EA029765B1 - Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения - Google Patents

Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения Download PDF

Info

Publication number
EA029765B1
EA029765B1 EA201401028A EA201401028A EA029765B1 EA 029765 B1 EA029765 B1 EA 029765B1 EA 201401028 A EA201401028 A EA 201401028A EA 201401028 A EA201401028 A EA 201401028A EA 029765 B1 EA029765 B1 EA 029765B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
empagliflozin
obesity
treatment
body weight
glucose
Prior art date
Application number
EA201401028A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201401028A1 (ru
Inventor
Эрик Уилльямс Мейоукс
Рольф Гремплер
Томас Клайн
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47901109&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029765(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201401028A1 publication Critical patent/EA201401028A1/ru
Publication of EA029765B1 publication Critical patent/EA029765B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • H—ELECTRICITY
    • H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
    • H02M—APPARATUS FOR CONVERSION BETWEEN AC AND AC, BETWEEN AC AND DC, OR BETWEEN DC AND DC, AND FOR USE WITH MAINS OR SIMILAR POWER SUPPLY SYSTEMS; CONVERSION OF DC OR AC INPUT POWER INTO SURGE OUTPUT POWER; CONTROL OR REGULATION THEREOF
    • H02M7/00—Conversion of ac power input into dc power output; Conversion of dc power input into ac power output
    • H02M7/02—Conversion of ac power input into dc power output without possibility of reversal
    • H02M7/04—Conversion of ac power input into dc power output without possibility of reversal by static converters
    • H02M7/12—Conversion of ac power input into dc power output without possibility of reversal by static converters using discharge tubes with control electrode or semiconductor devices with control electrode
    • H02M7/21—Conversion of ac power input into dc power output without possibility of reversal by static converters using discharge tubes with control electrode or semiconductor devices with control electrode using devices of a triode or transistor type requiring continuous application of a control signal
    • H02M7/217—Conversion of ac power input into dc power output without possibility of reversal by static converters using discharge tubes with control electrode or semiconductor devices with control electrode using devices of a triode or transistor type requiring continuous application of a control signal using semiconductor devices only
    • H02M7/2176—Conversion of ac power input into dc power output without possibility of reversal by static converters using discharge tubes with control electrode or semiconductor devices with control electrode using devices of a triode or transistor type requiring continuous application of a control signal using semiconductor devices only comprising a passive stage to generate a rectified sinusoidal voltage and a controlled switching element in series between such stage and the output
    • H—ELECTRICITY
    • H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
    • H02P—CONTROL OR REGULATION OF ELECTRIC MOTORS, ELECTRIC GENERATORS OR DYNAMO-ELECTRIC CONVERTERS; CONTROLLING TRANSFORMERS, REACTORS OR CHOKE COILS
    • H02P7/00—Arrangements for regulating or controlling the speed or torque of electric DC motors
    • H02P7/06—Arrangements for regulating or controlling the speed or torque of electric DC motors for regulating or controlling an individual dc dynamo-electric motor by varying field or armature current
    • H02P7/18—Arrangements for regulating or controlling the speed or torque of electric DC motors for regulating or controlling an individual dc dynamo-electric motor by varying field or armature current by master control with auxiliary power
    • H02P7/24—Arrangements for regulating or controlling the speed or torque of electric DC motors for regulating or controlling an individual dc dynamo-electric motor by varying field or armature current by master control with auxiliary power using discharge tubes or semiconductor devices
    • H02P7/28—Arrangements for regulating or controlling the speed or torque of electric DC motors for regulating or controlling an individual dc dynamo-electric motor by varying field or armature current by master control with auxiliary power using discharge tubes or semiconductor devices using semiconductor devices
    • H02P7/285—Arrangements for regulating or controlling the speed or torque of electric DC motors for regulating or controlling an individual dc dynamo-electric motor by varying field or armature current by master control with auxiliary power using discharge tubes or semiconductor devices using semiconductor devices controlling armature supply only
    • H02P7/29—Arrangements for regulating or controlling the speed or torque of electric DC motors for regulating or controlling an individual dc dynamo-electric motor by varying field or armature current by master control with auxiliary power using discharge tubes or semiconductor devices using semiconductor devices controlling armature supply only using pulse modulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • H—ELECTRICITY
    • H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
    • H02M—APPARATUS FOR CONVERSION BETWEEN AC AND AC, BETWEEN AC AND DC, OR BETWEEN DC AND DC, AND FOR USE WITH MAINS OR SIMILAR POWER SUPPLY SYSTEMS; CONVERSION OF DC OR AC INPUT POWER INTO SURGE OUTPUT POWER; CONTROL OR REGULATION THEREOF
    • H02M1/00—Details of apparatus for conversion
    • H02M1/42—Circuits or arrangements for compensating for or adjusting power factor in converters or inverters
    • H02M1/4208—Arrangements for improving power factor of AC input
    • H02M1/4291—Arrangements for improving power factor of AC input by using a Buck converter to switch the input current
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02B—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO BUILDINGS, e.g. HOUSING, HOUSE APPLIANCES OR RELATED END-USER APPLICATIONS
    • Y02B70/00—Technologies for an efficient end-user side electric power management and consumption
    • Y02B70/10—Technologies improving the efficiency by using switched-mode power supplies [SMPS], i.e. efficient power electronics conversion e.g. power factor correction or reduction of losses in power supplies or efficient standby modes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме, или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения, характеризующийся тем, что пациенту вводят эмпаглифлозин в количестве от 1 до 50 мг в день и одно или более лекарственных средств от ожирения, выбранных из группы, состоящей из сибутрамина, орлистата и цетилистата.

Description

изобретение относится к способу снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме, или ускорения снижения массы тела или и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения, причем пациенту вводят эмпаглифлозин в количестве от 1 до 50 мг в день, и одно или более лекарственных средств от ожирения, выбранных из группы, состоящей из сибутрамина, орлистата и цетилистата.
Более того, настоящее изобретение относится к следующим способам, притом, что у пациента дополнительно, проявляются одно, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений,
(б) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение лекарственным средством от ожирения,
(в) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение эмпаглифлозином,
(г) недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы метформина.
Кроме того, в настоящем изобретении способ дополнительно улучшает гликемический контроль у пациента, который в дополнении к диагнозу избыточная масса тела или ожирение, дополнительно имеет предиабет или сахарный диабет типа 2.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Возрастающий уровень заболеваемости ожирением и сахарным диабетом типа 2 представляет сложную проблему здравоохранения во всем мире. Во всем мире существует более 400 млн взрослых с индексом массы тела (ИМТ), превышающим 30 кг/м2 (означает "ожирение") и 200 млн с диагнозом диабета типа 2, и предполагается, что к 2030 г. эти количественные показатели возрастут до 700 млн и 366 млн, соответственно, по данным ВОЗ и международной федерации по диабету (^ог1б НеаНЪ Огдашкайои 2010; 1п1егпаОопа1 Э|аЬе1е5 Ребегайои 2010). Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (И8 Сейеге £ог Э|5еа5е Сои1го1 апб РгеуепОоп) за последние 30 лет уровень заболеваемости сахарным диабетом увеличился в три раза. В основном такой рост заболеваемости вызван всемирной эпидемией ожирения, основным фактором риска развития сахарного диабета типа 2 и предиабета. В настоящее время по оценке в США диабетом поражено 23,6 млн человек, а у 57 млн установлен диагноз предиабета. Предиабет повышает краткосрочный абсолютный риск развития сахарного диабета типа 2 в пять-шесть раз. Развитие диабета можно замедлить или в некоторых случаях предотвратить у индивидуалов с ожирением, которые способны терять массу тела. У пациентов с диагнозом сахарного диабета типа 2. Потеря массы тела улучшает гликемический контроль и факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний.
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое, из-за высокой частоты осложнений, приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями, диабет типа 2 является в настоящее время самой частой причиной развития потери зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутаций конечностей в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся практически невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (υΚΡΌδ) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней НЬА1с составляет ~0,9%). Кроме того, даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции β-клеток. Важно отметить, что при интенсивном лечении не наблюдается существенное снижение макрососудистых осложнений, т.е. сердечно-сосудистых явлений. В связи с этим множество пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2, практически не поддаются лечению, частично в связи с ограничениями продолжительной эффективности, с переносимостью и сложностями при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения.
Стандартные пероральные противодиабетические лекарственные средства (например, такие как средства первой или второй линии и/или средства для моно- или комбинированной терапии (первичной или дополнительной терапии)), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидазы.
Множество случаев неэффективного лечения является основной причиной высокого уровня развития долгосрочных осложнений, ассоциированных с гипергликемией, или хронических заболеваний
- 1 029765
(включая микро- и макрососудистые осложнения, такие как диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в то же время характеризующихся улучшенным профилем безопасности.
Эмпаглифлозин является новым ингибитором 8ОБТ2, и его применение для лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диагнозом сахарного диабета типа 2 описано, например, в заявках АО 05/092877, АО 06/117359, АО 06/120208, АО 2010/092126, АО 2010/092123, АО 2011/039107, АО 2011/039108. Применение ингибитора 8ОЬТ2 в способе лечения ожирения описано, например, в заявке АО 08/116195.
Цель настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке способа для снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме, или ускорения снижения массы тела или и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения.
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящей заявки.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что комбинация эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения, как определено в данном контексте, включая соответствующие способы по настоящему изобретению, характеризуются прежде всего преимущественными свойствами, которые делают их пригодными для целей настоящего изобретения и/или соответствия одному или более описанных выше требований. Прежде всего неожиданно было установлено, что комбинация эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения позволяет ускорить снижение массы тела по сравнению с лечением только одним лекарственным средством от ожирения. Прежде всего наблюдается снижение содержания жира в организме, которое является более выраженным по сравнению с соответствующим лечением в режиме монотерапии эмпаглифлозином или лекарственным средством от ожирения каждым в отдельности. При этом не наблюдается значительных изменений в содержании воды или белков в организме. В то же время улучшаются гликемический контроль. Более того, благодаря улучшению гликемических параметров, таких как толерантность к глюкозе, уровни инсулина в плазме и уровни глюкозы в крови натощак, комбинация эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения, как описано в данном контексте, является прежде всего пригодной для лечения предиабета и профилактики сахарного диабета типа 2 и связанных с сахарным диабетом типа 2 состояний и осложнений у пациентов с диагнозом избыточной массы тела или ожирения. Такие комбинации открывают новые терапевтические возможности для лечения избыточной массы тела и ожирения, а также для профилактики сахарного диабета типа 2, осложнений сахарного диабета и родственных патологических состояний.
Следовательно объектом настоящего изобретения является способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме, или ускорения снижения массы тела или и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения, причем пациенту вводят эмпаглифлозин в количестве от 1 до 50 мг в день, и одно или более лекарственных средств от ожирения, выбранных из группы, состоящей из сибутрамина, орлистата и цетилистата.
Фармакологическое действие эмпаглифлозина в качестве ингибитора 8ОБТ2 в составе комбинации по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, можно улучшить гликемический контроль без дополнительной нагрузки на β-клетки поджелудочной железы. После введения активных соединений по настоящему изобретению можно замедлить или предотвратить дегенерацию β-клеток и снижение функциональности β-клеток, такие как, например, апоптоз или некроз. Более того, можно улучшить или восстановить функциональность β-клеток поджелудочной железы, а также увеличить их размер и число.
В одном из вариантов в соответствии с изобретением у пациента дополнительно проявляются одно, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений,
(б) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение лекарственным средством от ожирения,
(в) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение эмпаглифлозином,
(г) недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы метформина.
- 2 029765
В другом из вариантов, в соответствии с изобретением способ дополнительно улучшает гликемический контроль у пациента, который в дополнение к диагнозу избыточная масса тела или ожирение, дополнительно имеет предиабет или сахарный диабет типа 2.
Определения
Термин "активный ингредиент" фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению. В данном контексте иногда вместо термина "активный ингредиент" используется также термин "активное соединение".
Термин "индекс массы тела" или "ИМТ" означает массу тела в кг, деленную на высоту в метрах в квадрате, то есть ИМТ измеряют в кг/м2.
Термин "избыточная масса тела" обозначает состояние, при котором ИМТ у пациента составляет более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2. Термины "избыточная масса" и "предожирение" используются взаимозаменяемо.
Термин "ожирение" обозначает состояние, в котором ИМТ у пациента равен 30 кг/м2 или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин "ожирение первого класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин "ожирение второго класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин "ожирение третьего класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Показания для лечения ожирения включают экзогенное ожирение, гиперинсулинемическое ожирение, гиперпластическое ожирение, гиперфизеальное ожирение (имеющее отношение к зоне роста), гипопластическое ожирение, гипотиреоидное ожирение, симптоматическое ожирение, юношеское ожирение, ожирение верхней части тела, алиментарное ожирение, гипогонадное ожирение, центральное ожирение, висцеральное ожирение, абдоминальное ожирение.
Термин "висцеральное ожирение" обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин "центральное ожирение" обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин "эугликемия" обозначает состояние, в котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона, более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин "натощак" имеет обычное медицинское значение.
Термин "гипергликемия" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин "натощак" имеет обычное медицинское значение.
Термин "гипогликемия" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы составляет значение ниже предела нормального диапазона, прежде всего менее 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).
Термин "гипергликемия после приема пищи" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).
Термин "нарушенный уровень глюкозы натощак или НГН" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). "Нормальный уровень глюкозы натощак" в крови у пациента обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин "нарушенная толерантность к глюкозе или НТГ" обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у пациента через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в крови в мг глюкозы на дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. "Нормальная толерантность к глюкозе" у субъекта соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).
Термин "гиперинсулинемия" обозначает состояние, при котором у субъекта с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми индивидуумами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет < 1,0 (для мужчин) или < 0,8 (для женщин).
Термины "сенсибилизация к инсулину", "улучшение резистентности к инсулину" или "снижение резистентности к инсулину" являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
- 3 029765
Термин "резистентность к инсулину" обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Рогб Ε.δ. и др., 1АМА 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-го процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ)", который является достоверным показателем резистентности к инсулину (Ка18ик1 А. и др., 0|аЬе1ез Саге 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (МаОНеиз и др., О1аЬе1о1оща 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Рогз! и др., Э|аЬе1ез 52(§ирр1,1): А459 (2003)). Кроме того можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (ОаМи Р. и др., Э|аЬе1 Меб., 9:921-928 (1992)):
ГМО-РИ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5]
Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет > 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину.
У пациентов с предполагаемой резистентностью к инсулину наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-ой степени в зависимости от диагноза НГН или НГТ или диабета типа 2.
У пациентов, предрасположенных к развитию НГН или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно страдают от избыточной массы тела и ожирения. Если установлена резистентность к инсулину, то она предпочтительно является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, пациенту необходимо в 2-3 раза больше инсулина, по сравнению со здоровым человеком, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
"Предиабет" является основным термином, который относится к промежуточной стадии заболевания между нормальной толерантностью к глюкозе и клиническим сахарным диабетом типа 2, а также относится к промежуточной гипергликемии. Предиабет разделяют на три группы индивидуумов, пациентов только с диагнозом нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), пациентов только с диагнозом нарушенного уровня глюкозы натощак (НГН) или пациентов с обоими состояниями - НТГ и НГН. НТГ и НГН обычно характеризуются различной патофизиологической этиологией, однако у пациентов может наблюдаться смешанное состояние с симптомами обоих состояний. Следовательно, в контексте настоящего изобретения пациент с диагнозом предиабета относится к индивидуумам, у которых установлен диагноз НТГ, или диагноз НГН, или диагноз обоих состояний НТГ и НГН. Согласно определению американской ассоциации по диабету (АОА) и в контексте настоящего изобретения пациентом с диагнозом предибета является индивидуум, у которого выявлены следующие показатели:
а) концентрация глюкозы в плазме натощак (ГПН) составляет <100 мг/дл) 1 мг/дл=0,05555 ммоль/л) и концентрация глюкозы (ГП) в плазме через 2 ч после приема пищи, измеренная по данным перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) через 2 ч после приема пациентом 75 г глюкозы, находится в интервале от >140 мг/дл до <200 мг/дл (т.е. НГН),
б) концентрация глюкозы в плазме натощак (ГПН) находится в интервале от >100 мг/дл до <126 мг/дл, и концентрация глюкозы (ГП) в плазме через 2 ч после приема пищи, измеренная по данным пе- 4 029765
рорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) через 2 ч после приема пациентом 75 г глюкозы, составляет <140 мг/дл (т.е. НГН), или
в) концентрация глюкозы в плазме натощак (ГПН) находится в интервале от >100 мг/дл до <126 мг/дл, и концентрация глюкозы (ГП) в плазме через 2 ч после приема пищи, измеренная по данным перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) через 2 ч после приема пациентом 75 г глюкозы, находится в интервале от >140 мг/дл до <200 мг/дл (т.е. оба состояния - НГН и НТГ).
Пациенты с диагнозом "предиабета" относятся к индивидуумам, предрасположенным к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше нормального диапазона >100 мг/дл (1. В. Мещх и др., ΩίαΟοΙοδ 52, 1475-1484 (2003)). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью, изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек ("Тйе РгсусШюп ог Эе1ау οί Туре 2 П1аЪе1е8", П1аЪе1е8 Саге 25, 742-749 (2002)).
Для исследования функциональности β-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности β-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности β-клеток (МаИйете и др., П1аЪе1о1од1а 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Рог81 и др., П1аЪе1е8 52(§ирр1.1): А459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (81итуо11 и др., Еиг. 1. Сйп. 1пуе51 31, 380-381 (2001)).
Термин "диабет типа 2" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста пациент принимает перорально 75 г глюкозы после голодания в течение 10-12 ч, и уровень сахара в крови регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового субъекта уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг/дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
Термин "поздняя стадия сахарного диабета типа 2" включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например, диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца.
Термин "НЪА1с" представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи В гемоглобина. Его определение известно специалисту в данной области техники. При мониторинге сахарного диабета уровень НЪА1с имеет исключительное значение. Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЪА1с в качестве "памяти уровня сахара в крови" отражает средний уровень сахара в крови в течение предшествующих 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень НЪА1с постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. < 6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе может обеспечивать среднее улучшение уровня НЪА1с у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня НЪА1с является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня НЪА1с < 7,0%, предпочтительно < 6,5% и наиболее предпочтительно < 6%.
Термин "неадекватный или недостаточный гликемический контроль", использованный в данном контексте, прежде всего обозначает состояние, при котором у пациентов уровень НЪА1с составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%.
"Метаболический синдром", так называемый "синдром X" (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый "дисметаболический синдром" представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. 1. Ер14етю1, 156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям АТР Ш/ЫСЕР (Основные положения третьего отчета Национальной образовательной программы по холестерину (ЫСЕР), панель экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), 1оита1 о! 1йе Атепсап Ме4юа1 АккоааИоп 285, 2486-2497 (2001)) диагностика метаболического синдрома основана на трех или более следующих факторов риска:
1. Центральное ожирение, если окружность талии > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии >85
- 5 029765
см у мужчин и >90 см у женщин,
2. Триглицериды >150 мг/дл,
3. Холестерин-ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин,
4. Кровяное давление >130/85 мм рт. ст. (СКД>130 или ДКД>85),
5. Уровень глюкозы в крови натощак >110 мг/дл
Рекомендации ΝϋΕΡ были утверждены в 2002 г (Баакзопеп И.Е. и др., Ат. I. ЕрЫетюк 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови также можно определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике Тйотаз Б. (ред.) "БаЪог ипб И1а§позе", ТН-Воокз Уег1а§з§езе11зейай тЬН, Франкфурт-на-Майне, 2000.
Широко известный термин "гипертензия" обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт.ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт.ст.
Термин "эмпаглифлозин" относится к ингибитору 8ОБТ2: 1-хлор-4-(3-И-глюкопираноз-1-ил)-2-[4(8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензолу формулы
как описано, например, в заявке АО 2005/092877. Методы синтеза описаны в литературе, например, в заявках АО 06/120208 и АО 2011/039108. Согласно настоящему изобретению следует понимать, что определение эмпаглифлозина включает также его гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также его пролекарства. Обладающая преимуществами кристаллическая форма эмпаглифлозина описана в заявках АО 2006/117359 и АО 2011/039107, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Эта кристаллическая форма проявляет достаточно высокую растворимость, которая обеспечивает хорошую биодоступность ингибитора 8ОБТ2. Более того, кристаллическая форма проявляет физикохимическую стабильность и таким образом обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении. Предпочтительные фармацевтические композиции, такие как твердые составы для перорального введения, например, таблетки, описаны в заявке АО 2010/092126, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Термин "лекарственное средство от ожирения", использованный в данном контексте, обозначает терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из сибутрамина (ингибитор липазы), орлистата (ингибитор липазы) и цетилистата (ингибитор липазы).
Лекарственное средство от ожирения может присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли. Лекарственное средство от ожирения или его фармацевтически приемлемая соль могут присутствовать в форме сольвата, такого как гидрат или аддукт спирта. Комбинации двух или более лекарственных средств могут присутствовать, например, в форме свободной комбинации или фиксированной комбинации. Методы синтеза лекарственных средств от ожирения известны специалисту в данной области техники и описаны в научной литературе и/или патентных публикациях.
Термин "лечение" включает медикаментозное лечение пациентов, у которых уже наблюдается развитие указанного состояния, предпочтительно в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины "профилактическое лечение", "профилактика" являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Термин "таблетка" обозначает таблетки без покрытия и таблетки с одним или более покрытиями. Кроме того, термин "таблетка" включает одно-, двух-, трех- или многослойные таблетки, а также таблетки с прессованным покрытием, при этом каждый из указанных типов таблеток не содержит или содержит одно или более покрытий. Термин "таблетка" включает также минитаблетки, плавящиеся, жевательные, шипучие и пероральные распадающиеся таблетки.
Термин "фармакопея" включает стандартные фармакопеи, такие как фармакопея США, "И8Р 31-ΝΡ 26, второе дополненное издание" (Ипйеб 81а1ез Рйагтаеоре1а1 Сопуепйоп) или "европейская фармакопея 6,3" (Еигореап И1гее1ога1е Бог 1йе Оиа1Иу о£ МеФешез апб НеаЙй Саге, 2000-2009).
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показано действие эмпаглифлозина, сибутрамина и орлистата, каждого в отдельности и в
- 6 029765
комбинации с эмпаглифлозином на массу тела крыс.
На фиг. 2а показано действие эмпаглифлозина, сибутрамина и орлистата, каждого в отдельности и в комбинации с эмпаглифлозином на толерантность к глюкозе, которую оценивали по изменению общей площади под кривой (ЛИС) содержания глюкозы в плазме.
На фиг. 2б показано действие эмпаглифлозина, сибутрамина и орлистата, каждого в отдельности и в комбинации с эмпаглифлозином на толерантность к глюкозе, которую оценивали по изменению содержания инсулина в плазме.
На фиг. 3 а показано действие эмпаглифлозина, сибутрамина и орлистата, каждого в отдельности и в комбинации с эмпаглифлозином на уровни в плазме различных метаболических параметров в день 30.
На фиг. 3б показано действие эмпаглифлозина, сибутрамина и орлистата, каждого в отдельности и в комбинации с эмпаглифлозином на композиционный состав тела крыс ΌΙΘ в день завершения испытаний.
Подробное описание настоящего изобретения
Объект настоящего изобретения, а именно способ, относится к комбинации эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения, как описано в данном контексте.
Примеры лекарственных средств от ожирения включают сибутрамин, орлистат и цетилистат. Указанные выше лекарственные средства включают их фармацевтически приемлемые соли или гидраты или сольваты.
Термин "пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике", использованный в данном контексте, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую композицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин "взрослые пациенты", использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает человека в возрасте 18 лет или старше. Кроме того, согласно настоящему изобретению термин "пациент" обозначает подростков, т.е. человека в возрасте от 10 до 17 лет, предпочтительно в возрасте от 13 до 17 лет.
Согласно настоящему изобретению у пациента установлен диагноз избыточной массы тела или ожирения, включая ожирение класса I, II и III, висцеральное ожирение и/или центральное ожирение.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения у пациента установлен диагноз избыточной массы тела или ожирения, а также диагноз состояний, выбранных из группы, включающей предиабет или сахарный диабет типа 2.
Способ по настоящему изобретению можно наиболее эффективно использовать для лечения пациентов, у которых дополнительно проявляются одно, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений,
(б) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение лекарственным средством от ожирения,
(в) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение эмпаглифлозином,
(г) недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы метформина.
Установлено, что пациенты с избыточной массой тела и установленным диагнозом НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Гликемический контроль по настоящему изобретению может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Способ по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для продолжительного лечения или применения, как описано в данном контексте, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, прежде всего у пациентов, у которых дополнительно установлен диагноз предиабета или сахарного диабета типа 2. Термин "продолжительный", используемый в данном контексте, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения, предпочтительно перорального лечения для улучшения, прежде всего продолжительного улучшения гликемического контроля у пациентов с диагнозом предиабета или сахарного диабета типа 2, у пациентов с диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Если не указано иное, комбинированное лечение по настоящему изобретению может относиться к терапии первой линии, второй линии или третьей линии, или к начальной или дополнительной комбинированной терапии или к заместительной терапии.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения можно вводить в комбинации, то есть одновременно, например,
- 7 029765
в виде одного единого состава или одной лекарственной формы или в виде двух отдельных составов или лекарственных форм, или поочередно или последовательно, например, последовательно в виде двух отдельных составов или лекарственных форм. Следовательно, введение одного компонента комбинации, то есть эмпаглифлозина, или одного или более лекарственного средства от ожирения можно осуществлять до введения, одновременно или последовательно с введением другого компонента комбинации. В одном варианте в ходе комбинированной терапии по настоящему изобретению эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения вводят в виде различных составов или различных лекарственных форм. В другом варианте в ходе комбинированной терапии по настоящему изобретению эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения вводят в виде одного и того же состава или одной и той же лекарственной формы.
В способах и применениях по настоящему изобретению эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения вводят в комбинации или поочередно или последовательно. Термин "введение в комбинации" означает, что активные ингредиенты вводят в одно и то же время, то есть одновременно или в основном в одно и то же время. Термин "введение поочередно" означает, что сначала вводят один из двух активных ингредиентов, то есть эмпаглифлозин или одно или более лекарственных средств от ожирения, и через определенный период времени вводят другой активный ингредиент, то есть одно или более лекарственных средств от ожирения или эмпаглифлозин, причем такую схему введения можно повторять один или более раз. Период времени между введением первого и второго активного ингредиента может составлять интервал от 1 мин до 12 ч. Введение в комбинации или поочередно можно осуществлять один, два, три или четыре раза в день, предпочтительно один или два раза в день. Термин "последовательно" означает, что первый активный ингредиент вводят пациенту один или более раз в первый период времени, а затем вводят второй активный ингредиент, который вводят пациенту один или более раз во второй период времени.
Введение активных соединений может осуществляться в виде фармацевтической композции, включающей эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Введение активных соединений может осуществляться в виде лекарственной формы, включающей эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтическая композиция или лекарственная форма может вводиться путем перорального введения.
Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной лекарственной формы, например, в виде набора компонентов, представляет собой универсальную лекарственную форму, пригодную для комбинированной терапии каждого индивидуального пациента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде первой лекарственной формы, включающей эмпаглифлозин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и в виде второй лекарственной формы, включающей одно или более лекарственных средств от ожирения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую эмпаглифлозин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и
(б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую одно или более лекарственных средств от ожирения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Согласно настоящему изобретению эмпаглифлозин предпочтительно вводят перорально или инъекцией, предпочтительно перорально. Одно или более лекарственных средств от ожирения предпочтительно вводят перорально или инъекцией, предпочтительно перорально. Можно использовать другие формы введения, которые описаны в литературе для соответствующих лекарственных средств от ожирения.
Указанные выше эффекты оба наблюдаются, если эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения вводят в комбинации, например, одновременно в виде единой или двух отдельных лекарственных форм, и если их вводят поочередно, например, последовательно в виде двух или трех лекарственных форм.
Следует понимать, что количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которое вводят пациенту и требуется для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, которое требуется лечить или предотвратить, возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего лечения, и в основном определяется лечащим врачом. Однако, в основном согласно настоящему изобретению эмпаглифлозин включен в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, достаточном для того, чтобы при его введении в комбинации с одним или более лекарственных средств от ожирения достигалось улучшение гликемического контроля у пациента, нуждающегося в таком лечении. Более того, в основном, одно или более лекарственных средств от ожирения по настоящему изобретению включены в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, достаточном для того, чтобы
- 8 029765
при их введении в комбинации с эмпаглифлозином достигалось улучшение контроля массы тела у пациента, нуждающегося в таком лечении.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества эмпаглифлозина в фармацевтических композициях, лекарственных формах или способах лечения по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг, и которые соответственно можно разделять на дозы для введения 2 раза в сутки с учетом другого способа введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количества рассчитывают в расчете на активный ингредиент.
Предпочтительное количество эмпаглифлозина включает диапазон от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 1 до 25 мг, еще более предпочтительно от 5 до 25 мг в день. Предпочтительные дозы эмпаглифлозина составляют, например, 1, 2, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 и 50 мг.
Предпочтительно количество сибутрамина включает диапазон от 5 до 60 мг один раз в день, даже более предпочтительно от 5 до 15 мг. Предпочтительная доза сибутрамина составляет, например, 10 мг в день.
Предпочтительно количество орлистата включает диапазон от 60 до 400 мг от одного до трех раз в день, даже более предпочтительно от 60 до 120 мг от одного до трех раз в день. Предпочтительная доза орлистата составляет, например, 120 мг три раза в день.
Предпочтительные количества других лекарственных средств от ожирения составляют диапазон от 1/3 до 1/1 соответствующей дозы для монотерапии и соответствующего способа введения.
Количество эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения в фармацевтических композициях и лекарственных формах по настоящему изобретению соответствует соответствующим диапазонам доз, указанных в данном контексте.
Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно можно вводить один раз в сутки или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные промежутки времени, например, два, три или более раз в сутки.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в жидкую или твердую форму для перорального, парентерального (включая, подкожное введение) или других способов введения. Пероральное введение эмпаглифлозина является предпочтительным. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или тонкодисперсные твердые носители или используют оба типа носителей, а затем при необходимости получают продукт требуемой формы. Примеры фармацевтических композиций и лекарственных форм, включающих эмпаглифлозин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, описаны в заявке \УО 2010/092126.
Фармацевтическая композиция и лекарственная форма предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые являются "приемлемыми", т.е. совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, гранул, тонкодисперсных гранул, порошков, капсул, капсуловидных таблеток, мягких капсул, пилюль, пероральных растворов, сиропов, сухих сиропов, жевательных таблеток, пастилок, шипучих таблеток, капель, быстро растворимых таблеток, пероральных быстро распадаемых таблеток и т.п. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для перорального введения. Предпочтительной лекарственной формой являются таблетки или капсулы.
Дополнительная подробная информация о лекарственных формах, составах и введении эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения по настоящему изобретению представлена в научной литературе и/или патентных публикациях, прежде всего в цитированных в данном описании документах.
Фармацевтическую композицию или лекарственную форму можно упаковывать различными способами. В основном продукт или изделие для распространения включает один или более контейнеров, который содержит одну или более лекарственных форм в соответствующей форме. Таблетки обычно упаковывают в соответствующую первичную упаковку для простоты обращения, распространения и хранения, а также для обеспечения надлежащей стабильности композиции при продолжительном контактировании с окружающей средой при хранении. В качестве контейнеров для таблеток можно использовать бутыли или блистерные упаковки.
Кроме того, продукт или изделие может содержать этикетку или листок-вкладыш, в которых приводятся инструкции, обычно вкладываемые в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, и которые могут содержать информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях в отношении применения таких терапевтических продуктов. В одном варианте на этикетке или упаковке указано, что композицию можно использовать для любых целей, описанных в данном контексте.
- 9 029765
Продукт, включает фармацевтическую композицию, представленную в виде лекарственной формы, содержащей эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Продукт, включает фармацевтическую композиция, которая представлена в виде первой и второй лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или вкладыш в упаковке, включающие инструкции о том, что первую и вторую лекарственные формы следует вводить в комбинации или поочередно или последовательно. В данном контексте первая лекарственная форма содержит эмпаглифлозин и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, а вторая лекарственная форма содержит одно или более лекарственных средств от ожирения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Продукт включает: (а) фармацевтическую композицию, прежде всего твердую лекарственную форму для перорального введения, включающую эмпаглифлозин по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и (б) этикетку или вкладыш в упаковке, включающие инструкции о том, что фармацевтическую композицию можно или следует вводить в комбинации или поочередно или последовательно с лекарственным средством, включающим одно или более лекарственных средств от ожирения.
Продукт включает: (а) фармацевтическую композицию, включающую одно или более лекарственных средств от ожирения по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, и (б) этикетку или вкладыш в упаковке, включающие инструкции о том, что фармацевтическую композицию можно или следует вводить в комбинации или поочередно или последовательно с лекарственным средством, включающим эмпаглифлозин по настоящему изобретению.
Способы по настоящему изобретению оказывают более эффективное действие при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в данном контексте, по сравнению со способами, которые включают только один из двух активных ингредиентов. Дополнительное преимущество может заключаться, например, в отношении эффективности, содержания активного агента в дозе, частоте введения дозы, фармакодинамических свойств, фармакокинетических свойств, снижения побочных эффектов, простоты введения, согласия пациентов с курсом лечения и т.п.
Любые из вышеупомянутых комбинаций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты ίη νίνο, которые можно использовать для оценки фармакологических свойств фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению.
Способы по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии 6Ь/6Ь, мыши линии оЬ/оЬ, крысы с ожирением линии ΖιιοΚογ (£а/£а) или диабетические крысы с ожирением линии ΖιιοΚογ (ΖΌΡ). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий Нап^181ат или §ртадие Эаи1су. которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние комбинаций по настоящему изобретению на гликемический контроль можно оценивать после однократного введения эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения в отдельности и в комбинации, при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе на моделях животных, описанных выше. Изменения уровня глюкозы в течение времени в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Комбинации по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы, например, по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии по данным уменьшения высоты пика концентрации глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (ЛИС). Кроме того, после многократного введения эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств, агонистов ожирения, в отдельности или в комбинации указанным выше моделям животных, влияние на гликемический контроль можно оценивать по снижению уровня НЬА1с в крови. Комбинации по настоящему изобретению могут снижать уровень НЬА1с, например, по сравнению с другим курсом лечения каждым агентом в режиме монотерапии.
Улучшенное действие комбинации эмпаглифлозина и одного или более лекарственных средств от ожирения по настоящему изобретению можно оценивать в отношении регенерации и восстановления βклеток после многократного введения вышеупомянутым моделям животных, т.е. по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы β-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы.
Примеры определения фармакологической эффективности
В следующих примерах показан благоприятный эффект на гликемический контроль, массу тела, композиционный состав тела и другие клинические аспекты комбинаций и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
- 10 029765
Пример 1. Эксперименты на модели животных ίη νίνο.
Животные.
Самок крыс ХУМаг (массой тела 250-300 г в момент поставки) получали на фирме СЬаг1ек РАег (Маг§а1е, Кеп1) и содержали парами или по трое при температуре 21°С±4°С и влажности 55±20%. Животных содержали в условиях обращенного цикла свет-темнота (свет выключали в течение 8 ч в период 9.30 -17.30 ч), в течение которого комнату освещали красным светом. Если не указано иное, в ходе всего эксперимента животным обеспечивали свободный доступ к порошкообразному корму с высоким содержанием жира (УКР1 плюс 20% свиного жира, 8рес1а1 Э|с1 ЗегСсек (8Ό8), УйЬаш, Великобритания), молотому шоколаду (СайЪигу'к Эа1гу Мйк®), молотому арахису (Βί§ Ό®, Тгщоп §паскк Ий.) и водопроводной воде. Животных содержали в течение 20-24 недель для индукции ожирения. Описанную в данном контексте работу проводили в соответствии с законами Великобритании, как подробно описано в Законе о Содержании животных (Атта1к Ас1. §с1епййс Ргосейигек, 1986).
Приблизительно за 2 недели до начала эксперимента животных содержали по одной особи в клетках из полипропилена с полом в виде проволочной сетки (для учета потерь корма при рассыпании). В каждую клетку помещали соответствующее количество бумажных подстилок, чтобы обеспечить животных теплой окружающей средой и площадью в клетке без проволочной сетки.
В исходной фазе (базовая линия) каждому животному вводили ежедневно носитель один раз в сутки перорально. При завершении этой исходной фазы в группе статистиков распределяли животных в группы лечения с учетом исходных массы тела и ежедневного потребления корма и воды. Время введения дозы начинали отсчитывать в начале темной фазы в цикле свет-темнота. При введении лекарственного средства или носителя крыс, кормушки и бутыли с водой взвешивали каждый день с точностью до 0,1 г.
Методы.
В исходный период животным вводили ежедневно один раз в сутки в течение приблизительно 4 недель носитель, эмпаглифлозин или положительный контроль - сибутрамин. Образцы крови отбирали (после голодания в течение 4 ч) из хвостовой латеральной вены в ходе исходной фазы и в дни 14 и 28 через 4 ч после введения дозы, затем в плазме определяли содержание соответствующих метаболических параметров. В день 21 животным вводили дозу и немедленно помещали в метаболические клетки на период в течение 7 ч. В метаболических клетках корм отсутствовал, но обеспечивался свободный доступ к воде. Образцы мочи собирали и в них определяли содержание глюкозы с использованием ручного глюкометра (АЪЪой Хсеей). После завершения испытаний (день 29) тушки животных сохраняли для анализа композиционного состава тела.
В ходе испытаний в режиме комбинированной терапии сибутрамин вводили ежедневно один раз в сутки в комбинации с эмпаглифлозином. Орлистат вводили ежедневно два раза в сутки: один раз в начале темной фазы (в комбинации с эмпаглифлозином) и второй раз через 4 ч. Образцы крови отбирали приблизительно через 2 и 4 недели после голодания в течение 4 ч, за исключением комбинированной терапии сибутрамином и орлистатом, когда образцы отбирали после голодания в течение ночи. В экспериментах, в которых эмпаглифлозин вводили в комбинации либо с орлистатом, либо с сибутрамином, животных подвергали пероральному глюкозотолерантному тесту (ПГТТ) (2 г/кг) в день 30 после голодания в течение ночи. Затем немедленно отбирали образцы крови до введения глюкозы и через 10, 20, 30, 60 и 120 мин после введения глюкозы. При завершении каждого эксперимента тушки животных сохраняли для анализа композиционного состава тела.
Анализ плазмы крови
Кровь отбирали в покрытые ЭДТА пробирки (8агк1ей1), немедленно центрифугировали в охлаждаемой центрифуге и образцы замораживали. Затем в плазме определяли содержание следующих компонентов: глюкозы, инсулина, лептина, глицерина и триацилглицерина (ТАГ). В крови (отобранной в покрытую ЭДТА пробирку и немедленно замороженной) также определяли содержание НЪА1с.
Коммерческие наборы для ИФА и колориметрические наборы использовали для определения содержания глюкозы (ТЬегшо Е1ес1гоп Согр., РА, США), инсулина (МегсоФа, Упсала, Швеция), глицерина и истинных триглицеридов (§1§ша, МО, США) и лептина (Аккау Эеыдпк, М1, США). Содержание НЪА1с определяли с использованием прямого ферментативного анализа (Ща/уте, СА, США).
Оценка композиционного состава тела
Композиционный состав тела (содержание жира, белков и воды в организме) определяли с использованием анализатора мяса (РоойЗсап ΝΙΚ, Рокк, Великобритания) в ближнем ИК-свете. Тушки гомогенизировали при температуре жидкого азота и хранили при -20°С в закрытых контейнерах. Было показано, что этот метод позволяет получить высоко сопоставимые результаты (коэффициент корреляции г2 = 0,95) по сравнению с результатами, полученными методом химического анализа композиционного состава с использованием "золотого стандарта".
Статистический анализ
Статистический анализ проводили в группе статистиков. Массу тела и потребление воды и корма оценивали методом ковариационного анализа АNСΟVА с использованием лечения в качестве фактора, а
- 11 029765
исходных данных в качестве переменной (ковариаты). В случае анализа массы тела, массу тела в день 1 (то есть массу, определенную непосредственно перед лечением первым лекарственным средством) принимали за ковариату. В случае анализа потребления корма и воды, за ковариату принимали среднее потребление в исходной фазе испытаний.
Содержание компонентов в плазме крови анализировали с использованием основной линейной модели и лечения в качестве фактора. При необходимости для анализа данных их подвергали логарифмической трансформации. Исходные данные плазмы и массу тела в день 1 включали в качестве ковариат. Данные по содержанию НЬЛ1е анализировали с использованием робастной регрессионной модели и Моценки (оценка Хьюбера с использованием параметра по умолчанию с=1,345). Исходные уровни НЬА1с и массу тела в день 1 включали в качестве ковариат. Так как различия в содержании параметров в плазме через 2 и 4 недели не наблюдались, подробные данные представлены только по конечным результатам анализа плазмы для каждого эксперимента.
Данные композиционного состава тела анализировали с использованием робастной регрессионной модели и лечения в качестве факторов. Массу тела в день 1 включали в качестве ковариаты.
Средние значения, указанные на фигурах и в таблицах, рассчитывали по разнице с базовой линией (исходная фаза, см. выше). Стандартное отклонение (СО) рассчитывали по остаткам отклонений статистической модели. Сравнение между группами проводили с использованием критерия Вильямса или Iкритерия множественного сравнения, как считалось целесообразным. Значение р<0,05 рассматривалось как статистически значимое. Все статистические анализы проводили с использованием программного обеспечения §А§, версии 9.1.3 (§А§ 1п5Ши1с 1пс., Сагу, ЫС, США).
Результаты
Действие сибутрамина на снижение массы тела у крыс ΌΙΘ (р<0,001) повышалось при совместном введении эмпаглифлозина (потеря массы тела повышается с 7,0 до 9,9% по сравнению с контролем (введение носителя), см. фиг. 1. Эмпаглифлозин значительно увеличивает (с 2,4 до 6,7% по сравнению с контролем в день 29 (введение носителя) действие орлистата на массу тела (р<0,05, фиг. 1). Оба лекарственных средства, сибутрамин (р<0,05) и орлистат (р<0,05), снижают содержание лептина в плазме, и в обоих случаях такое снижение увеличивается в еще большей степени в присутствии эмпаглифлозина (р<0,001, фиг. 3а).
Эмпаглифлозин (р<0,01) и сибутрамин (р<0,001) значительно улучшают толерантность к глюкозе (АиС глюкозы), при введении либо в отдельности, либо в комбинации (р<0,001, фиг. 2а) в течение 30 дней. Действие комбинированного лечения незначительно отличается от лечения только одним лекарственным средством (фиг. 2а). Орлистат лишь незначительно влияет на толерантность к глюкозе, хотя наблюдается значительное снижение АИС глюкозы при введении орлистата в комбинации с эмпаглифлозином (р<0,05, фиг. 2а). В ходе ПГТТ при введении эмпаглифлозина и орлистата наблюдается значительное снижение АИС инсулина, в то время как этот параметр незначительно снижается при введении одного орлистата. При совместном введении орлистата с эмпаглифлозином АИС инсулина начинает значительно снижаться по сравнению с носителем или орлистатом, введенными каждый в отдельности. Такое снижение уровня инсулина свидетельствует об улучшении чувствительности к инсулину.
Через 30 дней лечения оба лекарственных средства, эмпаглифлозин и сибутрамин, значительно снижают уровень инсулина в плазме крови (р<0,05 и (р<0,001, соответственно, фиг. 3а), при введении в отдельности, хотя только сибутрамин значительно снижает уровень глюкозы в плазме крови (р<0,001). Комбинация эмпаглифлозина с сибутрамином значительно снижает уровни глюкозы в плазме крови (р<0,001), инсулина (р<0,001), ТАГ (р<0,05) и лептина (р<0,001) по сравнению с контролем (введение носителя) в день 30 (фиг. 3а). В день 30 комбинация эмпаглифлозина с орлистатом значительно снижает уровень глюкозы (р<0,01) и инсулина (р<0,001) в плазме крови.
Эмпаглифлозин оказывает незначительное влияние на композиционный состав тела, однако оба лекарственных средства, сибутрамин и орлистат, значительно и избирательно снижают содержание жира в организме (р<0,01, фиг. 3б.). При введении в комбинации повышается снижение содержания жира в организме (р<0,001), которое индуцировано эмпаглифозином и сибутрамином по сравнению со снижением, наблюдаемом при введении каждого лекарствнного средства в отдельности (фиг. 3б). Комбинация орлистата и эмпаглифлозина значительно снижает содержание жира в организме (р<0,01), хотя эффект незначительно отличается от действия орлистата, введенного в отдельности (фиг. 3б).
Обсуждение результатов
В соответствии с опубликованным действием лекарственного средства на модель диабета у животных, в настоящих испытаниях было установлено, что эмпаглифлозин значительно снижает уровень глюкозы в плазме крови. Однако в этой конкретной модели такие эффекты являются незначительными и не зависят от дозы. Так как при кормлении крыс со свободным доступом к корму уровни глюкозы и НЬА1с в плазме находятся в нормальном диапазоне, следовало ожидать, что в настоящих испытаниях лекарственное средство будет оказывать незначительный эффект. Хотя животные, имевшие свободный доступ к корму, являлись не-диабетическими, их резистентность к инсулину характеризовалась гиперинсулинемией средней степени. При долговременном лечении эмпаглифлозином наблюдается тенденция незначи- 12 029765
тельного действия на снижение уровня инсулина в плазме крови или отсутствие действия. И наоборот, сибутрамин снижает уровень инсулина в плазме, указывая на то, что в ходе продолжительного медикаментозного лечения у животных наблюдается улучшенная чувствительность к инсулину. Более того, эмпаглифлозин, а также 8ΝΚΙ, сибутрамин, оба улучшают толерантность к глюкозе (не стимулируя секрецию инсулина), как показано на примере значительно снижения ЛИС глюкозы и инсулина по данным ПГТТ. Можно предположить, что улучшение толерантности к глюкозе и содержания инсулина в плазме крови в случае агента от ожирения, сибутрамина, является вторичным в отношении потери массы тела, индуцированной соединением.
Комбинация эмпаглифлозина с сибутрамином или орлистатом повышает действие лекарственных средств на снижение массы тела. Можно предположить, что причина такого действия заключается в потере калорий с мочой и/или в прямом действии на потребление корма, вызванном эмпаглифлозином. Совместное введение эмпаглифлозина с сибутрамином или орлистатом может оказаться перспективным для дозировки при лечении, предназначенном для прямого контроля гипергликемии и кроме того, для повышения действия другого лечения, направленного на снижение массы тела с соответствующим благоприятным действием на чувствительность к инсулину и в последствии на проявление контроля уровня глюкозы.
Пример 2. Лечение предиабета.
В ходе клинических испытаний определяли эффективность комбинированного лечения, включающего эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения, при лечении предиабета, который диагностировали по патологическому уровню глюкозы натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, в течение 2-4 недели), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (ПГТТ) или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после окончания курса лечения в ходе испытаний и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты исследования сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак и/или уровня глюкозы после приема пищи свидетельствует об эффективности лечения. В долгосрочных клинических испытаниях (в течение 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЬЛ1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета.
Пример 3. Профилактика развития сахарного диабета типа 2.
Лечение пациентов с патологическим уровнем глюкозы натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе (предиабет) является также одним из способов профилактики перехода развития заболевания на стадию диабета типа 2. Эффективность лечения по настоящему изобретению оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в которых пациентов с предиабетом лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением комбинации по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или курс лечения другими лекарственными препаратами. В ходе лечения и после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или после провоцирующего теста (например, ПГТТ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2, т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл (по данным ПГТТ). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения комбинацией по настоящему изобретению по сравнению с другими курсами лечения свидетельствует об эффективности профилактических мер по предотвращению перехода развития предиабета на стадию сахарного диабета типа 2.
Пример 4. Лечение сахарного диабета типа 2.
Лечение пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2, комбинацией по настоящему изобретению, кроме кратковременного улучшения метаболизма глюкозы, позволяет предотвратить ухудшение метаболического состояния в течение продолжительного периода времени. Такое действие можно наблюдать при лечении пациентов в течение длительного периода времени, например, в течение от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с применением комбинации по настоящему изобретению, и результаты испытаний сравнивать с результатами испытаний, в которых пациентов лечили другими противодиабетическими лекарственными средствами и/или средствами от ожирения. Доказательством терапевтической эффективности по сравнению с другими курсами лечения являлось отсутствие изменений или только незначительное увеличение уровня глюкозы натощак и/или уровня НЬА1с. Другим доказательством эффективности лечения комбинацией по настоящему изобретению являлось значительное снижение доли пациентов с ухудшением метаболизма глюкозы (например, увеличение уровня НЬА1с до >6,5% или >7%), когда рекомендуется лечение дополнительным пероральным противодиабетическим лекарственным средством в комбинации с инсулином или с его аналогом, по сравнению с пациентами, которых ле- 13 029765
чили другими лекарственными средствами.
Пример 5. Лечение резистентности к инсулину.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 2 недель до 12 месяцев) эффективность лечения оценивали по данным эугликемического гиперинсулинемического глюкозного клэмп-теста. Значительное повышение скорости инфузии глюкозы при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими препаратами, свидетельствует об эффективности лечения по настоящему изобретению при лечении резистентности к инсулину.
Пример 6. Лечение гипергликемии.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 1 сут до 24 месяцев) эффективность лечения пациентов, страдающих от гипергликемии, оценивали, определяя уровень глюкозы натощак или уровень глюкозы независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по данным провоцирующего теста ПГТТ или во время приема пищи). Значительное снижение уровня глюкозы в ходе или при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний, или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими препаратами, свидетельствует об эффективности комбинированной терапии по настоящему изобретению при лечении гипергликемии.
Пример 7. Профилактика микро- или макрососудистых осложнений.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от предиабета, комбинацией по настоящему изобретению может предотвратить или замедлить, или снизить риск развития микрососудистых осложнений (например, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая стопа, диабетическая язва) или макрососудистых осложнений (например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, сосудистый рестеноз). Результаты длительного лечения, например, в течение 1-6 лет, пациентов, страдающих от диабета типа 2, или пациентов, страдающих от предиабета, в режиме комбинированной терапии по настоящему изобретению, сравнивали с результатами лечения групп пациентов, которых лечили другими противодиабетическими препаратами или плацебо. В ходе указанных испытаний установлена терапевтическая эффективность комбинации по настоящему изобретению, так как у пациентов при этом наблюдается снижение числа симптомов одного или более осложнений по сравнению с пациентами, которые проходили другой курс лечения или которым вводили плацебо.
Число симптомов макрососудистых явлений, диабетической стопы и/или диабетической язвы определяли по анамнезу и с помощью различных методов анализа. В случае диабетической ретинопатии эффективность лечения определяли методами компьютерной диагностики, исследованием глазного дна или другими офтальмологическими способами диагностики.
В случае диабетической невропатии, кроме анамнеза и клинических испытаний, определяли скорость проводимости нервного сигнала, например, с помощью калиброванного камертона. В случае диабетической нефропатии перед началом испытаний, в ходе и при завершении испытаний определяли следующие параметры: секрецию альбумина, клиренс креатинина, уровень креатинина в сыворотке крови, время, за которое уровень сывороточного креатинина повышается в два раза, время до неотложной необходимости в диализной терапии.
Пример 8. Лечение метаболического синдрома
Эффективность комбинированного лечения по настоящему изобретению оценивали в ходе клинических испытаний с различной продолжительностью (например, от 12 недель до 6 лет), при этом определяли уровень глюкозы натощак или независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по результатам провоцирующего теста ПГТТ или во время приема пищи) или оценивали уровень НЬА1с. Значительное снижение уровня глюкозы или уровня НЬА1с в ходе или при завершении испытаний по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с группой плацебо или группой пациентов, которые проходили другой курс лечения, свидетельствует об эффективности активного вещества при лечении метаболического синдрома, что подтверждается снижением систолического и/или диастолического артериального давления, снижением уровня триглицеридов в плазме крови, снижением уровня общего холестерина или холестерина ЛПНП, увеличением холестерина ЛЛВП или снижением массы тела по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которые проходили другой курс лечения.
Пример фармацевтической композиции и лекарственной формы
Следующий пример твердых фармацевтических композиций и лекарственных форм для перорального введения представлен для более полной иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивает его объем. Другие примеры к композиций и лекарственных форм для перорального введения описаны в \νϋ 2010/092126. Термин "активное вещество" обозначает эмпаглифлозин по настоящему изобретению, прежде всего в кристаллической форме, как описано в νθ 2006/117359 и νθ 2011/039107.
- 14 029765
Таблетки, содержащие 2,5, 5, 10, 25, 50 мг активного вещества
Активное вещество 2,5 мг мг/табл. 5 мг мг/табл. 10 мг мг/табл. 25 мг мг/табл. 50 мг мг/табл.
Влажная грануляция
Активное вещество 2,5000 5,000 10,00 25,00 50,00
Моногидрат лактозы 40,6250 81,250 162,50 113,00 226,00
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5000 25,000 50,00 40,00 80,00
Г идроксипропилцеллюлоза 1,8750 3,750 7,50 6,00 12,00
Натриевая соль кроскармелозы 1,2500 2,500 5,00 4,00 8,00
Очищенная вода ς.8. ς.δ. ς.δ. ς.δ. ς.δ.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза 3,1250 6,250 12,50 10,00 20,00
Коллоидный диоксид кремния 0,3125 0,6250 0,25 1,00 2,00
Стеарат магния 0,3125 0,625 1,25 1,00 2,00
Общая масса ядра 62,5000 125,000 250,00 200,00 400,00
Пленочное покрытие
Система для пленочного покрытия 2,5000 4,000 7,00 6,00 9,00
Очищенная вода ς.8. ς.δ. ς.δ. ς.δ. ς.δ.
Общая масса 65,000 129,000 257,00 206,00 409,00
Подробное описание получения таблеток, активного фармацевтического ингредиента, эксципиентов и системы для пленочного покрытия представлено в заявке Ж9 2010/092126, прежде всего в примерах 5 и 6, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения, отличающийся тем, что пациенту вводят эмпаглифлозин в количестве от 1 до 50 мг в день и одно или более лекарственных средств от ожирения, выбранных из группы, состоящей из сибутрамина, орлистата и цетилистата.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что у пациента дополнительно проявляются одно, два или более следующих состояний:
    (а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений,
    (б) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение лекарственным средством от ожирения,
    (в) недостаточный контроль массы тела несмотря на лечение эмпаглифлозином,
    (г) недостаточный гликемический контроль несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы метформина.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что способ дополнительно улучшает гликемический контроль у пациента, который в дополнение к диагнозу избыточная масса тела или ожирение дополнительно имеет предиабет или сахарный диабет типа 2.
  4. 4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что эмпаглифлозин и одно или более лекарственных средств от ожирения вводится одновременно или последовательно.
  5. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что количество эмпаглифлозина составляет от 5 до 25 мг.
  6. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что лекарственным средством от ожирения является сибутрамин или орлистат.
    - 15 029765
    430
    •6-5-4-3-2-10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Дни
    "♦“Носитель 3 мг/кг, перорально (п/о)
    "^"Эмпаглифлозин, 10 мг/кг, п/о -И-Сибутрамин, 5 мг/кг, п/о
    -•-Эмпаглифлозин, 10 мг/кг, п/о + сибутрамин, 5 мг/кг, п/о -*~Орлистат, 20 мг/кг, п/о, два раза в день
    -♦-Эмпаглифлозин, 10 мг/кг, п/о + орлистат, 20 мг/кг, п/о, два раза в день
    Достоверное отклонение от группы, леченной носителем: **р<0,01, ***р<0,001.
    Достоверное отклонение от группы, леченной эмпаглифлозином: 1 р<0,05, Ц р<0,01,
    111 р<0,001. Достоверное отклонение от группы, леченной орлистатом: $ р<0,05, $$ р <0,01.
EA201401028A 2012-03-20 2013-03-19 Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения EA029765B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12160377 2012-03-20
PCT/EP2013/055671 WO2013139777A1 (en) 2012-03-20 2013-03-19 Pharmaceutical composition comprising empagliflozin and antiobesity drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201401028A1 EA201401028A1 (ru) 2015-04-30
EA029765B1 true EA029765B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=47901109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401028A EA029765B1 (ru) 2012-03-20 2013-03-19 Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9192617B2 (ru)
EP (1) EP2827874B1 (ru)
JP (1) JP6211578B2 (ru)
KR (1) KR102120618B1 (ru)
CN (1) CN104203250B (ru)
AU (1) AU2013237557B2 (ru)
BR (1) BR112014022146B1 (ru)
CA (1) CA2863793C (ru)
CL (1) CL2014002324A1 (ru)
EA (1) EA029765B1 (ru)
MX (1) MX361163B (ru)
NZ (1) NZ628021A (ru)
PH (1) PH12014502058B1 (ru)
WO (1) WO2013139777A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
JP5736377B2 (ja) 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2014255727B2 (en) 2013-04-18 2019-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3485890B1 (en) * 2014-01-23 2023-05-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals
US20170247356A1 (en) * 2015-11-09 2017-08-31 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of empagliflozin
KR20230028568A (ko) * 2016-03-16 2023-02-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
KR20190110736A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20190110740A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
US11495339B2 (en) 2018-06-14 2022-11-08 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
PT3873600T (pt) * 2018-10-29 2023-12-15 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridinil sulfonamida, composições farmacêuticas e suas utilizações
TWI835945B (zh) * 2018-12-14 2024-03-21 南韓商柳韓洋行股份有限公司 3,3-二氟烯丙胺化物或其鹽及包含彼的醫藥組合物
TW202039486A (zh) * 2018-12-14 2020-11-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 ***并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
CN110141555A (zh) * 2019-06-21 2019-08-20 江苏豪森药业集团有限公司 一种恩格列净片及其制备方法
EP4025197A4 (en) * 2019-09-04 2023-09-13 The Regents Of The University Of Michigan SGLT INHIBITORS AND THEIR USES
EP4315350A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
KR20230114107A (ko) * 2022-01-24 2023-08-01 연세대학교 산학협력단 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008116195A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Compositions comprising an sglt2 ingibitor for treating obesity
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010092126A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
WO2011039107A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
WO2012107476A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS5639056A (en) 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
US6297273B1 (en) 1996-04-02 2001-10-02 Mars, Inc. Use of cocoa solids having high cocoa polyphenol content in tabletting compositions and capsule filling compositions
JPH1085502A (ja) 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6613806B1 (en) 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
TR200201082T2 (tr) 1999-08-31 2002-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glikopriranoziloksipirazol türevleri
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6498193B2 (en) 1999-12-22 2002-12-24 Trustees Of Dartmouth College Treatment for complications of type 2 diabetes
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
SK287183B6 (sk) 2000-03-17 2010-02-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranozyloxybenzylbenzenový derivát, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom, ich použitie a medziprodukt
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PT1329456E (pt) 2000-09-29 2006-12-29 Kissei Pharmaceutical Derivados de glucopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais que os contêm.
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
EP1360172A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-12 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
DE10139416A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
BR0306980A (pt) * 2002-02-01 2004-11-09 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas com o receptor de histamina h3
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
RU2356906C2 (ru) 2002-08-08 2009-05-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения
EP2308878A3 (de) 2002-08-21 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CZ2004764A3 (cs) 2002-11-20 2005-02-16 Japan Tobacco Inc 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CA2512389A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
PL1980560T3 (pl) 2003-03-14 2011-11-30 Astellas Pharma Inc Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
WO2005000860A2 (en) 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
EP1679965A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED FUSED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
PL1651658T5 (pl) 2003-08-01 2020-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
DE502004008951D1 (de) 2003-08-26 2009-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP5078350B2 (ja) 2004-03-04 2012-11-21 キッセイ薬品工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US8058245B2 (en) 2004-03-04 2011-11-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR20070048188A (ko) 2004-07-08 2007-05-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아줄렌 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006064033A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
GB0428180D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Biopartners Ltd Combination therapy
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
ATE445608T1 (de) 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
ES2338041T3 (es) 2005-04-15 2010-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt.
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2616294A1 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200745075A (en) 2005-09-08 2007-12-16 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
BRPI0617208A2 (pt) 2005-09-30 2011-07-19 Boehringer Ingelheim Vetmed preparação farmacêutica contendo meloxicam
AR059489A1 (es) 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
DE602007012692D1 (de) 2006-06-16 2011-04-07 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit hydrochlorothiazid und telmisartan
PE20080991A1 (es) 2006-06-27 2008-09-05 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
US20100227809A1 (en) 2006-08-17 2010-09-09 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010507629A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
ATE514692T1 (de) 2007-01-26 2011-07-15 Sanofi Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US20100081625A1 (en) 2007-01-26 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
CA2679310A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CN101754972A (zh) 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
KR101552187B1 (ko) 2007-09-10 2015-09-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｓｇｌｔ 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
AU2009210641A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PE20120002A1 (es) 2009-02-13 2012-02-12 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo como inhibidores de sglt2
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
MY182720A (en) 2009-04-16 2021-02-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical compositions
JP2012528170A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
US20110077212A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
JP5784623B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 速放性錠剤製剤
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2012106303A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DE102011109492A1 (de) 2011-08-04 2013-02-07 GM Global Technology Operations LLC (n. d. Gesetzen des Staates Delaware) Fahrunterstützungsvorrichtung zur Unterstützung der Befahrung enger Fahrwege
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2014255727B2 (en) 2013-04-18 2019-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008116195A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Compositions comprising an sglt2 ingibitor for treating obesity
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010092126A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
WO2011039107A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
WO2012107476A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014002324A1 (es) 2014-11-03
JP2015510913A (ja) 2015-04-13
AU2013237557A1 (en) 2014-08-21
JP6211578B2 (ja) 2017-10-11
US20180104198A1 (en) 2018-04-19
CN104203250A (zh) 2014-12-10
PH12014502058A1 (en) 2014-12-10
NZ628021A (en) 2016-09-30
US9192617B2 (en) 2015-11-24
KR102120618B1 (ko) 2020-06-09
AU2013237557B2 (en) 2017-07-20
EA201401028A1 (ru) 2015-04-30
BR112014022146A2 (ru) 2017-06-20
KR20140138757A (ko) 2014-12-04
US20130252908A1 (en) 2013-09-26
EP2827874B1 (en) 2021-06-30
MX361163B (es) 2018-11-29
MX2014010913A (es) 2015-03-19
CA2863793C (en) 2021-01-19
CN104203250B (zh) 2018-04-06
EP2827874A1 (en) 2015-01-28
BR112014022146B1 (pt) 2022-09-06
CA2863793A1 (en) 2013-09-26
WO2013139777A1 (en) 2013-09-26
PH12014502058B1 (en) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029765B1 (ru) Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения
JP5685550B2 (ja) Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
KR102318213B1 (ko) 엠파글리플로진의 치료적 용도
US20220193101A1 (en) Methods for treating and Pharmaceutical compositions
KR102318207B1 (ko) 엠파글리플로진의 치료적 용도
JP2020109100A (ja) エンパグリフロジンの治療的使用
ES2702174T3 (es) Usos terapéuticos de empagliflozina
US20140088027A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
MX2013010187A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden merformina y un inhibidor de dpp-4 o un inhibidor de sglt-2.
CN113613719A (zh) 控制猫糖尿病的化合物
US20210000792A1 (en) Methods for reducing or preventing cardiovascular events in patients with type ii diabetes mellitus
JP2009501795A (ja) 高尿酸血に関連する健康状態の治療及び予防のための組成物及び方法
CN117835981A (zh) 控制血糖水平和治疗糖尿病及相关疾患的方法
JP5634985B2 (ja) インスリン抵抗性およびβ−細胞機能障害に関連する疾患を治療するためのリメポリドを含む医薬組成物
Arao et al. Comparison Between Effectiveness of 100 mg/day Sitagliptin and a Switch to Mitiglinide Calcium Hydrate/Voglibose from 50 mg/day Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM