BRPI1008560B1

BRPI1008560B1 - Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos

Info

Publication number: BRPI1008560B1
Application number: BRPI1008560-2A
Authority: BR
Inventors: Peter Eickelmann; Michael Mark; Leo Thomas; Uli BROEDL; Rolf GREMPLER; Leo John Seman
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2021-08-31
Also published as: CL2011001735A1; HK1213820A1; KR20110118786A; US20200085851A1; TWI481620B; KR101694136B1; HRP20200828T1; SG173619A1; US10406172B2; MX2011008172A; NZ594487A; EP2395983A1; EA201101191A1; EA022349B1; WO2010092125A1; GEP20135962B; AP2011005794A0; AR075421A1; EP2395983B1; RS60438B1

Abstract

composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos, bem como kit os compreendendo. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dppiv e um terceiro agente antidiabético que é adequado no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições selecionadas a partir de diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada e hiperglicemia. além disso, a presente invenção refere-se a métodos para prevenir ou tratar de distúrbios metabólicos e condições relacionadas.

Description

Campo Técnico da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e um terceiro agente antidiabético selecionado a partir do grupo G3 como descrito em seguida que é adequada no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições selecionadas de diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada e hiperglicemia entre outros.

[0002] Além disso, a invenção refere-se a métodos - para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar, ou tratar um distúrbio metabólico; - para melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose de plasma em jejum, de glicose de plasma pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c; - para prevenir, reduzir, atrasar ou reverter o progresso de tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, resistência à insulina e/ou síndrome metabólica para diabete melito tipo 2; - para prevenir, reduzir o progresso de, atraso ou tratamento de um estado ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em complicações de diabete melito; - para reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; - para prevenir ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; - para prevenir, reduzir, atrasar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica; - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina, - para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar novos diabetes de início após transplante (NODAT) e/ou síndrome metabólica pós-transplante (PTMS); - para prevenir, atrasar, ou reduzir complicações associadas a NODAT e/ou PTMS incluindo doenças micro e macrovasculares e eventos, rejeição de enxerto, infecção, e morte; - para tratar hiperuricemia e condições associadas à hiperuricemia; - para tratar ou prevenir cálculo renal; - para tratar hiponatremia; em pacientes em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido em seguida é administrado em combinação ou alternação.

[0003] Além disso, a invenção presente refere-se ao uso de um inibidor de SGLT2 para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e em seguida.

[0004] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de DPP IV para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e em seguida.

[0005] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um terceiro agente antidiabético como definido em seguida para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e em seguida.

[0006] A invenção da mesma forma refere-se a um uso de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e em seguida.

Antecedente da Invenção

[0007] Diabete tipo 2 é uma doença crescentemente prevalecente que devido a uma frequência alta de complicações leva a uma redução significante de expectativa de vida. Por causa de complicações microvasculares associadas a diabete, diabete tipo 2 é atualmente a causa mais frequente de perda de visão de início em adulto, insuficiência renal, e amputações no mundo industrializado. Além disso, a presença de diabete tipo 2 está associada com um aumento de duas a cinco vezes em risco de doença cardiovascular.

[0008] Depois da longa duração da doença, a maioria dos pacientes com diabete tipo 2 eventualmente entrará em terapia oral e tornar-se-ão dependentes de insulina com a necessidade de injeções diárias e múltiplas medições de glicose diárias.

[0009] O UKPDS (Estudo de Diabete Prospectivo do Reino Unido) demonstrou que o tratamento intensivo com metformina, sulfonilureias ou insulina resultou em apenas uma melhoria limitada do controle glicêmico (diferença em HbA1c ~0,9%). Além disso, mesmo em pacientes dentro da subdivisão de tratamento intensivo, o controle glicêmico deteriorou-se significativamente com o passar do tempo e isto foi atribuído à deterioração da função de célula β. Com importância, tratamento intensivo não foi associado com uma redução significante nas complicações macrovasculares, isto é, eventos cardiovasculares. Portanto, muitos pacientes com diabete tipo 2 permanecem inadequadamente tratados, em parte por causa de limitações na eficácia a longo prazo, tolerabilidade e inconveniência de dosagem de terapias anti-hiperglicêmicas existentes.

[00010] Fármacos antidiabéticos orais convencionalmente usados em terapia (tal como, por exemplo, primeira ou segunda linha, e/ou mono ou (inicial ou complemento) terapia de combinação) incluem, sem estar restringidos a estes, metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas, glinidas e inibidores de α-glicosidase.

[00011] A incidência alta de insuficiência terapêutica é um contribuinte principal à taxa alta de complicações associadas a hiperglicemia a longo prazo ou lesões crônicas (incluindo complicações micro e macrovasculares tal, como por exemplo, nefropatia diabética, retinopatia ou neuropatia, ou complicações cardiovasculares) em pacientes com diabete tipo 2.

[00012] Portanto, há uma necessidade médica imprópria por métodos, medicamentos e composições farmacêuticas com uma boa eficácia com respeito ao controle glicêmico, com respeito às propriedades de modificação de doença e com respeito à redução da morbidez cardiovascular e mortalidade enquanto ao mesmo tempo mostrando um perfil de segurança melhorado.

[00013] Inibidores de SGLT2 representam uma nova classe de agentes que estão sendo desenvolvidos para o tratamento ou melhoria em controle glicêmico em pacientes com diabete tipo 2. Derivado de benzeno substituído por glicopiranosila é descrito na técnica anterior como inibidores de SGLT2, por exemplo, em WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Os derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila são propostos como indutores de excreção de açúcar urinária e como medicamentos no tratamento de diabete.

[00014] A filtração renal e recaptação de glicose contribuem, entre outros mecanismos, para a concentração de glicose de plasma em estado estacionário e podem, portanto, servir como um alvo antidiabético. A recaptação de glicose filtrada através de células epiteliais do rim procede por meio de cotransportadores de glicose dependente de sódio (SGLTs) localizados nas membranas com bordadura em escova nos túbulos ao longo do gradiente de sódio. Há pelo menos 3 isoformas de SGLT que diferem-se em seu padrão de expressão bem como em suas propriedades fisico-químicas. SGLT2 é exclusivamente expressado no rim, visto que SGLT1 é expressado adicionalmente em outros tecidos como intestino, cólon, músculo esquelético e cardíaco. SGLT3 foi constatado ser um sensor de glicose em células intersticiais do intestino sem qualquer função de transporte. Potencialmente, outros genes relacionados, porém não ainda caracterizados, podem contribuir também para a recaptação de glicose renal. Sob normoglicemia, glicose é completamente reabsorvida por SGLTs no rim, visto que a capacidade da recaptação do rim é saturada em concentrações de glicose mais altas do que 10mM, resultando em glicosúria ("diabete melito"). Esta concentração limiar pode ser diminuída por inibição de SGLT2. Foi mostrado em experiências com o inibidor de SGLT florizina que inibição de SGLT parcialmente inibirá a recaptação de glicose do filtrado glomerular no sangue levando a uma diminuição em concentrações de glicose sanguínea e para glicosúria.

[00015] Inibidores de DPP IV representam outra nova classe de agentes que estão sendo desenvolvidos para o tratamento ou melhoria em controle glicêmico em pacientes com diabete tipo 2.

[00016] Por exemplo, inibidores de DPP IV e seus usos são descritos em WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886; WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/054201, WO 2007/128721 ou WO 2007/128761.

Objetivo da presente invenção

[00017] O objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e método para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico, em particular de diabete melito tipo 2.

[00018] O outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e método para melhorar controle glicêmico em um paciente em necessidade do mesmo, em particular em pacientes com diabete melito tipo 2.

[00019] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e método para melhorar controle glicêmico em um paciente com controle glicêmico insuficiente apesar de monoterapia com um fármaco antidiabético, por exemplo, metformina, ou apesar de terapia de combinação com dois fármacos antidiabéticos.

[00020] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e método para prevenir, reduzir ou atrasar progressão de tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica para diabete melito tipo 2.

[00021] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica e método para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um estado ou distúrbio a partir do grupo consistindo em complicações de diabete melito.

[00022] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma nova composição farmacêutica e método para reduzir o peso ou prevenir um aumento do peso em um paciente em necessidade da mesma.

[00023] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma nova composição farmacêutica com uma eficácia alta para o tratamento de distúrbios metabólicos, em particular de diabete melito, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), e/ou hiperglicemia, que tem boa a muito boa propriedades farmacológicas e/ou farmacocinéticas e/ou fisicoquímicas

[00024] Outros objetivos da presente invenção tornam-se aparentes a alguém versado na técnica por descrição aqui anteriormente e no seguinte e pelos exemplos.

Sumário da Invenção

[00025] Dentro do escopo da presente invenção, foi agora surpreendentemente constatado que uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPP IV e um terceiro agente antidiabético selecionado a partir do grupo G3 como definido em seguida pode vantajosamente ser usado para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico, em particular para melhorar controle glicêmico em pacientes. Isto abre novas possibilidades terapêuticas no tratamento e prevenção de diabete melito tipo 2, sobrepeso, obesidade, complicações de diabete melito e de estados de doença adjacentes.

[00026] Portanto, em um primeiro aspecto a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de SGLT2, e (b) um inibidor de DPPIV, e (c) um terceiro agente antidiabético selecionado a partir do grupo G3 consistindo em biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-glicosidase, análogos de GLP-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00027] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo consistindo em diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, síndrome metabólica e diabete gestacional em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida é administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00028] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para melhorar controle glicêmico e/ou para redução de glicose de plasma em jejum, de glicose de plasma pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00029] A composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode da mesma forma ter propriedades de modificação de doença valiosas com respeito a doenças ou condições relacionadas a tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica.

[00030] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, reduzir, atrasar ou reverter o progresso de tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica para diabete melito tipo 2 em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00031] Como pelo uso de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, uma melhoria do controle glicêmico em pacientes em necessidade do mesmo é obtenível, da mesma forma aquelas condições e/ou doenças relacionadas a ou causadas por um nível de glicose sanguínea aumentado pode ser tratado.

[00032] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um estado ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em complicações de diabete melito tais como cataratas e doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, pé diabético, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, angina de peito instável, angina de peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, doença do ritmo cardíaco e reestenose vascular, em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente. Em particular, um ou mais aspectos de nefropatia diabética tais como hiperperfusão, proteinúria e albuminúria podem ser tratados, seu progresso reduzido ou seu início retardado ou prevenido. O termo "isquemia de tecido" particularmente compreende macroangiopatia diabética, microangiopatia diabética, cicatrização de ferimento prejudicada e úlcera diabética. Os termos "doenças micro e macrovasculares" e "complicações micro e macrovasculares" são alternadamente usados neste pedido.

[00033] Pela administração de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção e devido à atividade do inibidor de SGLT2, níveis de glicose sanguínea excessivos não são convertidos em formas de armazenamento insolúveis, como gordura, porém excretados através da urina do paciente. Em modelos de animal usando um inibidor de SGLT2, pode ser visto que a perda de gordura é responsável pela maioria da perda de peso observada, visto que nenhuma mudança significante em água corporal ou teor de proteína é observada. Portanto, nenhum ganho em peso ou ainda uma redução no peso corporal é o resultado.

[00034] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00035] O efeito farmacológico do inibidor de SGLT2 na composição farmacêutica de acordo com esta invenção é independente de insulina. Portanto, uma melhoria do controle glicêmico é possível sem uma cepa adicional nas células beta pancreáticas. Por uma administração de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, uma degeneração de célula beta e um declínio de funcionalidade de célula beta tal como, por exemplo, apoptose ou necrose de células beta pancreáticas podem ser atrasados ou prevenidos. Além disso, a funcionalidade de células pancreáticas pode ser melhorada ou restabelecida, e o número e tamanho de células beta pancreáticas aumentados. Pode ser mostrado que o estado de diferenciação e hiperplasia de células beta pancreáticas transformadas por hiperglicemia pode ser normalizado por tratamento com uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção.

[00036] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, reduzir, atrasar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00037] Pela administração de uma combinação ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, um acúmulo anormal de gordura ectópica, em particular do fígado, pode ser reduzido ou inibido. Portanto, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para prevenir, reduzir, atrasar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica, em particular do fígado, em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente. Doenças ou condições que são atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado são particularmente selecionadas a partir do grupo consistindo em esteatose hepática geral, esteatose hepática não alcoólica (NAFL), esteatoepatite não alcoólica (NASH), esteatose hepática induzida por hiperalimentação, esteatose hepática diabética, esteatose hepática induzida por álcool ou esteatose hepática tóxica.

[00038] Como um resultado do mesmo, outro aspecto da invenção fornece um método para manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00039] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar novos diabete de início após transplante (NODAT) e/ou síndrome metabólica pós-transplante (PTMS) em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00040] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, atrasar, ou reduzir complicações associadas a NODAT e/ou PTMS incluindo doenças micro e macrovasculares e eventos, rejeição de enxerto, infecção, e morte em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00041] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é capaz de facilitar a redução de níveis de urato totais de soro no paciente. Portanto de acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar hiperuricemia e condições associadas a hiperuricemia, tal como, por exemplo, gota, hipertensão e insuficiência renal, em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente. O paciente pode ser um paciente diabético ou não diabético.

[00042] A administração de uma composição farmacêutica aumenta a excreção de urina de glicose. Este aumento na excreção osmótica e liberação de água e a redução de níveis de urato são benéficos como um tratamento ou prevenção para cálculos renais. Portanto, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar ou prevenir cálculos renais em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[00043] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar hiponatremia, retenção de água e intoxicação por água em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente. Pela administração da composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode ser possível reverter os efeitos de hiponatremia, retenção de água e intoxicação por água agindo-se no rim para reverter retenção de água e desequilíbrios de eletrólito associados com estas doenças e distúrbios.

[00044] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um inibidor de SGLT2 para a fabricação de um medicamento para - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo consistindo em diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, síndrome metabólica e diabete gestacional; ou - melhorar controle glicêmico e/ou para redução de glicose de plasma em jejum, de glicose de plasma pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou reverter o progresso de tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica para diabete melito tipo 2; ou - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um estado ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em complicações de diabete melito tais como cataratas e doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, arteriosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença oclusiva arterial periférica; ou - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica; ou - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar novos diabete de início após transplante (NODAT) e/ou síndrome metabólica pós-transplante (PTMS); - prevenir, atrasar ou reduzir complicações associadas a NODAT e/ou PTMS incluindo doenças micro e macrovasculares e eventos, rejeição de enxerto, infecção, e morte; - tratar hiperuricemia e condições associadas a hiperuricemia; - tratamento ou prevenção de cálculo renal; - tratar hiponatremia; em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que o inibidor de SGLT2 é administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, com um inibidor de DPP IV e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida.

[00045] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um inibidor de DPP IV como definido aqui anteriormente e em seguida para a fabricação de um medicamento para - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo consistindo em diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica; ou - melhorar controle glicêmico e/ou para redução de glicose de plasma em jejum, de glicose de plasma pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou reverter o progresso de tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica para diabete melito tipo 2; ou - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um estado ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em complicações de diabete melito tal como cataratas e doenças micro e macrovasculares, tal como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, arteriosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença oclusiva arterial periférica; ou - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado; ou - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP IV é administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, com um inibidor de SGLT2 e opcionalmente um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida.

[00046] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida para a fabricação de um medicamento para - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo consistindo em diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica; ou - melhorar controle glicêmico e/ou para redução de glicose de plasma em jejum, de glicose de plasma pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou reverter o progresso de tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou de síndrome metabólica para diabete melito tipo 2; ou - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em complicações de diabete melito tais como cataratas e doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, arteriosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença oclusiva arterial periférica; ou - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado; ou - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que o terceiro agente antidiabético é administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, com um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPPIV como definido aqui anteriormente e em seguida.

[00047] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para um método terapêutico e preventivo como descrito aqui anteriormente e em seguida.

Definições

[00048] O termo "ingrediente ativo" de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção significa o inibidor de SGLT2 e/ou o inibidor de DPP IV de acordo com a presente invenção.

[00049] O termo "índice de massa corporal" ou "IMC" de um paciente humano é definido como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros, tal que IMC tem unidades de kg/m2.

[00050] O termo "sobrepeso" é definido como o estado em que o indivíduo tem um IMC maior do que ou 25 kg/m2 e menos do que 30 kg/m2. Os termos "sobrepeso" e "pré-obeso" são alternadamente usados.

[00051] O termo "obesidade" é definido como o estado em que o indivíduo tem um IMC igual ou maior do que 30 kg/m2. De acordo com um definição de WHO o termo obesidade pode ser categorizado como segue: o termo "obesidade classe I" é o estado em que o IMC é igual a ou maior do que 30 kg/m2 porém mais baixo do que 35 kg/m2; o termo "obesidade classe II" é o estado em que o IMC é igual a ou maior do que 35 kg/m2 porém mais baixo do que 40 kg/m2; o termo "obesidade classe III" é o estado em que o IMC é igual a ou maior do que 40 kg/m2.

[00052] O termo "obesidade visceral" é definido como o estado em que uma relação de cintura para quadril maior do que ou igual a 1,0 em homens e 0,8 em mulheres é medida. Define o risco para resistência à insulina e o desenvolvimento de pré-diabete.

[00053] O termo "obesidade abdominal" é normalmente definido como o estado em que a circunferência de cintura é > 40 polegadas ou 102 cm em homens, e é > 35 polegadas ou 94 cm em mulheres. Com respeito a um etnicidade japonesa ou pacientes japoneses obesidade abdominal pode ser definida como circunferência da cintura > 85 cm em homens e > 90 cm em mulheres (vide, por exemplo, comitê de investigação para o diagnóstico de síndrome metabólica no Japão).

[00054] O termo "euglicemia" é definido como o estado em que um indivíduo tem uma concentração de glicose de sangue em jejum dentro da faixa normal, maior do que 70 mg/dL (3,89 mmol/L) e menor do que 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). A palavra "jejum" tem o significado habitual como um termo médico.

[00055] O termo "hiperglicemia" é definido como o estado em que um indivíduo tem uma concentração de glicose de sangue em jejum acima da faixa normal, maior do que 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). A palavra "jejum" tem o significado habitual como um termo médico.

[00056] O termo "hipoglicemia" é definido como o estado em que um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea abaixo da faixa normal, em particular abaixo de 70 mg/dL (3,89 mmoI/L).

[00057] O termo "hiperglicemia pós-prandial" é definido como o estado em que um indivíduo tem uma glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas ou concentração de glicose de soro maior do que 200 mg/dL (11,11 mmol/L).

[00058] O termo "glicose sanguínea em jejum prejudicada" ou "IFG" é definido como o estado em que um indivíduo tem uma concentração de glicose de sangue em jejum ou concentração de glicose de soro em jejum em uma faixa de 100 a 125 mg/dl (isto é de 5,6 a 6,9 mmol/l), em particular maior do que 110 mg/dL e menor do que 126 mg/dI (7,00 mmol/L). Um indivíduo com "glicose em jejum normal" tem uma concentração de glicose em jejum menor do que 100 mg/dl, isto é, menor do que 5,6 mmol/l.

[00059] O termo "tolerância à glicose prejudicada" ou "IGT" é definido como o estado em que um indivíduo tem uma glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas ou concentração de glicose de soro maior do que 140 mg/dI (7,78 mmol/L) e menor do que 200 mg/dL (11,11 mmol/L). A tolerância à glicose anormal, isto é, a glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas ou concentração de glicose de soro podem ser medidas quando o nível de açúcar no sangue em mg de glicose por dL de plasma 2 horas depois de tirar 75 g de glicose depois de um jejum. Um indivíduo com "tolerância à glicose normal" tem uma glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas ou concentração de glicose de soro menor do que 140 mg/dI (7,78 mmol/L).

[00060] O termo "hiperinsulinemia" é definido como o estado em que um indivíduo com resistência à insulina, com ou sem euglicemia, tem concentração de insulina em jejum ou de soro pós-prandial ou de plasma elevada acima daquele normal, indivíduos magros sem resistência à insulina, tendo uma relação de cintura para quadril < 1,0 (para homens) ou < 0,8 (para mulheres).

[00061] O termos "sensibilização à insulina", "resistência à insulina melhorada" ou "resistência à insulina reduzida" são sinônimos e usados alternadamente.

[00062] O termo "resistência à insulina" é definido como um estado em que níveis de insulina circulantes em excesso da resposta normal em uma carga de glicose são requeridos para manter o estado euglicêmico (Ford ES, e outro JAMA. (2002) 287:356-9). Um método de determinar resistência à insulina é o teste de clampe euglicêmico - hiperinsulinêmico. A relação de insulina para glicose é determinada dentro do escopo de uma técnica de infusão de insulina-glicose combinada. É constatado ser resistente à insulina se a absorção de glicose estiver abaixo do 25° percentil da população antecedente investigada (definição de WHO). Muito menos laborioso que o teste de clampe são os assim chamados modelos mínimos em que, durante um teste de tolerância à glicose intravenoso, a insulina e concentrações de glicose no sangue são medidas em intervalos de tempo fixos e a partir deste a resistência à insulina é calculada. Com este método, não é possível distinguir entre resistência à insulina hepática e periférica.

[00063] Além disso, resistência à insulina, a resposta de um paciente com resistência à insulina para terapia, sensibilidade de insulina e hiperinsulinemia podem ser quantificados avaliando-se a "avaliação de modelo de homeostase para contagem de resistência à insulina (HOMA-IR)", um indicador seguro de resistência à insulina (Katsuki A, e outros Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Além disso referência é feita a métodos para a determinação do índice de HOMA para sensibilidade à insulina (Matthews e outro, Diabetologia 1985, 28: 412-19), da relação de proinsulina intata para insulina (Forst e outros, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) e para um estudo de clampe euglicêmico. Além disso, níveis de adiponectina de plasma podem ser monitorados como um substituto potencial de sensibilidade à insulina. A estimativa de resistência à insulina pelo modelo de avaliação de homeostase, contagem de (HOMA)-IR é calculada com a fórmula (Galvin P, e outros Diabet Med 1992;9:921-8): HOMA-IR = [insulina de soro em jejum (μU/mL)] x [glicose de plasma em jejum(mmol/L)/22,5]

[00064] Como uma regra, outros parâmetros são usados em prática clínica cotidiana para avaliar resistência à insulina. Preferivelmente, a concentração de triglicerídeo do paciente é usada, por exemplo, como níveis de triglicerídeo aumentados correlatam significativamente com a presença de resistência à insulina.

[00065] Pacientes com uma pré disposição para o desenvolvimento de IGT ou IFG ou diabete tipo 2 são aqueles tendo euglicemia com hiperinsulinemia e são por definição, resistentes à insulina. Um paciente típico com resistência à insulina é normalmente obeso ou tem sobrepeso. Se resistência à insulina pode ser detectada, esta é uma indicação particularmente forte da presença de pré-diabete. Desse modo, pode ser que para manter homoeostase de glicose uma pessoa necessita de 2-3 vezes tanta insulina quanto uma pessoa saudável, sem isto resultar em qualquer sintoma clínico.

[00066] Os métodos para investigar a função de células beta pancreáticas são similares aos métodos acima com respeito a sensibilidade à insulina, hiperinsulinemia ou resistência à insulina: uma melhoria da função de célula beta pode ser medida por exemplo, determinando-se um índice de HOMA para função de célula beta (Matthews e outros, Diabetologia 1985, 28: 412-19), a relação de proinsulina intata para insulina (Forst e outros, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), a secreção de insulina/peptídeo C depois de um teste de tolerância à glicose oral ou um teste de tolerância à refeição, ou empregando-se um estudo de clampe hiperglicêmico e/ou modelagem mínima depois de um teste de tolerância à glicose intravenoso frequentemente amostrado (Stumvoll e outros, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

[00067] O termo "pré-diabete" é o estado em que um indivíduo está predisposto ao desenvolvimento de diabete tipo 2. Pré-diabete estende-se a definição de tolerância à glicose prejudicada para incluir os indivíduos com uma glicose sanguínea em jejum dentro da faixa normal alta > 100 mg/dL (J. B. Meigs, e outros Diabetes 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia em jejum (concentração de insulina de plasma elevada). A base científica e médica para identificar pré- diabete como uma ameaça à saúde séria está disposta em uma Declaração de Posição intitulada "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitida juntamente pela Associação de Diabete Americana e o Instituto Nacional de Diabete e Doenças Digestivas e do Rim (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

[00068] Indivíduos prováveis de ter resistência à insulina são aqueles que têm dois ou mais dos seguintes atributos: 1) sobrepeso ou obeso, 2) pressão alta, 3) hiperlipidemia, 4) um ou mais 1° grau relativo com um diagnóstico de IGT ou IFG ou diabete tipo 2. Resistência à insulina pode ser confirmada nestes indivíduos calculando-se a contagem de HOMA-IR. Para o propósito desta invenção, resistência à insulina é definida como o estado clínica em que um indivíduo tem uma contagem de HOMA-IR > 4,0 ou uma contagem de HOMA-IR acima do limite superior de normal como definido para o laboratório realizando os ensaios de glicose e insulina.

[00069] O termo "diabete tipo 2" é definido como o estado em que um indivíduo tem uma glicose sanguínea em jejum ou concentração de glicose de soro maior do que 125 mg/dL (6,94 mmol/L). A medida de valores de glicose sanguínea é um procedimento padrão em análise médica de rotina. Se um teste de tolerância à glicose é realizado, o nível de açúcar no sangue de um diabético estará em excesso de 200 mg de glicose por dL (11,1 mmol/l) de plasma 2 horas depois de 75 g de glicose foram tirados em um estômago vazio. Em um teste de tolerância à glicose 75 g de glicose são administrados oralmente ao paciente sendo testado depois de 10-12 horas de jejuam e o nível de açúcar no sangue é registrado imediatamente antes de tirar a glicose e 1 e 2 horas deposi disto. Em um indivíduo saudável, o nível de açúcar no sangue antes de tomar a glicose estará entre 60 e 110 mg por dL de plasma, menos do que 200 mg por dL 1 hora depois de tomar a glicose e menos do que 140 mg por dL depois de 2 horas. Se depois de 2 horas o valor está entre 140 e 200 mg isto é, considerado como tolerância à glicose anormal.

[00070] O termo "diabete melito tipo 2 de estágio final" inclui pacientes com um insuficiência de fármaco secundária, indicação para terapia de insulina e progresso para complicações micro e macrovasculares, por exemplo, nefropatia diabética, ou cardiopatia coronariana (CHD).

[00071] O termo "HbA1c" refere-se ao produto de um glicação não enzimática da cadeia de hemoglobina B. Sua determinação é bem conhecida por alguém versado na técnica. Monitorando-se o tratamento de diabete melito o valor de HbA1c é de importância excepcional. Como sua produção depende essencialmente do nível de açúcar no sangue e a vida dos eritrócitos, o HbA1c no sentido de uma "memória de açúcar no sangue" reflete os níveis de açúcar no sangue médios das 4-6 semanas precedentes. Pacientes diabéticos cujo valor de HbA1c é constantemente bem ajustado por tratamento de diabete intensivo (isto é < 6,5 % da hemoglobina total na amostra), são significativamente melhor protegidos contra microangiopatia diabética. Por exemplo, metformina sozinha alcança uma melhoria média no valor de HbA1c no diabético da ordem de 1,0-1,5%. Esta redução do valor de HbA1C não é suficiente em todos os diabéticos para alcançar a faixa alvo desejada de < 6,5 % e preferivelmente, < 6 % HbA1c.

[00072] O termo "controle glicêmico insuficiente" ou "controle glicêmico inadequado" no escopo da presente invenção significa um estado em que os pacientes mostram valores de HbA1c acima de 6,5%, em particular acima de 7,0%, ainda mais preferivelmente, acima de 7,5%, especialmente acima de 8%.

[00073] A "síndrome metabólica", da mesma forma chamada "síndrome X" (quando usada no contexto de um distúrbio metabólico), da mesma forma chamado a "síndrome dismetabólica" é um complexo de síndrome com a característica cardeal sendo resistente à insulina (Laaksonen DE, e outros Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). De acordo com as diretrizes de ATP III/NCEP ((Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), diagnóstico da síndrome metabólica é feito quando três ou mais dos fatores de risco seguintes estão presentes: 1. Obesidade abdominal, definida como circunferência de cintura > 40 polegadas ou 102 cm em homens, e > 35 polegadas ou 94 cm em mulheres; ou com respeito a um etnicidade japonesa ou os pacientes japoneses definidos como circunferência de cintura > 85 cm em homens e > 90 cm em mulheres; 2. Triglicerídeos: > 150 mg/dL 3. Colesterol HDL < 40 mg/dL em homens 4. Pressão sanguínea > 130/85 mm Hg (SBP > 130 ou DBP > 85) 5. Glicose sanguínea em jejum > 100 mg/dL

[00074] As definições de NCEP foram validadas (Laaksonen DE, e outros Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Triglicerídeos e colesterol HDL no sangue podem da mesma forma ser determinados por métodos-padrão em análise médica e são descritos, por exemplo, em Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

[00075] De acordo com uma definição geralmente usada, hipertensão é diagnosticada se a pressão sanguínea sistólica (SBP) excede um valor de 140 mm Hg e pressão sanguínea diastólica (DBP) excede um valor de 90 mm Hg. Se um paciente está sofrendo de diabete manifesto é atualmente recomendado que a pressão sanguínea sistólica seja reduzida em um nível abaixo de 130 mm Hg e a pressão sanguínea diastólica seja diminuida para abaixo de 80 mm Hg.

[00076] As definições de NODAT (novos diabetes de início depois de transplante) e PTMS (síndrome metabólica pós-transplante) seguem intimamente aquelas de critérios diagnósticos de American Diabetes Association para diabete tipo 2, e aquelas de International Diabetes Federation (IDF) e a American Heart Association/National Heart, Lung, e Blood Institute, para a síndrome metabólica. NODAT e/ou PTMS são associados com um risco aumentado de doenças micro e macrovasculares e eventos, rejeição de enxerto, infecção, e morte. Vários prognósticos foram identificados como fatores de risco potenciais relacionados a NODAT e/ou PTMS incluindo uma idade mais alta a transplante, gênero masculino, o índice de massa corporal pré transplante, diabete pré transplante, e imunossupressão.

[00077] O termo "diabete gestacional" (diabete de gravidez) denota uma forma da diabete que desenvolve durante a gravidez e normalmente cessa novamente imediatamente depois do nascimento. Diabete gestacional é diagnosticada por um teste de avaliação que é realizado entre as 24a e 28a semanas de gravidez. Normalmente é um teste simples em que o nível de açúcar no sangue é medido uma hora depois da administração de 50 g de solução de glicose. Se este nível de 1 h estiver acima de 140 mg/dl, diabete gestacional é suspeita. Confirmação final pode ser obtida por um teste de tolerância à glicose padrão, por exemplo, com 75 g de glicose.

[00078] O termo "hiperuricemia" denota um estado de níveis de urato totais de soro altos. Em sangue humano, concentrações de ácido úrico entre 3,6 mg/dL (aproximadamente 214 μmol/L) e 8,3 mg/dL (aproximadamente 494 μmol/L) são consideradas normais pela American Medical Association. Níveis de urato totais de soro altos, ou hiperuricemia, estão frequentemente associados com várias enfermidades. Por exemplo, níveis de urato totais de soro altos podem levar a um tipo de artrite nas articulações conhecida como gota. Gota é um estado criado por um acúmulo de urato de monossódio ou cristais de ácido úrico na cartilagem articular das articulações, tendões e tecidos circundantes devido a concentrações elevadas de níveis de urato totais na corrente sanguínea. O acúmulo de urato ou ácido úrico nestes tecidos provoca uma reação inflamatória destes tecidos. Níveis de saturação de ácido úrico em urina pode resultar na formação de cálculo renal quando o ácido úrico ou urato cristaliza no rim. Adicionalmente, níveis de urato totais de soro altos estão frequentemente associados com a assim chamada síndrome metabólica, incluindo doença cardiovascular e hipertensão.

[00079] O termo "hiponatremia" denota um estado de um equilíbrio positivo de água com ou sem um déficit de sódio que é reconhecido quando o sódio de plasma cai abaixo do nível de 135 mml/L. Hiponatremia é um estado que pode ocorrer em isolamento em indivíduos que superconsomem água; entretanto, mais frequentemente hiponatremia é uma complicação de medicamento ou outra estado de exame médico subjacente que leva a uma excreção diminuída de água. Hiponatremia pode levar a intoxicação de água, que ocorre quando a tonicidade normal de fluido extracelulares cai abaixo do limite seguro, devido a retenção de água em excesso. Intoxicação por água é um distúrbio potencialmente fatal na função cerebral. Sintomas típicos de intoxicação por água incluem náusea, vômito, dor de cabeça e mal-estar.

[00080] O termo "inibidor de SGLT2" no escopo da presente invenção refere-se a um composto, em particular a um derivado de glicopiranosila, isto é, composto tendo uma porção de glicopiranosila, que mostra um efeito inibitório no transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), em particular o SGLT2 humano. O efeito inibitório em hSGLT2 medido como IC50 está preferivelmente, abaixo de 1000 nM, ainda mais preferivelmente, abaixo de 100 nM, mais preferivelmente, abaixo de 50 nM. Valores de IC50 de inibidores de SGLT2 estão normalmente acima de 0,01 nM, ou ainda igual ou acima de 0,1 nM. O efeito inibitório em hSGLT2 pode ser determinado por métodos conhecidos na literatura, em particular como descrito no pedido WO 2005/092877 ou WO 2007/093610 (páginas 23/24), que estão incorporados aqui por referência em sua totalidade. O termo "inibidor de SGLT2" da mesma forma compreende quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, hidratos e solvatos do mesmo, incluindo as respectivas formas cristalinas.

[00081] O termo "inibidor de DPPIV" no escopo da presente invenção refere-se a um composto que exibe atividade inibitória na enzima dipeptidil peptidase IV. Tal atividade inibitória pode ser caracterizada pelo valor de IC50. Um inibidor de DPPIV preferivelmente, exibe um valor de IC50 abaixo de 10000 nM, preferivelmente, abaixo de 1000 nM. Certos inibidores de DPPIV exibem um valor de IC50 abaixo de 100 nM, ou ainda = 50 nM. Valores de IC50 de inibidores de DPPIV estão normalmente acima de 0,01 nM, ou ainda acima de 0,1 nM. Inibidores de DPPIV podem incluir compostos biológicos e não biológicos em particular não peptídicos. O efeito inibitório em DPPIV pode ser determinado por métodos conhecidos na literatura, em particular como descrito no pedido WO 02/068420 ou WO 2004/018468 (página 34), que estão incorporados aqui por referência em sua totalidade. O termo "inibidor de DPPIV" da mesma forma compreende quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, hidratos e solvatos do mesmo, incluindo as respectivas formas cristalinas.

[00082] Os termos "tratamento" e "tratando" compreendem tratamento terapêutico de pacientes já tendo desenvolvido o referido estado, em particular na forma manifesta. Tratamento terapêutico pode ser tratamento sintomático para aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal para reverter ou parcialmente reverter as condições da indicação ou parar ou reduzir a progressão da doença. Desse modo as composições e métodos da presente invenção podem ser usados por exemplo, como tratamento terapêutico durante um período de tempo bem como para terapia crônica.

[00083] Os termos "profilaticamente tratando", "preventivamente tratando" e "prevenindo" são usado alternadamente e compreendem um tratamento de pacientes em risco desenvolver uma estado mencionada aqui anteriormente, desse modo reduzindo o referido risco.

Breve Descrição das Figuras

[00084] A figura 1 mostra a excursão de glicose como glicose AUC em ratos Zucker em que um inibidor de SGLT2 (A), um inibidor de DPPIV (B), metformina (Met) e combinações dos mesmos (A+Met, B+Met, A+B, A+B+Met) foram administrados.

Descrição Detalhada

[00085] Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particular as composições farmacêuticas, métodos e usos, referem-se a inibidores de SGLT2, inibidores de DPPIV e terceiros agentes antidiabéticos como definido aqui anteriormente e em seguida. Nos métodos e usos de acordo com esta invenção um terceiro agente antidiabético é opcionalmente administrado, isto é, o inibidor de SGLT2 e o inibidor de DPPIV são administrados em combinação com um terceiro agente antidiabético ou sem um terceiro agente antidiabético. Preferivelmente, nos métodos e usos de acordo com esta invenção o inibidor de SGLT2 e o inibidor de DPPIV são administrados em combinação com um terceiro agente antidiabético.

[00086] Preferivelmente, o inibidor de SGLT2 é selecionado a partir do grupo G1 consistindo em dapagliflozina, canagliflozina, atigliflozina, remogliflozina, sergliflozina e derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila da fórmula (I)

em que R1 denota Cl, metila ou ciano; R2 denota H, metila, metóxi ou hidróxi e R3 denota etila, ciclopropila, etinila, etóxi, (R)-tetra- hidrofurano-3-ilóxi ou (S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi; ou um profármaco de um dos inibidores de SGLT2 mencionados acima.

[00087] Compostos da fórmula (I) e métodos de sua síntese são descritos por exemplo, nos seguintes pedidos de patente: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870.

[00088] Nos derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila acima da fórmula (I) as seguintes definições dos substituintes são preferidas.

[00089] Preferivelmente, R1 denota cloro ou ciano; em particular cloro.

[00090] Preferivelmente, R2 denota H.

[00091] Preferivelmente, R3 denota etila, ciclopropila, etinila, (R)- tetra-hidrofurano-3-ilóxi ou (S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi. Ainda mais preferivelmente, R3 denota ciclopropila, etinila, (R)-tetra-hidrofurano-3- ilóxi ou (S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi. Preferivelmente, R3 denota etinila, (R)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi ou (S)-tetra-hidrofurano-3-ilóxi.

[00092] Derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila preferidos da fórmula (I) são selecionados a partir do grupo de

[00093] Derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila ainda mais preferidos da fórmula (I) são selecionado a partir dos compostos (I.6), (I.7), (I.8), (I.9) e (I.11).

[00094] Portanto o grupo G1 preferivelmente, consiste em dapagliflozina, remogliflozina, o composto (I.6), o composto (I.7), o composto (I.8), o composto (I.9) e o composto (I.11).

[00095] Ainda mais preferivelmente, o grupo G1 consiste em dapagliflozina e o composto (I.9).

[00096] De acordo com esta invenção, será entendido que as definições dos derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila listados anteriores da fórmula (I) da mesma forma compreendem seus hidratos, solvatos e formas polimórficas dos mesmos, e profármacos dos mesmos. Com respeito ao composto preferido (I.7) uma forma cristalina vantajosa é descrita no pedido de patente internacional WO 2007/028814 que aqui está nisto incorporado em sua totalidade. Com respeito ao composto preferido (I.8), uma forma cristalina vantajosa é descrita no pedido de patente internacional WO 2006/117360 que aqui está incorporado em sua totalidade. Com respeito ao composto preferido (I.9) uma forma cristalina vantajosa é descrita no pedido de patente internacional WO 2006/117359 que aqui está incorporado em sua totalidade. Com respeito ao composto preferido (I.11) uma forma cristalina vantajosa é descrita no pedido de patente internacional WO 2008/049923 que aqui está incorporado em sua totalidade. Estas formas cristalinas possuem propriedades de solubilidade boas que permitem uma biodisponibilidade boa do inibidor de SGLT2. Além disso, as formas cristalinas são fisico-quimicamente estáveis e desse modo fornece, uma estabilidade de vida de prateleira boa da composição farmacêutica.

[00097] O termo "dapagliflozina" quando aqui empregado refere-se a dapagliflozina, incluindo hidratos e solvatos do mesmo, e formas cristalinas do mesmo. O composto e métodos de sua síntese são descritos em WO 03/099836 por exemplo. Hidratos preferidos, solvatos e formas cristalinas são descritos nos pedidos de patente WO 2008/116179 e WO 2008/002824, por exemplo.

[00098] O termo "canagliflozina" quando aqui empregado refere-se a canagliflozina, incluindo hidratos e solvatos do mesmo, e formas cristalinas do mesmo e tem a seguinte estrutura:

[00099] O composto e métodos de sua síntese são descritos em WO 2005/012326 e WO 2009/035969 por exemplo. Hidratos preferidos, solvatos e formas cristalinas são descritos nos pedidos de patente WO 2008/069327, por exemplo.

[000100] O termo "atigliflozina" quando aqui empregado refere-se a atigliflozina, incluindo hidratos e solvatos do mesmo, e formas cristalinas do mesmo. O composto e métodos de sua síntese são descritos em WO 2004/007517, por exemplo.

[000101] O termo "remogliflozina" quando aqui empregado refere-se a remogliflozina e profármacos de remogliflozina, em particular etabonato de remogliflozina, incluindo hidratos e solvatos do mesmo, e formas cristalinas do mesmo. Métodos de sua síntese são descritos nos pedidos de patente EP 1213296 e EP 1354888 por exemplo.

[000102] O termo "sergliflozina" quando aqui empregado refere-se a sergliflozina e profármacos de sergliflozina, em particular etabonato de sergliflozina, incluindo hidratos e solvatos do mesmo, e formas cristalinas do mesmo. Métodos para sua fabricação são descritos nos pedidos de patente EP 1344780 e EP 1489089, por exemplo.

[000103] Para evitar qualquer dúvida, a descrição de cada um dos documentos anteriores citados acima com relação aos inibidores de SGLT2 especificados está especificamente incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[000104] Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particular as composições farmacêuticas, métodos e usos, referem-se a um inibidor de DPP IV como definido aqui anteriormente e em seguida, ou profármacos dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[000105] Preferivelmente, o inibidor de DPPIV é selecionado a partir do grupo G2 consistindo em linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, saxagliptina, denagliptina, carmegliptina, melogliptina e dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um dos inibidores de DPPIV mencionados acima, ou um profármaco dos mesmos.

[000106] O termo "linagliptina" quando aqui empregado refere-se à linagliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. formas cristalinas são descritas em WO 2007/128721. Métodos para a fabricação de linagliptin são descritos nos pedidos de patente WO 2004/018468 e WO 2006/048427 por exemplo. Linagliptina é distinta de inibidores de DPP IV estruturalmente comparáveis, quando combina potência excepcional e um efeito longo-duradouro com propriedades farmacológicas favoráveis, seletividade de receptor e um perfil de efeito colateral favorável ou traz vantagens terapêuticas inesperadas ou melhorias quando usado em combinação com um inibidor de SGLT2 e um terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção.

[000107] O termo "sitagliptina" quando aqui empregado refere-se a sitagliptina (ou MK-0431) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Em uma modalidade, sitagliptina está na forma de seu sal de diidrogenfosfato, isto é, fosfato de sitagliptina. Em uma outra modalidade, fosfato de sitagliptina está na forma de um anidrato cristalino ou mono-hidrato. Uma classe desta modalidade refere-se a mono-hidrato de fosfato de sitagliptina. Base livre de sitagliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma são descritos em Patente US N° 6.699.871 e no Exemplo 7 de WO 03/004498. Mono-hidrato de fosfato de sitagliptina cristalino é descrito em WO 2005/003135 e em WO 2007/050485. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar ou formular este composto ou um sal do mesmo, referência é desse modo feita a estes documentos. Uma formulação de comprimido para sitagliptina está comercialmente disponível sob o nome comercial Januvia®.

[000108] O termo "vildagliptina" quando aqui empregado refere-se a vildagliptina (ou LAF-237) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Sais específicos de vildagliptina são descritos em WO 2007/019255. Uma forma cristalina de vildagliptina bem como uma formulação de comprimido de vildagliptina são descritas em WO 2006/078593. Vildagliptina pode ser formulada como descrito em WO 00/34241 ou em WO 2005/067976. Uma formulação de vildagliptina de liberação modificada é descrita em WO 2006/135723. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar ou formular este composto ou um sal da mesma, referência é desse modo feita a estes documentos e US 6.166.063. Uma formulação de comprimido para vildagliptina é experada estar comercialmente disponível sob o nome comercial Galvus®.

[000109] O termo "saxagliptina" quando aqui empregado refere-se a saxagliptina (ou BMS-477118) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Em uma modalidade, saxagliptina está na forma da base grátis ou um sal de HCl (por exemplo, como mono ou dicloridrato, incluindo hidratos do mesmo), ou um sal de mono-benzoato como descrito em WO 2004/052850 e WO 2008/131149. Em uma outra modalidade, saxagliptina está na forma da base livre. Em uma ainda outra modalidade, saxagliptina está na forma do mono-hidrato da base livre como descrito em WO 2004/052850. Um processo para preparar saxagliptina é da mesma forma descrito em WO 2005/106011 e WO 2005/115982. Saxagliptina pode ser formulada em um comprimido como descrito em WO 2005/117841. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, referência é desse modo feita a estes documentos e Patente US N° 6.395.767 e WO 01/68603.

[000110] O termo "denagliptina" como aqui empregado refere-se a denagliptina (ou GSK-823093) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Em uma modalidade, denagliptina está na forma de seu sal de cloridrato como descrito no Exemplo 2 de WO 03/002531 ou seu sal de tosilato como descrito em WO 2005/009956. Uma classe desta modalidade refere-se a tosilato de denagliptina. Tosilato de denagliptina anidroso cristalino é descrito em WO 2005/009956. Para detalhes em um processo para fabricar este composto ou um sal do mesmo, referência é desse modo feita a estes documentos e à Patente U.S. N° 7.132.443.

[000111] O termo "alogliptina" quando aqui empregado refere-se a alogliptina (ou SYR-322) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Em uma modalidade, alogliptina está na forma de seu sal de benzoato, seu sal de cloridrato ou seu sal de tosilato cada qual como descrito em WO 2007/035629. Uma classe desta modalidade refere-se a benzoato de alogliptina. Polimorfos de benzoato de alogliptina são descritos em WO 2007/035372. Um processo por preparar alogliptina é descrito em WO 2007/112368 e, especificamente, em WO 2007/035629. Alogliptina (isto é. seu sal de benzoato) pode ser formulada em um comprimido e pode ser administrada como descrito em WO 2007/033266. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, referência é desse modo feita a estes documentos e à US 2005/261271, EP 1586571 e WO 2005/095381.

[000112] O termo "carmegliptina" quando aqui empregado refere-se a carmegliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Um processo por preparar este composto (especificamente seu sal de dicloridrato) é da mesma forma descrito em WO 2008/031749, WO 2008/031750 e WO 2008/055814. Este composto pode ser formulado em uma composição farmacêutica como descrito em WO 2007/017423. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, referência é desse modo feita a estes documentos e à WO 2005/000848.

[000113] O termo "melogliptina" quando aqui empregado refere-se a melogliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Métodos para sua preparação são entre outros descritos em WO 2006/040625 e WO 2008/001195. Sais especificamente reivindicados incluem o metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, referência é desse modo feita a estes documentos.

[000114] O termo "dutogliptina" quando aqui empregado refere-se a dutogliptina (ou PHX-1149, PHX-1149T) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma. Métodos para sua preparação são entre outros descritos em WO 2005/047297. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o tartarato. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, referência é desse modo feita a estes documentos.

[000115] Para evitar qualquer dúvida, a descrição de cada um dos documentos anteriores citados acima com relação aos inibidores de DPP IV especificados está especificamente incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[000116] O terceiro agente antidiabético é selecionado a partir do grupo G3 consistindo em biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-glicosidase, análogos de GLP-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Nas seguintes modalidades preferidas relativo ao terceiro agente antidiabético são descritos.

[000117] O grupo G3 compreende biguanidas. Exemplos de biguanidas são metformina, fenformina e buformina. Uma biguanida preferida é metformina. Um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPPIV em combinação com uma biguanida, em particular metformina, pode fornecer controle glicêmico mais eficaz e podem agir sinergisticamente com a biguanida, por exemplo, reduzir peso que tem efeitos benéficos totais na síndrome metabólica que está geralmente associada com diabete melito tipo 2.

[000118] O termo "metformina" quando aqui empregado refere-se a metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como o sal de cloridrato, sal de fumarato de metformina (2:1), e o sal de sucinato de metformina (2:1), o sal de hidrobrometo, o acetato de p- clorofenóxi ou o embonato, e outros sais de metformina conhecidos de e ácidos carboxílicos mono e dibásicos. É preferido que a metformina empregada aqui seja o sal de cloridrato de metformina.

[000119] O grupo G3 compreende tiazolidindionas. Exemplos de tiazolidindionas (TZD) são pioglitazona e rosiglitazona. Terapia de TZD está associada com ganho de peso volumoso e redistribuição de gordura. Além disso, TZD causa retenção de fluido e não são indicados em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Tratamento a longo prazo com TZD são também associados com um risco aumentado de fraturas ósseas. As propriedades vantajosas, como a capacidade de redução de peso, de um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPPIV podem minimizar efeitos colaterais do tratamento com TZD.

[000120] O termo "pioglitazona" quando aqui empregado refere-se a pioglitazona, incluindo seus enantiômeros, misturas dos mesmos e seu racemato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como o sal de cloridrato.

[000121] O termo "rosiglitazona" quando aqui empregado refere-se a rosiglitazona, incluindo seus enantiômeros, misturas dos mesmos e seu racemato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como o sal de maleato.

[000122] O grupo G3 compreende sulfonilureias. Exemplos de sulfonilureias são glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida, gliburida, glisoxepida e gliclazida. Sulfonilureias preferidas são tolbutamida, gliquidona, glibenclamida e glimepirida, em particular glibenclamida e glimepirida. Como a eficácia de sulfonilureias enfraquece durante o curso de tratamento, uma combinação de um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPPIV com um sulfonilureia pode oferecer benefício adicional ao paciente em termos de controle glicêmico melhor. Da mesma forma, tratamento com sulfonilureias está normalmente associado com ganho de peso gradual durante o curso de tratamento e capacidade de redução de peso de um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPPIV pode minimizar este efeito colateral do tratamento com um sulfonilureia e pode melhorar a síndrome metabólica. Esta combinação pode da mesma forma permitir uma redução na dose de sulfonilureias que pode traduzir em menos hipoglicemia que é um efeito colateral indesejável de sulfonilureias.

[000123] Cada termo do grupo "glibenclamida", "glimepirida", "gliquidona", "glibornurida", "gliclazida", "glisoxepida", "tolbutamida" e "glipizida" quando aqui empregado refere-se ao fármaco ativo respectivo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000124] O grupo G3 compreende glinidas. Exemplos de glinidas são nateglinida, repaglinida e mitiglinida. Como sua eficácia enfraquece durante do curso de tratamento, uma combinação de um inibidor de SGLT2 com um meglitinida pode oferecer benefício adicional ao paciente em termos de controle glicêmico melhor. Da mesma forma, tratamento com meglitinidas está normalmente associado com ganho de peso gradual durante o curso de tratamento e capacidade de redução de peso de um inibidor de SGLT2 pode minimizar este efeito colateral do tratamento com uma meglitinida e pode melhorar a síndrome metabólica. Esta combinação pode da mesma forma permitir uma redução na dose de meglitinidas que pode traduzir em menos hipoglicemia que é um efeito colateral indesejável de meglitinidas.

[000125] O termo "nateglinida" quando aqui empregado refere-se à nateglinida, incluindo seus enantiômeros, misturas da mesma e seu racemato, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres da mesma.

[000126] O termo "repaglinida" quando aqui empregado refere-se a repaglinida, incluindo seus enantiômeros, misturas da mesma e seu racemato, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres da mesma.

[000127] O grupo G3 compreende inibidores de alfa-glicosidase. Exemplos de inibidores de alfa-glicosidase são acarbose, voglibose e miglitol. Benefícios adicionais da combinação de um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e um inibidor de alfa-glicosidase pode relatar em controle glicêmico mais eficaz em doses mais baixas dos fármacos individuais, que em particular reduziriam efeitos colaterais gastrointestinais indesejáveis inibidores de alfa-glicosidase. Um benefício adicional seria que a combinação pode resultar em níveis sistêmicos mais altos de GLP-1 sistêmico que as respectivas monoterapias com benefícios a longo prazo esperados em células alfa e beta pancreáticas. Além disso, combinando igualmente inibição de captação de glicose no intestino e aumentando excreção urinária de glicose sanguínea pode reduzir glicose sanguínea, em particular um pico de glicose pós-prandial, muito mais eficazmente do que as respectivas monoterapias. Inibidores de alfa-glicosidase não são absorvidos ou tem excedentemente baixa absorção sistêmica e desse modo são esperados não interfirir com a liberação do DPPIV e o inibidor de SGLT2.

[000128] Cada termo do grupo "acarbose", "voglibose" e "miglitol" quando aqui empregado refere-se ao respectivo fármaco ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[000129] O grupo G3 compreende inibidores de análogos de GLP-1. Exemplos de análogos de GLP-1 são exenatida e liraglutida. A combinação de um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e um análogo de GLP-1 pode obter um controle glicêmico superior em doses mais baixas dos fármacos individuais. Além disso, a capacidade de redução de peso corporal do análogo de GLP-1 é esperada ser também aumentada pelo potencial para controle de peso corporal do inibidor de DPPIV e o inibidor de SGLT2. Por outro lado, uma redução de efeitos colaterais (por exemplo, náusea, vômito) pode ser obtida, quando uma dose reduzida do análogo de GLP-1 é aplicada na combinação com um DPP IV e um inibidor de SGLT2.

[000130] Cada termo do grupo "exenatida" e "liraglutida" quando aqui empregado refere-se ao respectivo fármaco ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000131] Em uma primeira modalidade E1 as composições farmacêuticas, métodos e usos de acordo com esta invenção preferivelmente, referem-se a combinações em que o inibidor de SGLT2 é selecionado a partir dos derivados de benzeno substituídos por glicopiranosila da fórmula (I)

em que R1, R2 e R3 são definidos como aqui anteriormente. Ainda mais preferivelmente, o inibidor de SGLT2 é selecionado a partir do grupo de compostos (I.1) a (I.11) como definido aqui anteriormente. Preferivelmente, de acordo com a primeira modalidade o inibidor de SGLT2 é o composto (I.9).

[000132] De acordo com a primeira modalidade o inibidor de DPPIV e o terceiro agente antidiabético são preferivelmente, selecionados de acordo com as entradas na tabela 1. Tabela 1

[000133] Em uma segunda modalidade E2, as composições farmacêuticas, métodos e usos de acordo com esta invenção preferivelmente, referem-se a combinações em que o inibidor de DPPIV é linagliptina. De acordo com a segunda modalidade o inibidor de SGLT2 e terceiro agente antidiabético é preferivelmente, selecionado de acordo com as entradas na tabela 2. Tabela 2

[000134] Entre as combinações de acordo com a presente invenção listadas na tabela 1 e tabela 2, as combinações N° E1.1 a E1.18 e E2.1 a E2.18, em particular E1.10 a E1.18 e E2.10 a E2.18, especialmente E1.11 e E2.11 são ainda mais preferidas.

[000135] A combinação de um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e um terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção melhora significativamente o controle glicêmico, em particular em pacientes como descrito em seguida, comparado com uma monoterapia usando um inibidor de SGLT2 ou um inibidor de DPP IV ou terceiro agente antidiabético apenas, por exemplo, com uma monoterapia de metformina. Além disso a combinação de um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e um terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção melhora o controle glicêmico, em particular em pacientes como descrito em seguida, comparado com uma terapia de combinação usando um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPP IV ou usando um inibidor de SGLT2 e terceiro agente antidiabético ou usando um inibidor de DPPIV e terceiro agente antidiabético. O controle glicêmico melhorado é determinado como uma redução aumentada de glicose sanguínea e uma redução aumentada de HbA1c. Com monoterapia em um paciente, em particular em pacientes como descrito em seguida, o controle glicêmico pode normalmente não ser também melhorado significativamente por uma administração do fármaco acima de uma certa dose mais alta. Além disso, um tratamento a longo prazo usando uma dose mais alta pode ser indesejado devido a efeitos colaterais potenciais. Portanto, um controle glicêmico satisfatório pode não ser obtido em todos os pacientes por meio de uma monoterapia usando o inibidor de SLGT2 ou o inibidor de DPP IV ou apenas o terceiro agente antidiabético. Ainda com terapia de combinação usando apenas dois agentes selecionados a partir dos inibidores de SGLT2, inibidores de DPPIV e terceiro agentes antidiabéticos pode não render em um controle glicêmico total em todos os pacientes e/ou durante um tempo longo. Em tais pacientes uma progressão da diabete melito pode continuar e complicações associadas com diabete melito podem ocorrer, tais como complicações macrovasculares. A composição farmacêutica bem como os métodos de acordo com a presente invenção permitem uma redução do valor de HbA1c em uma faixa alvo desejada, por exemplo, < 7 % e preferivelmente, < 6,5 %, para um número mais alto de pacientes e durante um tempo mais longo de tratamento terapêutico comparado com uma monoterapia correspondente ou uma terapia usando apenas dois dos membros de combinação.

[000136] Além disso, a combinação de um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPP IV e terceiro agente terapêutico de acordo com esta invenção permite uma redução na dose do inibidor de SGLT2, do inibidor de DPP IV ou do terceiro agente antidiabético ou ainda de dois ou três dos ingredientes ativos. Uma redução de dose é benéfica para pacientes que de outra maneira potencialmente sofreriam de efeitos colaterais em uma terapia usando uma dose mais alta de um ou mais dos ingredientes ativos, em particular com respeito a efeito colateral causado pelo terceiro agente antidiabético. Portanto, a composição farmacêutica bem como os métodos de acordo com a presente invenção, mostra menos efeitos colaterais, desse modo tornando a terapia mais tolerável e melhorando a complacência de pacientes com o tratamento.

[000137] Uma monoterapia usando um inibidor de DPP IV ou uma terapia de combinação usando um inibidor de DPPIV e um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção não é independente da capacidade secretória de insulina ou a sensibilidade à insulina de um paciente. Por outro lado, um tratamento com a administração de um inibidor de SGLT2 de acordo com a presente invenção não depende da capacidade secretória de insulina ou a sensibilidade à insulina do paciente. Portanto, qualquer paciente independente dos níveis de insulina prevalecentes ou resistência à insulina e/ou hiperinsulinemia pode beneficiar-se de uma terapia usando uma combinação de um inibidor de SGLT2 com um inibidor de DPPIV e um terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção. Independente de seus níveis prevalecentes de insulina ou sua resistência à insulina estes pacientes ainda podem ser tratados com uma combinação do inibidor de DPP IV e terceiro agente antidiabético por causa da administração combinada ou alternada do inibidor de SGLT2.

[000138] Um inibidor de DPP IV de acordo com a presente invenção é capaz-pelos aumentos em níveis de GLP-1 ativos - reduzir a secreção de glucagon em um paciente. Isto portanto limitará a produção de glicose hepática. Além disso, os níveis de GLP-1 ativos elevados produzidos pelo inibidor de DPP IV terá efeitos benéficos em regeneração de célula beta e neogênese. Todas estas características de inibidores de DPP IV fazem uma combinação com um inibidor de SGLT2 bastante útil e terapeuticamente relevante.

[000139] Quando esta invenção refere-se a pacientes requerendo tratamento ou prevenção, refere-se principalmente a tratamento e prevenção em humanos, porém a composição farmacêutica pode da mesma forma ser usada desta maneira em medicina veterinária em mamíferos. No escopo desta invenção, pacientes adultos são preferivelmente, humanos da idade de 18 anos ou mais velho. Da mesma forma no escopo desta invenção, pacientes são humanos adolescentes, isto é, humanos de idade 10 a 17 anos, preferivelmente, de idade 13 a 17 anos. É assumido que em uma população adolescente a administração da composição farmacêutica de acordo com a invenção uma redução de HbA1c muito boa e uma redução muito boa da glicose de plasma em jejum pode ser vista. Além disso é assumido que em uma população adolescente, em particular em pacientes com sobrepeso e/ou obesos, uma perda de peso pronunciada pode ser observada.

[000140] Como descrito aqui anteriormente pela administração da composição farmacêutica de acordo com esta invenção e em particular devido à atividade inibitória de SGLT2 alta dos inibidores de SGLT2 aqui, glicose sanguínea excessiva é excretada através da urina do paciente, de forma que nenhum ganho em peso ou ainda uma redução no peso corporal pode resultar. Portanto, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosamente adequado naqueles pacientes em necessidade de tal tratamento ou profilaxia que são diagnosticados de uma ou mais das condições selecionadas a partir do grupo consistindo em sobrepeso e obesidade, em particular obesidade classe I, obesidade classe II, obesidade classe III, obesidade visceral e obesidade abdominal. Além disso um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção são vantajosamente adequados naqueles pacientes em que um aumento de peso é contra- indicado. Qualquer efeito de aumento de peso na terapia, por exemplo, devido à administração do terceiro agente antidiabético, pode ser atenuado ou ainda evitado desse modo.

[000141] A composição farmacêutica de acordo com esta invenção e em particular o inibidor de SGLT2 aqui exibe uma eficácia muito boa com respeito a controle glicêmico, em particular devido a uma redução de glicose de plasma em jejum, glicose de plasma pós-prandial e/ou hemoglobina glicosilada (HbA1c). Administrando-se uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, uma redução de HbA1c igual ou maior do que preferivelmente, 1,0%, mais preferivelmente, igual ou maior do que 2,0%, ainda mais preferivelmente, igual a ou maior do que 3,0% pode ser obtida e a redução está particularmente na faixa de 1,0% a 3,0%.

[000142] Além disso, o método e/ou uso de acordo com esta invenção é vantajosamente aplicável naqueles pacientes que mostram uma, duas ou mais das seguintes condições: (a) uma glicose sanguínea em jejum ou concentração de glicose de soro maior do que 100 mg/dL ou 110 mg/dL, em particular maior do que 125 mg/dL; (b) uma glicose de plasma pós-prandial igual a ou maior do que 140 mg/dL; (c) um valor de HbA1c igual a ou maior do que 6,5%, em particular igual ou maior do que 7,0%, especialmente igual ou maior do que 7,5%, ainda mais particularmente igual a ou maior do que 8,0%.

[000143] A presente invenção da mesma forma descreve o uso da composição farmacêutica por melhorar controle glicêmico em pacientes tendo diabete tipo 2 ou mostrando os primeiros sinais de pré-diabete. Desse modo, a invenção da mesma forma inclui prevenção de diabete. Portanto uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é usada para melhorar o controle glicêmico logo que um dos sinais de pré-diabete mencionados acima esteja presente, o início do manifesto de diabete melito tipo 2 pode ser atrasado ou prevenido.

[000144] Além disso, a composição farmacêutica de acordo com esta invenção é particularmente adequada no tratamento de pacientes com dependência de insulina, isto é, em pacientes que são tratados ou de outra maneira seriam tratados ou necessitam de tratamento com uma insulina ou um derivado de insulina ou um substituto de insulina ou uma formulação compreendendo uma insulina ou um derivado ou substituto dos mesmos. Estes pacientes incluem os pacientes com diabete tipo 2 e pacientes com diabete tipo 1.

[000145] Portanto, de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, é fornecido um método para melhorar controle glicêmico e/ou para redução de glicose de plasma em jejum, de glicose de plasma pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c em um paciente em necessidade do mesmo que é diagnosticado com tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG) com resistência à insulina, com síndrome metabólica e/ou com diabete melito tipo 2 ou tipo 1 caracterizado pelo fato de que um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPPIV e um terceiro agente antidiabético como definido aqui anteriormente e em seguida são administrados, por exemplo, em combinação ou alternação, ao paciente.

[000146] De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, é fornecido um método para melhorar controle glicêmico em pacientes, em particular em pacientes adultos, com diabete melito tipo 2 como um suplemento para dieta e exercício.

[000147] Pode ser constatdo que usando-se uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, uma melhoria do controle glicêmico pode ser obtida ainda naqueles pacientes que têm controle glicêmico insuficiente em particular apesar de tratamento com um fármaco antidiabético, por exemplo, apesar de dose tolerada ou recomendada máxima de monoterapia oral com metformina, um inibidor de SGLT2 ou um inibidor de DPPIV ou uma combinação de metformina com um inibidor de SGLT2 ou uma combinação de metformina com um inibidor de DPPIV, em particular um inibidor de SGLT2 de acordo com esta invenção, ou um inibidor de DPP IV de acordo com esta invenção. Uma dose tolerada ou recomendada máxima com respeito a metformina é, por exemplo, 2000 mg por dia, 1500 mg por dia (por exemplo, em países asiáticos) ou 850 mg três vezes por dia ou qualquer equivalente do mesmo. Uma dose tolerada ou recomendada máxima com respeito a um inibidor de SGLT2 de acordo com esta invenção, em particular com respeito ao composto (I.9), é, por exemplo, 100 mg ou 50 mg ou ainda 25 mg ou 10 mg uma vez por dia ou qualquer equivalente da mesma. Uma dose tolerada ou recomendada máxima com respeito a linagliptina é, por exemplo, 10 mg, preferivelmente, 5 mg uma vez por dia ou qualquer equivalente da mesma. Um dose tolerada ou recomendada máxima com respeito a sitagliptina é, por exemplo, uma vez por dia 100 mg ou qualquer equivalente da mesma.

[000148] Portanto, o método e/ou uso de acordo com esta invenção é vantajosamente aplicável naqueles pacientes que mostram uma, duas ou mais das seguintes condições: (a) controle glicêmico insuficiente com dieta e exercício apenas; (b) controle glicêmico insuficiente apesar de monoterapia oral com metformina, em particular apesar de monoterapia oral em uma dose tolerada ou recomendada máxima de metformina; (c) controle glicêmico insuficiente apesar de monoterapia oral com terceiro agente antidiabético, em particular apesar de monoterpia oral em uma dose tolerada ou recomendada máxima do terceiro agente antidiabético; (d) controle glicêmico insuficiente apesar da monoterapia oral com o inibidor de SGLT2, em particular apesar de monoterpia oral em uma dose tolerada ou recomendada máxima do inibidor de SGLT2; (e) controle glicêmico insuficiente apesar de monoterapia oral com o inibidor de DPPIV, em particular apesar de monoterpia oral em uma dose tolerada ou recomendada máxima do inibidor de DPPIV; (f) controle glicêmico insuficiente apesar de terapia de combinação com dois agentes selecionados a partir do grupo do inibidor de SGLT2, do inibidor de DPPIV e do terceiro agente antidiabético; (g) controle glicêmico insuficiente apesar de terapia de combinação oral com o inibidor de SGLT2 e o terceiro agente antidiabético (por exemplo, metformina), em particular apesar de monoterpia oral em uma dose tolerada ou recomendada máxima de pelo menos um dos pares de combinação; (h) controle glicêmico insuficiente apesar de terapia de combinação oral com o inibidor de DPPIV e o terceiro agente antidiabético (por exemplo, metformina), em particular apesar de monoterpia oral em uma dose tolerada ou recomendada máxima de pelo menos um dos pares de combinação.

[000149] A redução do nível de glicose sanguínea pela administração de um inibidor de SGLT2 de acordo com esta invenção é independente de insulina. Portanto, uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é particularmente adequada no tratamento de pacientes que são diagnosticados tendo uma ou mais das seguintes condições - resistência à insulina, - hiperinsulinemia, - pré-diabete, - diabete melito tipo 2, particular tendo um diabete melito tipo 2 em estágio final, - diabete melito tipo 1.

[000150] Além disso, uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é particularmente adequada no tratamento de pacientes que são diagnosticados tendo uma ou mais das seguintes condições (a) obesidade (incluindo obesidade classe I, II e/ou III), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal, (b) nível de sangue de triglicerídeo > 150 mg/dL, (c) nível de sangue de colesterol HDL < 40 mg/dL em pacientes fêmeas e < 50 mg/dL em pacientes machos, (d) uma pressão sanguínea sistólica > 130 mm Hg e uma pressão sanguínea diastólica > 85 mm Hg, (e) um nível de glicose de sangue em jejum > 100 mg/dL.

[000151] É assumido que pacientes diagnosticados com tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), com resistência à insulina e/ou com síndrome metabólica sofrem de um risco aumentado de contrair uma doença cardiovascular, tal como por exemplo, infarto do miocárdio, cardiopatia coronariana, insuficiência cardíaca, eventos tromboembólicos. Um controle glicêmico de acordo com esta invenção pode resultar em uma redução dos riscos cardiovasculares.

[000152] Além disso, a composição farmacêutica e os métodos de acordo com esta invenção são particularmente adequados no tratamento de pacientes após transplante de órgão, em particular aqueles pacientes que são diagnosticados tendo uma ou mais das seguintes condições (a) uma idade mais alta, em particular acima de 50 anos, (b) gênero masculino; (c) sobrepeso, obesidade (incluindo obesidade classe I, II e/ou III), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal, (d) diabete pré-transplante, (e) terapia de imunossupressão.

[000153] Além disso, a composição farmacêutica e os métodos de acordo com esta invenção são particularmente adequados no tratamento de pacientes que são diagnosticados tendo uma ou mais das seguintes condições: (a) hiponatremia, em particular hiponatremia crônica; (b) intoxicação por água; (c) retenção de água; (d) concentração de sódio de plasma abaixo de 135 mmol/L.

[000154] O paciente pode ser um mamífero diabético ou não diabético, em particular um ser humano.

[000155] Além disso, a composição farmacêutica e os métodos de acordo com esta invenção são particularmente adequados no tratamento de pacientes que são diagnosticados tendo uma ou mais das seguintes condições: (a) níveis de ácido úrico de soro altos, em particular maior do que 6,0 mg/dL (357 μmol/L); (b) uma história de artrite gotosa, em particular artrite gotosa recorrente; (c) cálculos renais, em particular cálculos renais periódicos; (d) uma alta tendência para formação de cálculo renal.

[000156] Uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, em particular devido ao inibidor de SGLT2 e o inibidor de DPPIV aqui, exibe um perfil de segurança bom. Portanto, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosamente possível naqueles pacientes para qual a mono-terapia com outro fármaco antidiabético, tal como por exemplo, metformina, é contraindicada e/ou que tem uma intolerância contra tais fármacos em doses terapêuticas. Em particular, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção podem ser vantajosamente possível naqueles pacientes mostrando ou tendo um risco aumentado para um ou mais dos seguintes distúrbios: doenças ou insuficiência renal, doenças cardíacas, insuficiência cardíaca, doenças hepáticas, doenças pulmonares, estados catabolíticos e/ou perigo de acidose de lactato, ou pacientes femininos estando grávida ou durante lactação.

[000157] Além disso, pode ser constatado que a administração de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção resulta em nenhum risco ou em um baixo risco de hipoglicemia. Portanto, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é da mesma forma vantajosamente possível naqueles pacientes mostrando ou tendo um risco aumentado para hipoglicemia.

[000158] Uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é particularmente adequada no tratamento ou profilaxia a longo prazo das doenças e/ou condições como descrito aqui anteriormente e em seguida, em particular no controle glicêmico a longo prazo em pacientes com diabete melito tipo 2.

[000159] O termo "a longo prazo" quando usado aqui anteriormente e em seguida indica um tratamento de ou administração em um paciente dentro de um período de tempo mais longo do que 12 semanas, preferivelmente, mais longo do que 25 semanas, ainda mais preferivelmente, mais longo do que 1 ano.

[000160] Portanto, uma modalidade particularmente preferida da presente invenção fornece um método para terapia, preferivelmente, terapia oral, para melhoria, especialmente melhoria a longo prazo, de controle glicêmico em pacientes com diabete melito tipo 2, especialmente em pacientes com diabete melito tipo 2 de estágio recente, em particular em pacientes adicionalmente diagnosticados com sobrepeso, obesidade (incluindo obesidade classe I, classe II e/ou classe III), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal.

[000161] Os efeitos mencionados acima são observados igualmente, quando o inibidor de SGLT2, o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético são administrados em combinação, por exemplo, simultaneamente em uma única ou duas ou três formulações separadas, e quando eles são administrados em alternação, por exemplo, sucessivamente em duas ou três formulações separadas.

[000162] Será apreciado que a quantidade da composição farmacêutica de acordo com esta invenção será administrada ao paciente e requerida para uso em tratamento ou profilaxia de acordo com a presente invenção variará com a rotina de administração, a natureza e severidade da estado para qual tratamento ou profilaxia é requerido, a idade, peso e estado do paciente, medicamento concomitante e estará ultimamente na discrição do médico assistente. Em geral, entretanto, o inibidor de SGLT2, o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção são incluídos na composição farmacêutica ou forma de dosagem em uma quantidade suficiente que pela sua administração em combinação e/ou alternação do controle glicêmico no paciente a ser tratado é melhorada.

[000163] Para o tratamento de hiperuricemia ou condições associadas a hiperuricemia o inibidor de SGLT2 de acordo com esta invenção é incluído na composição farmacêutica ou forma de dosagem em uma quantidade suficiente que é suficiente para tratar hiperuricemia sem atrapalhar a homeostase de glicose de plasma do paciente, em particular sem induzir hipoglicemia.

[000164] Para o tratamento ou prevenção de cálculo renal o inibidor de SGLT2 de acordo com esta invenção é incluído na composição farmacêutica ou forma de dosagem em uma quantidade suficiente que é suficiente para tratar ou previnir cálculos renais sem atrapalhar a homeostase de glicose de plasma do paciente, em particular sem induzir hipoglicemia.

[000165] Para o tratamento de hiponatremia e condições associadas o inibidor de SGLT2 de acordo com esta invenção está incluído na composição farmacêutica ou forma de dosagem em uma quantidade suficiente que é suficiente para tratar hiponatremia ou as condições associadas sem atrapalhar a homeostase de glicose de plasma do paciente, em particular sem induzir hipoglicemia.

[000166] Nas seguintes faixas preferidas da quantidade do inibidor de SGLT2, o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético a ser empregado na composição farmacêutica e os métodos e usos de acordo com esta invenção são descritos. Estas faixas referem-se às quantidades a ser administradas por dia com respeito a um paciente adulto, em particular a um ser humano, por exemplo, de aproximadamente 70 kg de peso corporal, e pode ser adaptada desta maneira com respeito a uma administração 2, 3, 4 ou mais vezes por dia e com respeito a outras rotinas de administração e com respeito à idade do paciente. As faixas da dosagem e quantidades são calculadas para a porção ativa inidividual. Vantajosamente, a terapia de combinação de acordo com a presente invenção utiliza dosagens mais baixas do inibidor de SGLT2 individual, do inibidor de DPP IV individual e/ou do terceiro agente antidiabético individual usado em monoterapia ou usado em terapêuticos convencionais, desse modo evitando possível toxicidade e efeitos colaterais adversos incursos quando aqueles agentes são usados como monoterapias.

[000167] Dentro do escopo da presente invenção, a composição farmacêutica é preferivelmente, administrada oralmente. Outras formas de administração são possíveis e descritas em seguida. Preferivelmente, a uma ou mais formas de dosagem compreendendo o inibidor de SGLT2, o inibidor de DPPIV e/ou o terceiro agente antidiabético é oral ou normalmente bem conhecido.

[000168] Em geral, a quantidade do inibidor de SGLT2 na composição farmacêutica e métodos de acordo com esta invenção está preferivelmente, na faixa de 1/5 a 1/1 da quantidade normalmente recomendada para uma monoterapia usando o referido inibidor de SGLT2.

[000169] A faixa de dosagem preferida do inibidor de SGLT2 está na faixa de 0,5 mg a 200 mg, ainda mais preferivelmente, de 1 a 100 mg, muito mais preferivelmente, de 1 a 50 mg por dia. A administração oral é preferida. Portanto, uma composição farmacêutica pode compreender as quantidades mencionadas aqui anteriormente, em particular de 1 a 50 mg ou 1 a 25 mg. Forças de dosagem particulares (por exemplo, por comprimido ou cápsula) são por exemplo, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 ou 50 mg do composto da fórmula (I), em particular do composto (I.9), ou de dapagliflozina. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente, uma ou duas vezes por dia.

[000170] Em geral, a quantidade do inibidor de DPP IV na composição farmacêutica e métodos de acordo com esta invenção está preferivelmente, na faixa de 1/5 a 1/1 da quantidade normalmente recomendada para uma monoterapia usando o referido inibidor de DPP IV.

[000171] Uma faixa de dosagem preferida de linagliptina quando administrada oralmente é 0,5 mg a 10 mg por dia, preferivelmente, 2,5 mg a 10 mg, preferivelmente, 1 mg a 5 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 10 mg, em particular 1 a 5 mg. Exemplos de forças de dosagem particulares são 1, 2,5, 5 ou 10 mg. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente, uma ou duas vezes por dia. Formulações adequadas para linagliptina podem ser aquelas formulações descritas no pedido WO 2007/128724, a descrição da qual está incorporada aqui em sua totalidade.

[000172] Uma faixa de dosagem preferida de sitagliptina quando administrada oralmente é de 10 a 200 mg, em particular 25 a 150 mg por dia. Uma dose indicada de sitagliptina é de 100 mg calculada para a porção ativa (anidrato de base livre) uma vez por dia ou 50 mg duas vezes por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 10 a 150 mg, em particular 25 a 100 mg. Exemplos são 25, 50, 75 ou 100 mg. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente, uma ou duas vezes por dia. Quantidades equivalentes de sais de sitagliptina, em particular do mono-hidrato de fosfato podem ser calculadas desta maneira. Dosagens ajustadas de sitagliptina, por exemplo, 25 e 50 mg, são preferivelmente, usadas para pacientes com insuficiência renal.

[000173] Uma faixa de dosagem preferida de vildagliptina quando administrada oralmente é de 10 a 150 mg por dia, em particular de 25 a 150 mg, 25 e 100 mg ou 25 e 50 mg ou 50 e 100 mg por dia. Por exemplo, a administração diária de vildagliptina é 50 ou 100 mg. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 10 a 150 mg, em particular 25 a 100 mg. Exemplos são 25, 50, 75 ou 100 mg. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente, uma ou duas vezes por dia.

[000174] Uma faixa de dosagem preferida de alogliptina quando administrada oralmente é de 5 a 250 mg por dia, em particular de 10 a 150 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 150 mg, em particular 10 a 100 mg. Exemplos são 10, 12.5, 20, 25, 50, 75 e 100 mg,. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente, uma ou duas vezes por dia.

[000175] Uma faixa de dosagem preferida de saxagliptina quando administrada oralmente é de 2,5 a 100 mg por dia, em particular de 2,5 a 50 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é de 2,5 a 100 mg, em particular de 2,5 e 50 mg. Exemplos são 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 e 100 mg. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente, uma ou duas vezes por dia.

[000176] Uma faixa de dosagem preferida de dutogliptina quando administrada oralmente é de 50 a 400 mg por dia, em particular de 100 a 400 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é de 50 a 400 mg. Exemplos são 50, 100, 200, 300 amd 400 mg. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente, uma ou duas vezes por dia.

[000177] Em geral, a quantidade do terceiro agente antidiabético na composição farmacêutica e métodos de acordo com esta invenção está preferivelmente, na faixa de 1/5 a 1/1 da quantidade normalmente recomendada para uma monoterapia usando o referido agente antidiabético. Usando dosagens mais baixas do terceiro agente antidiabético individual comparado com monoterapia poderiam evitar ou minimizar possível toxicidade e efeitos colaterais adversos incursos quando aqueles agentes são usados como monoterapias.

[000178] Uma faixa de dosagem preferida de metformina quando administrada oralmente é 250 a 3000 mg, em particular 500 a 2000 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 250 a 1000, em particular 500 a 1000 mg ou 250 a 850 mg respectivamente. Exemplos são 500, 750, 850 ou 1000 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Por exemplo, as quantidades de 500, 750 e 850 mg requerem dosagem uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por e a quantidade de 1000 mg preferivelmente, requer dosagem uma vez por dia ou duas vezes por dia. Certas formulações de liberação controlada ou prolongada permitem dosagem uma vez por dia. Metformina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializado sob as marcas registradas GLICOPHAGETM, GLICOPHAGE-DTM ou GLICOPHAGE-XRTM.

[000179] Uma faixa de dosagem preferida de pioglitazona quando administrada oralmente é 5 a 50 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 50 mg, 10 a 45 mg e 15 a 45 mg respectivamente. Exemplos são 15, 30 ou 45 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez ou duas vezes por dia, em particular uma vez por dia. Pioglitazona pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada ACTOSTM.

[000180] Uma faixa de dosagem preferida de rosiglitazona quando administrada oralmente é 1 mg a 10 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 1 a 10 mg, 2 a 8 mg, 4 a 8 mg e 1 a 4 mg. Exemplos são 1, 2, 4 ou 8 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vezes ou duas vezes por dia. Preferivelmente, a dose não deveria exceder 8 mg por dia. Rosiglitazona pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada AVANDIATM.

[000181] Uma faixa de dosagem preferida de uma tiazolidindiona (diferente de pioglitazona ou rosiglitazona como descrito acima) quando administrada oralmente é 2 a 100 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica para uma administração uma vez, duas vezes ou três vez por dia é 2 a 100, 1 a 50 e 1 a 33 mg, respectivamente.

[000182] Uma faixa de dosagem preferida de glibenclamida quando administrada oralmente é 0,5 a 15 mg, em particular 1 a 10 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 5 mg, em particular 1 a 4 mg. Exemplos são 1,0, 1,75 e 3,5 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Glibenclamida pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada EUGLICONTM.

[000183] Uma faixa de dosagem preferida de glimepirida quando administrada oralmente é 0,5 a 10 mg, em particular 1 a 6 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 10 mg, em particular 1 a 6 mg. Exemplos são 1, 2, 3, 4, e 6 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, preferivelmente, uma vez por dia. Glimepirida pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada AMARYLTM.

[000184] Uma faixa de dosagem preferida de gliquidona quando administrada oralmente é 5 a 150 mg, em particular 15 a 120 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 120 mg, em particular 5 a 30 mg. Exemplos são 10, 20, 30 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Gliquidona pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada GLURENORMTM.

[000185] Uma faixa de dosagem preferida de glibornurida quando administrada oralmente é 5 a 75 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 75 mg, em particular 10 a 50 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia.

[000186] Uma faixa de dosagem preferida de gliclazida quando administrada oralmente é 20 a 300 mg, em particular 40 a 240 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 20 a 240 mg, em particular 20 a 80 mg. Exemplos são 20, 30, 40 e 50 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia.

[000187] Uma faixa de dosagem preferida de glisoxepida quando administrada oralmente é 1 a 20 mg, em particular 1 a 16 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 1 a 8 mg, em particular 1 a 4 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia.

[000188] Uma faixa de dosagem preferida de tolbutamida quando administrada oralmente é 100 a 3000 mg, preferivelmente, 500 a 2000 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 100 a 1000 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez ou duas vezes por dia.

[000189] Uma faixa de dosagem preferida de glipizida quando administrada oralmente é 1 a 50 mg, em particular 2,5 a 40 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica para uma administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é 1 a 50, 0,5 a 25 e 0,3 a 17 mg respectivamente.

[000190] Uma faixa de dosagem preferida de nateglinida quando administrada oralmente é 30 a 500 mg, em particular 60 a 360 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 30 a 120 mg. Exemplos são 30, 60 e 120 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Nateglinida pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada STARLIXTM.

[000191] Uma faixa de dosagem preferida de repaglinida quando administrada oralmente é 0,1 a 16 mg, em particular 0,5 a 6 mg por dia.

[000192] A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 4 mg. Exemplos são 0,5, 1, 2 ou 4 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Repaglinida pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada NOVONORMTM.

[000193] Uma faixa de dosagem preferida de acarbose quando administrada oralmente é 50 a 1000 mg, em particular 50 a 600 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 50 a 150 mg. Exemplos são 50 e 100 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Acarbose pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada GlicobayTM.

[000194] Uma faixa de dosagem preferida de voglibose quando administrada oralmente é 100 a 1000 mg, em particular 200 a 600 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 50 a 300 mg. Exemplos são 50, 100, 150, 200 e 300 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Voglibose pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada BasenTM ou VoglisanTM.

[000195] Uma faixa de dosagem preferida de miglitol quando administrada oralmente é 25 a 500 mg, em particular 25 a 300 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 25 a 100 mg. Exemplos são 25, 50 e 100 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Miglitol pode ser administrado na forma como é comercializado por exemplo, sob a marca registrada GlysetTM.

[000196] Uma faixa de dosagem preferida de análogos de GLP-1, em particular de exenatida é 5 a 30 μg, em particular 5 a 20 μg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 10 μg. Exemplos são 5 e 10 μg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia por injeção subcutânea. Exenatida pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada ByettaTM. Uma formulação de longa ação, preferivelmente, para uma injeção subcutânea uma vez por semana, compreende uma quantidade de 0,1 a 3,0 mg, preferivelmente, 0,5 a 2,0 mg de exenatida. Exemplos são 0,8 mg e 2,0 mg. Um exemplo de uma formulação de longa ação de exenatida é Byetta LARTM.

[000197] Uma faixa de dosagem preferida de liraglutida é 0,5 a 3 mg, em particular 0,5 a 2 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 2 mg. Exemplos são 0,6, 1,2 e 1,8 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez ou duas vezes por dia por injeção subcutânea.

[000198] A quantidade do inibidor de SGLT2, do inibidor de DPP IV e do terceiro agente terapêutico na composição farmacêutica e nos métodos e usos de acordo com esta invenção corresponde às respectivas faixas de dosagem como fornecido aqui anteriormente. Por exemplo, faixas de dosagem preferidas em uma composição farmacêutica e em métodos e usos de acordo com esta invenção é uma quantidade de 1 a 50 mg (em particular 1 a 25 mg) de um inibidor de SGLT2 de acordo com a fórmula (I), em particular do composto (I.9), uma quantidade de 0,5 a 10 mg (em particular 1 a 5 mg) de linagliptina e uma quantidade de 250 a 1000 mg (em particular 250 a 850 mg) de metformina. Uma administração oral uma vez ou duas vezes por dia é preferida.

[000199] Outro exemplo de faixas de dosagem preferidas em uma composição farmacêutica ou em métodos ou usos de acordo com esta invenção é uma quantidade de 1 a 50 mg (em particular 1 a 25 mg) de um inibidor de SGLT2 de acordo com a fórmula (I), em particular do composto (I.9), uma quantidade de 0,5 a 10 mg (em particular 1 a 5 mg) de linagliptina e uma quantidade de 5 a 50 mg (em particular 10 a 45 mg) de pioglitazona. Uma administração oral uma vez por dia é preferida.

[000200] Outro exemplo de faixas de dosagem preferidas em uma composição farmacêutica ou em métodos ou usos de acordo com esta invenção é uma quantidade de 1 a 50 mg (em particular 1 a 25 mg) de dapagliflozina, uma quantidade de 0,5 a 10 mg (em particular 1 a 5 mg) de linagliptina e uma quantidade de 250 a 1000 mg (em particular 250 a 850 mg) de metformina. Uma administração oral uma vez ou duas vezes por dia é preferida.

[000201] Outro exemplo de faixas de dosagem preferidas em uma composição farmacêutica ou em métodos ou usos de acordo com esta invenção é uma quantidade de 1 a 50 mg (em particular 1 a 25 mg) de um inibidor de SGLT2 de acordo com a fórmula (I), em particular do composto (I.9), uma quantidade de 10 a 150 mg (em particular 25 a 100 mg) de vildagliptina e uma quantidade de 250 a 1000 mg (em particular 250 a 850 mg) de metformina. Uma administração oral uma vez ou duas vezes por dia é preferida.

[000202] Outro exemplo de faixas de dosagem preferidas em uma composição farmacêutica ou em métodos ou usos de acordo com esta invenção é uma quantidade de 1 a 50 mg (em particular 1 a 25 mg) de um inibidor de SGLT2 de acordo com a fórmula (I), em particular do composto (I.9), uma quantidade de 5 a 150 mg (em particular 10 a 100 mg) de alogliptina e uma quantidade de 250 a 1000 mg (em particular 250 a 850 mg) de metformina. Uma administração oral uma vez ou duas vezes por dia é preferida.

[000203] Outro exemplo de faixas de dosagem preferidas em uma composição farmacêutica ou em métodos ou usos de acordo com esta invenção é uma quantidade de 1 a 50 mg (em particular 1 a 25 mg) de um inibidor de SGLT2 de acordo com a fórmula (I), em particular do composto (I.9), uma quantidade de 2,5 a 100 mg (em particular 2,5 a 50 mg) de saxagliptina e uma quantidade de 250 a 1000 mg (em particular 250 a 850 mg) de metformina. Uma administração oral uma vez ou duas vezes por dia é preferida.

[000204] Nos métodos e usos de acordo com a presente invenção o inibidor de SGLT2 e o inibidor de DPP IV e o terceiro agente terapêutico são administrados em combinação ou alternação. O termo "administração em combinação" significa que os ingredientes ativos são administrados ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou essencialmente ao mesmo tempo. O termo "administração em alternação" significa que no princípio um ou dois ingredientes ativos são administrados e depois de um período de tempo os outros dois ou um ingrediente ativo são administrados, isto é, pelo menos dois dos três ingredientes ativos são administrados sequencialmente. O período de tempo pode estar na faixa de 30 minutos a 12 horas. A administração que é em combinação ou em alternação pode ser uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia, preferivelmente, uma vez ou duas vezes por dia.

[000205] Com respeito à administração do inibidor de SGLT2 e do inibidor de DPP IV e do terceiro agente antidiabético, todos os três ingredientes ativos podem estar presentes em uma única forma de dosagem, por exemplo, em um comprimido ou cápsula, ou um ou dois dos ingredientes ativos podem estar presentes em uma forma de dosagem separada, por exemplo, em duas formas de dosagem diferentes ou idênticas.

[000206] Com respeito a sua administração em alternação, um ou dois dos ingredientes ativos estão presentes em uma forma de dosagem separada, por exemplo, em duas formas de dosagem diferentes ou idênticas.

[000207] Portanto, a composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode estar presente como únicas formas de dosagem que compreende o inibidor de SGLT2, o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético. Alternativamente, a composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode estar presente como duas formas de dosagem separadas em que uma forma de dosagem compreende o inibidor de SGLT2 e a outra forma de dosagem compreende o inibidor de DPP IV mais o terceiro agente antidiabético ou uma forma de dosagem compreende o inibidor de SGLT2 mais o terceiro agente antidiabético e a outra forma de dosagem compreende o inibidor de DPP IV. Alternativamente a composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode estar presente como três formas de dosagem separadas em que uma forma de dosagem compreende o inibidor de SGLT2 e uma segunda forma de dosagem compreende o inibidor de DPP IV e a terceira forma de dosagem compreende o terceiro agente antidiabético.

[000208] Portanto de acordo com uma modalidade a composição farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que o inibidor de SGLT2 e o inibidor de DPP IV está presente em uma única forma de dosagem e o terceiro agente antidiabético está presente em uma forma de dosagem separada.

[000209] De acordo com outra modalidade a composição farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que o inibidor de SGLT2 e o terceiro agente antidiabético está presente em uma única forma de dosagem e o inibidor de DPPIV está presente em uma forma de dosagem separada.

[000210] De acordo com outra modalidade a composição farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que o inibidor de DPPIV e o terceiro agente antidiabético está presente em uma única forma de dosagem e o inibidor de SGLT2 está presente em uma forma de dosagem separada.

[000211] De acordo com outra modalidade a composição farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que o inibidor de SGLT2, o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético está presente em uma única forma de dosagem.

[000212] De acordo com outra modalidade a composição farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que o inibidor de SGLT2, o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético está presente cada qual em uma forma de dosagem separada.

[000213] O caso pode surgir em que um ingrediente ativo tem que ser administrado mais frequentemente, por exemplo, duas vezes por dia, do que os outros ingredientes ativos, que por exemplo, necessitam administração uma vez por dia. Portanto o termo "administração em combinação ou alternação" da mesma forma inclui um esquema de administração em que primeiro todos os ingredientes ativos são administrados em combinação ou alternação e depois de um período de tempo apenas um ingrediente ativo é administrado novamente ou vice-versa.

[000214] Portanto, a presente invenção da mesma forma inclui composições farmacêuticas que estão presentes em formas de dosagem separadas em que uma forma de dosagem compreende inibidor de SGLT2, o inibidor de DPP IV e o terceiro agente terapêutico e a outra forma de dosagem compreende o terceiro agente terapêutico apenas.

[000215] Uma composição farmacêutica que está presente como uma forma de dosagem separada ou múltipla, preferivelmente, como um kit de partes, é útil em terapia de combinação para flexivelmente ajustar as necessidades terapêuticas individuais do paciente.

[000216] De acordo com uma primeira modalidade um kit preferido de partes compreende (a) um primeiro refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de SGLT2 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e (b) um segundo refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de DPP IV e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e (c) um segundo refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o terceiro agente antidiabético e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000217] De acordo com uma segunda modalidade um kit preferido de partes compreende (a) um primeiro refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de SGLT2 e o terceiro agente antidiabético e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e (b) um segundo refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de DPP IV e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000218] De acordo com uma terceira modalidade um kit preferido de partes compreende (a) um primeiro refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de SGLT2 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e (b) um segundo refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000219] De acordo com uma quarta modalidade um kit preferido de partes compreende (a) um primeiro refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de SGLT2 e o inibidor de DPPIV e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e (b) um segundo refreamento contendo uma forma de dosagem compreendendo o terceiro agente antidiabético e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[000220] Um outro aspecto da presente invenção é uma fabricação compreendendo a composição farmacêutica que está presente como formas de dosagem separadas de acordo com a presente invenção e um rótulo ou encarte da embalagem compreendendo instruções que as formas de dosagem separadas serão administradas em combinação ou alternação.

[000221] De acordo com uma primeira modalidade uma fabricação compreende (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de SGLT2 de acordo com a presente invenção e (b) um rótulo ou encarte da embalagem que compreende instruções que o medicamento pode ou será administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, com um medicamento compreendendo um inibidor de DPP IV de acordo com a presente invenção e com um medicamento compreendendo um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção ou com um medicamento compreendendo um inibidor de DPPIV e um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção.

[000222] De acordo com uma segunda modalidade uma fabricação compreende (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP IV de acordo com a presente invenção e (b) um rótulo ou encarte da embalagem que compreende instruções que o medicamento pode ou será administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, com um medicamento compreendendo um inibidor de SGLT2 de acordo com a presente invenção e um medicamento compreendendo um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção ou com um medicamento compreendendo um inibidor de SGLT2 e um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção.

[000223] De acordo com uma terceira modalidade uma fabricação compreende (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP IV e um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção e (b) um rótulo ou encarte da embalagem que compreende instruções que o medicamento pode ou será administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, com um medicamento compreendendo um inibidor de SGLT2 de acordo com a presente invenção.

[000224] De acordo com uma quarta modalidade uma fabricação compreende (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de SGLT2 e um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção e (b) um rótulo ou encarte da embalagem que compreende instruções que o medicamento pode ou será administrado, por exemplo, em combinação ou alternação, com um medicamento compreendendo um inibidor de DPPIV de acordo com a presente invenção.

[000225] A dose desejada da composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode convenientemente ser apresentada em um uma vez por dia ou como dose dividida administrada em intervalos apropriados, por exemplo, como dois, três ou mais doses por dia.

[000226] A composição farmacêutica pode ser formulada para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) na forma líquida ou sólida ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Administração oral é preferida. As formulações podem, onde apropriado, ser convenientemente apresentadas em unidades de dosagem discretas e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, como veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.

[000227] A composição farmacêutica pode ser formulada na forma de comprimidos, grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas, capselas, cápsulas macias, pílulas, soluções orais, xaropes, xaropes secos, comprimidos mastigáveis, pastilhas, comprimidos efervescentes, gotas, suspensão, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos de dispersão rápida oral, etc..

[000228] A composição farmacêutica e as formas de dosagem preferivelmente, compreendem um ou mais veículos farmacêuticos aceitáveis. Veículos preferidos devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não danosos ao recipiente do mesmo. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que são conhecidos a alguém versado na técnica.

[000229] Composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem convenientemente ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina macias, sinetes ou comprimidos cada qual contendo uma quantidade pré- determinada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução, uma suspensão ou como uma emulsão, por exemplo, como xaropes, elixires ou sistemas de liberação de autoemulsificação (SEDDS). Os ingredientes ativos podem da mesma forma ser apresentados como um bolo, eletuário ou pasta. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, cargas, lubrificantes, desintegrantes, ou agentes umectantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, enquanto agentes emulsificantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), ou conservantes.

[000230] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode da mesma forma ser formulada para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apresentada na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequena ou em recipientes de multidose com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, os ingredientes ativos podem estar na forma de pó, obtida por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilisação de solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril, antes do uso.

[000231] Composições farmacêuticas adequadas para administração retal em que o veículo é um sólido são apresentadas preferivelmente, como supositórios de dose unitária. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais geralmente usados na técnica, e os supositórios podem ser convenientemente formados por mistura do(s) composto(s) ativo(s) com o(s) veículo(s) amolecido(s) ou fundido(s) seguido por resfriamento e modelagem em moldes.

[000232] As composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção mostram efeitos vantajosos no tratamento e prevenção dessas doenças e condições como descrito aqui anteriormente comparadas com composições farmacêuticas e métodos que compreendem apenas um ou dois dos três ingredientes ativos. Efeitos vantajosos podem ser vistos por exemplo, com respeito a eficácia, força de dosagem, frequência de dosagem, propriedades farmacodinâmicas, propriedades farmacocinéticas, menos efeitos adversos, conveniência, complacência, etc..

[000233] Métodos para a fabricação de inibidores de SGLT2 de acordo com esta invenção e de profármacos dos mesmos são conhecidos a alguém versado na técnica. Vantajosamente, os compostos de acordo com esta invenção podem ser preparados usando métodos sintéticos como descrito na literatura, incluindo pedidos de patente como aqui anteriormente citado. Métodos preferidos de fabricação são descritos em WO 2006/120208 e WO 2007/031548. Com respeito ao composto preferido (I.9) uma forma cristalina vantajosa é descrita no pedido de patente internacional WO 2006/117359 que está aqui incorporado em sua totalidade.

[000234] Com respeito a linagliptina, os métodos de síntese são conhecidos à pessoa versada e como descrito na literatura, em particular como descrito em WO 2002/068420, WO 2004/018468, ou WO 2006/048427, as descrições das quais estão incorporadas aqui. Modificações cristalinas polimorfas e formulações de inibidores de DPP IV particulares são descritas em WO 2007/128721 e WO 2007/128724, respectivamente, as descrições das quais estão incorporadas aqui em sua totalidades.

[000235] Os métodos de síntese para os outros inibidores de DPP IV são descritos na literatura científica e/ou em documentos de patente publicada, particularmente naqueles citados aqui anteriormente.

[000236] Os ingredientes ativos, em particular o inibidor de DPP IV e/ou o terceiro agente antidiabético, podem estar presentes na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem ser restringido a isso, tal como sais de ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; sais de ácido carboxílico orgânico como ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido sucínico e ácido glutâmico e sais de ácido sulfônico orgânico como ácido metanossulfônico e ácido p- toluenossulfônico. Os sais podem ser formados combinando-se o composto e um ácido na relação e quantidade apropriada em um solvente e decompositor. Eles podem da mesma forma ser obtidos pela troca catiônica ou aniônica da forma de outros sais.

[000237] Os ingredientes ativos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem estar presentes na forma de um solvato tal como um hidrato ou adutor de álcool.

[000238] Quaisquer das combinações mencionadas acima e métodos dentro do escopo da invenção podem ser testadas por modelos de animal conhecidos na técnica. No seguinte, experiências in vivo são descritas que são adequadas para avaliar propriedades farmacologicamente relevantes de composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção:

[000239] Composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção podem ser testados em animais geneticamente hiperinsulinêmicos ou diabéticos como camundongos db/db, camundongos ob/ob, ratos Zucker Fatty (fa/fa) ou ratos Zucker Diabetic Fatty (ZDF). Além disso, elas podem ser testadas em animais com diabete experimentalmente induzida como ratos HanWistar ou Sprague Dawley pré-tratados com estreptozotocina.

[000240] O efeito em controle glicêmico das combinações de acordo com esta invenção pode ser testado depois de única dosagem do inibidor de SGLT2 e do inibidor de DPP IV e do terceiro agente antidiabético sozinhos e em combinação em um teste de tolerância à glicose oral nos modelos de animal descritos aqui anteriormente. O curso de tempo de glicose sanguínea é seguido depois de um desafio de glicose oral em animais jejuados a noite. As combinações de acordo com a presente invenção significativamente melhoram excursão de glicose comparada a cada monoterapia ou terapia de combinação dual usando uma combinação de apenas dois dos três ingredientes ativos como medidas por redução de concentrações de glicose de pico ou redução de glicose AUC. Além disso, depois de dosagem múltipla do inibidor de SGLT2 e do inibidor de DPP IV e do terceiro agente terapêutico sozinhos e em combinação nos modelos de animal descritos aqui anteriormente, o efeito em controle glicêmico pode ser determinado medindo-se o valor de HbA1c em sangue. As combinações de acordo com esta invenção significativamente reduzem HbA1c comparadas a cada monoterapia ou comparadas a uma terapia de combinação dual, isto é, usando uma combinação de apenas dois dos três ingredientes ativos, por exemplo, empregando o inibidor de SGLT2 mais o terceiro agente antidiabético ou o inibidor de DPPIV e o terceiro agente terapêutico.

[000241] A possível redução de dose de um ou mais do inibidor de SGLT2, do inhibitior de DPPIV e do terceiro agente antidiabético pode ser testada pelo efeito em controle glicêmico de doses mais baixas das combinações e monoterapias ou terapias de combinação dual nos modelos de animal descritos aqui anteriormente. As combinações de acordo com esta invenção nas doses mais baixas significativamente melhoram controle glicêmico comparado a tratamento de placebo visto que as monoterapias ou tereapias de combinação dual em doses mais baixas não fazem.

[000242] As independências melhoradas de insulina do tratamento de acordo com esta invenção podem ser mostradas depois da única dosagem em testes de tolerância à glicose orais nos modelos de animal descritos aqui anteriormente. O curso de tempo de insulina de plasma é seguido depois de um desafio de glicose em animais jejuados a noite. O inibidor de SGLT2 em combinação com o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético exibirá concentrações de pico de insulina mais baixas ou insulina AUC em excursão de glicose sanguínea mais baixa do que o inibidor de DPP IV apenas.

[000243] O aumento em níveis de GLP-1 ativo por tratamento de acordo com esta invenção depois de única ou múltiplas dosagens pode ser determinado medindo-se aqueles níveis no plasma de modelos de animal descritos aqui anteriormente no jejum ou estado pós-prandial. Igualmente, uma redução em níveis de glucagon em plasma pode ser medido sob as mesmas condições. O inibidor de SGLT2 em combinação com o inibidor de DPP IV e o terceiro agente antidiabético exibirá concentrações de GLP-1 ativas mais altas e concentrações de glucagon mais baixas do que o inibidor de SGLT2 apenas.

[000244] Um efeito superior da combinação de um inibidor de SGLT2, um inibidor de DPP IV e um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção em regeneração de célula beta e neogênese pode ser determinada depois da dosagem múltipla nos modelos de animal descritos aqui anteriormente medindo-se o aumento em conteúdo de insulina pancreático, ou medindo-se massa de célula beta aumentada por análise morfométrica depois de manchamento imunistoquímico de seções pancreáticas, ou medindose secreção de insulina estimulada por glicose aumentada em ilhotas pancreáticas isoladas. Exemplos Farmacológicos

[000245] Os seguintes exemplos mostram o efeito benéfico sobre o controle glicêmico da combinação de acordo com a presente invenção. Exemplo 1:

[000246] De acordo com um primeiro exemplo, um teste de tolerância à glicose oral é realizado em ratos Zucker machos jejuados à noite (Crl:ZUC(Orl)Leprfa) ou ratos Gordos Diabéticos Zucker (ZDF) (ZDF/Crl-Leprfa/Crl). Uma amostra de sangue de pré-dose é obtida por sangramento do rabo. Glicose sanguínea é medida com um glicômetro, e os animais são randomizados para glicose sanguínea (n = 5 / grupo). Subsequentemente, os grupos recebem uma única administração oral de apenas veículo (hidroxietil celulose aquosa a 0,5% contendo Polissorbato 80 a 0,015%) ou veículo contendo o inibidor de SGLT2 ou o inibidor de DPPIV ou o terceiro agente antidiabético ou a combinação do inibidor de SGLT2 mais o inibidor de DPP IV mais o terceiro agente antidiabético. Alternativamente, o teste também pode ser realizado depois das múltiplas administrações dos fármacos respectivos para explicar os efeitos antidiabéticos que necessitam por mais tempo ficarem evidentes como no caso das tiazolidindionas. Os animais recebem uma carga de glicose oral (2 g/kg) 30 min depois da administração do composto. Glicose sanguínea é medida no sangue do rabo 30 min, 60 min, 90 min, e 120 min após o desafio de glicose. A excursão de glicose é quantificada calculando-se a AUC de glicose. Os dados são apresentados como médida ± SEM. O teste t de Student não pareado de dois lados é usado para comparação estatística do grupo controle e dos grupos ativos. As comparações estatísticas são conduzidas pelo teste t de Student.

[000247] O seguinte exemplo específico mostra o efeito superior sobre o controle glicêmico da combinação do inibidor de SGLT2 (I.9) com o inibidor de DPPIV linagliptina e com metformina como um terceiro agente antidiabético quando comparado às monoterapias respectivas e combinações duplas. Todos os protocolos experimentais em relação ao uso de animais de laboratório foram revisados por um Comitê de Ética federal e aprovados por autoridades governamentais. Um teste de tolerância à glicose oral foi realizado depois de dosagem oral única em ratos Zucker machos jejuados à noite como descrito acima. Os animais de controle só receberam veículo. O composto A é o derivado de benzeno substituído por glicopiranosila (I.9) em uma dose de 0,5 mg/kg de peso corporal. O composto B é linagliptina em uma dose de 0,5 mg/kg de peso corporal. Met é metformina em uma dose de 50 mg/kg de peso corporal. Nas combinações, os compostos foram administrados juntamente nas mesmas doses como nas monoterapias respectivas. O resultado é mostrado na figura 1.

[000248] Os valores de P para comparação versus controle são indicados pelos símbolos acima das barras. Os valores de P para comparação da combinação tripla do derivado de benzeno substituído por glicopiranosila, linagliptina e metformina com as combinações duplas respectivas e monoterapias são indicados abaixo da figura (#, p < 0,1; *, p < 0,05; **, p < 0,01; ***, p < 0,001). Um valor de p abaixo de 0,05 é considerado como sendo estatisticamente significante, e um valor de p entre 0,1 e 0,05 é considerado como mostrando uma tendência. Um conjunto completo de valores de p para comparação de todos os grupos é determinado na tabela 3 seguinte.

[000249] Nenhum dos compostos usados aqui como monoterapia em uma dose baixa teve um efeito sobre a tolerância à glicose. Surpreendentemente, foi constatado que a combinação tripla do derivado de benzeno substituído por glicopiranosila mais linagliptina mais metformina reduziu a excursão de glicose significativamente por 16% versus controle, e esta redução na AUC de glicose total também foi estatisticamente não apenas quando comparada a cada dentre as monoterapias, mas também quando comparada a cada das combinações dupla. Exemplo 2:

[000250] De acordo com um segundo exemplo, um teste de tolerância à glicose oral é realizado em ratos Sprague Dawley machos jejuados durante a noite (Crl:CD(SD)) com um peso corporal de cerca de 200 g. Uma amostra de sangue de pré-dose é obtida por sangramento do rabo. Glicose sanguínea é medida com um glicômetro, e os animais são randomizados para glicose sanguínea (n = 5 / grupo). Subsequentemente, os grupos recebem uma única administração oral de apenas veículo (hidroxietilcelulose aquosa a 0,5% contendo Polissorbato 80 a 0,015%) ou veículo contendo o inibidor de SGLT2 ou o inibidor de DPPIV ou o terceiro agente antidiabético ou a combinação do inibidor de SGLT2 mais o inibidor de DPP IV mais o terceiro agente antidiabético. Alternativamente, os grupos recebem uma única administração oral de apenas veículo ou veículo contendo o inibidor de SGLT2 ou o inibidor de DPPIV mais o terceiro agente antidiabético ou o terceiro agente antidiabético ou a combinação do inibidor de SGLT2 mais o inibidor de DPP IV mais o terceiro agente antidiabético. Alternativamente, o teste também pode ser realizado depois das múltiplas administrações dos fármacos respectivos para explicar os efeitos antidiabéticos que necessitam por mais tempo para ficar evidente como no caso das tiazolidindionas. Os animais recebem uma carga de glicose oral (2 g/kg) 30 min depois da administração de composto. Glicose sanguínea foi medida pelo sangue do rabo 30 min, 60 min, 90 min, e 120 min depois do desafio de glicose. A excursão de glicose é quantificada calculando-se a AUC de glicose. Os dados são apresentados como média ± S.E.M. As comparações estatísticas são conduzidas pelo teste t de Student. Exemplo 3: Tratamento de pré-diabete

[000251] A eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de pré-diabete caracterizado por glicose em jejum patológica prejudicada pode ser testada usando estudos clínicos de tolerância à glicose. Em estudos durante um período mais curto (por exemplo, 2-4 semanas), o sucesso do tratamento é examinado determinando-se os valores de glicose em jejum e/ou os valores de glicose depois de uma refeição ou depois de um teste de carregamento (teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância à comida depois de uma refeição definida) depois do fim do período de terapia para o estudo e os comparando com os valores antes do começo do estudo e/ou com aqueles de um grupo placebo. Além disso, o valor de frutosamina pode ser determinado antes e depois da terapia e comparado com o valor inicial e/ou o valor de placebo. Uma queda significante nos níveis de glicose em jejum ou não jejum demonstra a eficácia do tratamento. Nos estudos durante um período mais longo (12 semanas ou mais), o sucesso do tratamento é testado determinando-se o valor de HbA1c, por comparação com o valor inicial e/ou com o valor do grupo placebo. Uma mudança significante no valor de HbA1c comparado com o valor inicial e/ou o valor de placebo demonstra a eficácia da combinação de acordo com a invenção para tratar pré-diabete. Exemplo 4: Prevenção do manifesto de diabete tipo 2

[000252] O tratamento de pacientes com glicose em jejum patológica e/ou tolerância à glicose prejudicada (pré-diabete) também está em busca da prevenção da transição do manifestar de diabete tipo 2. A eficácia de um tratamento pode ser investigada em um estudo clínico comparativo no qual os pacientes pré-diabéticos são tratados durante um período prolongado (por exemplo, 1-5 anos) com uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção ou com placebo ou com uma terapia sem fármaco ou outros medicamentos. Durante e ao término da terapia, por determinação da glicose em jejum e/ou um teste de carregamento (por exemplo, oGTT), uma verificação é feito para determinar quantos pacientes exibem o manifesto de diabete tipo 2, isto é, um nível de glicose em jejum de >125 mg/dl e/ou um valor de 2h de acordo com oGTT de >199 mg/dl. Uma redução significante no número de pacientes que exibem o manifesto de diabete tipo 2 quando tratados com uma combinação de acordo com esta invenção quando comparados a um das outras formas de tratamento, demonstra a eficácia prevenção de uma transição de pré-diabete ao manifesto do diabete. Exemplo 5: Tratamento de diabete tipo 2

[000253] O tratamento de pacientes com diabete tipo 2 com a composição farmacêutica de acordo com a invenção, além de produzir uma melhoria aguda na situação metabólica da glicose, previne uma deterioração na situação metabólica a longo prazo. Isto pode ser observado em pacientes que são tratados durante um período mais longo, por exemplo, 3 meses a 1 ano ou até mesmo 1 a 6 anos, com a composição farmacêutica de acordo com a invenção e são comparados com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos. Há evidência de sucesso terapêutico comparado com pacientes tratados com outros medicamentos antidiabéticos se nenhum ou apenas um aumento leve na glicose em jejum e/ou o valor de HbA1c é observado. Outra evidência de sucesso terapêutico é obtida se uma porcentagem significativamente menor dos pacientes tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, comparada com pacientes que foram tratados com outros medicamentos, sofre um deterioração na posição de glicose metabólica (por exemplo, um aumento no valor de HbA1c em >6,5% ou >7%) ao ponto onde o tratamento com um medicamento antidiabético oral adicional ou com insulina ou com um análogo de insulina é indicado. Exemplo 6: Tratamento de resistência à insulina

[000254] Em estudos clínicos seguindo em diferentes durações de tempo (por exemplo 2 semanas a 12 meses), o sucesso do tratamento é conferido usando um estudo de grampo de glicose euglicêmico hiperinsulinêmico. Uma elevação significante na taxa de infusão de glicose ao término do estudo, comparada com o valor inicial ou comparada com um grupo placebo, ou um grupo dado em uma terapia diferente, prova a eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de resistência à insulina. Exemplo 7: Tratamento de hiperglicemia

[000255] Em estudos clínicos seguindo em diferentes durações de tempo (por exemplo 1 dia a 24 meses), o sucesso do tratamento em pacientes com hiperglicemia é conferido determinando-se a glicose em jejum ou glicose sem jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou um teste de carregamento com oGTT ou uma refeição definida). Uma queda significante nestes valores de glicose durante ou ao término do estudo, comparada com o valor inicial ou comparada com um grupo placebo, ou um grupo dado em uma terapia diferente, prova a eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de hiperglicemia. Exemplo 8: Prevenção de complicações micro- ou macrovasculares

[000256] O tratamento de diabete tipo 2 ou pacientes pré-diabete com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção previne ou reduz o risco de complicações microvasculares no desenvolvimento (por exemplo, neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, pé diabético, úlcera diabética) ou complicações macrovasculares (por exemplo, infarto do miocárdico, síndrome coronária aguda, angina de peito instável, angina de peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, doença do ritmo cardíaco, reestenose vascular). Diabete tipo 2 ou pacientes com pré-diabete são tratado a longo prazo, por exemplo, durante 1-6 anos, com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção ou uma combinação de ingredientes ativos de acordo com a invenção e comparados com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos ou com placebo. Evidência do sucesso terapêutico comparada com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos ou com placebo pode ser encontrada no número menor de únicas ou múltiplas complicações. No caso de eventos macrovasculares, pé diabético e/ou úlcera diabética, os números são contados por anamnese e vários métodos teste. No caso de retinopatia diabética, o sucesso do tratamento é determinado por iluminação controlado por computador e avaliação do antecedente ao olho ou outros métodos oftálmicos. No caso de neuropatia diabética, além de anamnese e exame clínico, a taxa de condução do nervo pode ser medida usando um diapasão calibrado, por exemplo. Com respeito à nefropatia diabética, os seguintes parâmetros podem ser investigados antes do começo, durante e ao término do estudo: secreção de albumina, depuração de cretinina, valores de creatinina de soro, tempo levado para os valores de cretinina dobrarem, tempo levado até que a diálise torne-se necessária. Exemplo 9: Tratamento de Síndrome Metabólica

[000257] A eficácia de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser testada em estudos clínicos com tempos de funcionamento variados (por exemplo 12 semanas a 6 anos) determinando-se a glicose em jejum ou glicose sem jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou um teste de carregamento com oGTT ou uma refeição definida) ou o valor de HbA1c. Uma queda significante nestes valores de glicose ou valores de HbA1c durante ou ao término do estudo, comparada com o valor inicial ou comparada com um grupo placebo, ou um grupo dado em uma terapia diferente, prova a eficácia de um ingrediente ativo ou combinação de ingredientes ativos no tratamento de Síndrome Metabólica. Exemplos disto é uma redução na pressão sanguínea sistólica e/ou diastólica, uma redução dos triglicérides de plasma, uma redução no colesterol LDL ou total, um aumento no colesterol HDL ou uma redução no peso, comparada com o valor de partida no começo do estudo ou em comparação com um grupo de pacientes tratados com placebo ou uma terapia diferente. Exemplo 10a: Prevenção de complicações associadas a NODAT e/ou PTMS, e NODAT/PTMS

[000258] O tratamento de pacientes depois de transplante de órgão com a composição farmacêutica de acordo com a invenção previne o desenvolvimento de NODAT e/ou PTMS, e complicações associadas. A eficácia do tratamento pode ser investigada em um estudo clínico comparativo em que os pacientes antes de ou imediatamente depois do transplantação são tratados durante um período prolongado (por exemplo 1-5 anos) com uma composição farmacêutica de acordo com esta intervenção ou com um placebo ou com uma terapia sem fármaco ou outros medicamentos. Durante e ao término da terapia, a incidência de NODAT, PTMS, complicações micro- e macrovasculares, rejeição ao enxerto, infecção e morte é avaliada. Uma redução significante no número de pacientes que experimentam estas complicações demonstra a eficácia na prevenção do desenvolvimento de NODAT, PTMS, e complicações associadas. Exemplo 10b: Tratamento de NODAT e/ou PTMS com prevenção, retardo ou redução de complicações associadas

[000259] O tratamento de pacientes com NODAT e/ou PTMS com a composição farmacêutica de acordo com a invenção previne, retarda ou reduz o desenvolvimento de complicações associados a NODAT/PTMS. A eficácia do tratamento pode ser investigada em um estudo clínico comparativo em que os pacientes com NODAT e/ou PTMS são tratados durante um período prolongado (por exemplo, 1-5 anos) com uma composição farmacêutica de acordo com esta intervenção ou com um placebo ou com uma terapia sem fármaco ou outros medicamentos. Durante e ao término da terapia, a incidência de complicações micro e macrovasculares, rejeição de enxerto, infecção e morte é avaliada. Uma redução significante no número de pacientes que experimentam estas complicações demonstra a eficácia na prevenção, retardo ou redução do desenvolvimento de complicações associadas a NODAT e/ou PTMS. Exemplo 11a: Tratamento de diabete gestacional

[000260] Em estudos clínicos seguindo durante um período mais curto (por exemplo 2-4 semanas), o sucesso do tratamento é conferido determinando-se os valores de glicose em jejum e/ou os valores de glicose depois de uma refeição ou depois de um teste de carregamento (teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância à comida depois de uma refeição definida) ao término do período terapêutico do estudo e os comparando com os valores antes do começo do estudo e/ou com aqueles de um grupo placebo. Além disso, o valor de frutosamina pode ser determinado antes e depois do tratamento e comparado com o valor inicial e/ou um valor de placebo. Uma queda significante nos níveis de glicose jejum ou sem jejum demonstra a composição farmacêutica de acordo com a invenção.

[000261] Em estudos de funcionamento mais longo (12 semanas ou mais), o sucesso do tratamento é conferido determinando-se o valor de HbA1c (comparado com valor inicial e grupo placebo). Uma mudança significante no valor de HbA1c comparado com o valor de partida e/ou valor de placebo demonstra a eficácia da composição farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de diabete gestacional. Exemplo 11b:Tratamento de mulheres que tiveram diabete gestacional

[000262] Pacientes com diabete gestacional têm um risco significativamente aumentado de contrais o manifesto de diabete tipo 2 depois da gravidez. A terapia pode ser fornecida com o objetivo de prevenir a transição ao manifesto do tipo 2. Para este propósito, as mulheres com uma história de diabete gestacional são tratadas com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção ou com placebo ou com uma terapia sem fármaco ou com outros medicamentos, durante um período prolongado (por exemplo 1-4 anos). Durante e ao término do tratamento, uma verificação é realizada determinando-se a glicose em jejum e/ou por um teste de carregamento (por exemplo, oGTT) para ver quantos pacientes desenvolveram o manifesto de diabete tipo 2 (nível de glicose em jejum >125 mg/dl e/ou valor em 2h depois do oGTT >199 mg/dl). Uma redução significante no número de pacientes que desenvolvem o manifesto de diabete tipo 2 quando tratado com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção comparada com um tipo diferente de terapia, é a prova da eficácia de uma composição farmacêutica na prevenção do manifesto de diabete em mulheres com uma história de diabete gestacional. Exemplo 12: Tratamento de hiperuricemia

[000263] Pacientes com níveis elevados de ácido úrico acima da faixa normal (acima de 8,3 mg/dL ou 494 μmol/L) ou pacientes com uma história de gota ou artrite gotosa com um nível de ácido úrico maior do que 6,0 mg/dL ou 357 μmol/L têm um risco significante de episódios futuros de gota ou artrite gotosa bem como tendo um risco aumentado de doença cardiovascular. A terapia pode ser fornecida com o objetivo de diminuir os níveis de soro de ácido úrico como um meio de prevenir episódios futuros ou acessos de gota ou artrite gotosa. Adicionalmente, os níveis de ácido úrico de soro ameaçadores podem reduzir o risco de doença cardiovascular. Para este propósito, pacientes com um nível de ácido úrico elevado ou uma história de gota ou artrite gotosa são tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção ou com placebo ou com uma terapia sem fármaco ou com outros medicamentos, durante um período prolongado (por exemplo, 6 meses a 4 anos). Durante e ao término do tratamento, uma verificação é realizada determinando-se o nível de ácido úrico de soro e o número de episódios de ocorrência de gota ou artrite gotosa. Uma redução no ácido úrico abaixo de 6,0 mg/dL e/ou episódios menores de ocorrência de gota ou artrite gotosa quando tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção comparada com um tipo diferente de terapia, é a prova da eficácia de uma composição farmacêutica na prevenção de gota ou artrite gotosa episódica ou tratamento de hiperuricemia. Exemplo 13: Tratamento de hiponatremia

[000264] Pacientes com hiponatremia e intoxicação por água seja devido a um aumento na reabsorção de água ou um aumento na entrada de água, estão em risco de anormalidades do sistema nervoso central e possivelmente morte. A terapia pode ser proporcionada com o objetivo de aumentar a quantidade de água livre a ser excretada no filtrado renal sem perturbar o equilíbrio sódico com o objetivo de aumentar a concentração de sódio total dos fluidos intersticiais. Para este propósito, os pacientes são tratados com uma história de hiponatremia com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção ou com placebo ou com uma terapia sem fármaco ou com outros medicamentos, durante um período curto (por exemplo, 3 a 6 meses), com avaliação periódica dos níveis de sódio de soro. Um aumento nos níveis de sódio na faixa normal informada durante este período de tempo quando tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção comparada com um tipo diferente de terapia, é a prova da eficácia de uma composição farmacêutica no tratamento de hiponatremia. Exemplo 14: Tratamento/prevenção de cálculo renal

[000265] Pacientes com uma história de cálculo renal, particularmente cálcio, cálcio misturado, e cálculos de ácido úrico frequentemente têm uma história de hiperuricemia. Estas pedras renais podem relacionar-se a cristais de urato pequenos que formam um ninho no filtrado renal no qual a cristalização adicional de urato ou outras substâncias de cristalização no soluto pode induzir a formação de cálculo renal. Estes cálculos não estão relacionados aos cálculos renais causadas por certas infecções renais (tais como cálculos tipo coraliforme). A terapia pode ser fornecida com o objetivo de aumentar os solutos neutros (por exemplo, glicose) e teor de água livre do filtrado renal, tornando difícil para um ninho de urato formar, apesar de um possível aumento nas quantidades absolutas de urato no filtrado renal. Estes solutos neutros e água livre também reduzirão a formação de cálculos diferentes de cálculos de ácido úrico. Para este propósito, pacientes com uma história de cálculos renais particularmente , cálculos de cálcio, cálcio misturado, e de ácido úrico são tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção ou com placebo ou com uma terapia sem fármaco ou com outros medicamentos, durante um período prolongado (por exemplo, 6 meses a 4 anos). Uma redução no número de cálculos renais, particularmente cálculos de cálcio, cálcio misturado, e de ácido úrico relatada durante este período de tempo quando tratados com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção comparada com um tipo diferente de terapia, é a prova da eficácia de uma composição farmacêutica na prevenção de cálculos renais, particularmente, cálculos de cálcio, cálcio misturado, e de ácido úrico. Exemplos de Formulações

[000266] Os seguintes exemplos de formulações, que podem ser obtidos analogamente aos métodos conhecidos na técnica, sirvem para ilustrar a presente invenção mais completamente sem restringi- las aos conteúdos destes exemplos. O termo "ingrediente ativo" denota um ou mais compostos de acordo com a invenção, isto é, denota um inibidor de SGLT2, inibidor de DPP IV ou um terceiro composto antidiabético de acordo com esta invenção ou uma combinação de dois ou três dos referidos ingredientes ativos, por exemplo, selecionados das combinações como listados na tabela 1 ou 2. As formulações adequadas adicionais para o inibidor de DPP IV linagliptina podem ser aquelas formulações descritas no pedido WO 2007/128724, a descrição do qual está aqui incorporada em sua totalidade. Formulações adequadas adicionais para os outros inibidores de DPP IV podem ser aquelas formulações que estão disponíveis no mercado, ou formulações descritas nos pedidos de patente citados acima no parágrafo "antecedente da invenção", ou aquelas descritas na literatura, por exemplo, como descrito nas publicações atuais da"Rote Liste®" (Germany) ou de "Physician’s Desk Reference". Exemplo 1: Ampola seca contendo 75 mg de ingrediente ativo por 10 ml Composição: Ingrediente ativo 75,0 mg Manitol 50,0 mg água para injeções ad 10,0 ml Preparação:

[000267] Ingrediente ativo e manitol são dissolvidos em água. Depois do acondicionamento, a solução é seca por congelamento. Para produzir a solução pronta para uso, o produto é dissolvido em água para injeções. Exemplo 2: Ampola seca contendo 35 mg de ingrediente ativo por 2 ml Composição: Ingrediente ativo 35,0 mg Manitol 100,0 mg água para injeções ad 2,0 ml Preparação:

[000268] Ingrediente ativo e manitol são dissolvidos em água. Depois do acondicionamento, a solução é seca por congelamento. Para produzir a solução pronta para uso, o produto é dissolvido em água para injeções. Exemplo 3: Comprimido contendo 50 mg de ingrediente ativo Composição: (1) Ingrediente ativo 50,0 mg (2) Manitol 98,0 mg (3) Amido de milho 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg (5) Estearato de magnésio 2,0 mg 215,0 mg Preparação:

[000269] (1), (2) e (3) são misturados juntamente e granulados com uma solução aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir desta mistura, os comprimidos são prensados, biplanares, facetados em ambos os lados e com um corte de divisão em um lado. Diâmetro dos comprimidos: 9 mm. Exemplo 4: Comprimido contendo 350 mg de ingrediente ativo Preparação: (1) Ingrediente ativo 350,0 mg (2) Manitol 136,0 mg (3) Amido de milho 80,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg (5) Estearato de magnésio 4,0 mg 600,0 mg

[000270] (1), (2) e (3) são misturados juntamente e granulados com uma solução aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir desta mistura, os comprimidos são prensados, biplanares, facetados em ambos os lados e com um corte de divisão em um lado. Diâmetro dos comprimidos: 12 mm. Exemplo 5: Comprimido contendo 850 mg de ingrediente ativo Preparação: (1) Ingrediente ativo (2) Manitol (3) Amido de milho (4) Polivinilpirrolidona (5) Estearato de magnésio

[000271] (1), (2) e (3) são misturados juntamente e granulados com uma solução aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir desta mistura, os comprimidos são prensados, biplanares, facetados em ambos os lados e com um corte de divisão em um lado. Diâmetro dos comprimidos: 12 mm. Exemplo 6: Cápsulas contendo 50 mg de ingrediente ativo Composição: (1) Ingrediente ativo 50,0 mg (2) Amido de milho seco 58,0 mg (3) Manitol 50,0 mg (4) Estearato de magnésio 2,0 mg 160,0 mg Preparação:

[000272] (1) é triturado com (3). Esta trituração é adicionada à mistura de (2) e (4) com misturação vigorosa. Esta mistura em pó é acondicionada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 em uma máquina de preenchimento de cápsula. Exemplo 7: Cápsulas contendo 350 mg de ingrediente ativo Composição: (1) Ingrediente ativo 350,0 mg (2) Amido de milho seco 46,0 mg (3) Manitol (4) Estearato de magnésio Preparação:

[000273] (1) é triturado com (3). Esta trituração é adicionada à mistura de (2) e (4) com misturação vigorosa. Esta mistura em pó é acondicionada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 0 em uma máquina de preenchimento de cápsula.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um inibidor de SGLT2 1-cloro-4-(β-D-glicopiranos-1-il)-2- [4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, e (b) um inibidor de DPPIV linagliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) um terceiro agente antidiabético sendo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que o terceiro agente antidiabético é cloridrato de metformina.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende de 1 a 25 mg, em particular 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20 ou 25 mg, do inibidor de SGLT2.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende de 1 a 5 mg, em particular 1, 2,5 ou 5 mg, de linagliptina.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o terceiro agente antidiabético é metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular cloridrato de metformina, em que a faixa de quantidades de metformina é de 500 a 1000 mg, em particular 500, 750, 850 ou 1000 mg.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as faixas de dosagem na composição farmacêutica são uma quantidade de 1 a 50 mg do inibidor de SGLT2, uma quantidade de 0,5 a 10 mg de linagliptina e uma quantidade de 250 a 1000 mg de metformina.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as faixas de dosagem na composição farmacêutica são uma quantidade de 1 a 25 mg do inibidor de SGLT2, uma quantidade de 1 a 5 mg de linagliptina e uma quantidade de 250 a 1000 mg de metformina.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para uso simultâneo ou sequencial combinado do inibidor de SGLT2, do inibidor de DPP IV e do terceiro agente antidiabético.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é para uso para prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado do grupo consistindo em diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós- prandial, sobrepeso, obesidade, síndrome metabólica, diabete gestacional, novos diabetes de início após transplante (NODAT) e complicações associadas a ela, e síndrome metabólica pós- transplante (PTMS) e complicações associadas a ela, em um paciente em necessidade do mesmo, em que o inibidor de SGLT2, o inibidor de DPPIV linagliptina e o terceiro agente antidiabético são usados em combinação ou alternadamente.

10. Uso de um inibidor de SGLT2 1-cloro-4-(β-D- glicopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, um inibidor de DPPIV linagliptina e um terceiro agente antidiabético como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo consistindo em diabete melito tipo 1, diabete melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, síndrome metabólica, diabete gestacional; ou - melhorar controle glicêmico e/ou para redução de glicose de plasma em jejum, de glicose de plasma pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou reverter o progresso de tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina e/ou síndrome metabólica para diabete melito tipo 2; ou - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em complicações de diabete melito tais como cataratas e doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, pé diabético, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, angina de peito instável, angina de peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, doença do ritmo cardíaco e reestenose vascular; ou - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou - prevenir, reduzir, atrasar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - para prevenir, reduzir, atrasar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica; ou - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; - prevenir, reduzir o progresso de, atrasar ou tratar novos diabetes de início após transplante (NODAT) e/ou síndrome metabólica pós-transplante (PTMS); - prevenir, atrasar ou reduzir complicações associadas a NODAT e/ou PTMS incluindo doenças micro e macrovasculares e eventos, rejeição de enxerto, infecção, e morte; - tratar hiperuricemia e condições associadas a hiperuricemia; - tratar ou previnir cálculo renal; - tratar hiponatremia; em um paciente em necessidade do mesmo.