산과의 바람직한 염은 폼에이트, 말레에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 및 메테인설폰산염이며, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 위 또는 상부 장에서 방출되는 DPP-IV 억제제를 부가적으로 포함하는 전술된 약학 조성물에 관한 것이다. 하부 위장관 또는 회장에서의 방출과 함께 위 또는 상부 장에서의 방출은 상기 두 부위의 국부 효과 사이에 상승작용 효과 가능성을 갖는다. 십이지장에서의 방출은 유리한 효과를 주지 않는다. 40 내지 60%의 DPP-IV 억제제가 위 또는 상부 장에서 방출되고, 40 내지 60%의 DPP-IV 억제제가 하부 위장관에서 방출되는 전술된 약학 조성물이 바람직하다. 전술된 약학 조성물에서, DPP-IV 억제제는 십이지장에서 방출되지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 전술된 약학 조성물은 두 층으로 된 정제이다. 이러한 이중 층의 정제에 있어서, 제 1 층에 존재하는 DPP-IV 억제제는 위 또는 상부 장에서 방출된다. 전술된 적절한 코팅물을 포함할 수 있는 제 2 층은 하부 위장관 또는 회장(바람직하게는 회장)에서 방출되는 DPP-IV 억제제를 포함한다. 전술된 약학 조성물은 또한 두 개의 별도의 유닛으로 구성되며, 이때 하나의 유닛에서는 위 또는 상부 장에서 DPP-IV 억제제를 방출하며, 다른 하나의 유닛에서는 하부 위장관(바람직하게는 회장)에서 DPP-IV 억제제를 방출한다. 유사하게, 전술된 약학 조성물은 상이하게 임의적으로 코팅된 펠렛 또는 미니정제의 혼합물일 수 있으며, 이것은 단일 캡슐로 사용되거나 부가적인 부형제와 혼합되어 정제로 압축될 수 있다.

또 다른 바람직한 본 발명의 실시양태는 상승된 혈중 글루코스 수준과 관련된 질병의 치료를 위해 전술된 약학 조성물의 제조를 위한 DPP-IV 억제제의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상승된 혈중 글루코스 수준과 관련된 질병은 진성 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 췌장 질병에 따른 2차 당뇨병, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨병, 3형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증 또는 인슐린 내성(더욱 바람직하게는 2형 당뇨병)이다.

본 발명의 추가적으로 바람직한 실시양태는 상승된 혈중 글루코스 수준과 관련된 질병, 바람직하게는 진성 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 췌장 질병에 따른 2차 당뇨병, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨병, 3형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증 또는 인슐린 내성(특히 2형 당뇨병)의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 전술된 약학 조성물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 조성물은 통상의 방식에 따라 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여인 것이 바람직하다.

경구 투여에 있어서, 약학 조성물은 결합 물질(binding agent)(예, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐아세테이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 충전제(예, 락토오스, 미세결정질 셀룰로스, 또는 인산 칼슘), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 글라이세릴 베헨에이트, 소탈크(Sotalc) 또는 실리카), 붕해제(예, 감자 전분 또는 소디움 스타치 글라이콜레이트) 또는 습윤제(예, 소디움 라우릴 설페이트), 결합제(예, 크로스포비돈(Crospovidone), N-메틸 피롤리돈)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 통상의 방식으로 제조된 정제, 미니정제, 펠렛 또는 캡슐과 같은 형태일 수 있다. 활성 화합물, 즉 DPP-IV 억제제를 회장에서 방출시키기 위해 적절한 코팅물, 예컨대 메타크릴산의 에스터 및 에터 및 이들의 공중합체의 코팅물이 사용될 수 있다. 코팅물은 정제 또는 캡슐 상, 및 펠렛 또는 미니정제 상의 유동상 코팅 또는 팬(pan) 코팅과 같은 통상의 방법에 의해 적용될 수 있다. 적합한 써브코팅이 또한 적용될 수 있다. 이러한 코팅은 폴리바이닐아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스의 다른 유도체 및 이들의 혼합물 상에 형성될 수 있다.

전술된 증상(예, 2형 당뇨병)의 치료를 위해 평균적인 성인에게 투여되는 본 발명의 약학 조성물 중의 DPP-IV 억제제의 제안되는 투여량은 예를들면 단위 투여당 활성 성분 10 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 단위 투여당 활성 성분 10 내지 400mg, 더욱 바람직하게는 단위 투여당 활성 성분 100 내지 400mg 범위일 수 있으며, 이것들은 예를들면 1일당 1회 내지 2회 투여될 수 있다.

분석 절차

DPP-IV 억제제의 생물학적 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 실시할 수 있다.

DPP-IV 억제제의 활성은 사람의 혈장 풀(pool)로부터의 자연인 DPP-IV 또는 재조합된 사람의 DPP-IV을 사용하여 시험한다. 여러 제공자로부터의 사람의 구연산염 혈장을 모아서 무균 상태 하에서 0.2 마이크론의 막을 통해 여과시켜 1㎖의 분취액을 충격 동결시키고 사용할 때까지 -120℃에서 저장한다. 총 100㎕의 분석 부피 중에서 비색 DPP-IV 분석에서의 5 내지 10㎕의 사람의 혈장 및 형광 분석에서의 1.0㎕의 사람의 혈장을 효소원으로서 사용한다. N-말단 및 막횡단 영역을 위해 제한된, 아미노산 31 내지 766의 사람의 DPP-IV 서열의 cDNA를 피키아 파스토리스(pichia pastoris)로 클론시킨다. 사람의 DPP-IV를 크기 배제 및 음이온 및 양이온 크로마토그래피를 포함하는 종래의 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 배지로부터 발현시키고 정제시킨다. 최종 효소 제제인 쿠마시 블루(Coomassie blue) SDS-PAGE의 순도는 95% 초과이다. 총 100㎕의 분석 부피 중에서 비색 DPP-IV 분석에서의 20ng의 rec-h DPP-IV 및 형광 분석에서의 2ng의 rec-h DPP-IV를 효소원으로서 사용한다.

발광원 분석에서 Ala-Pro-7-아미도-4-트라이플루오로메틸쿠마린(칼바이오켐(Calbiochem) No. 125510)을 기질로서 사용한다. 10%의 DMF/H₂O 중의 20mM의 원액을 사용 시까지 -20℃에서 저장한다. IC₅₀ 측정에서는 50μM의 최종 기질 농도를 사용한다. K_m, V_max, K_i와 같은 운동 파라미터를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 10μM 내지 500μM으로 광범위하다.

비색 분석에서 H-Ala-Pro-pNA.HCl(바켐(Bachem) L-1115)을 기질로서 사용한다. 10%의 DMF/H₂O 중의 10mM의 원액을 사용 시까지 -20℃에서 저장한다. IC₅₀ 측정에서는 200μM의 최종 기질 농도를 사용한다. K_m, V_max, K_i와 같은 운동 파라미터를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 100μM 내지 2000μM으로 광범위하다. 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 발광 분석계 LS 50B에서 10 내지 30분 동안 매 15초마다 계속적으로 400nm의 여기 파장 및 505nm의 방출 파장에서 형광을 검출한다. 최초의 속도 상수를 가장 적합한 회귀 분석에 의해 계산한다. 비색분석 기질로부터 유리된 pNA의 흡수도를 패카드 스펙트라카운트(Packard SpectraCount)에서 30 내지 120분 동안 매 2분마다 계속적으로 405nM에서 검출한다. 최초의 속도 상수를 가장 적합한 회귀 분석에 의해 계산한다.

총 100㎕의 분석 부피에서 37℃의 96 웰 플레이트에서 DPP-IV 활성 분석을 실시한다. 분석 완충제는 0.1mg/㎖ BSA 및 100mM NaCl을 함유하는 50 mM 트라이스(Tris)/HCl(pH 7.8)로 구성된다. 시험 화합물을 100%의 DMSO에 용해시키고, 10%의 DMSO/H₂O에서 원하는 농도로 희석시킨다. 상기 분석에서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)이다. 상기 농도에서 DMSO에 의한 효소 불활성화는 5% 미만이다. 화합물을 효소로 전항온처리(37℃에서 10분)하거나 하지 않을 수 있다. 기질을 사용하여 효소 반응을 개시하고 뒤이어 즉시 혼합시킨다.

시험 화합물의 IC₅₀ 측정값을 5개 이상의 상이한 화합물 농도에서 DPP-IV 억제에 대한 가장 적합한 비선형 회귀에 의해 계산한다. 효소 반응의 운동 파라미터를 5개 이상의 상이한 기질 농도 및 5개 이상의 상이한 시험 화합물 농도에서 계산한다.

바람직하게는, DPP-IV 억제제는 1OμM 이하, 바람직하게는 1μM 이하의 IC₅₀ 값을 특징으로 하는 생물학적 활성을 나타낸다. DPP-IV 억제제의 IC₅₀ 값은 통상적으로는 O.01nM 초과이고, 바람직하게는 0.1nM 초과이다.

이러한 억제 활성은 IC₅₀ 값에 의해 특징지을 수 있다. 바람직하게는 DPP-IV 억제제는 1OμM 이하, 바람직하게는 1μM 이하의 IC₅₀ 값을 나타낸다. DPP-IV 억제제의 IC₅₀ 값은 통상적으로는 O.01nM 초과이고, 바람직하게는 0.1nM 초과이다.

놀랍게도 현재 DPP-IV 억제제의 혈장 수준이 과거에 생각했던 것보다 덜 중요하며 DPP-IV 억제제를 특정 부위에 전달시킴으로써 효능을 크게 증가시키고 또한 향상된 약리 작용과 함께 다른 유형의 항당뇨병 활성을 발생시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 하부 위장관, 특히 회장에서의 부위 특이적 전달이 사람에게 있어서 가장 바람직하다는 것이 밝혀졌다.

실시예 1

하기 표에 기재된 조성을 갖는 코팅된 정제를 표준 절차에 따라 제조한다. 표에 언급된 특정 DPP-IV 억제제는 상술된 다른 DPP-IV 억제제에 의해 대체될 수 있다.

실시예 2

하기 표에 명시된 조성을 갖는 코팅된 캡슐을 표준 절차에 따라 제조한다. 표에 언급된 특정 DPP-IV 억제제는 상술된 다른 DPP-IV 억제제에 의해 대체될 수 있다.

실시예 3

하기 표에 명시된 조성을 갖는 코팅된 펠렛을 갖는 캡슐을 표준 절차에 따라 제조한다. 표에 언급된 특정 DPP-IV 억제제는 상술된 다른 DPP-IV 억제제에 의해 대체될 수 있다.

실시예 4

하기 표에 명시된 조성을 갖는 이중층 정제를 표준 절차에 따라 제조한다. 표에 언급된 특정 DPP-IV 억제제는 상술된 다른 DPP-IV 억제제에 의해 대체될 수 있다.

실시예 5

위장관의 4개의 다른 부위, 즉 위, 근소장, 회장 및 상행 결장에 투여한 후의 9명 이하의 건강한 남성 및 여성 지원자에 대한 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 메실레이트의 국부 약물 흡수 및 약물동력학(pharmacodynamics)의 파마코신티그래피 평가(pharmacoscintigraphic evalation)를 실시하였다. 이러한 검사는 약 2 내지 3일간의 4개 검사 기간(각각 적어도 4일간의 장세척 기간을 가짐)으로 구성되는 공개 실험(open label)의 4방식 크로스오버(cross-over) 방법으로 실시하였다.

각각 검사 기간 동안, 엔터리온(Enterion; 상표명) 캡슐 기술을 사용하여 400mg의 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 메실레이트를 적절한 위장관 타겟에 전달하였다. 상기 캡슐은 위장관 내부를 확인하는데 사용되는 방사성 동위원소 마커(⁹⁹ ^mTc-DTPA)를 함유하는 물과 함께 투여되었으며, 캡슐의 움직임은 상기 장치 내의 ¹¹¹In 마커에 의해 추적되었다. 두 방사성 동위원소의 위치는 이중 파장 감마 카메라로부터 얻은 이미지 상에 모니터되었다. 캡슐 활성 및 이에 따른 약물 방출은 외부 시그널을 적용시켜 얻었다. 표준 저 칼로리 음식의 투여 후 5시간 내에 방출이 발생하도록 계획되었다.

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 메실레이트의 투여 후 모 약물 및 대사 사물의 혈장 농도를 모니터함으로써 이것의 약물운동학(pharmacokinetics)을 측정하였다. 경구 글루코스 내성 시험(OGTT) 후 4시간 동안 순환 중인 마커(글루코스, 인슐린, 글루카곤 및 GLP-1)의 농도를 측정하여 약물동력학적 반응을 평가하는데, 상기 시험 자체는 약물 물질의 방출 2시간 후에 실시되었다. 처음의 치료 시작 전에 각각의 대상자에게 대조 OGTT 반응(즉 약물 치료 없음)이 설정되었다.

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴 메실레이트의 혈장 프로파일로부터, 흡수 및 소멸 속도가 결장을 제외하고 모든 투여 방식에서 크게 유사하였으며, 농도는 실질적으로 더욱 낮았지만, 더욱 긴 기간(투여 후 6 내지 8시간) 동안 지속된다는 것을 알 수 있었다. 평균 노출은 근소장(십이지장)으로 전달된 후 약간 더 컸다.

약물 동력학적 반응

OGTT 후 평균 혈중 글루코스의 효과 곡선 면적(area under the effect curve; AUEC)은 대조와 비교하여 DPP-IV 억제제의 위 및 회장 둘다로의 전달 후 실질적으로 감소하였다. 혈중 글루코스의 이러한 감소는 혈중 인슐린 수준의 증가 결과인 것 같지는 않았다. 그러나, 회장 전달에서는 일차적인 기계적 바이오마커의 활성 글루카곤 유형 펩타이드 1에서 서방성 계통 증가를 보여 주었다.

실시예 6

영구 캐뉼러가 장의 여러 부위에 수술적으로 부착된 야생상태가 아닌 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이 모델에서 검사를 실시하였다. 이러한 동물 모델에서는 화합물들이 무손상 동물의 생체 내에서 장의 정확한 부위에 전달되도록 한다. 단일 투여량 크로스 오버 검사를 세 마리의 동물에서 실시하되, 5mg/kg의 (2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴은 용액으로 위에 위관 영양으로 또는 십이지장, 공장-회장 결합부 또는 상행 결장 상부에 캐뉼러를 통해 각각 전달되었다(이들 사이에는 충분한 장세척이 있었음). 화합물(및 사전 검사 대조물)의 투여 2시간 후 각각의 치료를 위해 각각의 동물에게 경구 글루코스 챌린지를 실시하였다. 각각의 치료에서 완전한 혈장 PK 및 DPP-IV 억제 프로파일을 얻었다. 혈중 글루코스 프로파일을 글루코스 챌린지 후 3시간 동안 측정하였다.

이러한 모델을 사용하여, 화합물 (2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴이 위, 회장 또는 상행 결장으로 전달되면 대조와 비교하여 혈중 글루코스가 감소된다는 것을 알 수 있다. 회장-공장 결합부 또는 결장으로의 전달에서는 화합물에 대한 가장 낮은 계통 노출 및 가장 낮은 평균 혈장 DPP-IV 억제를 달성하면서 글루코스에 대한 높은 효과가 산출되었다. 이러한 결과는, 관측된 효율이 주로 계통 순환에서의 DPP-IV 억제제의 작용이라기 보다는 화합물의 부위-특이 전달에 의해 유발된 국부 장 효과에 의한 것이라는 것을 증명하는 것이다.

Claims

하부 위장관에서 방출되는 것을 특징으로 하는 DPP-IV 억제제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 회장에서 방출되는 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 7.0 초과의 pH에서 방출되는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
코팅물을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
정제 또는 캡슐인 약학 조성물.
제 5 항에 있어서,
정제 또는 캡슐이 코팅물을 포함하는 약학 조성물.
제 5 항에 있어서,
정제 또는 캡슐이 코팅된 펠렛을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
80% 이상의 DPP-IV 억제제가 하부 위장관에서 방출되는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 7.0의 pH에서 30 내지 60분간의 서방성으로 방출되는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
10 내지 1000mg의 DPP-IV 억제제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
100 내지 400mg의 DPP-IV 억제제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 1OμM 이하의 IC₅₀ 값을 특징으로 하는 생물학적 활성을 나타내는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물:
화학식 I

상기 식에서,
R¹은 H 또는 CN이며,
R²는 -C(R³,R⁴)-(CH₂)_n-R⁵, -C(R³,R⁴)-CH₂-NH-R⁶, -C(R³,R⁴)-CH₂-O-R⁷; 또는 테트라린일, 테트라하이드로퀴놀린일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린일이되, 상기 테트라린일, 테트라하이드로퀴놀린일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린일 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며,
R³은 수소, 저급-알킬, 벤질, 하이드록시벤질 또는 인돌일메틸렌이며,
R⁴는 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는
R³ 및 R⁴는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소원자와 함께 고리를 형성하며, -R³-R⁴-는 -(CH₂)_2-5- 이며,
R⁵는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF₃, 트라이플루오로아세틸, 티오페닐, 페닐, 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일이되, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클일은 저급-알킬, 저급-알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF₃, CF₃-O, CN 및 NH-CO-저급-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며,
R⁶은 a) 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)이거나, 또는 b) 저급-알킬, 카본일, 아릴 및 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 카본일 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, CF₃, 아릴, 또는 헤테로아릴(이중, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN, 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴 또는 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클일이며,
R⁷은 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, CN 및 CF₃으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀린일이며,
X는 C(R⁸,R⁹) 또는 S이며,
R⁸ 및 R⁹는 서로 독립적으로 H 또는 저급-알킬이며,
n은 0, 1 또는 2이다.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 화학식 II의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물:
화학식 II

상기 식에서,
R¹은 -C(O)-N(R⁵)R⁶ 또는 -N(R⁵)R⁶이며,
R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알켄일이되, 여기서 저급-알킬, 저급-알콕시 및 저급-알켄일은 저급-알콕시카본일, 아릴 또는 헤테로사이클일에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며,
R⁵는 수소, 저급-알킬, 할로겐화 저급-알킬 또는 사이클로알킬이며,
R⁶은 저급-알킬설폰일, 할로겐화 저급-알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 저급-알킬카본일, 할로겐화 저급-알킬카본일 또는 사이클로알킬카본일이거나, 또는
R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 저급-알킬, 할로겐화 저급-알킬, 옥소, 다이옥소 및/또는 사이아노로 임의적으로 단일, 이중 또는 삼중치환된다.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물인 약학 조성물:
화학식 IIIA

화학식 IIIB

상기 식에서,
R'는 하이드록시, C₁-C₇알콕시, C₁-C₈알칸오일옥시, 또는 R₅R₄N-CO-O-이되, 여기서 R₄ 및 R₅는 독립적으로 C₁-C₇알킬, C₁-C₇알콕시, 할로겐 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₇알킬 또는 페닐이며, R₄는 부가적으로 수소이거나; 또는 R₄ 및 R₅는 함께 C₃-C₆알킬렌을 나타내며,
R"는 수소이거나, 또는
R' 및 R"는 독립적으로 C₁-C₇알킬이다.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 모든 입체이성질체를 비롯한 화학식 IV의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 이것의 전구약물 에스터 및 이것의 모든 입체이성질체인 약학 조성물:
화학식 IV

상기 식에서,
x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1이되, y가 0인 경우 x는 1이고, y가 1인 경우 x는 0임을 조건으로 하며,
n은 0 또는 1이며,
X는 H 또는 CN이며,
R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일하거나 또는 상이하며 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 바이사이클로알킬, 트라이사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시바이사이클로알킬, 하이드록시트라이사이클로알킬, 바이사이클로알킬알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬 또는 사이클로헤테로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 모두는 이용할 수 있는 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카본일, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 폴리사이클로알킬, 헤테로아릴아미노, 아릴아미노, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 나이트로, 사이아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카본일, 아실, 알콕시카본일, 아미노카본일, 알킨일아미노카본일, 알킬아미노카본일, 알켄일아미노카본일, 알킬카본일옥시, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 알킬설폰일아미노, 알킬아미노카본일아미노, 알콕시카본일아미노, 알킬설폰일, 아미노설핀일, 아미노설폰일, 알킬설핀일, 설폰아미도 또는 설폰일로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의적으로 치환되며; R¹ 및 R³은 임의적으로 함께 결합하여 -(CR⁵R⁶)_m-(여기서, m은 2 내지 6이며, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하며 하이드록시, 알콕시, H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 또는 알킬아미노카본일아미노로부터 독립적으로 선택됨)을 형성할 수 있거나; 또는 R¹ 및 R⁴는 임의적으로 함께 결합하여 -(CR⁷R⁸)_p- (여기서, p는 2 내지 6이며, R⁷ 및 R⁸은 동일하거나 상이하며 하이드록시, 알콕시, 사이아노, H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알켄일, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 또는 알킬아미노카본일아미노로부터 독립적으로 선택될 수 있음)을 형성할 수 있거나; 또는 임의적으로 R¹ 및 R³은
과 함께 N, O, S, SO, 또는 SO₂로부터 선택된 총 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성하거나; 또는 임의적으로 R¹ 및 R³은
과 함께 4 내지 8원 사이클로헤테로알킬 고리(여기서, 상기 사이클로헤테로알킬 고리는 여기에 축합된 임의적인 아릴 고리, 또는 여기에 축합된 임의적인 3 내지 7원 사이클로알킬 고리를 가짐)를 형성한다.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 화학식 V의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 이것의 각개의 부분입체이성질체인 약학 조성물:
화학식 V

상기 식에서,
Ar은 비치환되거나 1 내지 5개의 R³으로 치환된 페닐이며,
R³은 (1) 할로겐, (2) 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C₁ _- ₆알킬, (3) 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 OC₁ _- ₆알킬, 및 (4) CN으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
X는 (1) N, 및 (2) CR²로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R¹ 및 R²는 (1) 수소, (2) CN, (3) 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬, 또는 비치환되거나 할로겐, CN, OH, R⁴, OR⁴, NHSO₂R⁴, SO₂R⁴, CO₂H, 및 CO₂C₁ _- ₆알킬(여기서, CO₂C₁ _- ₆알킬은 선형 또는 분지형임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, (4) 비치환되거나 할로겐, CN, OH, R⁴, OR⁴, NHSO₂R⁴, SO₂R⁴, CO₂H, 및 CO₂C₁ _-6알킬(여기서, CO₂C₁ _- ₆알킬은 선형 또는 분지형임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, 및 (5) 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 옥소, OH, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 및 OC₁ _-6알킬(여기서, C₁ _- ₆알킬 및 OC₁ _- ₆알킬은 선형 또는 분지형이며, 임의적으로 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R⁴는 선형 또는 분지형이며, 비치환되거나 할로겐, CO₂H 및 CO₂C₁ _-6알킬(여기서, CO₂C₁ _- ₆알킬은 선형 또는 분지형임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 (2S)-1-{[1,1-다이메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 (S,S,S,S)-1-(2-아미노-9,10-다이메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린-3-일)-4-메틸-피롤리딘-2-온, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 (S)-1-[2-((5S,7S)-3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 (1S,3S,5S)-2-[(S)-2-아미노-2-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-아세틸]-2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카보나이트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 (R)-3-아미노-1-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-뷰탄-1-온, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
위 또는 상부 장에서 방출되는 DPP-IV 억제제를 부가적으로 포함하는 약학 조성물.
제 25 항에 있어서,
40 내지 60%의 DPP-IV 억제제가 위 또는 상부 장에서 방출되고, 40 내지 60%의 DPP-IV 억제제가 하부 위장관에서 방출되는 약학 조성물.
제 26 항에 있어서,
DPP-IV 억제제가 십이지장에서 방출되지 않는 약학 조성물.
제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
이중층 정제인 약학 조성물.
상승된 혈중 글루코스 수준과 관련된 질병의 치료를 위해 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조를 위한 DPP-IV 억제제의 용도.
제 29 항에 있어서,
상기 질병이 진성 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 췌장 질병에 따른 2차 당뇨병, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨병, 3형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증 또는 인슐린 내성인 용도.
제 30 항에 있어서,
상기 질병이 2형 당뇨병인 용도.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상승된 혈중 글루코스 수준과 관련된 질병, 바람직하게는 진성 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 췌장 질병에 따른 2차 당뇨병, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨병, 3형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증 또는 인슐린 내성을 치료하는 방법.
본원의 상기에서 기술된 바와 같은 발명.