JP5636428B2 - 置換n−フェニル−1−(4−ピリジニル)−1h−ピラゾル−3−アミン類 - Google Patents
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Description
特許文献1は、神経、変性および精神障害を処置するのに有用なニコチン性アセチルコリン受容体の正の調節物質としての1−アルキル−3−アニリン−5−アリール−1,2,4−トリアゾールを開示する。
コリン作動性受容体は通常、内因性神経伝達物質アセチルコリン(ACh)を結合し、それによりイオンチャンネルの開放を誘発する。哺乳動物の中枢神経系のACh受容体は、それぞれムスカリンおよびニコチンのアゴニスト活性に基づきムスカリン性(mAChR)およびニコチン性(nAChR)サブタイプに分割し得る。ニコチン性アセチルコリン受容体は5サブユニットを含有するリガンド開口型イオンチャンネルである。nAChRサブユニット遺伝子ファミリーのメンバーはそれらのアミノ酸配列に基づき2群に分割されており;一群はいわゆるβサブユニットを含有し、そして第二の群はαサブユニットを含有する。3種類のαサブユニット、α7、α8およびα9が、単独で発現される場合に機能的受容体を形成することが示されており、そして従ってホモオリゴマーの五量体の受容体を形成すると推定される。
しかしながら、同一部位でAChとして作用するニコチン受容体アゴニストでの処置は、AChが受容体を活性化するのみならずしかしまた脱感作および非競合阻害を包含する過程により受容体活性を阻害するため、問題が多い。さらに、長期の活性化は長時間持続する不活性化を誘発すると思われる。従って、AChのアゴニストは活性を低減しならびにそれを高めることが期待され得る。
われわれは、ある種の新規ピラゾール誘導体がニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)でのアゴニストの効力を増大させ得ることを見出した。この型の作用を有する化合物(下で「正のアロステリック調節物質」と称される)は、ニコチン伝達の低下を伴う状態の処置に有用であることがありそうである。治療の一状況において、こうした化合物は、活性化の時間的プロファイルに影響を及ぼすことなく正常なニューロン間通信を回復し得る。加えて、正のアロステリック調節物質は、アゴニストの長期適用で発生しうるところの受容体の長期不活性化を生じることが期待されない。
性疾患および状態の処置および予防における使用のためのこれらの誘導体にも関する。
およびそれらの立体異性体[ここで
R1およびR2はそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルを表し;
R3は、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、RxRyN−C(=O)−およびRzO−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
RxおよびRyは、それぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
Rzは水素若しくはC1−3アルキルを表し;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5は、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成し];
ならびに、それらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別段指示しない限り以下の定義に従って解釈されるべきである。
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級の脂肪族および芳香族アミンとの塩:ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
た包含する。例えば「ある化合物(a compound)」は1種の化合物若しくは1種以上の化合物を意味している。
およびそれらの立体異性体[ここで
R1およびR2はそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルを表し;
R3は、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、RxRyN−C(=O)−およびRzO−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
RxおよびRyは、それぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
Rzは水素若しくはC1−3アルキルを表し;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5は、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成し];
ならびに、それらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
R1およびR2がそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルを表し;
R3が、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、RxRyN−C(=O)−およびRzO−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
RxおよびRyが、それぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
Rzが水素若しくはC1−3アルキルを表し;
R4、R5およびR6が、それぞれ独立に、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
(i)R1およびR2がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し;
(ii)R3が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシ、RxRyN−C(=O)−およびRzO−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(iii)RxおよびRyが、それぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
(iv)Rzが水素若しくはC1−3アルキルを表し;
(v)R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ;とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
の1個若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
(i)R1およびR2がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し;
(ii)R3が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシおよびRxRyN−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(iii)RxおよびRyが、それぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
(iv)R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ;とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
に関する。
(i)R1およびR2がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し;
(ii)R3が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシ、RxRyN−C(=O)−およびRzO−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(iii)Rxが、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル若しくは1−メチルエチルを表し;
(iv)Ryが水素若しくはメチルを表し;
(v)Rzが水素若しくはメチルを表し;
(vi)R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ;とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
の1個若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
(i)R1およびR2がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し;
(ii)R3が、メチル;ヒドロキシメチル;ヒドロキシプロピル;(2R)−2−ヒドロキシブチル;(2S)−2−ヒドロキシブチル;メトキシメチル;シアノメチル;カルボキシメチル;カルボキシエチル;2−メトキシ−2−オキソエチル;3−メトキシ−3−オキソプロピル;2−メチルアミノ−2−オキソエチル;2−エチルアミノ−2−オキソエチル;2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−オキソエチル;2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル;2−(シクロブチルアミノ)−2−オキソエチル;3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル;ベンジルオキシメチル;ベンジルオキシプロピル;若しくは2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチルであり;(iii)R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ;とりわけクロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
の1個若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
R3が、メチル;ヒドロキシメチル;ヒドロキシプロピル;(2R)−2−ヒドロキシブチル;(2S)−2−ヒドロキシブチル;(2R)−2−ヒドロキシプロピル;(2S)−2−ヒドロキシプロピル;メトキシメチル;シアノメチル;カルボキシメチル;カルボキシエチル;2−メトキシ−2−オキソエチル;3−メトキシ−3−オキソプロピル;2−メチルアミノ−2−オキソエチル;2−エチルアミノ−2−オキソエチル;2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−オキソエチル;2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル;2−(シクロブチルアミノ)−2−オキソエチル;3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル;ベンジルオキシメチル;ベンジルオキシプロピル;若しくは2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチルである、
が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
(i)R3が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシおよびRxRyN−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
(ii)R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ;とりわけハロ、C1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表す、
の1個若しくはそれ以上が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
(i)R3が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシおよびRxRyN−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(ii)R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ;とりわけハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表す、
の1個若しくはそれ以上が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループにも関する。
(i)R3が、ヒドロキシおよびRxRyN−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル、とりわけC1−4アルキルであり;
(ii)RxおよびRyがそれぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
(iii)R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシ;とりわけハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
の1個若しくはそれ以上が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいかなるサブグループ;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩ならびに水和物および溶媒和物
にも関する。
それらのいかなる立体化学異性体も包含する、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾル−3−アミン、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−メタノール、
(αR)−3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αR)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(メトキシメチル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
(αS)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル.HCl
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−N−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−酢酸、
(αS)−3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−N−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[3−(フェニルメトキシ)プロピル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
(αS)−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αS)−α−エチル−3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、(αS)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αS)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αS)−α−エチル−3−[[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、(αS)−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αS)−3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
5−ブロモ−2−[[5−[(2S)−2−ヒドロキシブチル]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾル−3−イル]アミノ]ベンゾニトリル、
(αS)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αS)−3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[3−(フェニルメトキシ)プロピル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパノール、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパン酸、
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−メタノール、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパンアミド、
N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−プロパンアミド、
3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパノール、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[3−(フェニルメトキシ)プロピル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[3−(フェニルメトキシ)プロピル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパノール、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(シクロプロピルメチル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]
アミノ]−1H−ピラゾール−5−メタノール、
3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパンアミド、3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパンアミド、
3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパン酸、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
N−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパンアミド、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−シクロプロピル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−シクロブチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパン酸、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−メタノール、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
N−(シクロプロピルメチル)−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−プロパノール、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−プロパン酸メチルエステル、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−プロパン酸、
3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−メタノール、
3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−N−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパンアミド、
3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メ
チル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−N−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[3−(フェニルメトキシ)プロピル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパノール、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパン酸、
N−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−メタノール、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
N−エチル−3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−N−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−N−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−N−(シクロプロピルメチル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−N−シクロプロピル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−N−シクロブチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−シクロブチル−3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
N−シクロプロピル−3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、N−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−5−[3−(フェニルメトキシ)プロピル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパノール、
3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−プロパン酸、
N−シクロプロピル−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−シクロブチル−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)アミノ]−N−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−メタノール、
N−メチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−シクロプロピル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−シクロブチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−メタノール、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−エチル−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−N−シクロプロピル−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(1−メチルエチル)−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−5−[(フェニルメトキシ)メチル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾル−3−アミン、
1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトニトリル、
1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−酢酸メチルエステル、
1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−メチル−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−エチル−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
N−シクロプロピル−1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、
1−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−(1−メチルエチル)−3−[[3−
(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1H−ピラゾール−5−アセトアミド、(αS)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αR)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αR)−3−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αR)−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−3−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αR)−α−エチル−3−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、(αR)−3−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
(αR)−3−[(3−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ]−α−エチル−1−(2−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−5−エタノール、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
を含んでなる群から選択される。
本発明の化合物は、一般に、そのそれぞれが当業者に既知である一連の段階により製造し得る。具体的には、本特許出願中の化合物は以下の製造方法の1種若しくはそれ以上に従って製造し得る。以下のスキーム中で、および別段示されない限り、全部の変数は式(I)で定義されたとおり使用する。
具体的には100℃と130℃の間で成功裏に実施し得る。式(V)の中間体は、商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造し得る。
式(I−f)の化合物を生じる。この反応は技術既知の手順を使用することにより実施し得、そして、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)のようなアミン塩基添加物の存在下に、DCMのような非プロトン性溶媒またはより好ましくはTHF若しくはDMFのような極性非プロトン性溶媒中で、HBTU(O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、EDCI若しくはEDACのような慣習的アミドカップリング試薬の存在下に実施する。ある条件下では添加物としてのHOBTの使用が利点である。
式(II)の中間体の間の閉環反応により得ることができる。この変換は、典型的には、例えばナトリウムエトキシド若しくは金属ナトリウムのような強塩基の存在下にプロトン性溶媒、具体的には例えばEtOHのようなアルコール中で実施する。攪拌および高温が反応の速度を高めうる。式(II)の中間体は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造され得る。
本発明の化合物はα7ニコチン受容体の正のアロステリック調節物質であることが見出された。α7ニコチン受容体(α7 nAChR)は、5−HT3、GABAAおよびグリシン受容体ファミリーを包含するcysループの向イオン性リガンド開口型イオンチャンネルのスーパーファミリーに属する。それはアセチルコリンおよびその分解生成物コリンにより活性化され、また、α7 nAChRの主要な一特徴はアゴニストの持続的存在下でのその迅速な脱感作である。それは脳中で二番目に最も豊富なニコチン受容体サブタイプであり、そして多くの神経伝達物質の放出の重要な制御分子である。それは、海馬および前頭前野のような注意および認知過程に関するいくつかの脳構造での分離した分布を有し、そしてヒトにおいて多様な精神および神経障害に関与している。それはまたコリン作動性炎症経路にも関与している。
タイプ0 1mMのコリンにより導き出される電流の差(effect size)を最
小限に高める化合物
タイプ1 1mMのコリンにより導き出される電流の差を高めるがしかし受容体のキネテ
ィクスを最小限に変える化合物。具体的には、アゴニストにより導き出される
脱感作の速度および大きさは影響されない。従って、1mMのコリンに対する
化合物に調節される応答は、α7 PAM化合物の非存在下での1mMのコリ
ンの応答の線形尺度に近い。
タイプ2 脱感作の速度および/若しくは大きさを低減させつつ、1mMのコリンにより
導き出される電流の差を高める化合物
タイプ3 1mMのコリンにより導き出される電流の差を高める化合物。10μMまでの
より高濃度で試験される場合、それらは脱感作、具体的には250ミリ秒の1
mMコリン適用を完全に阻害する。
タイプ4 アゴニスト適用の間の受容体の初期脱感作次いで受容体の再開放を見込む化合
物。α7 PAM化合物の低効力濃度で、脱感作が後に続くアゴニスト誘発性
の活性化は、初期の内向き電流最大としての化合物誘発性の再開放となお分離
され得る。α7 PAM化合物のより高効力濃度では、再開放が、初期の電流
最大が消失するように脱感作による閉鎖より迅速に発生する。
−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステル一塩酸塩(SSR180711A);
−(−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン;
−3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバシン二塩酸塩(GTS−21);
−[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド塩酸塩]PNU−282987;
−ニコチン;
−バレニクリン;
−MEM3454;
−AZD−0328;
−MEM63908;
−(+)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾ[b]フラン−2−カルボキサミド;
−A−582941;
−AR−R17779;
−TC−1698;
−PHA−709829;
−トロピセトロン;
−WAY−317538;
−EVP−6124;および
−TC−5619
を包含する。
本発明の方法のなお特定の一局面は、精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患の処置方法である。
経路、受領者の齢および状態ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。処置方法は、1日あたり1と4回の間の摂取という投与方法で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは入院前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知かつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
their Manufactureを参照されたい)に記述されるもののような方法を使用して製造しうる。有効成分としての塩基の形態若しくは付加塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介して若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介してのような局所投与に適する単位剤形にある。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体;若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば、担体が食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。経皮投与に適する組成物中で、担体は、場合によっては、小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を含んでなり、この添加物は皮膚に対するいかなる重大な悪影響を引き起こさない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にすることができかつ/若しくは所望の組成物を製造するのに役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として若しくは軟膏剤として投与しうる。
要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤(割線付き若しくはコーティング錠剤を包含する)、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液、茶さじ1杯、テーブルスープン1杯など、およびそれらの分離された倍数である。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体3の製造
d)中間体4の製造
e)中間体5の製造
a)中間体6の製造
b)中間体7の製造
Hyperprep C18 BDS−8μm、250g、I.D.5cm;移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液;MeOH+CH3CN)によるより少なく純粋な画分のさらなる精製により得ることができる。所望の画分を収集しかつ集成して(worked−up)、5gの中間体7を生じた。
c)中間体15の製造
a)中間体8の製造
b)中間体9の製造
c)中間体10の製造
d)中間体11の製造
e)中間体12の製造
f)中間体13の製造
g)中間体14の製造
中間体16の製造
実施例B1
a)化合物1の製造
b)化合物2の製造
c)化合物3の製造
e)化合物5の製造
μm、250g、I.D.5cm;移動相;H2O中0.25%NH4HCO3溶液;MeOH+CH3CN)により精製した。所望の画分を収集しかつ集成した。収量:0.109gの化合物5(収率50%)。
a)化合物6の製造
b)化合物7の製造
c)化合物8の製造
d)化合物9の製造
化合物10の製造
a)化合物11の製造
b)化合物12の製造
化合物13の製造
番号を指す。「Co.No.」は化合物番号を意味している。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
一般的手順A
LC測定は、二連ポンプ(binary pump)、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定される)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquity UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.02秒(sec)の滞留時間を使用して0.18secで100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3.5kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。N2をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプ(quaternary pump)、オートサンプラー、カラムオーブン(別段示されない限り45℃に設定される)、DADおよ
び下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAlliance HT
2790(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.1secの滞留時間を使用し1secに100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。N2をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(H2O中25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3分(min)で5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/minの流速を用いBEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(移動相A:H2O中0.1%ギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3minで5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を運転し、そして0.2min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Bに加え:逆相HPLCは、1.6ml/minの流速を用いAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2種の移動相(移動相A:70%MeOH+30%H2O;移動相B:H2O中1%ギ酸/MeOH 95/5)を使用して、100%Bから9minで5%B+95%Aまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を3min保持した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Bに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6.5minで50%Bおよび50%Cへ、0.5minで100%Bまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を1min保持し、そして100%Aで1.5min再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Bに加え:カラムヒーターを40℃に設定した。逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6
.5minで1%A、49%Bおよび50%Cへ、1minで1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を1min保持し、そして100%Aで1.5min再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
多数の化合物について、融点(m.p.)をDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて測定した。融点は30℃/minの温度勾配を用いて測定した。最高温度は400℃であった。値はピーク値である。
旋光度はPerkin Elmer 341旋光計を使用して測定した。[α]D 20は、20℃の温度でナトリウムD線の波長(589nm)の光で測定される旋光度を示す。セル光路長は1dmである。実際の値の後に、旋光度を測定するのに使用した溶液の濃度および溶媒を挙げる。結果を表3に示す。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルを、溶媒としてDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を使用して、それぞれ360MHzおよび400MHzで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるBruker DPX−360若しくはBruker DPX−400分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に関する百万分率(ppm)で報告する。
化合物1:1H NMR(360MHz)δppm 2.50(s、3H)3.83(s、3H)4.62(s、2H)4.72(s、2H)6.29(s、1H)6.67(t、J=1.8Hz、1H)7.28−7.40(m、5H)7.42(t、J=1.8Hz、1H)7.44−7.49(m、2H)7.54(d、J=1.8Hz、1H)8.49(d、J=5.9Hz、1H)9.38(s、1H)。
化合物3:1H NMR(360MHz)δppm 2.54(s、3H)3.83(s、3H)4.54(s、2H)、6.23(s、1H)、6.68(s、1H)7.39(s、1H)7.42(dd、J=5.5、2.2Hz、1H)7.46(t、J=2.2Hz、1H)7.48(d、J=1.8Hz、1H)8.55(d、J=5.5Hz、
1H)9.39(s、1H)。
化合物5:1H NMR(360MHz)δppm 0.09−0.17(m、2H)0.36−0.43(m、2H)0.75−0.96(m、1H)2.51(s、3H)2.94(t、J=6.2Hz、2H)3.79(s、2H)3.82(s、3H)6.11(s、1H)6.65(t、J=1.8Hz、1H)7.39(s、1H)7.43(dd、J=5.5、2.2Hz、1H)7.45−7.48(m、2H)8.28(t、J=5.7Hz、1H)8.49(d、J=5.9Hz、1H)9.28(s、1H)。
化合物7:1H NMR(400MHz)δppm 1.73−1.82(m、2H)2.52(s、3H)2.89(t、J=7.7Hz、2H)3.47(t、J=6.2Hz、2H)3.82(s、3H)5.99(s、1H)、6.63(t、J=1.8Hz、1H)7.36−7.42(m、2H)7.43−7.49(m、2H)8.49(d、J=5.9Hz、1H)9.21(s、1H)。
化合物9:1H NMR(360MHz)δppm 2.53(s、3H)2.73(t、J=7.1Hz、2H)2.82(s、3H)2.99(s、3H)3.05(t、J=7.1Hz、2H)3.81(s、3H)6.00(s、1H)6.64(t、J=1.8Hz、1H)7.37(t、J=1.8Hz、1H)7.42(dd、J=5.5、2.2Hz、1H)7.45(t、J=1.8Hz、1H)7.49(d、J=2.2Hz、1H)8.52(d、J=5.5Hz、1H)9.24(s、1H)。
化合物10:1H NMR(400MHz)δppm 0.86(t、J=7.5Hz、3H)1.27−1.52(m、2H)2.53(s、3H)2.75−2.98(m、2H)3.57−3.71(m、1H)4.78(d、J=5.5Hz、1H)6.04(s、1H)7.09−7.20(m、1H)7.21−7.35(m、1H)7.43(dd、J=5.5、1.8Hz、1H)7.48(d、J=1.8Hz、1H)7.61(ddd、J=13.9、7.1、2.7Hz、1H)8.50(d、J=5.5Hz、1H)9.01(s、1H)。
化合物13:1H NMR(360MHz)δppm 0.86(t、J=7.3Hz、3H)1.27−1.52(m、2H)2.53(s、3H)2.73−2.97(m、2H)3.53−3.68(m、1H)4.81(d、J=5.9Hz、1H)6.18(s、1H)7.12−7.30(m、1H)7.44(dd、J=5.7、1.6Hz、1H)7.49(d、J=1.6Hz、1H)7.97−8.15(m、1H)8.49(d、J=5.5Hz、1H)8.81(s、1H)。
実施例D.1:Ca 2+ フラックス画像化(FDSS)
材料
a)アッセイ緩衝液
10mM HEPES(Invitrogen、ベルギー)、5mMの最終濃度までのCaCl2、0.1%ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を補充されたハンクス平衡塩溶液(HBSS、Invitrogen、ベルギー)。b)カルシウム感受性色素−Fluo−4AM
Fluo−4AM(Molecular Probes、米国)を、10%プルロン酸(Pluronic acid)(Molecular Probes、米国)を含有するDMSOに溶解してストック溶液を生じ、これを、5mMプロベニシド(probenicid)(Sigma,Aldrich NV、ベルギー)を補充されたアッセイ緩衝液で希釈して2μMの最終濃度を生じた。
c)384ウェルプレート
黒色384ウェルプレート黒色/透明プレート、PDL前被覆(Corning,Incorporated、米国)
d)カルシウムフラックス測定
機能的薬物スクリーニング系(FDSS、ハママツ)を使用して、細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
hα7−wt nAChRを発現する細胞の単層を、蛍光カルシウム指示薬を負荷する、特定の一態様においては120分までfluo−4AMを負荷する前24時間、ポリ−D−リシンで被覆されたマルチウェルプレート、具体的には黒色側面の透明底384ウェルプレート中で増殖させた。
哺乳動物細胞からのパッチクランプ記録は、リガンド開口型イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合型タンパク質の機能を評価する強力な手段を提供した。内因性若しくは外因性リガンドによるこうしたタンパク質の活性化は、それを通ってイオンがそれらの電気化学的勾配を流れる受容体と会合した孔の開放を引き起こす。hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl組換え細胞株の場合、この受容体のカルシウムに対する優先的透過性は、カルシウムがACh、コリンおよび他のニコチンリガンドによる活性化に際して細胞に流入してカルシウム電流を生じることを意味している。この受容体はアゴニストの存在下で迅速に脱感作するため、アゴニスト適用の時間と同時の受容体応答の部分的若しくは完全な脱感作を予防するように、溶液の非常に迅速な切り替え(<100ms)が可能である適用系を使用することが重要である。結果、ニコチンの効力の増強を評価するための第二の便宜的技術は、迅速適用系と結合されたhα7−wt nAChRを発現するGH4Cl細胞からのパッチクランプ記録である。
a)アッセイ緩衝液
152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mMカルシウム、10mM HEPESよりなる外部記録溶液;pH7.3。140mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA、1mM MgCl2、pH7.3よりなる内部記録溶液。
b)パッチクランプ記録はパッチクランプ増幅器(Multiclamp 700A、Axon Instruments、米国カリフォルニア州)を使用して実施した。hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl細胞を、内部記録溶液で満たした場合に1.5〜3MΩの先端抵抗のホウケイ酸ガラス電極を伴うホールセル記録(Hamillら、1981)でパッチクランプした(were patch−clamp)。記録は、膜抵抗>500MΩおよびより好ましくは1GΩ、および最低60%の直列抵抗補償を伴い直列抵抗<15MΩで、細胞で行った。膜電位は−70mVでクランプした。
c)アゴニスト
ACh、コリンをSigma−Aldrich NV、ベルギーから購入した。
d)化合物適用
溶液の迅速切り替え(切り替え分解時間(resolution time)<100ms)のための16チャンネルDynflow DF−16マイクロフルイディクス系(Cellectricon、スウェーデン)を使用して、hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl細胞に対照、アゴニストおよびPAM化合物を適用した。
hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl細胞を、Dynflow灌流チャンバー中に外部記録溶液中でプレーティングし、そして20分まで定着させた。個々の細胞をホールセルパッチし、そして、パッチピペットを用いてチャンバー底から外部記録溶液の連続して流れる灌流(perfusion stream)(12μl/min)中に穏やかに持ち上げた。PAM活性は、細胞の膜電流の持続的モニタリングの間に、負荷された細胞に試験されるべき化合物次いでα7ニコチン受容体アゴニストを前適用することにより実時間で検出した。アゴニスト単独による応答より大きい電流応答を生じる化合物をα7 nAChR PAMであると見なした。特定の一態様において、α7ニコチン受容体アゴニストを非選択的ニコチンアゴニストにより活性化し、さらなる特定の一態様において、アゴニストはコリンであり、そしてなおさらなる特定の一態様のコリンを1mMという最大以下の濃度で適用した。本発明のさらなる一状況において、試験されるべき化合物は、α7ニコチン受容体アゴニストの前、さらなる特定の一態様においてはアゴニストの30秒まで前、およびなおさらに具体的にはアゴニストの5秒前に適用した。対照応答を、250msの最大以下のコリンの適用に対し各細胞で導き出された電流の曲線下面積から計算した。曲線下面積は時間にわたる正味電流の積分であり、そしてチャンネルを通る総イオンフラックスの普遍的表現である。正のアロステリック調節物質により導き出されるアゴニストの効力の増大を、アゴニスト応答の「曲線下面積」(AUC)の増強パーセントとして計算した。本発明の化合物により引き起こされる対照AUCより大きい増強は、それらが有用な治療活性を有すると期待されることを示す。EC50値(効力)、最大効果(効力%)およびHill勾配(Hill slope)を、GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用してロジスティック方程式にデータを当てはめることにより推定した。
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」(a.i.)は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式(I)の化合物;具体的には例示される化合物のいずれか1種に関する。
1.錠剤
有効成分 5ないし50mg
リン酸水素カルシウム 20mg
乳糖 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 200mgまで
2.懸濁剤
水性懸濁液を、各ミリリットルが1ないし5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
3.注射剤
非経口組成物は、水中0.9%NaCl溶液若しくは10容量%プロピレングリコール中で1.5%(重量/容量)の有効成分を攪拌することにより製造する。
4.軟膏剤
有効成分 5ないし1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまで
Claims (12)
- 式(I)
若しくはその立体化学異性体[ここで
R1およびR2はそれぞれ独立に水素若しくはC1−4アルキルを表し;
R3は、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、RxRyN−C(=O)−およびRzO−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
RxおよびRyは、それぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
Rzは水素若しくはC1−3アルキルを表し;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5は、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成し];あるいは
その製薬学的に許容できる付加塩または水和物若しくは溶媒和物。 - R1およびR2がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し;
R3が、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、ベンジルオキシ、RxRyN−C(=O)−およびRzO−C(=O)−よりなる群から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
RxおよびRyが、それぞれ独立に水素、C1−4アルキル、シクロC3−6アルキル若しくは(シクロC3−6アルキル)C1−4アルキルを表し;
Rzが水素若しくはC1−3アルキルを表し;
R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;あるいは
その製薬学的に許容できる付加塩または水和物若しくは溶媒和物。 - R4、R5およびR6がそれぞれ独立にハロ、C1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
請求項1若しくは請求項2に記載の化合物。 - R1およびR2がそれぞれ独立に水素若しくはメチルを表し;
R3が、メチル;ヒドロキシメチル;ヒドロキシプロピル;(2R)−2−ヒドロキシブチル;(2S)−2−ヒドロキシブチル;メトキシメチル;シアノメチル;カルボキシメチル;カルボキシエチル;2−メトキシ−2−オキソエチル;3−メトキシ−3−オキソプロピル;2−メチルアミノ−2−オキソエチル;2−エチルアミノ−2−オキソエチル;2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−オキソエチル;2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル;2−(シクロブチルアミノ)−2−オキソエチル;3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル;ベンジルオキシメチル;ベンジルオキシプロピル;若しくは2−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソエチルであり;
R4、R5およびR6が、それぞれ独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはメトキシを表すか;または
R4およびR5が、2個の隣接炭素原子に結合される場合に一緒になって式--O−CF2−O--の二価の基を形成する、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;あるいは
その製薬学的に許容できる付加塩または水和物若しくは溶媒和物。 - R4、R5若しくはR6の最低1個が水素以外である、請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体。
- 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の治療上有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体が、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の治療上有効な量と緊密に混合されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物の製造方法。
- 精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患の予防若しくは処置における同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤として、
(a)請求項1に記載の式(I)の化合物、ならびに
(b)1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステル一塩酸塩(SSR180711A);(−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン;(+)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾ[b]フラン−2−カルボキサミド;3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバシン二塩酸塩(GTS−21);[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド塩酸塩]PNU−282987;ニコチン;バレニクリン;A−582941;AR−R17779;TC−1698;PHA−709829;トロピセトロン;WAY−317538;MEM3454;EVP−6124;TC−5619;MEM−63908;およびAZD−0328から成る群から選択されるα7ニコチン受容体アゴニスト
を含んでなる製品。 - 医薬品としての使用のための請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- 精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患の処置若しくは予防における使用のための請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物がアルツハイマー病若しくは認知症の処置若しくは予防における使用のためである、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる、被験者における精神病、知能障害の障害若しくは炎症性疾患を処置するための製薬学的組成物。
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