CN104327065A - 一种n-甲基-(喹啉-4-基)甲烷胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噻唑衍生物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法，以邻二苯酚为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱缩醛保护、还原得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种N-甲基-(喹啉-4-基)甲烷胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法的一种制备方法。 
技术背景
化合物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇，结构式为： 
本化合物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。 
发明内容
本发明公开了一种制备(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的方法，以邻二苯酚为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱所醛保护、还原得到目标产物6，合成路线如图1所示。合成步骤如下： 
(1)邻二苯酚为起始原料，经过关环反应得到2； 
(2)把2进行傅克反应，得到3； 
(3)把3进行关环反应得到4； 
(4)把4进行脱缩醛保护反应得到目标产物5， 
(5)把4进行还原反应得到目标产物6， 
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的傅克反应制备化合物3所用的路易斯酸选自三氯化铝；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠。 
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的傅克反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇。 
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是室温～溶剂的回流温度；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的0℃～室温。 
本发明涉及一种(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。 
附图说明
图1是化合物(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成路线图。 
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。 
具体实施例方式 
实施例1 
(1)2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯的合成 
把42g邻二苯酚加入到500ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入51g 1,2-二溴乙烷、39g无水碳酸钾，加热回流搅拌10小时,浓缩除去大部分大部分N,N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到63g 2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯。 
(2)2-溴-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙烷的合成 
把60g 2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯加入到1000ml二氯甲烷中，加入27g三氯化铝，再加入35g 2-溴乙酰溴，加热回流过夜，冷却至室温，浓缩，再加入水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得39g 2-溴-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙烷。 
(3)2-(二乙氧基甲基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑的合成 
把35g 2-溴-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙烷加入到190ml四氢呋喃中，再加入46g 2,2-二乙氧基硫代乙酰胺，室温搅拌1小试，加热回流搅拌12小时，加入水和乙酸乙酯，过滤，萃取分液，得到18g 2-(二乙氧基甲基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑。 
(4)4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛的合成 
把17g 2-(二乙氧基甲基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑加入到200ml1N盐酸中，室温搅拌24小时，加入碳酸钠溶液，调至中性，再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得11g 4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛。 
(5)(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的合成 
把10g 4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-甲醛加入到150ml无水甲醇中，冷却至0℃，加入7g硼氢化钠，自然升至室温搅拌18小时，加入饱和氯化铵溶液，调再加入乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得6.8g(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇。 

Claims (6)

1.一种制备(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基)甲醇的方法，以邻二苯酚为起始原料，经过关环、傅克反应、关环、脱所醛保护、还原得到目标产物6，合成路线如下。 
。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的5步反应是， 
(1)邻二苯酚为起始原料，经过关环反应得到2； 
(2)把2进行傅克反应，得到3； 
(3)把3进行关环反应得到4； 
(4)把4进行脱缩醛保护反应得到目标产物5， 
(5)把4进行还原反应得到目标产物6， 
。
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的傅克反应制备化合物3所用的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试剂选自氯化氢、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物。 
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的傅克反应制备化合物3所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。 
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是室温～溶剂的回流温度；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的是0℃～室温；所述的还原反应制备化合物6所用的0℃ ～室温。 
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的是室温；所述的还原反应制备化合物6所用的0℃～室温。 
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