KR20170094263A - Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체 - Google Patents

Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체 Download PDF

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비비엔 앨런
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겐쿄텍스 스위스 에스아
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Abstract

본 발명은 구조식 (I)의 아미노 디아졸 유도체, 그의 약학적 조성물, 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH Oxidase)와 관련한 질병과 증상의 치료 및/또는 예방의 용도에 관한 것이다.

Description

ＮＡＤＰＨ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체 {AMIDO THIADIAZOLE DERIVATIVES AS NADPH OXIDASE INHIBITORS}
본 발명은 하기 구조식 (I)의 아미도 티아디아졸 유도체, 그의 약학적 조성물 및 심혈관 질병, 신경퇴행성 질병, 염증 질환 및 암과 같은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제(NADPH 옥시다제) 관련 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)의 효능 또는 기능을 조절하고, 현저한 억제용 약학적 제제의 제조용 아미도 티아디아졸 유도체에 관한 것이다.
NADPH 옥시다제 (NADPH oxidases; NOX)는 생물학적 막을 통과하는 전자(electrons)를 이전하는 단백질이다. 일반적으로, 전자 수용체는 산소이고, 전자 이전 반응의 산물은 슈퍼옥시드(superoxide)이다. 따라서 NOX 효소의 생물학적 기능은 산소 유래 반응성 산소 종 (reactive oxygen species; ROS)의 변화이다. 반응성 산소 종 (ROS)은 산소 유래 소분자물로, 산소 라디칼류 (슈퍼옥시드 음이온 [●O2 2], 히드록실 [HO●], 퍼옥실 [ROO●], 알콕실 [RO●] 및 히드로퍼옥실 [HOO●]) 및 다른 비-이온류를 포함하며, 산화제이거나 및/또는 쉽게 라디칼로 변환되는 것이다. 산화질소와 같은, 질소 함유 산화제는 또한 반응성 질소 종 (reactive nitrogen species; RNS)이라 불려 진다. 일반적으로 ROS 변화는 반응의 증폭을 보이며, 슈퍼옥시드 산물로 시작된다. 슈퍼옥시드는 빠르게 자연히, 특히 낮은 pH에서 히드로젠 퍼옥시드로 억제되며, 또는 슈퍼옥시드 디스무타제로 촉매화 되어진다. ROS 변화의 증폭에서의 다른 요소로는 퍼옥시니트리트를 형성하는 니트릭옥시드의 슈퍼옥시드 반응, 히드로젠 퍼옥시드로부터 히포클로우스 산의 퍼옥시다제 촉매 형성, 및 히드록실 라디칼로 변화를 이끄는 아이언-촉매 펜톤(Fenton) 반응을 포함한다.
ROS는 큰수의 분자물과 격렬히 반응하며, 여기에는 다른 작은 무기 분자물과 함께 DNA, 단백질, 지질, 탄수화물류 및 핵산류를 포함한다. 이 초기 반응은 제2 라디칼을 변화시키며, 따라서 잠재적인 피해를 증가시킨다. ROS는 세포성 손상 및 병원균 사멸뿐만 아니라, 살아있는 모든 세포와 조직내 가역적 조절 공정들을 많게 하는데 영향을 준다. 그러나, 기본적인 생리학적 공정들의 조절 중 ROS의 중요성에도 불구하고, ROS 생산은 또한 타겟 분자물의 기능을 불가역적으로 파괴하거나 또는 변경시킬 수 있다. 결론적으로, ROS는 생물학적 유기체 중에 손상, 소위 "산화성 스트레스(oxidative stress)"에 중요한 역할자로서 확인되고 있음이 증가 추세이다.
염증을 일으키고 있는 동안, NADPH 옥시다제는 염증 조건하 맥관 세포내 ROS 생산의 가장 중요한 자원 중 하나이다 (타봇 등, 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821).
폐에서, 조직은 항상 산화제에 노출되어 있으며, 대사 반응에 의한 내인성으로 변화되거나 (예를 들면, 모집된 염증세포의 활성 및 미토콘드리아 호흡에 의한) 또는 공기 중 외인성에 의해 변화된다 (예를 들면, 흡연 또는 공기 오염). 나아가, 폐는 다른 조직과 비교하여 높은 산소 긴장에 항상 노출되어 있으며, 커다란 표면적을 갖으며 혈액이 공급되고, 특히 ROS에 의하여 생긴 손상에 감수성이 있다 (브리검, 1986, Chest, 89(6): 859-863). NADPH 옥시다제-의존 ROS 변화는 폐 내피세포와 평활근 세포 내에서 설명되어져 왔다. 자극에 응답하는 NADPH 옥시다제 활성은 폐 고혈압 및 폐 혈관 수축의 증대와 같은 폐 질환의 발전에 영향을 준다고 생각되어 왔다 (죠르제비치 등., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; 리우아 등., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118). 나아가, 폐 섬유증은 폐 염증과 ROS의 과잉변화로 특징적으로 나타난다.
골 교체에 중요한 역할을 하는 대식세포와 같은 세포인 파골세포 (Osteoclasts)는, NADPH 옥시다제-의존성 기전을 통하여 ROS를 변화시킨다 (양 등, 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654).
당뇨병은 인간과 동물에서 모두 산화성 스트레스 (예, 글루코스의 자동 산화에 의한 ROS의 변화를 증가시킨다)의 증가를 보이며, 증가된 산화성 스트레스는 당뇨 합병 진행에 중요한 역할을 한다고 소개되어 있다. 당뇨병 쥐의 중앙 망막내 피퍼옥시드 국소화가 증가를 보였고, 내피 세포 부전이 망막 내피 세포내 NADPH 옥시다제 활성 부분과 일치하였음을 보여주고 있다 (엘리스 등., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101). 추가로, 미토콘드리아 내 산화성 스트레스 (ROS) 및/또는 염증의 조절은 당뇨병 치료에 유익한 접근임을 보여주고 있다 (필라리세티 등, 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408).
ROS는 또한 일반적으로 아테롬성 동맥경화증, 세포 증식, 고혈압 및 재관류 손상 심혈관 질병의 발병과 관련이 있다 (카이 등, 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478). 슈퍼옥시드 생산은, 예를 들면 동맥 벽에서 아테롬성 동맥경화증의 모든 위험요인에서 증가되었을 뿐만 아니라, ROS 또한 생체외 세포성 응답에서 많은 "프로아테로게닉 (proatherogenic)"을 유발한다. 맥관 세포내 ROS 형성의 중요한 결과는 산화질소 (nitric oxide; NO)의 소비이다. NO는 혈관 질병의 발전을 억제하고, NO의 손실은 심혈관 질병의 발병에 중요하다. 벌룬 손상 후 혈관 벽에서 NADPH 옥시다제 활성의 증가가 보고되어 있다 (시 등, 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745).
산화성 스트레스 또는 자유 라디칼 손상은 또한 신경 퇴행성 질병에서 중요한 발생 요인이라고 믿어진다. 이와 같은 손상은 미토콘드리아 비정상, 신경성 탈수, 세포 자멸사, 신경 사멸 및 감소된 인지능력을 포함하며, 잠재적으로, 진행성 신경 퇴행성 질환의 발생을 유지할 수 있다 (누노무라 등., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; 지로우드, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).
추가하여, 정액에 의하여 ROS 변화가 많은 종에서 나타났으며, 정자내 NADPH 옥시다제에 기인한다고 제시되어 있다 (베르넷 등, Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). 과잉 ROS 변화는 남성 불임을 포함한, 정액 병리학에 관계가 있으며, 또한 음경 부전 및 전립선암과 관계가 있다.
NADPH에 의한 산화성 산소 종 변화를 통한 산화성 스트레스(oxidative stress)는 만성 사회 심리학적 스트레스 모델 쥐에서 신경병리 변경에 책임이 있음을 보여주며, 심리적 부전 및 사회적 분리 공정에 연관되었음을 보여주고 있다.
추가하여, ROS는 증가된 유사분열 비율, 혈관형성, 선암 세포의 이주 및 세포 분화와 관련이 있음을 보여주고 있으며 (람베스 등, 2008, Semin. Immunopathol., 2008, 30, 339-363) 및 NOX 억제제는 anti-VEGFR2 항체(DC101) 모델과 유사한 치유모델 중에서 암 맥관화(암 혈관형성)과 암성장을 감소시킬 수 있음을 보여주고 있다 (가리도-울바니, 2011, PLoS ONE, 6(2)).
NADPH 옥시다제는 멤브레인-바운드 사이토크롬 b558 도메인과 3개의 세포기질 단백질 서브유닛들, p47phox, p67phox 및 스몰 GTPase, Rac으로 만들어진 다중 서브유닛 효소이다. NOX 효소의 7개의 이성체는 NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 및 DUOX2 포함하여 확인된 바 있다 (레토 등, 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; 쳉 등, 2001, Gene, 16;269(1-2):131-40).
특히, Nox1 이성체에 의한 과잉의 맥관 및 결장 상피 ROS 생산은 심혈관 질환과 특히 고혈압 및 아테롬성 동맥경화증, 신경 퇴행성 질병, 간 섬유증, 암, 특히 결장암, 허혈성 증상, 특히 허혈성 망막증과 종양 형성을 포함하는 많은 질병 상태의 광범위 발전 및 진행과 관계가 있음이 알려졌다.
Nox 패밀리 중 Nox1에 의한 ROS 변화는 세포밖 메트릭스(extracellular matrix; ECM)-분해, 인베이도포디아(invadopodia)로 알려진 액틴-리치 세포구조의 형성을 위하여 필요하다. NOX1 액티베이터 NOXA1의 펩타이드 모방 가정 활성화 도메인은 Nox-1 억제제로서 발전되었고, 상피세포 이주를 약화시킬 수 있는 것으로 설명되어졌다 (리나이호사니 등, 2013, J. Bio. Chem., 288(51):36437-50). 페노티아진, 2-아세틸페노티아진 (ML171이라 하며, 2-(트리플루오로메틸)-페노티아진과 관련 있다)의 부분 집합은 Nox1 억제제임이 알려져 있으며, Nox1-의존성 ROS 변화를 강력하게 차단한다. 또한 ML171은 결장 암세포내 ECM-분해 인베이도포디아의 ROS-의존성 형성을 차단한다 (지아니 등, 2010, ACS Chem. Biol., 5(10):981:93). 추가하여, NOX1 선택적 억제는 허혈성 망막증의 범위를 치료하기위한 강력한 전략이 될 것임이 알려져 왔는데 (윌킨슨-벌카 등, 2014, Antioxid. Redox Signal, 20(17):2726-40), NOX1은 허혈성 망막증에 맥관 손상을 중재한다고 보고되어있기 때문이다. 가장 최근, Nox1의 펩타이드 억제제는 암, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 형성, 및 노화를 치료 및/또는 예방용으로 발전되었으며 (WO 2014/106649), 다른 여러 Nox1 억제제는 췌장 베타 세포의 보호용으로 발전되었다 (WO 2014/153227). 추가하여, 최근에는 NOX1은 ROS 생산과 급성 폐 손상 중 폐포 모세혈관장벽이 세포사멸에 중요한 기여자이고, NOX1은 예방된 ROS 변화와 폐 상피세포의 세포죽음에 대해서는 소개하고 있지 않다 (카르네세치 등, 2009, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; 180(10):972-981).
따라서, NOX1으로부터 유래된 ROS는 많은 질환의 발명에 기여하고, 그러므로 Nox 효소 억제제, 특히 Nox1 선택을 위한, 임상적으로 유용한 새로운 활성제를 크게 연구발전 되도록 요구되었다.
본 발명은 심혈관 질병, 신경 퇴행성 질병, 신장 질병, 간 질병, 염증 질환, 암, 섬유증 질환, 정신병적 질환, 혈관 형성, 감염성 질병, 및 혈관 형성-의존성 증상과 같은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제) 관련 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 새로운 분자물(molecules)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포 중 ROS 생산의 억제 또는 감소에 사용할 수 있는 새로운 분자물에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 관점은 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체를 제공하고자 하는 것이며, 여기서 A1과 A2; X와 Y; R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 아래 정의한 바와 같고, 그들의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체, 약학적으로 허용 가능한 염과 약제학적으로 활성 유도체를 포함한다.
본 발명의 두번째 관점은 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체를 제공하고자 하는 것이며, 여기서 A1과 A2; X와 Y; R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 아래와 같고, 그들의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체, 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 활성 유도체를 포함하며, 약제로 사용하기 위함이다.
본 발명의 세번째 관점은 본 발명에 따른 하나 이상의 아미도 티아디아졸 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 그들의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 활성 유도체를 포함한다.
본 발명의 네번째 관점은 본 발명에 따른 아미도 티아디아졸 유도체의 용도에 관한 것으로, 그들의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 활성 유도체를 포함하며, 심혈관 질병, 호흡 질환, 대사성질환, 피부 질환, 골 질환, 신경 염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈 감염성 질병 및/또는 내이 감염 질병, 염증 질환, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염성 질병, 알러지성 질환, 외상, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장계 질병 또는 질환, 혈관 생성 및 혈관 생성-의존성 질병 또는 질환 및/또는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련이 있는 여러 질병 및/또는 질환에서 선택된 질병 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다섯번째 관점은 심혈관 질병, 호흡 질환, 대사 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈 감염성 질병 및/또는 내이 감염 질병, 염증 질환, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염성 질병, 알러지성 질환, 외상, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장계, 혈관 생성 및 혈관 생성-의존성 질병 또는 질환 및/또는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련이 있는 여러 질병 및/또는 질환에서 선택된 질병 또는 증상으로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A1과 A2; X와 Y; R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 아래 정의된 바와 같고, 필요시 환자에게 그들의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 활성 유도체를 투여한다.
본 발명의 여섯번째 관점은 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체에 관한 것으로, 여기서 A1과 A2; X와 Y; R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 아래 정의와 같고 그들의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 활성유도체가 포함되며, 심혈관 질환, 호흡 질환, 대사 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈 감염성 질병 및/또는 내이 감염 증상, 염증 질환, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염성 질병, 알러지성 질환, 외상, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장계질병 또는 질환, 혈관 생성 및 혈관 생성-의존성 질병 또는 질환 및/또는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련 있는 여러 질병 및/또는 질환에서 선택된 질병 또는 증상의 치료용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징이나 유익성은 다음 상세한 설명으로부터 분명해 질 것이다.
다음의 단락은 발명에 따른 화합물을 만드는데 여러 화합물 모이어티 정의를 제공하며, 발명의 상세한 설명, 특허청구범위를 통하여 획일적으로 적용하기 위함이며, 다른 특이 정의가 없다면 우리 정의는 더넓은 정의를 제공하고자 한다.
용어 "알킬(alkyl)"은 단독 또는 다른 용어와 결합하여 사용되며, 직쇄 또는 가지의 C1-C20 알킬로, 탄소원자 1-20개를 갖는 단가 알킬 그룹이다. 이 용어로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 테트라히드로제라닐, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-노나데실, 및 n-에이코사닐 등과 같은 기(group)로 예시된다. 바람직하기로는, 이들 중 C1-C9 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C6 알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4 알킬이 포함되며, 그들 동족체가 포함되며, 개별적으로 탄소원자 1~9개를 갖는 단가 알킬기이며, 탄소원자 1~6개를 갖는 단가 알킬기 및 탄소원자수 1~4개를 갖는 단가 알킬기이다. 특히 거기에는 C1-C6 알킬이 포함된다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 단독 또는 다른 용어와 결합하여 사용되며, 직쇄 또는 가지의 C2-C20 알케닐을 포함한다. 여러 위치에서 여러개의 유용한 수의 이중 결합을 갖으며, 이중 결합의 배위는 (E) 또는 (Z) 배위이다. 이 용어는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 제라닐, 1-데세닐, 1-테트라데세닐, 1-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 1-에이코세닐, 및 3, 7, 11, 15-테트라메틸-1-헥사데세닐과 같이 기가 예시 될 수 있다. 바람직한 것은 C2-C8 알케닐, 더 바람직한 것은 C2-C6 알케닐이다. 이들 가운데 특히 바람직한 것은 비닐 또는 에테닐 (-CH=CH2), n-2-프로페닐 (알릴, -CH2CH=CH2), 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 3-메틸-2-부테닐 등 이다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 단독 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 직쇄 또는 가지의 C2-C20 알키닐을 포함한다. 여러 위치에서 여러 개의 유용한 수의 삼중결합을 갖는다. 이용시에는 2~20개의 탄소수 갖는 알키닐과 같은 기를 예시할 수 있으며, 임의로 이중결합으로, 에티닐 (-C≡CH), 1-프로피닐, 2-프로피닐 (프로파길: -CH2C≡CH), 2-부티닐, 2-펜텐-4-이닐 등이 포함된다. 특히, 여기에는 C2-C8 알키닐, 더욱 바람직하게는 C2-C6 알키닐 등이 포함된다. 여기에는 바람직하게도 탄소원자 2~6개를 갖는 기인 C2-C6 알키닐을 포함하며, 알키닐 불포화 적어도 1~2개 부위를 갖는다.
용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 C1-C12-알킬, 바람직하기로는 C1-C6-알킬이고, 여기서 1개 이상의 탄소가 O, N 또는 S, 2-메톡시 에틸 등을 포함한 것 중에서 선택된 헤테로 원자에 의하여 치환된 것이다.
용어 "아릴(aryl)"은 단일고리(예, 페닐) 또는 다중응축고리(예, 인데닐, 나프틸)를 갖는 탄소원자 6~14의 불포화 방향족 카르복실산기를 뜻한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트레닐 등이 포함된다.
용어 "C1-C6 알킬 알릴(C1-C6 alkyl aryl)"은 C1-C6 알킬 치환체를 갖는 아릴기를 뜻하며, 메틸 페닐, 에틸 페닐 등을 포함한다.
용어 "아릴 C1-C6 알킬(aryl C1-C6 alkyl)"은 아릴 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 여기에는 3-페닐프로파닐, 벤질 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 단일환 헤테로아로매틱, 또는 이환 또는 삼환 연결-고리 헤테로아로매틱기를 뜻한다. 특히 헤테로아로매틱기의 예로는 임의 치환된 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아-졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-히드록]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤조사-졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹사리닐, 시노리닐, 나프틸리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 푸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 산테닐 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬 헤테로아릴(C1-C6 alkyl heteroaryl)"은 C1-C6 알킬 치환체를 갖는 헤테로아릴기를 뜻하며, 메틸 푸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴 C1-C6 알킬(heteroaryl C1-C6 alkyl)"은 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 푸릴 메틸 등을 포함한다.
용어 "C2-C6 알케닐 아릴(C2-C6 alkenyl aryl)"은 C2-C6 알케닐 치환체를 갖는 아릴기를 뜻하며, 비닐 페닐 등을 포함한다.
용어 "아릴 C2-C6 알케닐(aryl C2-C6 alkenyl)"은 아릴 치환체를 갖는 C2-C6 알케닐기를 뜻하며, 페닐 비닐 등을 포함한다.
용어 "C2-C6 알케닐 헤테로아릴(C2-C6 alkenyl heteroaryl)"은 C2-C6 알케닐 치환체를 갖는 헤테로아릴기를 뜻하며, 비닐 피리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴 C2-C6 알케닐(heteroaryl C2-C6 alkenyl)"은 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C6 알케닐기를 뜻하며, 피리디닐 비닐 등을 포함한다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬(C3-C8-cycloalkyl)"은 단일환(예를 들면, 사이클로헥실) 또는 다수응축환(예를 들면, 노르보닐)을 갖는 탄소원자 3 내 8의 포화 카르보사이클릭기를 뜻한다. C3-C8-사이클로알킬에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐 등을 뜻한다.
용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 위에서 정의된 바와 같은 C3-C8-사이클로알킬기를 뜻하며, 탄소원자 3개 까지가 O, S, NR로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자로 대체되며, R은 수소 또는 메틸로 정의될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬 C3-C8-사이클로알킬(C1-C6 alkyl C3-C8-cycloalkyl)"은 C1-C6 알킬 치환체를 갖는 C3-C8-사이클로알킬기를 뜻하며, 메틸 사이클로펜틸 등을 포함한다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬 C1-C6 알킬(C3-C8-cycloalkyl C1-C6 alkyl)"은 C3-C8-사이클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 3-사이클로펜틸 프로필 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬(C1-C6 alkyl heterocycloalkyl)"은 C1-C6 알킬 치환체를 갖는 헤테로사이클로알킬기를 뜻하며, 4-메틸피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬(heterocycloalkyl C1-C6 alkyl)"은 헤테로사이클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, (1-메틸피페리딘-4-일) 메틸 등을 포함한다.
용어 "카르복시(carboxy)"는 기 -C(O)OH를 뜻한다.
용어 "카르복시 C1-C6 알킬(carboxy C1-C6 alkyl)"은 카르복시 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 2-카르복시에틸 등을 포함한다.
용어 "아실(acyl)"은 기 -C(O)R을 뜻하며, 여기서 R은 H, "C1-C6 알킬"을 포함하며, 바람직하기로는 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "C3-C8-사이클로알킬 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"이며, 아세틸 등을 포함한다.
용어 "아실 C1-C6 알킬(acyl C1-C6 alkyl)"은 아실 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 2-아세틸에틸 등을 포함한다.
용어 "아실 아릴(acyl aryl)"은 아실 치환체를 갖는 아릴기를 뜻하며, 2-아세틸페닐 등을 포함한다.
용어 "아실옥시(acyloxy)"는 기 -OC(O)R를 뜻하며, 여기서 R은 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"를 포함하며, 아세틸옥시 등을 포함한다.
용어 "아실옥시 C1-C6 알킬(acyloxy C1-C6 alkyl)"은 아실옥시 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 2-(에틸카르보닐옥시) 에틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 기 -O-R을 뜻하며, 여기서 R은 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6 알킬"을 포함한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등이 포함된다.
용어 "알콕시 C1-C6 알킬(alkoxy C1-C6 alkyl)"은 알콕시 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 메톡시에틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"은 기 -C(O)OR을 뜻하며, 여기서 R은 "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로알킬"을 포함한다.
용어 "알콕시카르보닐 C1-C6 알킬(alkoxycarbonyl C1-C6 alkyl)"은 알콕시카르보닐 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 2-(벤질옥시카르보닐)에틸 등을 포함한다.
용어 "아미노카르보닐(aminocarbonyl)"은 기 -C(O)NRR'을 뜻하며, 여기서 R 과 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, "아릴 C1-C6 알킬" 또는 "헤테로아릴 C1-C6 알킬"이며, N-페닐 카르보닐 등을 포함한다.
용어 "아미노카르보닐 C1-C6 알킬(aminocarbonyl C1-C6 alkyl)"은 아미노카르보닐 치환체를 갖는 알킬기를 뜻하며, 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸, N-에틸 아세타미딜, N,N-디에틸-아세타미딜 등이 포함된다.
용어 "아실아미노(acylamino)"는 기 -NRC(O)R'를 뜻하며, 여기서 R과 R'는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬," "C2-C6 알케닐," "C2-C6 알키닐," "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"이며, 아세틸아미노 등을 포함한다.
용어 "아실아미노 C1-C6 알킬(acylamino C1-C6 alkyl)"은 아실아미노 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 2-(프로피오닐아미노)에틸 등을 포함한다.
용어 "유레이도(ureido)"는 기 -NRC(O)NR'R"을 뜻하며, 여기서 R, R' 및 R"는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "C1-C6 아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"이며, 여기서 R'과 R"는 질소원자와 함께 연결되어 임의로 3-8원의 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
용어 "유레이도 C1-C6 알킬(ureido C1-C6 alkyl)"은 유레이도 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 2-(N'-메틸유레이도) 에틸 등을 포함한다.
용어 "카바메이트(carbamate)"는 기 -NRC(O)OR'을 뜻하며, 여기서 R과 R'은 독립적으로 "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"이며, 임의로 R은 또한 수소일 수 있다.
용어 "아미노(amino)"는 기 -NRR'를 뜻하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 질소원자와 함께 연결되어 임의로 3-8원의 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
용어 "아미노 알킬(amino alkyl)"은 아미노 치환체를 갖는 알킬기를 뜻하며, 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함한다.
용어 "암모늄(ammonium)"은 양성전하를 갖는 기 -N+RR'R"를 뜻하며, 여기서 R, R' 및 R''는 독립적으로 "C1-C6 알킬", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 질소원자와 함께 연결되어, 임의로 3-8원의 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
용어 "암모늄 알킬(ammonium alkyl)"은 암모늄 치환체를 갖는 알킬기를 뜻하며, 1-에틸피롤리디늄 등을 포함한다.
용어 "할로겐(halogen)"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요드 원자이다.
용어 "설포닐옥시(sulfonyloxy)"는 기 -OSO2-R를 뜻하며, 여기서 R은 "C1-C6 알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬", 예를 들면 -OSO2-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 알킬"로 부터 선택되었다.
용어 "설포닐옥시 C1-C6 알킬(sulfonyloxy C1-C6 alkyl)"은 설포닐옥시 치환체를 갖는 알킬기를 뜻하고, 2-(메틸설포닐옥시) 에틸 등이 포함된다.
용어 "설포닐(sulfonyl)"은 기 "-SO2-R"를 뜻하며, 여기서 R은 "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6 알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬", 예를 들면, -SO2-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"로 부터 선택된다.
용어 "설포닐 C1-C6 알킬(sulfonyl C1-C6 alkyl)"은 설포닐 치환체를 갖는 알킬기를 뜻하며, 2-(메틸설포닐) 에틸 등을 포함한다.
용어 "설피닐(sulfinyl)"은 기 "-S(O)-R"를 뜻하고, 여기서 R은 "알킬", 할로겐으로 치환된 "알킬", 예를 들면 -SO-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"로 선택된다.
용어 "설피닐 알킬(sulfinyl alkyl)"은 설피닐 치환체를 갖는 알킬기를 뜻하며, 2-(메틸설피닐) 에틸 등을 포함한다.
용어 "설파닐(sulfanyl)"은 기 -S-R를 뜻하며, 여기서 R은 H, "C1-C6 알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6 알킬", 예를 들면 -S-CF3 기, "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "알키닐헤테로아릴", "사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"을 포함한다. 바람직한 설파닐기는 메틸설파닐, 에틸설파닐 등을 포함한다.
용어 "설파닐 C1-C6 알킬(sulfanyl C1-C6 alkyl)"은 설파닐 치환체를 갖는 C1-C5-알킬기를 뜻하며, 2-(에틸설파닐) 에틸 등을 포함한다.
용어 "설포닐아미노(sulfonylamino)"는 기 -NRSO2-R'를 뜻하며, 여기서 R과 R'은 독립적으로 "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 C2-C6 알케닐", "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"이다.
용어 "설포닐아미노 C1-C6 알킬(sulfonylamino C1-C6 alkyl)"은 설포닐아미노 치환체를 갖는 알킬기를 뜻하며, 2-(에틸설포닐아미노) 에틸 등을 포함한다.
용어 "아미노설포닐(aminosulfonyl)"은 기 -SO2-NRR'를 뜻하며, 여기서 R과 R'은 독립적으로 H, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "아릴 알케닐," "헤테로아릴 C2-C6 알케닐", "아릴 C2-C6 알키닐", "헤테로아릴 C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬 C1-C6 알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬"이며, 그리고 여기서 R과 R'은 질소원자와 함께 연결되어, 3-8원의 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 아미노설포닐기는 사이클로헥실아미노설포닐, 피페리디닐설포닐 등을 포함한다.
용어 "아미노설포닐 C1-C6 알킬(aminosulfonyl C1-C6 alkyl)"은 아미노설포닐 치환체를 갖는 C1-C6 알킬기를 뜻하며, 2-(사이클로헥실아미노설포닐)에틸 등을 포함한다.
개별 치환체의 정의에 의하여 다른 제한이 없는한, 상기 모든 치환체는 모두 임의에 치환된 것임은 이해될 것이다.
개별 치환체의 정의에 의하여 다른 제한이 없는한, 용어 "치환된(substituted)"은, "C1-C6 알킬", "C2-C6 알케닐", "C2-C6 알키닐", "C3-C8-사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 사이클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬", "사이클로알킬 C1-C6 알킬", "헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬", "아미노", "아미노설포닐", "암모늄", "알콕시", "아실 아미노", "아미노 카르보닐", "아릴", "아릴 C1-C6 알킬", "헤테로아릴", "헤테로아릴 C1-C6 알킬", "설피닐", "설포닐", "설폰아미드", "알콕시", "알콕시 카르보닐", "카바메이트", "설파닐", "할로겐", "카르복시", 트리할로메틸, 시아노, 히드록실, 머캅토, 니트로로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 기를 뜻한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염 또는 복합체(complexes)"는 구조식 (I) 화합물의 하기 -특정된 화합물의 염 또는 복합체를 뜻한다. 예의 예로는, 제한이 없지만, 알카리 금속 (소디움, 포타슘 또는 리튬), 알카리토류 금속 (예, 칼슘 또는 마그네슘)로 구성된 군에서 선택된 바와 같은 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트와 같은 유기 또는 무기염기로, 또는 유기일급, 이급 또는 3급 알카아민으로 구조식 (I) 화합물과 반응시켜 형성된 염을 포함한다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 몰포린, N-Me-D-글루카민, N,N'-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 트로메타민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸몰포린, 프로카인, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 아민염이 본 발명의 보호범위내 있음을 고려해야 한다.
또한 염에는 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 염과 마찬가지로, 초산, 옥살산, 주석산, 숙신산, 말린산, 푸마린산, 말레인산, 아스코르빈산, 벤조인산, 탄닌산, 팔모인산, 알기닌산, 폴리글루타민산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌 디설폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염과 같은 산부가물로부터 형성된 것을 포함한다.
"약학적으로 활성 유도체(Pharmaceutically active derivative)"는 여기서 활성이 밝혀진 직간접적으로 제공될 수 있는, 부형제와 투여하는 화합물을 뜻한다.
용어 "간접적으로 (indirectly)"는 또한 내분비 효소 또는 대사를 통하여 약물의 활성체로 변화할 수 있는 전구체 (prodrugs)를 포함한다. 전구체는 본 발명에 따른 화합물의 유도체이고 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖으며 NADPH 옥시다제 억제 효과를 나타내며, 생리적 조건하 용매화 분해 (solvolysis)에 의해 생체내에서 약제학적으로 활성 화합물로 변환되는 화합물이다.
"심혈관 질환 또는 질병(cardiovascular disorder or disease)"이라는 용어는 아테롬성 동맥 경화증과, 특히 고혈압, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 심혈관 합병증, 혈관 내막 증식증, 관상 동맥 심장병, 대뇌, 관상 또는 동맥 혈관 경련, 내피 부전, 울혈성 심부전을 비롯한 심부전, 말초 동맥 질병, 재협착, 스텐트에 의하여 유발된 외상, 뇌졸중, 허혈성 공격, 장기 이식 후 등의 혈관 합병증, 심근 경색, 고혈압, 아테롬성 동맥경화 플라크의 형성, 혈소판 응집, 협십증, 동맥류, 대동맥 박리, 허혈성 심장병, 허혈성 망막병증, 심장 비대, 폐색전, 심정맥 혈전증을 비롯한 혈전증, 혈류의 회복 또는 장기 이식, 개흉술, 혈관 형성술, 출혈성 쇼크, 심장, 뇌, 간, 신장, 망막 및 장을 비롯한 허혈성 기관의 혈관 형성술 후 산소 전달에 의한 허혈증 후 유발된 외상을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 내피 부전과 관련된 질병 또는 질환을 포함한다.
"호흡기 질환 또는 질병(respiratory disorder or disease)"이라는 용어는, 천식, 기관지염, 알러지성 비염, 성인 호흡기 증후군, 낭포성 섬유증, 폐 바이러스 감염 (인플루엔자), 폐 고혈압, 특발성 폐 섬유증 및 만성 폐색성 폐 질환 (COPD)을 포함한다.
"감염성 질환 또는 질병(infectious disorder or disease)"이라는 용어는 박테리아, 바이러스 또는 기생충과 같은 미생물에 의해 유발되는 질환을 포함한다. 많은 미생물이 우리 신체내외 중에 살아있다. 폐, 인플루엔자 및 다른 증상으로 제한은 없으나 바이러스 감염으로 유발되는 감염성 질병을 포함한다.
"알러지성 질환(allergic disorder)"이라는 용어는 고초열 및 천식을 포함한다.
"외상성 상해(traumatism)"라는 용어는 다중 외상성 상해를 포함한다.
"대사에 영향을 미치는 질병 또는 질환(disease or disorder affecting the metabolism)"이라는 용어는 비만, 대사 증후군 및 제2형 당뇨병을 포함한다.
"피부 질병 또는 질환(skin disease or disorder)"이라는 용어는 건선, 습진, 피부경화증, 피부건조증, 색소침착증, 피부암, 흑색종, 적혈구 생성 프로토포르피린증, 원반모양 루프스 홍반, 일광 두드러기, 다형태 광선 발진, 피부염, 상처 치유 및 흉터 형성을 포함한다.
"뼈골 질환(bone disorder)"이라는 용어는 골다공증, 골관절염, 골경화증, 치골근막염 및 부갑상선 기능항진증을 포함한다.
"신경 퇴행성 질병 또는 질환(neurodegenerative disease or disorder)"이라는 용어는 중추 신경계 (CNS) 퇴화 또는 변화가 특징인 질병 또는 태양를 포함하는데, 특히 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 근육퇴행위축 등의 뉴런의 수준의 질병을 말한다. 이 용어는 신경 염증 및 탈수초화 태양 (demyelinating states) 또는 백색질뇌병증 (leukoencephalopathies) 및 백색질장애 (leukodystrophies) 등의 질병을 더 포함한다.
"탈수초화(demyelinating)"라는 용어는 액손을 둘러싼 수초의 분해를 포함하는 CNS의 태양 또는 질병을 이르는 말이다. 본 발명의 명세서에 있어서, 탈수초화 질병이라는 용어는 다발성 경화증, 진행 다초점 백색질뇌병증 (PML), 탈수초증, CNS 내부의 자가반응성 백혈구를 포함하는 신경 염증, 울혈성 대사 질환, 비정상적 수초를 가지는 신경병증, 약물 유도성 탈수초화, 방사선 유도성 탈수초화, 유전성 탈수초증, 프리온 유도성 탈수초증, 뇌염 유발성 탈수초증 또는 척수 외상 등의 세포를 탈수초화시키는 과정을 포함하는 증상을 포함하는 것으로 해석된다. 좋기로는, 상기 증상은 다발성 경화증이다.
"정신질환(psychotic disorder)"이라는 용어는 행동질환 또는 기분질환으로 알려진 질환을 포함하며, 예를 들면, American Psychiatric Press, (2000)에서 발행된 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-4th Edition Text Revision (DMS-IV-TR)에 서술된 바와 같이 진단될 수 있는 기분의 극적변화 또는 극단에 의하여 특징되는 질병의 그룹을 뜻한다. 여기에는 정신분열병, 정신분열정동 질환, 정신분열형 질환, 망상 질환, 정신병적 우울증, 조증정신병이 포함된다.
"신장 질병 또는 질환(kidney disease or disorder)"이라는 용어는 당뇨병 신경병증, 신부전, 사구체 신염, 아미노 글리코사이드 및 백금 화합물의 신 독성 및 과다 활성 방광을 포함한다. 특정 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 용어는 만성 신장 질병 또는 질환을 포함한다.
"생식기 질환 또는 질병(reproduction disorder or disease)"이라는 용어는 발기 부전, 불임 질환, 전립선 비대증 및 양성 전립선 비대증을 포함한다.
"눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질병 또는 질환(disease or disorder affecting the eye and/or the lens)"이라는 용어는 당뇨병 백내장, 백내장 수술 후 렌즈 재혼탁화, 녹내장과 같은 망막병증의 당뇨병 형태 및 기타 형태, 노인성 망막병성(AMD), 눈 건조증 및 알러지성 결막염을 포함한다.
"내이에 영향을 미치는 증상(conditions affecting the inner ear)"이라는 용어는 노청 (presbyacusis), 이명, 메니에르 질병 및 기타 균형 문제, 유트리쿨로리티아시스 (utriculolithiasis), 현훈 (vertigo), 전정성 편두통 (vestibular migraine), 및 소음 유발성 청력 손상 및 약물 유도성 청력 손상 (ototoxicity)을 포함한다.
"염증성 질환 또는 질병(inflammatory disorder or disease)"이라는 용어는 염증성 장 질병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인 호흡기 증후군, 췌장염, 외상에 의하여 유발되는 쇼크, 기관지 천식, 알러지성 비염, 류마티스성 관절염, 만성 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 뇌내 출혈, 뇌경색, 심부전, 심근 경색, 건선, 낭포성 섬유증, 뇌졸중, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골 관절염, 통풍, 척수염, 강직성 척추염, 류터 증후군 (Reuter syndrome), 건선 관절염, 척추 관절염, 소아 관절염 또는 소아 강직성 척추염, 반응성 관절염, 감염성 관절염 또는 감염 후 관절염, 임균성 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "혈관염 증후군 (angiitis syndrome)"에 의하여 유발된 관절염, 결절성 다발동맥염, 과민성 혈관염, 류제넥 육아용종 (Luegenec granulomatosis), 류마티스성 다발성 근육통, 관절 세포 류마티즘, 칼슘 결정 침착 관절염, 슈도통풍 (pseudogout), 비관절염성 류마티즘, 윤활낭염, 건초염, 상과 염증 (테니스 엘보), 손목 터널 증후군, 반복 사용 (타이핑)에 의한 질환, 관절염의 혼합된 형태, 신경 병증 관절증, 출혈성 관절염, 혈관 자반병, 비대성 골관절증, 다중심망내조직구증, 특정 질병에 의하여 유발된 관절염, 혈액 침착, 낫세포 질병 및 다른 헤모글로빈 비정상, 과지단백증, 저감마글로불린혈증, 부갑상선기능항진증, 말단비대증, 가족성 지중해열, 베체트병, 전신 홍반성 자가 면역 질병, 다발성 경화증 및 크론병 또는 질병 등 재발성 다연골염, 만성 염증성 장질병 (IBD), 결장염 (colitis), 또는 NADPH 옥시다제를 억제하기 위한 충분한 투여량으로 구조식 (I)에 의하여 표현되는 화합물의 치료 유효량을 포유류에게 투여할 것이 요구되는 관련 질병을 말한다.
"간 질병 또는 질환(liver diseases or disorders)"이라는 용어는 간 섬유증, 알콜 유도성 섬유증, 지방변성증, 및 비알콜성 지방간염을 포함한다.
"관절염(arthritis)"이라는 용어는 류마티스성 관절염, 만성 류마티스성 관절염, 클라미디아 관절염, 만성 흡수성 관절염, 유미 (chylous) 관절염, 장질병에 근거한 관절염, 사상균 관절염, 임질성 관절염, 통풍성 관절염, 혈우병성 관절염, 비대성 관절염, 소아 만성 관절염, 라임 관절염, 새끼 당나귀 관절염, 결절성 관절염, 오크로노틱 (ochronotic) 관절염, 건선 관절염 또는 과다 활성 관절염 또는 NADPH 옥시다제를 억제하기 위한 충분한 투여량으로 구조식 (I)에 의하여 표현되는 화합물의 치료 유효량을 포유류에게 투여할 것이 요구되는 관련 질병을 말한다.
"통증(pain)"이라는 용어는 염증성 통증 및 신경성 통증과 관련된 통각 과민을 포함한다.
"암(cancer)"이라는 용어는 암종 (예컨대, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈액육종, 내피 육종, 림프관 육종, 림프관내피종, 페리오스테오마 (periosteoma), 중피종, 에빙스 종양 (Ewing's tumor), 평활근 근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암종, 유방암, 난소암, 신장암, 전립선 암종, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 담도 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 빌름스 종양, 자궁 경부 암, 오르키온쿠스 (orchioncus), 폐암, 소세포 폐암, 폐 선암종, 방광암 또는 상피암, 흑색종), 신생물 (neoplasia) 또는 NADPH 옥시다제를 억제하기 위한 충분한 투여량으로 구조식 (I)에 의하여 표현되는 화합물의 치료 유효량을 포유류에게 투여할 것이 요구되는 관련 질병을 말한다.
"위장계 질병 또는 질환(disease or disorders of the gastrointestinal system)"이라는 용어는 위장 점막 질환 허혈성 장 질환 관리, 장염/결장염/클론 질병, 암 화학 치료 또는 호중구 감소증을 포함한다.
"혈관 신생(angiogenesis)"이라는 용어는 자라는 (sprouting) 혈관 신생, 장중적 (intussusceptive) 혈관 신생, 맥관형성, 동맥 성장 (arteriogenesis) 및 림프혈관 신생을 포함한다. 혈관 신생은 기존의 모세관 또는 후모세관 작은 정맥으로부터 신규 혈관이 생성되는 것을 말하며, 암, 관절염 및 염증 등의 병리학적 증상에서 발생한다. 매우 다양한 조직 또는 조직이 모여 이루어지는 기관은 피부, 근육, 장, 연결 조직, 조인트, 뼈 등의 조직 등 혈관이 혈관 생성 자극을 받으면 자랄 수 있는 곳에서 혈관 신생을 보충할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "혈관 신생 의존성 증상"이라는 용어는 혈관 신생 또는 혈관 형성 과정이 병리학적 증상을 유지하거나 확대시키는 증상을 의미한다. 혈관 생성은 내피 세포 전구체인 혈관 기원 세포로부터 유래되는 신규 혈관의 형성에서 기인한다. 양자의 과정은 신규 혈관 생성을 초래하며, 혈관 신생 의존성 증상이라는 용어의 의미내에 포함된다. 마찬가지로, 본 발명에 사용된 "혈관 신생"이라는 용어는 혈관 형성으로부터 유래되는 것 등과, 기존의 혈관, 모세관 및 작은 정맥의 가지치기 및 뻗음으로부터 유래되는 것 등의 혈관의 신규 형성을 포함시키고자 하는 것이다.
"혈관 신생 억제(angiogenesis inhibitory)"는 신규 혈관 생성의 정도, 양 또는 속도를 감소시키는데 효과적임을 말한다. 조직에서 내피 세포 증식 또는 이동의 정도, 양 또는 속도를 감소시키는 것을 달성하는 것은 혈관 신생 억제의 구체적인 예이다. 혈관 신생 억제 활성은 암의 치료에 특히 유용한데, 이는 암 성장 과정을 표적화하여, 암 조직의 신규 혈관 생성을 결여시켜, 암 조직이 필요한 영양분을 얻지 못하게 되고, 성장이 느려지고, 더 성장되는 것이 중지되며, 늦추고, 결국에는 종양의 사멸을 초래시키게 되기 때문이다. 더욱이, 전이 형성은 전이성 암 세포가 1차 종양에서 존재하여, 이것이 2차 부위에서 자리잡는 것은 전이의 성장을 지지하기 위하여 신규 혈관 생성을 요할 수 있도록 1차 종양의 혈관 생성을 요구하기 때문에, 혈관 신생 억제 활성은 전이의 형성에 대하여 특히 효과적이고, 이에 따라 암 치료에 특히 유용하다.
"섬유증 질병 또는 질환(fibrotic disease or disorder)"이란 용어는 상처 또는 손상에 회복응답으로서 과잉섬유 연결조직 발전으로 특징되는 질병 또는 질환을 뜻하며, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 복막뒤 섬유증 및 심장 섬유증을 포함한다.
본 발명에 사용되는 "치료" 및 "치료하는" 등의 용어는 일반적으로 희망하는 약리학적 효과 및 생리학적 효과를 얻는 것을 가리킨다. 상기 효과는 질병, 징후 또는 증상을 예방 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적이거나, 그리고/또는 질병, 증상, 징후 또는 질병에 기여하는 부작용의 부분적 또는 완전한 치료의 의미에서 치료적인 것일 수 있다. 본 발명에 사용된 "치료"라는 용어는 포유류, 특히 인간에서 질병의 치료를 포괄하는 것이고, (a) 질병에 노출되었으나 아직 질병에 걸린 것으로 진단받지 않은 개체에서 질병이 발생하는 것을 예방하는 것과, (b) 질병을 억제하는 것, 즉, 질병의 발병을 중지시키는 것, 또는 질병을 완화시키는 것, 즉, 질병 및/또는 이의 징후 또는 증상의 쇠퇴를 유발시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "개체"라는 용어는 동물을 말한다. 예컨대, 본 발명에 의하여 설명되는 포유류는 인간, 영장류와, 고양이, 양, 돼지, 말 등의 가축이 있다.
본 명세서에 사용된 "억제제"라는 용어는 NADPH 옥시다제의 활성을 완전히 또는 부분적으로 억제하고 그리고/또는 활성 산소 종 (ROS)의 발생을 억제 또는 감소시키는 분자로서 정의된다.
본 발명에 따른 화합물
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체와, 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체를 포함하며, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 약학적으로 활성인 유도체를 제공한다.
Figure pct00001
여기서, X는 CR1과 N으로부터 선택되고; Y는 CH 또는 N으로부터 선택되며; A 1 은 -OCHR5-, -NR4-CHR5-, -CH2NR4- 및 -CH2-O-로부터 선택되고; R 1 은 H, 할로겐 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 2 는 H, 할로겐 (예, 클로로, 플루오로), 임의 치환된 메톡시와 같은 임의 치환된 알콕시 (예, 메톡시, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시, 피페리딘-4-일메톡시) 또는 임의 치환된 에톡시 (예, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-히드록실 에톡시, 1-페닐 에톡시, 2-메톡시 에톡시), 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 임의 치환된 메틸과 같은 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 알킬 아미노와 같은 임의 치환된 아미노 (예, 메틸 아미노, 테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노, 디-메틸 아미노, 2-몰포리노 에틸 아미노 또는 2-(디메틸아미노) 에틸 아미노 또는 메톡시 에틸 아미노와 같은 임의 치환된 에틸 아미노, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 메틸 아미노 또는 2-히드록실에틸)아미노와 같은 임의 치환된 메틸 아미노, 디메틸아미노 프로필 아미노)와 같은 임의 치환된 프로필 아미노, 임의 치환된 피페라진 (예, 메틸피페라진-1-일)과 같은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알킬 피페라진 (예, 메틸피페라진-1-일)과 같은 임의 치환된 C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, -O-R8 및 -NR9R10으로부터 선택되고; R 3 는 구조식 -(CHR6)n-A2 기이고 또는 R3는 A1으로부터의 CHR5 모이어티와 함께, 임의 치환된 페닐 (예, 페닐 또는 플루오로와 같은 할로겐으로 치환된 페닐, 메톡시와 같은 알콕시로 치환된 페닐)과 같은 치환된 아릴 및 임의 치환된 1,3-디히드로-1H-인데닐 (예, 1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 또는 임의 치환된 6,7-디히드로-5H-시클로펜타 피리디닐 (예, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-일, 2-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일) 또는 임의 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 또는 임의 치환된 2,3-디히드로벤조푸라닐 (예, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 또는 임의 치환된 티아디아졸일 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일) 또는 임의 치환된 이속사졸릴 (예, 5-메틸이속사졸-3-일) 또는 임의 치환된 피라졸릴 (예, 1-메틸-1H-피라졸-3-일) 또는 임의 치환된 이미다졸릴 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-2-일)과 같은 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 임의 치환된 고리를 형성하고, 또는 R3는 A1으로부터의 NR4 모이어티와 함께, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 이소인돌리닐과 같은 임의 치환된 헤테로아릴 (예, 이소인돌린-2-일, 1H-인돌-1-일)로부터 선택되는 임의 치환된 고리를 형성하며; n은 0~4의 정수이고 (0, 1, 2, 3 또는 4와 같다); R 4 는 H 및 임의 치환된 메틸과 같은 임의 치환된 알킬로부터 선택되며; A 2 는 임의 치환된 페닐과 같은 임의 치환된 아릴 (예, 메톡시 페닐, 플루오로 페닐, 클로로 페닐), 임의 치환된 피리딘 (예, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸 피리딘-3-일, 5-메틸 피리딘-2-일) 또는 임의 치환된 피라졸릴 (예, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일) 또는 임의 치환된 티아니아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일) 또는 임의 치환된 이미다졸릴 (예, 1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일) 또는 임의 치환된 1,2,4-트리아졸릴 (예, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 또는 임의 치환된 이속사졸릴 (예, 1-시클로프로필이속사졸-3-일) 또는 임의 치환된 옥사디아졸릴 (예, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 또는 임의 치환된 피리미디닐 (예, 피리미디닐-2-일)과 같은 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 임의 치환된 고리이며; R 5 는 H, 임의 치환된 메틸과 같은 임의 치환된 C1-C6 알킬 (예, 메톡시 메틸, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일 메틸, 4-메틸피페라진-1-일 메틸, 히드록시 메틸) 또는 임의 치환된 에틸 또는 임의 치환된 프로필 (예, 메틸, 히드록시 메틸, 히드록시 에틸, 2-프로판놀릴, 히드록시 이소프로필), 임의 치환된 아미노 메틸과 같은 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬 (예, 디메틸아미노 메틸, 메틸아미노 메틸), 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 메틸과 같은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬 예를 들어 임의 치환된 피롤리딘 C1-C6 알킬 (예, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일 메틸) 또는 치환된 피페라진 C1-C6 알킬 (예, 4-메틸피페라진-1-일 메틸) 또는 임의 치환된 몰포리노 C1-C6 알킬과 같은 헤테로 또는 헤테로사이클로알킬 에틸 (예, 몰포리노 메틸, 몰포리노 에틸) 또는 임의 치환된 피롤리딘 C1-C6 알킬 (예, 피롤리딘 메틸, 피롤리딘 에틸), 임의 치환된 아미노카르보닐 (예, 디메틸 아미노카르보닐), 임의 치환된 시클로프로필과 같은 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬 및 임의 치환된 아미노 에틸과 같은 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬 (예, 디-메틸 아미노 에틸) 또는 임의 치환된 아미노 메틸 (예, 디-메틸 아미노 메틸)로부터 선택되며; R 6 는 H, 임의 치환된 메틸과 같은 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 알킬 아미노 임의 치환된 아미노 (예, 디메틸 아미노) 및 히드록시로부터 선택되고, 그리고 여기서 R6기는 독립적으로 각 반복유닛 (CHR6)을 선택되며; R 7 는 H, 할로겐 (예, 플루오로) 및 메틸과 같은 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R 8 은 H, 임의 치환된 메틸 또는 임의 치환된 에틸과 같은 임의 치환된 C1-C6 알킬 (예, 메톡시 에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 히드록시 에틸), 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 메틸과 같은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬, 예를 들면 임의 치환된 테트라히드로피란 C1-C6 알킬 (예, 테트라히드로-2H-피란-4-일) 또는 임의 치환된 피페리딘 알킬 (예, 1-메틸피페리딘-4-일), 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬 C1-C6 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아미노 에틸과 같은 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬 (예, 2-(디메틸아미노)에틸); 임의 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 9 와 R 10 은 독립적으로 H, 임의 치환된 메틸과 같은 임의 치환된 C1-C6 알킬 (예, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)) 또는 임의 치환된 에틸 (예, 2-메톡시 에틸), 임의 치환된 아미노 에틸과 같은 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬 (예, 디메틸 아미노 에틸) 또는 임의 치환된 아미노 프로필과 같으며 (예, 디메틸아미노)프로필), 임의 치환된 피페리딘과 같은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 (예, 1-메틸피페리딘), 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬, 예를 들면 임의 치환된 몰포리노 C1-C6 알킬인 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 에틸과 같은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬 (예, 2-몰포리노 에틸) 또는 예를 들면 임의 치환된 테트라히드로푸란 C1-C6 알킬인 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 메틸 (예, 테트라히드로-2H-피란-4-일 메틸) 또는 피페리딘 C1-C6 알킬 (예, 1-메틸피페리딘-4-일) 메틸 또는 임의 치환된 이미다졸릴 C1-C6 알킬 (예, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬 C1-C6 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알콕시 에틸과 같은 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬 (예, 2-메톡시 에틸), 임의 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 헤테로아릴 C1-C6 알킬 메틸, 에를 들면 임의 치환된 이미다졸릴 C1-C6 알킬과 같은 임의 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬 (예, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 메틸), 임의 치환된 아미노 에틸과 같은 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬 또는 임의 치환된 아미노 프로필 (예, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필))로부터 선택된다.
특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 X는 N인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 X는 CR1인 것을 제공한다.
추가적인 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 X는 CH 또는 CF인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 Y는 CH인 것을 제공한다;
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 Y는 N인 것을 제공한다;
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 A1은 -OCHR5-인 것을 제공한다;
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 A1은 -NR4-CHR5인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 A1은 -CH2NR4인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 A1은 -CH2-O-인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R2는 H인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R2는 할로겐인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R2는 임의로 치환된 알콕시인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R2는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R2는 -O-R8인 것을 제공한다;
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R2는 NR9R10인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R3는 구조식 -(CHR6)n-A2기인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R3는 구조식 -(CHR6)n-A2기이고, 여기서 n은 0이고 A2는 임의 치환된 아릴인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R3는 A1 유래 CHR5 모이어티와 함께 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 임의 치환된 고리를 형성하는 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R3는 A1 유래 NR4 모이어티와 함께 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 임의 치환된 고리를 형성하는 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 n은 0인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 n은 1인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 n은 2인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R4는 H인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R4는 임의 치환된 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 A2는 임의 치환된 아릴인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 A2는 임의 치환된 헤테로아릴인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 H인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 임의 치환된 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 임의 치환된 아미노카르보닐인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R5는 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R6는 H인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R6는 임의 치환된 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R6는 임의 치환된 C1-C6 알킬 아미노인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R6는 임의 치환된 히드록시인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R7은 H인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R7은 할로겐인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R7은 임의 치환된 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R8은 임의 치환된 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R8은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R8은 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R9는 H인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R9는 임의 치환된 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R10은 H인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R10은 임의 치환된 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R10은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R10은 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 R10은 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬인 것을 제공한다.
다른 특별한 태양에서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체, 여기서 X는 CH 또는 CF이고, Y는 CH이며, A1은 -OCHR5이고, R2는 임의 치환된 알콕시이며, R3는 -(CHR6)n-A2기이고, 여기서 n은 0이며, A2는 임의 치환된 아릴이고, R5는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 헤테로사리클로알킬 C1-C6 알킬로부터 선택된 것을 제공한다.
조성물(Compositions)
본 발명은 조성물로서 약제 또는 치료제를 제공하고, 또한 의학적 질환, 특히 NADPH 옥시다제에 의하여 매개되는 질환, 가령, 심혈관 질환 또는 질병, 호흡기 질환 또는 질병, 대사에 영향을 미치는 질병 또는 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경 염증 질환, 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질병 또는 질환, 내이에 영향을 미치는 증상, 염증성 질환 또는 질병, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염성 질병, 혈관 신생, 혈관 신생 의존성 증상 및/또는 위장관의 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자, 특히 포유류 환자, 가장 좋기로는 인간 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 명세서에 기재되어 있는 것과 같은 임의의 형태의 1종 이상의 아미도 티아디아졸 유도체를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 명반, 안정화제, 항미생물제, 완충제, 착색제, 향료, 애쥬번트 등의 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 사용되는 애쥬번트, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 약학 조성물 형태 또는 단위 투여량 형태로 배치될 수 있고, 이러한 형태는 정제 또는 충진된 캡슐 등의 고체이거나, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭서 등의 액체, 또는 이들로 채워진 캡슐로, 이는 모두 경구용이며, 또는 비경구용 (피하를 포함) 주사용 멸균 액체 형태일 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 성분을 함유하거나, 함유하지 않으면서, 통상의 비율로 성분들을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여형은 사용될 목적하는 1일 투여량 범위에 적합한 활성 성분의 적당한 유효량을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 경구용 조성물이다.
본 발명의 조성물은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서를 포함하나, 이에 한정되지 않는 액체 제형일 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁제 및 분산화제, 색소 및 향료 등의 적당한 수성 비히클 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 이 조성물은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제형화될 수도 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 에멀전화제, 비수성 비히클 및 보존제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 첨가제를 함유할 수 있다. 현탁제는 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/슈가 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소화 식용 지방을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 에멀젼화제는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 및 아카시아를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비수성 비히클은 식용 오일, 아몬드 오일, 분획화 코코넛 오일, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보존제는 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르빈산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 기타 물질 및 가공 기술 등은 다음 문헌 [Part 5 of Part 5 of Remington's "The Science and Practice of Pharmacy", 22nd Edition, 2012, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins]을 참조하면 된다. 상기 문헌은 본 발명에 참조로서 포함된다.
본 발명의 고체 조성물은 통상의 방식으로 제형된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 정제 및 캡슐은 결합제, 충진제, 윤활제, 붕해제 및 습윤제를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 결합제는 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스, 점액질 전분 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 충진제는 락토스, 슈가, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 및 소르비톨을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 및 실리카를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 붕해제는 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 정제는 이 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법에 따라 코팅될 수 있다.
주사 가능한 조성물은 보통 주사용 멸균 식염수 또는 인산 완충 식염수 또는 이 기술 분야에 알려져 있는 주사용 담체에 기반한다.
본 발명의 조성물은 좌약으로 제형될 수도 있는데, 이러한 좌약은 코코아 버터 또는 글리세리드를 포함하나 이에 한정되지는 않는 좌약 기재를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 흡입용 제형일 수도 있는데, 이러한 것으로는 건조분말로 투여될 수 있는 용액, 현탁액, 또는 유제를 포함하는 제형이 포함되나 이에 국한되는 것은 아니며, 또한 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄 등의 추진체를 사용한 에어로졸 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 또한 크림, 연고, 로션, 페이스트, 약제가 든 플라스터, 팻치 또는 멤브레인을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 수성 또는 비수성 비히클을 포함하는 경피용 제형으로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 주사 또는 연속 주입을 포함하나, 이에 한정되지 않는 방법의 비경구 투여용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은 현탁액, 용액 또는 오일 비히클 또는 수성 비히클 중의 에멀젼 형태일 수 있고, 또한 현탁제, 안정화제 및 분산제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 제형용 제제를 함유할 수 있다. 이 조성물은 멸균수, 발열 인자 무함유수(pyrogen-free 물)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 적합한 비히클로 재구성하기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 이식 또는 근육내 주사를 통하여 투여될 수 있는 데포 (depot) 제제로 제형화될 수도 있다. 이 조성물은 적당한 중합체 물질 또는 소수성 물질 (예컨대, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 이온 교환 수지, 또는 거의 용해되지 않는 유도체 (예컨대, 거의 용해되지 않는 염으로서)와 함께 제형화될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 리포좀 제제로서 제형화될 수도 있다. 리포좀 제제는 해당 세포 또는 각질층 (stratum corneum)을 침투할 수 있고, 세포막과 융합되어, 리포좀 내의 내용물을 세포내로 전달하는 리포좀을 포함할 수 있다. 다른 적당한 제형물은 니오좀 (niosomes)을 사용할 수 있다. 니오좀은 리포좀과 유사한 지질 소포인데, 그 막은 대부분 비이온성 지질로 구성되어 있고, 이의 일부 형태는 각질층을 통과하여 화합물을 수송하기에 적합한 것을 말한다.
본 발명의 화합물은 서방형 또는 서방 약물 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 대표적인 서방 약물 전달재료에 대한 사항은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재된 재료에서 찾아볼 수 있다.
투여 방식(Mode of administration)
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장내, 점액내, 국소적으로, 흡입을 통하여, 볼 또는 코안 투여를 통하여, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지는 않는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 복막내, 피하내, 근육내, 흉선내, 및 관절내 투여가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 조성물을 서서히 방출시키는 이식물의 형태, 또는 서서히 주입되는 정맥 주사 형태로 투여될 수 있다. 양호한 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 아미도 티아디아졸 유도체는 경구로 투여된다.
본 발명은 다음 실시예에 의하여 더욱 자세히 설명되며, 이것이 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것은 아니다.
단일 투여량 또는 여러회 투여량으로서 개체에게 투여되는 투여량은 약동학적 특성, 환자의 컨디션 및 특징 (성별, 연령, 체중, 건강 태양, 크기), 징후의 위중도, 현재 받고 있는 치료법, 치료법의 빈도 및 목적하는 효과 등의 여러 가지 인자에 따라 달라진다.
조합물(Combination)
본 발명의 한 가지 실시 태양에 따르면, 본 발명에 따른 화합물과 이들의 약학 제형은 단독으로, 또는 고형암에 대한 통상의 화학 치료에 사용되는 물질 및 전이의 확립을 조절하기 위한 물질 및 호르몬 치료에 사용되는 물질 또는 프로그램된 세포 사멸을 촉발함에 의하여 작용하는 임의의 다른 물질 등의 암 치료에 유용한 보조제와 함께 사용될 수 있는데, 이러한 보조제는 예컨대 메토트렉세이트 (아비트렉세이트; Abitrexate®), 플루오로우라실 (아드루실; Adrucil®), 히드록시우레아 (히드레아; Hydrea®), 및 머캅토퓨린 (푸리네톨; Purinethol®) 등의 사전에 DNA 분자 빌딩 블록의 합성을 중지하는 카테고리로부터, 예컨대, 시스플라틴 (플라티놀; Platinol®), 및 항생제 다우노루비신 (세루비딘; Cerubidine®), 독소루비신 (아드리아마이신; Adriamycin®) 및 에토포사이드 (벱시드; VePesid®) 등의 세포의 핵에서 DNA에 직접적으로 피해를 입히는 약물의 카테고리로부터, 예컨대, 빈블라스틴 (벨반; Velban®), 빈크리스틴 (온코빈; Oncovin®) 및 파클리탁셀 (탁솔; Taxol®) 등의 체세포 분열 방추사의 합성 또는 분해에 영향을 주는 약물의 카테고리로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 다른 실시 태양에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학 제형물은 사이토카인 수용체쇄의 유전자 전달 및 수용체 표적화 사이토톡신 투여 등의 세포 표면 단백질을 표적화하는 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 태양에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학 제형물은 방사선 치료와 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학 제형물의 투여를 포함하는데, 여기서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학 제형물은 암 치료에 유용한 보조제 또는 다른 치료법을 사용하기 전에, 이와 동시에 또는 순차적으로 (예컨대, 다중 약물 치료법) 치료 유효량으로 투여된다. 상기 보조제와 함께 동시에 투여되는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학 제형물은 동일한 조성물 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있고, 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로로 투여될 수도 있다.
다른 특별한 태양에 있어서, 본 발명의 화합물 및 방법은 암 치료에 사용할 것이 예상되는데, 여기서, 본 발명에 따른 화합물의 투여는 통상적으로 화학 요법, 호르몬 요법 또는 방사선 요법 도중에 또는 후에 수행된다.
또 다른 특별한 태양에 있어서, 본 발명의 화합물 및 방법은 암 치료에 사용할 것이 예상되는데, 여기서 본 발명에 따른 화합물의 투여는 통상적으로 화학 요법, 호르몬 요법 또는 방사선 요법 후에 수행되고, 이러한 치료 후에, 암 조직은 암 조직에 혈액 공급 및 영양분의 공급에 의하여 회복하기 위한 혈관 신생을 유도함으로써 독성 공격에 반응하게 될 것이다.
다른 특별한 태양에 있어서, 본 발명에 따른 화합물의 투여는 전이를 예방하기 위하여 고형암을 제거하는 수술 후에 수행한다.
환자(Patients)
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 심혈관 질환 또는 질병, 특히 고혈압, 아테롬성 경화 및 허혈 증상을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 호흡기 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 대사에 영향을 미치는 질환 또는 질병, 특히 당뇨성 질환을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 피부 질환을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 골 질환을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 신경 염증 질환 및/또는 신경 퇴행성 질환, 특히 파킨슨 질병을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 신장 질병을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 생식기 질환을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질병 또는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 증상을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 염증성 질환 또는 질병, 특히 결장염을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 간 질병을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 염증성 통증 등의 통증, 특히 관절 통증을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 암, 특히 결장암을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 섬유증 질환, 특히 간 섬유증을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 정신 질환을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 감염 질병, 특히 바이러스성 폐 감염 또는 인플루엔자로부터 고통받는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 혈관 신생 증상 또는 혈관 신생 의존성 증상을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 알러지성 질환을 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 외상성 상해를 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크를 앓고 있는 환자이다.
한 가지 실시 태양에 있어서, 본 발명에 따른 환자는 위장관 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자이다.
본 발명에 따른 용도(Use according to the invention)
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체뿐만 아니라 의약으로서 사용하기 위한 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 활성인 유도체를 제공한다.
여기서 A1 및 A2; X와 Y; R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체, 여기서 A1 및 A2; X와 Y; R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같으며, 그의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체와 마찬가지로 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 약학적으로 활성인 유도체의 심혈관 질환, 호흡기 질환, 대사 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경 염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질병 및/또는 내이에 영향을 미치는 증상, 염증성 질환, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 알러지성 질환, 외상성 상해, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장관 질환, 혈관 신생, 혈관 신생 의존성 증상 및 그외 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련된 질병 및 질환으로부터 선택되는 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도를 제공한다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 심혈관 질환, 호흡기 질환, 대사 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경 염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질병 및/또는 내이에 영향을 미치는 증상, 염증성 질환, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염 질병, 알러지성 질환, 외상성 상해, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장관 질환, 혈관 신생, 혈관 신생 의존성 증상 및 그외 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련된 질병 및 질환으로부터 선택되는 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체, 여기서 A1과 A2; X과 Y; R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같으며, 그들의 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체와 마찬가지로 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 약학적으로 활성인 유도체를 제공한다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 흑색종, 피부암, 유방암, 혈관종 또는 혈관 섬유종, 및 피부, 폐, 췌장, 유방, 결장, 후두, 난소, 전립선, 직장결장, 머리, 목, 고환, 림프, 골수, 골, 육종, 직장, 땀샘 조직의 종양의 혈관신생 (neovascularization)이 있는 암으로부터 선택되는 질병에 용도를 보이는 본 발명에 따른 아미도 티아디아졸 유도체의 용도를 제공한다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 질환이 아교모세포종 (glioblastoma)인 본 발명에 따른 용도의 아미도 티아디아졸 유도체의 용도를 제공한다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 질환이 관절 조직 또는 건성성 조직과 같은 염증조직의 혈관생성이 있는 염증성 질환인 본 발명에 따른 용도의 아미도 티아디아졸 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물들은 특히 다음 군에서 선택된다:
4-(1-페닐에톡시)-3-(피페리딘-4-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
3-(2-히드록실에톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
5-클로로-6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(3-히드록시-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)벤즈아미드;
3-메톡시-N-(5-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1-페닐에톡시)벤즈아미드;
3-메톡시-N-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1-페닐에톡시)벤즈아미드;
4-((1H-이미다졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
5-메틸-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-클로로-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-((2-메톡시에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(벤질옥시)-5-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(벤질옥시)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-메톡시-6-((1-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-히드록시-2-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-클로로-6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드;
6-(3-몰포리노-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
6-(벤질옥시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-메톡시-6-(1-페닐 에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
2-메틸-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
2-메틸-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(벤질옥시)-2-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-메톡시-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(벤질옥시)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(벤질옥시)-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)니코틴아미드;
5-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-(메틸아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(벤질옥시)-5-(메틸아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-클로로-6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-클로로-6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-((2-히드록시에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-((2-몰포리노에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-(디메틸아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-메톡시-6-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-(디메틸아미노)-6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-(메틸아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)벤즈아미드;
3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(티아졸-4-일메톡시)벤즈아미드;
3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(티아졸-2-일메톡시)벤즈아미드;
3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-(2-메톡시에톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((2-플루오로벤질)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((5-시클로프로필이속사졸-3-일)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤즈아미드;
N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(3-히드록시-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시벤즈아미드;
6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드;
5-클로로-6-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
4-(3-히드록시-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(2-히드록실-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((1-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((메틸(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((1H-인돌-1-일)메틸)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(페녹시메틸)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((메틸(페닐)아미노)메틸)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(티오펜-3-일메톡시)니코틴아미드;
6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(1-(4-클로로페닐)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(3-히드록시-3-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(벤질옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((2-(디메틸아미노)-2-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-(피리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
4-((6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((2,3-디히드로벤조푸란-3-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(시클로프로필(페닐)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-((2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-펜에톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-3-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-2-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(피리딘-3-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-2-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
4-페녹시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
6-페녹시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((1-(디메틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-((4-페닐부탄-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(3-(4-메톡시페닐)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-메틸-6-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
3-메톡시-4-(2-메톡시-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
3-메톡시-4-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
3-메톡시-4-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
6-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
5-메톡시-6-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-메톡시-6-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
5-메틸-6-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
5-메톡시-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
4-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록실에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드; 및
4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 심혈관 질환, 호흡기 질환, 대사 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경 염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 증상, 염증성 질환, 간 질환, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염 질병, 알러지성 질환, 외상성 상해, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장계 질병 또는 질환, 혈관 신생, 혈관 신생 의존성 증상 및 그 외 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련된 질병 및 질환으로부터 선택되는 질병 또는 증상을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 구조식 (I)에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 혈관 신생 억제 또는 예방이 필요한 환자에서 혈관 신생을 억제 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 여기서 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 구조식 (I)의 화합물의 혈관 신생 억제량을 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 종양 혈관 신생 억제에 의하여 종양의 신규 혈관 생성을 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 유사하게, 본 발명은 혈관 신생 억제 방법을 실시함으로써 종양 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
특정 실시 태양에 있어서, 본 발명의 화합물 및 방법은 종양, 고형 종양, 전이, 암, 흑색종, 피부암, 유방암, 혈관종 또는 맥관섬유종 등을 앓고 있는 환자에서 종양 조직의 치료에 사용할 것이 예상되는데, 여기서 억제하여야 할 혈관 신생은 종양 조직의 혈관 신생이 존재하는 종양 조직 혈관 신생, 암 등이다. 본 발명의 화합물 및 방법에 의하여 치료 가능한 통상의 고형 종양 조직은 피부, 흑색종, 폐, 췌장, 유방, 결장, 후두, 난소, 전립선, 결장, 두부, 경부, 정소, 림프종, 골수, 골, 육종, 신장, 땀샘 등의 조직의 종양이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치료될 암의 다른 예로는 교아세포종(glioblastomas)이 있다.
다른 특정 실시 태양에 있어서, 본 발명의 화합물 및 방법은 염증이 생긴 조직의 치료에 사용될 것이 예상되는데, 억제되어야 할 혈관 신생은 염증이 생긴 조직의 신규 혈관 생성이 존재하는 염증이 생긴 조직 혈관 신생이다. 이 경우에, 본 발명에 따른 화합물 및 방법은 만성 관절 류마티즘에 걸린 환자 등의 관절염 조직에서, 면역 또는 비-면역 염증성 조직에서, 건선 조직 등에서, 혈관 신생을 억제하는 것이 고려된다.
실시 태양에 있어서, 본 발명은 조직의 혈관 신생을 억제한다. 조직에서 혈관 신생의 정도와, 이에 따라 본 발명의 방법에 의하여 달성 가능한 억제의 정도는 전술한 바와 같은 여러 가지 방법에 의하여 평가될 수 있다.
본 발명의 태양에 따르면, 질병과 증상은 암이다.
본 발명의 태양에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 암치료에 유용한 보조제와 함께 조합하여 투여 될 수 있다.
본 발명의 태양에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 방사선 요법과 조합하여 투여될 수 있다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 구조식 (I)에 따른 1종 이상의 아미도 티아디아졸 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 프로그램 ChemDraw (product version 12.0.3)에서 사용되는 IUPAC 표준에 따라 명명되었다.
본 발명에 따른 화합물은 구조식 (I)에 따른 화합물, 이의 토토머, 이의 기하 이성질체, 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 라세미체 형태 등의 이의 광학 활성체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명에 인용된 모든 참조 문헌은 그들 모두가 본 발명에 참조로서 포함되는 것이다. 본 발명은 본 발명에 기재된 특정 실시 상태로 그 범위를 한정하고자 하는 것이 아니고, 본 발명의 개별적인 구체적인 실시 상태를 나타내고자 하는 것이며, 균등한 방법 및 구성 성분을 본 발명에 포함시키고자 하는 것이다. 결국, 본 발명에 개시되고 설명된 것 외에, 본 발명의 다양한 변형도 전술한 발명의 상세한 설명 및 첨부된 도면의 기재를 바탕으로 이 기술 분야의 숙련자에게는 명백한 것이다. 이러한 변형도 역시 첨부되는 특허청구범위의 범위 내에 속하는 것이다.
이하, 실시예를 사용하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는데, 이 실시예는 본 발명을 설명하려고 제시한 것이고, 한정하려는 것이 아니다.
본 발명의 화합물 합성:
구조식 (I)에 따른 신규 유도체는 다음의 일반식 및 방법을 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 통상의 또는 양호한 실험 조건 (예컨대, 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어진 경우에, 다른 실험 조건도 역시 별도로 언급하지 않아도 사용할 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 시약 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건은 보통의 최적화 절차를 사용하여 이 업계의 숙련자가 결정될 수 있다.
구조식 (I) 화합물을 얻기 위한 일반 합성 절차를 아래 반응스킴 1, 2, 3 및 4에 기재하였다.
스킴 1
Figure pct00002
구조식 (1-VII)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체, 즉, 구조식 (I) 화합물 중, 여기서 A1은 -OCHR5이고, Y는 CH이며, 치환체 X, R2, R3, R5 및 R7은 위에서 정의한 바와 같은데, 주문 또는 구입가능한 구조식 (1-I)에 따른 페놀 유도체류, 구조식 (1-II)에 따른 할라이드류 또는 구조식 (1-III)에 따른 히드록실 화합물류 및 구조식 (1-VI)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체로부터 상기 스킴 1에 도시된 합성 프로토콜에 따라 2 또는 3개 화학반응 단계를 거쳐 제조된다. 더 상세한 방법에서는 구조식 (1-I)에 따른 페놀 유도체를 구조식 (1-II) 화합물과 반응하며, 여기서 LG는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 적당한 이탈기를 뜻하며, N,N-디메틸프롬아미드와 같은 불활성 용매중에서 포타슘 카르보네이트와 같은 적당한 무기염기 존재하, 구조식 (1-II)에 따른 화합물의 내인성 반응성을 의존하는 시간에 걸쳐 적당한 온도, 특히 80~120 ℃ 사이로 반응시켜 구조식 (1-IV)에 따른 에텔 유도체를 얻는다. 이 단계에 변경된 방법으로 구조식 (1-III)에 따른 히드록실 화합물과 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 이용하여 이루어질 수 있다. 미쯔노부 반응에 응용된 조건은 이 분야에 잘 알려진 것이지만, 일반적으로 구조식 (1-I)에 따른 페놀 유도체와 구조식 (1-III)에 따른 히드록실 유도체는 테트라히드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매 중에서 트리페닐 포스핀과 같은 포스핀 유도체와 디에틸아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트 존재하 반응시킨다. 상기 반응은 적당한 0 ℃와 40 ℃ 상이에서 수행되며, 구조식 (1-IV)에 따른 에텔 유도체를 얻기위한 구조식 (1-III)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존적인 반응시간에서 수행된다.
구조식 (1-IV)에 따른 중간체 화합물은 추가하여, 메탄올 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매의 조합물 중에서 적당한 온도, 예를 들면 주변온도 50 ℃와 같은 적당한 온도에서, 구조식 (1-V)에 따른 벤조인산 유도체를 얻기 위하여 구조식 (1-IV)에 따른 화합물의 내인성 반응에 의존하는 시간에서 리튬히드록사이드 또는 소디움 히드록시드와 같은 히드록시드 염기의 수용성 용액과 반응시킨다.
다음 공정에서, 구조식 (1-V)에 따른 벤조인산 유도체를 구조식 (1-Ⅳ)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체와 반응시키며, HATU와 같은 적당한 키플링 시약을 사용하고, 디이소프로필에틸아민과 같은 비-친핵성 염기 존재하 NMP와 같은 적당한 불활성 용매 중에서 그리고 70 ℃ 가열조건에서 구조식 (1-VII)에 따른 아미도티아디아졸 유도체를 얻기 위하여 구조식 (1-Ⅳ)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 시간동안 반응시킨다.
변경 방법으로, 이 공정은 2개 공정을 연속하여 이루어질 수 있다. 이런 공정으로, 구조식 (2-I)에 따른 니코틴산 유도체를 먼저 티오닐 클로라이드와 옥살 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 대응하는 산염화물로 변화시키거나, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매 존재하 70 ℃까지의 적당한 온도에서 변화시킨다. 다음 추가하여 구조식 (1-VII)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체와 반응시켜 산염화물을 형성하며, 구조식 (1-VI)에 따른 화합물의 내인성 반응성을 고려한 적당한 온도와 반응시간에서, 용매로서 또한 작용하는 예를 들면 피리딘과 같은 적당한 비-친핵성 염기 존재하 반응시킨다. 이 공정에 따라 구조식 (1-VII)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체는 분리되고, 스킴 1에서 보여주는 바와 같이 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용한다.
스킴 2
Figure pct00003
구조식 (2-V 및 2-VII)에 따른 아미도티아디아졸 유도체, 즉 구조식 (I) 화합물 중, 여기서 A1은 -OCHR5 이고, Y는 N이며, 치환체 X, R2, R3, R5, R7, R8, R9 및 R10는 위에서 정의된 바와 같고, 주문 또는 구입가능한 구조식 (2-I)에 따른 니코틴산 유도체, 구조식 (2-II)에 따른 아미노티아디아졸 유도체 및 구조식 (2-IV)에 따른 히드록시 유도체로부터 상기 스킴 2에 도시된 합성 프로토콜에 따라 2 또는 3개의 화학반응 단계를 거쳐 제조된다. 더욱 상세한 방법에서는, 구조식 (2-I)에 따른 니코틴산 유도체와, 여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같고, LG는 예를 들면 불소 또는 염소의 적당한 이탈기이며, HATU와 같은 적당한 커플링 시약을 사용하여 디이소프로필에틸아미과 같은 비-친핵성 염기 존재하 NMP와 같은 적당한 불황성 용매 중에서, 예를 들면 70 ℃에서 가열하는 적당한 온도에서 구조식 (2-III)에 따른 니코틴아미드 유도체를 얻기 위하여 구조식 (2-II)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 시간에 걸쳐 구조식 (2-II)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체와 반응시킨다. 이 방법의 변형된 방법으로, 구조식 (2-I)에 따른 니코틴 유도체를 먼저 티오닐 클로라이드 또는 옥살린 클로라이드와 같은 시약과 반응시키거나 또는 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매 존재하 70 ℃까지의 적당한 온도에서 반응시켜, 대응하는 산염화물로 전환된다. 다음 이렇게 형상된 산염화물은 추가하여 적당한 비-친핵성 염기, 예를 들면, 피리딘 존재하 구조식 (2-II)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체와 반응시키며, 이때 피리딘은 적당한 온도에서 용매로서 작용하며 구조식 (2-III)에 따른 니코틴아미드 유도체를 얻기 위하여 구조식 (2-II)에 따른 화합물의 내인성 반응성을 고려한 반응시간에 작용을 한다.
구조식 (2-III)에 따른 중간체 화합물을 구조식 (2-IV)에 따른 히드록실 유도체와 반응시켰으며, 여기서 R3와 R5는 위에서 정의한 바와 같고, 소디움 히드록시드 또는 세슘 카르보네이트와 적당한 염기 존재하, 디메틸설폭시드와 같은 불활성 용매 중에서, 그리고 적당한 온도, 예를 들면 50 ℃와 170 ℃ 사이 상승된 온도에서, 그리고 구조식 (2-V)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체를 얻기 위해 구조식 (2-IV)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존적인 반응시간에서 반응시킨다.
후속 공정으로 구조식 (2-V)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체를, 여기서 R2는 염소 또는 불소와 같은 적당한 이탈기이며, 구조식 (2-VI)에 따른 아민과 추가로 반응시키고, 이때 반응은 적당한 팔라듐 소스 및 배위 시약 존재하 수행하며, 이 분야에서 널리 알려진 바와 같지만, 바람직한 예로는 아민이 일급 아민인 브렛트포스 팔라다시클(BrettPhos palladacycle) 및 브렛트포스(BrettPhos) 또는 아민이 이급 아민인 브렛트포스 팔라다시클 및 브렛트포스 존재하 반응시킨다. 이들 팔라듐 중개 커플링은 소디움 삼급-부톡시드와 같은 적당한 염기 존재하 및 1,4-디옥산 또는 NMP와 같은 적당한 불활성 용매 중에서 바람직하게는 예를 들면 80 ℃와 90 ℃사이의 상승된 온도 중에서 수행하며, 구조식 (2-VI)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 적당한 시간내에서 수행한다. 이 공정 다음 구조식 (2-VII)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체를 스킴 2에서 보이는 바와 같이, 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 표준 조건을 사용하면서 분리시켰다.
스킴 3
Figure pct00004
구조식 (3-V)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체, 즉 구조식 (I) 화합물 중, 여기서 A1이 -NR4CHR5 이고 Y는 N이며, 이때 X, R2, R3, R4, R5 및 R7은 위에서 정의한 바와 같은 화합물은 주문 또는 구입 가능한 구조식 (3-I)에 따른 니코틴산 유도체, 구조식 (3-II)에 따른 아미노티아디아졸 유도체 및 구조식 (3-IV)에 따른 아미노 유도체로부터 스킴 3에 도시된 합성 프로토콜에 따라 2 또는 3개의 화학반응 단계를 거쳐 제조된다. 더욱 상세한 방법에서는 구조식 (3-I)에 따른 니코틴산 유도체를, 여기서 R2는 위에서 정의한 바와 같으며, 그리고 LG는 예를 들면 불소 또는 염소와 같은 적당한 이탈기이며, HATU와 같은 적당한 커플링 시약을 사용하며 구조식 (3-II)에 따른 아미노 티아디아졸 유도체와 반응시키며, 반응조건은 디이소프로필에틸아민과 같은 비-친핵성 염기 존재하, NMP와 같은 적당한 불활성 용매 중에서 적당한 온도, 바람직하게는 70 ℃에서 가열하면서, 구조식 (3-III)에 따른 니코틴아미드 유도체를 얻기위하여 구조식 (3-II)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 시간동안 반응시킨다. 이 공정의 변형 공정으로 두개의 연속 공정으로 이루어질 수도 있다. 이와 같은 공정으로, 먼저 구조식 (3-I)에 따른 니코틴산 유도체를 티오닐 클로라이드 또는 옥살 클로라이드와 같은 시약에 반응시키거나 또는 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 존재하 70 ℃까지의 적당한 온도에서 반응시켜 대응하는 산염화물로 변화시킨다. 형성된 산염화물을 예를 들면 피리딘의 적당한 비-친핵성 염기 존재하 추가하여 구조식 (3-II)에 따른 아미노티아디아졸 유도체와 반응시키며, 적당한 온도에서 용매로 작용하고, 구조식 (3-III)에 따른 니코틴아미드 유도체를 얻기 위해서 구조식 (3-II)에 따른 화합물의 내인성 반응성을 고려하여 적당한 반응시간 동안 반응시킨다.
후속 공정으로 구조식 (3-III)에 따른 니코틴아미드 유도체를 추가하여 DMSO와 같은 불활성 용매 중에서 예를 들면 150 ℃에 가열된 온도에서, 구조식 (3-V)에 따른 니코틴아미드 유도체를 얻기 위하여 구조식 (3-III)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 반응시간 동안 구조식 (3-IV)에 따른 아민과 반응시킨다. 변형적으로, LG가 염소와 같은 적당한 이탈기라면, 구조식 (3-III)에 따른 아민 유도체와 반응시키며, 이때 적당한 팔라듐 소스와 배위를 사용하여 반응시키고, 이 분야에 널리 알려져 있지만 바람직한 예로는 일급 아민인 경우 브렛트포스 팔라다시클(BrettPhos palladacycle) 및 브렛트포스(BrettPhos)이며, 이급 아민인 경우 브렛트포스 팔라다시클(BrettPhos palladacycle) 및 브렛트포스(BrettPhos)를 포함한다. 이들 팔라듐 중재 커플링은 소디움 삼급-부톡시드와 같은 적당한 염기 존재하, 1,4-디옥산 또는 NMP와 같은 적당한 불활성 용매 중에서, 바람직하기로는 상승된 온도, 예를 들면 80~90 ℃에서 구조식 (3-III)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 적당한 시간동안 수행한다. 다음 이 고정은 구조식 (3-V)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체를 스킴 3에서 볼 수 있는 바와 같이 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여 분리시킨다.
스킴 4
Figure pct00005
구조식 (4-VII)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체, 즉 구조식 (I) 중 여기서 A1은 -CH2NR4 또는 -CH2O- 이고, Y는 CH 또는 N, 여기서 치환체 X, Y, R2, R3, R4 및 R7은 상기와 같으며, Z는 NR4 또는 O인 화합물을 주문 또는 구입 가능한 구조식 (4-I)에 따른 할로겐류, 구조식 (4-II)에 따른 아민류 또는 구조식 (4-VI)에 따른 아미노티아디아졸 유도체로부터 위의 스킴 4에 도시된 합성 프로토콜에 따라 2~3개의 화학공정을 거쳐 제조된다. 더욱 상세한 방법에서는, 구조식 (4-I)에 따른 브로모메틸 유도체를 구조식 (4-II) 또는 (4-III) 화합물과 반응시키며, 포타슘 카르보네이트와 같은 적당한 염기 존재하, DMF와 같은 불활성 용매 중에서, 적당한 온도인 전형적인 21~40 ℃ 범위내에서 반응시키며, 구조식 (4-IV)에 따른 에텔 또는 아민을 얻기 위하여 구조식 (4-II) 또는 (4-III)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 반응 시간동안 반응시킨다. 구조식 (4-IV)에 따른 중간체 화합물은 추가하여 리튬 히드록시드 또는 소디움 히드록시드와 같은 히드록사이드 염기의 수용성 용액과 반응시키며, 이때 반응은 메탄올 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매와 조합하여, 적당한 온도, 예를 들면 주위 온도를 사용하여 구조식 (4-V)에 따른 벤조인산 유도체를 얻기 위하여 구조식 (4-IV)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 시간동안 반응시킨다.
후속 단계에서, 구조식 (4-V)에 따른 벤조인산 유도체를 HATU와 같은 적당한 커플링 시약을 사용하여 디이소프로필에틸아민과 같은 비-친핵성 염기 존재하, NMP와 같은 적당한 불활성 용매 중에서 적당한 온도 바람직하게는 가열한 70 ℃에서 구조식 (4-III)에 따른 아미도티아디아졸 유도체를 얻기 위하여 구조식 (4-IV)에 따른 화합물의 내인성 반응성에 의존하는 시간동안 반응시킨다. 이 공정 다음 구조식 (4-VII)에 따른 아미도티아디아졸 유도체를, 스킴 4에서와 같은 이 분야에서 숙력자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여 분리시킨다.
하기와 같은 약어를 각각 하기와 같은 정의에 관련된다:
AR (앰플렛스 레드); BrettPhos (2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐), DMEM (둘베코 조절 이글배지); DMSO (디메틸 설폭시드), ESI (전기스프레이 이온화), FAD (플라빈 아데닌 디뉴클레오티드); 당량 (당량), g (그램), HATU ((1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), HBSS (행크스 밸런스 솔트 솔루션); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), HRP (호스래디쉬 퍼옥시다제); M (몰), mg (밀리그램), MHz (메가헤르쯔), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), MP (마크로포러스), MS (질량분광기), NMP (N-메틸-2-피롤리돈), NMR (핵자기공명), PA (포스파티딘산); PBS (포스페이트 완충 식염수); PMA (포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트); RuPhos (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐), SFC (슈퍼크리티칼 액체 크로마토그래피), THF (테트라히드로퓨란), μL (마이크로리터).
만약 상술한 일반 합성방법이 구조식 (I)에 따른 화합물 및/또는 구조식 (I)의 화합물의 합성을 위한 필요한 중간체를 생성시키는데 적용할 수 없는 경우, 이 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있는 적당한 제조법을 사용하여야 한다. 일반적으로 구조식 (I)의 개개 화합물을 위한 합성경로는 각 분자물의 구체적인 치환체에 따라 달라지게 되고, 필요한 중간체의 사용가능성에 따라 달라지며, 다시 말해 이러한 인자들은 이 기술분야의 숙련자에게 잘 인식되어져 있다. 모든 보호와 탈보호방법은 다음문헌을 참조하시오 [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 및 Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 4th Edition 2006].
본 발명의 화합물은 적당한 용매의 증발로부터 결정화에 의하여 용매 분과물과 결합하여 분리될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산첨가염은 염기 중심(basic center)를 함유하는데, 이러한 염은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 자유 염기의 용액은 적당한 용액 중에서 또는 순수(neat) 용액 중에서 적당한 산으로 처리될 수 있고, 얻어진 염은 반응 용매의 진공하 여과 또는 증발시킴으로써 분리되었다. 약학적으로 허용 가능한 염기 첨가염은 구조식 (I)의 화합물의 용액을 적당한 염기로 처리함으로서 유사한 방식으로 얻을 수 있다. 염의 두가지 타입의 염들은 이온 교환 수지 기술을 이용하여 형성되거나 상호교환 될 수 있다.
이하에 본 발명의 여러 실시예의 수단을 통하여 설명되는 것으로, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 아니된다.
Mass Spectra
싱글 퀴드리폴 질량 분광기로, 마이크로매스 ZQ ™ 에 기록되었다.
NMR
1H 핵자기 공명 (NMR) 분광 측정을 다른 지시가 없는한, 실온 주위에서 전술된 용매를 사용하여 400 MHz에서 수행하는 브루커 기기(Bruker instrument)를 사용하여 수행하였다. 모든 경우에서, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 독특한 화학 쉬프트 (δ)를 주요 피크의 표시를 위하여 통상적인 약어를 사용하여 피피엠(parts-per-million)으로 표시하였다 (예, s, 단일배; d, 이중배; t, 3중배; q, 4중배; dd, 이중배중 이중배; dt, 3중배중 2중배; m, 다중배; br, 폭넓은).
예비 역상 HPLC 조건
예비 HPLC 정제는 워터 플랙셔리닉스™ 예비 HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액상 핸들러)에 의해서 또는 길슨 트리루션® UV 디렉티드 시스템과 같은 동등 HPLC 시스템에 의해서 수행되었다. 상기 워터® 2767 액상 핸들러는 자동-샘플러와 분획물 수집기 둘다의 역할을 하였다.
화합물들의 예비 정제용으로 사용된 컬럼은 워터 선파이어® OBD 페노메넥스 루나® 페닐 헥실 또는 워터 엑스브리지® 페닐, 10 μm 19 × 150 mm 또는 워터 CSH™ 페닐 헥실, 19 × 150, 5 μm 컬럼이었다.
적당한 집중 기울기(Appropriate focused gradients)는 산성 또는 염기성 조건하 아세토니트릴과 메탄올 용매 시스템에 기초를 두고 선택되었다. 산성/염기성 조건하 사용된 조절제는 개미산 또는 트리플루오로초산 (0.1 % V/V) 및 암모늄 바이카르보네이트 (10 mM) 각각 이었다.
정제는 210-400 nm에서 모니터를 통하여 워터스 플랙션리닉스™ 소프트 웨어로 조절되어졌고, 260 nm에서 역치 수집 밸류를 목표로 하였으며, 이때 플랙션리닉스™을 사용하였으며, APi 조건하 관찰된바 같이 목적 분자물 이온의 존재를 보였다. 수집된 분획물은 LCMS (워터® SQD를 갖는 워터 액큐티® 시스템)으로 분석되었다.
Chiral SFC 조건
화합물의 키랄 분리는 슈퍼크리티칼 액상 크로마토그래피 (SFC)로 이루어졌으며, 워터스® Thar Prep100 예비 SFC 시스템 (P200 CO2 pump, 2545 조절 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈기를 갖춘 2767 액상 핸들러)을 사용하였다. 워터스® 2767 액상핸들러는 자동-샘플러와 분획수집기 모두의 역할을 하였다. 화합물의 예비 정제를 위해 사용된 컬럼은 Diacel Chiralpak® IA/IB/IC, a Phenomenex® Lux Cellulose-4, YMC Amylose-C 또는 YMC Cellulose-C 5 μm에서 250 × 20 - 21.2 mm ID 이었다. 적당한 이소크래틱 방법이 비-조절된 또는 염기성 조건하 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 용매 시스템에 기초되어 선택된다. 사용된 표준 SFC 방법은 조절제, CO2, 100 mL/분, 120 바 백프레져, 40 ℃ 컬럼 온도였다. 염기성 조건하 사용된 조절제는 디에틸아민이었다 (0.1 % V/V). 산성 조건하 사용된 조절제는 개미산 (0.1 % V/V) 또는 트리플루오로초산 (0.1 % V/V)이었다.
SFC 정제는 Waters Fractionlynx™ software로 210-400 nm에서 모니터를 통하여 수집되었으며, 역치 수집 밸류는 전형적으로 260 nm 목적으로 하였다. 수집된 분획은 SFC (Waters® SQD를 갖는 Waters®/Thar SFC 시스템)로 분석되었다. 목적물을 포함하는 분획물은 진공원심분리로 농축시켰다.
실시예 1: 4 -(1- 페닐에톡시 )-3-(피페리딘-4- 일메톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조..
Figure pct00006
(1)
a) 메틸 3-히드록시-4-(1- 페닐에톡시 ) 벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00007
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중에 용해시킨 메틸 3,4-디히드록시벤조에이트 (0.2 g, 1.2 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 포타슘 카르보네이트 (0.33 g, 2.4 mmol. 2 당량)을 첨가하였고, 다음 (1-브로모에틸)벤젠 (0.16 mL, 1.2 mmol, 1 당량)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간동안 저어 주었다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수용상을 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 모은 유기상을 물과 생리수로 세척하였고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰으며, 진공하 용매를 제거하였다. 잔사를 이소헥산 구배 중에서 0 - 50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-히드록시-4-(1-페닐에톡시)벤조에이트를 얻었다 (0.169 g, 수율 51 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.5, 8.3 Hz), 7.39 - 7.26 (5H, m), 6.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.78 (1H, s), 5.42 (1H, q, J=6.5 Hz), 3.84 (3H, s), 1.71 (3H, d, J=6.5 Hz).
b) 터트 -부틸 4-((5-( 메톡시카르보닐 )-2-(1- 페닐에톡시 ) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00008
0 ℃에서 테트라히드로퓨란 (5 mL) 중에 용해시킨 메틸 3-히드록시-4-(1-페닐에톡시)벤조에이트(0.154 g, 0.57 mmol, 1 당량), tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.202 g, 0.74 mmol, 1.3 당량) 및 트리페닐 포스핀 (0.194 g, 0.74 mmol, 1.3 당량)의 저어준 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (135 μL, 0.74 mmol, 1.3 당량)를 방울방울 적가하였다. 다음 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 저어주었다. 용매를 진공에서 제거시켰고 잔사를 이소-헥산 구배에서 0-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 정제하여 tert-부틸 4-((5-(메톡시카르보닐)-2-(1-페닐에톡시)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다 (0.203 g, 수율 75 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 - 7.47 (2H, m), 7.38 - 7.30 (4H, m), 7.27 - 7.24 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.37 (1H, q, J=6.4 Hz), 4.27 - 4.10 (2H, m), 3.92-3.89 (2H, m), 3.85 (3H, s), 2.84 - 2.75 (2H, m), 2.09 - 1.99 (1H, m), 1.92 - 1.83 (2H, m), 1.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.38-1.22 (2H, m).
c) 3-((1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일) 메톡시 )-4-(1- 페닐에톡시 ) 벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00009
메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-((5-(메톡시카르보닐)-2-(1-페닐에톡시)페녹시)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.203 g, 0.43 mmol, 1 당량) 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (0.5 mL, 1.0 mmol, 2.3 당량)을 첨가시켰고, 얻어진 혼합물을 60 ℃에서 48 시간동안 저어 주었다. 메탄올을 진공 상태에서 제거시키고 잔사를 물과 에딜 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수용상을 2M 염산으로 pH 3으로 산성화 시켰고, 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x3). 모은 유기상을 식염수로 세척한 다음, 진공 상태에서 용매를 제거하여 3-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-(1-페닐에톡시)벤조인산을 얻었다 (0.192 g, 수율 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.57 - 7.54 (2H, m), 7.37 - 7.30 (4H, m), 7.28 - 7.24 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.38 (1H, q, J=6.7 Hz), 4.20 - 4.15 (2H, m), 3.92 (2H, d, J=5.0 Hz), 2.82 - 2.75 (2H, m), 2.08 - 1.99 (1H, m), 1.91 - 1.84 (2H, m), 1.69 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 1.38 - 1.28 (2H, m).
d) tert -부틸 4-((2-(1- 페닐에톡시 )-5-((5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)카르바모일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
Figure pct00010
NMP (2 mL) 중에 용해시킨 3-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-(1-페닐에톡시) 벤조인산 (0.192 g, 0.42 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.075g, 0.42 mmol, 1 당량), HATU (0.240 g, 0.63 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.52 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 24 시간동안 저어 주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 얻어진 고체를 더운 메탄올로 적정하였다. 고체를 여과하여 모으고 포화 소디움 비카르보네이트 용액과 물로 세척한 다음 진공 상태에서 건조시켜 tert-부틸 4-((2-(1-페닐에톡시)-5-((5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다 (0.116 g, 수율 45 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.11 (1H, s), 8.75 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.95 - 7.93 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.36 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.67 - 5.61 (1H, m), 4.05 - 3.98 (4H, m), 2.81 - 2.78 (2H, m), 2.08 - 2.02 (1H, m), 1.87 - 1.79 (2H, m), 1.59 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.34 - 1.24 (2H, m).
e) 4-(1- 페닐에톡시 )-3-(피페리딘-4- 일메톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-((2-(1-페닐에톡시)-5-((5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.116 g, 0.19 mmol, 1 당량)의 저어준 현택액에 디옥산 (1 mL, 4.0 mmol, 21 당량) 중에 용해시킨 4M 염산을 첨가시킨 다음 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 저어주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 얻어진 목적물을 더운 이소프로판올로 적정하여 4-(1-페닐에톡시)-3-(피페리딘-4-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드를 얻었다 (0.015 g, 수율 16 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.74 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.70 - 5.62 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.02 (2H, dd, J=12.6, 12.6 Hz), 2.23 - 2.19 (1H, m), 2.10 - 2.05 (2H, m), 1.67 - 1.56 (5H, m), one CH2 is obscured by the residual 물 signal; MS (ESI+) 516.
실시예 2: 3 -(2- 히드록시에톡시 )-4-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00011
(2)
디메틸 설폭시드 (0.5 mL) 중에 용해시킨 리튬 클로라이드 (0.019 g, 0.45 mmol, 5 당량)와 물 (16 μL, 0.89 mmol, 10 당량)의 용액에 4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤즈아미드 (0.050 g, 0.09 mmol, 1 당량, 실시예 1의 a-d 공정에 도시된 일반적인 공정에 따라 메틸 3,4-디히드록시벤조에이트, (1-브로모에틸)벤젠, 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 및 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민으로부터 출반하여 제조되었다)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 90 ℃에서 밤새 저어주었다. 디메틸 설폭시드 (0.2 mL) 중에 리튬 클로라이드 (0.008 g, 0.19 mmol, 2.1 당량) 및 물 (7 μL, 0.39 mmol, 4.3 당량)의 용액을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 저어주었다. 얻은 고체를 여과하여 모으고 디클로로메탄으로 적정하여 3-(2-히드록시에톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (0.013 g, 수율 33 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.19 (1H, s), 8.81 (2H, d, J=6.1 Hz), 8.01 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.73 (1H, q, J=6.1 Hz), 4.92 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=5.2Hz), 3.88 (2H, t, J=5.2 Hz), 1.65 (3H, d, J=6.3 Hz); MS (ESI+) 463.
실시예 3: 4 -( 벤질옥시 )-3-(2- 메톡시에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00012
(3)
a) 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00013
N,N-디메틸프롬아미드 (11 mL) 중에 용해시킨 메틸 3,4-디히드록시벤조에이트 (1.1 g, 6.5 mmol, 1 당량)와 포타슘 카르보네이트 (1.1 g, 7.8 mmol, 1.2 당량)의 저어준 용액에 벤질 브로마이드 (0.78 mL, 6.5 mmol, 1 당량)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 저어주었다. 용매를 진공상태에서 제거하고, 제품을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였으며, 2M 염산을 pH 2가 될 때까지 첨가하였고, 층들을 분리하였으며, 수용액을 추가로 에틸 아세테이트 3 부를 가하고 추출하였다. 모은 추출액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공상태에서 증발시켰다. 잔사를 이소-헥산 구배에서 5-80 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤조에이트를 백색 고체로 얻었다 (0.82 g, 수율 49 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62-7.62 (2H, m), 7.43-7.4 (5H, m), 6.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.69 (1H, s), 5.17 (2H, s), 3.88 (3H, s).
b) 메틸 4-( 벤질옥시 )-3-(2- 메톡시에톡시 ) 벤조에이트 (구조식 1-IV, 스킴 1)
Figure pct00014
N,N-디메틸프롬아미드 (3 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-(벤질옥시)-3-히드록시벤조에이트 (0.4 g, 1.5 mmol, 1 당량)와 포타슘 카르보네이트 (0.415 g, 3 mmol, 2 당량)의 저어준 현탁액에 1-브로모-2-메톡시에탄 (160 μL, 1.7 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 150 ℃에서 1.5 시간동안 가열하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 조제품을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 구획하였으며, 수용성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 상태에서 건조시켰다. 잔사를 이소-엑산 구배에서 5-25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(벤질옥시)-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트를 밝은 액상으로 얻었다 (0.5 g, 수율 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.63-7.62 (2H, m), 7.45-7.44 (2H, m), 7.4-7.3 (3H, m), 6.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.19 (2H, s), 4.23-4.22 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.80-3.78 (2H, m), 3.45 (3H, s).
c) 4-( 벤질옥시 )-3-(2- 메톡시에톡시 ) 벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00015
에탄올 (6 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-(벤질옥시)-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트 (0.5 g, 1.6 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (3 mL, 6 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 40 ℃에서 3 시간동안 저어 주었다. 에탄올을 진공 상태에서 제거하고, 잔사를 빙욕조에서 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 조제품을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 수용성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 상태에서 증발시켜 4-(벤질옥시)-3-(2-메톡시에톡시)벤조인산을 백색 고체로 얻었다 (0.418 g, 수율 86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.72-7.7 (1H, m), 7.66-7.65 (1H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.4-7.2 (3H, m), 6.94-6.93 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.24-4.23 (2H, m), 3.81-3.79 (2H, m), 3.46 (3H, s).
d) 4-( 벤질옥시 )-3-(2- 메톡시에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.18 mmol, 4.0 당량)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시킨 4-(벤질옥시)-3-(2-메톡시에톡시)벤조인산 (0.1 g, 0.33 mmol, 1.15 당량)의 용액에 첨가시키고 이어서 N,N-디메틸프롬아미드 (2 방울)을 첨가시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 저어주고, 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 피리딘 (1.5 mL) 중에 용해시킨 5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.051 g, 0.29 mmol, 1 당량)의 현탁액을 첨가하고, 반응물을 조기온도에서 밤새 저어 주었다. 얻은 고체를 여과하여 모으고 피리딘 (0.5 mL), 물, 포화 소디움 비카르보네이트 용액 및 물로 차례대로 세척하고, 진공 상태에서 건조하여 4-페녹시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 백색 고체로 얻는다 (0.026 g, 수율 13 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.19 (1H, s), 8.75 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.97 - 7.94 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.37 - 7.33 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.25 (2H, s), 4.27 - 4.23 (2H, m), 3.75 - 3.71 (2H, m), 3.34 (3H, s); MS (ESI+) 463.
실시예 4: (S)-3- 메톡시 -4-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00016
(4)
a) (S)- 메틸 3- 메톡시 -4-(1- 페닐에톡시 ) 벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00017
0 ℃에서 테트라히드로퓨란 (100 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (3.0 g, 16.5 mmol, 1 당량), (R)-1-페닐에탄올 (4.0mL, 33.0 mmol, 2 당량)와 트리페닐포스핀 (8.65 g, 33.0 mmol, 2 당량)의 저어준 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (5.2mL, 33.0 mmol, 2 당량)을 6 ℃ 이하의 내부반응 온도를 유지하면서 방울방울 첨가시켰다. 다음 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 저어 주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 디에틸 에텔로 공비 혼합시켰다. 잔사를 디에틸에텔에 용해시키고, 고체 잔사를 여과하여 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 이소-헥산 구배에서 0-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)벤조에이트를 무색 기름으로 얻었다 (3.77 g, 수율 80 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.39 - 7.30 (4H, m), 7.27 - 7.24 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.43 - 5.37 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.85 (3H, s), 1.71 (3H, d, J=6.3 Hz).
b) (S)-3- 메톡시 -4-(1- 페닐에톡시 ) 벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00018
메탄올 (26.3 mL) 중에 용해시킨 (S)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)벤조에이트 (3.77 g, 13.18 mmol, 1 당량)의 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (26.3 mL, 52.72 mmol, 4.0 당량)을 첨가시키고 얻어진 혼합물을 50 ℃에서 2 시간동안 저어 주었다. 메탄올을 진공상태에서 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄사이에서 분배하였다. 수용성 상을 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화 시키고, 고체 침전물을 여과하여 모은 다음, 물로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)벤조인산 (2.92 g, 수율 81 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.65 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.48 - 7.36 (6H, m), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.64 (1H, q, J=6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 1.63 (3H, d, J=6.3 Hz).
c) (S)-3- 메톡시 -4-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
NMP (48 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)벤조인산 (2.92 g, 10.72 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (1.91 g, 10.72 mmol, 1 당량), HATU (6.11 g, 16.08 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (2.24mL, 12.87 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 24 시간동안 저어 주었다. 반응물을 물로 희석시키고 (200 mL), 침전물을 여과하여 모은 다음 물과 포화 소디움 비카르보네이트 용액으로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 고체를 더운 에탄올로 적정하여 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (1.75 g, 수율 37 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.17 (1H, s), 8.81 - 8.76 (2H, m), 8.00 - 7.96 (2H, m), 7.85 - 7.82 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.40 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.1, 7.1 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.74 - 5.68 (1H, m), 3.97 (3H, s), 1.64 (3H, d, J=6.3 Hz); MS (ESI+) 433.
실시예 5: (S)-3- 메톡시 -4-(1-(피리딘-2-일) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조..
Figure pct00019
(5)
a) (S)-3- 메톡시 -4-(1-(피리딘-2-일) 에톡시 ) 벤조인산 (구조식 1-V, 화합물 스킴 1)
Figure pct00020
메탄올 (26.3 mL) 중에 용해시킨 (S)-메틸 3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조에이트 (5.74 g, 11.55 mmol, 1 당량, 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트와 (R)-1-(피리딘-2-일)에탄올을 출밞물질로 하여 실시예 4 (공정 a-b)의 제조시 도시된 일반적 공정에 따라 제조되었다)의 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (23 mL, 4.62 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 저어 주었다. 메탄올을 진공 상태에서 제거하고 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에서 구분시켰다. 수용성 상을 2M 염산을 사용하여 pH 5까지 산성화시키고 침전물을 여과하여 얻은 다음 물로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 (S)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조인산을 얻었다. 키랄 정제를 SFC를 사용하여 (YMC 아밀로스-C 컬럼, 30/70 MeOH/CO2, 5 ml/분, 120 바, 40 ℃) 수행하여 상기 표제하 화합물의 단일 에난티오머를 얻었다 (1.94 g, 수율 61 %, e.e. = 99.8 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.70 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.89 - 7.84 (1H, m), 7.52 - 7.44 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J=4.9, 6.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.61 (1H, q, J=6.5 Hz), 3.91 (3H, s), 1.67 (3H, d, J=6.6 Hz).
b) (S)-3- 메톡시 -4-(1-(피리딘-2-일) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
(S)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조인산 (1.94 g, 7.13 mmol, 1 당량)과 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (1.27 g, 7.13 mmol, 1 당량)을 출발물질로하여 실시예 4 (공정 c)의 제조시 도시된 일반적인 방법에 따라 (S)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (1.70 g, 수율 55 %)를 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.21 (1H, s), 8.80 (2H, d, J=5.8 Hz), 8.63 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.99 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J=5.3, 6.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.66 (1H, q, J=6.5 Hz), 3.99 (3H, s), 1.69 (3H, d, J=6.3 Hz); MS (ESI+) 434.
실시예 6: (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00021
(6)
a) (R)-2-(디메틸아미노)-1- 페닐에탄올 (구조식 1-III 화합물, 스킴 1)
Figure pct00022
(R)-2-아미노-1-페닐에탄올 (5.15 g, 37.6 mmol, 1 당량), 개미산 (20 mL) 및 포름알데히드 (물 중 37 wt%, 35 mL)의 혼합물을 85 ℃에서 5.5 시간 저어준 다음, 주위 온도에서 추가로 16 시간동안 저어 주었다. 반응물을 증발시키고, 반응잔사를 디클로로메탄과 물 사이에서 구분한 다음 빙욕조 중에서 냉각시키고 진한 소디움 히드록시드 (20 mL)로 pH 14 까지 염기화 시켰다. 유기상을 분리하고 수용성 상을 디클로로메탄으로 (x2) 추출하였다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 조생산물을 두 부분으로 나누어 용해시키고 각 부분은 Biotage SCX-2 카트리지 (70 g) 상에 옮겼다. 상기 카트리지를 메탄올 (200 mL)로 세척하고 생산물을 메탄올 중 암모니아로 (3.5 M) 용리시키고 진공 상태에서 증발시켜 (R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에탄올을 황색의 액상으로 얻었다 (5.14 g, 수율 82 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.39 - 7.31 (4H, m), 7.29 - 7.22 (1H, m), 4.69 (1H, dd, J=3.3, 10.6 Hz), 3.61 (1H, s), 2.47 (1H, dd, J=10.6, 12.1 Hz), 2.35 (6H, s).
b) (R)- 메틸 4-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00023
31 ℃에서 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시킨 (R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에탄올 (5.1 g, 30.9 mmol, 1 당량), 메틸 바닐레이트 (6.2 g, 34 mmol, 1.1 당량) 및 트리페닐 포스핀 (12.1 g, 46.3 mmol, 1.5 당량)의 저어준 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (7.6 mL, 46.3 mmol, 1.5 당량)을 33-40 ℃ 사이의 온도를 유지하며 같은 비율로 30 분간 방울방울 가하였다. 다음 얻은 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 저어 주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 조생산물을 두 부분으로 나누어 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고 각 부분을 Biotage SCX-2 카트리지 (70 g) 상에 옮겼다. 상기 카트리지는 메탄올 (250 mL)로 세척하고, 생산물을 메탄올 (3.5 M) 중에 용해시킨 암모니아로 용리시키고 진공 상태에서 증발시켜, (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조인산을 황색 액체로 얻었다 (9.21 g, 수율 91 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.37 - 7.28 (4H, m), 7.28 - 7.21 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.38 (1H, dd, J=3.5, 8.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J=8.5, 13.5 Hz), 2.65 (1H, dd, J=3.5, 13.6 Hz), 2.38 (6H, s).
c) 소디움 (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시벤조에이트 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00024
메탄올 (95 mL) 중에 용해시킨 (R)-메틸 4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (4.74 g, 14.4 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (14.4 mL, 28.8 mmol, 2 당량)을 첨가시킨 다음 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 4 일간 저어 주었다. 메탄올을 진공 상태에서 제거하고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하여 모으고 물로 세척한 다음 (4 mL, 2x2 mL), 건조시켜 소디움 (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (3.45 g, 수율 76 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.36 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.30 - 7.26 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.47 (1H, dd, J=4.8, 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J=7.5, 13.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J=4.9, 13.0 Hz), 2.30 (6H, s).
d) (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
NMP (29 mL) 중에 용해시킨 소디움 (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (2.9 g, 8.6 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (1.53 g, 8.6 mmol, 1 당량), HATU (4.9 g, 12.9 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10.3 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 24 시간 저어 주었다. 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.38 g, 2.1 mmol, 0.25 당량), HATU (1.0 g, 2.6 mmol, 0.3 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (400 μL, 2.3 mmol, 0.27 당량)를 첨가한 다음, 추가하여 6.5 시간 가열하고 주위 온도에서 17 시간동안 가열하였다. 반응물을 물 (150 mL)에 붓고 얻은 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공 상태에서 건조한다. 고체를 환류하는 에탄올 (25 mL) 중에서 저어 주면서 냉각시키고 고체를 여과한 다음 에탄올로 세척하였다. 이를 에탄올 (25 mL) 2 회 이상 반복 세척한 다음 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 고체를 메탄올 (100 mL) 중에 현탁시킨 물에 용해시킨 소디움 히드로겐 카르보네이트 (0.6 g, 7.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 메탄올을 진공 상태에서 제거하고 물 (5 mL)를 첨가한 다음 고체는 여과하고 물로 세척한다 (4x2 mL). 축축한 고체를 물 (10 mL) 중에 현탁시키고 현탁액을 70 ℃로 가열하였다. 냉각 현탁액은 여과하고, 물로 세척한 다음 (2 mL), 진공 상태에서 건조시켜 (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 황갈색 고체로 얻었다 (1.19 g, 수율 29 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.91 (1H, s), 8.78 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.97 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.40 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.3, 7.8 Hz), 3.98 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J=7.8, 13.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J=4.0, 13.4 Hz), 2.37 (6H, s); MS (ESI+) 476.
실시예 7: ( R)-4-(2-히드록시-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
Figure pct00025
(7)
a) (S)-1-페닐-2-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 )에탄올 (구조식 1-III 화합물, 스킴 1)
Figure pct00026
빙욕조 내에서 냉각된 디클로로메탄 (140 mL) 중에 용해시킨 (S)-1-페닐에탄-1,2-디올 (3.54 g, 25.6 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 클로로트리이소프로필실란 (5.7 mL, 26.9 mmol, 1.05 당량)을 첨가한 다음 이미다졸 (2.7 g, 39.7 mmol, 1.55 당량)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 따듯하게하고 17 시간동안 저어 주었다. 반응물을 물 (50 mL)에 담그었고, 층을 분리했으며 수용성 상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출했다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 상태에서 건조시켜 (S)-1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄올을 맑은 액상으로 얻었다 (8.12 g, 수율 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40 - 7.27 (5H, m), 4.78 (1H, dd, J=3.3, 8.8 Hz), 3.85 (1H, dd, J=3.5, 9.9 Hz), 3.65 - 3.59 (1H, m), 3.07 (1H, s), 1.16 - 1.09 (3H, m), 1.08 - 1.04 (18H, m).
b) (R)- 메틸 3- 메톡시 -4-(1-페닐-2-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ) 에톡시 ) 벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00027
3 ℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시킨 (S)-1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄올 (7.5 g, 25.6 mmol, 1 당량), 메틸 바닐레이트 (5.12 g, 28.16 mmol, 1.1 당량) 및 트리페닐 포스핀 (10.0 g, 38.4 mmol, 1.5 당량)의 저어준 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (6.0 mL, 38.4 mmol, 1.5 당량)을 6 ℃ 이하의 온도를 유지하기 위하여 같은 비율로 75 분간에 걸쳐 방울방울 가하였다. 다음 얻은 혼합물을 실온에서 23 시간동안 저어 주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 얻은 현탁액을 여과하였으며, 고체를 디클로로메탄 (20 mL)로 세척하였다. 모은 여액을 이소-헥산 구배에서 5 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에톡시)벤조에이트를 얻었다 (6.6 g, 수율 56 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.34 - 7.29 (2H, m), 7.28 - 7.23 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.30 (1H, dd, J=5.9, 5.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J=6.8, 10.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J=5.3, 10.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.84 (3H, s), 1.09 - 1.03 (3H, m), 1.03 - 0.97 (18H, m).
c) (R)-3- 메톡시 -4-(1-페닐-2-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ) 에톡시 ) 벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00028
2M 수용성 소디움 히드록시드 (21 mL, 41.9 mmol, 4 당량)을 메탄올 (67 mL)에 용해시킨 (R)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에톡시)벤조에이트 (4.8 g, 10.48 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가시켰다. 테트라히드로퓨란 (30 mL)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 18.75 시간동안 저어 주었다. 유기 용매를 진공 상태에서 제거하고 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가시켰다. 수용성 상을 구연산으로 (3 g) pH 5가 될 때까지 산성화 시켰으며, 유기층을 분리하고 수용성 층을 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 이소-헥산 구배에서 10-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-메톡시-4-(1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에톡시)벤조인산을 얻었다 (1.37 g, 수율 29 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.56 - 7.53 (2H, m), 7.42 - 7.39 (2H, m), 7.35 - 7.26 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.31 (1H, dd, J=5.3, 6.8 Hz), 4.20 (1H, dd, J=6.8, 10.4 Hz), 3.99 - 3.94 (1H, m), 3.92 (3H, s), 1.10 - 1.04 (3H, m), 1.03 - 0.97 (18H, m).
d) (R)-3- 메톡시 -4-(1-페닐-2-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
Figure pct00029
NMP (10 mL) 중에 용해시킨 (R)-3-메톡시-4-(1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에톡시)벤조인산 (0.10 g, 2.2 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.467g, 2.6 mmol, 1.2 당량), HATU (1.35 g, 3.5 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (480 μL, 2.75 mmol, 1.2 당량) 용액을 70 ℃에서 16 시간 저어 주었다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가시켰으며, 조생산물을 여과한 다음 디클로로메탄 (100 mL)와 물 (15 mL) 사이에서 구분시켰다. 층을 분리하고 수용액을 디클로로메탄 (100 mL)와 메탄올 (10 mL)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 모으고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 진공 상태에서 증발시키고 이소-헥산 구배에서 20-100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-메톡시-4-(1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 백색 고체로 얻었다 (0.784 g, 수율 60 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.16 (1H, s), 8.79 (2H, dd, J=1.6, 4.5 Hz), 7.99 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 7.52 - 7.48 (2H, m), 7.40 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.37 - 7.32 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.9 Hz), 5.62 (1H, dd, J=4.5, 6.5 Hz), 4.14 (1H, dd, J=6.8, 10.6 Hz), 4.00 (1H, dd, J=4.5, 10.8 Hz), 3.97 (3H, s), 1.15 - 1.08 (3H, m), 1.07 - 1.02 (18H, m).
e) (R)-4-(2-히드록시-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
(R)-3-메톡시-4-(1-페닐-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (0.784 g, 1.29 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (15 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 초음파 처리하였다. 디에틸 에텔 (3.2 mL, 6.45 mmol, 5 당량) 중에 용해시킨 디클로로메탄 (7 mL)과 2M 염산 용액을 첨가시키고, 반응물을 주위 온도에서 17 시간동안 저어 주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 얻어진 고체를 에텔 (10 mL)로 적정하고, 에텔 (3x2 mL)로 세척하였다. 제품을 메탄올 (14 mL)와 디클로로메탄 (14 mL)에 용해시키고, 용액을 여과한 다음, MP-카르보네이트 (1.0 g, 3 mmol, 2.3 당량)을 첨가하고 혼합물을 2.25 시간 저어 주었다. MP-카르보네이트를 여과하여 제거하고, 1:1 메탄올: 디클로로메탄 용액 (2x8 mL)로 세척하고 용매를 진공 상태에서 제거시켰다. 조생산물을 1:1 메탄올: 디클로로메탄 용액 (6 mL)에 용해시키고, 여과한 다음, 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 고체를 에텔 (4 mL)로 적정하고, 진공 상태에서 건조시켜 (R)-4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (0.18 g, 수율 31 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.21 (1H, s), 8.81 - 8.78 (2H, m), 8.01 - 7.98 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.40 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.56 (1H, dd, J=3.9, 7.5 Hz), 5.26 (1H, dd, J=5.6, 5.6 Hz), 3.99 (3H, s), 3.95 - 3.82 (1H, m), 3.73 - 3.66 (1H, m); MS (ESI+) 449.
실시예 8: (S)-4-(3-히드록시-1- 페닐프로폭시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00030
(8)
a) (S)-3- 메톡시 -4-(1-페닐-3-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ) 프로폭시 ) 벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00031
물 (2 mL) 중에 용해시킨 리튬 히드록시드 일수화물 (0.132 g, 1.9 mmol, 1 당량)의 용액을 테트라히드로퓨란 (10 mL) 중에 용해시킨 (S)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로폭시)벤조에이트 (0.744 g, 1.6 mmol, 1 당량, 실시예 7의 단계 a-b에 도시된 일반적인 공정에 따라 (R)-1-페닐프로판-1,3-디올과 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발물질로하여 제조된다)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 저어준 다음 주변온도에서 48 시간동안 저어주고 추가하여 50 ℃에서 23 시간동안 저어주었다. 유기용매를 진공 상태에서 제거하고, 수용성 상을 구연산으로 pH 5까지 산성화 시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 상태에서 건조시켜 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로폭시)벤조인산 (0.573 g, 수율 79 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.49 (1H, s), 7.43 - 7.37 (5H, m), 7.35 - 7.29 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.54 (1H, dd, J=4.8, 7.8 Hz), 3.93 (1H, ddd, J=5.7, 7.4, 9.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.81 - 3.74 (1H, m), 2.28 - 2.19 (1H, m), 2.03 - 1.97 (1H, m), 1.13 - 1.06 (3H, m), 1.06 - 1.04 (18H, m)
b) (S)-4-(3-히드록시-1- 페닐프로폭시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
NMP (1.5 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐-3-((트리이소프로필실릴)옥시)프로폭시)벤조인산 (0.148 g, 0.27 mmol, 1.05 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.046 g, 0.25 mmol, 1 당량), HATU (0.155 g, 0.4 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.32 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 16 시간동안 저어 주었다. 냉각된 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화되었고, 주위 온도에서 23 시간 저어 주었다. N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (5 방울)을 첨가시키고 반응물을 2 시간동안 저어 주었다. 조혼합물을 예비 HPLC로 정제하여 (S)-4-(3-히드록시-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 크림상 고체로 얻었다 (0.05 g, 수율 43 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.18 (1H, s), 8.80 - 8.78 (2H, m), 8.00 - 7.97 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.47 - 7.38 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.64 (1H, dd, J=5.2, 8.2 Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.98 (3H, s), 3.67 - 3.49 (2H, m), 2.26 - 2.16 (1H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m); MS (ESI+) 463.
실시예 9: (S)-3- 메톡시 -4-(1-페닐-3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아민 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00032
(9)
a) (S)- 메틸 3- 메톡시 -4-(1-페닐-3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ) 벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00033
아세토니트릴 (9 mL) 중에 용해시킨 (S)-메틸 4-(3-클로로-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤조에이트 (1.32 g, 4.0 mmol, 1 당량, 실시예 4 단계 a에 도시된 일반적 공정에 따라 (R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올 및 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발물질로하여 제조된다)의 저어준 용액에 피롤리딘 (350 μL, 4.15 mmol, 1.05 당량), 포타슘 요오드 (0.14 g, 0.84 mmol, 0.2 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (1.38 g, 10 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 17 시간동안 가열시켰다. 냉각된 반응물을 세라이트(celite)를 통하여 여과하고 고체를 메탄올로 세척하였다. 유기용액을 Biotage SCX-2 카트리지 (20 g) 상에 놓았다. 카트리지를 메탄올 (120 mL)로 세척하고 생산물을 메탄올 중 암모니아 (3.5M, 100 mL)로 용리시켰으며, 진공 상태에서 증발시켜 (S)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)벤조에이트를 갈색 기름으로 얻었다 (1.29 g, 수율 86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.38 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.22 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.33 (1H, dd, J=5.8, 7.6 Hz), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.61 - 2.56 (2H, m), 2.53 - 2.48 (4H, m), 2.39 - 2.29 (1H, m), 2.12 - 2.02 (1H, m), 1.79 - 1.74 (4H, m).
b) (S)-3- 메톡시 -4-(1-페닐-3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아민 벤조에이트 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
메탄올 (13 mL) 중에 용해시킨 (S)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시) 벤조에이트 (1.29 g, 3.5 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (3.5 mL, 7.0 mmol, 2 당량)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 일간 저어주었다. pH를 6.5-7로 2N HCl로 조정하고 용매를 진공상태에서 제거하여 조 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)벤조인산을 얻으며, 추가 정제없이 다음 공정에서 사용될 수 있다.
NMP (15 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)벤조인산 (3.5 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.62 g, 3.5 mmol, 1 당량), HATU (2.0 g, 5.25 mmol, 1.5 당량 ) 및 디이소프로필에틸아민 (730 μL, 4.2 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 17 시간동안 저어주었다. 냉각된 반응물을 물에 붓고 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척한다. 조혼합물을 예비 HPLC로 정제하여 (S)-3-메톡시-4-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 황갈색 고체로 얻는다 (0.047 g, 수율 3 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.76 - 8.73 (2H, m), 7.94 - 7.91 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.42 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.58 (1H, dd, J=5.3, 7.6 Hz), 3.97 (3H, s), 2.78 - 2.69 (6H, m), 2.32 - 2.22 (1H, m), 2.13 - 2.03 (1H, m), 1.81 (4H, dd, J=4.9, 4.9 Hz); MS (ESI+) 516.
실시예 10: (R)-3- 메톡시 -4-(1-페닐-2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00034
(10)
a) (S)- tert -부틸 (2-히드록시-2- 페닐에틸 ) 카바메이트 (화합물 1-III, 스킴 1)
(Advanced Synthesis & Catalysis, 350(13), 1991-1995; 2008)
Figure pct00035
디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시킨 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올 (0.6 g, 4.37 mmol, 1 당량)과 트리에틸아민 (914 μL, 6.57 mmol, 1.5 당량)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.946 g, 4.38 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 2 일간 저어준다. 반응물을 포화된 수용성 암모늄 클로라이드 용액에 담그고 층을 분리한 다음, 수용성 층을 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 모은 유기용액을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 조생산품을 이소-헥산 구배에서 10-100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 (2-히드록시-2-페닐에틸)카바메이트를 밝은 기름으로 얻었다 (1.1 g, 수율 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38 - 7.32 (4H, m), 7.31 - 7.27 (1H, m), 4.98 (1H, s), 4.84 - 4.77 (1H, m), 3.52 - 3.41 (1H, m), 3.29 - 3.21 (2H, m), 1.44 (9H, s).
b) (R)- 메틸 4-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시 벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00036
용매로서 디클로로메탄 (13 mL)를 사용하여 (S)-tert-부틸 (2-히드록시-2-페닐에틸)카바메이트 (0.94 g, 3.98 mmol, 1.1 당량), 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (0.644 g, 3.6 mmol, 1.0 당량)을 출발물질로하여 실시예 4 단계 a에서 도시된 일반적인 절차에 따라, (R)-메틸 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트를 백색 고체로 분리되었다 (1.37 g, 수율 95 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.41 - 7.32 (4H, m), 7.31 - 7.27 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.30 (1H, s), 5.26 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.95 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.73 - 3.65 (1H, m), 3.52 - 3.41 (1H, m), 1.43 (9H, s).
c) (R)- 메틸 4-(2-아미노-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00037
디옥산 (2 mL, 7.8 mmol, 3 당량) 중에 용해시킨 2M 염산을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (1.04 g, 2.6 mmol, 1 당량) 용액에 첨가시키고, 반응물을 주위 온도에서 19 시간 저어주었다. 소디움 카르보네이트 (0.415 g, 3.9 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 조생산물을 디클로로메탄과 물 사이에서 구분시키고, 수용성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (x2). 모은 유기용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 얻어진 기름을 메탄올 중에 용해시키고 용액을 Biotage SCX-2 카트리지 (20 g) 상에 놓았다. 카트리지는 메탄올로 세척하고 메탄올 중 암모니아 (3.5 M)로 용리시킨 다음, 진공 상태에서 증발시켜 (R)-메틸 4-(2-아미노-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트를 맑은 기름으로 얻었다 (0.677 g, 수율 86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.54 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.30 - 7.27 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.17 (1H, dd, J=3.9, 7.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J=7.7, 13.5 Hz), 3.09 (1H, dd, J=3.9, 13.5 Hz).
d) (R)- 메틸 3- 메톡시 -4-(1-페닐-2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00038
아세토니트릴 (7 mL) 중에 용해시킨 (R)-메틸 4-(2-아미노-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (0.196 g, 0.65 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 1,4-디브로모부탄 (85 μL, 0.72 mmol, 1.1 당량), 포타슘 요오드 (0.02 g, 0.12 mmol, 0.18 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (0.224 g, 1.63 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 혼합물을 86 ℃에서 17 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 조원료를 디클로로메탄 구배에서 0-10 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조에이트를 갈색 유리로 얻었다 (0.1 g, 수율 43 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.35-7.26 (3H, m), 6.72 (1H, d, J= 8.3 Hz), 5.84 (1H, dd, J= 3.3, 8.1 Hz), 3.94 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.31-3.2 (2H, m), 3.1-2.94 (4H, m), 1.97-1.94 (4H, m).
e) (R)-3- 메톡시 -4-(1-페닐-2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
(R)-메틸 3-메톡시-4-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조에이트 (0.1 g, 0.28 mmol, 1 당량) 및 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.05 g, 0.28 mmol, 1 당량)을 출발물질로하여 실시예 9 (공정 b)에 도시된 일반적 방법에 따라, (R)-3-메톡시-4-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 크림상 고체로 분리하였다 (0.029 g, 수율 21 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.72 (1H, s), 8.77 (2H, d, J=5.3 Hz), 7.96 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.40 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.1, 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.70 (1H, dd, J=3.8, 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J=8.0, 12.5 Hz), 3.00 - 2.94 (1H, m), 2.82 - 2.69 (4H, m), 1.80 - 1.71 (4H, m); MS (ESI+) 502.
실시예 11: (S)-4-(3-(디메틸아미노)-1- 페닐프로폭시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00039
(11)
a) (S)- 메틸 4-(3-(디메틸아미노)-1- 페닐프로폭시 )-3- 메톡시벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00040
(R)-3-(디메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올 ((R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올을 출발물질로 하여 실시예 26 공정 a에 따른) 및 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발물질로 하여 실시예 4 공정 a에 도시된 일반적인 방법에 따라 (S)-메틸 4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤조에이트를 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.39 - 7.29 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.28 - 7.24 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.33 (1H, dd, J=5.5, 7.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.49 - 2.42 (2H, m), 2.35 - 2.27 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.09 - 1.97 (1H, m).
b) (S)-4-(3-(디메틸아미노)-1- 페닐프로폭시 )-3- 메톡시벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00041
메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 (S)-메틸 4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤조에이트 (0.414 g, 1.2 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (600 μL, 1.2 mmol, 1.0 당량)을 첨가시키고, 얻은 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 저어주고, 주위 온도에서 16 시간동안 저어준다. 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (60 μL, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 반응물을 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (60 μL, 0.12 mmol, 0.1 당량)의 추가 부분을 첨가하기전 50 ℃에서 1.75 시간 저어주었다. 50 ℃에서 3 시간후 반응물을 냉각시키고 용매를 진공상태에서 증발시켰다. 조원료를 메탄올에 용해시키고 용액을 Biotage SCX-2 카트리지 (20 g) 위에 놓았다. 카트리지를 물로 세척하고 생산물을 메탄올 중 암모니아 (3.5 M)로 용리시키고, 진공 상태에서 증발시켜 조 (S)-4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤조인산을 얻었으며, 예비 키랄 SFC (LUX 셀룰로스 4 컬럼, 50/50 메탄올 (0.1 % 디에틸아민)/이산화탄소, 70 mL/분, 120 바 40 ℃)로 정제하여 (R)-4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤조인산을 디에틸아민 염으로서 얻었고 (0.194 g, 수율 40 %),
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.34 - 7.29 (3H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.30 (1H, dd, J=5.6, 7.6 Hz), 3.90 (3H, s), 2.84 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.62 - 2.50 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.10 - 2.00 (1H, m), 1.24 (6H, dd, J=7.2, 7.2 Hz)
그리고, (S)-4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤조인산을 디에틸아민 염으로서 얻었다 (0.082 g, 수율 17 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.43 - 7.39 (2H, m), 7.33 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.29 - 7.23 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.34 (1H, dd, J=5.9, 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 2.81 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.73 - 2.55 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.37 - 2.25 (1H, m), 2.13 - 2.02 (1H, m), 1.22 (6H, dd, J=7.2, 7.2 Hz).
원료를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (200 μL, 1.15 mmol, 5.75 당량)을 첨가한 다음, 용매를 진공 상태에서 제거했으며, 이중클로로포름 (1 mL) 중에 재용해시키고, 아세틸 클로라이드 (15 μL, 0.21 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였으며, 용매를 진공 상태에서 제거하고 상기 원료는 추가 정제공정 없이 다음 공정에 사용되었다.
c) (S)-4-(3-(디메틸아미노)-1- 페닐프로폭시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
(S)-4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤조인산과 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민을 출발물질로하여 실시예 9 공정 b에 도시된 방법에 따라, (S)-4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.76 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.94 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.56 (1H, dd, J=5.4, 7.7 Hz), 3.97 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.27 - 2.14 (1H, m), 2.08 - 1.98 (1H, m) one CH2 is obscured by the residual DMSO signal; MS(ESI+) 490.
실시예 12: (S)-3- 메톡시 -4-(2-( 메틸아미노 )-1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00042
(12)
a) (S)- 메틸 4-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00043
(R)-2-아미노-1-페닐에탄올 (0.627 g, 4.5 mmol, 1 당량), 개미산 (4 mL) 및 포름알데히드 (수중 37 wt%, 8 mL)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 저어주었다. 2M 염산 (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 디에틸 에텔로 2회 세척했다. 수용성 용액을 빙욕조에서 냉각시키고 소디움 히드록시드로 pH 14까지 염기화 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 (x3), 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조한 다음, 진공 상태에서 증발시켜 (R)-2-(메틸아미노)-1-페닐에탄올과 (R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에탄올의 혼합물을 얻었다.
빙욕조에서 냉각된 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시킨 (R)-2-(메틸아미노)-1-페닐에탄올과 (R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에탄올 (0.405 g, 2.45 mmol, 1.5 당량), 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (0.3 g, 1.6 mmol, 1.0 당량) 및 트리페닐 포스핀 (0.65 g, 2.45 mmol, 1.5 당량)의 저어준 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (400 μL, 2.45 mmol, 1.5 당량)을 20 분간에 걸쳐 방울방울 첨가시켰다. 유기용액을 Biotage SCX-2 카트리지 (20 g) 상에 놓았다. 카트리지를 메탄올을 통하여 세척하고 (120 mL), 생산물을 메탄올 중 암모니아 (3.5 M, 100mL)로 용리시켰고, 진공 상태에서 증발시켜 (S)-메틸 3-메톡시-4-(2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)벤조에이트와 (R)-메틸 4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트 혼합물 (0.65 g)을 얻었다. 혼합물을 디클로로메탄 (7 mL)와 트리에틸아민 (450 μL, 3.5 mmol, 3 당량) 중에 용해시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.24 g, 1.1 mmol, 1.1 당량)을 첨가시키고, 빙욕조를 냉각시킨 다음, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 저어주었다. 조혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 이소-헥산 구배에서 20-100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (S)-메틸 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트를 맑은 기름으로 얻었다 (0.1 g, 수율 23 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.48 - 7.38 (2H, m), 7.36 - 7.27 (4H, m), 6.69 (0.5H, d, J=8.6 Hz), 6.63 (0.5H, d, J=8.6 Hz), 5.52 (0.5H, dd, J=3.4, 8.0 Hz), 5.35 (0.5H, dd, J=4.4, 7.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.80 - 3.76 (1H, m), 3.59 - 3.43 (1H, m), 1.87 - 1.83 (3H, m), 1.43 (9H, s) rotameric forms observed in NMR.
b) (S)-4-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 메톡시벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00044
메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 (S)-메틸 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (0.1 g, 0.24 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (125 μL, 0.25 mmol, 1.04 당량)을 첨가시켰고, 얻은 혼합물을 주위 온도에서 22 시간동안 저어주었다. 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (125 μL, 0.25 mmol, 1.04 당량)을 첨가하고, 반응물을 4 시간동안 저어준 후, 반응물을 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (150 μL, 0.3 mmol, 1.25 당량)의 추가 부분을 첨가하기전, 50 ℃에서 2 시간동안 저어주었다. 용매를 진공 상태에서 증발시키고, 물을 첨가하였으며 (3 mL), 2M 염산으로 pH를 7까지 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트로 연속적으로 추출하였으며 모은 추출물을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 진공상태에서 증발시켜 (S)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조인산을 투명한 유리로 얻었다 (0.085 g, 수율 88 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.57 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.37 - 7.26 (4H, m), 6.71 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 6.65 (0.5H, d, J=8.6 Hz), 5.56 - 5.51 (0.5H, m), 5.40 - 5.33 (0.5H, m), 3.93 (3H, s), 3.85 - 3.73 (1H, m), 3.60 - 3.45 (1H, m), 3.01 (1.5H, s), 2.95 (1.5H, s), 1.43 (9H, s); rotameric forms observed in NMR.
c) (S)-3- 메톡시 -4-(2-( 메틸아미노 )-1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
NMP (1 mL) 중에 용해시킨 (S)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤조인산 (0.085 g, 0.21 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.038 g, 0.21 mmol, 1 당량), HATU (0.12 g, 0.315 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.25 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 17 시간 저어주었다. 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.01 g, 0.06 mmol, 0.26 당량)을 첨가하고, 추가하여 계속하여 5 시간동안 가열했다. 반응물을 물에 첨가하고, 얻은 고체를 여과하였으며, 메탄올 중에 현탁시켰다 (6 mL). 디옥산 (250 μL, 1 mmol, 4.8 당량)에 용해시킨 4N HCl을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 24 시간동안 저어주었다. 용매를 진공 상태에서 증발시키고 조반응물을 예비 HPLC로 정제하여 (S)-3-메톡시-4-(2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 연한 황색 고체로 얻었다 (0.033 g, 수율 34 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.72 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.85 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.43 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.67 (1H, dd, J=3.3, 8.8 Hz), 3.98 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J=9.1, 13.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J=3.3, 12.9 Hz), 2.58 (3H, s); MS(ESI+) 462.
실시예 13: (S)-3- 메톡시 -4-(1-(피리딘-3-일) 에톡시 )-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
Figure pct00045
(13)
a) 2-(피리미딘-4-일메틸렌)히드라진카르보티오아미드
Figure pct00046
에탄올 (20 mL)와 물 (20 mL)에 용해시킨 피리미딘-4-카르브알데히드 (2 g, 18.5 mmol, 1.0 당량)과 히드라진카르보티오아미드 (2.02 g, 22.2 mmol, 1.2 당량)의 저어준 혼합물에 진한 염산 (100 μL)을 첨가시키고 반응물을 70 ℃에서 4 시간동안 가열한다. 실온에서 냉각 후 침전물을 여과하여 모으고, 에탄올로 세척한 다음 공기 중에 건조시켜 2-(피리미딘-4-일메틸렌)히드라진카르보티오아미드를 갈색 고체로서 얻었다 (2.1 g, 수율 62 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 11.93 (1H, s), 9.21 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.86 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.59 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J=1.3, 5.3 Hz), 8.03 (1H, s).
b) 5-(피리미딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 (구조식 1-VI 화합물, 스킴 1)
Figure pct00047
에탄올 (24 mL) 중에 용해시킨 2-(피리미딘-4-일메틸렌)히드라진카르보티오아미드 (2.3 g, 12.71 mmol, 1.0 당량)의 저어준 현탁액에 물 (24 mL)에 용해시킨 철(III) 클로라이드 6수화물 (6.87 g, 10.72 mmol, 2.0 당량) 용액을 첨가시켰다. 반응물을 6 시간동안 환류상태에서 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각시켰고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 중에서 용해시키고, 묽은 염산으로 산성화 시켰으며, SCX-2 카트리지 (20 g)를 사용하여 정제하였다. 얻어진 조생산품을 메탄올 중에 3.5 M 암모니아로 용리시킨후 추가하여 디클로로메탄 구배에서 0-10 % 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 황색 고체로서 얻었다 (0.928 g, 수율 40 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.25 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.11 (1H, dd, J=1.5, 5.3 Hz), 7.95 (2H, s).
c) (S)-3- 메톡시 -4-(1-(피리딘-3-일) 에톡시 )-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트, (R)-1-(3-피리딜)에탄올 및 5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 출발물질로하여 실시예 4 (공정 a-c)의 제조시 도시된 일반적 방법을 사용하고, 예비 HPLC로 정제하여 (S)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.29 (1H, s), 9.38 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.05 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.31 (1H, dd, J=1.5, 5.3 Hz), 7.89 - 7.85 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J=4.9, 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.82 (1H, q, J=6.3 Hz), 3.98 (3H, s), 1.68 (3H, d, J=6.6 Hz); MS (ESI+) 435.
실시예 14: (S)-N-(5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-3- 메톡시 -4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00048
(14)
a) 5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 (구조식 1-VI 화합물, 스킴 1)
Figure pct00049
3-플루오로이소니코틴알데히드를 출발물질로하여 실시예 13, 공정 a와 b에 도시된 일반공정을 따라 5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 황색 고체로서 분리되었다 (수율 5 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.79 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.57 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J=5.8, 5.8 Hz), 7.81 (2H, s).
b) (S)-N-(5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-3- 메톡시 -4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트, (R)-1-(3-피리딜)에탄올 및 5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 출발물질로하여 실시예 4에 도시된 일반적인 방법을 사용하여, 예비 HPLC로 정제하여 (S)-N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)벤즈아미드를 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.24 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.54 (1H, dd, J=1.5, 4.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J=5.7, 5.7 Hz), 7.90 - 7.85 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.81 (1H, q, J=6.4 Hz), 3.97 (3H, s), 1.68 (3H, d, J=6.3 Hz); MS (ESI+) 452.
실시예 15: (S)-3- 메톡시 -N-(5-(3- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4-(1-페닐에톡시)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00050
(15)
a) 5-(3- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 (구조식 1-VI 화합물, 스킴 1)
Figure pct00051
3-메틸이소니코틴알데히드를 출발물질로하여 실시예 13, 공정 a와 b에 도시된 일반 공정을 따라 5-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 황색 고체로서 분리되었다 (수율 72 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.58 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.49 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.33 (2H, s), 2.60 (3H, s).
b) (S)-3- 메톡시 -N-(5-(3- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4-(1- 페닐에톡시 ) 벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트, (R)-1-페닐에탄올 및 5-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 출발물질로하여 실시예 4 공정 a-c에 도시된 일반적인 방법을 사용하여, (S)-3-메톡시-N-(5-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1-페닐에톡시)벤즈아미드를 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.14 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.75 - 5.68 (1H, m), 3.98 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.65 (3H, d, J=6.3 Hz); MS (ESI+)447.
실시예 16: (S)-3- 메톡시 -N-(5-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4-(1-페닐에톡시)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00052
(16)
a) 2-((2-메틸피리딘-4-일)메틸렌)히드라진카르보티오아미드
Figure pct00053
디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해시킨 2-메틸이소니코티닌산 (0.597 g, 4.36 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (550 μL, 6.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음 N,N-디메틸프롬아미드 (2 방울)를 첨가하고, 얻은 반응물을 실온에서 밤새 저어주었다. 반응물을 진공상태에서 농축시켜 2-메틸이소니코티노일 클로라이드 염산염을 얻었으며, 추가 정제없이 사용된다. 피리딘 (20 mL) 중에 용해시킨 히드라진카르보티오아미드 (0.37 g, 4.07 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 조 2-메틸이소니코티노일 클로라이드 염산 (0.78 g, 4.07 mmol, 1.0 당량)에 첨가시켰으며, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 저어주었다. 반응물을 농축시키고, 물을 첨가하였으며, 얻은 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하였으며 진공 상태에서 건조하여 2-((2-메틸피리딘-4-일)메틸렌)히드라진카르보티오아미드를 크림상 고체로서 얻었다 (0.66 g, 수율 83 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.62 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.94 - 7.88 (1H, m), 7.70 (2H, s), 7.61 (1H, d, J=5.1 Hz), 2.55 (3H, s).
b) 5-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 (구조식 1-VI 화합물, 스킴 1)
Figure pct00054
2-((2-메틸피리딘-4-일)메틸렌)히드라진카르보티오아미드 (0.66 g, 3.4 mmol)을 출발물질로하여 실시예 13 공정 b의 제조시 도시된 일반적 방법에 따라, 5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 백색 고체로서 분리되었다 (0.366 g, 수율 83 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.51 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.67 (2H, s), 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=5.1 Hz), 2.53 (3H, s).
c) (S)-3- 메톡시 -N-(5-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트, (R)-1-페닐에탄올 및 5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 출발물질로하여 실시예 4 공정 a~c의 제조시 도시된 일반적 방법에 따라, (S)-3-메톡시-N-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)벤즈아미드를 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.25 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.72 (1H, q, J=6.2 Hz), 3.98 (3H, s), 2.69 (3H, s), 1.65 (3H, d, J=6.3 Hz); MS (ESI+) 447.
실시예 17: 4 -((1H-이미다졸-4-일) 메톡시 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00055
(17)
메탄올 (1 mL) 중에 용해시킨 3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)벤즈아미드 (38 mg, 0.058 mmol, 1 당량, 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트, (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 및 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일아민을 출발물질로하여 실시예 4 공정 a-c에서 도시된 일반적 방법에 따라 제조된다) 및 디옥산 (3.0 mL) 중에 용해시킨 4N 염산의 현탁액을 70 ℃에서 2 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조하여 농축시키며, 잔사를 디에틸에텔로 적정하여 4-((1H-이미다졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 연한 황색 고체로서 얻었다 (22 mg, 수율 85 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 14.73 (1H, s), 13.45 (1H, s), 9.23 (1H, s), 8.93 (2H, d, J=2.3 Hz), 8.31 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.91 (3H, dd, J=6.6, 6.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.33 (2H, s), 3.94 (3H, s); MS (ESI+) 409.
실시예 18: 3 - 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00056
(18)
a) 메틸 3- 메톡시 -4-(피리미딘-2- 일메톡시 ) 벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00057
N,N-디메틸프롬아미드 (8 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (0.778 g, 4.3 mmol, 1 당량), 2-클로로메틸피리미딘 염산 (0.775 g, 4.7 mmol, 1.1 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (1.77 g, 12.8 mmol, 3 당량) 용액을 100 ℃에서 밤새 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 구분시켰다. 유기상을 물로 세척하였고, 2M 수용성 소디움 히드록시드와 식염수로 세척하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 메틸 3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤조에이트를 얻었다 (0.295 g, 수율 25 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.78 (2H, d, J=4.9 Hz), 7.62 - 7.57 (2H, m), 7.24 (1H, t, J=4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.42 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.88 (3H, s).
b) 3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤조인산 (구조식 1-V 화합물, 스킴 1)
Figure pct00058
메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (0.29 g, 1.1 mmol, 1 당량)의 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 (1.1 mL, 2.2 mmol, 2 당량)을 첨가시키고 반응물을 60 ℃에서 4.5 시간동안 저어주었다. 메탄올을 진공 상태에서 제거하고, 얻은 현탁액을 물 (5 mL)로 희석시킨 다음, 에텔 아세테이트로 세척하였다. 수용성 상을 2M 수용성 염산으로 pH 4까지 산성화 시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고 물로 세척하여 3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤조인산을 얻었다 (0.077 g, 수율 28 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.70 (1H, s), 8.85 (2H, d, J=4.9 Hz), 7.51 - 7.47 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.35 (2H, s), 3.83 (3H, s).
c) 3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-4-(피리미딘-2- 일메톡시 ) 벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)
무수 N,N-디메틸프롬아미드 (5 mL) 중에 용해시킨 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.054 g, 0.30 mmol, 1 당량)의 용액에 HATU (0.171 g, 0.45 mmol, 1.5 당량), 3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤조인산 (0.077 g, 0.30 mmol, 1 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.39 mmol, 1.3 당량)을 첨가시켰고, 얻어진 혼합물을 70 ℃에서 20 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 수용성 소디움 카르보네이트 용액으로 희석시켰다. 얻은 침전물을 여과하여 모으고 따뜻한 물로 세척하고 디에틸 에텔로 세척하여 3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드를 얻었다 (0.067 g, 수율 53 %).
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) 13.30 (1H, s), 8.86 (2H, d, J=5 Hz), 8.75 (2H, dd, J=4.5, 1.6 Hz), 7.95 (2H, dd, J= 4.5, 1.6), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 8.5, 2.1 Hz), 7.50 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.41 (2H, s), 3.91 (3H, s); MS (ESI+) 421.
실시예 19: 3 - 메톡시 -4-((1- 메틸 -1H-이미다졸-2-일) 메톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00059
(19)
질소 기류하 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시킨 3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)벤조인산 (0.100 g, 0.38 mmol, 1 당량, 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 및 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올을 출발물질로하여, 실시예 4 공정 a와 b에 따라 제조되었다)에 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.18 mmol, 3.1 당량)와 무수 N,N-디메틸프롬아미드 (2 방울)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2 시간동안 저어주었다. N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)을 첨가시켰고, 반응물을 실온에서 4 일간 저어주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 잔사를 무수 피리딘 (2 mL) 중에 용해시키고 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.061 g, 0.34 mmol, 0.9 당량)을 첨가시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 저어주었다.침전물을 여과하여 모으고, 포화 소디움 히드로겐 카르보네이트 용액으로 세척하고, 물과 디에틸 에텔로 세척하여 3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 얻었다(0.082 g, 수율 57 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.62 - 8.59 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78 - 7.73 (3H, m), 7.20 - 7.17 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=1.1 Hz), 5.15 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.71 (3H, s); MS (ESI+) 423.
실시예 20: (S)-5- 메틸 -6-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00060
(20)
a) 6- 클로로 -5- 메틸 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-III 화합물, 스킴 2)
Figure pct00061
질소 기류하 무수 아세토니트릴 (4.5 mL) 중에 용해시킨 6-클로로-5-메틸니코틴산 (0.50 g, 2.9 mmol, 1 당량)의 저어준 현탁액에 티오닐 클로라이드 (4.25 mL, 58.3 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 화합물은 70 ℃에서 1.5 시간동안 저어주었다. 그 다음 반응물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 진공상태에서 제거하였다. 잔사를 질소 기류하에서 놓아두고 무수 피리딘 (8 mL) 중에 용해시켰다. 다음 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.52 g, 2.9 mmol, 1 당량)을 첨가하고 얻어진 반응물을 실온에서 밤새 저어주었다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 다음, 진공상태에서 건조하여 6-클로로-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.76 g, 수율 79 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.65 (1H, s), 8.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.76 (2H, d, J=6.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=6.1 Hz), 2.44 (3H, s).
b) (S)-5- 메틸 -6-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
질소 기류하 무수 디메틸 설폭시드 (2.4 mL) 중에 용해시킨 6-클로로-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.12 g, 0.36 mmol, 1 당량)의 저어준 현탁액에 (S)-1-페닐에탄올 (82 μL, 0.79 mmol, 2.2 당량) 및 소디움 히드리드 (0.031 g, 0.79 mmol, 2.2 당량, 광유에서 60 % 분산)을 첨가시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 10 분간 저어준 다음 90 ℃에서 3 시간 더 저어주었다. (S)-1-페닐에탄올 (8 μL, 0.07 mmol, 0.2 당량) 및 소디움 히드리드 (0.003 g, 0.08 mmol, 0.2 당량, 광유에서 60 % 현탁액)을 첨가시켰고 90 ℃에서 추가 2 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉각시키고 물을 5 방울 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 예비 HPLC로 정제하여 (S)-5-메틸-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 얻었다 (0.074 g, 수율 50 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.31 (1H, s), 8.80 - 8.78 (3H, m), 8.32 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.00 - 7.98 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.42 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.40 (1H, q, J=6.6 Hz), 2.35 (3H, s), 1.67 (3H, d, J=6.6 Hz); MS (ESI+) 418.
실시예 21: (S)-5- 클로로 -6-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00062
(21)
a) 5,6- 디클로로 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-III 화합물, 스킴 2)
Figure pct00063
5,6-디클로로니코틴산 (5.0 g, 26.0 mmol) 및 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (4.64 g, 26.0 mmol)을 출발물질로하여 실시예 20 공정 a에 도시된 일반적 방법을 따라, 5,6-디클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (6.97 g, 수율 76 %)를 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.84 - 8.80 (3H, m), 8.04 - 8.01 (2H, m).
b) (S)-5- 클로로 -6-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
질소 기류하 무수 디메틸 설폭시드 (15 mL) 중에 용해시킨 5,6-디클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (1.5 g, 4.3 mmol, 1 당량)의 저어준 현탁액에 소디움 히드리드 (0.37 g, 9.3 mmol, 2.2 당량, 광유에서 60 % 분산액) 및 (S)-1-페닐에탄올 (0.62 mL, 5.1 mmol, 1.2 당량)을 첨가시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 10 분동안 저어준 후, 90 ℃에서 20 시간동안 더 저어주었다. (S)-1-페닐에탄올 (31 μL, 0.3 mmol, 0.07 당량) 및 소디움 히드리드 (0.02 g, 0.5 mmol, 0.12 당량, 광유에서 60 % 분산액)을 첨가시키고 반응물을 90 ℃에서 추가로 3 시간동안 더 저어주었다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 물로 시킨다음, 디클로로메탄으로 추출하였다 (x3). 모은 유기상을 물로 세척하고 (x2), 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 고체를 디에틸 에텔로 적정하여 (S)-5-클로로-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (1.091 g, 수율 58 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.49 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.81 - 8.79 (2H, m), 8.64 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.02 - 7.99 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.44 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.37 - 7.33 (1H, m), 6.43 (1H, q, J=6.5 Hz), 1.71 (3H, d, J=6.3 Hz); MS (ESI+) 438/440 [MH]+.
실시예 22: (S)-5-((2- 메톡시에틸 )아미노)-6-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-VII, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00064
(22)
질소 기류하 (S)-5-클로로-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.125 g, 0.29 mmol, 실시예 21), BrettPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에텔 부가물 (0.011 g, 0.014 mmol, 0.05 당량), BrettPhos (0.008 g, 0.015 mmol, 0.05 당량) 및 소디움 tert-부톡시드 (0.057 g, 0.59 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 무수 1,4-디옥산 (4.0 mL)와 무수 NMP (0.8 mL)를 첨가시킨 다음, 얻어진 용액을 탈가스화시켰다. 2-메톡시에탄아민 (0.10 mL, 1.14 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 얻어진 용액을 90 ℃에서 24 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 다음 1,4-디옥산을 진공 상태에서 제거하였다. 잔류 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과한 다음, 예비 HPLC로 정제하여 (S)-5-((2-메톡시에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.102 g, 수율 72 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.75 - 8.72 (2H, m), 8.44 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.89 - 7.86 (2H, m), 7.47 - 7.43 (2H, m), 7.38 - 7.33 (3H, m), 7.31 - 7.27 (1H, m), 6.47 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.80 (1H, dd, J=5.6, 5.6 Hz), 3.65 - 3.60 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.39 - 3.35 (2H, m), 1.74 (3H, d, J=6.6 Hz); MS(ESI+) 477.
실시예 23: 6 -( 벤질옥시 )-5- 클로로 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00065
(23)
질소 기류하 무수 디메틸 설폭시드 (20 mL) 중에 용해시킨 5,6-디클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드 (0.996 g, 2.8 mmol, 1 당량, 실시예 21 공정 a)의 저어준 현탁액에 소디움 히드리드 (0.25 g, 6.3 mmol, 2.2 당량, 광유 중에서 60 % 분산액) 및 벤질 알콜 (0.35 mL, 3.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가시켰다. 얻은 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음 디클로로메탄으로 희석시켰다. 얻은 침전물을 여과하여 모아 6-(벤질옥시)-5-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 얻었다 (0.970 g, 수율 82 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.69 (2H, d, J=5.8 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.56 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.47 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.43 - 7.38 (1H, m), 5.57 (2H, s); MS (ESI+) 424/426.
실시예 24: 6 -( 벤질옥시 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-VII, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00066
(24)
질소 기류하 6-(벤질옥시)-5-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드 (0.120 g, 0.28 mmol, 1 당량, 실시예 23), BrettPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에텔 부가물 (0.011 g, 0.014 mmol, 0.05 당량), RuPhos (0.007 g, 0.015 mmol, 0.05 당량) 및 소디움 tert-부톡시드 (0.057 g, 0.59 mmol, 2.1 당량)의 혼합물에 무수 1,4-디옥산 (4.0 mL) 및 무수 NMP (0.8 mL)을 첨가시킨 다음 얻은 용액을 탈가스화시켰다. N-메틸피페라진 (126 μL, 1.1 mmol, 4 당량)을 첨가하고 반응물을 90 ℃에서 밤새 저어주었다. 추가하여 BrettPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에텔 부가물 (0.011 g, 0.014 mmol, 0.05 당량), RuPhos (0.007 g, 0.015 mmol, 0.05 당량) 및 소디움 tert-부톡시드 (0.057 g, 0.59 mmol, 2.1 당량) 및 N-메틸피페라진 (120 μL, 1.1 mmol, 4 당량)을 첨가시킨 다음 반응물을 90 ℃에서 18 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉가시키고 휘발성 용매를 진공 상태에서 제거시켰다. 잔류 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 예비 HPLC로 정제하여 6-(벤질옥시)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.047 g, 수율 34 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.81 - 8.78 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.99 (3H, dd, J=1.6, 4.4 Hz), 7.55 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.47 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 5.56 (2H, s), 3.28 (4H, s), 2.77 (4H, s), 2.45 (3H, s); MS (ESI+) 488.
실시예 25: (S)-5- 메톡시 -6-((1- 페닐에틸 )아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 3-V, 스킴 3)의 제조.
Figure pct00067
(25)
a) 6- 클로로 -5- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 3-III 화합물, 스킴 3)
Figure pct00068
6-클로로-5-메톡시니코틴산 (1.50 g, 8.0 mmol)과 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (1.42 g, 8.0 mmol)을 출발물질로하여 실시예 20 공정 a에 도시된 일반적인 방법에 따라, 6-클로로-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드 (1.98 g, 수율 71 %)을 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.72 (1H, s), 8.82 (2H, d, J=5.6 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.02 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.08 (3H, s).
b) (S)-5- 메톡시 -6-((1- 페닐에틸 )아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 3-V 화합물, 스킴 3)
질소 기류하 6-클로로-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.12 g, 0.35 mmol, 1 당량), BrettPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에텔 부가물 (0.010 g, 0.013 mmol, 0.04 당량), BrettPhos (0.007 g, 0.013 mmol, 0.04 당량) 및 소디움 tert-부톡시드 (0.070 g, 0.73 mmol, 2.1 당량)의 혼합물에 무수1,4-디옥산 (4.8 mL)과 무수 NMP (0.9 mL)을 첨가시킨 다음, 얻은 용액을 탈가스화 시켰다. (S)-α-메틸벤질아민 (176 μL, 1.4 mmol, 4 당량)을 첨가시킨 다음, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 저어주었다. 추가하여 BrettPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에텔 부가물 (0.010 g, 0.013 mmol, 0.04 당량), BrettPhos (0.007 g, 0.013 mmol, 0.04 당량), 소디움 tert-부톡시드 (0.070 g, 0.73 mmol, 3.1 당량) 및 (S)-α-메틸벤질아민 (180 μL, 1.4 mmol, 4 당량)를 첨가시킨 다음 반응 혼합물을 90 ℃에서 6.5 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔사를 셀라이트 플러그를 통하여 여과시켰다. 플러그를 디메틸 설폭시드로 세척시켰고, 얻은 여액을 예비 HPLC로 정제하여 (S)-5-메톡시-6-((1-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 얻었다(0.097 g, 수율 63 %).
1NMR (400 MHz, DMSO) 13.02 (1H, s), 8.80 - 8.78 (2H, m), 8.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.99 - 7.97 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.49 - 5.42 (1H, m), 3.99 (3H, s), 1.58 (3H, d, J=7.1 Hz); MS (ESI+) 433.
실시예 26: (S)-6-(3-(디메틸아미노)-1- 페닐프로폭시 )-5- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00069
(26)
a) (S)-3-(디메틸아미노)-1- 페닐프로판 -1-올 옥살레이트 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2) (WO 2011/027359에서 기술된 바와 같은)
Figure pct00070
에탄올 (6 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올 (1.2 g, 7 mmol, 1 당량) 및 포타슘 요오디드 (0.12 g, 0.72 mmol, 0.1 당량)의 저어준 용액에 디메틸아민 ( 물 중 40 wt% 용액, 6 mL, 47 mmol, 6.7 당량)을 첨가시킨 다음, 혼합물을 64 ℃에서 7 시간동안 가열 시켰다. 2M 소디움 히드록시드 (3 mL, 6 mmol)을 반응물에 추가시킨 다음 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다 (22 mL, 다음 10 mL). 모은 추출물을 식염수로 세척한 다음 진공 상태에서 증발시켜 (S)-3-(디메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올 옥살레이트를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트 (3 mL)와 아세톤 (3 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 mL)와 아세톤 (3 mL) 혼합물 중에 용해시킨 옥살산 (0.630 g, 7 mmol, 1 당량)을 저어주면서 첨가시켰다. 얻은 고체를 여과하여 모으고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 (3x4 mL), 진공 상태에서 건조하여 (S)-3-(디메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올 옥살레이트를 백색 고체로서 얻었다 (1.71 g, 수율 90 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.37-7.35 (4H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J=5.3, 7.6 Hz), 3.18-3.03 (2H, m), 2.74 (6H, s), 1.98-1.91 (2H, m).
b) (S)-6-(3-(디메틸아미노)-1- 페닐프로폭시 )-5- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)
질소 기류하 무수 디메틸 설폭시드 (1.8 mL) 중에 용해시킨 6-클로로-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.09 g, 0.26 mmol, 1 당량, 실시예 25 공정 a)의 저어준 현탁액에 (S)-3-(디메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올 옥살레이트 (0.153 g, 0.57 mmol, 2.2 당량) 및 소디움 히드리드 (0.079 g, 1.98 mmol, 7.6 당량, 광유에서 60 % 분산액)를 첨가시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 10 분간, 그 다음에 90 ℃에서 16 시간동안 저어준다. 반응물을 실온까지 냉각시켜 준다음 물 5 방울을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 예비 HPLC로 정제하여 (S)-6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 얻었다(0.071 g, 수율 53 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.74 - 8.72 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.92 - 7.89 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.42 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.35 - 7.31 (1H, m), 6.36 (1H, dd, J=5.6, 7.8 Hz), 3.98 (3H, s), 2.75 - 2.71 (2H, m), 2.48 (6H, s), 2.41 - 2.28 (1H, m), 2.20 - 2.11 (1H, m); MS (ESI+) 491.
실시예 27: (R)-6-(2-히드록시-1- 페닐에톡시 )-5- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2) 및 실시예 28 : (R)-6-(2-히드록시-2-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)
Figure pct00071
(27)
Figure pct00072
(28)
a) (1R)-1-페닐-2-(( 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )에탄올 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2)
Figure pct00073
질소 기류하 0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (7 mL) 중에 용해시킨 (R)-1-페닐에탄-1,2-디올 (0.984 g, 7.12 mmol, 1 당량) 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (0.180 g, 0.71 mmol, 0.1 당량)의 저어준 용액에 3,4-디히드로피란 (0.715 μL, 7.83 mmol, 1.1 당량)을 첨가시킨 다음 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 6 시간동안 실온에서 밤새 저어주었다. 반응물을 디클로로메탄에서 희석시키고, 포화 소디움 비카르보네이트 (x2)를 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 용매를 진공 상태에서 건조시켰다. 잔사를 이소-헥산 구배에서 0-30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R)-1-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올을 얻었다 (0.33 g, 수율 21 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.43 - 7.34 (4H, m), 7.32 - 7.27 (1H, m), 5.39 - 5.34 (1H, m), 4.79 - 4.73 (1H, m), 4.68 - 4.57 (1H, m), 3.79 - 3.62 (2H, m), 3.52 - 3.40 (2H, m), 1.80 - 1.60 (2H, m), 1.53 - 1.43 (4H, m).
b) 5- 메톡시 -6-((1R)-1-페닐-2-(( 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
Figure pct00074
질소 기류하 무수 디메틸 설폭시드 (2.5 mL) 중에 용해시킨 6-클로로-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.192 g, 0.55 mmol, 1 당량, 실시예 25 공정 a)의 저어준 현탁액에 (1R)-1-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (0.135 g, 0.61 mmol, 1.1 당량) 및 소디움 히드리드 (0.055 g, 1.38 mmol, 2.5 당량, 광유 중 60 % 분산액)을 첨가시킨 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 30 분간 저어준 다음 90 ℃에서 2 시간 더 저어주었다. (1R)-1-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (0.025 g, 0.11 mmol, 0.2 당량) 및 소디움 히드리드 (0.011 g, 0.28 mmol, 0.5 당량, 광유에서 60 % 분산액)의 추가 부분을 첨가한 다음, 반응물을 90 ℃에서 1 시간 더 저어주었다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (30 mL)에 붓고, pH를 8까지 2M 염산을 부가하여 조절하였다. 얻은 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 다음 디에틸 에텔로 세척하여 5-메톡시-6-((1R)-1-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.209 g, 수율 71 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.37 (1H, s), 8.81 (2H, d, J=5.1 Hz), 8.48 - 8.46 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.51 (2H, dd, J=6.8, 6.8 Hz), 7.42 (2H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 7.38 - 7.32 (1H, m), 6.53 - 6.44 (1H, m), 4.75 (1H, s), 4.09 (1H, dd, J=7.5, 11.0 Hz), 4.01 (3H, s), 3.97 - 3.81 (1H, m), 3.74 - 3.69 (1H, m), 3.49 - 3.42 (1H, m), 1.68 - 1.61 (2H, m), 1.52 - 1.41 (4H, m).
c) (R)-6-(2-히드록시-1- 페닐에톡시 )-5- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2) 및 (R)-6-(2-히드록시-2- 페닐에톡시 )-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)
무수 디메틸설폭시드 (1.2 mL) 중에 용해시킨 5-메톡시-6-((1R)-1-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.120 g, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 리튬 클로라이드 (0.049 g, 1.16 mmol, 5 당량)과 물 (0.042 μL, 2.33 mmol, 10 당량)을 첨가시켰으며, 얻은 용액을 90 ℃에서 밤새 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉각시켰으며, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하였다. 여액을 예비 HPLC로 정제하여 (R)-6-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드를 얻었다(0.022 g, 수율 21 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.36 (1H, s), 8.81 - 8.78 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.00 - 7.98 (2H, m), 7.48 - 7.44 (2H, m), 7.40 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.34 - 7.30 (1H, m), 6.31 (1H, dd, J=4.0, 7.6 Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.7, 5.7 Hz), 4.01 (3H, s), 3.97 - 3.86 (1H, m), 3.81 - 3.74 (1H, m); MS (ESI+) 450.
또한 예비 HPLC로 분리시켜 (R)-6-(2-히드록시-2-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.007 g, 수율 7 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.40 (1H, s), 8.81 - 8.78 (2H, m), 8.57 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 - 7.99 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.42 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.37 - 7.32 (1H, m), 5.70 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.05 (1H, q, J=5.3 Hz), 4.50 - 4.46 (2H, m), 3.96 (3H, s); MS (ESI+) 450.
실시예 29: (R)-5- 클로로 -6-(2-히드록시-2- 메틸 -1- 페닐프로폭시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)
Figure pct00075
(29)
a) (R)-2-메틸-1-페닐프로판-1,2-디올 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2)
Figure pct00076
0 ℃, 질소 기류하 무수 테트라히드로퓨란 (100 mL) 중에 용해시킨 (R)-메틸 2-히드록시-2-페닐아세테이트 (2.0 g, 12.0 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 5 ℃ 이하의 내부 반응온도를 유지하면서 메틸마그네슘 클로라이드 (8 mL, 24.0 mmol, 2 당량, 테트라히드로퓨란 중 3M) 방울을 첨가시켰다. 반응물을 0 ℃에서 30 분간 저어준 다음 메틸마그네슘 클로라이드 (8 mL, 24.0 mmol, 2 당량, 테트라히드로퓨란 중 3M)를 첨가시켰다. 반응물을 실온까지 따뜻하게하고 밤새 저어주었다. 반응물을 2M 염산에 pH 1이 될때까지 담근다음 물로 희석시켰다. 테트라히드로퓨란을 진공 상태에서 제거하고, 수용성 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x4). 모은 유기상을 물로 세척하였고 식염수로 세척하였으며, 마그네슘 설페이트에서 건조한 다음, 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 얻은 기름을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 2M 소디움 히드록시드로 세척하고, 물 및 식염수로 세척하였으며, 용매를 진공 상태에서 제거하여 (R)-2-메틸-1-페닐프로판-1,2-디올을 엷은 기름 상으로 얻었다 (1.95 g, 수율 98 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.42 - 7.38 (2H, m), 7.34 - 7.25 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=4.3 Hz), 4.36 (1H, d, J=4.0 Hz), 4.26 (1H, s), 1.10 (3H, s), 1.01 (3H, s).
b) (R)-5- 클로로 -6-(2-히드록시-2- 메틸 -1- 페닐프로폭시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)
질소 기류하 무수 디메틸 설폭시드 (1 mL) 중에 용해시킨 (R)-2-메틸-1-페닐프로판-1,2-디올 (0.071 g, 0.43 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 소디움 히드리드 (0.051 g, 1.28 mmol, 3 당량, 광유에서 60 % 분산액)를 첨가하고 다음 5,6-디클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.150 g, 0.43 mmol, 1 당량, 실시예 21 공정 a)를 첨가한 다음 얻은 혼합물을 70 ℃에서 90 분간 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 물 5 방울을 부가하여 담그고 셀라이트 플러그를 통하여 여과한 다음 예비 HPLC로 정제하여 (R)-5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드를 얻었다(0.043 g, 수율 21 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.43 (1H, s), 8.79 (2H, dd, J=1.4, 4.6 Hz), 8.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.99 (2H, dd, J=1.8, 4.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.38 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.31 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.13 (1H, s), 4.84 (1H, s), 1.32 (3H, s), 1.17 (3H, s); MS (ESI+) 482/484.
실시예 30: 5 - 클로로 -6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)
Figure pct00077
(30)
a) 2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2)
Figure pct00078
pH 12에서 2M 소디움 히드록시드 용액 중에 용해시킨 2-아미노-1-(피리딘-2-일)에탄올 디히드로클로라이드 (1.0 g, 4.7 mmol) 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다 (x3). 모은 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 용매를 진공상태에서 건조시켜 2-아미노-1-(피리딘-2-일)에탄올 (0.31 g, 2.2 mmol)을 얻었다. 2-아미노-1-(피리딘-2-일)에탄올 (0.31 g, 2.2 mmol, 1 당량)을 개미산 (0.7 mL) 중에서 용해시키고, 수용성 포름알데히드 용액 (1.4 mL, 37 %)에 용해시킨 다음, 얻은 용액을 85 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 디에틸에틸로 세척하였다. 수용성 상을 2M 소디움 히드록시드 용액으로 염기화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다 (x2). 모은 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 용매를 진공 상태에서 제거하여 2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올을 얻었으며 (0.135 g, 수율 37 %), 추가 정제없이 사용될 수 있다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.54 - 8.53 (1H, m), 7.73 - 7.67 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.20 - 7.16 (1H, m), 4.82 - 4.77 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=3.8, 12.1 Hz), 2.52 (1H, dd, J=10.0, 12.1 Hz), 2.36 (6H, s).
b) 5- 클로로 -6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)
질소 기류하 무수 디메틸 설폭시드 (1 mL) 중에 용해시킨 5,6-디클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.100 g, 0.28 mmol, 1 당량, 실시예 21 공정 a)의 용액에 무수 디메틸 설폭시드 (1 mL) 중에 용해시킨 2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올 (0.061 g, 0.37 mmol, 1.3 당량) 용액을 첨가시킨 다음 소디움 히드리드 (0.025 g, 0.62 mmol, 2.2 당량, 광유 중에서 60 % 분산액)를 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 10 분간 저어준 다음 90 ℃에서 16 시간동안 더 저어주었다. 반응물을 실온에서 냉각시키고 물 5 방울에 담그었으며, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 예비 HPLC로 정제하여 5-클로로-6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.045 g, 수율 33 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.85 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.80 - 8.77 (2H, m), 8.60 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85 - 7.82 (2H, m), 7.68 - 7.62 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J=5.4, 6.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J=2.8, 9.3 Hz), 3.29 (1H, dd, J=9.3, 13.6 Hz), 3.04 (1H, dd, J=2.9, 13.5 Hz), 2.52 (6H, s); MS (ESI+) 482/484.
실시예 31: (R)-6-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00079
(31)
a) 6- 플루오로 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-III 화합물, 스킴 2)
Figure pct00080
NMP (14 mL) 중에 용해시킨 5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.2 g, 6.7 mmol, 1 당량), 6-플루오로니코틴산 (1 g, 6.7 mmol, 1.05 당량), HATU (3.8 g, 10 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 8.0 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 18 시간 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 물 (100mL) 중에 넣었다. 얻은 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 상태에서 건조시켜 6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 백색 결정으로 얻었다 (1.87 g, 수율 93 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.69 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.83 - 8.80 (2H, m), 8.75 - 8.69 (1H, m), 8.04 - 8.01 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz).
b) (R)-6-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
소디움 히드리드 (0.07 g, 1.65 mmol, 5 당량, 광유에서 60 % 분산액)를 디메틸 설폭시드 (2 mL) 중에 용해시킨 (R)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에탄올 (0.19 g, 1.15 mmol, 3.5 당량, 실시예 6 공정 a) 용액에 첨가시킨 다음, 얻은 현탁액을 주위 온도에서 15 분간 저어주었다. 6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드 (0.1 g, 0.33 mmol, 1 당량) 및 디메틸 설폭시드 (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 90 분간 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 물 5 방울을 첨가시켰다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과한 다음, 예비 HPLC로 정제하여 (R)-6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드 (0.064 g, 수율 44 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.6 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.78 - 8.75 (2H, m), 8.43 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.97 - 7.94 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.42 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.37 - 7.31 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.47 (1H, dd, J=3.8, 9.1 Hz), 3.16 (1H, dd, J=9.1, 13.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J=3.7, 13.3 Hz), 2.45 (6H, s); MS (ESI+) 447.
실시예 32: 6 -((( 1S,2R )-1-(디메틸아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일) 옥시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
Figure pct00081
(32)
a) ( 1S,2R )-1-(디메틸아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-올 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2) (Org. Lett. 2012, 14 , 812)
Figure pct00082
(1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (1.0 g, 6.7 mmol, 1 당량), 개미산 (3.5 mL) 및 포름알데히드 (물 4.5 mL 중 37 wt%)의 혼합물을 115 ℃에서 17.5 시간동안 저어주었다. 냉각 반응물을 증발시키고, 물 (5 mL)을 첨가시킨 다음, 반응 잔사를 빙욕조에서 냉각시킨 다음 진한 소디움 히드록시드 (3 mL)를 사용하여 pH 14까지 염기화 시켰다. 반응물을 디클로로메탄 (3x25 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 진공 상태에서 증발시켜 (1S,2R)-1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올을 연한 황색 액체로서 얻었다 (1.4 g, 수율 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34 - 7.18 (4H, m), 4.48 - 4.41 (1H, m), 4.07 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J=8.1, 16.4 Hz), 2.80 (1H, dd, J=7.7, 16.3 Hz), 2.28 (6H, s).
b) 6-((( 1S,2R )-1-(디메틸아미노)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일) 옥시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (실시예 31 공정 a)와 (1S,2R)-1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올을 출발물질로하여 실시예 31 공정 b에 도시된 일반적 방법에 따라, 6-(((1S,2R)-1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.10 (1H, s), 9.05 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.79 (2H, d, J=5.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.45 - 7.40 (1H, m), 7.37 - 7.31 (3H, m), 7.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.03 (1H, q, J=6.1 Hz), 4.59 (1H, d, J=6.3 Hz), 3.40-3.34 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=5.2, 16.5 Hz), 2.41 (6H, s); MS (ESI+) 459.
실시예 33: (S)-6-((1-(디메틸아미노)-3- 페닐프로판 -2-일) 옥시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00083
(33)
a) (S)-2-히드록시- N,N -디메틸-3- 페닐프로판아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
Figure pct00084
(S)-2-히드록시-3-페닐프로판산 (5.3 g, 31.9 mmol, 1 당량), 디메틸아민 (물 중 40 wt% 용액, 24 mL, 47.8 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (8.3 mL, 47.8 mmol, 1.5 당량)의 용액에 빙용조에서 냉각된 테트라히드로퓨란 (100 mL) 중에서 30 분간에 걸쳐 부분적으로 HATU (18 g, 47.8 mmol, 1.5 당량)을 첨가했다. 욕조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 18 시간동안 저어주었다. 반응물을 20 mL 체적이 될 때까지 진공 상태에서 농축시켰고 에틸 아세테이트 (100 mL)와 1M 염산 (100 mL) 사이에서 구분했다. 층들을 분리시키고 수용액을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하였다. 모은 유기용액을 1M NaOH (100 mL)과 물 (30 mL)로 성공적으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 조반응물을 이소-헥산 구배에서 20-100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-히드록시-N,N-디메틸-3-페닐프로판아미드를 무색 고체로 얻었다 (2.27 g, 수율 37 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.33 - 7.20 (5H, m), 4.62 - 4.56 (1H, m), 3.69 (1H, d, J=8.3 Hz), 2.97 (3H, s), 2.96 - 2.84 (2H, m), 2.79 (3H, s).
b) (S)-1-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-2-올 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2)
(WO2007072153)
Figure pct00085
테트라히드로퓨란 (10 mL) 중에 용해시킨 (S)-2-히드록시-N,N-디메틸-3-페닐프로판아미드 (1.0 g, 5.2 mmol. 1 당량)의 용액을 빙욕조에서 냉각시켰다. 테트라히드로퓨란 (10 mL, 20 mmol, 4 당량) 중에 용해시킨 리튬 알루미늄 히드리드 2N을 10 분간에 걸쳐 첨가한 다음, 냉각 상태를 제거시키고 반응물을 주위 온도에서 20 시간동안 저어주었다. 반응물을 빙욕조에서 냉각시키고 포화 수용성 소디움 히드로젠 카르보네이트 (1 mL)와 물 (3 mL)에 담궜다. 혼합물을 에텔로 2회 추출하였고, 모은 유기 용액을 1M 염산 (20 mL와 10 mL)로 추출하였다. 모은 수용성 용액을 진한 소디움 히드록시드 (3 mL)로 염기화하고 에텔로 추출한다 (3x25 mL). 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 진공 상태에서 증발시켜 (S)-1-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-2-올을 맑은 기름상으로 얻었다 (0.883 g, 수율 95 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.31 - 7.19 (5H, m), 3.91 - 3.84 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=7.1, 13.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J=5.6, 13.6 Hz), 2.33 (1H, dd, J=10.4, 12.1 Hz), 2.24 (6H, s), 2.19 (1H, dd, J=3.2, 12.1 Hz).
c) (S)-6-((1-(디메틸아미노)-3- 페닐프로판 -2-일) 옥시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (실시예 31 공정 a) (0.08 g, 0.26 mmol)과 (S)-1-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-2-올 (0.064 g, 0.35 mmol)을 출발물질로하여 실시예 31 공정 b의 제조시 도시된 일반적 방법에 따라, (S)-6-((1-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 분리시켰다 (0.03 g, 수율 25 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 - 8.94 (2H, m), 8.80 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.06 - 7.92 (2H, m), 7.32 (4H, d, J=6.3 Hz), 7.26 - 7.21 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.78 - 5.70 (1H, m), 3.15 - 2.99 (2H, m), 2.78 - 2.65 (2H, m), 2.36 (6H, s); MS (ESI+) 461.
실시예 34: 6 -((1- 페닐프로판 -2-일) 옥시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00086
(34)
디메틸 설폭시드 (1 mL) 중에 용해시킨 1-페닐프로판-2-올 (0.115 g, 0.85 mmol, 3 당량), 6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (실시예 31 공정 a) (0.085 g, 0.28 mmol, 1 당량)과 세슘 카르보네이트 (0.275 g, 0.85 mmol, 3 당량)의 혼합물을 160 ℃에서 2.75 시간 가열하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 예비 HPLC로 정제하여 6-((1-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 머스터드 색깔의 고체를 얻었다 (0.025 g, 수율 21 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.39 (1H, s), 9.00 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.82 - 8.79 (2H, m), 8.41 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.02 - 7.99 (2H, m), 7.36 - 7.33 (4H, m), 7.28 - 7.22 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.59 - 5.52 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J=6.8, 13.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J=6.1, 13.6 Hz), 1.36 (3H, d, J=6.1 Hz); MS (ESI+) 418.
실시예 35: (S)-6-(1-(피리딘-3-일) 에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00087
(35)
a) 6- 클로로 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-III 화합물, 스킴 2)
Figure pct00088
빙욕조에서 냉각된 피리딘 (10 mL) 중에 용해시킨 6-클로로니코티노일 클로라이드 염산 (0.985 g, 5.6 mmol, 1 당량)의 현탁액에 5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.0 g, 5.6 mmol, 1 당량)을 첨가시켰다. 혼합물을 주위 온도까지 덥게하고 16 시간동안 저어주었다. 얻은 고체를 여과 했고, 포화 수용성 소디움 히드로겐 카르보네이트로 연속적으로 세척하고, 진공 상태에서 건조하기전 물로 세척하여 6-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 백색 고체로 얻었다 (1.61 g, 수율 91 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.72 (1H, s), 9.10 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.77 - 8.75 (2H, m), 8.50 (1H, dd, J=2.5, 8.6 Hz), 7.98 - 7.96 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz).
b) (R)-6-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
디메틸 설폭시드 (1.5 mL) 중에 용해시킨 소디움 히드리드 (0.032 g, 0.8 mmol, 2.5 당량, 광유에서 60 % 분산액), (S)-1-(피리딘-3-일)에탄올 (0.045 g, 0.37 mmol, 1.2 당량) 및 6-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (0.1 g, 0.31 mmol, 1 당량) 혼합물을 70 ℃에서 2 시간동안 가열시켰다. (S)-1-(피리딘-3-일)에탄올 (0.01 g, 0.08 mmol, 0.26 당량)과 소디움 히드리드 (0.02 g, 0.5 mmol, 1.6 당량, 광유 중에서 60 % 분산액)을 첨가시킨 다음 70 ℃에서 추가 3 시간을 계속하여 가열하였고, 주위 온도에서 16 시간동안 가열시켰다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과한 다음 예비 HPLC로 정제하여 (S)-6-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 황색 고체로 얻었다 (0.017 g, 수율 14 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.40 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.81 (2H, dd, J=3.9, 3.9 Hz), 8.77 - 8.74 (1H, m), 8.56 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.45 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 8.02 - 7.98 (2H, m), 7.96 - 7.92 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=4.8, 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.40 (1H, q, J=6.6 Hz), 1.72 (3H, d, J=6.6 Hz); MS (ESI+) 405.
실시예 36: 6 -((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 3-V 화합물, 스킴 3)의 제조.
Figure pct00089
(36)
NMP (1 mL) 중에 용해시킨 1-(피리딘-3-일)에탄아민 (0.142 g, 1.16 mmol, 5 당량)과 6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (실시예 31 공정 a) (0.07 g, 0.23 mmol, 1 당량, 실시예 31 공정 a)의 혼합물을 150 ℃에서 1 시간동안 가열시켰다. 혼합물을 예비 HPLC로 정제하여 6-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 오렌지색 고체로 얻었다 (0.069 g, 수율 74 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.59 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.79 - 8.77 (2H, m), 8.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.98 - 7.96 (2H, m), 7.85 - 7.81 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=4.8, 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.31 - 5.26 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=6.8 Hz); MS (ESI+) 404.
실시예 37: (S)-6-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴2 )의 제조.
Figure pct00090
(37)
a) 클로로 -5-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메톡시 )니코틴산 (구조식 2-I 화합물, 스킴 2)
Figure pct00091
메틸 6-클로로-5-히드록시니코틴에이트와 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용하여 실시예 4 (공정 a-b)에 도시된 일반적 방법에 따라, 클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴산을 크림상 고체로 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.67 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.94 (2H, dd, J=2.9, 11.2 Hz), 3.45 - 3.36 (2H, m), 2.15 - 2.07 (1H, m), 1.75 (2H, dd, J=1.5, 12.9 Hz), 1.50 - 1.38 (2H, m).
b) (S)-6-(1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
6-클로로-5-메틸니코틴산, 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민과 (S)-1-페닐에탄올을 사용하여 실시예 20 (공정 a-b)에 도시된 일반적 방법에 따라, (S)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드를 분리시켰다 (수율 17 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.38 (1H, s), 8.85 - 8.82 (2H, m), 8.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.05 - 8.02 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.44 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.14 - 3.98 (4H, m), 3.51 - 3.44 (2H, m), 2.25 - 2.17 (1H, m), 1.86 - 1.79 (2H, m), 1.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.56 - 1.45 (2H, m); MS (ESI+) 518.
실시예 38: (S)-6-(3- 몰포리노 -1- 페닐프로폭시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00092
(38)
a) (S)-3-몰포리노-1-페닐프로판-1-올 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2)
Figure pct00093
테트라히드로퓨란 (3 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-요오드-1-페닐프로판-1-올 (0.326 g, 1.24 mmol, 1.0 당량) (Biological and Pharmaceutical Bulletin, 34(4), 538-544, 2011) 및 몰포린 (0.544 mL, 6.22 mmol, 5.0 당량)의 용액을 환류 온도에서 3 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 식염수를 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (x2). 모은 유기층을 진공 상태에서 농축시키고 잔사를 디클로로메탄 구배에서 0-10 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-몰포리노-1-페닐프로판-1-올을 무색 검으로 얻었다 (0.25 g, 수율 91 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38 (1H, dd, J=3.0, 3.0 Hz), 7.37 - 7.34 (4H, m), 6.37 (1H, s), 4.95 (1H, dd, J=5.7, 5.7 Hz), 3.76 (4H, dd, J=4.7, 4.7 Hz), 2.65 (4H, s), 2.52 (2H, s), 1.90 - 1.85 (2H, m).
b) (S)-6-(3- 몰포리노 -1- 페닐프로폭시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
(S)-3-몰포리노-1-페닐프로판-1-올 (0.104 g, 0.47 mmol) 및 6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (실시예 31 공정 a) (0.129 g, 0.427 mmol, 1 당량, (실시예 31 공정 a))를 출발물질로하여 실시예 31 공정 b의 제조시 도시된 일반적 방법에 따라 (S)-6-(3-몰포리노-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드 (0.108 g, 수율 50 %)를 분리 시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.14 (1H, s), 8.91 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.79 (2H, d, J=4.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J=2.5, 8.6 Hz), 7.98 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.35 - 7.30 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.34 - 6.29 (1H, m), 3.62 (4H, dd, J=4.5, 4.5 Hz), 2.48 - 2.40 (6H, m), 2.31 - 2.21 (1H, m), 2.13 - 2.03 (1H, m); MS (ESI+) 503.
실시예 39: (R)-6-(2- 몰포리노 -1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (화합물 2-V, 스킴 2)의 제조.
Figure pct00094
(39)
a) (R)-2-히드록시-2- 페닐에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2)
Figure pct00095
질소 기류하 0 ℃에서 무수 피리딘 (2 mL) 중에 용해시킨 (R)-1-페닐에탄-1,2-디올 (0.5 g, 3.6 mmol, 1.0 당량)의 저어준 용액에, 0 ℃에서 온도를 유지하면서 20 분간에 걸쳐 부분적으로 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.76 g, 4.0 mmol, 1.1 당량)를 첨가시켰다. 반응물을 실온까지 덥히고 밤새 저어주었다. 식염수를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (x 2). 모은 유디층을 1 M 염산 (x 2)과 물로 세척한 다음 용매를 진공 상태에서 제거하여 (R)-2-히드록시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체로서 얻었다 (0.817 g, 수율 78 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.76 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.37 - 7.32 (5H, m), 5.81 (1H, d, J=4.6 Hz), 4.81 (1H, dd, J=4.9, 11.3 Hz), 4.07 - 4.04 (1H, m), 2.47 (3H, s).
b) (R)-2-몰포리노-1-페닐에탄올 (구조식 2-IV 화합물, 스킴 2)
Figure pct00096
테트라히드로퓨란 (2 mL) 중에 용해시킨 (R)-2-히드록시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.219 g, 0.75 mmol, 1.0 당량)과 몰포린 (0.328 mL, 3.75 mmol, 5.0 당량)의 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 저어주었다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 식염수를 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (x2). 모은 유기층을 진공상태에서 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 구배에서 0-10 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-몰포리노-1-페닐에탄올을 크림상 고체로 얻었다 (0.095 g, 수율 61 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.37 - 7.34 (4H, m), 7.30 - 7.26 (1H, m), 4.76 (1H, dd, J=3.5, 10.4 Hz), 3.78 - 3.73 (4H, m), 2.79 - 2.71 (2H, m), 2.58 - 2.43 (4H, m).
c) (R)-6-(2- 몰포리노 -1- 페닐에톡시 )-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)니코틴아미드 (구조식 2-V 화합물, 스킴 2)
(R)-2-몰포리노-1-페닐에탄올 (0.050 g, 0.241 mmol)과 6-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드 (실시예 31 공정 a) (0.066 g, 0.219 mmol, (실시예 31 공정 a))를 출발물질로하여 실시예 31 공정 b에 도시된 일반적 방법에 따라, (R)-6-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드를 분리시켰다 (0.048 g, 수율 45 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.79 - 8.76 (2H, m), 8.42 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.86 - 7.84 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.36 - 7.27 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J=3.8, 8.8 Hz), 3.68 - 3.58 (4H, m), 3.07 (1H, dd, J=8.7, 13.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=3.9, 13.5 Hz), 2.65 - 2.52 (4H, m); MS (ESI+) 489.
실시예 40: 4 -( 이소인돌린 -2- 일메틸 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)벤즈아민 (화합물 4-VII, 스킴 4)의 제조.
Figure pct00097
(40)
a) 메틸 4-( 이소인돌린 -2- 일메틸 )-3- 메톡시벤조에이트 (구조식 4-IV 화합물, 스킴 4)
Figure pct00098
N,N-디메틸프롬아미드 (5 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (0.53 g, 2.04 mmol, 1 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (0.56 g, 4 mmol, 2 당량)의 저어준 현탁액에 이소인돌린 (280 μL, 2.45 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 17 시간 저어주었다. 용매를 진공 상태에서 제거한 다음 조생산물을 물과 디클로로메탄 사이에서 구분을 얻었다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 진공 상태에서 증발시켰다. 잔사를 이소-헥산 구배에서 10-100 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 붉은 액상으로 얻었다 (0.417 g, 수율 70 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55-7.53 (2H, m), 7.18 (4H, s), 4.0-3.98 (6H, m), 3.92-3.91 (6H, m).
b) 4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시벤조인산 (구조식 4-V 화합물, 스킴 4)
Figure pct00099
메탄올 (12 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시벤조에이트 (0.417 g, 1.4 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (3 mL, 6 mmol, 4 당량)을 첨가시키고 얻은 혼합물을 주위에서 3 일동안 저어주었다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 물을 첨가하였다. pH를 5로 2M 염산을 사용하여 조절하고 체적을 진공 상태에서 감소시켰다. 얻은 고체를 여과하여 모으며, 물로 세척하고 진공 상태에서 건조하여 4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시벤조인산을 녹색 고체로 얻었다 (0.258 g, 수율 65 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.0 (1H, s), 7.6-7.56 (1H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.25-7.17 (4H, m), 3.92 (2H, s), 3.9 (4H, s), 3.86 (3H, s).
c) 4-( 이소인돌린 -2- 일메틸 )-3- 메톡시 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 벤즈아미드 (화합물 4-VII, 스킴 4)
NMP (2 mL) 중에 용해시킨 4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시벤조인산 (0.114 g, 0.4 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.071g, 0.4 mmol, 1 당량), HATU(0.23 g, 0.6 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.58 mmol, 1.45 당량)의 용액을 70 ℃에서 밤새 저어주었다. 냉각된 반응물을 물 중에 담궜고, 얻은 고체를 여과시키고 진공 상태에서 건조시켰다. 조원료를 더운 에탄올로 적정하였다 (x2). 다음 진공 상태에서 건조하기 전 더운 물과 더운 에탄올 (x2)로 계속하여 적정한 다음, 예비 HPLC로 정제하여 4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 얻었다 (0.022 g, 수율 12 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.83 - 8.81 (2H, m), 8.04 - 8.01 (2H, m), 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J=1.5, 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43 - 7.34 (4H, m), 4.46 - 4.46 (6H, m), 4.04 (3H, s); MS (ESI+) 444.
본 발명의 추가 화합물의 구조 (실시예)를 다음 표 1에 기재하였다.:
표 1
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
실시예 194: (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 플루오로 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 1-VII, 스킴 1)의 제조.
Figure pct00149
a) (R)- 메틸 4-(2-아미노-1- 페닐에톡시 )-3- 플루오로벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00150
실시예 10, 공정 b와 c에 지시된 일반적 공정에 따라 (S)-tert-부틸 (2-히드록시-2-페닐에틸)카르바메이트 (0.6 g, 2.5 mmol, 1.2 당량, 실시예 10 공정 a) 및 메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트 (0.36 g, 2.1 mmol, 1.0 당량)으로부터 분발하여, (R)-메틸 4-(2-아미노-1-페닐에톡시)-3-플루오로벤조에이트를 맑은기름으로 분리 시켰다.(0.152 g, 수율 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71 (1H, dd, J=2.0, 11.6 Hz), 7.61 - 7.58 (1H, m), 7.35 (4H, d, J=4.3 Hz), 7.32 - 7.27 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J=8.5, 8.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J=3.9, 7.7 Hz), 3.84 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J=7.6, 13.6 Hz), 3.11 (1H, dd, J=4.0, 13.6 Hz).
b) (R)- 메틸 4-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 플루오로벤조에이트 (구조식 1-IV 화합물, 스킴 1)
Figure pct00151
(R)-메틸 4-(2-아미노-1-페닐에톡시)-3-플루오로벤조에이트 (0.15 g, 0.52 mmol, 1 당량), 개미산 (0.6 mL) 및 포름알데히드 (물 중 37 wt%, 1.1 mL)의 혼합물에 85 ℃에서 5 시간동안 저어주었으며 다음 주위 온도에서 추가로 16 시간동안 저어주었다. 반응물을 증발시키고 얻은 잔사를 디클로로메탄 (5 mL)과 2M 수용성 소디움 히드록시드 (4.5 mL) 사이에서 구분시켰다. 유기상을 분리하고 수용성 상을 디클로로메탄 (2x5 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 얻은 오일을 메탄올 중에서 용해시키고, 용액을 Biotage SCX-2 카트리지 (2 g)에 놓았다. 카트리지를 메탄올을 통하여 세척하고, 생산물을 메탄올 중 암모니아 (3.5 M)로 용리시킨 다음, 진공 상태에서 증발시켜 (R)-메틸 4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-플루오로벤조에이트를 맑은 기름 상으로 얻었다 (0.122 g, 수율 74 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.69 (1H, dd, J=2.1, 11.7 Hz), 7.61 - 7.57 (1H, m), 7.37 - 7.30 (4H, m), 7.29 - 7.26 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J=8.3, 8.3 Hz), 5.41 (1H, dd, J=3.4, 8.5 Hz), 3.84 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J=8.5, 13.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J=3.3, 13.6 Hz), 2.39 (6H, s).
c) (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1- 페닐에톡시 )-3- 플루오로 -N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (구조식 1-VII 화합물, 스킴 1)
메탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 (R)-메틸 4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-플루오로벤조에이트 (0.122 g, 0.38 mmol, 1 당량)의 저어준 용액에 2M 수용성 소디움 히드록시드 용액 (380 μL, 0.76 mmol, 2 당량)을 첨가한 다음, 얻은 혼합물을 주위 온도에서 24 시간동안 저어주었다. pH를 2M 염산으로 6까지 조절하고 용매를 진공 상태에서 제거하여 조 (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-플루오로벤조인산을 얻었으며, 추가 정제없이 다음 공정에 사용되었다. NMP (1.5 mL) 중에 용해시킨 (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-플루오로벤조인산 (0.38 mmol, 1 당량), 5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일 아민 (0.075 g, 0.42 mmol, 1.1 당량), HATU (0.22 g, 0.57 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.46 mmol, 1.2 당량)의 용액을 70 ℃에서 29.5 시간을 저어주었다. 반응물을 물로 희석시키고 (10 mL), 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 다음 진공 상태에서 건조시킨다. 조반응물을 예비 HPLC로 정제한 다음 따뜻한 물로 적정하여 (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드를 갈색의 고체로 얻었다 (0.057 g, 수율 32 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.75 (1H, s), 8.79 - 8.76 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J=2.2, 12.2 Hz), 7.98 - 7.95 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J=1.3, 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.43 (2H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.38 - 7.30 (2H, m), 5.83 (1H, dd, J=3.9, 8.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J=7.9, 13.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.8, 13.4 Hz), 2.43 (6H, s); MS (ESI+) 464.
실시예 201: NOX1 억제 효능 측정
다음의 방법으로 본 발명에 따른 화합물들의 활성에 대하여 NOX1 활성의 억제 또는 감소로 실험하였다:
형광측정
hNOX1 효소에 의하여 생성된 반응성 산소 (Reactive oxygen species; ROS) 생산량을 Amplex® Red 시약을 사용하여 세포와 막-기초의 양자 측정법에서 형광으로 측정하였다. 호스라디쉬 퍼옥시다제 (HRP) 존재하, 무색이고 디히드로소루핀의 비형광 유도체인, Amplex® Red 시약 (10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사진, AR)을 544 nm와 590 nm각각의 여기와 방출파장에서 높은 형광성의 리소루핀을 얻기 위한 1:1 화학양론적으로 물과 반응시킨다.
재료
hNox1을 과발현하는 CHO 세포막을 문헌에 기재된 대로 사전 제조하였다 (Palicz et al., 2001, J. Biol. Chem, 76, 3090). 초음파 완충액 (11 % 슈크로스, 120 mM NaCl, 1 mM EGTA in PBS, pH 7.4)에서 재현탁한 후, 세포를 초음파로 파쇄한 다음 원심분리하였다 (200 g, 10 분). 상등액을 17/40 %(w/v) 중절 슈크로스 구배위에 층을 형성시키고 원심분리하였다 (30 분 동안 150,000 g). 막분획을 17/40 % 인터페이스에서 모으고, 10 μL 시료를 담근 다음, -80 ℃로 저장하였다. 단백질 농도를 브래드포드 시약으로 측정하였다. 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드 (FAD) (카타로그 # F6625-500MG), MgCl2 (카타로그 # M8266-100G), 포스파티딘산 (PA) (카타로그 # P3591-50MG)를 Sigma-Aldrich에서 구입했다. Horseradish peroxidase (HRP) (카타로그 # 10108090001)은 Roche에서 구입하였다. NADPH (카타로그 #A1395, 0500)는 Applichem에서 구입하였다. Amplex red (AR) (카타로그 # A22177)는 Invitrogen에서 구입하였다. 96 well 폴리프로필렌과 블랙 플레이트는 Milian에서 구입하였다 (카타로그 # 055529 및 # 055218, 각각). FLUOstar OPTIMA 마이크로플레이트 리더는 BMG Labtech (독일)에서 공급받았다. Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation을 PerkinElmer (독일)에서 공급되었다.
측정 1: hNOX1 막에서 ROS 생산측정
hNOX1 막 측정 완충액
모든 용액을 얼음 위에 놓고 빛을 차단하였다. 1X hNOX1 막 형광 측정 완충액 중 최종 농도는 PBS pH 7, 6 μM FAD, 15 μM PA, 1 mM MgCl2, 12.5 μM AR, 0.02 u/ml, 125 ng 막, 1.5 μg 보조인자 및 30 μM NADPH이었다.
상기 NADPH를 12 mM의 농도에서 물 중에 용해시키고, 4 ℃를 유지하면서 금속전이 플레이트로 전이시켰다. 상기 NADPH을 측정 바로직전 반응을 시작하기 위하여 측정용 플레이트에 첨가하였다.
화합물 희석
화합물의 연속 희석 (1:3, 10 연속 희석)을 96 well 프로필렌 플레이트 - Row B-H 컬럼 1-10 중 100 % DMSO 용액 중에서 실행하였고, Row A, 컬럼 1-10 비교화합물을 포함시켰고 , 개시농도는 10 -2 M (10 mM )이었다. 측정시 최종 농도는 10 -4 M (100 μM )이었다. 화합물에서 Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation을 사용하여 30 μl /well PBS를 30 μl /well으로 전이하여 PBS 완충액 중 2배로 희석시켰다. 컨트롤 웰컬럼 1 및 12에 50 % PBS pH 7 중 60 μl DMSO 포함시켰다.
반응 혼합물과 측정
반응 혼합물을 Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation을 사용하여 분산시켰다. 막 혼합물 90 μl를 96 웰 검정 플레이트 - 컬럼 2-11, 컬럼 1 Row A-D, 컬럼 12 Row E-H 중에 분산시켰다. 대조 혼합물 90 μl를 에쎄이 플레이트 - 컬럼 1 Row E-H, 컬럼 12 Row A-D 중에 분산시켰으며, 이는 배경신호 측정을 위한 웰이다. 화합물 2 μl를 Zephyr® Compact Liquid Handling Workstation을 사용하여 각 측정 플레이트 웰에 분산시켰다. 화합물을 갖은 반응 혼합물을 Titramax microplate 인큐베이터에서 온화하게 진당하면서 20 분간 37 ℃에서 측정용 플레이트에서 인큐베이팅하였다. NADPH의 10 μl을 측정용 플레이트에서 분산시켰다. 형광 해독을 위하여 FLUOstar OPTIMA 마이크로플레이트 리더로 10 분간 37 ℃에서 기록하였다 (8 시클, 1 시클 지속은 55 초이다).
측정 2: hNOX1 세포에 대한 ROS 생산측정
세포 기초 측정을 위하여, NOX1 발현이 테트라시크린으로 유발되었고, 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA)가 T-REx™-CHO-hNOX1 세포 중 히드로젠 퍼옥시드의 생산을 증가시키기 위하여 사용되었다.
세포 완충액
세포를 위해 사용된 완충액에 1 % 포도당을 함유한 HBSS buffer를 포함시켰으며, 분석 24 시간 전에 화합물을 10 % 혈청 및 1 % 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM/F12 중에서 테트라시클린 (1 mg/ml)으로 인큐베이팅 되었다. 측정한 날, 세포들을 트립신으로 떼어내고 다음 1200 rpm으로 5 분간 원심분리 하였다. 배지를 흡인하고 세포를 세포 완충액 중에서는 재현탁화시켰다. 세포를 계산하고 2.5배로 재현탁시키고, 106 세포/ml이었다. 세포 펠렛은 얼음에 유지하였다.
hNOX1 세포 형광 측정 완충액
모든 용액을 얼음 위에 놓고 빛을 차단하였다. 1X hNOX1 세포 형광 측정 완충액의 최종 농도는 HBSS/5 % Glc pH 7, 25 μM AR, 0.45 u/ml HRP, 100 nM PMA 및 50,000 세포/100 μl 반응물이었다. HRP를 4 ℃가 유지되는 금속전이 플레이트에 전이 시켰다. HRP를 측정하기 바로 직전 반응을 시작하기 위해서 측정용 플레이트에 첨가시켰다. AR 시약을 검정 96 마이클로플레이트 중 혼합물을 분산시키기 바로 전 혼합물 중에 첨가시켰다.
화합물 희석
위에서 hNOX1 막에 대한 ROS 생산 측정과 동일하다.
반응 혼합물과 측정
다음 사항을 제외하고는 위에서 기재된 바와 같다:
- 테트라시클린으로 유발된 세로와 혼합하고 PMA로 자극시켰으며, 컬럼 2-11 중에서 이루어졌으며, 완전 신호측정을 위한 웰로 컬럼 1 Row A-D, 컬럼 12 Row E-H 내 있었으며,
- 비유발 세포와 혼합하고 PMA로 자극시켰으며, 컬럼 1 Row E-H, 배경 신호측정을 위한 웰로 컬럼 12 Row A-D 내에 있었으며,
- 반응 혼합물을 화합물과 10 분동안 인큐베이팅 시켰으며,
- HRP 10 μl를 반응을 개시하기 위하여 순수 측정용 플레이트에 첨가시켰으며,
- 형광 독해를 위하여 12회 시클동안 기록을 했으며, 계산기를 사용하여 얻었으며, 1 분에서 12 분 사이에 데이터 슬로프를 해독하도록 측정하였으며, 계산기를 사용하였다.
하기 표 2에 위의 측정 1에 기재된 측정방법으로 측정된 바와 같은 NOX 억제 백분율을 요약하였으며, GraphPad Prism Software (GraphPad Software Co., San Diego, CA)를 사용한 비선상 회귀 분석으로 계산된 억제 상수(inhibitory constant)로 나타내었다.:
표 2
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 202: 생체 혈관 생성 측정
혈관 생성을 Elevage Janvier (프랑스)에서 주문한 수컷 쥐 C57BL/6 mice (20-22 g)에서 시험하였다. Amsbio에서 주문한 혈관 반응기 (생체내 혈관 생성 측정에 직접 채용, 참조 3450-048-K)를 킷트 주문에 따라 제작되었다. 간략하게 설명하면, 임플란트 그레이드 실리콘 실린더의 한쪽을 막은 소위 혈관 반응기 (angioreactors)에 혈관성 조절 인자를 갖던 배재하던 사전 혼합된 Trevigen's PathClear® 기부 막 주출액 (BME) 20 μl를 채운 것이다. Peprotech에서 주문된 VEGF (10 μg) and FGF (50 μg)의 혼합물을 사용하였다. 마우스당 2개의 혈관 반응기를 쥐의 등측 내 피하에 이식하였다. 혈관 생성 개시가 이루어지면, 혈관 내피 세포가 BME 내에서 성장하게되며 혈관 반응기 내에서 관을 형성한다. 이식 후 15 일정도 일찍 FITC-렉틴 측정 시스템을 사용하여 혈관 생성 조정 인자내에 반응을 보이는 유효량을 결정하기에 충분한 세포들이 존재하게 된다. 쥐를 D0 to D14에서 경구 공급으로 (10 ml/kg) 발명의 화합물을 투여하였다.
실시예 203: 생체내 덱스트란 설페이트 소디움-유발 결장염
결장염(Colitis)을 5 일동안 식수 중에 3.5 % 덱스트란 설페이트 소디움 (36,000-50,000 MW, MP Biomedical)으로 유발시켰다. 쥐를 발명의 화합물로 경구공급 (10 ml/kg)으로 D0 내지 D5까지 투여하였다. 마지막 투여를 D5에서 동물 마취전 2 시간에 행하였다. 쥐를 마취시키고 결장을 제거하고 청결하게한 후, -80 ℃에서 NADPH-의존성 슈퍼옥시드를 저장하였으며, 세대 (generation)를 루시게닌 (lucigenin)을 이용한 조직 중 화학 형광으로 측정하였다.
실시예 204: 생체내 TNBS-유발 결장염 모델
본 발명의 화합물로 트리니트로벤젠 설포네이트 (TNBS)-유도된 결장염 모델 중에서 실험하였으며, TNBS에 의하여 유도된 장염으로, 4 주 동안 C57Bl/6 쥐들 중에서 직장내로 투여시킨것이나 동물을 발명의 화합물로 4 주 동안 경구 공급으로-투여하였다. 케모카인과 미에로퍼옥시다제 효능 (포식세포의 표시자)을 결장 조절물 중에서 측정되었다. 면역세포염증은 헤마토실린-에오신 착색의 병력심사로 진행되었다.
실시예 205: 아테롬성 동맥경화의 생체내 모델
본 발명의 화합물을 다음과 같은 아테롬성 동맥경화 모델에 실험하였다. 6 주 된 ApoE-/- 수컷 쥐에게 스트렙토조신 (시그마-알드리히) 55 mg/kg의 용량을 5 회 매일 복강내 (IP) 주사를 하여 당뇨를 유발시켰다. 당뇨군과 비당뇨군 ApoE-/- 쥐에게 본 발명의 화합물 투여하였는바, 10 주 동안 매일 공급하였다. 10 주 후 동물을 소디움 펜토바비톤 IP (체중당 100 mg/kg; Euthatal, Sigma-Aldrich)로 마취시켰으며, 기관을 빠르게 절개하였다. 플레이크 면적의 평가는 Sudan IV-Herxheimer's solution (BDH, Poole UK)로 착색 후, 안면 분석법을 사용하여 수행하였다. 대동맥의 파리핀 부위를 니트로티로신 (Millipore), F4/80 (Abcam), 단세포 화학 유연제 단백질 1 (MCP-1; BioVision) 및 4-히드록시노네날 (4-HNE) (Abcam)의 염색에 사용될 수 있다.
실시예 206: 생체내 빙초산 유발 통증 모델
본 발명의 화합물을 다음과 같이 통증 유발 모델에 실험을 하였다. 쥐에 초산 (0.5 % i.p.)을 주사하였다. 이 처치로 조절중인 쥐에서 인식할 수 있는 몸부림 응답을 유발시켰다. 몸부림 수를 초산 투여 후 5분에 개시하여 10 분 동안 세웠다. 군당 12 마리가 연구되었다. 실험은 부분 망실험으로 행하여 졌다. 발명의 화합물을 시험전 60 분에 투여되었으며 (즉, 초산 투여 전 55 분), 대조군과 비교하였다. 모르핀 (16 mg/kg, p.o.)을 실험전 60분 (즉, 초산 투여 후 55 분)에서 투여는 진통 참조 물질로 사용되었다.
실시예 207: 생체내 UV-유발 통증 모델
본 발명의 화합물을 다음과 같이 통증 모델에 실험하였다. 쥐의 염증 통증이 350 mJoules/cm2 자외선 방사에 후방 발(hind paw)의 발바닥 표면을 노출시켜 유발되었다. 열적 통각 감퇴를 UVB 전 및 UVB 2 일후 Hargreaves test를 사용하여 평가하였다. 기계적 통각 감퇴는 UVB 전 및 UVB 3 일후 디지탈 Randall-Selitto device를 사용하여 평가하였다. 모든 동물은 dRS (digital Randall-Selitto) 시험 후 3 일에 안락사 시켰다. 혈장 시료와 동측 발을 모았다. 본 발명의 화합물을 1 일 1 회 3 일간 투여하였다.
실시예 208: 생체내 캡사이신-유발 통증 모델
본 발명의 화합물들을 다음과 같은 통증 모델에 실험하였다. 랫트 염증성 통증을 후방 발의 발바닥 표면에 캡사이신 (Capsaicin) 10 μg을 주사하여 유발시켰다. 캡사이신 투여 전 및 투여 후 30, 60, 90 초에 전자 Von Frey test를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물 투여는 캡사이신 투여전 60 초에 투여되었다.
실시예 209: 생체내 류마티스성 관절염 통증 모델
본 발명의 화합물들을 다음과 같은 통증 모델에 실험하였다. 수컷 DBA (Dilute Brown Non-Agouti) 마이스에 꼬리 베이스에 유제를 피내 주입하였다. 연구 21 일째 동물은 유발된 관절염에 콜라겐 투입을 하였다. 다음 동물을 발명의 화합물을 42 일까지 투여하였다. 42 일째 전자 Von Frey test를 사용하여 체중과 임상 증상을 연구내내 모니터하였다. 조인을 모으고, PFA 중에서 고정시키고 관절염 스코어를 H&E 착색 후 정량하였다.
실시예 210: 생체내 인플루엔자 모델
본 발명의 화합물들을 다음과 같은 인플루엔자 모델에 실험하였다. A/Puerto Rico/8/34 (PR8) 바이러스를 성장시켰고, 6 주령 암쥐 B6에게 계란-성장 바이러스 스톡을 10 배 희석시켜 연속적으로 투여하므로서 50 % 치사량과 50 % 마우스 감염량을 적정화 시켰다 (LD50 및 MID50, 각각). 사망을 최초 체중 25 % 이상 소실된 경우 또는 주입 후 3 일후에 폐에 양성 계란 감염 용량 (Egg Infectious Dose; EID)으로 정의된 감염이 LD50 (치사율) 또는 MID50 (마우스 감염율)을 개변적 적정을 결정하기 위하여 종말적으로서 사용되었으며, Reed 및 Muench에 의하여 서술된 바 있다.
C57Bl/6 마이스를 5-8 주령에 PR8의 50 MID50 또는 20 MID50으로 군내에 감염시켰으며, 3급-아밀 알콜 중에 용해시킨 2,2,2-트리브로모에탄올 (Avertin; Sigma-Aldrich)을 복강내 투여로 진정하 이루어졌다. 쥐들을 매일 체중을 달았다. 최초 체중의 100 % 이하로 떨어지지 않은 마우스를 감염되지 않은 것으로 가정하여 장기적으로 연구에서 생략되었다. 계산된 1 LD50은 1000 MID50과 동등하다. 마우스에게 14 일 동안 발명의 화합물을 투여하였고, 체중과 치사율을 추적하였다. D14 일에 마우스를 안락사 시키고 폐를 바이러스 적정과 염증성 케모카인의 량과 ELISA에 의한 사이토카인을 위해서 균질화 시켰다.
실시예 211: 생체내 파킨슨 질환에 대한 MPTP 마우스 모델
본 발명 화합물을 다음과 같은 파킨슨 질환의 모델에 실험하였다. 본 발명의 선택된 화합물들은 카테터에 연결된 Alzet 삼투압 미니 펌프를 사용하여 쥐의 측면 수직으로 직접 투여하였다. 주입후 하루에 쥐는 매 2 시간마다 MPTP (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)을 투여하였으며, 하루에 총 3 번 투여하였다. MPTP 주입 후 7 일에 모든 동물을 희생시켰다. 생화학 분석을 위해서, 뇌를 모으고, 스냅 (snap)을 SN (substantia nigra) 및 ST (striatum) 유래 총 단백질 분해물의 후 제조를 위하여 그리고 도파민 량을 측정하기 위하여 동결시켰다. 면역 유래 화학분석을 위하여 동물을 식염수와 PBS 중 4 % 파라포름알데히드를 심장내로 주입하였고, 밤새 4 % 파라포름알데히드를 침수-고정시켰으며, 30 % 슈크로스 중에서 동결 방지시켰다. 펼가 결과는 다음과 같다:
a) 기하성 계산에 의한 흑색질 (substantia nigra; SN) 중에서 TH-양성 도파민성 (DA) 뉴론의 수와 HPLC에 의한 선조체 (striatum) 중 도파민 감량을 분석하였고;
b) Alpha-Synuclein 응집과 pS129 alpha-synuclein 수치를 면역조절 화학 및 웨스턴-브롯으로 각각 측정하였다.

Claims (21)

  1. 구조식 (I)에 따른 아미도 티아디아졸 유도체와, 호변이성체, 기하이성체, 광학활성체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 활성인 유도체.
    Figure pct00155

    여기서, X는 CR1과 N으로부터 선택되고; Y는 CH 또는 N으로부터 선택되며;
    A 1 은 -OCHR5-, -NR4-CHR5-, -CH2NR4- 및 -CH2-O-로부터 선택되고; R 1 은 H, 할로겐 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 2 는 H, 할로겐, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 C1-C6 알킬 아미노, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, -O-R8 및 -NR9R10으로부터 선택되고; R 3 는 구조식 -(CHR6)n-A2 기이고 또는 R3는 A1으로부터의 CHR5 모이어티와 함께 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 임의 치환된 고리를 형성하며; 또는 R3는 A1으로부터의 NR4 모이어티와 함께 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 임의 치환된 고리를 형성하며; n은 0~4의 정수이고 (0, 1, 2, 3 또는 4와 같다); R 4 는 H 및 임의 치환된 알킬로부터 선택되며; A 2 는 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴에서 선택되는 임의 치환된 고리이며; R 5 는 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아미노카르보닐, 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬 및 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 6 는 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 알킬 아미노, 임의 치환된 아미노 및 히드록시로부터 선택되고, 그리고 여기서 R6기는 독립적으로 각 반복유닛 (CHR6)을 위해서 선택되며; R 7 는 H, 할로겐 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R 8 은 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬 C1-C6 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬; 임의 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 9 와 R 10 은 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C2-C8 사이클로알킬 C1-C6 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 임의 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 임의 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 및 임의 치환된 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N인 아미도 티아디아졸 유도체.
  3. 제1항에 있어서, X가 CR1인 아미도 티아디아졸 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH인 아미도 티아디아졸 유도체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 아미도 티아디아졸 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 -OCHR5-인 아미도 티아디아졸 유도체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 -NR4-CHR5인 아미도 티아디아졸 유도체.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 -CH2NR4인 아미도 티아디아졸 유도체.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 -CH2-O-인 아미도 티아디아졸 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 및 2에서 선택되는 아미도 티아디아졸 유도체.
  11. 다음 군에서 선택된 제1항에 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 아미도 티아디아졸 유도체:
    4-(1-페닐에톡시)-3-(피페리딘-4-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    3-(2-히드록시에톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    5-클로로-6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(3-히드록시-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(2-(메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)벤즈아미드;
    3-메톡시-N-(5-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1-페닐에톡시)벤즈아미드;
    3-메톡시-N-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1-페닐에톡시)벤즈아미드;
    4-((1H-이미다졸-4-일)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    5-메틸-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-클로로-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-((2-메톡시에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(벤질옥시)-5-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(벤질옥시)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-메톡시-6-((1-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-히드록시-2-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-클로로-6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    6-(3-몰포리노-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    4-(이소인돌린-2-일메틸)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    6-(벤질옥시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-메톡시-6-(1-페닐 에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
    2-메틸-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    2-메틸-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(벤질옥시)-2-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-메톡시-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(벤질옥시)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(벤질옥시)-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)니코틴아미드;
    5-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-(메틸아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(벤질옥시)-5-(메틸아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-클로로-6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-클로로-6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-5-메틸-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-((2-히드록시에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-((2-몰포리노에틸)아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-(디메틸아미노)-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-메톡시-6-((1-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-(디메틸아미노)-6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-(메틸아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)벤즈아미드;
    3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(티아졸-4-일메톡시)벤즈아미드;
    3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(티아졸-2-일메톡시)벤즈아미드;
    3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-(2-메톡시에톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((5-메틸이속사졸-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((2-플루오로벤질)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((5-시클로프로필이속사졸-3-일)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시-4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤즈아미드;
    N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(3-히드록시-1-페닐프로폭시)-3-메톡시벤즈아미드;
    N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시벤즈아미드;
    4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)니코틴아미드;
    5-클로로-6-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    4-(3-히드록시-1-페닐프로폭시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(벤질옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(벤질옥시)-N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    6-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-5-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((1-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(벤질옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((메틸(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((1H-인돌-1-일)메틸)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(페녹시메틸)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((메틸(페닐)아미노)메틸)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    6-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(티오펜-3-일메톡시)니코틴아미드;
    6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(1-(4-클로로페닐)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(3-히드록시-3-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(벤질옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(메틸(1-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((2-(디메틸아미노)-2-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-(피리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-페닐에틸)아미노)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    4-((6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((2,3-디히드로벤조푸란-3-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(시클로프로필(페닐)메톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-((2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(1-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-펜에톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(벤질옥시)-3-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(벤질옥시)-2-클로로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(피리딘-3-일메톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(벤질옥시)-2-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-(벤질옥시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    4-페녹시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    6-페녹시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((1-(디메틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-((4-페닐부탄-2-일)옥시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-페닐프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(3-(4-메톡시페닐)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-메틸-6-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    3-메톡시-4-(2-메톡시-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    3-메톡시-4-(2-몰포리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    6-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로폭시)-5-메톡시-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
    6-(1-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
    5-메톡시-6-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-메톡시-6-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    5-메틸-6-(1-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 니코틴아미드;
    5-메톡시-6-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리미딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드;
    4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-플루오로-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    3-클로로-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드; 및
    4-(2-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드.
  12. 약제용 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 아미도 티아디아졸 유도체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미도 티아디아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 조성물이 항-혈관 생성 작용을 갖는 조성물로, 상기 하나이상의 아미도 티아디아졸 유도체와 암 치료에 유용한 1종 이상의 보조제와 조합한 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 대사 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경 염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질병 및/또는 내이에 영향을 미치는 증상, 염증성 질환, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염 질병, 알러지성 질환, 외상성 상해, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장관계 질병 또는 질환, 혈관 신생, 혈관 신생 의존성 증상 및 그외 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련된 질병 및/또는 질환으로부터 선택되는 질병 또는 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 아미도 티아디아졸 유도체.
  16. 제15항에 있어서, 질환은 흑색종, 피부암, 유방암, 혈관종 또는 혈관 섬유종, 및 피부, 폐, 췌장, 유방, 결장, 후두, 난소, 전립선, 직장결장, 머리, 목, 고환, 림프, 골수, 골, 육종, 직장, 땀샘조직의 종양의 혈관신생 (neovascularization)이 있는 암으로부터 선택되는 질환인 아미도 티아디아졸 유도체.
  17. 제15항에 있어서, 상기 질환이 아교모세포종(glioblastoma)인 아미도 티아디아졸 유도체.
  18. 제15항에 있어서, 상기 질환이 관절 조직 또는 건선 조직과 같은 염증조직의 혈관생성이 있는 염증성 질환인 아미도 티아디아졸 유도체.
  19. 제15항에 있어서, 상기 아미도 티아디아졸 유도체가 방사선 치료제와 함께 조합하여 투여하는 아미도 티아디아졸 유도체.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 아미도 티아디아졸 유도체 또는 이의 약제학적 조성물을 필요시 하는 환자에게 투여하며, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 대사 질환, 피부 질환, 골 질환, 신경 염증 및/또는 신경 퇴행성 질환, 신장 질병, 생식기 질환, 눈 및/또는 렌즈에 영향을 미치는 질병 및/또는 내이에 영향을 미치는 증상, 염증성 질환, 간 질병, 통증, 암, 섬유증 질환, 정신 질환, 감염 질병, 알러지성 질환, 외상성 상해, 패혈성, 출혈성 및 과민성 쇼크, 위장관계 질병 또는 질환, 혈관 신생, 혈관 신생 의존성 증상 및 그외 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 (NADPH 옥시다제)와 관련된 질병 및/또는 질환으로부터 선택되는 질병 또는 증상을 앓고 있는 환자에게 투여하는 방법.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 혈관 형성(angiogenesis) 억제용량을 투여를 필요하는 환자 또는 조직에 투여하는 것을 포함하는, 필요시 환자 또는 조직에서 혈관 생성을 억제하는 방법.
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