JP2008505875A - ホスホチジルイノシトール(pi)3−キナーゼ阻害剤としての2,4,6−三置換ピリミジンおよび癌の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
ホスホチジルイノシトール(pi)3−キナーゼ阻害剤としての2,4,6−三置換ピリミジンおよび癌の処置におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(I)(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1およびQ1は各々、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する)を有するピリミジン誘導体;それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
Description
本発明は、抗腫瘍活性を有し、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である、ある種の新規なピリミジン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグに関する。本発明は、更に、それらピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
癌および乾癬などの細胞増殖疾患のための現行処置法の多くは、DNA合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は、概して、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞のような急速に***している細胞へのそれらの毒性作用は、有益でありうる。DNA合成の阻害以外の機構によって作用する抗腫瘍薬への別のアプローチは、増大した作用選択性を示す可能性を有する。
近年、細胞は、そのDNAの一部分が、癌遺伝子、すなわち、活性化時に悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子となるトランスフォーメーションによって、癌になることがありうるということが発見された(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91)。いくつかのこのような癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの生産を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化は、引き続き、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの癌遺伝子は、チロシンキナーゼ酵素をコードしているということ、およびある種の増殖因子受容体は、チロシンキナーゼ酵素でもあるということが知られている(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。同定されるチロシンキナーゼの第一群は、このようなウイルス癌遺伝子、例えば、pp60v−Srcチロシンキナーゼ(それ以外には、v−Srcとして知られる)および正常細胞中の該当するチロシンキナーゼ、例えば、pp60c−Srcチロシンキナーゼ(それ以外には、c−Srcとして知られる)に由来する。
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達に重要である。それらは、細胞膜に拡がる大型酵素であり、上皮増殖因子(EGF)などの増殖因子の細胞外結合ドメインと、キナーゼとして機能して、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、したがって、細胞増殖に影響する細胞内部分とを有する。異なった受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて、いろいろなクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43−73)。その分類には、EGF受容体、TGFα受容体、Neu受容体およびerbB受容体のような、EGFファミリーの受容体チロシンキナーゼを含むクラスI受容体チロシンキナーゼが含まれる。
更に、ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞の運動性、播種および侵襲性に、そして引き続き、転移性腫瘍成長に影響するものなどの生化学的シグナルの伝達に関与しているということが知られている。Src、Lyn、FynおよびYesチロシンキナーゼなどのSrcファミリーを含めた、いろいろなクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
更に、ある種のキナーゼは、細胞内に位置し且つチロシンキナーゼ活性化の下流に位置するセリン/トレオニンキナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞成長に影響するものなどの生化学的シグナルの伝達に関与しているということが知られている。このようなセリン/トレオニンシグナリング経路には、Raf−MEK−ERKカスケード、およびPDK−1、AKTおよびmTORのようなPI3Kの下流のものが含まれる(Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355)。
更に、ある種の他のキナーゼは、細胞内に位置する脂質キナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞の成長および侵襲性に影響するものなどの生化学的シグナルの伝達にも関与しているということが知られている。ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼファミリーとしても知られているホスホイノシチド3−キナーゼ(以下、PI3Kと記す)ファミリーを含めた、いろいろなクラスの脂質キナーゼが知られている。
癌遺伝子および癌抑制遺伝子の脱調節(deregulateion)が、例えば、増加した細胞増殖または増加した細胞生存によって、悪性腫瘍の形成の原因となるということは、現在充分に理解されている。更に、PI3Kファミリーによって媒介されるシグナリング経路が、増殖および生存を含めた多数の細胞過程に中心的な役割を有し、そしてこれら経路の脱調節が、広範囲のヒト癌および他の疾患の原因であるということは、現在知られている(Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 and Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040)。
脂質キナーゼのPI3Kファミリーは、ホスファチジルイノシトール(以下、PIと記す)のイノシトール環の3位をリン酸化する一群の酵素である。三つの主なPI3K酵素群が知られており、それらは、生理学的基質特異性によって分類される(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267)。クラスIII PI3K酵素は、PIだけをリン酸化する。対照的に、クラスII PI3K酵素は、PIおよびPI 4−リン酸[以下、PI(4)Pと記す]双方をリン酸化する。クラスI PI3K酵素は、PI、PI(4)PおよびPI 4,5−ビスリン酸[以下、PI(4,5)P2と記す]をリン酸化するが、PI(4,5)P2のみが、生理学的細胞性基質であると考えられる。PI(4,5)P2のリン酸化は、脂質二次メッセンジャーPI 3,4,5−三リン酸[以下、PI(3,4,5)P3と記す]を生じる。このスーパーファミリーの更に遠い関係にあるメンバーは、タンパク質基質内のセリン/トレオニン残基をリン酸化するmTORおよびDNA依存性キナーゼなどのクラスIVキナーゼである。これら脂質キナーゼの内で最も研究され且つ理解されているのは、クラスI PI3K酵素である。
クラスI PI3Kは、p110触媒サブユニットおよび調節サブユニットから成るヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節パートナーおよび調節機構に基づいて、クラスIaおよびクラスIb酵素へと更に分けられる。クラスIa酵素は、5種類の異なった調節サブユニット(p85α、p55α、p50α、p85βおよびp55γ)で二量体化する3種類の異なった触媒サブユニット(p110α、p110βおよびp110δ)から成るが、触媒サブユニットは全て、全ての調節サブユニットと相互作用して、いろいろなヘテロ二量体を形成することができる。クラスIa PI3Kは、概して、IRS−1などの活性化した受容体またはアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と調節サブユニットSH2ドメインの相互作用によって、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に応答して活性化される。p110αおよびp110βは双方とも、全ての細胞タイプにおいて構成性発現されるが、p110δ発現は、白血球集団および若干の上皮細胞に、より限定される。対照的に、単一クラスIb酵素は、p101調節サブユニットと相互作用するp110γ触媒サブユニットから成る。更に、そのクラスIb酵素は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)系に応答して活性化され、その発現は、白血球に限定されると考えられる。
現在、クラスIa PI3K酵素が、直接的にかまたは間接的に、広範囲のヒト癌における腫瘍発生の原因となるということを示すかなりの証拠がある(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、p110αサブユニットは、卵巣(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102)および子宮頸部(Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)の場合のような若干の腫瘍中で増幅する。より最近では、p110αの触媒部位内の活性化突然変異が、結腸直腸部位および***および肺の場合のような種々の他の腫瘍に関連していた(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554)。p85αにおける腫瘍関連突然変異も、卵巣および結腸の場合のような癌において識別された(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。直接的作用に加えて、クラスIa PI3Kの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、GPCRシステムまたはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性の活性化によって、シグナリング経路の上流で起こる腫瘍発生イベントの原因となると考えられる(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。このような上流シグナリング経路の例には、PI3Kに媒介される経路の活性化をもたらす種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼErb2の過発現(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114)および癌遺伝子Rasの過発現(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)が含まれる。更に、クラスIa PI3Kは、間接的に、種々の下流シグナリングイベントによって引き起こされる腫瘍発生の原因となることがありうる。例えば、PI(3,4,5)P3をPI(4,5)P2に戻す変換を触媒するPTEN癌抑制ホスファターゼの作用の喪失は、PI3Kに媒介されるPI(3,4,5)P3生産の脱調節によって、きわめて広範囲の腫瘍に関連している(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。更に、他のPI3Kに媒介されるシグナリングイベントの作用の増加は、例えば、Aktの活性化によって、種々の癌の原因となると考えられる(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395)。
腫瘍細胞における増殖および生存のシグナリングを媒介する場合の役割に加えて、クラスIa PI3K酵素は、腫瘍関連ストロマ細胞におけるその機能によって、腫瘍発生の原因ともなるであろうという充分な証拠も存在する。例えば、PI3Kシグナリングは、VEGFなどの前血管新生因子に応答して上皮細胞中で血管新生イベントを媒介する場合に重要な役割を果たすことが知られている(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスI PI3K酵素は、運動性および移動にも関与しているので(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19)、PI3K阻害剤は、腫瘍細胞の侵襲および転移の阻害によって、治療的利点を与えるはずである。
更に、クラスI PI3K酵素は、炎症細胞の前腫瘍発生作用の原因となるPI3K活性を有する免疫細胞の調節において重要な役割を果たす(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867)。
これら知見は、クラスI PI3K酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍および白血病およびリンパ性悪性疾患を含むいろいろな形態の癌疾患の処置に治療的価値があるはずであるということを示唆している。具体的には、クラスI PI3K酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた)および前立腺癌、および総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病(ALLおよびCMLを含めた)、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的価値があるはずである。
概して、研究者は、PI3K阻害剤LY294002およびウォルトマンニンを用いて、PI3K酵素ファミリーの生理学的および病理学的役割を探求してきた。それら化合物の使用は、細胞性イベントにおけるPI3Kの役割を示唆することがありうるが、それらは、PI3Kファミリー内で、ファミリーメンバーの個々の役割の分析を可能にするように充分に選択的ではない。この理由で、一層強力且つ選択的な薬学的PI3K阻害剤は、PI3K機能の一層完全な理解を可能にするのにおよび有用な治療薬を与えるのに有用であると考えられる。
腫瘍発生に加えて、クラスI PI3K酵素は、他の疾患においてある役割を果たすという証拠がある(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスIa PI3K酵素および単一クラスIb酵素は双方とも、免疫系の細胞中で重要な役割を有するので(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319)、それらは、炎症性およびアレルギー性の適応症のための治療標的である。PI3Kの阻害は、抗炎症作用によってまたは直接的に心筋細胞に影響を与えることによって、心臓血管疾患を処置するのにも有用である(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212)。したがって、クラスI PI3K酵素の阻害剤は、癌に加えて、広範囲の疾患の予防および処置において価値があると考えられる。
国際特許出願WO2004/048365号には、ある種のピリミジン誘導体が、PI3K酵素阻害活性を有し、癌の処置に有用であるということが開示されている。この開示は、アリールアミノ−およびヘテロアリールアミノ置換されたピリミジンに集中している。その開示の範囲は、2−アリール置換ピリミジンを包含していない。
欧州特許出願第1277738号には、いろいろな構造が、PI3K酵素阻害活性を有し、癌の処置に有用であるということが開示されている。その開示には、キナゾリンおよびピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体のような4−モルホリノ置換二環式ヘテロアリール化合物、およびピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン誘導体として記載された化合物のような4−モルホリノ置換三環式ヘテロアリール化合物の記述が含まれる。その開示の範囲は、単環式ピリミジン誘導体を包含していない。
本発明者は、ここで、驚くべきことに、ある種のピリミジン誘導体が、悪性疾患に由来する未制御の細胞増殖を阻害する場合に有用である強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。本発明において開示された化合物が、単一の生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有すると云いたくはないが、それら化合物は、クラスI PI3K酵素の阻害によって、具体的には、クラスIa PI3K酵素および/またはクラスIb PI3K酵素の阻害によって、より具体的には、クラスIa PI3K酵素の阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。
本発明の化合物は、更に、炎症性疾患(例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患)、線維症性疾患(例えば、肝硬変および肺線維症)、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大(BPH)、皮膚の過敏反応、血管疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄)、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症のような種々の非悪性疾患に由来する未制御の細胞増殖を阻害する場合に有用である。
概して、本発明の化合物は、クラスI PI3K酵素に対して、具体的には、クラスIa PI3K酵素に対して強力な阻害活性を有するが、受容体チロシンキナーゼのようなチロシンキナーゼ酵素、例えば、EGF受容体チロシンキナーゼおよび/またはVEGF受容体チロシンキナーゼに対して、またはSrcなどの非受容体チロシンキナーゼに対しては、あまり強力でない阻害活性を有する。更に、本発明のある種の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼまたはVEGF受容体チロシンキナーゼまたはSrc非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスI PI3K酵素に対して、具体的には、クラスIa PI3K酵素に対して、実質的に充分な効力を有する。このような化合物は、クラスI PI3K酵素に対して、クラスI PI3K酵素を阻害するのに、具体的には、クラスIa PI3K酵素を阻害するのに充分な量でそれらを用いることができる充分な効力を有するが、EGF受容体チロシンキナーゼまたはVEGF受容体チロシンキナーゼまたはSrc非受容体チロシンキナーゼに対しては、ほとんど活性を示さない。
本発明の一つの側面により、式I
{式中、pは、1、2または3であり;
R1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
Q2−X2−
[式中、X2は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2およびN(R5)C(R5)2より選択され、ここにおいて、R5は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択され、または(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X3−Q3
[式中、X3は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2SおよびC(R6)2N(R6)より選択され、ここにおいて、R6は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X4−R7
[式中、X4は、直接結合であり、またはOおよびN(R8)より選択され、ここにおいて、R8は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルまたはN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X5−Q4
[式中、X5は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R9)より選択され、ここにおいて、R9は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基R1中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R10は、水素または(1−8C)アルキルであり;
R2は、水素または(1−8C)アルキルであり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R3基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、(1−8C)アルキルまたは式:
−X6−R11
[式中、X6は、直接結合であり、またはOおよびN(R12)より選択され、ここにおいて、R12は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基であり;
rは、0、1または2であり;
R4基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルであり;そして
Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルまたはN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X8−Q5
[式中、X8は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R17)より選択され、ここにおいて、R17は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R16は、水素または(1−8C)アルキルである}
を有するピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
R1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
Q2−X2−
[式中、X2は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2およびN(R5)C(R5)2より選択され、ここにおいて、R5は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択され、または(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X3−Q3
[式中、X3は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2SおよびC(R6)2N(R6)より選択され、ここにおいて、R6は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X4−R7
[式中、X4は、直接結合であり、またはOおよびN(R8)より選択され、ここにおいて、R8は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルまたはN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X5−Q4
[式中、X5は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R9)より選択され、ここにおいて、R9は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基R1中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R10は、水素または(1−8C)アルキルであり;
R2は、水素または(1−8C)アルキルであり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R3基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、(1−8C)アルキルまたは式:
−X6−R11
[式中、X6は、直接結合であり、またはOおよびN(R12)より選択され、ここにおいて、R12は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基であり;
rは、0、1または2であり;
R4基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルであり;そして
Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルまたはN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X8−Q5
[式中、X8は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R17)より選択され、ここにおいて、R17は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R16は、水素または(1−8C)アルキルである}
を有するピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本明細書中において、「(1−8C)アルキル」という包括的用語は、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルなどの直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基;そして更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの(3−8C)シクロアルキル基;そして更に、シクロプロピルメチル、2−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、2−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよび2−シクロヘキシルエチルなどの(3−6C)シクロアルキル−(1−2C)アルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定し、そして「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基の意味は、その5員環のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、(1−6C)アルコキシには、(3−6C)シクロアルキルオキシ基および(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、2−シクロブチルエトキシおよびシクロペンチルメトキシが含まれ;(1−6C)アルキルアミノには、(3−6C)シクロアルキルアミノ基および(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、2−シクロブチルエチルアミノおよびシクロペンチルメチルアミノが含まれ;そしてジ−[(1−6C)アルキル]アミノには、ジ−[(3−6C)シクロアルキル]アミノ基およびジ−[(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルキル]アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、N−シクロブチル−N−メチルアミノ、N−シクロヘキシル−N−エチルアミノ、N−シクロプロピルメチル−N−メチルアミノ、N−(2−シクロプロピルエチル)−N−メチルアミノおよびN−シクロペンチルメチル−N−メチルアミノが含まれる。
上に定義の式Iのある種の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
上に定義の式Iのある種の化合物が、互変異性の現象を示すことがありうるということは理解されるはずである。具体的には、互変異性は、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するR1基およびQ1基中の複素環式基に影響することがありうる。本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような互変異性体またはその混合物を包含し、化学式図に利用されたまたは実施例に挙げられたいずれか一つの互変異性体にのみ制限されるわけではないということは理解されるはずである。
−X1−Q1基が、ピリミジン環上の2位に位置しているフェニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。好都合には、−X1−Q1基は、このフェニル基上の3位または4位に位置している。より好都合には、−X1−Q1基は、このフェニル基上の3位に位置している。
更に、ピリミジン環上の4位に位置しているフェニル基上に存在するいずれのR1基も、このフェニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。多数のR1基が存在する場合、それらR1基は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。好都合には、単一のR1基が存在する。より好都合には、単一のR1基は、このフェニル基上の3位に位置している。
更に、ピリミジン環上の6位に位置しているモルホリニル基上に存在してよいいずれのR3基も、このモルホリニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。好都合には、単一のR3基が存在する。より好都合には、R3基は存在しない(q=0)。
更に、ピリミジン環上の2位に位置しているフェニル基上に存在してよいいずれのR4基も、このフェニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。好都合には、単一のR4基が存在する。より好都合には、R4基は存在しない(r=0)。
上に論じられた包括的な基に適する意味には、下に挙げるものが含まれる。
アリールである場合のいずれか一つの「Q」基(Q1〜Q5)に、または「Q」基中のアリール基に適する意味は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
アリールである場合のいずれか一つの「Q」基(Q1〜Q5)に、または「Q」基中のアリール基に適する意味は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
(3−8C)シクロアルキルである場合のいずれか一つの「Q」基(Q1〜Q3)に、または「Q」基中の(3−8C)シクロアルキル基に適する意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルまたはシクロオクチルであり、そして(3−8C)シクロアルケニルである場合のいずれか一つの「Q」基(Q1〜Q3)に、または「Q」基中の(3−8C)シクロアルケニル基に適する意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
ヘテロアリールである場合のいずれか一つの「Q」基(Q1〜Q5)に、または「Q」基中のヘテロアリール基に適する意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される5個までの環ヘテロ原子を有する芳香族5員または6員の単環式環または9員または10員の二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
ヘテロシクリルである場合のいずれか一つの「Q」基(Q1〜Q5)に、または「Q」基中のヘテロシクリル基に適する意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される5個までのヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分飽和3〜10員単環式または二環式の環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニルまたはイソインドリニルである。1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するこのような基に適する意味は、例えば、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6−ジオキソピペリジニルである。
ヘテロアリール−(1−6C)アルキルである場合の「Q」基に適する意味は、例えば、ヘテロアリールメチル、2−ヘテロアリールエチルおよび3−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル基よりもむしろ、アリール−(1−6C)アルキル基、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル基、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル基またはヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基が存在する場合の該当する「Q」基に適する意味を含む。
いずれかの「R」基(R1〜R17)に、または置換基R1、R3またはR4中のいろいろな基に、またはQ1に、またはQ1中のいろいろな基に適する意味には、次が含まれる。
ハロゲノについて、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;
(1−8C)アルキルについて:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよび2−シクロプロピルエチル;
(2−8C)アルケニルについて:ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ−2−エニル;
(2−8C)アルキニルについて:エチニル、2−プロピニルおよびブタ−2−イニル;
(1−6C)アルコキシについて:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシについて:ビニルオキシおよびアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシについて:エチニルオキシおよび2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオについて:メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルについて:メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルについて:メチルスルホニルおよびエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノについて:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノについて:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルについて:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルについて:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルおよびN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルについて:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルおよびN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルについて:アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル;
(2−6C)アルカノイルオキシについて:アセトキシおよびプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノについて:アセトアミドおよびプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノについて:N−メチルアセトアミドおよびN−メチルプロピオンアミド;
(3−6C)アルケノイルアミノについて:アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノについて:N−メチルアクリルアミドおよびN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノについて:プロピオルアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノについて:N−メチルプロピオルアミド;
N’−(1−6C)アルキルウレイドについて:N’−メチルウレイドおよびN’−エチルウレイド;
N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイドについて:N’,N’−ジメチルウレイドおよびN’−メチル−N’−エチルウレイド;
N−(1−6C)アルキルウレイドについて:N−メチルウレイドおよびN−エチルウレイド;
N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイドについて:N,N’−ジメチルウレイド、N−メチル−N’−エチルウレイドおよびN−エチル−N’−メチルウレイド;
N,N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイドについて:N,N’,N’−トリメチルウレイド、N−エチル−N’,N’−ジメチルウレイドおよびN−メチル−N’,N’−ジエチルウレイド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルについて:N−メチルスルファモイルおよびN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルについて:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノについて:メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノについて:N−メチルメタンスルホニルアミノおよびN−メチルエタンスルホニルアミノ;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルについて:クロロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピルおよび3,3,3−トリフルオロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルについて:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピル;
メルカプト−(1−6C)アルキルについて:メルカプトメチル、2−メルカプトエチル、1−メルカプトエチルおよび3−メルカプトプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルについて:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルについて:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチルおよび3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルについて:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチルおよび3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルについて:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチルおよび3−メチルスルホニルプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルについて:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチルおよび3−シアノプロピル;
アミノ−(1−6C)アルキルについて:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、3−アミノプロピル、1−アミノプロピルおよび5−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルについて:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチルおよび3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルについて:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチルおよび3−ジメチルアミノプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルについて:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2−アセトアミドエチルおよび1−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルについて:N−メチルアセトアミドメチル、N−メチルプロピオンアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチルおよび1−(N−メチルアセトアミド)エチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルについて:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび2−メトキシカルボニルアミノエチル;
N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキルについて:N’−メチルウレイドメチル、2−(N’−メチルウレイド)エチルおよび1−(N’−メチルウレイド)エチル;
N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルについて:N’,N’−ジメチルウレイドメチル、2−(N’,N’−ジメチルウレイド)エチルおよび1−(N’,N’−ジメチルウレイド)エチル;
N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキルについて:N−メチルウレイドメチル、2−(N−メチルウレイド)エチルおよび1−(N−メチルウレイド)エチル;
N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルについて:N,N’−ジメチルウレイドメチル、2−(N,N’−ジメチルウレイド)エチルおよび1−(N,N’−ジメチルウレイド)エチル;
N,N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルについて:N,N’,N’−トリメチルウレイドメチル、2−(N,N’,N’−トリメチルウレイド)エチルおよび1−(N,N’,N’−トリメチルウレイド)エチル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルについて:メタンスルホニルアミノメチル、2−(メタンスルホニルアミノ)エチルおよび1−(メタンスルホニルアミノ)エチル;および
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルについて:N−メチルメタンスルホニルアミノメチル、2−(N−メチルメタンスルホニルアミノ)エチルおよび1−(N−メチルメタンスルホニルアミノ)エチル。
(1−8C)アルキルについて:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよび2−シクロプロピルエチル;
(2−8C)アルケニルについて:ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ−2−エニル;
(2−8C)アルキニルについて:エチニル、2−プロピニルおよびブタ−2−イニル;
(1−6C)アルコキシについて:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシについて:ビニルオキシおよびアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシについて:エチニルオキシおよび2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオについて:メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルについて:メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルについて:メチルスルホニルおよびエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノについて:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノについて:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルについて:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルについて:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルおよびN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルについて:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルおよびN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルについて:アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル;
(2−6C)アルカノイルオキシについて:アセトキシおよびプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノについて:アセトアミドおよびプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノについて:N−メチルアセトアミドおよびN−メチルプロピオンアミド;
(3−6C)アルケノイルアミノについて:アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノについて:N−メチルアクリルアミドおよびN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノについて:プロピオルアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノについて:N−メチルプロピオルアミド;
N’−(1−6C)アルキルウレイドについて:N’−メチルウレイドおよびN’−エチルウレイド;
N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイドについて:N’,N’−ジメチルウレイドおよびN’−メチル−N’−エチルウレイド;
N−(1−6C)アルキルウレイドについて:N−メチルウレイドおよびN−エチルウレイド;
N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイドについて:N,N’−ジメチルウレイド、N−メチル−N’−エチルウレイドおよびN−エチル−N’−メチルウレイド;
N,N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイドについて:N,N’,N’−トリメチルウレイド、N−エチル−N’,N’−ジメチルウレイドおよびN−メチル−N’,N’−ジエチルウレイド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルについて:N−メチルスルファモイルおよびN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルについて:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノについて:メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノについて:N−メチルメタンスルホニルアミノおよびN−メチルエタンスルホニルアミノ;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルについて:クロロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピルおよび3,3,3−トリフルオロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルについて:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピル;
メルカプト−(1−6C)アルキルについて:メルカプトメチル、2−メルカプトエチル、1−メルカプトエチルおよび3−メルカプトプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルについて:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルについて:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチルおよび3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルについて:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチルおよび3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルについて:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチルおよび3−メチルスルホニルプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルについて:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチルおよび3−シアノプロピル;
アミノ−(1−6C)アルキルについて:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、3−アミノプロピル、1−アミノプロピルおよび5−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルについて:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチルおよび3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルについて:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチルおよび3−ジメチルアミノプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルについて:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2−アセトアミドエチルおよび1−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルについて:N−メチルアセトアミドメチル、N−メチルプロピオンアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチルおよび1−(N−メチルアセトアミド)エチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルについて:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび2−メトキシカルボニルアミノエチル;
N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキルについて:N’−メチルウレイドメチル、2−(N’−メチルウレイド)エチルおよび1−(N’−メチルウレイド)エチル;
N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルについて:N’,N’−ジメチルウレイドメチル、2−(N’,N’−ジメチルウレイド)エチルおよび1−(N’,N’−ジメチルウレイド)エチル;
N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキルについて:N−メチルウレイドメチル、2−(N−メチルウレイド)エチルおよび1−(N−メチルウレイド)エチル;
N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルについて:N,N’−ジメチルウレイドメチル、2−(N,N’−ジメチルウレイド)エチルおよび1−(N,N’−ジメチルウレイド)エチル;
N,N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルについて:N,N’,N’−トリメチルウレイドメチル、2−(N,N’,N’−トリメチルウレイド)エチルおよび1−(N,N’,N’−トリメチルウレイド)エチル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルについて:メタンスルホニルアミノメチル、2−(メタンスルホニルアミノ)エチルおよび1−(メタンスルホニルアミノ)エチル;および
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルについて:N−メチルメタンスルホニルアミノメチル、2−(N−メチルメタンスルホニルアミノ)エチルおよび1−(N−メチルメタンスルホニルアミノ)エチル。
(1−3C)アルキレンジオキシ基である場合の(R1)pに適する意味は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接した環位置を占有する。
本明細書中の前に定義のように、R1基が、式Q2−X2−を有する基を形成し、そして例えば、X2がOC(R5)2結合基である場合、フェニル環に結合しているのは、OC(R5)2結合基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はQ2基に結合している。同様に、例えば、置換基R1中のCH3基が、式−X3−Q3を有する基を有し、そして例えば、X3がC(R6)2O結合基である場合、CH3基に結合しているのは、C(R6)2O結合基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はQ3基に結合している。
本明細書中の前に定義のように、置換基R1中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、CON(R10)またはC≡Cなどの基の、この鎖中への挿入によって隔てられていてもよい。例えば、4−メトキシブトキシ基中のアルキレン鎖中へのO原子の挿入は、例えば、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ基を生じ;例えば、2−ヒドロキシエトキシ基中のエチレン鎖中へのC≡C基の挿入は、4−ヒドロキシブタ−2−イニルオキシ基を生じ;そして例えば、3−メトキシプロポキシ基中のエチレン鎖中へのCONH基の挿入は、例えば、2−(2−メトキシアセトアミド)エトキシ基を生じる。
本明細書中の前に定義のように、置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基がいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基を有していてよい場合、このCH基上各々には、好適に、1個のハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基が存在し;このCH2基上各々には、好適に、1個または2個のこのような置換基が存在し;そしてこのCH3基上各々には、好適に、1個、2個または3個のこのような置換基が存在する。
本明細書中の前に定義のように、置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基がいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適するR1置換基には、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換(1−8C)アルキル基;2−ヒドロキシプロポキシおよび3−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換(1−6C)アルコキシ基;2−メトキシエトキシおよび3−エトキシプロポキシなどの(1−6C)アルコキシ置換(1−6C)アルコキシ基;3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ−(2−6C)アルコキシ基;2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシ基;3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルコキシ基;3−アミノ−2−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ−(2−6C)アルキルアミノ基;2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルキルアミノ基;および3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルキルアミノ基が含まれる。
更に、本明細書中の前に定義のように、置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基がいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、このような任意の置換基は、置換基R1中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基上に存在していてよい本明細書中の前に定義の置換基中のCH基、CH2基またはCH3基上に存在していてよいということは理解されるはずである。例えば、R1が、(1−8C)アルキル基で置換されているアリール基またはヘテロアリール基を包含する場合、その(1−8C)アルキル基は、その中のCH基、CH2基またはCH3基上に、それについて本明細書中の前に定義の1個の置換基で置換されていてもよい。例えば、R1が、例えば、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル基で置換されているヘテロアリール基を包含する場合、その(1−6C)アルキルアミノ基の末端CH3基は、例えば、(1−6C)アルキルスルホニル基または(2−6C)アルカノイル基で更に置換されていてよい。例えば、そのR1基は、N−(2−メチルスルホニルエチル)アミノメチル基で置換されているチエニル基などのヘテロアリール基であってよく、例えば、R1が5−[N−(2−メチルスルホニルエチル)アミノメチル]チエン−2−イル基であるようにある。更に、例えば、R1が、例えば、(2−6C)アルカノイル基で窒素原子上に置換されているピペリジニル基またはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を包含する場合、その(2−6C)アルカノイル基の末端CH3基は、例えば、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基で更に置換されていてよい。例えば、そのR1基は、N−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル基または4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル基であってよい。
同様の考察が、−X1−Q1基中の結合および置換に当てはまる。例えば、本明細書中の前に定義のように、Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基がいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適するQ1基には、例えば、1−アミノ−2−ヒドロキシエチルまたは1−アミノ−2−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ置換アミノ−(1−6C)アルキル基;1−アミノ−2−メトキシエチルなどの(1−6C)アルコキシ置換アミノ−(1−6C)アルキル基;5−[N−(2−メチルスルホニルエチル)アミノメチル]チエン−2−イル基などの(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル置換ヘテロアリール基;およびN−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル基または4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル基などの(2−6C)アルカノイル置換複素環式基が含まれる。
式Iの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩;または例えば、充分に酸性である式Iの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩である。式Iの化合物の更に適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Iの化合物の投与後に、ヒトまたは動物体内で形成される塩である。
式Iの化合物の適する薬学的に許容しうる溶媒和化合物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物、またはその代替量などの水和物である。
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち、ヒトまたは動物体内で分解されて、本発明の化合物を放出する化合物の形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質および/または薬物動態学的性質を変更するのに用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、改質性基(property-modifying group)を結合させることができる適する基または置換基を含有する場合、形成することができる。プロドラッグの例には、式Iの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成することができるin vivo開裂性エステル誘導体;および式Iの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成することができるin vivo開裂性アミド誘導体が含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち、ヒトまたは動物体内で分解されて、本発明の化合物を放出する化合物の形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質および/または薬物動態学的性質を変更するのに用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、改質性基(property-modifying group)を結合させることができる適する基または置換基を含有する場合、形成することができる。プロドラッグの例には、式Iの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成することができるin vivo開裂性エステル誘導体;および式Iの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成することができるin vivo開裂性アミド誘導体が含まれる。
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能にされた場合の、およびプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物体内で利用可能にされた場合の、本明細書中の前に定義の式Iの化合物を包含する。したがって、本発明は、有機合成手段によって生じる式Iの化合物、そして更には、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物体内で生じるこのような化合物を包含する、すなわち、式Iの化合物は、合成的に生じる化合物または代謝的に生じる化合物であってよい。
式Iの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を伴うことなく且つ過度の毒性を伴うことなく、ヒトまたは動物体への投与に適するとの妥当な医学的判断に基づいているものである。
いろいろな形態のプロドラッグが、例えば、次の文献に記載されている。
(a)Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b)Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
(c)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
(f)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
(g)T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;および
(h)E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
(a)Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b)Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
(c)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
(f)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
(g)T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;および
(h)E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
カルボキシ基を有する式Iの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性エステルである。カルボキシ基を含有する式Iの化合物のin vivo開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、メチル、エチルおよびtert−ブチルなどの(1−6C)アルキルエステル;メトキシメチルエステルなどの(1−6C)アルコキシメチルエステル;ピバロイルオキシメチルエステルなどの(1−6C)アルカノイルオキシメチルエステル;3−フタリジルエステル;シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの(3−8C)シクロアルキルカルボニルオキシ−(1−6C)アルキルエステル;5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルエステルなどの2−オキソ−1,3−ジオキソレニルメチルエステル;およびメトキシカルボニルオキシメチルおよび1−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの(1−6C)アルコキシカルボニルオキシ−(1−6C)アルキルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を有する式Iの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を有する式Iの化合物のin vivo開裂性エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して、親ヒドロキシ化合物を生じる薬学的に許容しうるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、リン酸エステル(アミドリン酸環状エステルを含めた)などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に更に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などの(1−10C)アルカノイル基;エトキシカルボニルなどの(1−10C)アルコキシカルボニル基;N,N−[ジ−(1−4C)アルキル]カルバモイル基、2−ジアルキルアミノアセチル基および2−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N−アルキルアミノメチル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチルおよび4−(1−4C)アルキルピペラジン−1−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエーテル形成性基には、アセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
カルボキシ基を有する式Iの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性アミド、例えば、アンモニアなどのアミン;メチルアミンなどの(1−4C)アルキルアミン;ジメチルアミン、N−エチル−N−メチルアミンまたはジエチルアミンなどのジ−(1−4C)アルキルアミン;2−メトキシエチルアミンなどの(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルキルアミン;ベンジルアミンなどのフェニル−(1−4C)アルキルアミン;およびグリシンなどのアミノ酸またはそれらのエステルで形成されるアミドである。
アミノ基を有する式Iの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの適する薬学的に許容しうるアミドには、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などの(1−10C)アルカノイル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N−アルキルアミノメチル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチルおよび4−(1−4C)アルキルピペラジン−1−イルメチルが含まれる。
式Iの化合物のin vivo作用は、一部分は、式Iの化合物の投与後に、ヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって与えることができる。本明細書中の前に述べられたように、式Iの化合物のin vivo作用は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝によって与えることもできる。
本発明のもう一つの側面により、
pが、1、2または3であり;
R1基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
Q2−X2−
[式中、X2は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2およびN(R5)C(R5)2より選択され、ここにおいて、R5は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択され、または(R1)pが(1−3C)アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X3−Q3
[式中、X3は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2SおよびC(R6)2N(R6)より選択され、ここにおいて、R6は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X4−R7
[式中、X4は、直接結合であり、またはOおよびN(R8)より選択され、ここにおいて、R8は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルまたはN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X5−Q4
[式中、X5は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R9)より選択され、ここにおいて、R9は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基R1中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R10は、水素または(1−8C)アルキルであり;
R2が、水素または(1−8C)アルキルであり;
qが、0、1、2、3または4であり;
R3基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、(1−8C)アルキルまたは式:
−X6−R11
[式中、X6は、直接結合であり、またはOおよびN(R12)より選択され、ここにおいて、R12は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基であり;
rが、0、1または2であり;
R4基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1が、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルであり;そして
Q1が、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルまたはN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R16は、水素または(1−8C)アルキルである、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
pが、1、2または3であり;
R1基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
Q2−X2−
[式中、X2は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2およびN(R5)C(R5)2より選択され、ここにおいて、R5は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択され、または(R1)pが(1−3C)アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X3−Q3
[式中、X3は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2SおよびC(R6)2N(R6)より選択され、ここにおいて、R6は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X4−R7
[式中、X4は、直接結合であり、またはOおよびN(R8)より選択され、ここにおいて、R8は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルまたはN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X5−Q4
[式中、X5は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R9)より選択され、ここにおいて、R9は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基R1中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R10は、水素または(1−8C)アルキルであり;
R2が、水素または(1−8C)アルキルであり;
qが、0、1、2、3または4であり;
R3基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、(1−8C)アルキルまたは式:
−X6−R11
[式中、X6は、直接結合であり、またはOおよびN(R12)より選択され、ここにおいて、R12は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基であり;
rが、0、1または2であり;
R4基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1が、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルであり;そして
Q1が、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルまたはN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CHおよびC≡Cより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R16は、水素または(1−8C)アルキルである、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明の具体的な新規な化合物には、例えば、式Iのピリミジン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグが含まれるが、ここにおいて、特に断らない限り、p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1およびQ1は各々、本明細書中の前にまたは以下の(a)〜(rr)の項に定義のいずれかの意味を有する。
(a)pは、1、2または3であり、そしてR1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
Q2−X2−
[式中、X2は、直接結合であり、またはO、S、N(R5)、COより選択され、ここにおいて、R5は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択され、または(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい;
(b)pは、1または2であり、そしてR1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択され、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個、2個または3個のハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよい;
(c)pは、1または2であり、そしてR1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシプロピル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、アミノメチル、1−アミノエチル、1−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノエチル、2−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−1,1−ジメチルエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、メチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、1−メチルアミノ−1−メチルエチル、2−メチルアミノエチル、2−メチルアミノ−1−メチルエチル、2−メチルアミノプロピル、2−メチルアミノ−1,1−ジメチルエチル、2−メチルアミノ−2−メチルプロピル、アセトアミドメチル、1−アセトアミドエチル、1−アセトアミド−1−メチルエチル、2−アセトアミドエチル、2−アセトアミド−1−メチルエチル、2−アセトアミドプロピル、2−アセトアミド−1,1−ジメチルエチルおよび2−アセトアミド−2−メチルプロピルより選択される;
(d)pは、1または2であり、そして最初のR1基は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、1−アミノ−1−メチルエチル、メチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、1−メチルアミノ−1−メチルエチル、アセトアミドメチル、1−アセトアミドエチルおよび1−アセトアミド−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシより選択される;
(e)pは、1または2であり、そして最初のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される;
(f)pは1であり、そしてR1基は、フェニル基上の3位または4位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される;
(g)pは1であり、そしてR1基は、フェニル基上の3位に位置し、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルより選択される;
(h)R2は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである;
(i)R2は、水素またはメチルである;
(j)R2は水素である;
(k)qは0である;
(l)qは、1、2または3であり、そしてR3基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、メチル、エチルまたはプロピルである;
(m)qは1であり、そしてR3基はメチルである;
(n)rは0である;
(o)rは、1または2であり、そしてR4基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される;
(p)rは0であり、またはrは、1または2であり、そしてR4基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される;
(q)rは0であり、またはrは1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される;
(r)rは0であり、またはrは1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロおよびメチルより選択される;
(s)X1−Q1基は、3位または4位に位置している;
(t)X1−Q1基は、3位に位置している;
(u)X1−Q1基は、4位に位置している;
(v)X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルである;
(w)X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルである;
(x)X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択される;
(y)X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択される;
(z)X1は、NHCO、NHCONHおよびNHCOCH2Oより選択される;
(aa)X1は、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONHおよびNHCOCH2Oより選択される;
(bb)X1はNHCOである;
(cc)X1は、NHCOまたはN(Me)COである;
(dd)X1はCONHである;
(ee)X1は、CONHまたはCON(Me)である;
(ff)X1はCOである;
(gg)Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい;
(hh)Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X8−Q5
[式中、X8は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R17)より選択され、ここにおいて、R17は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q5は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい;
(ii)Q1は、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、またはQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個、2個または3個のハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、そして
R14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよい;
(jj)Q1は、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルであり、またはQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルより選択される置換基を有していてよい;
(kk)Q1は、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、またはQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルおよびヘテロシクリル−(1−6C)アルキルより選択される置換基を有していてよい;
(ll)Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチルまたは5−ジエチルアミノペンチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ−1,4−チアジニルメチル、2−(テトラヒドロ−1,4−チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよび2−ジメチルアミノエチルより選択される置換基を有していてよい;
(mm)Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、1−イソプロピル−1−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル、3−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチルまたは1−アセトアミドエチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、2−フリルエチル、チエニルメチル、2−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、2−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、2−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、2−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、2−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、2−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、2−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、2−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、2−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ−1,4−チアジニルメチル、2−(テトラヒドロ−1,4−チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルおよびホモピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい;
(nn)Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい;
(oo)Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい;
(pp)X1−Q1基は、α−アミノカルボキサミド基である;
(qq)X1−Q1基は、天然に存在するα−アミノカルボキサミド基である;および
(rr)X1−Q1基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N−ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、2−メチルアラニルアミノ、(N−メチルアラニル)アミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−バリルアミノ、(N−メチル−L−バリル)アミノ、2−アミノペンタ−4−イノイルアミノ、2−アミノペンタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノ、(N−メチル−L−ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O−メチル−L−セリル)アミノ、(N−メチル−L−セリル)アミノ、(O−メチル−L−ホモセリル)アミノ、L−トレオニルアミノ、(S−メチル−L−システイニル)アミノ、(S−メチル−L−ホモシステイニル)アミノ、L−メチオニルアミノ、(N−メチル−L−リシル)アミノ、(N−メチル−L−オルニチル)アミノ、D−アスパラギニルアミノ、D−グルタミニルアミノ、L−チロシルアミノ、プロリルアミノおよびヒスチジルアミノより選択される。
Q2−X2−
[式中、X2は、直接結合であり、またはO、S、N(R5)、COより選択され、ここにおいて、R5は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択され、または(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい;
(b)pは、1または2であり、そしてR1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択され、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個、2個または3個のハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよい;
(c)pは、1または2であり、そしてR1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシプロピル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、アミノメチル、1−アミノエチル、1−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノエチル、2−アミノ−1−メチルエチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−1,1−ジメチルエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、メチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、1−メチルアミノ−1−メチルエチル、2−メチルアミノエチル、2−メチルアミノ−1−メチルエチル、2−メチルアミノプロピル、2−メチルアミノ−1,1−ジメチルエチル、2−メチルアミノ−2−メチルプロピル、アセトアミドメチル、1−アセトアミドエチル、1−アセトアミド−1−メチルエチル、2−アセトアミドエチル、2−アセトアミド−1−メチルエチル、2−アセトアミドプロピル、2−アセトアミド−1,1−ジメチルエチルおよび2−アセトアミド−2−メチルプロピルより選択される;
(d)pは、1または2であり、そして最初のR1基は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノメチル、1−アミノエチル、1−アミノ−1−メチルエチル、メチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、1−メチルアミノ−1−メチルエチル、アセトアミドメチル、1−アセトアミドエチルおよび1−アセトアミド−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシより選択される;
(e)pは、1または2であり、そして最初のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される;
(f)pは1であり、そしてR1基は、フェニル基上の3位または4位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択される;
(g)pは1であり、そしてR1基は、フェニル基上の3位に位置し、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルより選択される;
(h)R2は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである;
(i)R2は、水素またはメチルである;
(j)R2は水素である;
(k)qは0である;
(l)qは、1、2または3であり、そしてR3基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、メチル、エチルまたはプロピルである;
(m)qは1であり、そしてR3基はメチルである;
(n)rは0である;
(o)rは、1または2であり、そしてR4基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される;
(p)rは0であり、またはrは、1または2であり、そしてR4基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される;
(q)rは0であり、またはrは1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される;
(r)rは0であり、またはrは1であり、そしてR4基は、フルオロ、クロロおよびメチルより選択される;
(s)X1−Q1基は、3位または4位に位置している;
(t)X1−Q1基は、3位に位置している;
(u)X1−Q1基は、4位に位置している;
(v)X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルである;
(w)X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルである;
(x)X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択される;
(y)X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択される;
(z)X1は、NHCO、NHCONHおよびNHCOCH2Oより選択される;
(aa)X1は、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONHおよびNHCOCH2Oより選択される;
(bb)X1はNHCOである;
(cc)X1は、NHCOまたはN(Me)COである;
(dd)X1はCONHである;
(ee)X1は、CONHまたはCON(Me)である;
(ff)X1はCOである;
(gg)Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい;
(hh)Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X8−Q5
[式中、X8は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R17)より選択され、ここにおいて、R17は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q5は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい;
(ii)Q1は、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、またはQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個、2個または3個のハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、そして
R14は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよい;
(jj)Q1は、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルまたは(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルであり、またはQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルより選択される置換基を有していてよい;
(kk)Q1は、(1−8C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルであり、またはQ1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルおよびヘテロシクリル−(1−6C)アルキルより選択される置換基を有していてよい;
(ll)Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチルまたは5−ジエチルアミノペンチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ−1,4−チアジニルメチル、2−(テトラヒドロ−1,4−チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよび2−ジメチルアミノエチルより選択される置換基を有していてよい;
(mm)Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、1−イソプロピル−1−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル、3−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチルまたは1−アセトアミドエチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、2−フリルエチル、チエニルメチル、2−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、2−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、2−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、2−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、2−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、2−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、2−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、2−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、2−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ−1,4−チアジニルメチル、2−(テトラヒドロ−1,4−チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルおよびホモピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい;
(nn)Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい;
(oo)Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい;
(pp)X1−Q1基は、α−アミノカルボキサミド基である;
(qq)X1−Q1基は、天然に存在するα−アミノカルボキサミド基である;および
(rr)X1−Q1基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N−ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、2−メチルアラニルアミノ、(N−メチルアラニル)アミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−バリルアミノ、(N−メチル−L−バリル)アミノ、2−アミノペンタ−4−イノイルアミノ、2−アミノペンタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノ、(N−メチル−L−ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O−メチル−L−セリル)アミノ、(N−メチル−L−セリル)アミノ、(O−メチル−L−ホモセリル)アミノ、L−トレオニルアミノ、(S−メチル−L−システイニル)アミノ、(S−メチル−L−ホモシステイニル)アミノ、L−メチオニルアミノ、(N−メチル−L−リシル)アミノ、(N−メチル−L−オルニチル)アミノ、D−アスパラギニルアミノ、D−グルタミニルアミノ、L−チロシルアミノ、プロリルアミノおよびヒスチジルアミノより選択される。
本発明の具体的な化合物は、
pが、1または2であり、そして最初のR1基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され;
R2が、水素またはメチルであり;
qが0であり、またはqが1であり、そしてR3基がメチルであり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1が、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが、1または2であり、そして最初のR1基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され;
R2が、水素またはメチルであり;
qが0であり、またはqが1であり、そしてR3基がメチルであり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1が、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが、1または2であり、そして最初のR1基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され;
R2が、水素またはメチルであり;
qが0であり、またはqが1であり、そしてR3基がメチルであり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが、1または2であり、そして最初のR1基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され;
R2が、水素またはメチルであり;
qが0であり、またはqが1であり、そしてR3基がメチルであり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが、1または2であり、そして最初のR1基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され;
R2が、水素またはメチルであり;
qが0であり、またはqが1であり、そしてR3基がメチルであり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され;そして
X1−Q1基が、3位に位置し、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N−ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、2−メチルアラニルアミノ、(N−メチルアラニル)アミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−バリルアミノ、(N−メチル−L−バリル)アミノ、2−アミノペンタ−4−イノイルアミノ、2−アミノペンタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノ、(N−メチル−L−ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O−メチル−L−セリル)アミノ、(N−メチル−L−セリル)アミノ、(O−メチル−L−ホモセリル)アミノ、L−トレオニルアミノ、(S−メチル−L−システイニル)アミノ、(S−メチル−L−ホモシステイニル)アミノ、L−メチオニルアミノ、(N−メチル−L−リシル)アミノ、(N−メチル−L−オルニチル)アミノ、D−アスパラギニルアミノ、D−グルタミニルアミノ、L−チロシルアミノ、プロリルアミノおよびヒスチジルアミノより選択される、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが、1または2であり、そして最初のR1基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のR1基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され;
R2が、水素またはメチルであり;
qが0であり、またはqが1であり、そしてR3基がメチルであり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され;そして
X1−Q1基が、3位に位置し、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N−ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、2−メチルアラニルアミノ、(N−メチルアラニル)アミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−バリルアミノ、(N−メチル−L−バリル)アミノ、2−アミノペンタ−4−イノイルアミノ、2−アミノペンタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノ、(N−メチル−L−ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O−メチル−L−セリル)アミノ、(N−メチル−L−セリル)アミノ、(O−メチル−L−ホモセリル)アミノ、L−トレオニルアミノ、(S−メチル−L−システイニル)アミノ、(S−メチル−L−ホモシステイニル)アミノ、L−メチオニルアミノ、(N−メチル−L−リシル)アミノ、(N−メチル−L−オルニチル)アミノ、D−アスパラギニルアミノ、D−グルタミニルアミノ、L−チロシルアミノ、プロリルアミノおよびヒスチジルアミノより選択される、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1基が、3位または4位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、メチル、アミノメチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−5−イル、チエン−3−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノ、メチル、メチルアミノおよびアミノメチルより選択される置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1基が、3位または4位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、メチル、アミノメチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−5−イル、チエン−3−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノ、メチル、メチルアミノおよびアミノメチルより選択される置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1基が、3位または4位に位置し、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が 、NHCO、N(Me)CO、CONHまたはCON(Me)であり;そして
Q1が 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、イソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル、1,2,3−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラゾール−1−イルメチル、テトラゾール−5−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、2−ピラジン−2−イルエチル、ピリダジン−4−イルメチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、ピリミジン−2−イルメチル、ピリミジン−4−イルメチル、2−ピリミジン−2−イルエチル、2−ピリミジン−4−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチルまたは2−(ピペラジン−1−イル)エチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルおよび1−メチルピペリジン−4−イルメチルより選択される置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1基が、3位または4位に位置し、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が 、NHCO、N(Me)CO、CONHまたはCON(Me)であり;そして
Q1が 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、イソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル、1,2,3−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラゾール−1−イルメチル、テトラゾール−5−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、2−ピラジン−2−イルエチル、ピリダジン−4−イルメチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、ピリミジン−2−イルメチル、ピリミジン−4−イルメチル、2−ピリミジン−2−イルエチル、2−ピリミジン−4−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチルまたは2−(ピペラジン−1−イル)エチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、このCH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルおよび1−メチルピペリジン−4−イルメチルより選択される置換基を有していてよい、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;そして
X1−Q1基が、3位に位置し、グリシルアミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノおよび(N−メチル−L−ロイシル)アミノより選択される、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;そして
X1−Q1基が、3位に位置し、グリシルアミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノおよび(N−メチル−L−ロイシル)アミノより選択される、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、アミノメチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、2−アミノシクロペンタ−1−イル、4−アミノシクロヘキサ−1−イル、3−アミノシクロヘキサ−1−イルメチル、4−アミノメチルシクロヘキサ−1−イル、イミダゾール−1−イルメチル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、ピロリジン−3−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチルまたは4−メチルピペラジン−1−イルメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、アミノメチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、2−アミノシクロペンタ−1−イル、4−アミノシクロヘキサ−1−イル、3−アミノシクロヘキサ−1−イルメチル、4−アミノメチルシクロヘキサ−1−イル、イミダゾール−1−イルメチル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、ピロリジン−3−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチルまたは4−メチルピペラジン−1−イルメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、NHCOまたはN(Me)COであり;そして
Q1が、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−3−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、4−ヒドロキシピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルオキシメチルまたはピペラジン−1−イルメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、NHCOまたはN(Me)COであり;そして
Q1が、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−3−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、4−ヒドロキシピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルオキシメチルまたはピペラジン−1−イルメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、CONHまたはCON(Me)であり;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、1−シアノ−1−メチルエチル、2−シアノエチル、5−シアノペンチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4−アミノメチルフェニル、4−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−1−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、5−メチルピラジン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、CONHまたはCON(Me)であり;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、1−シアノ−1−メチルエチル、2−シアノエチル、5−シアノペンチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4−アミノメチルフェニル、4−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−1−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、5−メチルピラジン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1がCOであり;そして
Q1が、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノメチルピペリジン−1−イル、3−シアノメチルピペリジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(1−メチルピペリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イルまたは5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1がCOであり;そして
Q1が、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、4−アミノメチルピペリジン−1−イル、3−シアノメチルピペリジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(1−メチルピペリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イルまたは5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の更に具体的な化合物は、
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、2−アミノ−2−メチルプロピル、5−アミノペンチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、2−アミノシクロペンタ−1−イル、4−アミノシクロヘキサ−1−イル、3−アミノシクロヘキサ−1−イルメチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチルまたはピペリジン−4−イルオキシメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、2−アミノ−2−メチルプロピル、5−アミノペンチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、2−アミノシクロペンタ−1−イル、4−アミノシクロヘキサ−1−イル、3−アミノシクロヘキサ−1−イルメチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチルまたはピペリジン−4−イルオキシメチルである、式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
本発明の具体的な化合物は、例えば、以下に示される実施例4(3)、6(20)、6(24)、6(27)、6(29)、6(32)、6(33)、6(37)、6(41)、6(44)、6(48)、6(49)、8(2)、11および15中に開示されている式Iのピリミジン誘導体である。
本発明の具体的な化合物は、例えば、
4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン、
2−[3−(6−ジメチルアミノヘキサノイルアミノ)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
2−(3−{2−[(1R,3S)−3−アミノシクロヘキサ−1−イル]アセトアミド]フェニル}−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−[3−(2−ピペリジン−4−イルオキシアセトアミド)フェニル]−ピリミジン、
2−[3−(3−アミノメチルベンズアミド)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジンおよび
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペラジン−1−イルカルボニルアミノフェニル)−ピリミジン
より選択される式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン、
2−[3−(6−ジメチルアミノヘキサノイルアミノ)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
2−(3−{2−[(1R,3S)−3−アミノシクロヘキサ−1−イル]アセトアミド]フェニル}−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−[3−(2−ピペリジン−4−イルオキシアセトアミド)フェニル]−ピリミジン、
2−[3−(3−アミノメチルベンズアミド)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジンおよび
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペラジン−1−イルカルボニルアミノフェニル)−ピリミジン
より選択される式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグは、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Iのピリミジン誘導体を製造するのに用いられた場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次の代表的な方法変形によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1およびQ1は、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な方法変形と一緒に且つ実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の常套技術の範囲内である例示されたものに類似の手順によって入手可能である。
(a)好都合には、適する触媒の存在下における、式II
(式中、Lは、置換可能な基であり、そしてR2、q、R3、r、R4、X1およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するピリミジンと、式III
を有するピリミジンと、式III
(式中、L1およびL2は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、適するリガンドであり、そしてpおよびR1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
適する置換可能な基Lは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
アリールホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンドL1およびL2に適する意味には、例えば、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシまたは(1−6C)アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドが含まれる。或いは、リガンドL1およびL2は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、それらが環を形成するように連結していてよい。例えば、L1およびL2は一緒に、それらが結合しているホウ素原子と一緒にそれらが環状ボロン酸エステル基を形成するように、オキシ−(2−4C)アルキレンオキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ基またはオキシトリメチレンオキシ基を形成することができる。特に適する有機ホウ素試薬には、例えば、L1およびL2が各々、ヒドロキシ基、イソプロポキシ基またはエチル基である化合物が含まれる。
その反応に適する触媒には、例えば、パラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)またはニッケル(II)触媒などの金属触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)または塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)が含まれる。更に、遊離基開始剤、例えば、アゾ(ビスイソブチロニトリル)などのアゾ化合物を、好都合に加えることができる。好都合には、その反応は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;または例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウム tert−ブトキシド;または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン;または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下で行うことができる。
反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたは1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒;またはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの存在下で行われ、そして反応は、好都合には、例えば、10〜250℃の範囲内、好ましくは、40〜120℃の範囲内の温度で行われる。
式IIIのアリールホウ素試薬は、有機化学者の常套技術の範囲内である有機化学の標準法によって、例えば、金属が、例えば、リチウム、またはグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分であるアリール金属試薬と、式L−B(L1)(L2)(式中、Lは、本明細書中の前に定義の置換可能な基である)を有する有機ホウ素化合物との反応によって得ることができる。好ましくは、式L−B(L1)(L2)の化合物は、例えば、ホウ酸、またはホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリ(1−4C)アルキルである。
別の手順において、式IIIのアリールホウ素試薬は、式アリール−M[式中、Mは、金属原子または金属基(すなわち、適するリガンドを有する金属原子)である]を有する有機金属化合物と置き換えることができる。金属原子に適する意味には、例えば、リチウムおよび銅が含まれる。金属基に適する意味には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀または亜鉛原子を含有する基が含まれる。このような金属基中の適するリガンドには、例えば、ヒドロキシ基;メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル基などの(1−6C)アルキル基;クロロ、ブロモおよびヨード基などのハロゲノ基;およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ基などの(1−6C)アルコキシ基が含まれる。式アリール−Mを有する具体的な有機金属化合物は、例えば、式アリール−SnBu3を有する化合物などの有機スズ化合物;式アリール−Si(Me)F2を有する化合物などの有機ケイ素化合物;式アリール−ZrCl3を有する化合物などの有機ジルコニウム化合物;式アリール−AlEt2を有する化合物などの有機アルミニウム化合物;式アリール−MgBrを有する化合物などの有機マグネシウム化合物;式アリール−HgBrを有する化合物などの有機水銀化合物;または式アリール−ZnBrを有する化合物などの有機亜鉛化合物である。
保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、当該化学者に知られているまたは文献に記載されているいずれかの基より選択することができ、そして慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、当該化学者に知られているまたは文献に記載されているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、「低級」は、例えば、低級アルキルの場合のように、それが付けられている基が、好ましくは、1〜4個の炭素原子を有することを意味する。これら例が全てではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも、同様に、全てではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの残基またはエステル形成性シラノールの残基であってよい(このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、1〜20個の炭素原子を含有する)。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖(1−12C)アルキル基(例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル);低級アルコキシ−低級アルキル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル);低級アシルオキシ−低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル);低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基(例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルおよび1−エトキシカルボニルオキシエチル);アリール−低級アルキル基(例えば、ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル);トリ(低級アルキル)シリル−低級アルキル基(例えば、トリメチルシリルエチル);および(2−6C)アルケニル基(例えば、アリル)が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基(例えば、tert−ブチル)、低級アルケニル基(例えば、アリル);低級アルカノイル基(例えば、アセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えば、tert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリ(低級アルキル)シリル(例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル)基およびアリール−低級アルキル(例えば、ベンジル)基が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基(例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジルおよび2,4−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル);ジ−4−アニシルメチル基およびフリルメチル基;低級アルコキシカルボニル基(例えば、tert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル);アルキリデン(例えば、メチリデン)およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、2−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解;ベンジルなどの基の水素化;2−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の光分解が含まれる。
読者は、反応条件および試薬の一般的な指針については、John Wiley & Sons 1992 発行のAdvanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. Marchを、そして保護基の一般的な指針については、更に、John Wiley & Son発行のProtective Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, by T. Green et al.を参照されたい。
式IIのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。例えば、X1がN(R13)COである式IIの化合物の製造について、式X
(式中、L、R2、q、R3、r、R4およびR13は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンを、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下において、式V
HO2C−Q1 V
(式中、Q1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するカルボン酸または以下に定義されるその反応性誘導体でアシル化することができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有するアミンを、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下において、式V
HO2C−Q1 V
(式中、Q1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するカルボン酸または以下に定義されるその反応性誘導体でアシル化することができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
(b)X1がN(R13)COである式Iの化合物に製造について、好都合には、適する塩基の存在下における、式IV
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4およびR13は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンの、式V
HO2C−Q1 V
(式中、Q1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有するアミンの、式V
HO2C−Q1 V
(式中、Q1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなど;または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン;または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
式Vのカルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルと酸の反応によって形成される塩化アシル;混合無水物、例えば、クロロギ酸イソブチルなどのクロロホルメートと酸の反応によって形成される無水物;活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールなどのフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステルと、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはN−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールと、酸の反応によって形成されるエステル;アシルアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドと酸の反応によって形成されるアジド;アシルシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドと酸の反応によって形成されるシアニド;またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとまたは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)などのウロニウム化合物と、酸の反応生成物である。
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル;塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で好都合に行われる。好都合には、その反応は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、例えば、0〜120℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
式IVのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。
例えば、式XI
例えば、式XI
(式中、Lは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてp、R1、R2、r、R4およびR13は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するピリミジンは、式VII
を有するピリミジンは、式VII
(式中、qおよびR3は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するモルホリンと反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有するモルホリンと反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
或いは、式XII
(式中、Lは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてR2、q、R3、r、R4およびR13は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するピリミジンを、好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下において、式III
を有するピリミジンを、好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下において、式III
(式中、L1およびL2は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、本明細書中の前に定義の適するリガンドであり、そしてpおよびR1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する有機ホウ素試薬と反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有する有機ホウ素試薬と反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
(c)式VI
(式中、Lは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてp、R1、R2、r、R4、X1およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するピリミジンと、式VII
を有するピリミジンと、式VII
(式中、qおよびR3は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するモルホリンとの反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有するモルホリンとの反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
その反応は、適する酸の存在下においてまたは適する塩基の存在下において好都合に行うことができる。適する酸は、例えば、無機酸、例えば、塩化水素または臭化水素などである。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン;または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル;塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;トルエンなどの芳香族溶媒;またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下において好都合に行われる。反応は、例えば、0〜250℃の範囲内、好ましくは、25〜150℃の範囲内の温度で好都合に行われる。
典型的には、式VIのピリミジンは、式Vのモルホリンと、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下、好都合には、適する塩基、例えば、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下において、そして例えば、0〜200℃の範囲内、好ましくは、25〜150℃の範囲内の温度で反応させることができる。
式VIのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。
例えば、式XIII
例えば、式XIII
(式中、Lは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてR2、r、R4、X1およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するピリミジンは、好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下において、式III
を有するピリミジンは、好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下において、式III
(式中、L1およびL2は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、本明細書中の前に定義の適するリガンドであり、そしてpおよびR1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する有機ホウ素試薬と反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有する有機ホウ素試薬と反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
(d)X1がN(R13)CON(R13)である式Iの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、ホスゲンまたはその化学的同等物と、式IV
を有するアミンおよび式VIII
R13NH−Q1 VIII
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンとのカップリングの後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
R13NH−Q1 VIII
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンとのカップリングの後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
ホスゲンの適する化学的同等物は、例えば、式IX
L−CO−L IX
(式中、Lは、本明細書中の前に定義の適する置換可能な基である)
を有する化合物である。例えば、適する置換可能な基Lは、例えば、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。或いは、ホスゲンの適する化学的同等物は、炭酸ジスクシンイミドなどのカーボネート誘導体である。
L−CO−L IX
(式中、Lは、本明細書中の前に定義の適する置換可能な基である)
を有する化合物である。例えば、適する置換可能な基Lは、例えば、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。或いは、ホスゲンの適する化学的同等物は、炭酸ジスクシンイミドなどのカーボネート誘導体である。
その反応は、本明細書中の前に定義の適する不活性溶媒または希釈剤の存在下において、そして例えば、0〜120℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
(e)好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下における、式XIV
(式中、Lは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてp、R1、R2、qおよびR3は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するピリミジンと、式XV
を有するピリミジンと、式XV
(式中、L1およびL2は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、本明細書中の前に定義ようなホウ素原子に適するリガンドであり、そしてr、R4、X1およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
好都合には、その反応は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;または例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウム tert−ブトキシド;または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン;または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、のような適する塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたは1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒;またはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの存在下で好都合に行われ、そして反応は、例えば、10〜250℃の範囲内、好ましくは、40〜150℃の範囲内の温度で好都合に行われる。
式XVのアリールホウ素試薬は、有機化学者の常套技術の範囲内である有機化学の標準法によって得ることができ、例えば、金属が、例えば、リチウム、またはグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分であるアリール金属試薬と、式L−B(L1)(L2)(式中、Lは、本明細書中の前に定義の置換可能な基である)を有する有機ホウ素化合物との反応によって得ることができる。好ましくは、式L−B(L1)(L2)の化合物は、例えば、ホウ酸、またはホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリ(1−4C)アルキルである。
別の手順において、式XVのアリールホウ素試薬は、式アリール−M[式中、Mは、金属原子または金属基(すなわち、適するリガンドを有する金属原子)である]を有する有機金属化合物と置き換えることができる。金属原子に適する意味には、例えば、リチウムおよび銅が含まれる。金属基に適する意味には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀または亜鉛原子を含有する基が含まれる。このような金属基中の適するリガンドには、例えば、ヒドロキシ基;メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル基などの(1−6C)アルキル基;クロロ、ブロモおよびヨード基などのハロゲノ基;およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ基などの(1−6C)アルコキシ基が含まれる。式アリール−Mを有する具体的な有機金属化合物は、例えば、式アリール−SnBu3を有する化合物などの有機スズ化合物;式アリール−Si(Me)F2を有する化合物などの有機ケイ素化合物;式アリール−ZrCl3を有する化合物などの有機ジルコニウム化合物;式アリール−AlEt2を有する化合物などの有機アルミニウム化合物;式アリール−MgBrを有する化合物などの有機マグネシウム化合物;式アリール−HgBrを有する化合物などの有機水銀化合物;または式アリール−ZnBrを有する化合物などの有機亜鉛化合物である。
式XIVのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものに類似する慣用的な手順によって得ることができる。
(f)X1がCON(R13)である式Iの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、式VIII
R13NH−Q1 VIII
(式中、R13およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンの、式XVI
R13NH−Q1 VIII
(式中、R13およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するアミンの、式XVI
(式中、p、R1、R2、q、R3、rおよびR4は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するカルボン酸または本明細書中の前に定義のその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
を有するカルボン酸または本明細書中の前に定義のその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル;塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で好都合に行われる。好都合には、その反応は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、例えば、0〜120℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
式XVIのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものに類似する慣用的な手順によって得ることができる。
(g)X1がCOであり且つQ1がN連結したヘテロシクリル基である式Iの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、いずれの官能基も、必要ならば保護されているN含有複素環式化合物の、式XVI
(式中、p、R1、R2、q、R3、rおよびR4は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する)
を有するカルボン酸または本明細書中の前に定義のその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手順によって除去する。
を有するカルボン酸または本明細書中の前に定義のその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手順によって除去する。
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル;塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で好都合に行われる。好都合には、その反応は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、例えば、0〜120℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
式Iのピリミジン誘導体は、本明細書中の前に記載の方法変形により、遊離塩基の形で得ることができる、または或いは、それは、式H−L(式中、Lは、本明細書中の前に定義の意味を有する)を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩は、適する塩基、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができる。
式Iのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用的な手順を用いて、そのピリミジン誘導体と適する酸との反応によって得ることができる。
式Iのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグが必要とされる場合、それは、慣用的な手順を用いて得ることができる。例えば、式Iのピリミジン誘導体のin vivo 開裂性エステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるアルコールとの反応によって、またはヒドロキシ基を含有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。例えば、式Iのピリミジン誘導体のin vivo開裂性アミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるアミンとの反応によって、またはアミノ基を含有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。
本明細書中に記載の中間体の多くは、新規であり、これらを、本発明のもう一つの特徴として提供する。例えば、式II、式IV、式VI、式XIVおよび式XVIを有する多くの化合物は新規な化合物である。
バイオアッセイ
次の検定は、PI3キナーゼ阻害剤としての、PI3キナーゼシグナリング経路の活性化のin vitro阻害剤としての、MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖のin vitro阻害剤としての、およびMDA−MB−468癌組織の異種移植片のヌードマウスにおける成長のin vivo阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。
次の検定は、PI3キナーゼ阻害剤としての、PI3キナーゼシグナリング経路の活性化のin vitro阻害剤としての、MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖のin vitro阻害剤としての、およびMDA−MB−468癌組織の異種移植片のヌードマウスにおける成長のin vivo阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。
(a)In Vitro酵素検定
検定は、AlphaScreen 技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いて、タイプI PI3Kリコンビナント酵素による脂質PI(4,5)P2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
検定は、AlphaScreen 技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いて、タイプI PI3Kリコンビナント酵素による脂質PI(4,5)P2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
ヒトPI3Kの触媒サブユニットおよび調節サブユニットをコードしているDNAフラグメントを、cDNAライブラリーから、標準的な分子生物学およびPCRクローニング技法を用いて単離した。選択されたDNAフラグメントを用いて、バキュロウイルス発現ベクターを生じさせた。具体的には、p110α、p110βおよびp110δ各々のタイプIaヒトPI3K p110イソ型の完全長DNA(p110α、p110βおよびp110δそれぞれについて、EMBL受託番号HSU79143、S67334、Y10055)を、pDEST10ベクター(Invitrogen Limited, Fountain drive, Paisley, UK)中にサブクローン化した。そのベクターは、6−Hisエピトープ標識を含有するFastbac1のGateway適合型である。アミノ酸残基144−1102に該当する切断された形のタイプIbヒトPI3K p110γイソ型(EMBL受託番号X8336A)および完全長ヒトp85α調節サブユニット(EMBL受託番号HSP13KIN)も、6−Hisエピトープ標識を含有するpFastBac1ベクター中にサブクローン化した。タイプIa p110コンストラクトを、p85α調節サブユニットと一緒に共発現させた。標準的なバキュロウイルス発現技法を用いたバキュロウイルス系での発現後、発現されたタンパク質を、Hisエピトープ標識を用いて、標準的な精製法を用いて精製した。
ヒトGrp1 PHドメインのアミノ酸263〜380に該当するDNAを、cDNAライブラリーから、標準的な分子生物学およびPCRクローニング技法を用いて単離した。得られたDNAフラグメントを、GSTエピトープ標識を含有するpGEX 4T1大腸菌(E. coli)発現ベクター(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)中に、Gray et al.(Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)によって記載のようにサブクローン化した。GST標識Grp1 PHドメインを、標準的な技法を用いて発現させ且つ精製した。
試験化合物を、DMSO中の10mM原溶液として調製し、そして一定範囲の最終検定濃度を生じるのに必要とされるように水中に希釈した。各々の化合物希釈のアリコート(2μl)を、Greiner 384ウェル低容量(LV)白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucesterhire, UK Catalogue No. 784075)のウェル中に入れた。各々の選択された精製PI3Kリコンビナント酵素(15ng)、DiC8−PI(4,5)P2基質(40μM;Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901)、アデノシン三リン酸(ATP;4μM)および緩衝溶液[Tris−HCl pH7.6緩衝液(40mM,10μl)、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS;0.04%)、ジチオトレイトール(DTT;2mM)および塩化マグネシウム(10mM)]の混合物を、周囲温度で20分間撹拌した。
最大酵素活性に該当する最小シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりに5%DMSOを用いて生成した。完全に阻害された酵素に該当する最大シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりにウォルトマンニン(6μM;Calbiochem/Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675)を加えることによって生成した。これら検定溶液も、周囲温度で20分間撹拌した。
各々の反応を、EDTA(100mM)、ウシ血清アルブミン(BSA,0.045%)およびTris−HCl pH7.6緩衝液(40mM)の混合物10μlの添加によって停止した。
ビオチニル化したDiC8−PI(3,4,5)P3(50nM;Cell Signals Inc., Catalogue No. 107)、精製GST−Grp1 PHリコンビナントタンパク質(2.5nM)、およびAlphaScreen Anti−GSTドナーおよびアクセプタービーズ(100ng;Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)を加え、検定プレートを、暗所中において周囲温度で約5〜20時間放置した。680nmでのレーザー光励起による得られたシグナルを、Packard AlphaQuest 装置を用いて読み取った。
PI(3,4,5)P3は、PI3Kに媒介されるPI(4,5)P2のリン酸化の結果として系内(in situ)で形成する。AlphaScreen Anti−GSTドナービーズと連結しているGST−Grp1 PHドメインタンパク質は、Alphascreen Streptavidnアクセプタービーズと連結しているビオチニル化したPI(3,4,5)P3と複合体を形成する。酵素的に生じたPI(3,4,5)P3は、PHドメインタンパク質への結合について、ビオチニル化したPI(3,4,5)P3と拮抗する。680nmでのレーザー光励起で、ドナービーズ:アクセプタービーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。したがって、PI(3,4,5)P3を形成するPI3K酵素(enzme)活性およびビオチニル化したPI(3,4,5)P3との引き続きの拮抗は、減少したシグナルを生じる。PI3K酵素阻害剤の存在下において、シグナル強度は回復する。
ある与えられた試験化合物についてのPI3K酵素阻害は、IC50値として表した。
(b)In Vitroホスホ−Ser473 Akt検定
この検定は、レーザー走査によって生じる画像の特徴を急速定量するのに用いることができるプレートリーダーであるAcumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)を用いて評価される、Akt中のセリン473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
この検定は、レーザー走査によって生じる画像の特徴を急速定量するのに用いることができるプレートリーダーであるAcumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)を用いて評価される、Akt中のセリン473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. HTB−132)を、10%熱失活ウシ胎児血清(FCS;Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392)および1%L−グルタミン(Gibco, Catalogue No. 25030−024)を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地(DMEM;Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966−029)中で70〜90%密集するまで、37℃において5%CO2で常套的に維持した。
検定用に、細胞を、標準的な組織培養法を用いて、‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104)を用いて培養フラスコから離し、培地中に再懸濁させて、1.7x105個/mlの細胞を生じた。アリコート(90μl)を、黒色Packard96ウェルプレート(PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182)の内側60ウェル中各々に播種して、約15000個/ウェルの細胞密度を生じた。培地のアリコート(90μl)を外側ウェル中に入れて、周辺作用(edge effects)を防止した。それら細胞を、37℃において5%CO2で一晩インキュベートして、付着させた。
2日目に、細胞を、試験化合物で処理し、37℃において5%CO2で2時間インキュベートした。試験化合物は、DMSO中の10mM原溶液として調製し、そして増殖培地で、必要な最終試験濃度の10倍である一定範囲の濃度を生じるのに必要とされるように連続希釈した。各々の化合物希釈のアリコート(10μl)をウェル中に(三重に)入れて、必要な最終濃度を生じた。最小応答対照として、各々のプレートに、100μM LY294002(Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202)の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答対照として、試験化合物の代わりに1%DMSOをウェルに入れた。インキュベーション後、プレートの内容物を、1.6%ホルムアルデヒド水溶液(Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635)での処理により、周囲温度で1時間固定した。
引き続きの吸引・洗浄工程は全て、Tecan 96ウェルプレート洗浄器(吸引速度10mm/秒)を用いて行った。固定用溶液を除去し、そしてプレートの内容物を、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS;50μl;Gibco, Catalogue No. 10010015)で洗浄した。プレートの内容物を、PBSおよび0.5% Tween−20の混合物から成る細胞透過性化(permeabilisation)緩衝液のアリコート(50μl)で、周囲温度において10分間処理した。その「透過性化」緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、PBSおよび0.05% Tween−20の混合物中の5%乾燥脱脂粉乳[‘Marvel’(登録商標);Premier Beverages, Stafford, GB]から成るブロック用緩衝液のアリコート(50μl)の周囲温度で1時間の処理によってブロックした。「ブロック用」緩衝液を除去し、それら細胞を、「ブロック用」緩衝液中で1:500に希釈されたウサギ抗ホスホ−Akt(Ser473)抗体溶液(50μ/ウェル;Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No 9277)と一緒に周囲温度で1時間インキュベートした。細胞を、PBSおよび0.05% Tween−20の混合物中で3回洗浄した。次に、細胞を、「ブロック用」緩衝液中で1:500に希釈された Alexafluor488標識ヤギ抗ウサギIgG(50μl/ウェル;Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. A11008)と一緒に周囲温度で1時間インキュベートした。細胞を、PBSおよび0.05% Tween−20の混合物で3回洗浄した。PBSのアリコート(50μl)を各ウェルに加え、それらプレートを、黒色プレートシーラーで密封し、そして蛍光シグナルを検出し、そして分析した。
各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてAkt中のセリン473の阻害程度を、IC50値として表した。
(c)In Vitro MDA−MB−468ヒト乳腺癌増殖検定
この検定は、Cellomics Arrayscan技術を用いて評価される、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem, Catalogue No. HTB−132)を、本明細書中の前のバイオアッセイ(b)に記載のように、常套的に維持した。
この検定は、Cellomics Arrayscan技術を用いて評価される、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem, Catalogue No. HTB−132)を、本明細書中の前のバイオアッセイ(b)に記載のように、常套的に維持した。
増殖検定用に、細胞を、Accutaseを用いて培養フラスコから離し、そして黒色Packard96ウェルプレートの内側60ウェル中に、100μlの完全増殖培地中に約8000個/ウェルの細胞密度で播種した。外側ウェルには、100μlの滅菌PBSを入れた。それら細胞を、37℃において5%CO2で一晩インキュベートして、付着させた。
2日目に、細胞を、試験化合物で処理し、37℃において5%CO2で48時間インキュベートした。試験化合物は、DMSO中の10mM原溶液として調製し、そして増殖培地で、一定範囲の試験濃度を生じるのに必要とされるように連続希釈した。各々の化合物希釈のアリコート(50μl)をウェル中に入れ、それら細胞を、37℃において5%CO2で2日間インキュベートした。各々のプレートに、試験化合物不含の対照ウェルを含めた。
4日目、BrdU標識用試薬(Sigma, Catalogue No. B9285)を1:1000の最終希釈で加え、それら細胞を、37℃で2時間インキュベートした。培地を除去し、各ウェル中の細胞を、エタノールおよび氷酢酸の混合物(90%エタノール、5%氷酢酸および5%水)100μlでの処理によって周囲温度で30分間固定した。各ウェル中の細胞を、PBS(100μl)で2回洗浄した。塩酸水溶液(2M,100μl)を、各ウェルに加えた。周囲温度で20分後、細胞をPBSで2回洗浄した。過酸化水素(3%,50μl;Sigma, Catalogue No. H1009)を、各ウェルに加えた。周囲温度で10分後、それらウェルをPBSで再度洗浄した。
BrdU取込みは、1%BSAおよび0.05% Tween−20を含有するPBS中で1:40に希釈されたマウス抗BrdU抗体(50μl;Caltag, Burlingame, CA, US; Catalogue No. MD5200)との周囲温度で1時間のインキュベーションによって検出した。未結合抗体を、2回のPBS洗浄で除去した。取り込まれたBrdUの可視化のために、それら細胞を、1:1000希釈の Alexa fluor 488標識ヤギ抗マウスIgGを含有する0.05% Tween−20緩衝液およびPBS(50μl)で、周囲温度において1時間処理した。細胞核の可視化のために、1:1000希釈の Hoechst染色液(Molecular Probes, Catalogue No. H3570)を加えた。各々のプレートを、順次、PBSで洗浄した。次に、PBS(100μl)を各ウェルに加え、それらプレートを、Cellomicsアレイスキャンを用いて分析して、全細胞数およびBrdU陽性細胞数を評価した。
各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてMDA−MB−468細胞成長の阻害程度を、IC50値として表した。
(d)In Vivo MDA−MB−468異種移植片成長検定
この試験は、無胸腺ヌードマウス(Alderley Park nu/nu系統)において腫瘍として成長したMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinson Catalogue No. 40234)中の全部で約5x106個のMDA−MB−468細胞を、各々の試験マウスの左側腹部中に皮下注射し、得られた腫瘍を約14日間成長させる。腫瘍サイズを、カリパスを用いて週2回測定し、理論体積を計算する。ほぼ等しい平均腫瘍体積を有する対照群および処置群を与えるように、被験動物を選択する。試験化合物は、1%ポリソルベートビヒクル中のボールミル粉砕懸濁液として調製し、そして1日1回約28日間経口投与する。腫瘍成長への作用を評価する。
この試験は、無胸腺ヌードマウス(Alderley Park nu/nu系統)において腫瘍として成長したMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinson Catalogue No. 40234)中の全部で約5x106個のMDA−MB−468細胞を、各々の試験マウスの左側腹部中に皮下注射し、得られた腫瘍を約14日間成長させる。腫瘍サイズを、カリパスを用いて週2回測定し、理論体積を計算する。ほぼ等しい平均腫瘍体積を有する対照群および処置群を与えるように、被験動物を選択する。試験化合物は、1%ポリソルベートビヒクル中のボールミル粉砕懸濁液として調製し、そして1日1回約28日間経口投与する。腫瘍成長への作用を評価する。
式Iの化合物の薬学的性質は、予想されるように構造変化で異なるが、概して、式Iの化合物が有する活性は、上の(a)、(b)、(c)および(d)の内の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で示すことができる。
試験(a):− 例えば、0.1〜50μMの範囲内のp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50;
試験(b):− 例えば、0.1〜50μMの範囲内のIC50;
試験(c):− 例えば、0.1〜50μMの範囲内のIC50;
試験(d):− 例えば、1〜200mg/kg/日の範囲内の活性。
試験(b):− 例えば、0.1〜50μMの範囲内のIC50;
試験(c):− 例えば、0.1〜50μMの範囲内のIC50;
試験(d):− 例えば、1〜200mg/kg/日の範囲内の活性。
概して、実施例として以下に与えられる式Iの具体的な化合物の多くは、上の(a)、(b)、(c)および(d)の内の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で活性を有する。
試験(a):− 例えば、0.1〜20μMの範囲内のp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50;
試験(b):− 例えば、0.1〜20μMの範囲内のIC50;
試験(c):− 例えば、0.1〜20μMの範囲内のIC50;
試験(d):− 例えば、1〜200mg/kg/日の範囲内の活性。
試験(b):− 例えば、0.1〜20μMの範囲内のIC50;
試験(c):− 例えば、0.1〜20μMの範囲内のIC50;
試験(d):− 例えば、1〜200mg/kg/日の範囲内の活性。
例えば、実施例4(3)中に開示されるピリミジン化合物は、試験(a)において約1μMのp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50で活性を有し;実施例6(33)中に開示されるピリミジン化合物は、次の活性、すなわち、
試験(a)、約0.7μMのp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50;
試験(b)、約5.1μMのIC50;および
試験(c)、約10μMのIC50
を有し;そして実施例6(48)中に開示されるピリミジン化合物は、次の活性、すなわち、
試験(a)、約1.0μMのp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50;
試験(b)、約1.8μMのIC50;および
試験(c)、約5μMのIC50
を有する。
試験(a)、約0.7μMのp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50;
試験(b)、約5.1μMのIC50;および
試験(c)、約10μMのIC50
を有し;そして実施例6(48)中に開示されるピリミジン化合物は、次の活性、すなわち、
試験(a)、約1.0μMのp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50;
試験(b)、約1.8μMのIC50;および
試験(c)、約5μMのIC50
を有する。
本明細書中の前に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に定義の投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒性作用は予期されない。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として)、吸入による投与用に(例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として)、吹入による投与用に(例えば、微粉散剤として)または非経口投与用に(例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として)適する形であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有してよい。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約5〜約98重量%であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、1mg〜1gの活性剤(より好適には、1〜250mg、例えば、1〜100mg)を含有するであろう。
式Iの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
治療目的または予防目的に式Iの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、1mg/kg〜100mg/kg体重の範囲内の1日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、更に低用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、1mg/kg〜25mg/kg体重の範囲内の用量が、概して用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、1mg/kg〜25mg/kg体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、具体的には、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的に、単位剤形は、約10mg〜0.5gの本発明の化合物を含有するであろう。
上述のように、PI3K酵素は、癌細胞および他の細胞の増殖を媒介する、血管新生イベントを媒介する、および癌細胞の運動性、移動および侵襲性を媒介する一つまたはそれを超える作用によって腫瘍発生の原因となるということが知られている。本発明者は、本発明のピリミジン誘導体が、腫瘍細胞の増殖および生存、および転移性腫瘍細胞の侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与している一つまたはそれを超えるクラスI PI3K酵素(クラスIa PI3K酵素および/またはクラスIb PI3K酵素など)の阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。
したがって、本発明の誘導体は、抗腫瘍薬として、具体的には、腫瘍の成長および生存の阻害、および転移性腫瘍成長の阻害をもたらす哺乳動物癌細胞の増殖、生存、運動性、播種および侵襲性の選択的阻害剤として価値がある。具体的には、本発明のピリミジン誘導体は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における抗増殖薬および抗侵襲薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存、および転移性腫瘍細胞の移動能力および侵襲性をもたらすシグナル伝達段階に関与しているクラスIa PI3K酵素およびクラスIb PI3K酵素などの一つまたはそれを超える多数のPI3K酵素の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は、クラスIa PI3K酵素およびクラスIb PI3K酵素などのPI3K酵素の阻害に単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にPI3K酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。
本明細書中の前に述べられたように、PI3K酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた)および前立腺癌、および総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病[急性リンパ性白血病(ALL)および慢性骨髄性(CML)を含めた]、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的価値があるはずである。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置において抗侵襲薬(anti-invasive agent)としてヒトなどの温血動物に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置において抗侵襲薬としてヒトなどの温血動物に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗増殖作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置によって抗侵襲作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置によって抗侵襲作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置の方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているPI3K酵素(クラスIa酵素および/またはクラスIb PI3K酵素など)の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているPI3K酵素(クラスIa酵素および/またはクラスIb PI3K酵素など)の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているPI3K酵素(クラスIa酵素および/またはクラスIb PI3K酵素など)の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置の方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、PI3K酵素阻害作用(クラスIa PI3K酵素またはクラスIb PI3K酵素の阻害作用など)を与えるのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、PI3K酵素阻害作用(クラスIa PI3K酵素またはクラスIb PI3K酵素の阻害作用など)を与えるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、更に、PI3K酵素阻害作用(クラスIa PI3K酵素またはクラスIb PI3K酵素の阻害作用など)を与える方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本明細書中の前に述べられたように、本発明のある種の化合物は、クラスIa PI3K酵素に対して、クラスIb PI3K酵素に対するよりもまたはEGF受容体チロシンキナーゼ、VEGF受容体チロシンキナーゼまたはSrc非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、実質的により良い効力を有する。このような化合物は、クラスIa PI3K酵素に対して充分な効力を有するので、それらは、クラスIb PI3K酵素に対して、またはEGF受容体チロシンキナーゼ、VEGF受容体チロシンキナーゼまたはSrc非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さないが、クラスIa PI3K酵素を阻害するに充分な量で用いることができる。このような化合物は、クラスIa PI3K酵素の選択的阻害に有用であると考えられ、そして例えば、クラスIa PI3K酵素に動かされる腫瘍の有効な処置に有用であると考えられる。
本発明のこの側面により、選択的クラスIa PI3K酵素阻害作用を与えるのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、選択的クラスIa PI3K酵素阻害作用を与えるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、更に、選択的クラスIa PI3K酵素阻害作用を与える方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
「選択的クラスIa PI3K酵素阻害作用」により、式Iのピリミジン誘導体は、クラスIa PI3K酵素に対して、他のキナーゼ酵素に対するよりも強力であるということを意味する。具体的には、本発明によるいくらかの化合物は、受容体または非受容体チロシンキナーゼまたはセリン/トレオニンキナーゼなどの他のキナーゼに対するよりも、クラスIa PI3K酵素に対して強力である。例えば、本発明による選択的クラスIa PI3K酵素阻害剤は、他のキナーゼに対するよりも、クラスIa PI3K酵素に対して少なくとも5倍強力、好ましくは、少なくとも10倍強力、より好ましくは、少なくとも100倍強力である。
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた)および前立腺癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病(ALLおよびCMLを含めた)、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた)および前立腺癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病(ALLおよびCMLを含めた)、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた)および前立腺癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような処置の方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病(ALLおよびCMLを含めた)、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような処置の方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本明細書中の前に述べられたように、式Iの化合物のin vivo作用は、一部分は、式Iの化合物の投与後に、ヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって与えることができる。
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明のピリミジン誘導体に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
(i)医学腫瘍学で用いられるような他の抗増殖薬/抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);有糸***阻止薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類(taxoids));およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan)およびカンプトテシン)、のようなもの;
(ii)細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント(fulvestrant)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン(exemestane))、およびフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤、のようなもの;
(iii)抗侵襲薬(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341号)およびN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダザチニブ(dasatinib);BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ(trastuzumab)[HerceptinTM]および抗erbB1抗体セツキシマブ(cetuximab)[C225])が含まれ;このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib),ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ(erlotinib),OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ(lapatinib)などのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ(imatinib)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなRas/Rafシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ(sorafenib)(BAY 43−9006));およびMEK、AKTおよび/またはPI3Kキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ(bevacizumab)(AvastinTM)、および4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651号中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212号中の実施例240)、ヴァタラニブ(vatalanib)(PTK787;WO98/35985号)およびSU11248(スニチニブ(sunitinib);WO01/60814号)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン(angiostatin))];
(vi)血管損傷薬であって、コンブレタスタチン(Combretastatin)A4、および国際特許出願WO99/02166号、WO00/40529号、WO 00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物のようなもの;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの;
(viii)遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene−directed enzyme pro−drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;および
(ix)免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ、を含めたもの。
(ii)細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント(fulvestrant)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン(exemestane))、およびフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤、のようなもの;
(iii)抗侵襲薬(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341号)およびN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダザチニブ(dasatinib);BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ(trastuzumab)[HerceptinTM]および抗erbB1抗体セツキシマブ(cetuximab)[C225])が含まれ;このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib),ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ(erlotinib),OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ(lapatinib)などのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ(imatinib)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなRas/Rafシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ(sorafenib)(BAY 43−9006));およびMEK、AKTおよび/またはPI3Kキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ(bevacizumab)(AvastinTM)、および4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651号中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212号中の実施例240)、ヴァタラニブ(vatalanib)(PTK787;WO98/35985号)およびSU11248(スニチニブ(sunitinib);WO01/60814号)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン(angiostatin))];
(vi)血管損傷薬であって、コンブレタスタチン(Combretastatin)A4、および国際特許出願WO99/02166号、WO00/40529号、WO 00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物のようなもの;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの;
(viii)遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene−directed enzyme pro−drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;および
(ix)免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ、を含めたもの。
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
本発明のこの側面により、医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式Iのピリミジン誘導体と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
式I化合物は、主に、(ヒトを含めた)温血動物に用いるための治療薬として価値があるが、それらは、PI3K酵素の作用を阻害するのにそれが必要とされる場合はいつでも、有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発に、および新しい薬剤の探求に用いるための薬理学的標準として有用である。
ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
(i)作業は、周囲温度で、すなわち、17〜25℃の範囲内で、そして特に断らない限り、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った;
(ii)概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/または分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で追跡したが;与えられている反応時間は、達成可能な最小値では必ずしもない;
(iii)必要な時に、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行った;
(iv)収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもないが、必要な時に、更に多量の反応生成物が必要とされた場合、反応を繰り返した;
(v)概して、式Iの最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル法で確認した;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正・負双方のイオンデータを獲得する Waters ZMDまたは Waters ZQ LC/質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している;プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの場の磁場強度で操作するBruker SpectrospinDPX300スペクトロメーターを用いてδスケールで測定した;次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;
(vi)特に断らない限り、不斉炭素および/または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(vii)中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、TLC、分析用HPLC、赤外(IR)および/またはNMR分析によって評価した;
(viii)特に断らない限り、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck Kieselgelシリカ(Art. 9385)上で行った;
(ix)分取HPLCは、C18逆相シリカ上、例えば、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、水(1%酢酸または1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含有する)およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った;
(x)次の分析HPLC法を用いた;概して、逆相シリカは、約1ml/分の流速で用い、そして検出は、Electrospray Mass Spectrometryにより、及び、254nmの波長でのUV吸光度によった;各々の方法について、溶媒Aは水であり、溶媒Bはアセトニトリルであった;次のカラムおよび溶媒混合物を用いた:
方法A1:脱イオン水中に0.1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含む溶媒Cと、溶媒A、BおよびCがそれぞれ90:5:5の混合物〜溶媒BおよびCの95:5混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法A2:脱イオン水中に0.1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含む溶媒Cと、溶媒BおよびCがそれぞれ95:5の混合物〜溶媒A、BおよびCがそれぞれ58:37:5の混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法A3:10mM炭酸水素アンモニウム水溶液(アンモニアの添加によってpH10に調整される)を含む溶媒Cと、溶媒BおよびCの1:99混合物〜100%溶媒Bの4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Waters ‘Xterra’逆相カラム(5ミクロンシリカ、2mm直径、50mm長さ);
方法B1:水およびアセトニトリルの1:1混合物(1%ギ酸を含有する混合物)を含む溶媒Cと、溶媒A、BおよびCがそれぞれ90:5:5の混合物〜溶媒BおよびCの95:5混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法B2:水およびアセトニトリルの1:1混合物(1%ギ酸を含有する混合物)を含む溶媒Cと、溶媒AおよびCの95:5の混合物〜溶媒A、BおよびCがそれぞれ58:37:5の混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法B3:水およびアセトニトリルの1:1混合物(1%ギ酸を含有する混合物)を含む溶媒Cと、溶媒A、BおよびCがそれぞれ35:60:5の混合物〜溶媒BおよびCの95:5の混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
(xi)ある種の化合物が、酸付加塩として、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、概して、塩の正確な化学量論は、例えば、元素分析データによって決定しなかった;
(xii)次の略語を用いた:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
(i)作業は、周囲温度で、すなわち、17〜25℃の範囲内で、そして特に断らない限り、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った;
(ii)概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/または分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で追跡したが;与えられている反応時間は、達成可能な最小値では必ずしもない;
(iii)必要な時に、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行った;
(iv)収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもないが、必要な時に、更に多量の反応生成物が必要とされた場合、反応を繰り返した;
(v)概して、式Iの最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル法で確認した;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正・負双方のイオンデータを獲得する Waters ZMDまたは Waters ZQ LC/質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している;プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの場の磁場強度で操作するBruker SpectrospinDPX300スペクトロメーターを用いてδスケールで測定した;次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;
(vi)特に断らない限り、不斉炭素および/または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(vii)中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、TLC、分析用HPLC、赤外(IR)および/またはNMR分析によって評価した;
(viii)特に断らない限り、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck Kieselgelシリカ(Art. 9385)上で行った;
(ix)分取HPLCは、C18逆相シリカ上、例えば、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、水(1%酢酸または1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含有する)およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った;
(x)次の分析HPLC法を用いた;概して、逆相シリカは、約1ml/分の流速で用い、そして検出は、Electrospray Mass Spectrometryにより、及び、254nmの波長でのUV吸光度によった;各々の方法について、溶媒Aは水であり、溶媒Bはアセトニトリルであった;次のカラムおよび溶媒混合物を用いた:
方法A1:脱イオン水中に0.1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含む溶媒Cと、溶媒A、BおよびCがそれぞれ90:5:5の混合物〜溶媒BおよびCの95:5混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法A2:脱イオン水中に0.1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含む溶媒Cと、溶媒BおよびCがそれぞれ95:5の混合物〜溶媒A、BおよびCがそれぞれ58:37:5の混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法A3:10mM炭酸水素アンモニウム水溶液(アンモニアの添加によってpH10に調整される)を含む溶媒Cと、溶媒BおよびCの1:99混合物〜100%溶媒Bの4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Waters ‘Xterra’逆相カラム(5ミクロンシリカ、2mm直径、50mm長さ);
方法B1:水およびアセトニトリルの1:1混合物(1%ギ酸を含有する混合物)を含む溶媒Cと、溶媒A、BおよびCがそれぞれ90:5:5の混合物〜溶媒BおよびCの95:5混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法B2:水およびアセトニトリルの1:1混合物(1%ギ酸を含有する混合物)を含む溶媒Cと、溶媒AおよびCの95:5の混合物〜溶媒A、BおよびCがそれぞれ58:37:5の混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
方法B3:水およびアセトニトリルの1:1混合物(1%ギ酸を含有する混合物)を含む溶媒Cと、溶媒A、BおよびCがそれぞれ35:60:5の混合物〜溶媒BおよびCの95:5の混合物の4分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi MAX−RP 80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ);
(xi)ある種の化合物が、酸付加塩として、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、概して、塩の正確な化学量論は、例えば、元素分析データによって決定しなかった;
(xii)次の略語を用いた:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
実施例1
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−モルホリノピリミジン
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジン(0.037g)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.017g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.2ml)および1,2−ジメトキシエタン(2ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し且つ60℃に18時間加熱した。追加部分の3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.017g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.2ml)および1,2−ジメトキシエタン(1ml)各々を加え、得られた混合物を、60℃に更に18時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、5:1の塩化メチレンおよびメタノールの混合物(1ml)下で摩砕した。その可溶性物質を、‘Isolute SCX’カラム(1g;International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK)を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノール(5ml)で洗浄後、5:3:2のメタノール、塩化メチレンおよび7Mメタノール性アンモニア溶液の混合物で溶離することによって精製した。そのように得られた物質を、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物を固体(0.038g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.09 (s, 3H), 3.78 (d, 8H), 6.92 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.68-7.7 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.06 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+391。
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−モルホリノピリミジン
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジン(0.037g)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.017g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.2ml)および1,2−ジメトキシエタン(2ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し且つ60℃に18時間加熱した。追加部分の3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.017g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.2ml)および1,2−ジメトキシエタン(1ml)各々を加え、得られた混合物を、60℃に更に18時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、5:1の塩化メチレンおよびメタノールの混合物(1ml)下で摩砕した。その可溶性物質を、‘Isolute SCX’カラム(1g;International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK)を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノール(5ml)で洗浄後、5:3:2のメタノール、塩化メチレンおよび7Mメタノール性アンモニア溶液の混合物で溶離することによって精製した。そのように得られた物質を、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物を固体(0.038g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.09 (s, 3H), 3.78 (d, 8H), 6.92 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.68-7.7 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.06 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+391。
出発物質として用いられた2−(3−アセトアミドフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
3−ニトロベンズアミジン塩酸塩(20g)を、メタノール(200ml)中のナトリウムメトキシド(20.5g)の撹拌溶液に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で30分間撹拌した。マロン酸ジエチル(22.6ml)を3分間にわたって滴下し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を、熱水(400ml)で処理し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を、酢酸で酸性にしてpH5にした。沈殿した固体を集め、水で洗浄した。得られた固体を、熱エタノール下で摩砕した。不溶性物質を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(9.4g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 5.58 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
3−ニトロベンズアミジン塩酸塩(20g)を、メタノール(200ml)中のナトリウムメトキシド(20.5g)の撹拌溶液に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で30分間撹拌した。マロン酸ジエチル(22.6ml)を3分間にわたって滴下し、得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を、熱水(400ml)で処理し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を、酢酸で酸性にしてpH5にした。沈殿した固体を集め、水で洗浄した。得られた固体を、熱エタノール下で摩砕した。不溶性物質を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(9.4g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 5.58 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
オキシ臭化リン(49.1g)を、窒素雰囲気下で5℃に冷却された6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(5g)、トリエチルアミン(11.9ml)およびアセトニトリル(200ml)の撹拌混合物に、少量ずつ加えた。その混合物を、周囲温度に暖めた後、65℃に2時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、濾液残留物を再蒸発させた。得られた残留物を、塩化メチレン中に懸濁させ、そして1:1の水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)および水の混合物で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製した。このようにして、4,6−ジブロモ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(1.45g)を得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 7.58-7.66 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(CDCl3) 7.58-7.66 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)。
モルホリン(2.0g)を、5℃に冷却されたDMA(75ml)中の4,6−ジブロモ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(7.5g)の溶液に、5分間にわたって滴下した。その混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。追加部分のモルホリン(0.6ml、0.5mlおよび0.3ml)を、順次に、出発物質が全て消費されるまで加えた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、冷水酸化アンモニウム水溶液下で摩砕した。得られた固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、4−ブロモ−6−モルホリノ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジンを淡黄色固体(8.4g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.66-3.81 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.66-3.81 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
4−ブロモ−6−モルホリノ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(8.2g)、塩化第一スズ二水和物(17.7g)および酢酸エチル(500ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱して8時間還流させた。周囲温度に冷却後、水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を、激しく撹拌しながら5分間にわたって加えて、スズ残留物の白色スラリーを生じた。酢酸エチル層を傾瀉し、水性スラリーを酢酸エチルで洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の0%〜20%酢酸エチルの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、2−(3−アミノフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジン(5.49g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.7 (s, 8H), 5.24 (s, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.7 (s, 8H), 5.24 (s, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (s, 1H)。
無水酢酸(30ml)を、DMA(50ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジン(2.5g)の撹拌溶液に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で60℃に1時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させた。このようにして、2−(3−アセトアミドフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジン(2.54g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 7.04 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 7.04 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。
実施例2
実施例1に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な4−ハロ−6−モルホリノ−2−アリールピリミジンを、適当なアリールボロン酸と反応させて、表Iに記載の化合物を得た。
実施例1に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な4−ハロ−6−モルホリノ−2−アリールピリミジンを、適当なアリールボロン酸と反応させて、表Iに記載の化合物を得た。
注記 生成物は、下に示される特性決定データを示した。
[1]質量スペクトル:M+H+390;HPLC:方法B1、保持時間1.15分。
[2]NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.81 (d, 8H), 7.38-7.5 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.09-8.16 (m, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.0 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+418。
[3]NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.81 (d, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.13-8.21 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+405。
[4]質量スペクトル:M+H+405;HPLC:方法B1、保持時間1.21分。
[1]質量スペクトル:M+H+390;HPLC:方法B1、保持時間1.15分。
[2]NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.81 (d, 8H), 7.38-7.5 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.09-8.16 (m, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.0 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+418。
[3]NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.81 (d, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.13-8.21 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+405。
[4]質量スペクトル:M+H+405;HPLC:方法B1、保持時間1.21分。
実施例3
4−(4−アセトアミドフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4−ブロモ−2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジン(0.055g)、4−アセトアミドフェニルボロン酸(0.043g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)および1,2−ジメトキシエタン(3.5ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し、そして60℃に18時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、4:1の塩化メチレンおよびメタノールの混合物(1ml)下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発による残留物および1,4−ジオキサン中の4M塩化水素溶液(1ml)の混合物を、周囲温度で4時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、‘Isolute SCX−3’カラム(1g)を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノールで洗浄後、3Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。そのように得られた物質を、更に、Waters ‘Xterra’分取C18逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)上の分取HPLCにより、溶離剤として水[1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含有する]およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.021g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.52-1.63 (m, 2H), 1.74 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.79 (d, 8H), 7.23 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.15 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+501。
4−(4−アセトアミドフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4−ブロモ−2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジン(0.055g)、4−アセトアミドフェニルボロン酸(0.043g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)および1,2−ジメトキシエタン(3.5ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し、そして60℃に18時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、4:1の塩化メチレンおよびメタノールの混合物(1ml)下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発による残留物および1,4−ジオキサン中の4M塩化水素溶液(1ml)の混合物を、周囲温度で4時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、‘Isolute SCX−3’カラム(1g)を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノールで洗浄後、3Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。そのように得られた物質を、更に、Waters ‘Xterra’分取C18逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)上の分取HPLCにより、溶離剤として水[1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含有する]およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.021g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.52-1.63 (m, 2H), 1.74 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.79 (d, 8H), 7.23 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.15 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+501。
出発物質として用いられた4−ブロモ−2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.625g)を、N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.375g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.353g)およびDMA(20ml)の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で1時間撹拌した。2−(3−アミノフェニル)−4−ブロモ−6−モルホリノピリミジン(0.5g)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の0%〜30%酢酸エチルの増加極性勾配を用いて精製した。このようにして、4−ブロモ−2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジン(0.37g)を得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 1.4 (s, 9H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 8H), 4.09 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(CDCl3) 1.4 (s, 9H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 8H), 4.09 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (s, 1H)。
実施例4
実施例3に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な4−ハロ−6−モルホリノ−2−アリールピリミジンを、適当なアリールボロン酸と反応させて、表IIに記載の化合物を得た。
実施例3に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な4−ハロ−6−モルホリノ−2−アリールピリミジンを、適当なアリールボロン酸と反応させて、表IIに記載の化合物を得た。
注記 生成物は、下に示される特性決定データを示した。
[1]質量スペクトル:M+H+501;HPLC:方法A3、保持時間2.55分。
[2]質量スペクトル:M+H+460;HPLC:方法A3、保持時間2.9分。
[3]質量スペクトル:M+H+460;HPLC:方法A3、保持時間2.64分。
[4]NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.48-1.59 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.87 (s, 8H), 4.67 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.54 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
[1]質量スペクトル:M+H+501;HPLC:方法A3、保持時間2.55分。
[2]質量スペクトル:M+H+460;HPLC:方法A3、保持時間2.9分。
[3]質量スペクトル:M+H+460;HPLC:方法A3、保持時間2.64分。
[4]NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.48-1.59 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.87 (s, 8H), 4.67 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.54 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
[5]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A3、保持時間2.61分。
実施例5
2−(3−グリシルアミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.054ml)を、N−tert−ブトキシカルボニルグリシン(0.028g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.053g)およびDMF(0.35ml)の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で約1分間撹拌した。DMF(0.3ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.044g)の溶液を加え、混合物を5時間撹拌した。DMFを蒸発させた。トリフルオロ酢酸(2ml)を残留物に加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.025g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.74-3.87 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.13-8.25 (m, 3H), 8.61 (t, 1H);
質量スペクトル:M+H+420;分析HPLC:方法A1、保持時間1.77分。
実施例5
2−(3−グリシルアミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.054ml)を、N−tert−ブトキシカルボニルグリシン(0.028g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.053g)およびDMF(0.35ml)の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で約1分間撹拌した。DMF(0.3ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.044g)の溶液を加え、混合物を5時間撹拌した。DMFを蒸発させた。トリフルオロ酢酸(2ml)を残留物に加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.025g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.74-3.87 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.13-8.25 (m, 3H), 8.61 (t, 1H);
質量スペクトル:M+H+420;分析HPLC:方法A1、保持時間1.77分。
出発物質として用いられた2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(5g)およびオキシ塩化リン(100ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら105℃に3時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、トルエン(50ml)を加え、混合物を再度蒸発させた。残留物を塩化メチレン(200ml)中に溶解させ、過剰の固体炭酸カリウムを、少量ずつ、発泡が止むまで加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として1:1のイソヘキサンおよび塩化メチレンの混合物を用いて精製した。このようにして、4,6−ジクロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(4.38g)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 7.89 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン(5g)およびオキシ塩化リン(100ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら105℃に3時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、トルエン(50ml)を加え、混合物を再度蒸発させた。残留物を塩化メチレン(200ml)中に溶解させ、過剰の固体炭酸カリウムを、少量ずつ、発泡が止むまで加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として1:1のイソヘキサンおよび塩化メチレンの混合物を用いて精製した。このようにして、4,6−ジクロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(4.38g)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 7.89 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
4,6−ジクロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(8g)、3−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(5.85g)、フッ化セシウム(11.2g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレンとの1:1錯体(0.362g)およびメタノール(160ml)の混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で10分間撹拌後、44℃に3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を濾過によって集め、メタノール、水およびメタノールで順次に洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジンを白色固体(10.5g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 4.66 (s, 2H), 5.35 (t, 1H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.91 (t, 1H), 8.25-8.33 (m, 3H), 8.46 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.13 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 4.66 (s, 2H), 5.35 (t, 1H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.91 (t, 1H), 8.25-8.33 (m, 3H), 8.46 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.13 (s, 1H)。
そのようにして得た物質の一部分(5.83g)、モルホリン(5.94ml)およびDMA(50ml)の混合物を、撹拌しながら80℃に40分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(8.12g)を得、それを、更に精製することなく、次の段階に用いた。
そのようにして得た物質、塩化第一スズ二水和物(15.34g)およびエタノール(100ml)の混合物を、撹拌しながら80℃に1時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた。DMFを加えて、ガム状沈殿を溶解させた。水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を、激しく撹拌しながら5分間にわたって加えて、スズ残留物の白色スラリーを生じた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。そのように得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンを固体(2.94g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.81 (s, 8H), 4.67 (m, 3H), 5.16 (t, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 8.16 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.81 (s, 8H), 4.67 (m, 3H), 5.16 (t, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 8.16 (s, 1H)。
実施例6
実施例5に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な2−(3−アミノフェニル)ピリミジンを、適当なカルボン酸と反応させて、表IIIに記載の化合物を得た。特に断らない限り、カルボン酸中の第一級および第二級アミノ基は、実施例5中に記載のように、N−tert−ブトキシカルボニル基で保護し、それをトリフルオロ酢酸での処理によって除去した。
実施例5に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な2−(3−アミノフェニル)ピリミジンを、適当なカルボン酸と反応させて、表IIIに記載の化合物を得た。特に断らない限り、カルボン酸中の第一級および第二級アミノ基は、実施例5中に記載のように、N−tert−ブトキシカルボニル基で保護し、それをトリフルオロ酢酸での処理によって除去した。
注記 生成物は、下に示される特性決定データを示した。
[1]質量スペクトル:M+H+434;HPLC:方法A1、保持時間2.58分。
[2]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.68分。
[3]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.15分。
[4]質量スペクトル:M+H+458;HPLC:方法A1、保持時間2.68分。
[5]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.83分。
[6]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.31分。
[7]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.95分。
[8]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.73分。
[9]質量スペクトル:M+H+490;HPLC:方法A1、保持時間3.09分。
[10]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.66分。
[11]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.92分。
[12]質量スペクトル:M+H+490;HPLC:方法A1、保持時間2.43分。
[13]質量スペクトル:M+H+491;HPLC:方法A1、保持時間2.41分。
[14]質量スペクトル:M+H+450;HPLC:方法A1、保持時間2.42分。
[15]質量スペクトル:M+H+464;HPLC:方法A1、保持時間2.49分。
[16]質量スペクトル:M+H+464;HPLC:方法A1、保持時間2.61分。
[17]質量スペクトル:M+H+464;HPLC:方法A1、保持時間2.53分。
[18]質量スペクトル:M+H+480;HPLC:方法A1、保持時間2.74分。
[19]質量スペクトル:M+H+494;HPLC:方法A1、保持時間2.81分。
[20]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.83分。
[21]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.73分。
[22]質量スペクトル:M+H+477;HPLC:方法A1、保持時間2.4分。
[23]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.6分。
[24]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間1.94分。
[25]質量スペクトル:M+H+478;HPLC:方法A1、保持時間2.63分。
[26]質量スペクトル:M+H+506;HPLC:方法A1、保持時間2.62分。
[27]NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.73-3.87 (m, 8H), 4.0 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.4-7.52 (m, 3H), 7.84-7.92 (m, 1H), 8.11-8.33 (m, 4H), 8.55 (t, 1H), 10.14 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+477。
[28]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間2.71分。
[29]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間2.48分。
[30]質量スペクトル:M+H+502;HPLC:方法A1、保持時間2.8分。
[31]NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.83-1.0 (m, 2H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.88 (t, 4H), 2.26-2.43 (m, 3H), 3.72-3.88 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.11-8.23 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+502。
[32]質量スペクトル:M+H+488;HPLC:方法A1、保持時間3.09分。
[33]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.0-0.7 (m, 3H), 1.36-1.16 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 4H), 2.32-2.17 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 8.23-8.13 (m, 3H), 8.53 (t, 1H), 10.01 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+502。
[34]質量スペクトル:M+H+460;HPLC:方法A1、保持時間2.66分。
[35]質量スペクトル:M+H+458;HPLC:方法A1、保持時間2.84分。
[36]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.32-1.58 (m, 4H), 1.77-1.9 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.14-8.2 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.79 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
[37]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.56-2.67 (m, 3H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.15 (d, 2H), 3.71-3.87 (m, 8H), 4.65 (m, 2H), 5.27 (t, 1H), 5.23-5.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.14-8.21 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
[38]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.62分。
[39]質量スペクトル:M+H+490;HPLC:方法A1、保持時間2.68分。
[40]質量スペクトル:M+H+506;HPLC:方法A1、保持時間2.94分。
[41]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.04-1.18 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.46-7.5 (m, 2H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 10.0 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+488。
[42]質量スペクトル:M+H+502;HPLC:方法A1、保持時間2.81分。
[43]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間2.69分。
[44]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 8H), 4.1 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.41-7.5 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.14-8.23 (m, 3H), 8.62 (t, 1H), 9.77 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+504。
[45]質量スペクトル:M+H+508;HPLC:方法A1、保持時間3.14分。
[46]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間3.01分。
[47]質量スペクトル:M+H+482;HPLC:方法A1、保持時間3.1分。
[48]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.77分。
[49]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.41 (s, 1H), 3.73-3.93 (m, 10H), 4.63 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 5H), 7.94-8.08 (m, 3H), 8.16-8.26 (m, 3H), 8.77 (t, 1H), 10.37 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+496。
[50]質量スペクトル:M+H+503;HPLC:方法A1、保持時間2.71分。
[51]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.81分。
[52]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.24分。
[53]質量スペクトル:M+H+510;HPLC:方法A1、保持時間2.9分。
[54]質量スペクトル:M+H+510;HPLC:方法A1、保持時間2.02分。
[55]質量スペクトル:M+H+510;HPLC:方法A1、保持時間3.1分。
[56]質量スペクトル:M+H+502;HPLC:方法A1、保持時間2.85分。
[57]出発物質として用いられた2−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)酢酸は、J. Antibiotics, 1983, 36, 1020-1033 に記載されている。生成物は、次の特性決定データを示した:質量スペクトル:M+H+504;HPLC:方法A1、保持時間2.59分。
[1]質量スペクトル:M+H+434;HPLC:方法A1、保持時間2.58分。
[2]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.68分。
[3]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.15分。
[4]質量スペクトル:M+H+458;HPLC:方法A1、保持時間2.68分。
[5]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.83分。
[6]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.31分。
[7]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.95分。
[8]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.73分。
[9]質量スペクトル:M+H+490;HPLC:方法A1、保持時間3.09分。
[10]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.66分。
[11]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.92分。
[12]質量スペクトル:M+H+490;HPLC:方法A1、保持時間2.43分。
[13]質量スペクトル:M+H+491;HPLC:方法A1、保持時間2.41分。
[14]質量スペクトル:M+H+450;HPLC:方法A1、保持時間2.42分。
[15]質量スペクトル:M+H+464;HPLC:方法A1、保持時間2.49分。
[16]質量スペクトル:M+H+464;HPLC:方法A1、保持時間2.61分。
[17]質量スペクトル:M+H+464;HPLC:方法A1、保持時間2.53分。
[18]質量スペクトル:M+H+480;HPLC:方法A1、保持時間2.74分。
[19]質量スペクトル:M+H+494;HPLC:方法A1、保持時間2.81分。
[20]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.83分。
[21]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.73分。
[22]質量スペクトル:M+H+477;HPLC:方法A1、保持時間2.4分。
[23]質量スペクトル:M+H+462;HPLC:方法A1、保持時間2.6分。
[24]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間1.94分。
[25]質量スペクトル:M+H+478;HPLC:方法A1、保持時間2.63分。
[26]質量スペクトル:M+H+506;HPLC:方法A1、保持時間2.62分。
[27]NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.73-3.87 (m, 8H), 4.0 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.4-7.52 (m, 3H), 7.84-7.92 (m, 1H), 8.11-8.33 (m, 4H), 8.55 (t, 1H), 10.14 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+477。
[28]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間2.71分。
[29]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間2.48分。
[30]質量スペクトル:M+H+502;HPLC:方法A1、保持時間2.8分。
[31]NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.83-1.0 (m, 2H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.88 (t, 4H), 2.26-2.43 (m, 3H), 3.72-3.88 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.11-8.23 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+502。
[32]質量スペクトル:M+H+488;HPLC:方法A1、保持時間3.09分。
[33]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.0-0.7 (m, 3H), 1.36-1.16 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 4H), 2.32-2.17 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 8.23-8.13 (m, 3H), 8.53 (t, 1H), 10.01 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+502。
[34]質量スペクトル:M+H+460;HPLC:方法A1、保持時間2.66分。
[35]質量スペクトル:M+H+458;HPLC:方法A1、保持時間2.84分。
[36]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.32-1.58 (m, 4H), 1.77-1.9 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.14-8.2 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.79 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
[37]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.56-2.67 (m, 3H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.15 (d, 2H), 3.71-3.87 (m, 8H), 4.65 (m, 2H), 5.27 (t, 1H), 5.23-5.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.14-8.21 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
[38]質量スペクトル:M+H+476;HPLC:方法A1、保持時間2.62分。
[39]質量スペクトル:M+H+490;HPLC:方法A1、保持時間2.68分。
[40]質量スペクトル:M+H+506;HPLC:方法A1、保持時間2.94分。
[41]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.04-1.18 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.46-7.5 (m, 2H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 10.0 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+488。
[42]質量スペクトル:M+H+502;HPLC:方法A1、保持時間2.81分。
[43]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間2.69分。
[44]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 8H), 4.1 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.41-7.5 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.14-8.23 (m, 3H), 8.62 (t, 1H), 9.77 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+504。
[45]質量スペクトル:M+H+508;HPLC:方法A1、保持時間3.14分。
[46]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間3.01分。
[47]質量スペクトル:M+H+482;HPLC:方法A1、保持時間3.1分。
[48]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.77分。
[49]生成物は、次の特性決定データを示した:
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.41 (s, 1H), 3.73-3.93 (m, 10H), 4.63 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 5H), 7.94-8.08 (m, 3H), 8.16-8.26 (m, 3H), 8.77 (t, 1H), 10.37 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+496。
[50]質量スペクトル:M+H+503;HPLC:方法A1、保持時間2.71分。
[51]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.81分。
[52]質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.24分。
[53]質量スペクトル:M+H+510;HPLC:方法A1、保持時間2.9分。
[54]質量スペクトル:M+H+510;HPLC:方法A1、保持時間2.02分。
[55]質量スペクトル:M+H+510;HPLC:方法A1、保持時間3.1分。
[56]質量スペクトル:M+H+502;HPLC:方法A1、保持時間2.85分。
[57]出発物質として用いられた2−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)酢酸は、J. Antibiotics, 1983, 36, 1020-1033 に記載されている。生成物は、次の特性決定データを示した:質量スペクトル:M+H+504;HPLC:方法A1、保持時間2.59分。
実施例7
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[3−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.054ml)を、1−メチルピペリジン−4−イルカルボン酸(0.02g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.053g)およびDMF(0.35ml)の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で約1分間撹拌した。DMF(0.3ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.044g)の溶液を加え、混合物を5時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.03g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.61-1.96 (m, 5H) 2.18 (s, 3H), 3.74-3.87 (m, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.11-8.23 (m, 3H), 8.52 (t, 1H), 9.99 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+488;分析HPLC:方法A1、保持時間2.87分。
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−[3−(1−メチルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.054ml)を、1−メチルピペリジン−4−イルカルボン酸(0.02g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.053g)およびDMF(0.35ml)の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で約1分間撹拌した。DMF(0.3ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.044g)の溶液を加え、混合物を5時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.03g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.61-1.96 (m, 5H) 2.18 (s, 3H), 3.74-3.87 (m, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.11-8.23 (m, 3H), 8.52 (t, 1H), 9.99 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+488;分析HPLC:方法A1、保持時間2.87分。
実施例8
実施例7に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な2−(3−アミノフェニル)ピリミジンを、適当なカルボン酸と反応させて、表IVに記載の化合物を得た。
実施例7に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な2−(3−アミノフェニル)ピリミジンを、適当なカルボン酸と反応させて、表IVに記載の化合物を得た。
注記
[1]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.85分。
[2]NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.30-1.49 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 3.73-3.87 (m, 8H), 4.62 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.89-7.96 (m, 1H), 8.12-8.23 (m, 3H), 8.53 (t, 1H), 10.01 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+504。
[3]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間3.02分。
[4]質量スペクトル:M+H+488;HPLC:方法A1、保持時間3.29分。
[5]NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 2.3-2.41 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.2-8.22 (m, 1H), 8.6 (t, 1H), 9.85 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+503。
[6]質量スペクトル:M+H+498;HPLC:方法A1、保持時間2.46分。
[7]質量スペクトル:M+H+471;HPLC:方法A1、保持時間2.99分。
[8]質量スペクトル:M+H+471;HPLC:方法A1、保持時間2.62分。
[9]出発物質として用いられた2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸は、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよびブロモ酢酸エチルの反応後、エステル基の塩基性加水分解によって製造した。アミドカップリング反応の生成物は、次の特性決定データを示した;
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.23-1.38 (m, 2H), 1.39-1.6 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.3 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.83-2.9 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.73-3.87 (m, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.4-7.53 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14-8.25 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル:M+H+500。
[1]質量スペクトル:M+H+448;HPLC:方法A1、保持時間2.85分。
[2]NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.30-1.49 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 3.73-3.87 (m, 8H), 4.62 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.89-7.96 (m, 1H), 8.12-8.23 (m, 3H), 8.53 (t, 1H), 10.01 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+504。
[3]質量スペクトル:M+H+474;HPLC:方法A1、保持時間3.02分。
[4]質量スペクトル:M+H+488;HPLC:方法A1、保持時間3.29分。
[5]NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 2.3-2.41 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.2-8.22 (m, 1H), 8.6 (t, 1H), 9.85 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+503。
[6]質量スペクトル:M+H+498;HPLC:方法A1、保持時間2.46分。
[7]質量スペクトル:M+H+471;HPLC:方法A1、保持時間2.99分。
[8]質量スペクトル:M+H+471;HPLC:方法A1、保持時間2.62分。
[9]出発物質として用いられた2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)酢酸は、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよびブロモ酢酸エチルの反応後、エステル基の塩基性加水分解によって製造した。アミドカップリング反応の生成物は、次の特性決定データを示した;
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.23-1.38 (m, 2H), 1.39-1.6 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.3 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.83-2.9 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.73-3.87 (m, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.4-7.53 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14-8.25 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル:M+H+500。
実施例9
2−{3−[3−(3−ジメチルアミノプロピル)ウレイド]フェニル}−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン
炭酸ジスクシンイミド(0.051g)を、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.084g)および塩化メチレン(2ml)の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。3−ジメチルアミノプロピルアミン(25ml)を加え、撹拌を更に20分間続けた。トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間放置した。混合物を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、そして混合物を、数滴の水酸化アンモニウム水溶液の添加によって中和した。混合物を再蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を固体(0.023g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.63-1.72 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.13-3.19 (m, 3H), 3.73-3.86 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 6.26 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.0-8.05 (m, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.3 (t, 1H), 8.7 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+491;分析HPLC:方法B1、保持時間0.87分。
2−{3−[3−(3−ジメチルアミノプロピル)ウレイド]フェニル}−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン
炭酸ジスクシンイミド(0.051g)を、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.084g)および塩化メチレン(2ml)の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。3−ジメチルアミノプロピルアミン(25ml)を加え、撹拌を更に20分間続けた。トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間放置した。混合物を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、そして混合物を、数滴の水酸化アンモニウム水溶液の添加によって中和した。混合物を再蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を固体(0.023g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.63-1.72 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.13-3.19 (m, 3H), 3.73-3.86 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 6.26 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.0-8.05 (m, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.3 (t, 1H), 8.7 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+491;分析HPLC:方法B1、保持時間0.87分。
出発物質として用いられた2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
4,6−ジクロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(5.4g)、3−tert−ブトキシメチルフェニルボロン酸(7.28g)、フッ化セシウム(7.59g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレンとの1:1錯体(1.63g)およびDMA(20ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら80℃に1.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の0%〜30%酢酸エチルの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。そのように得られた物質を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕した。このようにして、4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−クロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジンを固体(3.97g)として得た。
質量スペクトル:M+H+398;HPLC:方法A1、保持時間3.91分。
4,6−ジクロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(5.4g)、3−tert−ブトキシメチルフェニルボロン酸(7.28g)、フッ化セシウム(7.59g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレンとの1:1錯体(1.63g)およびDMA(20ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら80℃に1.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の0%〜30%酢酸エチルの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。そのように得られた物質を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕した。このようにして、4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−クロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジンを固体(3.97g)として得た。
質量スペクトル:M+H+398;HPLC:方法A1、保持時間3.91分。
そのように得られた物質、モルホリン(3ml)およびDMA(30ml)の混合物を、撹拌しながら80℃に20分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水中で摩砕した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(4.31g)を得た。
質量スペクトル:M+H+449;HPLC:方法B1、保持時間3.01分。
質量スペクトル:M+H+449;HPLC:方法B1、保持時間3.01分。
そのように得られた物質、塩化第一スズ二水和物(8.6g)およびエタノール(80ml)の混合物を、撹拌しながら80℃に3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させた。DMF(30ml)を加えた。水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を、激しく撹拌しながら5分間にわたって加えて、スズ残留物の白色スラリーを生じた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。そのようにして得た物質を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕した。このようにして、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンを固体(2.96g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.83 (s, 9H), 3.72-3.84 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.13-8.2 (m, 2H)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.83 (s, 9H), 3.72-3.84 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.13-8.2 (m, 2H)。
実施例10
2−[3−(3−ベンジルウレイド)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン
実施例9に記載されたのに類似の手順を用いて、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンをベンジルアミンと反応させ、そして標題化合物へと22%収率で変換した。
質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.44分。
2−[3−(3−ベンジルウレイド)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン
実施例9に記載されたのに類似の手順を用いて、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンをベンジルアミンと反応させ、そして標題化合物へと22%収率で変換した。
質量スペクトル:M+H+496;HPLC:方法A1、保持時間2.44分。
実施例11
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4−ブロモ−2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジン(0.15g)、3−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(0.053g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)および1,2−ジメトキシエタン(10ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら75℃に3時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、10:1の塩化メチレンおよびメタノールの混合物下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発による残留物、トリフルオロ酢酸(1.5ml)および塩化メチレン(1.5ml)の混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物を、‘Isolute SCX’カラム(2g)を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノールで洗浄後、7Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。そのようにして得た物質を、更に、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として17:3の塩化メチレンおよび7Mメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製した。そのように得られた物質を、イソヘキサン下で摩砕した。このようにして、標題化合物を固体(0.071g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.93-2.04 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.72-3.77 (d, 4H), 3.77-3.83 (d, 4H), 4.6 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.11-8.2 (m, 3H), 8.52 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4−ブロモ−2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−モルホリノピリミジン(0.15g)、3−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(0.053g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)および1,2−ジメトキシエタン(10ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら75℃に3時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、10:1の塩化メチレンおよびメタノールの混合物下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発による残留物、トリフルオロ酢酸(1.5ml)および塩化メチレン(1.5ml)の混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物を、‘Isolute SCX’カラム(2g)を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノールで洗浄後、7Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。そのようにして得た物質を、更に、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として17:3の塩化メチレンおよび7Mメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製した。そのように得られた物質を、イソヘキサン下で摩砕した。このようにして、標題化合物を固体(0.071g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.93-2.04 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.72-3.77 (d, 4H), 3.77-3.83 (d, 4H), 4.6 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.11-8.2 (m, 3H), 8.52 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+474。
実施例12
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−(2−メチルモルホリン−4−イル)−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン(0.063g)、2−メチルモルホリン(Tetrahedron, 1980, 36, 409-415;0.04g)およびDMA(1ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら130℃に5時間加熱した。反応混合物を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の0%〜10%メタノールの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。そのように得られた物質およびトリフルオロ酢酸(1ml)の混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、‘Isolute SCX’カラム(1g)上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムを塩化メチレンで、次にメタノールで洗浄後、7Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。このようにして、標題化合物(0.038g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.21 (d, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.88-3.12 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 2 H), 4.62 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.11-8.2 (m, 3H), 8.56 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+488。
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−(2−メチルモルホリン−4−イル)−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン(0.063g)、2−メチルモルホリン(Tetrahedron, 1980, 36, 409-415;0.04g)およびDMA(1ml)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら130℃に5時間加熱した。反応混合物を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の0%〜10%メタノールの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。そのように得られた物質およびトリフルオロ酢酸(1ml)の混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、‘Isolute SCX’カラム(1g)上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムを塩化メチレンで、次にメタノールで洗浄後、7Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。このようにして、標題化合物(0.038g)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.21 (d, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.88-3.12 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 2 H), 4.62 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.11-8.2 (m, 3H), 8.56 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+488。
出発物質として用いられた2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジンは、次のように製造した。
6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(14.5g)、塩化第一スズ二水和物(38g)およびDMA(100ml)の混合物を、撹拌しながら50℃に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させた。塩化メチレンおよび水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を加え、混合物を5分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。塩化メチレンを加え、得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の0%〜50%酢酸エチルの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、2−(3−アミノフェニル)−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジンを油状物(11.9g)として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 4.78 (s, 2H), 6.76-6.8 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.8-7.83 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.11 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+312。
NMRスペクトル:(CDCl3) 4.78 (s, 2H), 6.76-6.8 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.8-7.83 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.11 (s, 1H);質量スペクトル:M+H+312。
2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(8.55g)を、N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(5.16g)、ジイソプロピルエチルアミン(3.58ml)および塩化メチレン(100ml)の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で20分間撹拌した。混合物を5℃に冷却し、そして塩化メチレン(30ml)中の2−(3−アミノフェニル)−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジン(7.8g)の溶液を加えた。得られた混合物を暖め、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、順次に、水で、そして水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)で洗浄した。その有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の0%〜30%酢酸エチルの増加極性勾配を用いて精製した。このようにして、2−[3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピリミジンを泡状物(8.04g)として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.22 (t, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 4.12-4.29 (m, 2H), 4.84 (d, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
NMRスペクトル:(CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.22 (t, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 4.12-4.29 (m, 2H), 4.84 (d, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
実施例13
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチル−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(1ml)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.177g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.293g)およびDMF(1ml)の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で2分間撹拌した。DMF(1ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチル−6−モルホリノピリミジン(0.264g)の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で20時間撹拌した。DMFを蒸発させた。トリフルオロ酢酸(2.85ml)および水(0.15ml)を残留物に加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.088g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.43-1.63 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.52 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 4.6 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.35-7.65 (m, 5H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.46 (t, 1H), 9.94 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+488;分析HPLC:方法B1、保持時間0.93分。
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチル−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(1ml)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.177g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.293g)およびDMF(1ml)の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で2分間撹拌した。DMF(1ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチル−6−モルホリノピリミジン(0.264g)の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で20時間撹拌した。DMFを蒸発させた。トリフルオロ酢酸(2.85ml)および水(0.15ml)を残留物に加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.088g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.43-1.63 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.52 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 4.6 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.35-7.65 (m, 5H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.46 (t, 1H), 9.94 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+488;分析HPLC:方法B1、保持時間0.93分。
出発物質として用いられた2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチル−6−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
出発物質の製造に関する実施例1の部分に記載されたのに類似の手順を用いて、3−ニトロベンズアミジン塩酸塩をα−メチルマロン酸ジエチルと反応させて、6−ヒドロキシ−5−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オンを20%収率で生じ、それを、出発物質の製造に関する実施例5の部分に記載されたのに類似の手順を用いて、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチル−6−モルホリノピリミジンへと5%収率で変換した。
質量スペクトル:M+H+377。
出発物質の製造に関する実施例1の部分に記載されたのに類似の手順を用いて、3−ニトロベンズアミジン塩酸塩をα−メチルマロン酸ジエチルと反応させて、6−ヒドロキシ−5−メチル−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オンを20%収率で生じ、それを、出発物質の製造に関する実施例5の部分に記載されたのに類似の手順を用いて、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−5−メチル−6−モルホリノピリミジンへと5%収率で変換した。
質量スペクトル:M+H+377。
実施例14
4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.096ml)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.063g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.105g)およびDMF(1ml)の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で2分間撹拌した。DMF(1ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.099g)の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で20時間撹拌した。DMFを蒸発させた。トリフルオロ酢酸(2.85ml)および水(0.15ml)を残留物に加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.045g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.54-1.71 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.71-3.91 (m, 10H), 4.67 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.12-8.23 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 10.02 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+508および510;分析HPLC:方法B2、保持時間2.51分。
4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.096ml)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.063g)、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.105g)およびDMF(1ml)の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で2分間撹拌した。DMF(1ml)中の2−(3−アミノフェニル)−4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.099g)の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で20時間撹拌した。DMFを蒸発させた。トリフルオロ酢酸(2.85ml)および水(0.15ml)を残留物に加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体(0.045g)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.54-1.71 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.71-3.91 (m, 10H), 4.67 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.12-8.23 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 10.02 (s, 1H);
質量スペクトル:M+H+508および510;分析HPLC:方法B2、保持時間2.51分。
出発物質として用いられた2−(3−アミノフェニル)−4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
5−ブロモ−2−クロロベンジルアルコール(2.22g)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.26g)、イミダゾール(1.36g)およびDMF(25ml)の混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を、順次、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の0%〜40%酢酸エチルの増加極性勾配を用いて精製した。このようにして、3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4−クロロブロモベンゼンを油状物(2.78g)として得、それを、更に精製することなく用いた。
5−ブロモ−2−クロロベンジルアルコール(2.22g)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.26g)、イミダゾール(1.36g)およびDMF(25ml)の混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を、順次、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の0%〜40%酢酸エチルの増加極性勾配を用いて精製した。このようにして、3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4−クロロブロモベンゼンを油状物(2.78g)として得、それを、更に精製することなく用いた。
乾燥窒素流下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M;5.64ml)を、−78℃に冷却された乾燥THF(25ml)中の3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4−クロロブロモベンゼン(2.78g)の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、−78℃で90分間撹拌した。THF(25ml)中の乾燥臭化亜鉛(2.2g)の溶液を加え、得られた溶液を−78℃で45分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に暖め、そして4,6−ジクロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(2.03g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.435g)を順次加えた。得られた反応混合物を、撹拌しながら加熱して16時間還流させた。その混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を、順次、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。そのように得られた物質を、エタノール下で摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥させた。このようにして、4−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4−クロロフェニル)−6−クロロ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(2.644g)を得た。
分析HPLC:方法B3、保持時間3.97分。
分析HPLC:方法B3、保持時間3.97分。
そのようにして得た物質の一部分(0.491g)、モルホリン(0.436ml)およびDMF(5ml)の混合物を、撹拌しながら120℃に20分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をエタノール下で摩砕した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、4−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4−クロロフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(0.357g)を得た。
質量スペクトル:M+H+541および543;分析HPLC:方法B3、保持時間3.72分。
質量スペクトル:M+H+541および543;分析HPLC:方法B3、保持時間3.72分。
4−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4−クロロフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ニトロフェニル)ピリミジン(3.68g)、塩化第一スズ二水和物(3.92g)およびエタノール(50ml)の混合物を、撹拌しながら加熱して1時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却させ、そして水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を、激しく撹拌しながら、スズ残留物の更なる沈殿が認められなくなるまで加えた。混合物を濾過し、そして固体を、エタノールおよびDMFで順次洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、蒸発させた。その残留物をエタノール下で摩砕した。このようにして、2−(3−アミノフェニル)−4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジンを固体(1.46g)として得た。
質量スペクトル:M+H+397および399;分析HPLC:方法B1、保持時間1.39分。
質量スペクトル:M+H+397および399;分析HPLC:方法B1、保持時間1.39分。
実施例15
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペラジン−1−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
炭酸ジスクシンイミド(0.051g)を、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.084g)および塩化メチレン(2ml)の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.037g)を加え、撹拌を更に20分間続けた。トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、混合物を再蒸発させた。残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を固体(0.027g)として得た。
質量スペクトル:M+H+475;分析HPLC:方法A1、保持時間1.9分。
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペラジン−1−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
炭酸ジスクシンイミド(0.051g)を、2−(3−アミノフェニル)−4−(3−tert−ブトキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン(0.084g)および塩化メチレン(2ml)の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.037g)を加え、撹拌を更に20分間続けた。トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、混合物を再蒸発させた。残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を用いるHPLCにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物(1%酢酸を含有する)を用いて精製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を固体(0.027g)として得た。
質量スペクトル:M+H+475;分析HPLC:方法A1、保持時間1.9分。
Claims (12)
- 式I
R1基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
Q2−X2−
[式中、X2は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2およびN(R5)C(R5)2より選択され、ここにおいて、R5は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択され、または(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基R1中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、該CH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X3−Q3
[式中、X3は、直接結合であり、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2SおよびC(R6)2N(R6)より選択され、ここにおいて、R6は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X4−R7
[式中、X4は、直接結合であり、またはOおよびN(R8)より選択され、ここにおいて、R8は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルまたはN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X5−Q4
[式中、X5は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R9)より選択され、ここにおいて、R9は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
R1上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基R1中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CHおよびC≡Cより選択される基の該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R10は、水素または(1−8C)アルキルであり;
R2は、水素または(1−8C)アルキルであり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R3基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、(1−8C)アルキルまたは式:
−X6−R11
[式中、X6は、直接結合であり、またはOおよびN(R12)より選択され、ここにおいて、R12は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R11は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルまたは(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基であり;
rは、0、1または2であり;
R4基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択され;
X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)およびN(R13)COC(R13)2N(R13)COより選択され、ここにおいて、R13は、水素または(1−8C)アルキルであり;そして
Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルまたはN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルであり、または
Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、該CH基、CH2基またはCH3基上各々に、1個またはそれを超えるハロゲノ置換基または(1−8C)アルキル置換基および/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、(3−8C)シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個、2個または3個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノおよびN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノより、または式:
−X7−R14
[式中、X7は、直接結合であり、またはOおよびN(R15)より選択され、ここにおいて、R15は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
R14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルまたはジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]
を有する基より、または式:
−X8−Q5
[式中、X8は、直接結合であり、またはO、COおよびN(R17)より選択され、ここにおいて、R17は、水素または(1−8C)アルキルであり、そして
Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい1個または2個の置換基を有していてよいものである]
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のいずれかの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CHおよびC≡Cより選択される基の該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、R16は、水素または(1−8C)アルキルである}
を有するピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - pが、1または2であり、そして最初のR1基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され、そして任意の第二R1基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され;
R2が、水素またはメチルであり;
qが0であり、またはqが1であり、そしてR3基がメチルであり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1が、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NHおよびNHCOCH2NHCOより選択され;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミンより選択される置換基を有していてよく、そしてQ1基中のこのようなアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - pが1であり、そしてR1基が、3位または4位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、メチル、アミノメチル、2−アミノプロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは5−ジメチルアミノペンチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−5−イル、チエン−3−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、1,2,4−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−2−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチルまたは2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノ、メチル、メチルアミノおよびアミノメチルより選択される置換基を有していてよい、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - pが1であり、そしてR1基が、3位または4位に位置し、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび1−ヒドロキシ−1−メチルエチルより選択され;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が 、NHCO、N(Me)CO、CONHまたはCON(Me)であり;そして
Q1が 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、アミノメチル、2−アミノエチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはQ1が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、イソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、2−イミダゾール−4−イルエチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル、1,2,3−チアジアゾール−3−イルメチル、テトラゾール−1−イルメチル、テトラゾール−5−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、2−ピラジン−2−イルエチル、ピリダジン−4−イルメチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、ピリミジン−2−イルメチル、ピリミジン−4−イルメチル、2−ピリミジン−2−イルエチル、2−ピリミジン−4−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、ピペリジノ、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、イソインドリン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、1,4−ジオキサン−2−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、ピペリジン−4−イルオキシメチル、ピペラジン−1−イルメチルまたは2−(ピペラジン−1−イル)エチルであり、そしてここにおいて、
Q1基中のCH基、CH2基またはCH3基はいずれも、該CH基、CH2基またはCH3基上各々に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Q1基中のアリール基、(3−8C)シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、1個または2個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルおよび1−メチルピペリジン−4−イルメチルより選択される置換基を有していてよい、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、NHCOまたはN(Me)COであり;そして
Q1が、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−3−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、2−イミダゾール−1−イルエチル、2−イミダゾール−2−イルエチル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリダジン−4−イルエチル、アゼチジン−2−イル、3−ピロリン−2−イル、N−メチルピロリジン−2−イル、4−ヒドロキシピロリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルオキシメチルまたはピペラジン−1−イルメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり、またはrが1であり、そしてR4基が、フルオロおよびメチルより選択され;
X1−Q1基が、3位または4位に位置し;
X1が、CONHまたはCON(Me)であり;そして
Q1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、1−シアノ−1−メチルエチル、2−シアノエチル、5−シアノペンチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、4−ジメチルアミノブチル、2−メチルスルホニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4−アミノメチルフェニル、4−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−3−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、1H−イミダゾール−1−イルメチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルメチル、5−メチルピラジン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - pが1であり、そしてR1が、3位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり;
R2が水素であり;
qが0であり;
rが0であり;
X1−Q1基が、3位に位置し;
X1がNHCOであり;そして
Q1が、2−アミノ−2−メチルプロピル、5−アミノペンチル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、2−アミノシクロペンタ−1−イル、4−アミノシクロヘキサ−1−イル、3−アミノシクロヘキサ−1−イルメチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチルまたはピペリジン−4−イルオキシメチルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - 4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン、
2−[3−(6−ジメチルアミノヘキサノイルアミノ)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
2−(3−{2−[(1R,3S)−3−アミノシクロヘキサ−1−イル]アセトアミド]フェニル}−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−[3−(2−ピペリジン−4−イルオキシアセトアミド)フェニル]−ピリミジン、
2−[3−(3−アミノメチルベンズアミド)フェニル]−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノピリミジン、
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペリジン−4−イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジンおよび
4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−6−モルホリノ−2−(3−ピペラジン−1−イルカルボニルアミノフェニル)−ピリミジン
より選択される、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体;または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの製造方法であって、
(a)式II
を有するピリミジンと、式III
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て除去する;
(b)X1がN(R13)COである式Iの化合物に製造について、式IV
を有するアミンの、式V
HO2C−Q1 V
(式中、Q1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項1に記載のいずれかの意味を有する)
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て除去する;
(c)式VI
を有するピリミジンと、式VII
を有するモルホリンとの反応の後、存在する保護基を全て除去する;
(d)X1がN(R13)CON(R13)である式Iの化合物の製造について、ホスゲンまたはその化学的同等物と、式IV
R13NH−Q1 VIII
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項1に記載のいずれかの意味を有する)
を有するアミンとのカップリングの後、存在する保護基を全て除去する;
(e)式XIV
を有するピリミジンと、式XV
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て除去する;
(f)X1がCON(R13)である式Iの化合物の製造について、式VIII
R13NH−Q1 VIII
(式中、R13およびQ1は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項1に記載のいずれかの意味を有する)
を有するアミンの、式XVI
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て除去する;または
(g)X1がCOであり且つQ1がN連結したヘテロシクリル基である式Iの化合物の製造について、いずれの官能基も、必要ならば保護されているN含有複素環式化合物の、式XVI
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て除去すること
を含み;そして
式Iのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それを、該ピリミジン誘導体と、適する酸との反応によって得ることができ;そして
式Iのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグが必要とされる場合、それを、慣用的な手順を用いて得ることができる方法。 - 医薬組成物であって、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用。
- 抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗増殖作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
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