EA021606B1 - Гетероароматические арилтриазольные производные в качестве ингибиторов фермента pde10a - Google Patents

Гетероароматические арилтриазольные производные в качестве ингибиторов фермента pde10a Download PDF

Info

Publication number
EA021606B1
EA021606B1 EA201290517A EA201290517A EA021606B1 EA 021606 B1 EA021606 B1 EA 021606B1 EA 201290517 A EA201290517 A EA 201290517A EA 201290517 A EA201290517 A EA 201290517A EA 021606 B1 EA021606 B1 EA 021606B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
triazol
phenyl
triazolo
ethyl
Prior art date
Application number
EA201290517A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290517A1 (ru
Inventor
Аск Пюшль
Якоб Нильсен
Ян Келер
Джон Пол Килберн
Мауро Мариго
Мортен Ланггор
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201290517A1 publication Critical patent/EA201290517A1/ru
Publication of EA021606B1 publication Critical patent/EA021606B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где НЕТ-1 представляет собой гетероароматическую группу формулы II; где НЕТ-1 выбирают из группы, состоящей из имидазо[1,2-а]пиримидина, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиридина, имидазо[4,5-b]пиримидина и т.д., и где НЕТ-1 может быть необязательно замещен посредством вплоть до трех заместителей R2-R4, независимо выбранных из Н; С-Салкила; галогена; циано, галоген(C-C)алкила; фенила; алкокси и С-Сгидроксиалкила; и где * означает место прикрепления, Q представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из С-Салкила, С-Салкокси, галогена и т.д.; -L- представляет собой связующее звено, выбранное из -S-CH-, -CH-S-, -CH-CH-, -СН=СН- и -С≡С-; R1 выбирают из Н; С-Салкила; С-Салкил(С-С)циклоалкила; С-Сгидроксиалкила, CHCN, CHC(O)NH, C-Сарилалкила и С-Салкилгетероциклоалкила; при условии, что соединение не представляет собой 2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]-1Н-бензимидазол; 2-[[[3-(2-пиразинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил]тио]-1Н-бензимидазол;1-этил-5-(1-пиперидинилсульфонил)-2-[[[3-(2-тиенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]-1Н-бензимидазол; 6-метил-2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]-1Н-бензимидазол и т.д.; и их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, при условии, что, когда связующее звено (L) представляет собой -CH-S-, тогда НЕТ-1 не является ни имидазо[1,2-а]пиридином, ни имидазо[1,2-а]пиримидином. Также изобретение относится к применению соединений в качестве лекарственного средства, являющегося ингибитором фермента PDE10A.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает гетероароматические соединения, которые являются ингибиторами фермента ΡΌΕ10Α и сами по себе являются полезными для лечения нейродегенеративных и психических расстройств. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, и способы лечения расстройств с использованием соединений изобретения.
Предпосылки создания изобретения
В изобретении даются ссылки на различные публикации в полном объеме. Раскрытия этих публикаций, таким образом, являются включенными в эту заявку путем ссылки для более полного описания существующего уровня техники, к которому имеет отношение это изобретение.
Циклические нуклеотиды циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (сСМР) действуют в качестве внутриклеточных вторичных мессенджеров, регулирующих огромное количество процессов в нейронах. Внутриклеточные сАМР и сСМР вырабатываются аденил- и гуанилциклазами и разрушаются под действием фосфодиэстераз (ΡΌΕδ) циклических нуклеотидов. Внутриклеточные уровни сАМР и сСМР регулируются внутриклеточной сигнализацией, и стимуляция/подавление аденил- и гуанилциклаз в ответ на активацию СРСК (рецептор, сопряженный с Сбелком) представляет собой хорошо изученный (точно охарактеризованный) путь регулирования концентраций циклических нуклеотидов (Αηΐοηί, Р.А. Ргоп!. №игоепйосгшо1. 2000, 21, 103-132). Уровни сАМР и сСМР в свою очередь контролируют активность сАМР-и сСМР-зависимых киназ, а также других белков с отвечающими элементами циклических нуклеотидов, которые через последующее фосфорилирование белков и посредством других процессов регулируют важнейшие нейрональные функции, такие как синаптическая передача, нейрональная дифференциация и выживание.
Существует 21 ген фосфодиэстеразы, которые могут быть подразделены на 11 семейств генов. Существует десять семейств аденилилциклаз, два семейства гуанилилциклаз и одиннадцать семейств фосфодиэстераз. РЭШк представляют собой класс внутриклеточных ферментов, которые регулируют уровни сАМР и сСМР через гидролиз циклических нуклеотидов до их соответственных нуклеотидмонофосфатов. Некоторые ΡΌΕδ разрушают сАМР, отчасти сСМР и отчасти и то, и другое. Большая часть ΡΌΕδ имеет широкораспространенную экспрессию и имеет роли во многих тканях, хотя некоторые из них являются более специфическими в отношении тканей.
Фосфодиэстераза 10А (ΡΌΕ10Α) представляет собой фосфодиэстеразу с двойной специфичностью, которая может превращать как сАМР в АМР, так и сСМР в СМР (ЬоидЬпеу, К. е! а1. Сепе 1999, 234, 109117; РиркЫде, К. е! а1. Ειιγ. 1. ВюсЬет. 1999, 266, 1118-1127 и 8ойег1ш§, 8. е! а1. Ргос. ЫаЙ. АсаФ 8сР 1999, 96, 7071-7076). ΡΌΕ10Α в основном экспрессируется в нейронах в стриатуме, в прилежащем ядре и в обонятельном бугорке (Ко!ега, 1. е! а1. ВюсЬет. ВюрЬук. Ке8. Сотт. 1999, 261, 551-557 и 8еедег, Т.Р. е! а1. Вгат КекеагсЬ, 2003, 985, 113-126).
ΡΌΕ10Α мыши является первым идентифицированным членом РОБЮ-семейства фосфодиэстераз (РиркЫде, К. е! а1. 1. Вю1. СЬет. 1999, 274, 18438-18445 и Ьои§Ьпеу, К. е! а1. Сепе 1999, 234, 109-117), и идентифицированы Ν-терминальные сплайс-варианты генов как крысы, так и человека (Ко!ега, 1. е! а1. ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Сотт. 1999, 261, 551-557 и РиркЫде, К. е! а1. Ειιγ. 1. ВюсЬет. 1999, 266, 11181127) . Существует высокая степень гомологии по видам. ΡΌΕ10Α локализуется у млекопитающих единственным образом в сравнении с другими ΡΌΕ-семействами. мРНК для ΡΌΕ10 сильно экспрессируется в семеннике и в головном мозге (РиркЫде, К. е! а1. Ειιγ. 1. ВюсЬет. 1999, 266, 1118-1127; 8ойегЬп§, 8. е! а1. Ргос. №!1. Αсаά. 8сЕ 1999, 96, 7071-7076 и ЬоидЬпеу, К. е! а1. Сепе 1999, 234, 109-117). Эти исследования показывают, что в пределах головного мозга экспрессия ΡΌΕ10 является самой высокой в стриатуме (хвостатое ядро и путамен), прилежащем ядре и в обонятельном бугорке. Позднее проведен анализ картины экспрессии мРНК ΡΌΕ10Α в головном мозге грызунов (8еедег, Т.Р. е! а1. Αϋκ!. 8ос. №игоксЕ 2000, 26, 345.10) и белка ΡΌΕ10Α (МеппШ, Р.8. е! а1. ^ЬЬат Нагуеу КекеагсЬ СопГегепсе РЬокрЬоФек!егаке т Неа1!Ь апй ПЦеаке, Ройо, Ройида1, Эес. 5-7, 2001).
ΡΌΕ10Α экспрессируется с высокими уровнями посредством срединных шипиковых нейронов (М8Ц) хвостатого ядра, прилежащего ядра и посредством соответствующих нейронов обонятельного бугорка. Они составляют срединную (основную) часть системы базальных ядер. Срединный шипиковый нейрон (М8Ц) имеет ключевую роль в кортико-ядерно-таламокортикальной петле, интегрирующей конвергентный кортикальный/таламический вход и посылающей эту интегрированную информацию обратно в кортикальный слой. М8№ экспрессируют два функциональных класса нейронов: класс Ό1, экспрессирующий дофаминовые рецепторы Ό1, и класс Ό2, экспрессирующий дофаминовые рецепторы Ό2. Класс Όι нейронов составляет часть прямого стриарного выводящего пути, который широко функционирует, содействуя поведенческим реакциям. Класс Ό2 нейронов составляет часть непрямого стриарного выводящего пути, который функционирует, подавляя поведенческие реакции, которые конкурируют с поведенческими реакциями, которым содействует прямой путь. Эти конкурирующие пути действуют подобно педали тормоза и педали акселератора в автомобиле. При самом простейшем подходе рассмотрения отсутствие/недостаток движения при болезни Паркинсона имеет место в результате чрезмерной активности непрямого пути, тогда как избыточное движение при заболеваниях, таких как болезнь Хан- 1 021606 тингтона, отражает чрезмерную активность прямого пути. ΡΌΕΙΟΑ-регуляция сАМР- и/или сОМРсигнализации в дендритном участке этих нейронов может быть вовлечена в фильтрацию кортико/таламического входа в Μ3Ν. Кроме того, ΡΌΕ10Α может участвовать в регуляции высвобождения ΟΑΒΑ (γ-аминомасляная кислота) в черной субстанции и в бледном шаре (Зеедег, Т.Р. с1 а1. Вташ КекеатсЬ, 2003, 985, 113-126).
Антагонизм дофаминового рецептора И2 точно установлен в лечении шизофрении. С 1950-х гг. антагонизм дофаминового рецептора И2 является основным направлением в лечении психозов, и все эффективные антипсихотические лекарственные средства антагонизируют рецепторы И2. Эффекты рецепторов Ό2, вероятно, опосредованы, в первую очередь, нейронами в стриатуме, прилежащем ядре и в обонятельном бугорке, поскольку эти зоны получают наиплотнейшие дофаминергические проекции и имеют наисильнейшую экспрессию рецепторов И2 (Копгайр С. Лий Нескегз. З. ЗоаеК οί Вю1одюа1 РкусЫа1гу. 2001, 50, 729-742). Агонизм дофаминового рецептора И2 приводит к снижению уровней сАМР в клетках, где он экспрессируется в результате ингибирования аденилатциклазы, и это является компонентом И2-сигнализации (3!ооГ, 1. С; КеЬаЫап Р№. №Лиге 1981, 294, 366-368 и №ус, К. Α. е! а1. 1оитпа1 οί РесерЮг апй 31дпа1 Ттапкйисйоп 2004, 24, 165-205). В свою очередь, антагонизм рецептора И2 эффективно повышает уровни сАМР, и этот эффект мог быть симулирован ингибированием сАМР-расщепляющих фосфодиэстераз.
Большая часть из 21 гена фосфодиэстераз экспрессируется широко; следовательно, ингибирование, вероятно, имеет побочные эффекты. Поскольку ΡΌΕ10Α в этом контексте имеет желательный профиль экспрессии с высокой и сравнительно специфической экспрессией в нейронах стриатума, прилежащего ядра и обонятельного бугорка, то вероятно, что ингибирование ΡΌΕ10Α имеет эффекты, подобные антагонизму рецептора И2, и, следовательно, имеет антипсихотические эффекты.
Хотя ингибирование ΡΌΕ10Α, как ожидают, отчасти симулирует антагонизм рецептора И2, можно было бы предположить, что оно имеет отличный профиль. Рецептор И2 имеет компоненты сигнализации помимо сАМР (№уе, Κ.Α. е! а1.1оигпа1 οί Ресер!от8 апй 31дпа1 Ттапкйисйоп 2004, 24, 165-205), в связи с чем интерференция с сАМР в результате ингибирования ΡΌΕ10Α может отрицательно модулировать, а не напрямую антагонизировать дофаминовую сигнализацию с помощью рецепторов И2. Это может снижать риск экстрапиримидальных побочных эффектов, которые наблюдают при сильном И2-антагонизме. С другой стороны, ингибирование ΡΌΕ10Α может иметь некоторые эффекты, не наблюдаемые при антагонизме рецептора Ό2. ΡΌΕ10Α также экспрессируется в стриарных нейронах, экспрессирующих рецепторы Ό! (Зеедег, Т.Р. е! а1. Вташ РекеатсЬ, 2003, 985, 113-126). Поскольку агонизм рецептора Όι приводит к стимуляции аденилатциклазы и к получающемуся в результате увеличению уровней сАМР, ингибирование ΡΌΕ10Α, вероятно, также имеет эффекты, которые симулируют агонизм рецептора ϋ1. В конечном итоге, ингибирование ΡΌΕ10Α не будет увеличивать в клетках только сАМР, но также, как можно было бы предположить, будет увеличивать уровни ^ΜΡ, поскольку ΡΌΕ10Α является фосфодиэстеразой с двойной специфичностью. ^ΜΡ активирует ряд белков-мишеней в клетках подобно сАМР и также взаимодействует с сАМР-сигнальными путями. В заключение необходимо отметить, что ингибирование ΡΌΕ10Α, вероятно, отчасти симулирует антагонизм рецептора И2 и, следовательно, имеет антипсихотический эффект, но профиль может отличаться от профиля, наблюдаемого с классическими антагонистами рецепторов И2.
Ингибитор ΡΌΕ10Α папаверин, как показано, является активным в нескольких антипсихотических моделях. Папаверин усиливал каталептический эффект антагониста рецептора И2 галоперидола у крыс, но не вызывал каталепсию сам по себе (№О 03/093499). Папаверин снижал гиперактивность у крыс, вызванную фенилциклидином (РСР), хотя снижение вызванной амфетамином гиперактивности было незначительным (№О 03/093499). Эти модели позволяют предположить, что ингибирование ΡΌΕ10Α имеет классический антипсихотический потенциал, который можно было бы ожидать по теоретическим соображениям. №О 03/093499 дополнительно раскрывает применение селективных ингибиторов ΡΌΕ10 для лечения сочетанных неврологических и психических расстройств. Кроме того, ингибирование ΡΌΕ10Α вызывает обратное развитие подострых РСР-вызванных синдромов со сдвигом внимания у крыс (РойеГег е! а1. Ειιτ ί. №ито8сг 2005, 4, 1070-1076). Эта модель позволяет предположить, что ингибирование ΡΌΕ10Α может частично снимать симптомы когнитивных расстройств, сопутствующих шизофрении.
Распределение ΡΌΕ10Α в тканях показывает, что ингибиторы ΡΌΕ10Α могут быть использованы для повышения уровней сАМР и/или ^ΜΡ в клетках, которые экспрессируют фермент ΡΌΕ10, особенно в нейронах, которые составляют базальные ядра, и ингибиторы ΡΌΕ10Α настоящего изобретения, следовательно, могли бы быть полезными для лечения разнообразных сочетанных нейропсихических состояний с участием базальных ядер, таких как нейрологические и психические расстройства, шизофрения, биполярное аффективное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и т.п., и могут иметь полезность, не обладая нежелательными побочными эффектами, которые имеют место в текущих методах терапии, представленных на рынке.
Кроме того, недавние публикации (№О 2005/120514, №О 2005012485, Сапйп е! а1. Вюотдашс & Мейюша1 СНетМгу Ье!!ет8 17 (2007) 2869-2873) позволяют предположить, что ингибиторы ΡΌΕ10Α могут быть полезными для лечения ожирения и инсулиннезависимого сахарного диабета.
- 2 021606
Что касается ингибиторов ΡΌΕ10Α, патент ЕР 1250923 раскрывает применение селективных ингибиторов ΡΌΕ10 вообще, и папаверина, в частности, для лечения некоторых неврологических и психических расстройств.
Международная публикация νθ 05/113517 раскрывает бензодиазепиновые стереоспецифические соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в особенности 2 и 4 типов фосфодиэстеразы, и предупреждение и лечение патологий, включающих в себя расстройство центральной и/или периферической нервной системы. Международная публикация νθ 02/88096 раскрывает производные бензодиазепина и их применения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, особенно фосфодиэстеразы 4 типа, в терапевтической области. Международная публикация νθ 04/41258 раскрывает производные бензодиазепинона и их применения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, в особенности фосфодиэстеразы 2 типа, в терапевтической области.
Пирролодигидроизохинолины и их варианты раскрыты в качестве ингибиторов ΡΌΕ10 в международных публикациях νθ 05/03129 и νθ 05/02579. Пиперидинил-замещенные хиназолины и изохинолины, которые служат в качестве ингибиторов ΡΌΕ10, раскрыты в международной публикации νθ 05/82883. Международная публикация νθ 06/11040 раскрывает замещенные хиназолиновые и изохинолиновые соединения, которые служат в качестве ингибиторов ΡΌΕ10. Патент И8 20050182079 раскрывает замещенные тетрагидроизохинолинильные производные хиназолина и изохинолина, которые служат в качестве эффективных ингибиторов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ). В частности, патент И8 20050182079 относится к вышеупомянутым соединениям, которые являются селективными ингибиторами ΡΌΕ10. Аналогично, патент И8 20060019975 раскрывает пиперидиновые производные хиназолина и изохинолина, которые служат в качестве эффективных ингибиторов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ). Патент И8 20060019975 также относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами ΡΌΕ10. Международная публикация νθ 06/028957 раскрывает производные циннолина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 типа для лечения психических и неврологических синдромов.
Однако эти раскрытия не имеют отношения к соединениям изобретения, которые структурно не связаны ни с каким из известных ингибиторов ΡΌΕ10 (КеЫет, 1. е! а1. Εχρβή Θρίη. Ткет. ΡαΙοηΙδ 2007, 17, 147-158 и Кек1ег, 1. е! а1. НхреП Θρίη. Ткег. Ρаΐеηΐ8 2009, 19, 1715-1725), и которые, как к настоящему времени обнаружено авторами изобретения, являются высокоактивными и селективными ингибиторами фермента ΡΌΕ10Α.
Соединения, содержащие связующее звено -СН2-§-, и где НЕТ-1 представляет собой либо имидазо[1,2-а]пиридин, либо имидазо[1,2-а]пиримидин, раскрыты в общедоступных химических библиотеках. Эти соединения, следовательно, выведены из материалов заявки на изобретение.
Соединения изобретения могут предоставить альтернативные варианты имеющимся в текущий момент на рынке методам лечения нейродегенеративных и/или психических расстройств, которые не являются эффективными у всех пациентов. Следовательно, сохраняется потребность в альтернативных способах лечения.
Краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление соединений, которые являются селективными ингибиторами фермента ΡΌΕ10Α.
Дополнительной целью настоящего изобретения является предоставление соединений, которые обладают такой активностью и которые имеют улучшенные растворимость, метаболическую стабильность и/или биологическую доступность в сравнении с соединениями известного уровня техники.
Другой целью изобретения является обеспечение эффективного лечения, в частности длительного лечения, пациента-человека, которое не вызывает побочных эффектов, обычно сопутствующих текущим методам лечения неврологических и психических расстройств.
Дополнительные цели этого изобретения станут очевидными при прочтении настоящего описания изобретения.
В связи с вышеизложенным в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где НЕТ-1 представляет собой гетероароматическую группу формулы II
II где НЕТ-1 выбирают из группы, состоящей из имидазо[1,2-а]пиримидина, [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиридина, имидазо[4,5-Ь]пиримидина, пиразоло[1,5-а]пиридина,
- 3 021606 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразина и [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидина, и где НЕТ-1 может быть необязательно замещен посредством вплоть до трех заместителей К2-К4, независимо выбранных из Н; С1-С6алкила; галогена; циано, галоген (С1-С6) алкила; фенила; алкокси и С1-С6 гидроксиалкила; и где * означает место прикрепления, β представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена, или β представляет собой моноциклическую 5-членную или 6-членную гетероароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из тиофена, фурана, тиазола, пиразола, пиридина, пиримидина и пиразина;
-Ь- представляет собой связующее звено, выбранное из -8-СН2-, -СН2-8-, -СН2-СН2-, -СН=СН- и -С С-;
КТ выбирают из Н; С1-С6алкила; С1-С6алкил(С3-С8)циклоалкила; С1-С6гидроксиалкила, СН2СЫ, ί.’Η2Τ’(Θ)ΝΗ2. С1-С6арилалкила и С1-С6алкилгетероциклоалкила;
при условии, что соединение не представляет собой 2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]1Н-бензимидазол; 2-[[[3-(2-пиразинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 2-[[(3фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил]тио]-1Н-бензимидазол; 1-этил-5-(1-пиперидинилсульфонил)-2-[[[3(2-тиенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]-1Н-бензимидазол; 6-метил-2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5ил)тио]метил]-1Н-бензимидазол; 2-[[[3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 8-метил-2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]имидазо[1,2-а]пиридин; 6-хлор-2-[[[3-(2тиенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]тио]метил]имидазо[1,2-а]пиридинил; 2-[[[3-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 6-метил-2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил] имидазо[1,2-а]пиридин; 2-[[[3-(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 6-хлор-2[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]имидазо[1,2-а]пиридин; 2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5ил)тио]метил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или 2-[[[3-(2-фуранил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Нбензимидазол;
и его таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, при условии, что, когда связующее звено (Ь) представляет собой -СН2-8-, тогда НЕТ-1 не является ни имидазо[1,2-а]пиридином, ни имидазо[1,2а]пиримидином.
В отдельных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I выбирают из числа конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в данном описании.
Изобретение дополнительно обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного или психического расстройства.
Подробное описание изобретения
Определение заместителей.
Как используют в контексте настоящего изобретения, термины галогено- и галоген используют взаимозаменяемо и относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин С1-С6алкил относится к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему от одного до шести атомов углерода включительно. Примеры таких групп включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил и н-гексил, но не ограничиваются этим. Выражение С1-С6гидроксиалкил относится к С1-С6алкильной группе, которая определена выше, и которая замещена одной гидроксигруппой. Термин галоген(С1-С6)алкил относится к С1С6алкильной группе, которая определена выше, и которая замещена посредством вплоть до трех атомов галогена, таких как трифторметил.
Выражение С1-Сб алкоксигруппа относится к насыщенной алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от одного до шести атомов углерода включительно, с открытой валентностью на кислороде. Примеры таких групп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-бутоксигруппу, 2метилпентоксигруппу и н-гексилоксигруппу, но не ограничиваются этим.
Термин С3-С8циклоалкил обычно относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклооктилу. Выражение С1-С6алкил(С3-С8)циклоалкил относится к С3С8циклоалкилу, определенному выше, который замещен С1-С6алкилом с прямой или разветвленной цепью. Примеры таких групп включают циклопропилметил, но не ограничиваются этим.
Термин гетероциклоалкил относится к 4-8-членному кольцу, содержащему атомы углерода и вплоть до трех атомов Ν, О или 8, при условии, что 4-8-членное кольцо не содержит смежные атомы О или 8. Открытая валентность находится либо на гетероатоме, либо на атоме углерода. Примеры таких групп включают азетидинил, оксетанил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и [1,4]диазепанил, но не ограничиваются этим. Термин гидроксигетероциклоалкил относится к гетероциклоалкилу, определенному выше, который замещен одной гидроксигруппой. Термин С1-С6алкил-гетероциклоалкил относится к гетероциклоалкилу, определенному выше, который замещен С1-С6алкильной группой. Примеры таких групп включают тетрагидропиран-4-ил-метил и 2-морфолин-4-ил-этил, но не ограничиваются этим.
- 4 021606
Термин арил относится к фенильному кольцу, необязательно замещенному галогеном, С1Сбалкилом, С1-С6алкокси или галоген(С1-С6)алкилом, которые определены выше. Примеры таких групп включают фенил и 4-хлорфенил, но не ограничиваются этим.
Термин С1-С6арилалкил относится к арилу, определенному выше, который замещен С1-С6алкилом с прямой или разветвленной цепью. Примеры таких групп включают бензил и 4-хлорбензил, но не ограничиваются этим.
Кроме того, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает некоторые варианты осуществления изобретения, которые описаны ниже.
В одном варианте осуществления изобретения НЕТ-1 представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую 2 атома азота. В другом варианте осуществления изобретения НЕТ-1 представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую 3 атома азота. В другом варианте осуществления изобретения НЕТ-1 представляет собой гетероароматическую группу формулы II, содержащую 4 атома азота.
НЕТ-1 предпочтительно выбирают из числа следующих гетероароматических групп, где * означает место прикрепления:
В дополнительном варианте осуществления один или несколько атомов водорода соединения формулы I были замещены дейтерием. В частности, водород был заменен дейтерием в том случае, когда К7К9 представлял собой метил или метоксигруппу.
В отдельных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I выбирают из числа следующих конкретных соединений, в форме свободного основания, в форме их одного или нескольких таутомеров или их фармацевтически приемлемых солей. Табл. 1 представляет соединения изобретения и соответствующие значения ТС50, определенные таким образом, как описано в разделе Анализ ингибирования ΡΌΕ10Α. Каждое из соединений составляет отдельно взятый вариант осуществления настоящего изобретения.
Следует понимать, что различные аспекты, варианты осуществления, варианты реализации и отличительные признаки изобретения, упомянутые в данном описании, могут быть заявлены по отдельности или в любой комбинации, что проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Таблица 1
Соединения изобретения и значения !С50
Соединение 1С50 (нМ)
8-Метокси-5-метил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3- илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 52
- 5 021606
5-Метил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-
илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
5-Метил-2-(1-метил-5-фенил-1Н-[1,2,4]триазол-3- 280
илсульфанилметил) - [ 1,2,4 ]триазоло[1,5 -а]пиридин
8-Метокси-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-
[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- 25
а]пиридин
8-Метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-
этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
5,7-Диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3- 59
ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
5,8-Диметил-2 - [2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-
ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 15
8-Метокси-5-метил-2-[2-(5-фенил-2-пропил-2Н-
[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- 37
а]пиридин
8-Метокси-5-метил-2-{2-[5-фенил-2-(2,2,2-трифтор-этил)-
2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-этил)-[1,2,4]триазоло[1,5- 180
а]пиридин
5-Метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-
этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 220
8-Метокси-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-
ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 560
Этиловый сложный эфир {5-[2 -(8-Метокси-5-метил-
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-этил]-3-фенил- 81
[1,2,4]триазол-1-ил}-уксусной кислоты
2-{5-[2-(8-Метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиридин-2-ил)-этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил}- 23
этанол
5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-
ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 6,7
5,8-Диметил-2- [2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-
ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин 36
8-Этил-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол- 7,5
3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
8-Этил-5-метил-2-[2- (5-фенил-2-пропил-2Н-
[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- 10
а]пиридин
8-Этил-2-[2-(2-изопропил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3- 40
ил)-этил]- 5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
3-{5-[2-(8-Метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиридин-2-ил)-этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил}- 45
пропионитрил
3-{5-[2-(8-Этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 14
2-ил)-этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил}-пропионитрил
2-[2-(2-Изопропил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-
этил]-8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 56
3-{5-[2-(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-
ил)-этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил}-пропионитрил 25
3-{2-[2-(8-Этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 150
2-ил)-этил]-4-фенил-имидазол-1-ил}-пропиламин
3-{5 - [2-(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-
ил)-этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил}-пропиламин 100
2-{2-[2-(2-Метокси-этил)-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-
ил]-этил}-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 14
8-Метокси-2-{2-[2-(2-метокси-этил)-5-фенил-2Н-
[1,2,4]триазол-3-ил]-этил}-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5- 62
а]пиридин
5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиофен-3-ил-2Н-
[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- 5,3
а]пиразин
2-[2-(5-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-
этил]-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 38
2-[(Е)-2-{5-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-
винил]-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 60
5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиазол-4-ил-2Н-
[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- 25
а]пиразин
- 6 021606
5,8-Диметил-2-{2-[2-метил-5-(5-метил-тиазол-2-ил)-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил]-этил}-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 120
5,8-Диметил-2-{2-[2-метил-5-(4-метил-тиазол-2-ил)-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил]-этил}-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 76
5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-оксазол-2-ил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 120
5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 5,6
5,8-Диметил-2-[2-{2-метил-5-пиримидин-2-ил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 53
5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 39
5,8-Диметил-2-[2-{2-метил-5-тиазол-5-ил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 26
5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиазол-2-ил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 36
5,8-Диметил-2-[2-{2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиразин 110
2- [2-(5-Фуран-2-ил-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)- этил]-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 4,6
5,8-Диметил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3- илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин 53
2-{5 - [2-[5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2- ил)-этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил}-этанол 69
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения настоящего изобретения имеют значения 1С50 менее чем 50 нМ, такие как, например, в диапазоне 0,2-20 нМ, в особенности в диапазоне 0,2-10 нМ, такие как, например, в диапазоне 0,2-5 нМ или в диапазоне 0,2-1 нМ.
Фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также включает в себя соли соединений, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, так же как и органических кислот.
Репрезентативные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п. Репрезентативные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметилен-салициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, этилендиаминтетрауксусную (ΕΏΤΑ), гликолевую, парааминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, паратолуолсульфоновые кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин, и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в публикации Вегде, 8.М. е! а1., I. Рйагш. 8βΐ. 1977, 66, 2, содержание которой включено в данное описание путем ссылки.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем и целом, сольватированные формы рассматривают эквивалентными несольватированным формам для целей этого изобретения.
Терапевтически эффективное количество.
В контексте настоящего изобретения термин терапевтически эффективное количество соединения означает количество, достаточное для вылечивания, частичного снятия симптомов или частичного купирования клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, включающем в себя введение вышеупомянутого соединения. Количество, адекватное для выполнения этого, определяют как терапевтически эффективное количество. Эффективные количества
- 7 021606 для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или поражения, а также от массы и общего состояния субъекта. Будет понятно, что определение приемлемой дозировки может быть достигнуто с использованием обычного экспериментирования, посредством построения матрицы значений и проведения испытаний в различных точках матрицы, что полностью находится в рамках уровня средней компетентности квалифицированного врача.
В контексте настоящего изобретения термин лечение и лечащий означает ведение пациента и уход за пациентом для достижения цели вылечивания состояния, такого как заболевание или расстройство. Термин, как полагают, включает полный спектр методов лечения данного состояния, которым страдает пациент, таких как, например, введение активного соединения для частичного снятия симптомов или осложнений, для отсрочивания прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для частичного снятия или купирования симптомов и осложнений и/или для вылечивания или устранения заболевания, расстройства или состояния, а также для предотвращения состояния, где предотвращение следует понимать как ведение пациента и уход за пациентом с целью вылечивания заболевания, состояния или расстройства и включает введение активных соединений для предотвращения начала проявления симптомов или осложнений. При этом профилактические (предотвращающие) и терапевтические (лечебные) методы лечения представляют собой два отдельных аспекта изобретения. Пациент, который подлежит лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человеческое существо.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество одного из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения по изобретению могут быть введены по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами либо одной дозой, либо многократно вводимыми дозами. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и эксципиентами в соответствии с традиционными методами, такими как методы, раскрытые в РетищЮп: ТЬе 8сюпсс аиД РгасДсе οί РЬагтасу, 19* ЕДШои, Оеппаго, ЕД., Маек РиЬЬкШпд Со., Еа§1оп, РА, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть особым образом составлены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, пульмональный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), трансдермальный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) пути. Следует принимать во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, который должен пройти лечение, от природы состояния, которое должно быть вылечено, и от активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают в себя тведые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки для рассасывания, порошки и гранулы. В том случае, когда это приемлемо, композиции могут быть приготовлены с покрытиями, такими как кишечно-растворимые покрытия, или они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как, например, замедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, общеизвестными в данной области. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые должны быть ресуспендированы с получением стерильных растворов или дисперсий перед применением. Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, спреи, мази, крема, гели, средства для ингаляции, трансдермальные пластыри и имплантаты, но не ограничиваются этим.
Обычные дозировки при пероральном введении находятся в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день. Обычные дозировки при пероральном введении также находятся в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день. Обычные дозировки при пероральном введении дополнительно находятся в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день. Дозировки при пероральном введении обычно вводят одной или несколькими дозировками, обычно одной-тремя дозировками в день. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния субъекта, который проходит лечение, природы и тяжести состояния, которое подлежит вылечиванию, и от любых сопутствующих заболеваний, которые должны быть вылечены, и от других факторов, очевидных специалистам в данной области.
Составы также могут быть представлены в единичной дозированной форме, способами, известными
- 8 021606 специалистам в данной области. С иллюстративными целями единичная дозированная форма для перорального введения может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 мг или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг.
Для парентеральных путей, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и т.п. введение, обычные дозы составляют порядка половины дозы, применяемой для перорального введения.
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение терапевтически эффективного количества соединения формулы I и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, используемое в вышеупомянутом способе, представляет собой одно из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в данном описании.
Соединения по данному изобретению, как правило, используются в форме свободного вещества или в форме его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является кислотно-аддитивная соль соединения, имеющего полезность в форме свободного основания. В том случае, когда соединение формулы I заключает в себе свободное основание, такие соли приготавливают обычно применяемым способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания формулы I молярным эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Репрезентативные примеры подходящих органических и неорганических кислот описаны выше.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединений формулы I в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или сезамовом или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, при необходимости, и жидкий разбавитель в первую очередь делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы в особенности подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Соединения формулы I могут быть легко введены в известную стерильную водную среду с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, фарфоровую глину, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар-агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду, но не ограничиваются этим. Подобно этому носитель или разбавитель может включать любое вещество замедленного высвобождения, известное в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, как таковое или смешанное с воском. Фармацевтические композиции, полученные комбинированием соединений формулы I и фармацевтически приемлемого носителя, затем хорошо подходят для введения в разнообразных лекарственных формах, подходящих для раскрытых путей введения. Составы могут быть удобным образом представлены в единичной дозированной форме способами, известными в области фармации.
Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, и необязательно подходящий эксципиент. Кроме того, перорально усвояемые составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в форме жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Если для перорального введения используют твердый носитель, то средство может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул, или оно может быть в форме пастилки или лекарственного леденца. Количество твердого носителя будет варьироваться широко, но будет находиться в диапазоне от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на единицу дозирования. Если используют жидкий носитель, то средство может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная(ый) или неводная(ый) жидкая(ий) суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены способами, обычно применяемыми в данной области. Например, таблетки могут быть приготовлены путем смешения активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и путем последующего спрессовывания смеси в традиционной таблетировочной машине для изготовления таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Любые другие адъюванты или добавки, используемые для таких целей, как окрашивание, ароматизация, консервирование и т.п., могут быть использованы при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Лечение расстройств.
Как упомянуто выше, соединения формулы I представляют собой ингибиторы фермента ΡΌΕ10Ά и как таковые являются полезными для лечения сочетанных неврологических и психических расстройств.
Изобретение, таким образом, обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, а также фармацевтическую композицию, содержащую такое соеди- 9 021606 нение, для лечения нейродегенеративного расстройства, психического расстройства или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств/наркотиков у млекопитающих, в том числе людей; где нейродегенеративное расстройство выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, алкогольной деменции или другой связанной с употреблением веществ деменции, деменции, сопутствующей внутричерепной опухоли или черепно-мозговой травме, деменции, сопутствующей болезни Хантингтона или болезни Паркинсона, или СПИД-ассоциированной деменции; делирии; амнестического синдрома; посттравматического стрессового расстройства; умственной отсталости; расстройства способности к обучению, например расстройства способности к чтению, расстройства способности к математике или расстройства восприятия написанного выражения; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; и возрастного снижения когнитивных способностей; и где психическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении, например параноидного, дезорганизованного, кататонического, недифференцированного или остаточного типа; шизофреноформного расстройства; шизоаффективного расстройства, например бредового типа или депрессивного типа; бредового расстройства; психотического расстройства, вызванного действием веществ, например психоза, вызванного действием алкоголя, амфетамина, каннабиса, кокаина, галлюциногена, ингаляционного препарата, опиоидов, или фенциклидина; расстройства личности параноидного типа; и расстройства личности шизоидного типа; и где привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств/наркотиков представляет собой привыкание к чрезмерному употреблению алкоголя, амфетамина, кокаина или опиата.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, приведенные в данном описании, включены таким образом путем ссылки во всей полноте и в той же самой степени, как если бы каждая ссылка была отдельно и конкретно упомянута для того, чтобы быть включенной путем ссылки, и была изложена во всей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).
Заголовки и подзаголовки используют в данном описании только для удобства, и они не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Использование любых и всех примеров или характерного языка (включая к примеру, например, и как таковой) в описании настоящего изобретения предназначено лишь для лучшей иллюстрации изобретения и не накладывает ограничение на объем изобретения, если не указано иное.
Цитирование и включение патентных документов в данном описании дано только для удобства и не отражает какую-либо точку зрения на действительность, патентоспособность и/или юридическую силу.
Экспериментальный раздел
Получение соединений по изобретению
Соединения общей формулы I по изобретению могут быть получены так, как описано в следующих реакционных схемах. Если не указано иное, в реакционных схемах и в обсуждении, которое следует, НЕТ-1, К4-К9, -Ь-, Ζ и Υ являются такими же, как они определены выше.
Соединения формулы I, где -Ь- представляет собой -§-СН2-, могут быть получены реакцией сочетания нуклеофильного соединения формулы V или Уа с электрофильным соединением формулы VI, где X представляет собой уходящую группу, например С1, Вг, I, метансульфонил, 4-толуолсульфонил, как показано на схеме 1. В реакции между Уа и VI алкилирование атома серы соединения Уа с помощью соединения VI и замыкание кольца с образованием конденсированного бициклического триазольного кольца происходят в тех же самых реакционных условиях по методике с использованием одного реакционного сосуда без выделения промежуточных соединений.
- 10 021606
Данную реакцию обычно проводят в растворителе, таком как 1-пропанол, толуол, диметилформамид (ΌΜΡ) или ацетонитрил, необязательно в присутствии карбонатного основания, такого как карбонат калия, или основания на основе третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин (ΌΓΡΕΑ), при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 200°С, необязательно под давлением в закрытом сосуде. Другие подходящие растворители включают бензол, хлороформ, диоксан, этилацетат, 2-пропанол и ксилол. Альтернативно, могут быть использованы смеси растворителей, такие как смесь толуола/2-пропанола.
Соединения формулы V являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены так, как описано в литературе, см., например, публикации Вго\уп е! а1. АнЧ. I. Сйет. 1978, 31, 397-404; ΥιιΙί1ον е! а1. КЫт. Се!ег. Зоебш. 1988, 799-804; \УПбе е! а1. В1оогд. Меб. Сйет. Ьей. 1995, 5, 167-172; Клб\\ш е! а1. 1. Когеап Сйет. 8ос. 2005, 49, 288-291. Соединения формулы να могут быть получены так, как описано в международной публикации νθ 96/01826 из соответствующих 1,2-диаминопиридинов по реакции с тиокарбонилдиимидазолом в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при подходящей температуре, такой как комнатная температура или +40°С. Требуемые 1,2-диаминопиридины легко получают из соответствующих коммерчески доступных 2-аминопиридинов реакцией с подходящим реагентом Νаминирования, таким как О-(мезитилсульфонил)гидроксиламин, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при подходящей температуре, такой как 0°С или комнатная температура, см. международную публикацию νθ 96/01826.
2-Галогенметил-4-(арил)-1Н-триазолы формулы VI могут быть получены галогенированием соответствующих 2-гидроксиметил-4-(арил)-1Н-триазолов с использованием подходящего реагента, например тионилхлорида, трихлорида фосфора или трибромида фосфора, необязательно с использованием подходящего растворителя, такого как дихлорметан, с использованием способов, общеизвестных для химиков-специалистов в данной области. Требуемые 2-гидроксиметил-4-(арил)-1Н-имидазолы могут быть получены способами, известными в данной области (см., например, публикации: Вго\упе. Ε.Τ; Аи81гайап 1оигпа1 о! Сйет18йу 1971, 24(2), 393-403; Вго^пе, Ε.Τ; Νυηη, Ε.Ε.; Ро1уа, 1ойп В. 1оита1 о! !йе Сйет1са1 8ос1е1у [Зеейоп] С: Огдаше 1970, (11), 1515-18. Вескег, Нет/ Ο.Θ.; Соегтаг, С.; Титре, Нап8 1. 1ошпа1 Гиг Ргакйксйе С’йепие (ЕщрЭд) 1970, 312(4), 610-21. Вейгтдег, Напз; РатеП, Кешег. ΚΐδΙιΐδ ЫеЫд8 Аппа1еп бег Сйет1е 1975, (7-8), 1264-71. Мобегйаск, Р1ейтсй, ЫеЫд8 Аппа1еп бег Сйет1е 1984, (1), 48-65.
Соединения формулы I, где -Ь- представляет собой -СН2-3-, могут быть получены реакцией сочетания нуклеофильного соединения формулы XII с электрофильным соединением формулы VIII, что показано на схеме 2.
Данную реакцию обычно проводят в растворителе, таком как 1-пропанол, толуол, диметилформамид (ΌΜΡ) или ацетонитрил, необязательно в присутствии карбонатного основания, такого как карбонат калия, или основания на основе третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин (ΌΓΡΕΑ), при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 200°С, необязательно под давлением в закрытом сосуде. Другие подходящие растворители включают бензол, хлороформ, диоксан, этилацетат, 2-пропанол и ксилол. Альтернативно, могут быть использованы смеси растворителей, такие как смесь толуола/2-пропанола.
Некоторые электрофильные соединения формулы VIII являются коммерчески доступными, и многие другие известны в данной области, см., например, патент ГР 59176277. Электрофильное соединение VIII, где X является уходящей группой, например, как С1, Вг, I, метансульфонил, 4-толуолсульфонил, также могут быть получены превращением первичного спирта соединений формулы VII в упомянутую уходящую группу способами, известными химикам-специалистам в данной области. Упомянутые способы могут быть выбраны, например, из реакционного взаимодействия соединений формулы VII с тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора, метансульфонилхлоридом или 4толуолсульфонилхлоридом необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин. Альтернативно, электрофильные соединения формулы VIII могут быть полу- 11 021606 чены реакционным взаимодействием коммерчески доступных ароматических аминов формулы IX с 1,3дигалогенацетонами формулы XI, например с 1,3-дихлорацетоном, в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан или этанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура или температура, при которой проводят кипячение с обратным холодильником. Некоторые электрофильные соединения формулы VII являются коммерчески доступными, и многие другие известны в данной области, см., например, публикации ТкисЫуа, Т.; БакЫба, НД. СЬет. 8ос, СЬет. Соттип. 1980, 1109-1110; ТкисЫуа, Т.; ЗакЫба, Η; КопокЬЪа, А. СЬет. РЬагт. Ви11. 1983, 31, 4568-4572. Альтернативно, спирты формулы VII могут быть получены реакционным взаимодействием коммерчески доступных ароматических аминов формулы IX с подходящим реагентом Ν-аминирования, таким как О(мезитилсульфонил)гидроксиламин, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при подходящей температуре, такой как 0°С или комнатная температура, см. международную публикацию \УО 96/01826, что дает соединения формулы X. Упомянутые соединения формулы X могут быть превращены в соединения формулы VII по реакции с метилгликолятом с последующим восстановлением метилового сложного эфира до требуемого спирта с использованием подходящего восстанавливающего агента, такого как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, с использованием способов, известных химикам-специалистам в данной области.
Соединения формулы XII являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены так, как описано в литературе, см., например, публикации НоддайЬ, Епс. 1оигпа1 о! 1Ье СЬетюа1 8оше1у 1949, 1160-3. Ьо88е, Сип1ег; Не881ег, ^ί11ί; ВаЬЬ, АИгеб. СЬет18сЬе ВепсШе 1958, 91, 150-7. РоЬ8, К.Т.; ВиЬоп, Н.К.; Коу, 8.К. 1оита1 о! Огдатс СЬет181гу 1966, 31(1), 265-73. А1е, Напу Ь.; Р1а1а, 1о8ерЬ I.; 1оигпа1 о! МеЫсша1 СЬет181гу 1966, 9(1), 42-6. Еа1е/агг I.; 8ЬагдЫ, Ν. 1оигпа1 о! Не!егосусЬс СЬет181гу 1966, 3(3), 336-7. Иигай, СгаЬат I. 1оита1 о! 1Ье СЬетюа1 8оае!у [8ес!юп] С: Огдатс 1967, (1), 92-4. И8-3962237. Вагткоте, ОиеШег; ЕЪеЬпд, Ног81. 2еЬ8сЬйй !иг СЬет1е 1980, 20(2), 55-6. \УО-2009087218. И82003162812. \УО-200002489. Вах!ег, Апбге\у; е! а1. Вюогдатс & МеЫсша1 СЬет181гу ЬеЬег8 2003, 13(16), 2625-2628. ИЫтап, А.М.; ^абобкаг, Κ.Ν.; Рай1, 8.Ό. кЫап 1оигпа1 о! СЬет181гу, 8есйоп В: Огдатс СЬетТ81гу ШсЫшд МеЫсша1 СЬет181гу 2001, 40В(7), 636-639.
Соединения формулы I, где К1 не является водородом, могут быть получены алкилированием соединений формулы I, где К1 представляет собой водород, с помощью алкилгалогенида формулы XIII, что показано на схеме 3.
Схема 3 + К1-Х -НЕТ1-ь-</ Т
К1
XIII I ( где К1=Н)
Данную реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонатное основание, например карбонат калия, или основание на основе третичного амина, например триэтиламин или диизопропилэтиламин (О!РЕА), при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 100°С.
Соединения формулы I, где -Ь- представляет собой -СН=СН- или -СН2-СН2-, могут быть получены с помощью последовательности реакций, показанной на схеме 4.
Соединения, где -Ь- представляет собой -С^С-, могут быть получены с помощью последовательности реакций, показанной на схеме 4.
Схема 4
Особым образом соединения формулы I, где -Ь- представляет собой -СН2-СН2-, могут быть получе- 12 021606 ны восстановлением алкена формулы I, где -Ь- представляет собой -СН=СН-, гидрогенизацией с использованием катализатора на основе переходного металла, такого как палладиевый металл, вместе с источником водорода, таким как газ водород, гидрокарбонат аммония или циклогексадиен. Упомянутые алкены формулы I, где -Ь-представляет собой -СН=СН-, могут быть получены реакцией Виттига между фосфониевой солью формулы XIV и альдегидом формулы XV в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Фосфониевую соль формулы XIV легко получают реакционным взаимодействием соединений формулы VIII (см. схему 2 выше) с трифенилфосфином способами, известными химикам-специалистам в данной области. Альдегиды формулы XV легко получают окислением спиртов формулы VII (см. схему 2 выше) способами, известными химикам-специалистам в данной области, например реакционным взаимодействием спиртов формулы VII с подходящим окисляющим агентом, таким как перйодинан Десса-Мартина, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.
Соединения формулы I, где Ь имеет тройную связь (этинилен), могут быть получены реакцией сочетания между триазолилалкином формулы XVII и гетероарилгалогенидом формулы XVI или противоположной реакцией сочетания между гетероарилалкином формулы XVIII и триазолилгалогенидом формулы XIX, как показано на схеме 5.
Схема 5
Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и осуществляют смешением гетероарилгалогенида с гетероарилалкином вместе с подходящим катализатором, например йодидом меди(Ч), с фосфиновым лигандом, например комплексом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорида и дихлорметана, и органическим основанием, таким как триэтиламин, и затем нагреванием реакционной смеси в запаянной ампуле при 120°С в течение 15 мин (в условиях микроволнового излучения).
Изобретение, раскрытое в данном описании, дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров.
Общие методы
Данные аналитической жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЬС-Μδ) получают с использованием одного из следующих методов.
Метод А.
Используют прибор РЕ §шех ΑΡI 150ΕX, оснащенный фотоионизацией при атмосферном давлении и хроматографической системой §Ытаб/и ЬС-8А/§ЬС-10А ЬС. Колонка: ^а1ет8 §утте!ту С18 4,6x30 мм с размером частиц 3,5 мкм; температура колонки: 60°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В = вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035); способ: линейное градиентное элюирование смесью А:В=90:10-0:100 за 2,4 мин и при скорости потока 3,3 мл/мин.
Метод В.
Используют прибор РЕ §шех АΡI 300, оснащенный фотоионизацией при атмосферном давлении и хроматографической системой ^а1ет8 ИРЬС. Колонка: ЛесцЩу ИРЬС ВЕН С18 2,1x50 мм с размером частиц 1,7 мкм (^а1ет8); температура колонки: 60°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В = вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,035); способ: линейное градиентное элюирование смесью А:В=90:10-0:100 за 1,0 мин и при скорости потока 1,2 мл/мин.
Метод С.
Используют прибор РЕ §шех АРI 150ΕX, оснащенный фотоионизацией при атмосферном давлении и хроматографической системой §Ытаб/и ЬС-8А/§ЬС-10А ЬС. Колонка: ^а1ет8 §утте!ту С18 4,6x30 мм с размером частиц 3,5 мкм; температура колонки: 60°С; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,95:0,05) и В = метанол/трифторуксусная кислота (99,965:0,035); способ: линейное градиентное элюирование смесью А:В=83:17-0:100 за 2,4 мин и при скорости потока 3,0 мл/мин.
Очистку методом препаративной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим контролем (ЬС-Μδ) проводят на приборе РЕ δ^χ АРI 150ΕX с химической ионизацией при атмосферном давлении. Колонка: УМС ΘΌδ-А 50x20 мм с размером частиц 5 мкм; способ: линейное градиентное элюирование смесью А:В=80:20-0:100 за 7 мин и при скорости потока 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществ- 13 021606 ляют при масс-спектрометрическом детектировании разделенного потока.
Спектры 'Н ЯМР регистрируют при 500,13 МГц на приборе Вгикег Луапее ЛУ500 или при 250,13 МГц на приборе Вгикег Луапее ΌΡΧ250. ТМ8 (тетраметилсилан) используют в качестве внутреннего эталонного стандарта. Значения химических сдвигов выражены в миллионных долях (м.д. = ррт). Следующие сокращения используют для ряда сигналов ЯМР: 8 = синглет, й = дублет, I = триплет, с| = квартет, с|ш = квинтет, Ь = гептет, йй = дублет дублетов, й1 = дублет триплетов, йс| = дублет квартетов, II = триплет триплетов, т = мультиплет, Ьг 8 = широкий синглет и Ьг = широкий сигнал.
Сокращения даны в соответствии с руководством по стилю оформления Американского химического общества: ТЬе АС8 81у1едшйе - А тапиа1 ίοτ аи1Ьот8 апй ейЬоге 1апе1 δ. Эойй. Ей. 1997, ΙδΒΝ: 0841234620.
Общие сведения: паратолуолсульфонилгидразид (98%) получают из авокадо.
Получение промежуточных соединений
2-Метил-5-фенил-2Н-1,2,4-триазол-3 -карбальдегид
Ν-метилгидразин (1,46 мл, 27,5 ммоль) добавляют к перемешанному раствору 2-фенилоксазол-4она (4,03 г, 25,0 ммоль) (полученному так, как описано в публикации Υιΐ8ΐιί\τι1<ί е1 а1. 8уп1Ье818. 2004, 1359-1363) в абсолютном этаноле (12 мл) при комнатной температуре под аргоном. Экзотермическая реакция. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель выпаривают с получением 4,64 г сырого (2-метил-5-фенил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола в виде желтого/белого твердого вещества.
Периодинан Десса-Мартина (11,3 г, 26,7 ммоль) добавляют одной порцией к (2-метил-5-фенил-2Н1,2,4-триазол-3-ил)метанолу (4,60 г, 24,3 ммоль), растворенному в метиленхлориде (72 мл) при 0°С под аргоном. По истечении 2 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (ЭСЕ) (100 мл) и экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΟз (100 мл). Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу промывают рассолом и упаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 20-50% этилацетат в гептане). Выход: 3,20 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Н-ЯМР: (СОС13) δ 10,08 (с, 1Н), 8,13 (м, 2Н), 7,50-7,42 (м, 3Н), 4,26 (с, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
2-Этил-5-фенил-2Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид из этилгидразина и 2-фенилоксазол-4-она. НЯМР: (ДМСО-й6) δ 10,01 (с, 1Н), 8,07 (д, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 4,59 (кв, 2Н), 1,42 (т, 3Н).
5-Фенил-2-пропил-2Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид из пропилгидразина и 2-фенилоксазол-4-она. Н-ЯМР: (СОС13) δ 10,07 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 4,59 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,00 (т, 3Н).
2- Изопропил-5-фенил-2Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид из изопропилгидразина и 2-фенилоксазол-4она. Н-ЯМР: (ДМСО-й6) δ 10,02 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 5,37 (м, 1Н), 1,51 (Д, 6Н).
5-Фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид из (2,2,2-трифторэтил)гидразина и 2-фенилоксазол-4-она. Н-ЯМР: (СОС13) δ 10,07 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 5,28 (м, 2Н).
3- (5-Формил-3-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)пропионитрил из 3-гидразинопропионитрила и 2фенилоксазол-4-она. Н-ЯМР: (ДМСО-й6) δ 10,03 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,52 (м, 3Н), 4,86 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н).
Этиловый сложный эфир (5-формил-3-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты из этилового сложного эфира гидразиноуксусной кислоты и 2-фенилоксазол-4-она. Н-ЯМР: (СЭС13) δ 10,05 (с, 1Н),
8,15 (д, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 1,32 (т, 3Н).
Пример 2. 2-(2-Метоксиэтил)-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-карбальдегид
2-Гидроксиэтилгидразин (1,60 г, 21,0 ммоль) добавляют к перемешанному раствору 2фенилоксазол-4-она (3,08 г, 19,1 ммоль) в этаноле (9,6 мл) при комнатной температуре под аргоном. Экзотермическая реакция. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Выход: 4,24 г 2-(5-гидроксиметил-3-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)этанола.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (60:40, гидрид натрия: минеральное масло, 1,36 г) добавляют порциями к перемешиваемому раствору 2-(5-гидроксиметил-3-фенил-1,2,4-триазол-1ил)этанола (2,92 г, 13,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре. Реакци- 14 021606 онную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин под аргоном. Бензилбромид (1,35 мл, 11,3 ммоль) добавляют и раствор перемешивают при комнатной температуре под аргоном 1 ч. Реакционную смесь разлагают (реакцию останавливают) добавлением концентрированной НС1 (1 мл) и затем этилацетата (200 мл) и рассола (100 мл). Фазы разделяют и органическую фазу упаривают на роторном испарителе и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 20-50% этилацетата в гептане). Выход: 1,39 г 2-(5-бензилоксиметил-3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанола в виде масла.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (60:40, гидрид натрия: минеральное масло, 197,7 мг) добавляют порциями к насыщенному раствору 2-(5-бензилоксиметил-3-фенил-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (1,39 г, 4,49 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (45 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин под аргоном. Метилйодид (0,3077 мл, 4,942 ммоль) добавляют и раствор перемешивают при комнатной температуре под аргоном 1 ч. Добавляют дополнительный ΝαΗ (200 мг) и МЫ (0,1 мл). Это добавление выполняют повторно через приблизительно 1 ч.
Добавляют этилацетат (100 мл) и рассол (100 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают дополнительным рассолом, сушат (Ν;·ι2δϋ4) и растворитель выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (20-100% этилацетат в гептане). Выход: 1,23 г 5-бензилоксиметил-1-(2метоксиэтил)-3-фенил-1Н-1,2,4-отриазола в виде масла.
Добавляют палладиевый катализатор на углеродном носителе Рб/С (10%) (9:1, сажа:палладий, 250 мг) к раствору 5-бензилоксиметил-1-(2-метоксиэтил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазола (1,23 г, 3,80 ммоль) в метаноле (72 мл) и ТРЛ (трифторуксусная кислота) (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь гидрогенизируют при давлении 3 бар с использованием шейкера Рагг в течение ночи. Добавляют дополнительный катализатор (200 мг) и гидрогенизацию продолжают выполнять в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (25-100% этилацетат в гептане). Выход: 0,84 г [2-(2-метоксиэтил)-5-фенил-2Н-1,2,4-триазол-3ил]метанола в виде масла.
Периодинан Десса-Мартина (1530 мг, 3,60 ммоль) добавляют к перемешанной суспензии [2-(2метоксиэтил)-5-фенил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил]метанола (840 мг, 3,6 ммоль), растворенного в метиленхлориде (36,0 мл), при комнатной температуре под аргоном. Раствор перемешивают в течение ночи. Некоторую часть твердого вещества отфильтровывают и отбрасывают. К дихлорметановому (ЭСМ) раствору добавляют насыщенный раствор NаНСΟз (35 мл) и дополнительный ЭСМ (35 мл). Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 50%-ный этилацетат в гептане). Выход: 0,76 г указанного в заголовке соединения в виде масла. Н-ЯМР: (СЭС13) δ 10,04 (с, 1Н), 8,13 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 4,82 (т, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 3,32 (с, 3Н).
Получение других промежуточных соединений.
2-Хлорметил-5,7-диметил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин
К раствору 4,6-диметилпиримидин-2-иламина (25 г, 200 ммоль) в 400 мл СН2С12 добавляют по каплям раствор гидроксиламин-2,4,6-триметилбензолсульфоната (105 г, 488 ммоль) в 300 мл СН2С12 при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и фильтруют. Собранное твердое вещество промывают СН2С12 (100 мл), что дает 2,4,6-триметилбензолсульфонат 1-амино-4,6-диметил-1Н-пиримидин-2илиденаммония (40 г, выход: 62%).
Смесь 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4,6-диметил-1Н-пиримидин-2-илиденаммония (40 г, 0,1 моль) и №ЮН (10 г, 0,2 моль) в 500 мл этилового спирта перемешивают при 50-60°С в течение 1 ч. После добавления метилового сложного эфира хлоруксусной кислоты (16,6 г, 0,15 моль) получающуюся в результате смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После кон- 15 021606 центрирования при пониженном давлении остаток разбавляют водой (1000 мл) и экстрагируют СН2С12 (300 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (200 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1), что дает 2 г 2-хлорметил-5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина с 9%-ным выходом.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,55 (с, 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н); ЬС-МЗ (МН+): т//=196.9. время удерживания (1>) (мин, метод А) = 0,52.
Следующие промежуточные соединения получают аналогичным образом.
7-Хлор-2-хлорметил-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин из 6-хлор-2,5-диметилпиримидин-4-иламина, полученного, как описано в публикации Нег^е е! а1.1. Огд. Скет. 1952, 17, 1320-1327. Выход 3,2%, ЬС-М8: ιη/ζ=231,5 (МН+), время удерживания (1К)=1,13 мин, метод С.
2-Хлорметил-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин из 2-амино-3,6-диметилпиразина. Выход 60%, Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,91 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), ЬС-М8: т/г=196, 9 (МН+), время удерживания (1К)=0,64 мин, метод А.
-Хлорметил-5,8 -диметил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин из 6 -хлор -5 -этил-2 -метилпиримидин-4 иламина. Выход 21%, ЬС-М8: ιη/ζ=245,0 (МН+), время удерживания (1^)=0,12 мин, метод А.
2-Хлорметил-8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин из 3 -метокси-6-метилпиридин-2иламина. Выход 64%, Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 7,11-7,08 (д, 1Н), 7,01-6,98 (д, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н).
2-Хлорметил-8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин из 2-амино-6-метилпиридина. ЬСМЗ: т^=181,8 (МН+), время удерживания (1К)=0,64 мин, метод А.
2-Хлорметил-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин из 2-амино-3-метилпиридина. ЬС-М8: ιη/ζ=χχ (МН+), время удерживания (0)=χχ мин, метод хх. Китай.
2-Хлорметил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин из 2-амино-3-метоксипиридина. ЬС-М8: ιη/ζ=197,8 (МН+), время удерживания (ΐκ)=0,40 мин, метод В.
2-Хлорметил-8-этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин из 2-амино-3-этил-6-метилпиридина. ЬС-М8: ιη/ζ=209,8 (МН+), время удерживания (1^)=0,60 мин, метод В.
(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид
Раствор 2-хлорметил-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразина (1,351 г, 6,87 ммоль) и трифенилфосфина (1,80 г, 6,87 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток суспендируют в простом эфире, фильтруют и сушат, что дает (5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид в виде твердого вещества грязно-белого цвета (2,412 г, 74,9%). ЬС-М8: ιη/ζ=423,2 ([М-С1]+), время удерживания (0)=0,86 мин, метод А.
Следующие промежуточные соединения получают аналогичным образом.
(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид из 2-хлорметил5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, ЬС-М8: ιη/ζ=422,2 (МН+), время удерживания (0)=1,02 мин, метод А.
(8-Метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид из 2хлорметил-8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, ЬС-М8: ιη/ζ=438,4 (МН+), время удерживания (0)=0,96 мин, метод А.
- 16 021606
метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридина, ЬС-Μδ: т//=408.4 (МН'), время удерживания (Ц)=0,88 мин, метод А.
(8-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид из 2-хлорметил-8-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, ЬС-Μδ: т//=408,2 (МН+), время удерживания (1^)=0,59 мин, метод В.
(5,7-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид из 2хлорметил-5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, ЬС-Μδ: т//=423,3 (МН+), время удерживания (Ц)=0,85 мин, метод А.
(8-Метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид из 2-хлорметил-8метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, ЬС-Μδ: т//=423,9 (МН+), время удерживания (Ц)=0,55 мин, метод В.
(8-Этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид из 2хлорметил-8-этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, ЬС-Μδ: т//=423,9 (ΜΗ+), время удерживания (ΐκ)=0,55 мин, метод В.
Получение соединений по изобретению.
Пример 1. 5-Метил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин
Триэтиламин (0,7602 мл, 5,454 ммоль) добавляют к раствору 2-хлорметил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (495 мг, 2,73 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл, 150 ммоль) и раствор перемешивают приблизительно 2 мин. 5-Фенил-2Н-1,2,4-триазол-3-тиол (532 мг, 3,00 ммоль) добавляют к смеси в виде твердого вещества. Реакционную смесь впоследствии нагревают при 60°С в течение 0,5 ч. Смесь упаривают на роторном испарителе. Этилацетат (60 мл) и насыщенный раствор бикарбоната (20 мл) добавляют к остатку и фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом (20 мл). После высушивания (Μ§δΟ4) растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат^-гептан 50-100%). Это дало 542 мг (61%) указанного в заго- 17 021606 ловке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ЬС-Μδ: т//=323,1 (МН+), время удерживания (!К)=0,52 мин, метод В.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6): δ 7,96 (д, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,06 (д, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2,67 (с, 3Н).
Следующее соединение получают аналогичным образом.
8-Метокси-5-метил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин (2), ЬС-Μδ: т//=353,4 (МН+), время удерживания (1К) =0,57 мин, метод В.
Пример 2. 5-Метил-2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина
Метилйодид (142 мг, 1,00 ммоль), растворенный в диметилформамиде (0,5 мл), добавляют к перемешанной суспензии 5-метил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина (322 мг, 1,00 ммоль) и карбоната калия (276 мг, 2,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) при комнатной температуре под аргоном. Раствор перемешивают в течение 3 ч и затем разлагают добавлением насыщенного раствора бикарбоната и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат (Μ§δ04) и упаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС). Это дает 10 мг указанного в заголовке соединения. Жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим контролем (ЬС-Μδ): т//=337,1 (МН+), время удерживания (!К)=0,63 мин, метод В.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6): δ 7,96 (д, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,50-7,40 (м, 3Н), 7,07 (д, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2, 66 (с, 3Н).
Следующее соединение синтезируют аналогичным образом.
5,8-Диметил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, ЬСΜδ: т//=338,1 (ΜΈ), время удерживания (1К)=1,38 мин, метод С.
Пример 3. 5,8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,16 мл, 1,07 ммоль) добавляют к перемешанной суспензии (5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-илметил)трифенилфосфоний хлорид (0,490 г, 1,07 ммоль) и 2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-карбальдегида (0,200 г, 1,07 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (6,9 мл) в безводном ТНР (8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Добавляют дихлорметан (ΌΤ'Μ) (50 мл) и органическую фазу экстрагируют водой (2x50 мл), сушат (Μ§δ04) и растворитель упаривают.
Остатки растворяют в ΟΤ'Μ и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Выход: 270 мг (76%) промежуточного соединения в форме смеси цис-/транс-изомеров.
Это вещество (270 мг, 0,81 ммоль) растворяют в ΟΟΜ (10 мл) и метиловом спирте (80 мл). Раствор фильтруют и гидрогенизируют при комнатной температуре в реакторе Н-сиЬе, пропуская через колонку с каталитическим картриджем с Рй/С, при давлении водорода 1 бар. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Выход: 138 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬС-Μδ: т//=334,5 (ΜΉ+), время удерживания (!К)=1,16 мин, метод С.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6): δ 8,0-7,9 (м, 3Н), 7,45-7,35 (м, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,44 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
8-Метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин дигидрохлорид, ЬС-Μδ: т//=318,9 (МН+), время удерживания (!К)=0,52 мин, метод В.
5,7-Диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин, ЬС-Μδ: т//=334,5 (МН+), время удерживания (1К)=1,05 мин, метод С.
8-Метокси-5-метил-2-[2-(5-фенил-2-пропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин дигидрохлорид, ЬС-Μδ: т//=377,5 (ΜΉ+), время удерживания (!К)=0,66 мин, метод В.
8-Метокси-5-метил-2-{2-[5-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этил}- 18 021606 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЬС-Μδ: т//=416.4 (МН'), время удерживания (0=0,71 мин, метод В. 8-Метокси-5-метил-2-{2-[5-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЬС-Μδ: т//=319,2 (МН+), время удерживания (1К)=1,14 мин, метод С.
8-Метокси-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЬСΜδ: т//=335,3 (МН+), время удерживания (1К)=1,09 мин, метод С.
Этиловый сложный эфир 5-{[2-(8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3фенил-[1,2,4]триазол-1-ил}уксусной кислоты, ЬС-Μδ: т//=420,6 (МН+), время удерживания (0=0,65 мин, метод В.
5.8- Диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЬС-Μδ: т//=333,2 (МН+), время удерживания (0)=1,24 мин, метод С.
5.8- Диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин, ЬС-Μδ: 11-1//=334,5 (МН+), время удерживания (0)=1,18 мин, метод С.
5.8- Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиофен-3-ил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=340,1 (МН+), время удерживания (1^)=1-29 мин, метод С.
2-[2-(5-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-[1,2,4]триазоло-3-ил)этил]-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=324,1 (МН+), время удерживания (0=1,17 мин, метод С.
2-[(Е)-2-(5-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-[1-2-4]триазол-3-ил)винил]-5-8-диметил-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=322,1 (МН+), время удерживания (0=1,46 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиазол-4-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=341,1 (МН+), время удерживания (0=0,91 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-{2-[2-метил-5-(5-метилтиазол-2-ил)-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил]этил}[О^триазолоОД-аЦиразин, ЬС-Μδ : т//=355,1 (МН+), время удерживания (0)=1,21 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-{2-[2-метил-5-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил]этил}[О^триазолоОД-аЦиразин, ЬС-Μδ: т//=355,1 (МН+), время удерживания (1^)=1,18 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-оксазол-2-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=325,1 (МН+), время удерживания (0=0,87 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=340,1 (МН+), время удерживания (0=1,24 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=340,1 (МН+), время удерживания (0=1,26 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-пиримидин-2-ил-2Н-[1-2-4]-триазол-3-ил)-этил]-[1-2-4]Ίриазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ:
т//=3362 (МН+), время удерживания (0=0,79 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-пиридин-2-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=3352 (МН+), время удерживания (0=0,78 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиазол-5-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=341,1 (МН+), время удерживания (0=1,0 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-тиазол-2-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=341,1 (МН+), время удерживания (0=1,01 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-[2-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=3352 (МН+), время удерживания (0=0,7 мин, метод С.
2-[2-(5-Фуран-2-ил-2-метил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-5-8-диметил-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=324,1 (МН+), время удерживания (0=1,09 мин, метод С.
2-[2-(5-Фуран-2-ил-2-метил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил)этил]-5-8-диметил-[1-2-4]триазоло[1-5а]пиразин, ЬС-Μδ: т//=324,1 (МН+), время удерживания (0=1,08 мин, метод С.
5-8-Диметил-2-(5-фенил-2Н-[1-2-4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1-2-4]триазоло[1-5-а]пиразин- ЬСΜδ: т//=3382 (МН+), время удерживания (0)=1,38 мин, метод С.
2-{5-[2-(5-8-Диметил-[1-2-4]-триазоло[1-5-а]пиразин-2-ил)этил]-3-фенил-[1-2-4]триазол-1-ил}этанолЬС-Μδ: т//=3642 (МН+), время удерживания (1К)=1,3 мин, метод С.
Пример 4. 8-Этил-2-(2-{5-[(Ζ)-1-эт-(Е)-илиден-пента-2-4-диенил]-2-пропил-2Н-[1-2-4]триазол-3-ил}
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,150 мл, 1,00 ммоль) добавляют к перемешанной суспензии 8этил^-метилДО^триазолоОД-аЦиридин^-илметил^ифенилфосфоний хлорида (472 мг, 1,00 ммоль) и 5-фенил-2-пропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-карбальдегида (215 мг, 1,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТНР) (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2
- 19 021606 дней. Растворитель удаляют в вакууме. Остатки растворяют в дихлорметане (ΌΟΜ) и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 0-100% этилацетата в н-гептане). Выход: 290 мг промежуточного соединения (в форме одного изомера) в виде твердого вещества белого цвета (78%). ЬС-Μδ: ιη/ζ=373.5 (ΜΗ'), время удерживания (Ц)=0,93 мин, метод В.
Это вещество (290 мг, 0,78 ммоль) растворяют в диметилформамиде (ΌΜΡ) (7,8 мл) и добавляют паратолуолсульфонилгидразид (430 мг, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 120°С 8 ч под аргоном. Раствор оставляют остывать до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют дополнительный паратолуолсульфонилгидразид (0,08 г) и реакционную смесь оставляют при 120°С под аргоном на ночь. ΌΜΡ выпаривают и остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и экстрагируют насыщенным раствором ЫаНСОз (2x25 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Μ§δΟ4) и упаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 50-100% этилацетата в н-гептане). Выход: 140 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬС-Μδ: щЦ=375,3 (МН+), время удерживания (Ц)=1,68 мин, метод С.
Ή ЯМР (600 МГц, СЭС13): δ 8,08 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Η), 1,88 (м, 2Н), 1,34 (т, 3Η), 0,93 (т, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом.
8-Метокси-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин, ЬС-Μδ: щЦ=349,5 (ΜΗ+), время удерживания (Ц)=0,59 мин, метод В.
8-Этил-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, ЬС-Μδ: щЦ=347,1 (МН+), время удерживания (Ц)=0,59 мин, метод В.
8-Этил-2-[2-(2-изопропил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин, ЬС-Μδ: щЦ=375,2 (МН+), время удерживания (Ц)=1,67 мин, метод С.
3-{5-[2-(8-Метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3 -фенил-[1,2,4]триазол-1-ил} пропионитрил, ЬС-Μδ: щЦ=388,5 (ΜΗ+), время удерживания (1^)=1,18 мин, метод С.
3-{5-[2-(8-Этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропионитрил, ЬС-Μδ: ιη/ζ=38 6,6 (ΜΗ+), время удерживания (1^)=1,32 мин, метод С.
2- [2-(2-Изопропил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин, ЬС-Μδ: щЦ=377,4 (МН+), время удерживания (1|<)=1„45 мин, метод С.
3- {5-[2-(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропионитрил, ЬС-Μδ: щЦ=373,4 (МН+), время удерживания (Ц)=0,56 мин, метод В.
2-{2-[2-(2-Метоксиэтил)-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этил}-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин, ЬС-Μδ: щЦ=378,6 (ΜΗ+), время удерживания (Ц)=1,42 мин, метод С. Температура плавления (Мр)=141-143°С.
Пример 5. 2-{5-[2-(8-Метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4] триазол-1 -ил}этанол
1М Тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют к перемешанному раствору этилового сложного эфира {5-[2-(8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3-фенил[1,2,4]триазол-1-ил}уксусной кислоты (950 мг, 2,2 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре. Реакция является экзотермической. Раствор перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 3 ч. Раствор разбавляют тетрагидрофураном (10 мл) и разлагают путем добавления влажного Να2δΟ.·|. Раствор фильтруют через сухой фильтр, содержащий безводный Να2δΟ4, и упаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 0-30% метилового спирта в этилацетате). Выход: 710 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. ЬС-Μδ: щЦ=379,4 (МН+), время удерживания (Ц)=0,51 мин, метод В.
Следующее соединение получают аналогичным образом.
8-Метокси-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин, ЬС-Μδ: щЦ=349,5 (ΜΗ+), время удерживания (Ц)=0,59 мин, метод В.
Пример 6. 3-{5-[2-(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропиламин
- 20 021606
3-{5-[2-(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропионитрил (28 мг, 0,075 ммоль) растворяют в 2М растворе аммиака в метаноле (15 мл) и гидрогенизируют в реакторе Н-сиЬе, пропуская через колонку, заполненную никелем Ренея (водород под давлением 50 бар, комнатная температура). Растворитель выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 10% метиловый спирт, 10% триэтиламин, 80% этилацетат). Выход: 10 мг (35%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. ЬС-Μδ: т//=311.3 (МН'), время удерживания (!Κ)=0,81 мин, метод С.
Следующее соединение получают аналогичным образом.
3-{5-[2-(8-Этил-5-метил-[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3 -фенил-[1,2,4]триазол-1-ил} пропиламин, ЬС-Μδ: т//=390,2 (МН+), время удерживания (1К)=0,48 мин, метод В.
Пример 7. 2-{5-[2-(5,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}этанол
Йодтриметилсилан (92,0 мкл, 0,646 ммоль) добавляют к перемешанному раствору 2-{2-[2-(2метоксиэтил)-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этил}-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразина (61 мг, 0,16 ммоль) в хлороформе (5 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют дополнительный йодтриметилсилан (184 мкл, 1,29 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют метиловый спирт (10 мл) и твердый сульфит натрия (0,5 г) и смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 0-5% метилового спирта в этилацетате). Выход: 27 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЬС-Μδ: 11-1//=364,5 (МН+), время удерживания (1^)=1-30 мин, метод С.
Фармакологическое тестирование
Фермент ΡΌΕ10Α.
Активный фермент ΡΌΕ10Α получают разными способами для применения в анализе ΡΌΕ (Ьоидйпеу, К. е! а1. Оепе 1999, 234, 109-117; РиркЫде, К. е! а1. Еиг. 1. Вюсйет. 1999, 266, 1118-1127 и δοйе^йп§δ. е! а1. Ргос. Ыа(1. Асай. δ^. 1999, 96, 7071-7076). ΡΌΕ10Α может экспрессироваться в виде непроцессированных белков или в виде процессированных белков, при условии, что они экспрессируют каталитический домен. ΡΌΕ10Α может быть получен в различных типах клеток, например в клетках насекомых или в клетках кишечной палочки Е. сой. Пример способа получения каталитически активного фермента ΡΌΕ10Α представляет собой следующее: каталитический домен фермента ΡΌΕ10Α человека (аминокислоты 440-779 из последовательности с номером доступа ΝΡ 006652) амплифицирован из тотальной РНК из всего мозга человека с помощью стандартной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ΚΤ-Ρ^) и клонирован в сайты ВатН1 и Хйо1 вектора рЕТ28а (Шуадеп). Экспрессию в клетках Εχοΐί проводят в соответствии со стандартными протоколами. Кратко, плазмиды экспрессии подвергают трансформации в штамм Ε.^Η ΒΕ21(ΌΕ3), и клеточные культуры (50 мл), инокулированные клетками, оставляют расти до достижения оптической плотности ΘΌ600, равной 0,4-0,6, прежде чем индуцировать экспрессию белка посредством 0,5 мМ ΙΡΤΟ (изопропил-тиогалактозид). После индуцирования клетки инкубируют в течение ночи при комнатной температуре, после чего клетки собирают центрифугированием. Клетки, экспрессирующие ΡΌΕ10Α, повторно суспендируют в 12 мл (50 мМ Трис-НС1-рН8,0; 1 мМ МдС12 и ингибиторы протеазы). Клетки лизируют обработкой ультразвуком и после лизирования всех клеток добавляют Тп1опХ100 в соответствии с протоколами Шуадеп. Фермент ΡΌΕ10Α частично очищают на сефарозе О и объединяют наиболее активные фракции.
Анализ ингибирования ΡΌΕ10Α.
Анализ ΡΌΕ10Α может быть выполнен, например, следующим образом: анализ проводят в 60-мкл образцах, содержащих фиксированное количество релевантного фермента ΡΌΕ (достаточное для превращения 20-25% субстрата на основе циклического нуклеотида), буферный раствор (50 мМ ΗΕΡΕδ 7,6 ^-2-гидроксиэтилпиперазин-^2-этансульфокислота); 10 мМ МдС12; 0,02% Т\уееп 20 (монолаурат полиоксиэтилен сорбитана)), 0,1 мг/мл ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин), 225 пКи 3Н-меченого субстрата
- 21 021606 на основе циклических нуклеотидов, тритий-меченый сАМР с концентрацией вплоть до конечной концентрации 5 нМ и варьирующиеся количества ингибиторов. Реакции инициируют путем добавления субстрата на основе циклического нуклеотида, и реакции оставляют протекать в течение 1 ч при комнатной температуре, прежде чем прерывают посредством смешения с 15 мкл реагента с концентрацией 8 мг/мл аналит-связывающих сцинтилляционных гранул силиката иттрия (Атегкйат). Гранулам дают осесть в течение 1 ч в темноте, прежде чем планшеты подвергают считыванию на гамма-счетчике МюгоЪе1а 1450 ^а11ас). Измеренный сигнал может быть преобразован в активность относительно неингибированных контрольных образцов (100%), и значения Κ.'50 могут быть вычислены с использованием Х1П1расширения ΕXСΕ^.
Гиперактивность, вызванная введением фенциклидина (РСР).
Используют мышей-самцов (ΝΜΜ, Сйаг1е8 ВАег), имеющих вес 20-25 г. В каждой группе используют по 8 мышей, получающих испытуемое соединение (5 мг/кг) плюс фенциклидин (РСР) (2,3 мг/кг), в том числе параллельные контрольные группы, принимающие среду для испытуемого соединения плюс РСР или только инъекции со средой для лекарства. Объем вводимых инъекций составляет 10 мл/кг. Эксперимент выполняют в нормальных световых условиях в помещении со спокойной обстановкой. Испытуемое вещество вводят впрыскиванием через рот за 60 мин до инъекции РСР, которую делают подкожным введением.
Сразу после инъекции РСР мышей помещают по отдельности в специально сконструированную клетку для проведения испытания (20 см х 32 см). Активность измеряют с помощью источников инфракрасного света (5 х 8) и фотоэлементов, расположенных друг от друга на расстоянии 4 см. Лучи света пересекают клетку на высоте 1,8 см над уровнем дна клетки. Для регистрирования единичного импульса счета двигательной активности требуется прерывание соседних лучей света, при этом единичные импульсы счета, вызванные движениями, не связанными с линейным перемещением, не учитываются.
Двигательную активность записывают с интервалами в 5 мин в течение периода времени 1 ч. Эффект лекарства вычисляют в расчете на общее число единичных импульсов в течение 1-часового периода поведенческого теста следующим образом.
Среднюю двигательную активность, вызванную лечением средой для лекарства в отсутствии РСР, используют как исходный уровень. В соответствии с этим вычисляют 100% эффект РСР, который составляет общее число импульсов счета двигательной активности минус исходный уровень. Ответную реакцию в группах, принимающих испытуемое соединение, таким образом, определяют как общее число импульсов счета двигательной активности минус исходный уровень, выраженное в процентах относительно подобного результата, зарегистрированного в параллельной контрольной группе, принимающей РСР. Ответные реакции, выраженные в процентах, переводят в ингибирование, выраженное в процентах.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру I где НЕТ-1 представляет собой гетероароматическую группу формулы II
    II где НЕТ-1 выбирают из группы, состоящей из имидазо[1,2-а]пиримидина, [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиридина, имидазо[4,5-Ъ]пиримидина, пиразоло[1,5-а]пиридина, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразина и [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидина, и где НЕТ-1 может быть необязательно замещен посредством вплоть до трех заместителей К2-К4, независимо выбранных из Н; С1-С6алкила; галогена; циано, галоген(С1-С6)алкила; фенила; алкокси и С]С6гидроксиалкила;
    и где * означает место прикрепления,
    О представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена, или О представляет собой моноциклическую 5или 6-членную гетероароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из тиофена, фурана, тиазола, пиразола, пиридина, пиримидина и пиразина;
    -Ь- представляет собой связующее звено, выбранное из -3-СН2-, -СН2-§-, -СН2-СН2-, -СН=СН- и -С С-;
    К1 выбирают из Н; С1-С6алкила; С1-С6алкил(С3-С8)циклоалкила; С1-С6гидроксиалкила, СН2С^
    - 22 021606 ^^(Θ)ΝΉ2, С1-С6арилалкила и С1-С6алкилгетероциклоалкила; при условии, что соединение не представляет собой 2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]-1Н-бензимидазол; 2-[[[3-(2-пиразинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил]тио]-1Н-бензимидазол;
    1- этил-5-(1-пиперидинилсульфонил)-2-[[[3-(2-тиенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]тио]метил]-1Нбензимидазол;
    6-метил-2-[[(3 -фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил] -1Н-бензимидазол;
  2. 2- [[[3-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 8-метил-2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]имидазо[1,2-а]пиридин; 6-хлор-2-[[[3-(2-тиенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]тио]метил]имидазо[1,2-а]пиридинил; 2-[[[3-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 6-метил-2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]имидазо[1,2-а]пиридин; 2-[[[3-(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол; 6-хлор-2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]имидазо[1,2-а]пиридин; 2-[[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио]метил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или 2-[[[3-(2-фуранил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]метил]тио]-1Н-бензимидазол;
    и его таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, при условии, что когда связующее звено (Ь) представляет собой -СН2-§-, тогда НЕТ-1 не является ни имидазо[1,2-а]пиридином, ни имидазо[1,2а]пиримидином.
    2. Соединение по п.1, где К2, К3 и К4, все, представляют собой водород.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, где по меньшей мере один из заместителей К2, К3 и К4 представляет собой С1-С6алкил, такой как метил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где по меньшей мере один из заместителей К2, К3 и К4 представляет собой галоген, такой как хлор или бром.
  5. 5. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из
    8-метокси-5-метил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    5-метил-2-(5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
    5-метил-2-(1-метил-5-фенил-1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанилметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    8-метокси-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    8-метокси-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    8-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
    5.7- диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина;
    5.8- диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразина;
    8-метокси-5-метил-2-[2-(5-фенил-2-пропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил][1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
    8-метокси-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; этилового сложного эфира {5-[2-(8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3фенил- [ 1,2,4]триазол-1 -ил}уксусной кислоты;
    2- {5-[2-(8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3 -фенил-[1,2,4]триазол-1ил}этанола;
    5.8- диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
    5.8- диметил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидина;
    8-этил-5-метил-2-[2-(2-метил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
    8-этил-5-метил-2-[2-(5-фенил-2-пропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    8-этил-2-[2-(2-изопропил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    3- {5-[2-(8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3 -фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропионитрила;
    3-{5-[2-(8-этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропионитрила;
    2- [2-(2-изопропил-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]-8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина;
    3- {5-[2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропионитрила;
    3-{2-[2-(8-этил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)этил]-4-фенилимидазол-1- 23 021606 ил}пропиламина;
    3-{5-[2-(5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)этил]-3-фенил-[1,2,4]триазол-1ил}пропиламина;
    2-{2-[2-(2-метоксиэтил)-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этил}-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразина и
    8-метокси-2-{2-[2-(2-метоксиэтил)-5-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этил}-5-метил-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридина;
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5, но без условия, в качестве лекарственного средства, которое является ингибитором фермента ΡΌΕ10Α.
EA201290517A 2009-12-17 2010-12-15 Гетероароматические арилтриазольные производные в качестве ингибиторов фермента pde10a EA021606B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200901340 2009-12-17
PCT/DK2010/050344 WO2011072697A1 (en) 2009-12-17 2010-12-15 Heteroaromatic aryl triazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290517A1 EA201290517A1 (ru) 2012-12-28
EA021606B1 true EA021606B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=44246811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290517A EA021606B1 (ru) 2009-12-17 2010-12-15 Гетероароматические арилтриазольные производные в качестве ингибиторов фермента pde10a

Country Status (36)

Country Link
US (2) US8501795B2 (ru)
EP (1) EP2513106B1 (ru)
JP (1) JP6035149B2 (ru)
KR (1) KR101779629B1 (ru)
CN (1) CN102753550B (ru)
AR (1) AR079496A1 (ru)
AU (1) AU2010333438B2 (ru)
BR (1) BR112012014486A2 (ru)
CA (1) CA2783728C (ru)
CO (1) CO6602117A2 (ru)
CR (1) CR20120318A (ru)
CY (1) CY1116361T1 (ru)
DK (1) DK2513106T3 (ru)
DO (1) DOP2012000169A (ru)
EA (1) EA021606B1 (ru)
ES (1) ES2442179T3 (ru)
GE (1) GEP20146201B (ru)
GT (1) GT201200193A (ru)
HK (1) HK1177745A1 (ru)
HR (1) HRP20131210T1 (ru)
IL (1) IL220328A (ru)
MA (1) MA33923B1 (ru)
MX (1) MX2012006715A (ru)
MY (1) MY156520A (ru)
NZ (1) NZ600365A (ru)
PL (1) PL2513106T3 (ru)
PT (1) PT2513106E (ru)
RS (1) RS53101B (ru)
SG (1) SG181672A1 (ru)
SI (1) SI2513106T1 (ru)
SM (1) SMT201400009B (ru)
TN (1) TN2012000278A1 (ru)
TW (1) TWI487705B (ru)
UA (1) UA107950C2 (ru)
WO (1) WO2011072697A1 (ru)
ZA (1) ZA201204420B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) * 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基***衍生物
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
US8765760B2 (en) 2011-01-11 2014-07-01 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. [1,2,4] triazol [1,5-a] pyrazines useful as inhibitors of phosphodiesterases
SG192839A1 (en) 2011-02-18 2013-09-30 Allergan Inc Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
KR101584925B1 (ko) * 2011-09-19 2016-01-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pde10a 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
EA201492069A1 (ru) 2012-05-30 2015-03-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения триазола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 (pde10)
AU2013277258B2 (en) * 2012-06-19 2017-12-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
EP2919781B1 (en) 2012-11-15 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclobutyl benzimidazoles as pde10 inhibitors
JP2017501135A (ja) * 2013-11-28 2017-01-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ イミダゾール誘導体
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
CN114671874B (zh) * 2021-08-30 2024-02-02 济南爱思医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法与应用
WO2023064458A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 Yale University Selective jak2 inhibitors and methods of use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070155779A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-05 Pfizer Inc Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008006372A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 H. Lundbeck A/S (3-aryl-piperazin-1-yl), (2-aryl-morpholin-4-yl) and (2-aryl- thiomorpholin-4-yl) derivatives of 6,7-dialkoxyquinazoline, 6,7- dialkoxyphtalazine and 6,7-dialkoxyisoquinoline

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1462521A (en) 1974-02-11 1977-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Triazole derivatives
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
US5571775A (en) 1994-07-11 1996-11-05 Dowelanco N-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-sulfonamide herbicides
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
SE9802937D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
IL149106A0 (en) 2001-04-20 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Therapeutic use of selective pde10 inhibitors
FR2824065A1 (fr) 2001-04-26 2002-10-31 Neuro3D Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
ES2315546T3 (es) 2002-10-30 2009-04-01 Via Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores delas fosfodiesterasas de los nucleotidos ciclicos, que presentan una estructura de benzodiazepina, y su uso en terapia.
AU2004253690B2 (en) 2003-06-30 2010-03-25 Nycomed Gmbh Pyrrolodihydroisoquinolines as PDE10 inhibitors
ES2331519T3 (es) 2003-06-30 2010-01-07 Nycomed Gmbh Derivados de pirrolo-dihidroisoquinolina como inhibidores de pde10.
WO2005012485A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
BRPI0507839A (pt) 2004-02-18 2007-05-08 Pfizer Prod Inc derivados tetraidroisoquinolinil de quinazolina e isoquinolina
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
WO2005120514A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
US20060019975A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
CA2578996A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-substituted 4, 6-dialkoxy-cinnoline derivatives as phospodiesterase 10 inhibitors for the treatment of psychiatric or neurological syndroms
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
AU2008276521B2 (en) 2007-07-17 2011-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
GB0800411D0 (en) 2008-01-10 2008-02-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI487705B (zh) 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基***衍生物
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
AU2011258217B2 (en) * 2010-05-26 2016-12-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070155779A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-05 Pfizer Inc Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008006372A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 H. Lundbeck A/S (3-aryl-piperazin-1-yl), (2-aryl-morpholin-4-yl) and (2-aryl- thiomorpholin-4-yl) derivatives of 6,7-dialkoxyquinazoline, 6,7- dialkoxyphtalazine and 6,7-dialkoxyisoquinoline

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201204420B (en) 2013-09-25
KR101779629B1 (ko) 2017-09-18
HRP20131210T1 (hr) 2014-01-17
DK2513106T3 (da) 2014-01-13
SG181672A1 (en) 2012-07-30
PT2513106E (pt) 2014-01-20
KR20120113215A (ko) 2012-10-12
MA33923B1 (fr) 2013-01-02
TWI487705B (zh) 2015-06-11
PL2513106T3 (pl) 2014-09-30
JP6035149B2 (ja) 2016-11-30
CY1116361T1 (el) 2017-02-08
RS53101B (en) 2014-06-30
EA201290517A1 (ru) 2012-12-28
BR112012014486A2 (pt) 2017-04-04
US20130281459A1 (en) 2013-10-24
AU2010333438B2 (en) 2016-03-10
TN2012000278A1 (en) 2013-12-12
CA2783728A1 (en) 2011-06-23
TW201130834A (en) 2011-09-16
CA2783728C (en) 2018-06-12
SMT201400009B (it) 2014-03-07
MY156520A (en) 2016-02-26
US8501795B2 (en) 2013-08-06
EP2513106A1 (en) 2012-10-24
JP2013514286A (ja) 2013-04-25
US8785653B2 (en) 2014-07-22
GEP20146201B (en) 2014-11-25
IL220328A0 (en) 2012-08-30
CN102753550B (zh) 2015-03-25
SI2513106T1 (sl) 2014-01-31
MX2012006715A (es) 2012-07-03
EP2513106B1 (en) 2013-11-06
ES2442179T3 (es) 2014-02-10
AU2010333438A1 (en) 2012-06-21
HK1177745A1 (en) 2013-08-30
WO2011072697A1 (en) 2011-06-23
NZ600365A (en) 2013-10-25
CR20120318A (es) 2012-08-16
IL220328A (en) 2014-12-31
US20120309764A1 (en) 2012-12-06
UA107950C2 (en) 2015-03-10
DOP2012000169A (es) 2012-12-15
GT201200193A (es) 2013-09-26
CN102753550A (zh) 2012-10-24
AR079496A1 (es) 2012-02-01
CO6602117A2 (es) 2013-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021606B1 (ru) Гетероароматические арилтриазольные производные в качестве ингибиторов фермента pde10a
KR101803984B1 (ko) Ｐｄｅ１０ａ 효소 저해제로서의 헤테로방향족 페닐이미다졸 유도체
JP5698761B2 (ja) 酵素ｐｄｅ１０ａ阻害剤としての２−アリールイミダゾール誘導体
TW200911810A (en) Substituted imidazopyridazines and pyrrolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
KR20170134781A (ko) Ｐｄｅ１０ａ 효소 저해제로서의 신규한 페닐이미다졸 유도체
EA027082B1 (ru) Производные имидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
JP5518902B2 (ja) ヘテロアリール置換ピリダジノン誘導体
OA18246A (en) Heteroaromatic Aryl Triazole Derivatives as PDE10A Enzyme Inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU