CN102863435B - 一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种 2-[[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氨基 ]-4- 吡啶基 -5- 噻唑甲醛及其还原产物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以 2-[[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氨基 ]-4- 吡啶基噻唑和多聚甲醛为原料，一步醛基化反应制备 2-[[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氨基 ]-4- 吡啶基 -5- 噻唑甲醛。将制备的 2-[[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氨基 ]-4- 吡啶基 -5- 噻唑甲醛与 NaBH4 反应，制备 2-[[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氨基 ]-4- 吡啶基 -5- 噻唑甲醛的还原产物即 2-[[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氨基 ]-4- 吡啶基 -5- 噻唑甲醇。本发明采用一步法醛基化反应，反应过程简单、收率高、环保性好。
Description
技术领域:
本发明涉及一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术:
α7 烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是一类五元配体门控离子通道，广泛分布在神经***中（包括大脑皮层和海马）。活化的nAChRs导致一个快速失活的内向电流，它主要是通过钙离子通道进入激活细胞激酶，进一步的药理研究表明，激活α7通道提高认知性能，包括注意力的缺失，学习，工作记忆，认知灵活性。2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑衍生物是一种新型高选择性的α7 烟碱型乙酰胆碱受体。专利WO03015773A2，WO2007031440A2都报道了此类化合物在作为一种新型的α7 烟碱型乙酰胆碱受体在相关疾病中的作用。
文献WO2007031440A2报道的合成2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇的方法是用1-(6-氨基-3-吡啶基)乙酮和1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基) 硫脲反应得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑，然后通过溴化，再在-78℃下通过和丁基锂反应，再加DMF后得到醛基化产物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基] -4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后再在氢化锂铝下还原得到目标产物，其中醛基化反应前需要预先溴代活化，且反应需要在低温下进行，两步反应的总产率在55%左右，反应中溴代再脱溴产生大量的污染。专利WO2009114552A1中报道了一种另外的合成途径，可以用甲醛反应直接得到2-[(3-甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后反应不能完全转换，后续通过二氧化锰氧化可得到2-[(3-甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，其中需要用到7倍摩尔量的氧化剂。两步反应的总产率在30%左右。
基于现有技术的上述情况，申请人作出本发明。
发明内容：
本发明的第一方面目的是提供一种反应过程简单、且反应收率高、环保性好的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法。
本发明为实现上述目的采取的技术方案如下：
一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛为原料，一步醛基化反应制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。
进一步的设置在于：
反应中：
2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5~15。
2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5~10。
所述反应在溶剂的存在下进行，溶剂选自乙腈或乙醇溶液。
所述反应在碱的存在下进行，使用的碱为三乙胺、二乙胺或四氢吡咯。优选为三乙胺，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和碱的物质的量比是1：2~5。
所述反应在路易斯酸的存在下进行，路易斯酸为氯化镁、氯化锌、氯化铁或氯化铝.
所述路易斯酸为氯化镁，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和氯化镁的物质的量比是1：1。
本发明的第二方面目的是提供一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛制备其还原产物的方法，其特征在于：将制备的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4反应，制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的还原产物即2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
进一步地：2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4的摩尔比为3:1，还原反应在甲醇溶液中进行，室温反应2小时，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥后得产物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
本发明的原理及涉及的化学反应过程如下：
反应机理：本发明以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑为原料，通过与多聚甲醛直接进行一步法醛基化反应，制备得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后再通过还原得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。其中：一步法醛基化反应的产率在76%，比现有的两步法反应的产率（55%）明显提高，且可以减少两步反应中溴代反应带来的环境污染。
本发明涉及的化学反应式：
上述反应式中：
式1为1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基) 硫脲，以下称化合物1。
式2为2-溴-1-(4-吡啶基)乙酮氢溴酸盐，以下称化合物2。
式3为2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑，以下称化合物3。
式4为2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，以下称化合物4。
式5为2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇，以下称化合物5。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明：
图1为化合物4的（1H NMR，400M, 溶剂DMSO）核磁共振图谱；
图2为化合物5的（1H NMR，400M, 溶剂DMSO）核磁共振图谱。
具体实施方式：
实施例1 、化合物3的合成。
将化合物 1 (43 g, 0.18 mol) 和化合物2 (60.7 g, 0.216 mol) 溶于2L的乙醇中搅拌回流4小时，然后冷却至室温，浓缩，将剩余物倒入到饱和的碳酸钠溶液中，过滤，并用100mL水洗涤三次，真空干燥得到棕色固体54 g，产率88%。
实施例2、 化合物4的合成。
将化合物3（0.1mol，33.9g）溶解在100mL的乙腈溶液中，搅拌下加入多聚甲醛（1mol，30g），三乙胺（0.35mol，35.3g），和氯化镁（0.1mol，9.5g），然后回流2小时，TLC控制反应终点，减压回收大部分乙腈，将反应液倒入到300mL的5%的稀盐酸中，然后用***萃取（4 × 100 mL），无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色的固体产物（28 g，产率76%）。
实施例3 、化合物5的合成。
NaBH4 (2.27 g, 60 mmol) 室温下慢慢加入到化合物4(7.35 g 20 mmol)的400mL甲醇溶液中，反应室温搅拌2小时左右，点样确定反应终点，然后将反应液倒入到300mL水中，在用乙酸乙酯(5 × 200 mL)萃取，再分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色的固体产物（6.43 g，产率87%）。
Claims (2)
1.一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛为原料，一步醛基化反应制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛；
所述2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5~15；
所述反应在溶剂的存在下进行，溶剂选自乙腈或乙醇溶液；
所述反应在碱的存在下进行，使用的碱为三乙胺、二乙胺或四氢吡咯；
所述反应在路易斯酸的存在下进行，路易斯酸为氯化镁、氯化锌、氯化铁或氯化铝。
2.根据权利要求1所述的一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于：2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5~10。
3.根据权利要求1所述的一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于：所述碱为三乙胺，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和碱的物质的量比是1：2~5。
4.根据权利要求1所述的一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸为氯化镁，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和氯化镁的物质的量比是1：1。
5.一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇的制备方法，其特征在于：根据权利要求1-4任一项制备方法制备得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后将制备的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4反应，制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的还原产物即2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
6. 根据权利要求5所述的一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇的制备方法，其特征在于：2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH4的摩尔比为3:1，还原反应在甲醇溶液中进行，室温反应2小时，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥后得产物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。
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Also Published As
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