JP5616630B2 - ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物と甘味料との併用 - Google Patents
ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物と甘味料との併用 Download PDFInfo
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Description
2型糖尿病の成因としては、膵インスリン分泌障害と共に、インスリン抵抗性が挙げられるが、肥満において脂肪組織が肥大すると、脂肪細胞のインスリン受容体数が減少するほか、脂肪細胞からTNF−αなどのインスリン抵抗性惹起性サイトカイン分泌が亢進することなどによって、インスリン抵抗性が惹起される。
〔Augustyns et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2003, 13:499-510;
Campbell, Ann. Pharmacother., 2007, 41:51-60〕
〔Zander et al., Lancet, 2002, 359:824-830;
Iltz JL et al., Clin Ther., 2006, 28(5):652-65;
Mack et al., Int. J. Obes. 2006, 30(9):1332-40;
DeFronzo et al., Diabetes Care. 2005, 28(5):1092-100〕
種々の糖類により、GLP−1のレベルが上昇することが知られている。またいくつかの糖類については、その投与により体重増加が抑制されることが知られている。
(Caniら、British Journal of Nutrition、2004、92: 521-526;
Caniら、Obesity、2005、13: 1000-1007;
Caniら、Journal of Endocrinology、2005、185: 457-465;
Caniら、Diabetes、2006、55: 1484-1490; WO2005/36990)。
田辺製薬 WO2002/30890及びこれに対応する米国特許US7138397;
Ferring WO1995/15309、WO2001/40180、WO2001/81304、WO2001/81337、WO2003/00250、WO2003/35057;
Probiodrug AG WO1997/40832、EP1082314、WO1999/61431、WO2003/015775;
Novartis WO1998/19998、WO2000/34241、WO2001/96295、US6107317、US6110949、US6172081;
GSK WO2003/002531、WO2003/002530、WO2003/002553;
BMS WO2001/68603、WO2002/83128、WO2005/012249;
Merck WO2002/76450、WO2003/004498;
Syrrx WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/095381、WO2004/087053、WO2004/103993;
三菱ウェルファーマ WO2002/14271、US7060722、US7074794、WO2003/24942、特開2002-265439、特開2005-170792、WO2006/88129;
大正製薬 WO2004/020407;
山之内製薬 WO2004/009544;
協和発酵 WO2002/051836;
杏林製薬 WO2005/075421、WO2005/077900、WO2005/082847;
Alantos WO2006/116157;
Glenmark WO2006/090244、WO2005/075426;
三和化学研究所 WO2004/067509;
LG lifescience WO2005/037828、WO2006/104356。
R1は水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシ低級アルキルを表し、
R2は(1)置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が(i)単環、二環もしくは三環式炭化水素基又は(ii)単環、二環もしくは三環式複素環基である環式基、又は(2)置換されていてもよいアミノ基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容される塩が挙げられる。
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;及び
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;など
並びにこれらの薬理的に許容される塩が挙げられる。
Aは−CH2−を表し、
R1は、H、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級アルコキシ低級アルキルを表し、
R2は、置換されていてもよいピペラジニル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容される塩が挙げられる。
(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;及び
(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-プロピオニル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;など
並びにこれらの薬理的に許容される塩が挙げられる。
Xは:−NR1R2
(R1、R2は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、また、このヘテロサイクルはスピロ環でもよい。);
−NR3COR4
(R3、R4は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。);
−NR5CONR6R7または−NR5CH2CH2NR6R7
(R5、R6、R7は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はR6、R7は互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。);
−NR8SO2R9
(R8、R9は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。);又は
−OR10又は−OCOR11
(R10、R11は、それぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)
を示す。
Yは:CH2、CH−OH、S、S=O又はSO2を示す。
Zは:水素原子又はシアノを示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕
で示されるL−プロリン誘導体又はその薬理的に許容される塩が挙げられる。
これらのうち、より具体的には、例えば、3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-5-ピラゾリル)-1-ピペラジニル]-2-ピロリジニルカルボニル}-1,3-チアゾリジン等、並びにそれらの薬理的に許容し得る塩が挙げられ、より好ましくは、WO2006/88129に開示された3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン並びにそれらの薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
(3R)-3-アミノ-1-[9-(トリフルオロメチル)-1,4,7,8-テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ-6,8-ジエン-4-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン
〔英文名:(3R)-3-amino-1-[9-(trifluoromethyl)-1,4,7,8-tetrazabicyclo[4.3.0]nona-6,8-dien-4-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one〕
又はその薬理的に許容し得る塩(リン酸塩など)。
・Vildagliptin (開発コードLAF237、販売名Galvus)又はその等価物、すなわち、
(2S)-1-[2-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル
〔英文名:(2S)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile〕
又はその薬理的に許容し得る塩。
・Saxagliptin (開発コードBMS-477118) 又はその等価物、すなわち、
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル
〔英文名:(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile〕
又はその薬理的に許容し得る塩。
・Alogliptin (開発コードSYR-322)又はその等価物、すなわち、
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-シアノベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
〔英文名:6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-1-(2-cyanobenzyl)-3-methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dione〕
又はその薬理的に許容し得る塩(benzoateなど)。
・L−トレオ−イソロイシルピロリジド、L−アロ−イソロイシルチアゾリジド、L−アロ−イソロイシルピロリジドおよびそれらの薬理的に許容し得る塩。
本願明細書において「GLP−1分泌促進作用」とは、血中活性型GLP−1レベルを上昇させる作用を意味し、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳類の生体内に、経消化管にて(経口又は経腸的に)投与した場合に、投与しない場合と比べて、血中(血漿中等)の活性型GLP−1をより高いレベルまで上昇させる作用を意味する。
甘味料は、糖類及び非糖質系甘味料(合成甘味料等)のいずれであってもよい。
これらは、いずれも非代謝性 及び/又は 難消化吸収性の性質を有する糖類である。
メリビオース〔α-D-galactopyranosyl-(1→6)-D-glucose〕、
イソマルトース〔α-D-glucopyranosyl-(1→6)-D-glucose〕、
ゲンチオビオース(gentiobiose)〔β-D-グルコピラノシル-(1→6)-D-グルコース〕、
トレハロース(Trehalose)〔α-D-glucopyranosyl α-D-glucopyranoside〕、
イソトレハロース(Isotrehalose)〔β-D-glucopyranosyl β-D-glucopyranoside〕、
ネオトレハロース(Neotrehalose)〔β-D-glucopyranosyl α-D-glucopyranoside〕、
ニゲロース(Nigerose)〔α-D-glucopyranosyl-(1→3)-D-glucose〕、
マルツロース(Maltulose)〔α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-fructose〕、
イソマルツロース(Isomaltulose)〔α-D-glucopyranosyl-(1→6)-D-fructose 〕、
ラクチュロース(Lactulose)〔β-D-galactopyranosyl-(1→4)-D-fructose〕、
コウジビオース(Kojibiose)〔α-D-glucopyranosyl-(1→2)-D-glucose〕、
ソホロース(Sophorose)〔β-D-glucopyranosyl-(1→2)-D-glucose〕、
ラミナラビオース(Laminarabiose)〔β-D-glucopyranosyl-(1→3)-D-glucose〕、
セロビオース(Cellobiose)〔β-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose〕、
セロビオン酸(Cellobionic acid)〔β-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-gluconic acid〕、
ガラクトスクロース(Galactosucrose)〔β-D-fructofuranosyl α-D-galactopyranoside;Fruf(β2-1α)Gal〕、
ラクトサミン (LacN)(Lactosamine)〔β-D-galactopyranosyl-(1→4)-D-glucosamine〕、
ラクトースジアミン (Lactosediamine)〔2-amino-2-deoxy-β-D-galactopyranosyl-(1→4)-D-glucosamine〕、
ラクトビオン酸(Lactobionic acid)〔β-D-galactopyranosyl-(1→4)-D-gluconic acid〕、
ネオラクトース(Neolactose)〔β-D-galactopyranosyl-(1→4)-D-altrose〕、
プリメベロース(Primeverose)〔β-D-xylopyranosyl-(1→6)-D-glucose〕、
ルチノース(Rutinose)〔α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-D-glucose〕、
シラビオース(Scillabiose)〔β-D-glucopyranosyl-(1→4)-L-rhamnose〕、
ツラノース(Turanose)〔α-D-glucopyranosyl-(1→3)-D-fructose〕、
ビシアノース(Vicianose)〔α-L-arabinopyranosyl-(1→6)-D-glucose〕、
キシロビオース(キシロース2分子がβ−1,4結合した二糖類)など。
ラフィノース(Raffinose) 〔galactose-1,6-glucose-1,2-fructose;
β-D-fructofuranosyl α-D-galactopyranosyl-(1→6)-α-D-glucopyranoside〕、
セロトリオース(Cellotriose)
〔β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose〕、
カコトリオース(Chacotriose)
〔α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)]-D-glucose〕、
ゲンチアノース(Gentianose)
〔β-D-fructofuranosyl β-D-glucopyranosyl-(1→6)-α-D-glucopyranoside〕、
イソマルトトリオース(Isomaltotriose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→6)-α-D-glucopyranosyl-(1→6)-D-glucose〕、
イソパノース(Isopanose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→4)-[α-D-glucopyranosyl-(1→6)]-D-glucose〕、
マルトトリオース(Maltotriose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose〕、
マンニノトリオース(Manninotriose)
〔α-D-galactopyranosyl-(1→6)-α-D-galactopyranosyl-(1→6)-D-glucose〕、
メレジトース(Melezitose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→3)-β-D-fructofuranosyl α-D-glucopyranoside〕、
パノース(Panose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→6)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose〕、
プランテオース(Planteose)
〔α-D-galactopyranosyl-(1→6)-β-D-fructofuranosyl α-D-glucopyranoside〕、
ソラトリオース(Solatriose)
〔α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→3)]-D-galactose〕、
ウンベリフェロース(Umbelliferose)
〔β-D-fructofuranosyl α-D-galactopyranosyl-(1→2)-α-D-galactopyranoside〕など。
スタキオース(Stachyose)
〔β-D-fructofuranosyl α-D-galactopyranosyl-(1→6)-α-D-galactopyranosyl-(1→6)-α-D-glucopyranoside〕、
リコテトラオース(Lycotetraose)
〔β-D-glucopyranosyl-(1→2)-[β-D-xylopyranosyl-(1→3)]-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-galactose〕、
マルトテトラオース(Maltotetraose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose〕など。
マルトペンタオース(Maltopentaose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose〕、
ベルバスコース(Verbascose)
〔β-D-fructofuranosyl α-D-galactopyranosyl-(1→6)-α-D-galactopyranosyl-(1→6)-α-D-galactopyranosyl-(1→6)-α-D-glucopyranoside〕、など。
マルトヘキサオース(Maltohexaose)
〔α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose〕、など。
オリゴトース〔マルトース、マルトトリオース等の混合物〕、
マルトオリゴ糖、
イソマルトオリゴ糖、
グルコオリゴ糖、
ビートオリゴ糖(甜菜抽出物、ラフィノースを含有)、
ガラクトオリゴ糖、
ゲンチオオリゴ糖、
ニゲロオリゴ糖、
イヌロオリゴ糖、
乳果オリゴ糖(ラクトスクロースを主成分とする混合物)、
大豆オリゴ糖、
キシロオリゴ糖など。
トレイトール(特にそのD体)、
エリスリトール、
キシリトール、
アラビニトール(特にそのD体)、
リビトール、
ソルビトール(sorbitol) 〔別名:ソルビット (sorbit) またはグルシトール (glucitol)〕、
マンニトール(特にそのD体)、
アリトール、
ガラクチトール(Galactitol) 〔別名: ズルシトール(Dulcitol)〕、
イジトール(特にそのD体)、
タリトール(アルトリトール)(特にそのD体)、
ラクチトール(Lactitol)〔β-D-ガラクトピラノシル-(1→4)-D-グルシトール〕、
パラチニット(Palatinit)、
マルチトール(Maltitol)〔α-D-グルコピラノシル-(1→4)-D-グルシトール〕、など。
単位糖群:
D−グルコピラノース(グルコース);
D−フラクトフラノース(フラクトース);
キシロピラノース(キシロース);及び
D−ガラクトピラノース(ガラクトース)。
アセスルファムK〔Acesulfame K (Acesulfame potassium)〕、
スクラロース(Sucralose)、
アスパルテーム(フェニルアラニンのメチルエステルと、アスパラギン酸とがアミド結合した構造を有する合成甘味料)、
ステビア(ステビオシド、ステビア原葉の抽出・精製物)など
を用いることができる。
(1)フラクトオリゴ糖、ケストース、ニストース または フラクトフラノシルニストース;
(2)キシロース(特にD−キシロース);
(3)メリビオース、ラフィノース、イソマルトース、キシロビオース、キシロオリゴ糖などのオリゴ糖類;
(4)マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール などの糖アルコール類; 及び
(5)アセスルファムK、スクラロースなどの非糖質系甘味料。
また、これらのうち、より好ましいものとしては、メリビオース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖類 及び アセスルファムKなどの非糖質系甘味料 等が挙げられる。
また、これらのうち、さらに好ましいものとしては、糖類としてメリビオースおよびマンニトールが挙げられ、非糖質系甘味料としてアセスルファムKが挙げられる。
DPP4阻害化合物の投与条件下において、各甘味料のGLP−1分泌促進作用を試験してもよいが、後記の実験例1に記載のように、DPP4欠損動物を用いることにより、より簡便にGLP−1分泌促進作用を確認することができる。
日本チャールスリバー社のF344ラット(F344/DuCrlCrlj)は、DPP4欠損であることが知られており、このような試験のために好適である。
例えば、DPP4阻害化合物 及び GLP−1分泌促進作用を有する甘味料の両者を同一の製剤中に配合する配合剤の形態であってもよい。
あるいは、DPP4阻害化合物 及び GLP−1分泌促進作用を有する甘味料の各々を別々の製剤とし、それら製剤を同時に投与する形態であってもよい。
あるいはまた、DPP4阻害化合物 及び GLP−1分泌促進作用を有する甘味料を、別々の製剤とし、それら製剤を(この順、又は逆の順で)順次、又は連続的に投与する形態であってもよい。
また、ドライシロップ、シロップ、チュアブル錠、発泡錠などとして製剤化しても良い。これら剤形のうち、顆粒剤、散剤、ドライシロップ、シロップ、チュアブル錠、発泡錠が好ましい。
DPP4阻害化合物の投与量は、投与方法、投与対象(患者等)の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量に設定され、例えば1日当たり、通常、0.001〜300mg/kg体重の範囲で適切な量に設定される。
DPP4阻害化合物の投与量は、投与を受ける生体内におけるジペプチジルペプチダーゼ4の酵素活性を通常、投与後24時間にて30%以上、好ましくは、60%以上、より好ましくは90%以上阻害するために必要な量を設定すればよい。
GLP−1分泌促進作用を有する甘味料の投与量は、投与方法、投与対象(患者等)の年令、体重、状態によっても異なるが、例えば1日当たり、通常、0.001〜5.0g/kg体重の範囲で適切な量に設定される。
非代謝性及び/又は難消化吸収性の糖類は、消化管症状の回避の観点からは、通常、3g/kg体重以下、好ましくは1g/kg体重以下、より好ましくは、0.3g/kg体重以下の範囲で設定される。
また、一方、薬効発現のための必要性の観点から、甘味料(例えばマンニトール、ソルビトールなど)は、好ましくは0.01g/kg体重以上、より好ましくは、0.03g/kg体重以上の範囲で設定される。
なお、マンニトール、ソルビトールなどの糖類は、不活性担体として製剤化に用いられる場合があるが、そのように糖類を不活性担体として、DPP4阻害化合物とともに用いることは、本件発明には包含されない。
本発明において、医薬、医薬組成物、並びに治療又は予防方法の適用対象としては、ヒト又は非ヒト哺乳類(とりわけ好適にはヒト)が挙げられる。
かかる試験方法としては例えば、高脂肪食負荷により作製したDIO(diet-induced obesity)マウス、正常ラット(SDラット)、高脂肪食負荷により作製したDIO(diet-induced obesity)ラット等を用いる方法(Int. J. Obes.、2006、30:1332-1340、Obesity Res.、2005、13、1000-1007 等)が挙げられ、もしくはそれらと同等の方法が挙げられる。
より詳細には、例えば、後記実施例3に記載の方法と同様にして試験を実施できる。
(1)試験方法:
試験動物には、雄性 F344DucrlCrlj ラット(日本チャールスリバー)(使用時7〜10週齢)を用いた。F344DucrlCrlj ラットは、自然発生的にDPP4遺伝子欠損を有する系統のラットであることが知られている(Watanabeら、Experientia、1987、43: 400-401)。
甘味料を投与した場合と対照とについて、前記(1)の方法にて血中活性型GLP-1レベル上昇作用を試験した。
被験甘味料としてフラクトオリゴ糖(明治製菓(株)製)を用い、6g/kg/10mLを経口投与した。対照としては精製水を投与した。その結果、フラクトオリゴ糖6g/kgを投与した群では、投与後30、60、180、360分後のいずれにおいても対照群と比べて血漿中活性型GLP-1のレベルは有意に高い値を示した。
結果を、図1に示した。
(1)試験方法:
試験には、雄性 SD(CD)/Crj ラット(日本チャールスリバー)(使用時6週齡) 又は雄性C57BL/6J マウス(日本クレア)(使用時9週齡)を用いた。
測定結果については、甘味料負荷群とコントロール群との比較をダネット型多重比較(両側検定)で実施し、群間の有意差を検定した。なお、有意水準は5%とし、解析には統計解析ソフトウェア(生物実験データ統計解析システム:EXSAS、株式会社アームシステックス)を用いた。
DPP4阻害化合物及び甘味料を併用した場合と、各々単独で投与した場合について、前記(1)の方法にて、血中活性型GLP−1レベル上昇作用を試験した。
試験動物として、C57BL/6J マウスを用いた。
DPP4阻害化合物として、(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン 塩酸塩 (以下、化合物Aと称する。)10mg/kgを経口投与(10mL/kg)した。対照としては精製水を経口投与(10mL/kg)した。
また甘味料として、フラクトオリゴ糖(明治製菓(株)製)6g/kgを経口投与(10mL/kg)した。対照としては精製水を経口投与(10mL/kg)した。
(1)試験方法
〔DIO(diet-induced obesity)マウスを用いた体重減少作用試験〕:
試験には、高脂肪食負荷した雄性 C57BL/6Jマウス(DIOマウス)を用いた。
高脂肪食の負荷は、3週齡の雄性 C57BL/6Jマウス(日本クレア)に、飼料として、脂肪含量37.2 w/w%、5.578kcal/gの高脂肪食(オリエンタル酵母社製)を自由摂取させて実施した。正常食対照マウスには、CRF-1(脂肪含量5.7 w/w%、3.59kcal/g、オリエンタル酵母社製)を自由摂取させた。
このように高脂肪食負荷して39週齡まで飼育したマウスを試験に供した。
これら動物に被験DPP4阻害化合物 及び被験甘味料を、経口投与 又は 混餌投与した。
混餌投与の場合、被験物質(被験DPP4阻害化合物及び被験甘味料)は、めのう乳鉢を用いて細粉化して飼料(高脂肪食、オリエンタル酵母社製)に添加し、最長2週間混餌投与した。
さらに、体重減少作用が認められた場合、ペントバルビタール麻酔下(70mg/kg, i.p.)にて、実験マウス専用エックス線体脂肪率測定装置(PIXImus2, GE Medical System社)を用いて、体組成を測定した。
DPP4阻害化合物及び甘味料を併用した場合と、各々単独で投与した場合について、前記(1)の方法にて、体重減少作用を試験した。
DPP4阻害化合物として、(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン 塩酸塩 (以下、化合物Aと称する。)10mg/100gを混餌投与した。
また甘味料として、フラクトオリゴ糖(明治製菓(株)製)10 w/w%を混餌投与した。
(1)試験方法:
試験には、雄性C57BL/6J マウス(日本クレア)(使用時7週齡)を用いた。
試験動物は、前夜より絶食後、体重を指標にグループ分けをして用いた。これら動物に被験DPP4阻害化合物(又は対照として精製水)を、経口投与(10mL/kg)した。その投与30分後に被験甘味料の溶液(又は対照として精製水)を経口投与(10mL/kg)し、0、30、60、180、300分後に血液サンプルを採取した。これらサンプルについて、血漿中活性型GLP-1濃度を測定した。
血漿中活性型GLP-1濃度の測定および測定結果の分析・検定は、前記実施例1の(1)と同様に行なった。
甘味料として、フラクトオリゴ糖(明治製菓(株)製)、ケストース(明治製菓(株)製、GF2)、ラフィノース(和光純薬(株)製)、メリビオース(和光純薬(株)製)、キシロオリゴ糖(サントリー(株)製)、キシロース(和光純薬(株)製)、キシリトール(和光純薬(株)製)、ソルビトール(和光純薬(株)製)、D-マンニトール(和光純薬(株)製)、エリスリトール(和光純薬(株)製)、マルチトール((株)林原生物化学研究所製)、スクラロース(三栄源FFI(株)製)またはアセスルファムK(和光純薬(株)製)を用い、6g/kg、3g/kgまたは1g/kgを経口投与(10mL/kg)した。
また、DPP4阻害化合物として、(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン ベンゼンスルホン酸塩 (以下、化合物A’と称する。)10mg/kg(対照としては精製水)を用い、これを経口投与(10mL/kg)した。
(1)試験方法:
前記実施例4の(1)と同様にして試験を行った。
血漿中活性型GLP-1濃度の測定および測定結果の分析・検定は、前記実施例1の(1)と同様に行なった。
DPP4阻害化合物として、Sitagliptin (MK-0413) 10mg/kg、Alogliptin (SYR-322) 1 mg/kg、Vildagliptin (LAF237) 10mg/kg、Saxagliptin (BMS-477118) 3mg/kg、化合物A’ 10mg/kg、または化合物B〔(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-プロピオニル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン〕10mg/kgを用い、これらを経口投与(10mL/kg)した。対照としては精製水を経口投与(10mL/kg)した。
図4a、図4b、図4cに示された通り、各種甘味料と種々のDPP4阻害化合物を投与した群における血漿中活性型GLP-1のレベルは、投与後30、60、180、360分後のいずれにおいても対照群(各種甘味料のみを投与した群)と比べて高い値を示した。
(1)試験方法
〔DIO(diet-induced obesity)マウスを用いた体重減少作用試験〕:
前記実施例3の(1)と同様にして試験を行った。試験には、高脂肪食負荷して14〜22週齡まで飼育した雄性 C57BL/6Jマウスを用いた。
これら動物に被験DPP4阻害化合物及び被験甘味料を、最長15日間、混餌投与した。
また、体重減少作用が認められた場合、前記実施例3の(1)と同様にして、体組成を測定した。
甘味料として、D-マンニトール(和光純薬(株)製)、メリビオース(和光純薬(株)製)またはアセスルファムK(和光純薬(株)製)を用い、各々5w/w%を混餌投与した。また、DPP4阻害化合物としては、化合物A’を10mg/100g混餌投与した。
これら種々の甘味料とDPP4阻害化合物を併用した場合について、前記(1)の方法にて、体重減少作用を試験した(各群n=9)。
図5a、図5bおよび図5cに示された通り、各種甘味料(D-マンニトール、メリビオース または アセスルファムK)とDPP4阻害化合物の両者を投与した群では、投与後2日から13日後(又は12日後)のいずれにおいても対照群と比べて体重が有意に低下し、体重減少作用が認められた。
また、各種甘味料(D-マンニトール、メリビオース または アセスルファムK)のみを投与した群では、対照群と比べて有意な差はなかった。
(1)試験方法
〔DIO(diet-induced obesity)マウスを用いた体重減少作用試験〕:
前記実施例3の(1)と同様にして試験を行った。試験には、高脂肪食負荷して16週齡まで飼育した雄性 C57BL/6Jマウスを用いた。
試験動物は、あらかじめ体重を指標に、群分けを行った。
これら動物に被験DPP4阻害化合物及び被験甘味料を、最長15日後まで、混餌投与した。被験物質の投与開始後、経時的に体重及び摂餌量を測定した。
甘味料として、ソルビトール(和光純薬(株)製)またはエリスリトール(和光純薬(株)製)を用い、各々5w/w%を混餌投与した。また、DPP4阻害化合物としては、化合物A’を10mg/100g 混餌投与した。これら種々の甘味料とDPP4阻害化合物を併用した場合について、前記(1)の方法にて、体重減少作用を試験した(各群n=7)。
表4に示された通り、各種甘味料(ソルビトール または エリスリトール)とDPP4阻害化合物の両者を投与した群では、対照群と比べて体重の低下が認められた。
なお、別途行った試験で、各種甘味料(ソルビトール または エリスリトール)のみを投与した場合に、対照群と比べて体重の低下は認められなかった。
Claims (12)
- ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物とGLP−1分泌促進作用を有する甘味料とを組み合わせてなる体重減少又は体脂肪減少のための医薬組成物であって、当該GLP−1分泌促進作用を有する甘味料が、
(i)フラクトオリゴ糖、ニストース、ケストース、フラクトフラノシルニストース、キシロース、メリビオース、ラフィノース、イソマルトース、キシロビオース、キシロオリゴ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール 及び キシリトールから選択される糖類、または、
(ii)アセスルファムK、スクラロース、アスパルテーム 及び ステビアから選択される非糖質系甘味料、
である医薬組成物。 - ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物を含有してなり、GLP−1分泌促進作用を有する甘味料と併用されることを特徴とする体重減少又は体脂肪減少のための医薬組成物であって、当該GLP−1分泌促進作用を有する甘味料が、
(i)フラクトオリゴ糖、ニストース、ケストース、フラクトフラノシルニストース、キシロース、メリビオース、ラフィノース、イソマルトース、キシロビオース、キシロオリゴ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール 及び キシリトールから選択される糖類、または、
(ii)アセスルファムK、スクラロース、アスパルテーム 及び ステビアから選択される非糖質系甘味料、
である医薬組成物。 - ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物が、
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-プロピオニル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン;
(3R)-3-アミノ-1-[9-(トリフルオロメチル)-1,4,7,8-テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ-6,8-ジエン-4-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン;
(2S)-1-[2-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル;
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル;
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-シアノベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
L−トレオ−イソロイシルピロリジド;
L−アロ−イソロイシルチアゾリジド; 及び
L−アロ−イソロイシルピロリジド;
又は、それらの薬理的に許容し得る塩 から選択される、請求項1又は2記載の医薬組成物。 - GLP−1分泌促進作用を有する甘味料が、アセスルファムK、スクラロース、アスパルテーム 及び ステビアから選択される非糖質系甘味料である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- GLP−1分泌促進作用を有する甘味料が、アセスルファムK 及び スクラロースから選択される非糖質系甘味料である、請求項4記載の医薬組成物。
- GLP−1分泌促進作用を有する甘味料が、アセスルファムKである、請求項4記載の医薬組成物。
- GLP−1分泌促進作用を有する甘味料が、フラクトオリゴ糖、ニストース、ケストース、フラクトフラノシルニストース、キシロース、メリビオース、ラフィノース、イソマルトース、キシロビオース、キシロオリゴ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール 及び キシリトールから選択される糖類である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- GLP−1分泌促進作用を有する甘味料が、メリビオース、マンニトール、ソルビトール 及び エリスリトールから選択される糖類である、請求項7記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病および肥満の症状を有する患者における体重減少又は体脂肪減少のために使用されるものである請求項1〜8のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 同時、別々、順次または連続的に使用するための組合せ製剤である、請求項1〜9のいずれか1項記載の医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物が、
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(モルホリノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-プロピオニル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン;
(3R)-3-アミノ-1-[9-(トリフルオロメチル)-1,4,7,8-テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ-6,8-ジエン-4-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン;
(2S)-1-[2-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル;
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル; 及び
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-シアノベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
又は、それらの薬理的に許容し得る塩 から選択される、請求項1〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。 - ジペプチジルペプチダーゼ4阻害化合物が、
(2S)-2-シアノ-1-[トランス-4-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
(2S)-2-シアノ-1-[t-4-(4-プロピオニル-1-ピペラジニル)-1-メチル-r-1-シクロヘキシルアミノ]アセチルピロリジン;
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン;
(3R)-3-アミノ-1-[9-(トリフルオロメチル)-1,4,7,8-テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ-6,8-ジエン-4-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン;
(2S)-1-[2-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル;
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル; 及び
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-シアノベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン;
又は、それらの薬理的に許容し得る塩 から選択される、請求項5、6及び8のいずれか1項記載の医薬組成物。
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