TW201446243A

TW201446243A - 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑

Info

Publication number: TW201446243A
Application number: TW103118995A
Authority: TW
Inventors: Neelima Sinha; Navnath Popat Karche; Ajay Ramchandra Tilekar; Venkata P Palle; Rajender Kumar Kamboj
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2013-06-03
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2014-12-16
Also published as: BR112015030171A2; EP3004054A1; CL2015003515A1; AP2015008884A0; AU2014276436A1; CU20150168A7; PE20160009A1; PH12015502676A1; CR20150646A; CA2912841A1; CN105263905A; MX2015016539A; SG11201509442RA; JP2016520642A; US9447037B2; US20160107990A1; MA38697A1; AR096462A1; AU2014276436B2; ZA201600021B

Abstract

所揭露的是α7 nAChR受體調節劑化合物，4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式、其藥學可接受鹽類、包含該化合物或其鹽類的藥學組成物，以及治療各種疾病、失調或病症的方法，例如，阿茲海默症、輕度認知障礙、老年癡呆、血管型失智症、帕金森氏症的失智症以及注意力缺失疾患。

Description

4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑

本發明有關4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺（化合物1）、其互變異構物形式、其藥學可接受鹽類、其藥學組成物、其與一或更多種其他適合藥劑的組合、以及其作為尼古丁乙醯膽鹼受體a7子單元（a7 nAChR）調節劑的用途。相關申請案的交互參考本申請案主張於2013年6月3日申請的印度臨時專利申請案編號1937/MUM/2013的利益，其全部的揭露內容併入於本文中以作為參考。

主要經由神經傳遞物質乙醯膽鹼（ACh）媒介的膽鹼神經傳遞是經由中央以及自主神經系統的身體生理功能的主要調節者。ACh作用在位在所有自主神經節、神經肌肉接合處以及中央神經系統的神經元突觸上。已在腦中鑑定出了兩種不同類別的ACh標靶受體，即蕈毒鹼（mAChR）以及尼古丁（nAChR），形成執行其記憶以及其他生命生理功能的受體的重要組成。神經尼古丁ACh受體（NNR）屬於包含五個子單元（a2-a10，β2-β4）的配體閘控離子通道（LGIC）類別，其可以雜五聚體（a4β2）或同五聚體（a7）結構排列（David Paterson et al., Progress in Neurobiology, 61 (2000), 75-111）。a4β2以及a7 nAChR構成了哺乳動物腦中所表現的主要子類型。由於a7 nAChR在腦的學習與記憶中心、海馬迴以及腦皮質層中的大量表現，其已獲得了作為醫療標靶的顯著物（F. Rubboli et al., Neurochem. Int., 1994, 25 (1), 69-71）。特別是，a7 nAChR的特徵在於高Ca2+離子通透性，其負責神經傳遞物質的釋放以及隨後刺激性與抑制性神經傳遞的調節（Manickavasagom Alkondon et al., European Journal of Pharmacology, 393 (2000), 59-67；Federico Dajas-Bailador et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2004, 25(6), 317-324）。此外，高Ca2+離子流入也暗示了經由改變基因表現的長期記憶潛力（Robert S. Bitner et al., The Journal of Neuroscience, 2007, 27(39), 10578-10587; Bruce E. McKay et al., Biochemical Pharmacology, 74 (2007), 1120-1133）。數個近來的研究已確認a7 nAChR在神經活動(像是注意力、記憶以及認知)中的角色（2006), 184, 292-305; Wai Kit Chan et al., Neuropharmacology, 52 (2007), 1641-1649; Jared W. Young et al., European Neuropsychopharmacology, (2007), 17, 145-155）。與a7 nAChR蛋白質CHRNA7有關的基因多形性牽涉於精神***症、相關的神經生理感覺閘控缺乏以及所產生的認知損傷的遺傳傳遞中（Robert Freedman et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Debby W. Tsuang et al., American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics, 105, 662-668 (2001)）。同樣地，在a7 nAChR剔除以及反義寡核苷酸處理小鼠的臨床前研究已證實了受損的注意力以及有缺陷的認知，強調了a7 nAChR在認知方面的重要角色（Peter Curzon et al., Neuroscience Letters, 410 (2006), 15-19; Jared W. Young et al., Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 891-900）。此外，a7 nAChR的藥理阻斷損害了記憶，且在臨床前鼠類模型中，其活化增強了記憶，藉此暗示了a7 nAChR為認知增強的標靶（Kenji Hashimoto et al., Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97）。在感覺缺乏失調中的病理學腦功能已與尼古丁膽鹼傳遞有關，特別是經由a7受體（Robert Freedman et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; T Debby W. Tsuang et al., American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics), 105, 662-668 (2001); Robyn Carson et al., Neuromol., Med. (2008), 10, 377-384; S. Leonard et al., Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 70 (2001), 561-570; Robert Freedman et al., Current Psychiatry Report, 2003, 5, 155-161; Tyrone D. Cannon et al., Current Opinion Psychiatry, 2005, 18, 135-140）。缺陷的感覺資訊預注意處理被了解為精神***症以及相關神經精神失調中的認知***的基礎（Steven C. Leiser et al., Pharmacology & Therapeutics, 122(3), (2009), 302-311）。基因連鎖研究已追蹤了數個感情、注意力、焦慮以及精神病失調的a7基因座分享（S. Leonard et al., Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, 70 (2001), 561-570；Suemaru K. Folia et al., Folia Pharmacol. Jpn., 119, 295-300 (2002)）。膽鹼以及麩胺酸恆定的擾亂已長久地被暗指為神經疾病(包括失智症)的宿主的成因（Eran Nizri et al., Drug News Perspect., 2007, 20(7), 421-429）。失智症是一種嚴重、具進程、多因子的認知疾病，影響了記憶、注意力、語言以及問題解決。尼古丁ACh受體，特別是a7受體與aβ1-42的交互作用，被暗指為阿茲海默症中的上游致病事件，其為失智症的主要成因（Hoau-Yan Wang et al., The Journal of Neuroscience, 2009, 29(35), 10961-10973）。此外，在路易氏體型（DLB）失智症以及皮克氏症中已暗指出CHRNA7的基因多形性（Agnes Feher et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62）。 nAChR的疾病修飾潛力已被認定，特別是a7受體。例如，藉由增強神經元的存活以及預防神經退化，已提出了阿茲海默症（AD）以及帕金森氏症（PD）的疾病修飾（Hoau-Yan Wang et al., The Journal of Neuroscience, 2009, 29(35), 10961-10973; R. G. Nagele et al., Neuroscience, 2002, 110(2), 199-211; G. Jeyarasasingam et al., Neuroscience, 2002, 109, 275-285）。此外，已提出的是，a7 nAChR在腦中所引起的抗凋亡（BCL-2）以及抗發炎路徑活化在神經退化疾病中可具有神經保護的效果（Mario B. Marrero et al., Brain Research, 2009, 1256, 1-7）。已知腹側蓋區（VTA)以及背外側蓋核（LDT）的含有多巴胺的神經元會表現尼古丁ACh受體，特別是a4、a3、β2、β3以及β4子單元（Alexander Kuzmin et al., Psychopharmacology, (2009), 203, 99-108）。已藉由候選基因方法鑑別出了尼古丁ACh受體a4β2以及a3β4具有尼古丁上癮的強烈機制連結（Robert B. Weiss et al., PLoS Genetics, 2008, 4(7), e1000125）。對於a7 nAChR已特別研究了在***上癮中的推定角色（Marcello Solinas et al., The Journal of Neuroscience, 2007, 27(21), 5615-5620）。一種a4β2的部分促效劑，伐尼克蘭（Varenicline），在降低菸癮以及復發預防中已展現出比丁氨苯丙酮（buproprion）更好的功效（Jon O. Ebbert et al., Patient Preference and Adherence, 2010, 4, 355-362）。在來自腦幹的下行抑制路徑中，在a4β2 nAChR的高親和力尼古丁結合部的存在已激起了對尼古丁ACh受體促效劑(像是地棘蛙素（epibatidine）)的鎮痛特性的興趣（Michael Decker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, (2001), 10(10), 1819-1830）。數個新發展已開拓了尼古丁調節劑在疼痛治療中使用的領域（Michael C. Rowbotham et al., PAIN, 146, (2009), 245-252）。 a7 nAChR的另一個關鍵角色是其調節促發炎細胞介素(像是介白素（IL）、腫瘤壞死因子α（TNF-a）以及高遷移率族蛋白（HMGB-1）)在中央神經系統中製造的能力。因而，已在疼痛疾患中展現了抗發炎以及鎮痛效果（M. Imad Damaj et al., Neuropharmacology, 39 (2000), 2785-2791）。此外，已提出「膽鹼抗發炎路徑」為經由神經以及荷爾蒙路徑的局部以及系統性發炎與神經免疫交互作用的調節者（Margot Gallowitsch-Puerta et al., Life Sci., 2007, 80(24-25), 2325-2329；Mauricio Rosas-Ballina et al., Mol. Med., 15(7-8), 195-202 (2009)；M. Rosas-Ballina et al., J. Intern. Med., 2009, 265, 663-679）。尼古丁ACh受體(特別是a7型，像是GTS-21)的選擇性調節劑在曝露至內毒素之後減少了細胞介素製造以及IL-1β。此外，a7 nAChR被了解為在關節炎致病機轉以及關節發炎治療的潛在醫療策略中具有中心角色（M. Westman et al., Scandinavian Journal of Immunology, 2009, 70, 136-140）。在嚴重的敗血症、內毒性休克以及系統性發炎中也已暗指出了a7 nAChR的推測角色（Y. Jin, et al., International Journal of Immunogenetics, 37, 361-365; Chong Liu et al., Crit. Care Med., 2009, 37(2), 634-641）。血管新生是細胞存活的關鍵生理過程，且對於癌增生在病理學上是重要的；數種非神經尼古丁ACh受體，特別是a7、a5、a3、β2以及β4牽涉在這種過程中（Hugo R. Arias et al., International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 41 (2009), 1441-1451；Christopher Heeschen et al., The Journal of Clinical Investigation, 2002, 110(4), 527-536）。已研究了在菸害族群中，尼古丁ACh受體在子宮頸癌、肺致癌作用以及小兒科肺病發展中的角色（Itzel E. Calleja-Macias et al., Int. J. Cancer., 124, 1090-1096 (2009)；Hildegard M. Schuller et al., European Journal of Pharmacology, 393 (2000), 265-277）。數個a7 nAChR促效劑以及部分促效劑已被定出它們在臨床以及臨床前研究中的功效的特徵。EVP-6124，一種a7 nAChR的促效劑，據報導在遭受精神***症的病人的第Ib期研究中，在感覺處理以及認知生物標記中已展現了顯著的改進（EnVivo Pharmaceuticals press release 2009, Jan. 12）。GTS-21（DMXB-假木賊鹼（Anabaseine）），一種a7 nAChR促效劑，在第II期的臨床試驗中，據報導在改進精神***症中的認知缺陷以及抑制內毒素誘導的TNF-a釋放中已顯示出功效（Ann Olincy et al., Biol. Psychiatry, 2005, 57(8, Suppl.), Abst 44; Ann Olincy et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638; Richard Goldstein et al., Acad. Emerg. Med., 2007, 14(5), s185-s186）。CP-810123，一種a7 nAChR促效劑，據報導在臨床前研究中展現了對抗莨菪胺引起的失智症的保護以及***引起的聽覺誘發電位的抑制（Christopher J. O'Donnell et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237）。SSR-180711A，也是一種a7 nAChR促效劑，據報導在臨床前研究中增強了學習以及記憶，並保護對抗MK-801/莨菪胺引起的記憶喪失以及前脈衝抑制（John P. Redrobe et al., European Journal of Pharmacology, 602 (2009), 58-65; John Dunlop et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328, 766-776; Philippe Pichat et al., 神經psychopharmacology, 2007, 32, 17-34）。據報導在臨床前研究中，在被動逃避試驗法中SEN-12333保護對抗莨菪胺引起的失憶症（Renza Roncarati et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 329, 459-468）。AR-R-17779，一種a7 nAChR的促效劑，據報導在大鼠中進行的社會認知試驗中展現了改進（Marja Van Kampen et al., Psychopharmacology, 2004, 172, 375-383）。ABBF，一種a7 nAChR的促效劑，據報導在大鼠中在Morris迷宮試驗中改進了社會認知記憶以及任務記憶（Frank G. Boess et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 716-725）。TC-5619，一種選擇性a7 nAChR促效劑，據報導在精神***症中的正與負面症狀以及認知官能障礙的動物模型中已展現出功效（T. A. Hauser et al., Biochemical Pharmacology, 78 (2009), 803-812）。用以加強或使ACh的內生性膽鹼神經傳遞變得可能而不直接刺激標靶受體的替代策略是α7 nAChR的正向異位調節（PAM）（E. X. Albuquerque et al., Alzheimer Diseases and Associated Disorder, Vol. 15, Suppl 1, S19-S25）。數種PAM的特徵已定出，儘管只是在臨床前階段的發現。A-86774，一種α7 nAChR PAM，據報導藉由在精神***症的臨床前模型中顯著地降低了T：C比例而改進了DBA/2小鼠中的感覺動作閘控（Ramin Faghih et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 3377-3384）。 XY-4083，一種α7 nAChR PAM，據報導在八臂迷宮測試中，使在DBA/2小鼠的感覺閘控缺乏以及記憶獲得正常化，而不改變受體去敏感化動力學（Herman J. Hg et al., PNAS, 2007, 104 (19), 8059-8064）。再另一個PAM，PNU-120596，據報導改變了α7 nAChR去敏感化動力學，同時保護對抗MK-801造成的前脈衝抑制破壞。NS-1738，另一個PAM，據報導在社會認知以及在Morris迷宮試驗中的空間記憶的動物模型中展現了活體內的功效（Daniel B. Timmermann et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 323, 294-307）。此外，數個專利/公開的申請案列出如下-US 2006/0142349、US 2007/0142450、 (IIa) US 2009/0253691、WO 2007/031440、WO 2009/115547、WO 2009/135944、WO 2009/127678、WO 2009/127679、WO 2009/043780、WO 2009/043784、US 7683084、US 7741364、WO 2009/145996、US 2010/0240707、WO 2011/064288、US 2010/0222398、US 2010/0227869、EP 1866314、WO 2010/130768、WO 2011/036167、US 2010/0190819、WO 2012/104782、WO 2012/114285、WO 2012/131576、WO 2013/005153以及WO 2013/132380，其據報導揭露了尼古丁ACh受體的異位調節劑的功效，強調了它們的醫療潛力。儘管本領域中的前述提議，存在有創新的尼古丁乙醯膽鹼受體的調節劑的需要，特別是α7 nAChR、包含這種調節劑的藥學組成物以及藉由使用這種調節劑來治療可治療或可預防的疾病、失調或病症的方法。

本發明提供了4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式、其藥學可接受鹽類、其藥學組成物、其與一或更多種其他適合藥劑的組合、以及其作為尼古丁乙醯膽鹼受體a7子單元（a7 nAChR）調節劑的用途。因此本發明更提供了一種藥學組成物，該藥學組成物含有4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式及/或其藥學可接受鹽類與藥學可接受載體、稀釋劑以及諸如此類的組合，其有用於治療及/或預防疾病、失調或病症，例如阿茲海默症（AD）、輕度認知障礙（MCI）、老年癡呆、血管型失智症、帕金森氏症的失智症、注意力缺失疾患、注意力缺失/過動疾患（ADHD）、與路易氏體有關的失智症、愛滋病癡呆複合症狀（ADC）、皮克氏症、與唐氏症有關的失智症、亨汀頓氏舞蹈症、與創傷性腦損傷（TBI）有關的認知缺陷、與中風有關的認知衰退、中風後神經保護作用、與精神***症有關的認知以及感覺動作閘控缺乏、與躁鬱症有關的認知缺陷、與抑鬱症有關的認知障礙、急性疼痛、外科後或手術後疼痛、慢性疼痛、發炎、發炎性疼痛、神經病性疼痛、戒菸、與傷口癒合有關的新血管生長需要、與皮膚移植的血管形成有關的新血管生長需要以及缺乏循環、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、結腸袋炎、發炎性腸道疾病、乳糜瀉、牙周炎、肉狀瘤病、胰臟炎、器官移植排斥、與器官移植有關的急性免疫疾病、與器官移植有關的急性免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候群、敗血症徵候群、抑鬱症以及類風濕性脊椎炎。本發明也提供了一種藥學組成物，該藥學組成物含有4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式、其藥學可接受鹽類，與藥學可接受載體、稀釋劑以及諸如此類組合，其有用於該治療及/或預防被分類或診斷為主要或次要神經認知失調或由於神經退化引起的失調的疾病、失調或病症。本發明也提供了一種治療方法，其中4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式或其藥學可接受鹽類是與在治療注意力缺失/過動疾患、精神***症以及其他的認知失調(例如阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症)或創傷性腦損傷中所使用的用藥組合或作為上述用藥的補佐物來投藥。本發明也提供了一種治療方法，其中4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式或其藥學可接受鹽類是與乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退化性疾病的疾病修飾藥物或生物製品、多巴胺藥物、抗抑鬱劑或典型或非典型抗精神病藥物組合或作為補佐物來投藥。本發明也提供了4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式或其藥學可接受鹽類在製備用於治療疾病、失調或病症的藥劑的用途，該疾病、失調或病症是選自被分類或診斷為主要或次要神經認知失調或由於神經退化引起的失調的失調的群組。本發明也提供了4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式或其藥學可接受鹽類在製備用於治療疾病、失調或病症的藥劑的用途，該疾病、失調或病症是選自注意力缺失/過動疾患、精神***症、認知失調、阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症以及創傷性腦損傷。本發明也提供了4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式或其藥學可接受鹽類與乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退化性疾病的疾病修飾藥物或生物製品、多巴胺藥物、抗抑鬱劑或典型或非典型抗精神病藥物組合或作為補佐物的用途。

本發明提供了4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式、其藥學可接受鹽類、其與其他適合藥劑的組合以及其藥學組成物。根據本發明的另一方面，4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺是藉由下面方案1中所概述的方法來製備。然而，該合成方法不應被理解為限制本發明；化合物1也可藉由本領域技術人員已知的任何方法來製備。方案1 （化合物1）方案1示出了依照本發明的具體實施例從2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1氫-吡咯（2）製備4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺（1）的方法。 Kazuhiko Taguchi et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 4539-4542教導了（2）的製備方法。如Jeffrey A. Pfefferkorn et al., Tetrahedron, 2007, 63, 8124-8134中所述，在維爾斯邁爾－哈克（Vilsmeier–Haack）反應條件下，在POCl3存在下，（2）與2-環丙基-N,N-二甲基乙醯胺的反應產出了1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-2-基)-2-環丙基乙酮（3）。或者，如J.S. Yadav et al., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8133-8135中所述，在佛瑞德－克來福（Friedel–Crafts）反應條件下，在酸或鋅的存在下，（2）與2-環丙基乙醯氯的反應產出了（3）。較佳的是，該反應是在鋅的存在下在甲苯中進行。使用溴化劑，例如溴、N-溴琥珀醯亞胺或三溴化磷（如Elena Dvornikova et al., Synlett, 2002, No. 7, 1152-1154中所述）的（3）的溴化作用產出了1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-2-基)-2-環丙基乙酮（4）。較佳的是，該溴化反應是在N-溴琥珀醯亞胺的存在下在THF中進行。（4）與商業可得的(4-胺磺醯基苯基)硼酸（5）的鈴木偶合反應提供了4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺（化合物1）。與硼酸的鈴木偶合反應可遵從本技術領域所熟知的程序來進行（Sambasivarao Kotha et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 9633-9695；Timothy E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4685-4696）。較佳的是，該鈴木偶合反應是在鹼（例如磷酸鉀、碳酸鉀或諸如此類）以及四(三苯基膦)鈀(0)的存在下，在大約50℃或更高的溫度，在乙醇以及甲苯的混合物中進行。除非且另外在本說明書中具體提及，用語「室溫」意指範圍在大約20℃至大約40℃之間的任何溫度。本發明的中間產物以及化合物可使用本身已知的方式而以純的形式獲得，例如，藉由在真空中蒸餾掉溶劑並從適合的溶劑（例如戊烷、二***、異丙醚、氯仿、二氯甲烷、醋酸乙酯、丙酮或它們的組合）來再結晶所獲得的殘餘物，或將它們進行其中一個純化方法，例如使用洗提液（例如二氯甲烷、醋酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮以及它們的組合）在適合的支持材料（例如氧化鋁或矽膠）上的管柱層析（例如急速層析）。製備型LC-MS方法也用以純化本文中所描述的分子。 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺的鹽類可藉由將其溶解在適合的溶劑中來獲得，例如在氯化的碳氫化合物中，例如二氯甲烷或氯仿或低分子量的脂肪族醇，例如，乙醇或異丙醇，其然後以如Stephen M. Berge等人所著的在Journal of Pharmaceutical sciences, 1977, 66(1), 1-19中的評論性文章「Pharmaceutical Salts」以及P. Heinrich Stahl與 Camille G. Wermuth所著的「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH（2002）」中所描述的想要的酸或鹼來處理。適合鹽類的列表也可在Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445以及Stephen M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66(1), 1‑19中找到。例如，它們可為銨鹽或鹼金屬（例如鈉或鉀）、鹼土金屬（例如鈣）的鹽類。本發明的化合物或其組成物可作為藥學可接受的酸加成、鹼中和或加成鹽來潛在地投藥，該藥學可接受的酸加成、鹼中和或加成鹽是藉由與無機酸（例如氫氯酸、氫溴酸、過氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸以及磷酸）以及有機酸（例如甲酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸以及富馬酸）反應，或藉由與無機鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀）以及有機鹼（例如單、二、三烷基以及芳基胺）以及取代的乙醇胺反應而形成。轉變成鹽類是藉由以至少一化學計量的適當酸來處理該鹼性化合物而完成。典型的是，游離鹼是溶解在鈍性有機溶劑中，例如二***、醋酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇以及諸如此類，且酸被加在類似的溶劑中。將該混合物維持在適合的溫度（例如，在0℃以及50℃之間）。所產生的鹽類自發性地沉澱，或從具有較低極性溶劑的溶液中產生。前驅藥可在化合物分離以及純化的期間藉由將純化的化合物與適合的衍生劑分開反應而在原處製備。例如，在催化劑的存在下，互變異構物形式的羥基可經由以羧酸處理而轉變成酯。可切割的醇前驅藥基元範例包括取代或未取代、分支或未分支的低級烷基酯基元，例如，乙酯、低級烯基酯、二-低級烷基胺基低級-烷基酯，例如，二甲基胺基乙酯、醯基胺基低級烷基酯、醯氧基低級烷基酯（例如，三甲基乙醯氧基甲酯），芳基酯，例如，苯基酯、芳基-低級烷基酯，例如，苯甲基酯，其可以例如甲基、鹵素或甲氧基取代基芳基隨選地取代，以及芳基-低級烷基酯、醯胺、低級-烷基醯胺、二-低級烷基醯胺以及羥基醯胺。本發明更提供了一種包含如上所述的化合物以及藥學可接受載體的藥學組成物。本發明提供了一種藥學組成物，該藥學組成物包含藥學可接受載體以及有效量的(例如，醫療有效量，包括預防有效量的)本發明的前述化合物或其鹽類。藥學可接受載體可為任何傳統使用的載體，且只受物理化學考量（例如溶解度以及缺少與化合物的反應性）以及受投藥路徑所限。本文中所描述的藥學可接受載體，例如，載體、佐劑、賦形劑或稀釋劑，為本領域技術人員所熟知的，且對於公眾為立即可得的。用於口服、噴霧、非口服、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔内、脊髓內、直腸以及***投藥的下述配方僅為示範性，且絕無限制性。適合用於口服投藥的配方可由下述構成：（a）液體溶液，例如溶解在稀釋劑（例如水、鹽水或柳橙汁）中的有效量的該化合物；（b）膠囊、香袋、片劑、菱形錠以及錠劑，每個含有預定量的為固體或顆粒的活性成分；（c）粉末；（d）在適當液體中的懸浮液；以及（e）適合的乳狀液。液體配方可包括稀釋劑，例如水以及醇類，例如，乙醇、苯甲醇以及聚乙烯醇，具有或不具有藥學可接受的界面活性劑、懸浮劑或乳化劑的添加。膠囊形式可具有一般硬或軟殼的明膠類型，其含有，例如，界面活性劑、潤滑劑以及鈍性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣以及玉米澱粉。片劑形式可包括下述一或更多者：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉柏膠、明膠、瓜爾膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸以及其他的賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑以及藥理可相容載體。菱形錠形式可包含在香料（通常是蔗糖以及阿拉柏膠或黃蓍膠）中的活性成分，以及將活性成分包含於鈍性基質(例如明膠以及甘油、或蔗糖以及阿拉柏膠、乳狀液、膠體、以及諸如此類)中的錠劑，除了活性成分之外，亦可含有如本技術領域已知的那些載體。化合物、其鹽類或其互變異構物，可在藥學載體中在生理可接受的稀釋劑中投藥，例如無菌液體或液體混合物，包括水、鹽水、右旋葡萄糖水溶液以及有關的糖溶液、醇，例如乙醇、異丙醇或十六烷基醇，甘醇，例如丙二醇、聚乙二醇或甘油，縮酮，例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯，具有或不具有藥學可接受的界面活性劑(例如肥皂或清潔劑)，懸浮劑，例如果膠、卡波姆（carbomer）、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素或乳化劑以及其他的藥學佐劑的添加。油，其可以非口服配方來使用，包括石油醚、動物、植物或合成油。油的具體範例包括花生、大豆、芝蔴、棉花籽、玉米、橄欖、石蠟脂以及礦物。用於非口服配方中的適合脂肪酸包括亞麻油酸、硬脂酸以及異硬脂酸。油酸乙酯以及肉豆蔻酸異丙酯是適合的脂肪酸酯範例。用於非口服配方中的適合肥皂包括脂肪鹼金屬、銨以及三乙醇胺鹽，以及適合的清潔劑包括（a）陽離子清潔劑，例如，二甲基二烷基銨鹵化物以及烷基吡啶鹽鹵化物，（b）陰離子清潔劑，例如，烷基、芳基以及烯烴磺酸酯、烷基、烯烴、醚以及單甘油酯硫酸酯以及磺琥珀酸鹽，（c）非離子性清潔劑，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺以及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，（d）兩性清潔劑，例如，烷基-β-胺基丙酸酯以及2-烷基-咪唑啉季銨鹽類以及（e）其混合物。非口服配方在溶液中將典型地含有大約0.5至大約25％重量的活性成分。適合的防腐劑以及緩衝液可用於這種配方中。為了最小化或消除注射部位的刺激，這種組成物可含有一或更多種具有大約12至大約17的親水性-親油性平衡（HLB）的非離子性界面活性劑。在這種配方中，界面活性劑的量的範圍為大約5至大約15％重量。適合的界面活性劑包括聚乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，例如去水山梨醇單油酸酯以及藉由以丙二醇濃縮氧化丙烯來形成、具有疏水性鹼的氧化乙烯的高分子量添加物。該非口服配方可以單位劑量或多劑量密封容器來呈現，例如安瓶以及小管，且可儲存在只需在使用前立即加入無菌液體載體（例如，水）的冷凍乾燥（凍乾）條件中。可從先前描述種類的無菌粉末、顆粒以及片劑來製備出臨時的注射溶液以及懸浮液。可將本發明的化合物、其鹽類或其互變異構物製成可注射的配方。用於可注射組成物的有效藥學載體的需求是本領域技術人員所熟知的。見Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)以及ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)。此外，可藉由與各種基質(例如乳化基質或水溶性基質)混合，來將本發明的化合物製成栓劑。適合用於***投藥的配方可被呈現為除了活性成分之外、含有如本技術領域已知的適合的那些載體的子宮托、棉條、乳霜、膠體、膏狀物、泡沫或噴霧配方。依照本發明，尼古丁膽鹼受體(特別是a7)的調節提供了在認知狀態、從前注意力至注意力以及後續工作、參考以及認知記憶範圍中的功效。因此，本發明找到了在治療以及預防許多疾病或病症的應用，包括精神***症、類精神***病性疾患、精神***症中的認知缺陷、短期精神病性疾患、妄想症、情感性精神***症、共有型精神病、妄想性人格疾患、類***性人格疾患、***病性人格疾患、注意力缺失疾患、注意力缺失/過動疾患、抑鬱症、躁狂抑鬱症、重度憂鬱症、創傷後壓力疾患、廣泛性焦慮疾患、妥瑞氏症、循環性情感疾患、神經官能性憂鬱障礙、空室恐懼症、驚懼症（具有或不具有空室恐懼症）、恐懼症（包括社會畏懼症）以及躁鬱症的其中之一或組合（Morten S. Thomsen, et al., Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 323-343；Peng Zhi-Zhen et al., Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25, 154-158；Jared W. Young, et al., European Neuropsychopharmacology, (2007), 17, 145-155；Laura F. Martin, et al., American Journal of Medical Genetics, Part B (Neuropsychiatric Genetics), 2007, 144B, 611-614；Laura F. Martin, et al., Psychopharmacology, (2004), 174, 54-64；Agnes Feher, et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62；Timothy E. Wilens, et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74(8), 1212-1223；S. L. Verbois, et al., Neuropharmacology, 44 (2003), 224-233；Paul R. Sanberg, et al., Pharmacol. Ther., 1997, 74(1), 21-25）。膽鹼系統(特別是經由a7 nAChR的膽鹼系統)也在創傷性腦損傷引起的精神病中具有含義。因此，本發明也在治療創傷性腦損傷後的膽鹼a7 nAChR缺乏中找到了應用。尼古丁ACh受體(特別是a7亞型)的調節也幫助補充了失智症中的下調膽鹼受體表現以及傳遞，且也藉由降低AD以及唐氏症中a7-aβ1-42的複合作用以及內部化來減慢疾病進程（Agneta Nordberg, et al., Neurotoxicity Research, 2000, 2, 157-165；Simon N. Haydar et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17 (2009), 5247-5258；Stephen I. Deutsch et al., Clinical Neuropharmacology, 2003, 26(5), 277-283）。本發明的化合物、其鹽類或其互變異構物也在治療以及預防一些疾病或病症中找到應用，包括由於阿茲海默症造成的失智症、具有路易氏體的失智症或由於唐氏症造成的失智症、頭部創傷、中風、低灌注、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、普里昂疾病、進行性核上眼神經麻痺症、放射治療、腦瘤、常壓性水腦症、硬腦膜下血腫、人類免疫缺乏病毒（HIV）感染、維他命缺乏、甲狀腺低能症、慢性用藥、藥物濫用、藥物成癮、酒精濫用、酒精成癮、金屬中毒(例如鋁、鉛、汞、重金屬等等)、梅毒、萊姆病、病毒性腦炎、黴菌感染以及隱球菌症的其中之一或組合（Xilong Zhao et al., Annals New York Academic Science, 2001, 939, 179-186；Elaine Perry et al., European Journal of Pharmacology, 393 (2000), 215-222；C. R. Harrington et al., Dementia, 1994, 5, 215-228；Juan Wang et al., Journal of Neuroscience Research, 88, 807-815 (2010)；Kamil Duris et al., Stroke, 2011, 42(12), 3530-3536）。本發明的化合物在預防以及神經退化疾病（例如阿茲海默症以及帕金森氏症）的早期鑑別之後立即的預防措施中也找到了應用。尼古丁ACh受體(特別是a4β2、a3β4以及a7受體) 的調節在用於尼古丁或***成癮的療法以及復發預防的發展中也具有含義。因此，本發明的化合物在尼古丁成癮、***成癮的預防或療法以及尼古丁或***成癮的復發預防中找到了應用。此外，本發明更提供了用於無反應的成癮病人、對於脫癮療法具有無法容忍的副作用的病人或需要長期維持療法的病人的替代療法。（Alexander Kuzmin et al., Psychopharmacology, (2009), 203, 99-108; Robert B. Weiss et al., PLoS Genetics, 2008, 4(7), e1000125；Marcello Solinas et al., The Journal of Neuroscience, 2007, 27(21), 5615-5620；Jon O Ebbert et al., Patient Preference and Adherence, 2010, 4, 355-362）。本發明化合物在治療上述疾病、失調或病症中的功效可藉由任何適合的方法來決定。例如，新物體認知試驗（NORT）是人類中視覺配對比較法的臨床前均等法，一種用於評估記憶失能的敏感篩選，該記憶失能有關於與精神***症（CIAS）有關的認知障礙、失智症以及其他的健忘狀態（Manns, J. R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97, 12375–12379）。新穎性認知以及鑑別形成了模擬人類健忘症的臨床前測試的核心原理，具有包括海馬迴以及腦皮質的關鍵腦結構的基礎(Clark, R. E. et al., J. Neurosci., 2000, 20, 8853–8860)。NORT是基於嚙齒類動物在不熟悉的環境中探索新事物的天生傾向，一種對於記憶片段形成以及保留的獨立測量方式。其已被成功地用於作為研究嚙齒類動物中藥理學操控在記憶以及注意力參數上的效果的一種快速、單一試驗的分析法（Ennaceur A et al., Behav. Brain. Res., 2010, 215, 244–254）。預知效果本身以及化學引起的記憶***的逆轉都可經由NORT在片段記憶的短期、中期以及長期形成上來可靠地評估。典型的是，使用此試驗，單一記憶片段的調節被記錄，因為它更易遭受到喪失，而非藉由多次的呈現來加強，且因此對於測量添加了更多的敏感性。當模擬特定疾病症狀（例如失智症或精神***症）中的記憶喪失時，常使用1小時的保留間隔，結合像是莨菪胺或MK-801或PCP的健忘藥。對於時間延遲誘發的自然遺忘，24小時或更長的間隔是較佳的。社交功能需要基於形成短期認知或工作記憶的情緒條件化與非條件化刺激的完整處理，其在數種神經精神疾病中被假設為失調的，例如阿茲海默症、精神***症以及帕金森氏症（Dickerson F. et al., Schizophr. Res., 1996, 21, 75–83）。特別是，由於缺乏短期記憶以及膽鹼神經傳遞，具有精神***症的病人在開始以及維持社交互動上是不佳的（Hyde T. M. et al., J. Chem. Neuroanat., 2001, 22, 53–63）。提示這些短期記憶的認知被認為具有強烈的「嗅覺」成分，其神經受質已被追溯至海馬迴旁區域中的鼻周以及內鼻皮層。海馬迴以及底外側杏仁核所扮演的角色在認知記憶的形成中也已有充分的文件證據（Dantzer R. et al., Behav. Brain Res. 1990, 40, 53-60）。對於使用藥理學調節的數個標靶，短期工作/認知記憶可在大鼠的社會認知試驗中被快速地評估。使用此模型，對於本發明的化合物都可可靠地測試預知潛力本身以及抗健忘的特性（莨菪胺以及MK-801引起的記憶缺失的逆轉）。本發明化合物、其互變異構物或其鹽類也在治療以及預防一些疼痛病症中找到了應用，包括，週邊神經系統（PNS）、糖尿病後神經痛（PDN）、帶狀皰疹後神經痛（PHN）、多發性硬化症、帕金森氏症、下背疼痛、肌纖維痛、手術後疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、單神經病變、原發性脊髓側索硬化症、假性延髓麻痹、進程性肌肉麻痺、進程性延髓麻痹、小兒麻痹後症候群、糖尿病誘發的多發性神經病變、急性去髓鞘多發性神經病變（格巴二氏症候群）、急性脊髓性肌肉萎縮症（韋德尼希-霍夫曼病（Werdnig-Hoffman disease））以及次發性神經退化引起的疼痛的其中之一或組合（Diana L. Donnelly-Roberts et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285, 777-786；T. J. Rowley et al., British Journal of Anaesthesia, 105(2), 201-207, (2010)；A. Bruchfeld et al., Journal of Internal Medicine, 2010, 268, 94-101）。本發明的化合物、其互變異構物或其鹽類在治療以及預防一些牽涉TNF-a的發炎以及疼痛相關狀態，以及在下述任一或組合中提供症狀緩解也找到了應用：類風濕性關節炎、骨吸收疾病、動脈粥狀硬化、發炎性腸道疾病、克隆氏症、發炎、癌症疼痛、肌肉退化、骨關節炎、骨質疏鬆症、潰瘍性大腸炎、鼻炎、胰臟炎、脊椎炎、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、關節發炎、重度過敏、慢性腦缺血低灌注、多發性硬化症、腦性瘧疾、敗血性休克、移植物的組織排斥、腦創傷、毒性休克徵候群、疱疹病毒感染（HSV-1 & HSV-2）、帶狀泡疹感染、敗血症、發燒、肌痛、氣喘、葡萄膜炎、接觸性皮膚炎、肥胖相關的疾病以及內毒血症（Ida A. J. Giebelen et al., Shock, 2007, 27(4), 443-447; Pena Geber et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589）。本發明更提供了一種藥學組成物，該藥學組成物含有化合物1、其互變異構物或其藥學可接受的鹽類，與藥學可接受載體、賦形劑、稀釋劑或諸如此類組合。藥學可接受的載體（或賦形劑）較佳對於本發明的化合物是具化學鈍性的，且在使用的條件下不具有不利的副作用或毒性。這種藥學可接受的載體較佳包括鹽水（例如，0.9％鹽水）、Cremophor EL（可得自Sigma Chemical Co., St. Louis, MO 的一種蓖麻油以及氧化乙烯的衍生物）（例如，5％ Cremophor EL/5％乙醇/90％鹽水、10％ Cremophor EL/90％鹽水或50％ Cremophor EL/50％乙醇）、丙二醇（例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水）、聚乙二醇（例如，40％ PEG 400/60％鹽水）、以及醇（例如，40％乙醇/60％水）。較佳的藥學載體是聚乙二醇，例如PEG 400，且特別是包含40％ PEG 400以及60％水或鹽水的組成物。載體的選擇將一部分藉由所選的特定化合物、以及藉由用以投藥該組成物的特定方法來決定。因此，有廣泛變化的本發明藥學組成物的適合配方。可非口服地投藥藥學組成物，例如，靜脈內、動脈內、皮下、皮內、脊髓內或肌肉內。因此，本發明提供了用於非口服投藥的組成物，其包含溶解或懸浮在適合用於非口服投藥的可接受溶液（包括水溶液以及非水溶液的、等張的無菌注射溶液）中的本發明化合物。這種包括溶液的組成物含有提供與預定接受者的血液等張的配方的抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑以及溶質、以及水溶液以及非水溶液的無菌懸浮液，其可包括懸浮劑、助溶劑、增稠劑、安定劑以及防腐劑。局部配方，包括有用於穿皮藥物釋放的配方，對於本領域的技術人員而言是熟知的，且在本發明上下文中是適合應用於皮膚的。本發明的化合物，單獨或與其他適合的成分組合，可被製成噴霧劑配方以經由吸入來投藥。本發明的化合物較佳以細分的形式而與界面活性劑以及推進劑一起供應。本發明化合物的典型百分比可為大約0.01％至大約20％的重量，較佳為大約1％至大約10％重量。當然，該界面活性劑必須為無毒的，且較佳為可溶於該推進劑中。這種界面活性劑的代表為含有6至22個碳原子的脂肪酸的酯類或偏酯類，例如己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、油硬脂酸以及具有脂肪族的多元醇或其環酐的亞麻油酸。可使用混合的酯類，例如混合的或天然的甘油酯。該界面活性劑可由該組成物的大約0.1％至大約20％重量來構成，較佳為大約0.25％至大約5％重量。該組成物的剩餘部分一般是推進劑。也可依需求包含載體(例如，卵磷脂)，以用於鼻腔內輸送。可將這些噴霧劑配方放入可接受的加壓推進劑中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣以及諸如此類。它們也可被配成例如在噴霧器或霧化器中的用於非加壓製備品的藥物。這種噴霧配方可用於噴灑黏膜。藥學配方的化合物濃度可不同，例如，從少於大約1％至大約10％，至少為20％至50％或更多的重量，且可主要依照所選的特定投藥模式來藉由流體體積以及黏度來選擇。例如，用於靜脈內注入的典型藥學組成物可被製造為含有250 ml的無菌林格氏溶液以及100 mg的本發明化合物。用於製備本發明非口服投藥組成物的實際方法對於本領域的技術人員而言將為已知或顯而易見的，且更詳細地描述於例如，Remington’s Pharmaceutical Science（17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985）中。本領域具一般技藝的技術人員將領略的是，除了前述的藥學組成物之外，可將本發明的化合物配製成包容錯合物，例如環糊精包容錯合物或脂質體。脂質體可作為本發明化合物對於特定組織的標靶。脂質體也可用以增加本發明化合物的半衰期。如例如Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 1980,9, 467以及 US4235871、US4501728、US4837028以及 US5019369中所描述，許多方法可用於製備脂質體。在另一個具體實施例中，藥學組成物有用於治療及/或預防被分類或診斷為主要或次要神經認知失調或由於神經退化所引起的失調的疾病、失調或病症。本發明也提供了一種與治療注意力缺失/過動疾患、精神***症以及其他的認知失調（例如阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症）及/或創傷性腦損傷中所使用的用藥組合或作為前述用藥的補佐物來投藥4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺或其藥學可接受鹽類的方法。本發明也提供了一種與乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退化性疾病的疾病修飾藥物或生物製品、多巴胺藥物、抗抑鬱劑及/或典型或非典型抗精神病藥物組合或作為前述藥物的補佐物來投藥4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物或其藥學可接受鹽類的方法。因此，4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺或其藥學可接受鹽類有用於預防或治療由尼古丁乙醯膽鹼受體媒介的失調。可將醫療有效量的該化合物、互變異構物或其鹽類投藥至具有這種失調或易受到這種失調的個體。4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺或其藥學可接受鹽類對於治療具有調節尼古丁乙醯膽鹼受體活性有醫療好處的病症的哺乳動物的方法特別有用，其中該方法是藉由將醫療有效量的本發明化合物投藥至具有或易受到這種失調的個體來完成。本發明的化合物、互變異構物或其鹽類可使用足以治療疾病、病症或失調的劑量來投藥。這種劑量在本技術領域中是已知的（見，例如，Physicians’ Desk Reference (2004)）。該化合物、互變異構物或其鹽類可使用例如Wasserman et al., Cancer, 1975, 36, 1258-1268以及Physicians’ Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)中所描述的技術來投藥。適合的劑量以及給藥方案可藉由本領域具一般技藝的技術人員已知的傳統範圍研究技術來決定。一般而言，治療是以比本發明化合物的最理想劑量還小的劑量開始。之後，以小量的遞增來增加劑量，在此情況之下直到達成最理想的效果。本方法可牽涉每公斤的個體體重來投藥大約0.1 μg至大約50 mg的本發明化合物。對於70 kg病人，取決於病人的生理反應，會較常使用大約10 μg至大約200 mg的本發明化合物的劑量。藉由範例的方式且不意欲限制本發明，本文中所描述用於治療或預防如上所述的疾病或病症的方法的化合物、互變異構物或其鹽類的劑量可為每天大約0.001至大約1 mg/kg個體體重，例如，每天大約0.001 mg、0.002 mg、0.005 mg、0.010 mg、0.015 mg、0.020 mg、0.025 mg、0.050 mg、0.075 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg或1 mg/kg 體重。本文中所描述用於所述方法的藥學活性劑的劑量可為每天大約1至大約1000 mg/kg將要治療的個體體重，例如，每天大約1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、0.020 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、500 mg、750 mg或1000 mg/kg 體重。依照具體實施例，本發明提供了治療、預防、改善及/或抑制由尼古丁乙醯膽鹼受體所調節的病症的方法，包含投藥化合物1、其互變異構物或其鹽類。本發明也提供了預防或治療部分或完全由尼古丁乙醯膽鹼受體所媒介的疾病或其症狀或失調的方法，該方法包含以醫療有效量的4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式或其藥學可接受鹽類投藥至具有或易受到所述疾病或其症狀或失調的個體。如上所述的失調、病症以及疾病選自阿茲海默症、輕度認知障礙、老年癡呆、血管型失智症、帕金森氏症的失智症、注意力缺失疾患、注意力缺失/過動疾患、與路易氏體有關的失智症、愛滋病癡呆複合症狀、皮克氏症、與唐氏症有關的失智症、亨汀頓氏舞蹈症、與認知缺陷有關的創傷性腦損傷、與中風有關的認知衰退、中風後神經保護、與精神***症有關的認知以及感覺動作閘控缺乏、與躁鬱症有關的認知缺陷、與抑鬱症有關的認知障礙、急性疼痛、外科後或手術後疼痛、慢性疼痛、發炎、發炎性疼痛、神經病性疼痛、戒菸、與傷口癒合有關的新血管生長需要、與皮膚移植的血管形成有關的新血管生長需要、缺乏循環、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、結腸袋炎、發炎性腸道疾病、乳糜瀉、牙周炎、肉狀瘤病、胰臟炎、器官移植排斥、與器官移植有關的急性免疫疾病、與器官移植有關的急性免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候群、敗血症徵候群、抑鬱症以及類風濕性脊椎炎。如上所述的疾病、失調以及病症特別選自被分類或診斷為主要或次要神經認知失調或由於神經退化引起的失調的群組。本發明更提供了一種方法，包含與在治療注意力缺失/過動疾患、精神***症、認知失調（例如阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症）或創傷性腦損傷使用的用藥組合，或作為上述用藥的補佐物來投藥4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺。該用藥可與4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺同時、連續或循環地投藥。本發明更提供了一種方法，包含與其他的用藥（例如，乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退化性疾病的疾病修飾藥物或生物製品、多巴胺藥物、抗抑鬱劑或典型或非典型的抗精神病藥物）組合，或作為上述用藥的補佐物來投藥4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺。其他的用藥可與4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺同時、連續或循環地投藥。本發明也提供了4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物形式以及其藥學可接受鹽類的用途，用於製備用於預防或治療部分或完全由尼古丁乙醯膽鹼受體所媒介的疾病或其症狀或失調的藥劑。在如上所述的用途中，疾病或失調或病症是選自被分類或診斷為主要或次要神經認知失調或由於神經退化引起的失調的群組。如上所述的用途是與在治療注意力缺失/過動疾患、精神***症、認知失調、阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症以及創傷性腦損傷中使用的用藥組合或作為上述用藥的補佐物。如上所述的用途是與乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退化性疾病的疾病修飾藥物或生物製品、多巴胺藥物、抗抑鬱劑或典型或非典型抗精神病藥物組合或作為上述藥物的補佐物。有用的會是在這裡列出了一些已知用於治療注意力缺失/過動疾患、精神***症、認知失調、阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症以及創傷性腦損傷的用藥，以及乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於神經退化性疾病的疾病修飾藥物或生物製品、多巴胺藥物、抗抑鬱劑或典型或非典型抗精神病藥物。用語「治療」或「預防」，以及源自於其的字，如本文中所使用的，不一定暗示100％或完全的治療或預防。更確切而言，有本領域具一般技藝的技術人員認定具有潛在好處或醫療效果的不同程度的治療以及預防。在此方面，具創造性的方法可提供在哺乳動物中任何量的任何等級的失調的治療或預防。例如，失調(包括症狀或其病症)可降低例如，100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，由具創造性的方法所提供的治療或預防可包括治療或預防該失調的一或更多個病症或症狀。同樣地，為了本文中的目的，「治療」或「預防」，可包含延遲該失調病症或其症狀的開始。依照本發明，用語個體包括「動物」，其隨之包括哺乳動物，例如，沒有限制地，嚙齒目，例如小鼠，以及兔形目，例如兔子。較佳的是，該哺乳動物是來自食肉目，包括貓科動物（貓）以及犬科動物（狗）。更佳的是，該哺乳動物是來自偶蹄目，包括牛科動物（牛）以及豬科動物（豬）或奇蹄目，包括馬科動物（馬）。更佳的是，該哺乳動物是靈長目、猿目或猴目（猴子）或類人猿目（人類以及猩猩）。尤其較佳的哺乳動物是人類。依照本發明，「最小的（Minimal）/最小的（Minimum）有效劑量」是產生想要醫療結果的最小劑量。在行為學研究的例子中，其為相較於控制治療組，產生統計學顯著（p＜0.05，95％信賴區間）的行為結果的最小劑量。在延遲依賴的控制組是載體治療組的例子中，莨菪胺組是在莨菪胺引起的失憶症的實驗中的比較性控制組。下面為說明書中所使用的簡寫以及其意義： AIDS：後天免疫缺乏症候群。 HBSS：Hank's平衡鹽溶液。 HEPES：4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸。 THF：四氫呋喃。 TLC：薄層層析。 NMR：核磁共振。 α7 nAChR：尼古丁乙醯膽鹼受體α7子單元。下述範例進一步示例了本發明，且不應以任何方式被理解為限制本發明的範圍。所有的1H NMR光譜在所指出的溶劑中決定，且化學位移是在d單位低場區中從內部標準品四甲基矽烷（TMS）來報告，且質子間偶合常數是以赫兹（Hz）來報告。製備範例：4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙醯基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺（化合物A）的製備化合物A是根據WO 2012/114285的範例10以及11中所描述的程序來製備。範例1：4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺（化合物1）的製備步驟1：使用2-環丙基-N,N-二甲基乙醯胺製備1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-2-基)-2-環丙基乙酮（3）於0℃將POCl3（1.36 g，0.82 ml，8.88 mmol）加至1.13 g（8.88 mmol）的2-環丙基-N,N-二甲基乙醯胺（根據Nils Schroder et al.,J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8298-8301中所描述的程序來製備）中，且在攪拌下，將反應於0℃持續15分鐘。允許反應混合物回溫至室溫，攪拌20分鐘，並以1,2-二氯乙烷（10 ml）稀釋。將2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1氫-吡咯（根據Kazuhiko Taguchi et. al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 4539-4542中所述的程序來製備）（1.64 g，8.0 mmol）溶解於1,2-二氯乙烷（20 ml）中，並於0℃加至該反應混合物中。將該反應混合物加熱至回流溫度（95℃）達30分鐘。藉由TLC監控反應進度。將該反應混合物冷卻至室溫。將醋酸鈉（4.01 g，48.9 mmol）溶解於水（15 ml）中，並加至該反應混合物。將該反應混合物於100℃攪拌1小時。藉由TLC監控反應進度。將該反應混合物冷卻至室溫，以DCM（50 ml）稀釋，並將水（20 ml）加至其中。將有機層分離、通過無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以獲得粗產物。使用5-10％在己烷中的醋酸乙酯作為洗提液，藉由管柱層析純化此粗產物，以獲得標題化合物3（0.77 g，30.5％）。MS：m/z 288（M+1）。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):d 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.15-1.19 (m, 1H), 0.56-0.61 (m, 2H), 0.21-0.24 (m, 2H)。步驟1：使用2-環丙基乙醯氯製備1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-2-基)-2-環丙基乙酮（3）於25℃將在氯苯（60 ml）中的2-環丙基乙醯氯（11.83 g，100.00 mmol）溶液加至在甲苯（100 ml）中的2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1氫-吡咯（根據Kazuhiko Taguchi et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 4539-4542中所給出的程序來製備）（17.10 g，83.00 mmol）以及鋅（10.87 g，166.00 mmol）的攪拌溶液中。將反應混合物於25℃攪拌3小時。藉由TLC監控反應進度。以重碳酸鈉的飽和溶液（100 ml）來稀釋該混合物，並將該層分離。以醋酸乙酯（3×100 ml）萃取水層。以水（1×50 ml）沖洗所結合的有機層，並通過無水Na2SO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以獲得粗產物。使用5-10％在己烷中的醋酸乙酯作為洗提液，藉由管柱層析純化該粗產物，以獲得標題化合物3（7.20 g，30.1％）。 MS：m/z 288（M+1）。 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): d 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.15-1.19 (m, 1H), 0.56-0.61 (m, 2H), 0.21-0.24 (m, 2H)。步驟2：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-2-基)-2-環丙基乙酮（4）的製備以逐滴的方式，對在-78℃、於THF（10 ml）中的1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-2-基)-2-環丙基乙酮（0.30 g，1.04 mmol）攪拌溶液（步驟1）加入在THF（10.0 ml）中的N-溴琥珀醯亞胺（0.18 g，1.04 mmol）溶液。將所產生的混合物於-78℃攪拌10分鐘。藉由TLC監控反應進度。藉由加入飽和重碳酸鈉溶液（5 ml）來將該反應混合物淬火。在減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於醋酸乙酯（30 ml）中。以飽和重碳酸鈉溶液（1×10 ml）、接著以水（1×10 ml）沖洗有機層。通過無水Na2SO4乾燥所結合的有機層。在減壓下蒸發溶劑，以獲得粗產物，其使用在己烷中的10％醋酸乙酯來藉由管柱層析純化，以獲得標題化合物4（0.34 g，89.0％）。MS：m/z 367（M+1）。 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): d 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.17-1.22 (m, 1H), 0.57-0.62 (m, 2H), 0.21-0.24 (m, 2H)。步驟3：4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺（化合物1）的製備於25℃將4-胺基磺醯基苯硼酸（5）（0.18 g，0.88 mmol）以及碳酸鉀（0.31 g，2.21 mmol）加至在管子中的甲苯：乙醇（4：16 ml）的混合物中的1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-2-基)-2-環丙基乙酮（步驟2）（0.32 g， 0.88 mmol）。將氮氣泡通過所產生的混合物達15分鐘。在氮氣下將四(三苯基膦)鈀(0)（0.051 g，0.044 mmol）加至反應混合物，並將該管子密封。在攪拌下將該反應混合物於90-95℃加熱5小時。藉由TLC監控反應進度。將該反應混合物冷卻至25℃，並經由矽藻土過濾。以在二氯甲烷中的10％甲醇的混合物沖洗殘餘物。在減壓下濃縮濾液，以獲得粗產物，其使用在己烷中的30％醋酸乙酯作為洗提液，來藉由管柱層析純化，以獲得標題化合物1（0.12 g，31.8 ％）。MS：m/z 443（M+1）。 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): d 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.93 (bs-exchanges with D2O, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 0.89-0.93 (m, 1H), 0.41-0.44 (m, 2H), -0.13t to -0.11 (m, 2H)。範例2：試管內活性在具有天生表現a7nAChR的人類IMR-32細胞中，以細胞為基礎的即時動態分析法來測試化合物1以及化合物A。細胞內Ca2+量的增加是在螢光成像盤讀取儀（Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR））中測量。在分析緩衝液（HBSS，pH 7.4，20 mM HEPES以及 10 mM CaCl2）中製造測試化合物以及它們的促效劑溶液。簡而言之，在實驗之前，以80,000至100,000個細胞/孔的密度將細胞植盤於聚-D-離胺酸塗層背壁透明底96孔微孔盤中，並於37℃/5％ CO2下培養40-48小時。為了評估促效劑反應的化合物媒介的相乘作用，從該孔洞中移除生長培養基，並將200 μl的再溶解於分析緩衝液中的FLIPR鈣4染料（Molecular Devices）加至該孔洞中。在加入染料之後，將微孔盤於37℃培養30分鐘，並在室溫培養30分鐘，然後直接轉移至FLIPR。對於最先的10到30秒監控基礎線螢光，接著加入25 μl的測試化合物溶液，隨後監控螢光改變達上至10分鐘。在這之後加入25 μl的促效劑溶液（PNU-282987，10 μM），並測量螢光4分鐘。（Faghih R. et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 3377-84）。藉由將在促效劑的存在下使用測試化合物所獲得的最大效果（最大-最小螢光）除以單獨使用該促效劑的效果來計算出在促效劑反應中化合物所誘導出的增加倍數（PAM活性倍數）。使用GraphPad Prism軟體第5.0版，藉由標繪出化合物濃度對上PAM活性倍數來計算出化合物1以及化合物A的EC50。化合物1以及A在1 μM濃度下展現出多於15倍的PAM活性。範例3：活體內活性（i）新物體認知試驗簡而言之，在隨機分組之前，在標準繫留條件下將韋斯大鼠適應於CNS實驗室動物繫留室中至少7天。在此期間，使動物被處理並熟悉注射程序。實驗之前兩天（獲取試驗，T1），基於大鼠的體重將牠們隨機分於不同的治療組中，即載體（妥文(Tween)80（1％，v/v）、維他命E TPGS（SpeziolR，10％，v/v）適量100％ v/v於超純水（milli-Q水）中，2 ml/kg，口服）、莨菪胺（1 mg/kg，腹腔內）以及測試化合物（化合物1：範圍從0.005至0.05 mg/kg，口服以及化合物A：範圍從0.05至0.5 mg/kg，口服）。在各別的治療組中，將載體或測試化合物（化合物1以及A）以單一劑量、亞慢性地投藥7天，以及在第8天於獲取試驗之前1小時投藥。為了誘導出認知缺乏，在獲取試驗（T1）之前25分鐘注射莨菪胺（1 mg/kg）。藉由30分鐘的試驗間間隔來分開獲取（T1）以及保留（T2）試驗。在第一次的試驗（獲取試驗，T1）中，使大鼠處於具有兩個相同物體的競技場達5分鐘的期間，並測量朝向個別物體的探索時間。在保留試驗中，以新的物體取代其中一個相同的物體。在時間延遲誘發的失憶症範例中，在各別的治療組中，每天一次投藥載體或測試化合物（化合物1以及A）達7天，並在第8天於獲取試驗（T1）之前1小時投藥。在這之後，在第9天進行第二、保留（T2）試驗。在此範例中，24小時的試驗間間隔用以誘發自發性的記憶衰退以及所造成的失憶症。在第二試驗（保留試驗，T2）中，在T1呈現的其中一個物體以新的物體取代，並留下大鼠以在該競技場中探索5分鐘。分開記錄花費在探索類似的（F）以及新的物體（N）的時間。在獲取試驗之前24小時，所有的動物經歷10分鐘持續時間的習慣時期，以讓牠們適應該測試競技場。兩個試驗（獲取以及保留）都具有5分鐘的持續時間。NOR試驗是在由無反射性的PVC薄板製成、具有黑色圍牆以及淺灰色地板的正方形開放場地盒（40 cm長 × 40 cm寬 × 40 cm高）中進行。不同大小、形狀以及質地的彩色塑膠以及玻璃瓶作為探索的物體。物體探索被測量為其鼻子在2 cm的距離指向該物體或碰觸並探索它的時間的「動物所花的時間」。花費在該物體攀爬的時間不視為物體探索。為了避免嗅覺試驗的存在，在個別動物的試驗之間總是徹底地清潔測試盒以及物體。對於在T1中每個相同物體、T2中新的以及類似物體的探索時間以及橫跨治療組的鑑別指數計算平均以及平均值的標準誤差（S.E.M.）。在組內的探索時間以學生配對t檢驗比較。在與莨菪胺治療組或如每個範例的載體治療組相比時，以Dunnett’s事後檢測來藉由單因子變異數分析在組之間比較鑑別指數。在與載體治療組相比時，藉由未配對t檢驗來在組之間比較鑑別指數。p＜0.05被視為具顯著性。所有的統計學比較是使用用於Windows的GraphPad Prism第5.00版（GraphPad Software, San Diego California USA）來進行。使用方程式，基於在T2試驗中的探索來計算鑑別指數（DI）。鑑別指數等於（花費在研究新物體的時間-花費在研究類似物體的時間）/（花費在研究新物體的時間+花費在研究類似物體的時間）。在T1以及T2期間沒有探索任一物體的任何個體從分析中排除。所有的實驗記錄是由受訓練過的科學家藉由人工觀察動物來進行。觀察者對於治療組保持不知情。結果提供在第1圖中。下面表1示出了化合物1以及A的新物體認知試驗（亞慢性研究）的測試結果。

表1：

（ii）社會認知試驗簡而言之，在隨機分組之前，在標準繫留條件下將史-道二氏大鼠適應於CNS實驗室動物繫留室中至少7天。在此期間，使動物被處理並熟悉注射程序。實驗之前兩天（社交試驗，SIT1），基於大鼠的體重將牠們隨機分於不同的治療組中，即載體（妥文80（1％，v/v）、維他命E TPGS（SpeziolR，10％，v/v）適量100％ v/v於超純水（milli-Q水）中，2 ml/kg，口服），莨菪胺（0.5 mg/kg，腹腔內）以及測試化合物（化合物1：範圍從0.05至0.50 mg/kg，口服）。在各別的治療組中，在實驗前七天，每天一次將載體或測試化合物投藥至成鼠，以及在第8天於SIT1之前1小時投藥。在第一社交（獲取，SIT1）試驗之前20分鐘投藥莨菪胺或載體；莨菪胺投藥用以誘發失憶症。在此治療之後，將動物進行該第一社交（獲取，SIT1）試驗，30分鐘後，接著是第二（保留，SIT2）試驗。在時間延遲誘發的失憶症範例的例子中，在各別的治療組中，每天一次將載體或測試化合物（化合物1）投藥至成鼠達7天，並在第8天於獲取試驗（T1）之前1小時投藥。在此治療之後，在第9天將動物進行進行第二（保留，SIT2）試驗。24小時的試驗間間隔用以誘發自發性的記憶衰退以及所造成的失憶症。兩個試驗（獲取以及保留）都有5分鐘的持續時間。社會認知試驗是在由透明聚碳酸酯製成的家籠中進行。3-4週年紀的幼鼠作為成鼠用於探索的個體。就在SIT1之前，讓成鼠習慣家籠（沒有幼鼠）5分鐘。個體探索（朝向幼鼠）被測量為在社交地探索該幼鼠，即聞、跟隨、爬上或爬下或侵犯的「成年動物所花的時間」。為了避免混淆嗅覺試驗，家籠為了每個成鼠個別化。在第二試驗（保留試驗，SIT2）期間，將成鼠再次曝露至早先在SIT1中先前引入的相同幼鼠。對於兩個時期（SIT1以及SIT2）以秒來記錄探索時間。對於在每個社會認知試驗（SIT1、SIT2）中的探索時間以及橫跨治療組的認知指數決定平均以及平均值的標準誤差（S.E.M.）。在與莨菪胺治療組或如每個範例的載體治療組相比時，以Dunnett’s事後檢測來藉由單因子變異數分析在組之間比較認知指數。在治療組內的探索時間以未配對的學生t檢驗來比較。在與載體治療組相比時，藉由未配對t檢驗來在組之間比較認知指數。p＜0.05被視為具顯著性。所有的統計學比較是使用用於Windows的GraphPad Prism第5.00版（GraphPad Software, San Diego California USA）來進行。使用方程式來計算認知指數（RI）：認知指數等於（在SIT2中花費在研究幼鼠的時間/在SIT1中花費在研究幼鼠的時間）。在SIT1以及SIT2期間沒有探索任一物體的任何個體從分析中排除。所有的實驗記錄是由受訓練過的科學家藉由人工觀察動物來進行。觀察者對於治療組維持不知情。所獲得的結果提供在第2圖中。下面表2示出了化合物1的社會認知試驗（亞慢性研究）的測試結果。

表2:

本文中所引用的所有參考文獻，包括公開刊物、專利申請案以及專利，併入於此以作為參考，到達如同每件參考文獻是個別且具體指出而以其全部內容併於本文中作為參考並提出的相同程度。除非在本文中另外指出或清楚地由上下文否定，在描述本發明中的上下文中（尤其是在下面申請專利範圍的上下文中），用語「一（a）」以及「一（an）」以及「該」以及「至少一」以及類似指涉的使用被理解為涵蓋單數以及複數。除非在本文中另外指出或清楚地由上下文否定，在一或更多個物件的列表之後的用語「至少一」的使用（例如，「A以及B的至少其中之一」）被理解為意指選自所列出物件（A或B）的一個物件或所列出物件（A以及B）中二或更多個的任何組合。除非另外提到，用語「包含」、「具有」、「包括」以及「含有」用語被理解為開放的用語（即，意指「包括，但不限於」）。除非在本文中另外指出，本文中值的範圍的列舉僅意欲作為個別參考落在此範圍內每個分開的值的速記方法，且每個分開的值被併入於說明書中，如同其在本文中被個別的引用。除非在本文中另外指出或清楚地由上下文否定，本文中所描述的所有方法可使用任何適合的順序進行。除非另外聲稱，本文中所提供任何以及所有範例或示範性語言（例如，「例如」）的使用，僅意欲更佳地闡明本發明，且不造成在本發明範圍上的限制。在本說明書中的語言不應被理解為指出任何非主張的元件對於實施本發明是必要的。在本文中描述了此發明的較佳具體實施例，包括發明人已知用於執行本發明的最佳模式。在閱讀過前述描述之後，那些較佳具體實施例的變化對於本領域具一般技藝的技術人員可變得顯而易見。本發明人預期技術人員去視情況使用這種變化，且本發明人意欲讓本發明以本文中所具體描述之外的方式來實施。因此，如同適用法所允許的，此發明包括本文中所附帶的申請專利範圍中所列舉主題的所有修飾以及均等物。此外，除非在本文中另外指出或清楚地由上下文否定，其所有可能變化中的上述元件的任何組合是由本發明所包含。

第1圖描繪了新物體認知試驗亞慢性研究的結果。第1A圖描繪了在24小時時間延遲引起的失憶症中使用化合物1所獲得的結果。相較於載體治療組，以化合物1（0.05 mg/Kg，口服）的亞慢性（7天）治療顯著地增加了鑑別指數。第1B圖描繪了在莨菪胺引起的失憶症中使用化合物1所獲得的結果。相較於莨菪胺治療組，以化合物1（0.05 mg/Kg，口服）的亞慢性（7天）治療顯著地增加了鑑別指數。第2圖描繪了社會認知試驗亞慢性研究的結果。第2A圖描繪了在24小時時間延遲引起的失憶症中使用化合物1所獲得的結果。相較於載體治療組，以化合物1（0.05 mg/Kg，口服）的亞慢性（7天）治療顯著地減少了認知指數（RI）。第2B圖描繪了在莨菪胺引起的失憶症中使用化合物1所獲得的結果。相較於莨菪胺治療組，以化合物1（0.05 mg/Kg，口服）的亞慢性（7天）治療顯著地減少了認知指數（RI）。

無

Claims

一種4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物或其藥學可接受鹽類。
一種藥學組成物，包含4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物或其藥學可接受鹽類以及藥學可接受載體。
一種預防或治療部分或完全由尼古丁乙醯膽鹼受體所媒介的一疾病或其症狀、病症或一失調的方法，該方法包含將一醫療有效量的4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物或其藥學可接受鹽類投藥至具有或易受到所述疾病或其症狀或失調的一個體。
如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該失調、病症或疾病是選自阿茲海默症、輕度認知障礙、老年癡呆、血管型失智症、帕金森氏症的失智症、注意力缺失疾患、注意力缺失/過動疾患、與路易氏體有關的失智症、愛滋病癡呆複合症狀、皮克氏症、與唐氏症有關的失智症、亨汀頓氏舞蹈症、與認知缺陷有關的創傷性腦損傷、與中風有關的認知衰退、中風後神經保護、與精神***症有關的認知以及感覺動作閘控缺乏、與躁鬱症有關的認知缺陷、與抑鬱症有關的認知障礙、急性疼痛、外科後或手術後疼痛、慢性疼痛、發炎、發炎性疼痛、神經病性疼痛、戒菸、與傷口癒合有關的新血管生長需要、與皮膚移植的血管形成有關的新血管生長需要以及缺乏循環、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、結腸袋炎、發炎性腸道疾病、乳糜瀉、牙周炎、肉狀瘤病、胰臟炎、器官移植排斥、與器官移植有關的急性免疫疾病、與器官移植有關的急性免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候群、敗血症徵候群、抑鬱症以及類風濕性脊椎炎所組成的群組。
如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該疾病或失調或病症是選自被分類或診斷為主要或次要神經認知失調或由於神經退化引起的失調的群組。
如申請專利範圍第3項所述的方法，包含與在治療注意力缺失/過動疾患、精神***症、認知失調或創傷性腦損傷中使用的用藥組合或作為該用藥的一補佐物來投藥4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物或其藥學可接受鹽類，該認知失調例如阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症。
如申請專利範圍第3項所述的方法，更包含投藥一乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於治療一神經退化性疾病的一疾病修飾藥物或生物製品、一多巴胺藥物、一抗抑鬱劑或一典型或一非典型抗精神病藥物。
一種4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物或其藥學可接受鹽類在製備一藥劑的用途，用於預防或治療部分或完全由尼古丁乙醯膽鹼受體所媒介的疾病或其症狀或失調。
如申請專利範圍第8項所述的用途，其中該疾病或失調或病症是選自被分類或診斷為主要或次要神經認知失調或由於神經退化引起的失調的群組。
如申請專利範圍第8項所述的用途，其與在治療注意力缺失/過動疾患、精神***症、認知失調、阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症以及創傷性腦損傷中使用的用藥組合或作為該用藥的一補佐物來投藥4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺、其互變異構物或其藥學可接受鹽類。
如申請專利範圍第8項所述的用途，其與一乙醯膽鹼酯酶抑制劑、用於一神經退化性疾病的一疾病修飾藥物或生物製品、一多巴胺藥物、一抗抑鬱劑或一典型或非典型抗精神病藥物組合或作為一補佐物。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或藥學可接受鹽類或如申請專利範圍第2項所述的藥學組成物，用於在治療一失調、病症或疾病中使用，該失調、病症或疾病選自下述所構成的群組：阿茲海默症、輕度認知障礙、老年癡呆、血管型失智症、帕金森氏症的失智症、注意力缺失疾患、注意力缺失/過動疾患、與路易氏體有關的失智症、愛滋病癡呆複合症狀、皮克氏症、與唐氏症有關的失智症、亨汀頓氏舞蹈症、與認知缺陷有關的創傷性腦損傷、與中風有關的認知衰退、中風後神經保護、與精神***症有關的認知以及感覺動作閘控缺乏、與躁鬱症有關的認知缺陷、與抑鬱症有關的認知障礙、急性疼痛、外科後或手術後疼痛、慢性疼痛、發炎、發炎性疼痛、神經病性疼痛、戒菸、與傷口癒合有關的新血管生長需要、與皮膚移植的血管形成有關的新血管生長需要以及缺乏循環、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、結腸袋炎、發炎性腸道疾病、乳糜瀉、牙周炎、肉狀瘤病、胰臟炎、器官移植排斥、與器官移植有關的急性免疫疾病、與器官移植有關的急性免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候群、敗血症徵候群、抑鬱症以及類風濕性脊椎炎；用於在治療一主要或次要的神經認知失調、或由於神經退化引起的一失調中使用；或用於作為在治療注意力缺失/過動疾患、精神***症、認知失調或創傷性腦損傷中使用的用藥的一補佐物，該認知失調例如阿茲海默症、帕金森氏失智症、血管型失智症或與路易氏體有關的失智症。