EA014468B1

EA014468B1 - Способ получения глюкопиранозилзамещённых производных бензилбензола и промежуточных продуктов для их получения

Info

Publication number: EA014468B1
Application number: EA200702347A
Authority: EA
Inventors: Маттиас Эккхардт; Франк Химмельсбах; Сяоюнь Ван; Сюфэн Сунь; Ли ЧЖАН; Вэньюнь Тан; Дхилипкумар Кришнамурти; Крис Х. Сенанаяке; Чженсюй Хань
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-10
Publication date: 2010-12-30
Also published as: CN103524468B; WO2006120208A1; IN2014DN07714A; KR101378320B1; NZ564028A; US9127034B2; BRPI0608603A2; CN101193903A; NO20074093L; JP4834080B2; JP2008540489A; TWI384981B; US20100240879A1; KR20080017343A; US20150322053A1; AU2006245712B2; CA2835779C; UA99896C2; US7772191B2; MX2007013632A

Abstract

В изобретении описаны способы получения соединений общей формулы Iв которой группы Rи Rявляются такими, как определено в п.1 формулы изобретения. Кроме того, в изобретении описаны промежуточные продукты, полученные в этих способах.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения глюкопиранозилзамещенных производных бензилбензола формулы I

в которой заместители К¹ и К³ являются такими, как определено ниже в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения промежуточных продуктов и исходных веществ для способа получения глюкопиранозилзамещенных производных бензилбензола. Кроме того, настоящее изобретение относится к таким промежуточным продуктам и исходным веществам.

Уровень техники

В заявке на международный патент 2005/092877 описаны глюкопиранозилзамещенные производные бензола общей формулы

в которой группы КЗ-К⁶ и К^7а, К^7Ь, К^7с являются такими, как определено в настоящем изобретении. Такие соединения оказывают полезное ингибирующее воздействие на натрийзависимый сопереносчик глюкозы 86ЬТ, в особенности 86ЬТ2.

Задача изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка новых способов получения глюкопиранозилзамещенных производных бензилбензола формулы I; в частности способов, с помощью которых продукт можно получить с высокими выходами, высокой энантиомерной или диастереоизомерной чистоты и которые обеспечивают получение продукта в коммерческом масштабе при низких производственных расходах и высоким выходом с единицы производственной мощности и за единицу времени.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способов получения исходных веществ для указанного выше способа получения.

Дополнительные задачи настоящего изобретения относятся к новым промежуточным продуктам и исходным веществам для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.

Другие задачи настоящего изобретения будут понятны для специалиста в данной области техники непосредственно из приведенного выше и ниже описания.

Объекты изобретения

Первым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I

в которой

К¹ обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил, К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и

К³ обозначает водород;

характеризующийся тем, что в соединении общей формулы II

в которой

К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

К² независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₁₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, арил-С₁-С₃-алкил, аллил, К^аК^ьК^с81, СК^аВ^ьОК^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аК^ь, СК^аК^ь или СВ^аОК^ь-СВ^аОК^ь; при условии, что по меньшей мере один заместитель К² не

- 1 014468 обозначает водород;

К³, К^ь, К^с независимо друг от друга обозначают С1-С₄-алкил, арил или арил-С1-С₃-алкил, где алкил может быть моно- или полизамещен галогеном;

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С₁-С₃-алкил, С₁С4-алкоксигруппу и нитрогруппу;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

защитные группы К², не обозначающие водород, отщепляют, предпочтительно гидролизуют.

Вторым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы II

в которой

К² независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₁₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, арил-С₁-С₃-алкил, аллил, К'К^|:,К^с8г СК'К'ОКК где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аВ^ь, СК'К или СКОК-СКОК

К', В^ь, К^с независимо друг от друга обозначают С₁-С₄-алкил, арил или арил-С₁-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

характеризующийся тем, что соединение общей формулы III

ОК² ΖΟζ	-^С\| гА	г^о>1
га		III

к²о АА ок^г
1 2 ОК

в которой К¹ и все К² являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, и

К' обозначает водород, С₁-С₆-алкил, (С₁-С₄-алкил)карбонил, (С₁-С₄-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил; где арил является таким, как определено выше в настоящем изобретении; вводят в реакцию с восстановительным реагентом.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы III

в которой

К² независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₁₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, арил-С₁-С₃-алкил, аллил, К^аК^ьК^с81, СК'К'ОКК где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 811СК СК'К или СКОК -СКОК ; и

К^а, В^ь, К^с независимо друг от друга обозначают С₁-С₄-алкил, арил или арил-С₁-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

К' обозначает водород, С₁-С₆-алкил, (С₁-С₄-алкил)карбонил, (С₁-С₄-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные

- 2 014468 или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

характеризующийся тем, что металлоорганическое соединение формулы VI

в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и М обозначает Ь1 или МдНа1, где На1 обозначает С1, Вг или I; или его производное, полученное переметаллированием;

указанное соединение формулы VI можно получить путем обмена галоген-металл или путем внедрения металла в связь углерод-галоген галогенбензилбензола общей формулы V

в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и X обозначает Вг или I; и необязательно последующим переметаллированием, прибавляют к глюконолактону общей формулы IV

в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, затем полученный аддукт вводят в реакцию с водой или спиртом К'-ОН, где К' обозначает С₁-С₆-алкил, в присутствии кислоты и необязательно продукт, полученный по реакции с водой, где К' обозначает Н, в последующей реакции с ацилирующим реагентом превращают в продукт формулы III, в которой К' обозначает (С₁-С₄алкил)карбонил, (С₁-С₄-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, где арил является таким, как определено выше в настоящем изобретении.

Четвертым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы XXXIII

ОК²	Г^С1
		XXXIII
к²о'д^х1 ^/он
ок²

в которой К¹, К² являются такими, как определено выше и ниже в настоящем изобретении; характеризующийся тем, что защищенный Ό-глюкаль формулы XXX

в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении; металлируют с получением металлированного Ό-глюкаля формулы XXXI

в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и М обозначает литий- или магнийсодержащий фрагмент;

который необязательно переметаллируют с получением металлированного Ό-глюкаля формулы XXXI, в которой М обозначает магний-, цинк-, индий-, бор-, олово-, кремний- или хромсодержащий фрагмент; и металлированный или переметаллированный Ό-глюкаль формулы XXXI вводят в реакцию с агликоном формулы V

- 3 014468

в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и X обозначает отщепляющуюся группу;

в присутствии катализатора, содержащего переходный металл, и получают производное глюкаля формулы XXXII

в которой К¹ и К² являются такими, как определено выше в настоящем изобретении; и производное глюкаля формулы XXXII превращают в продукт формулы XXXIII путем присоединения молекулы воды по двойной связи глюкального фрагмента, предпочтительно путем гидроборирования двойной связи с последующим расщеплением связи углерод-бор или путем эпоксидирования или дигидроксилирования двойной связи с последующим восстановлением образовавшейся аномерной связи углерод-кислород.

Пятым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы XXXIII

которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении; эпоксидируют с получением соответствующего глюкальоксида формулы XXXIV

которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении;

и глюкальоксид формулы XXXIV вводят в реакцию с металлированным агликоном формулы VI

которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и М обозначает литий-, в

магний-, цинк-, индий-, алюминий- или борсодержащий фрагмент;

и получают продукт формулы XXXIII.

Шестым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы II

в которой К¹, К² являются такими, как определено выше и ниже в настоящем изобретении; характеризующийся тем, что производное глюкозы формулы XXXV

- 4 014468

в которой Я² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и На1 обозначает Г, С1, Вг, С₁-С₃-алкилкарбонилоксигруппу, С₁-С₃-алкилоксикарбонилоксигруппу или С₁-С₃-алкилоксигруппу;

вводят в реакцию с металлированным агликоном формулы VI

в которой Я¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и М обозначает литий-, магний-, цинк-, индий- или борсодержащий фрагмент;

и получают продукт формулы II.

Седьмым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы V

в которой

Я¹ обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил, Я-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и

X обозначает атом брома или атом йода;

характеризующийся тем, что производное бензоилхлорида формулы XII

в которой X является таким, как определено выше; или его производное, такое как ангидрид, сложный эфир бензойной кислоты или бензонитрил;

вводят в реакцию с галогенбензолом формулы XXVII

в которой Ζ⁵ обозначает атом фтора, хлора или йода;

в присутствии катализатора и получают промежуточное соединение формулы XXVI

в которой X и Ζ⁵ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении; и промежуточное соединение формулы XXVI вводят в реакцию с Я¹-ОН, где Я¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, или с его анионом, предпочтительно в растворителе или смеси растворителей, в присутствии основания и получают производное бензофенона формулы VII

в которой X и Я¹ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении; и производное бензофенона формулы VII вводят в реакцию с восстановительным реагентом, предпочтительно в растворителе или смеси растворителей, в присутствии кислоты Льюиса и получают соединение формулы V, определенное выше.

Восьмым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы II

- 5 014468

в которой К¹ и К² являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, характеризующийся тем, что агликон формулы V

в которой X и К¹ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, получают способом, соответствующим седьмому объекту настоящего изобретения, и указанный галогенбензилбензол общей формулы V превращают в металлоорганическое соединение формулы VI

в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и М обозначает Ы или МдНа1, где На1 обозначает С1, Вг или I;

путем обмена галоген-металл или путем внедрения металла в связь углерод-галоген галогенбензилбензола общей формулы V и необязательно последующего переметаллирования; и указанное металлоорганическое соединение формулы VI вводят в реакцию с глюконолактоном общей формулы IV

в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, способом, соответствующим третьему объекту настоящего изобретения, и получают промежуточный продукт формулы III

в которой К², К' и К¹ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, и указанный промежуточный продукт формулы III вводят в реакцию с восстановительным реагентом в соответствии со вторым объектом настоящего изобретения и получают соединение формулы II.

Девятым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы II

в которой

К² независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₁₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, арил-С₁-С₃-алкил, аллил, К^аК^ьК^с81, СК^аК^ьОК^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аК^ь, СК^аК^ь или СК^аОК^ь-СК^аОК^ь; при условии, что по меньшей мере один заместитель К² не обозначает водород;

К^а, К^ь, К^с независимо друг от друга обозначают С₁-С₄-алкил, арил или арил-С₁-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

- 6 014468 где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, которые могут быть моно- или полиза-

Я¹ обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил, Я-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил; и

Я² независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₁₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, арил-С₁-С₃-алкил, аллил, Я^аЯ^ьЯ^с81, СЯ^аЯ^ьОЯ^с, где две соседние группы Я² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81Я^аЯ^ь, СЯ^аЯ^ь или СЯ^аОЯ^ь-СЯ^аОЯ^ь;

Я^а, Я^ь, Я^с независимо друг от друга обозначают С₁-С₄-алкил, арил или арил-С₁-С₃-алкил, где алкильные или арильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Я' обозначает водород, С₁-С₆-алкил, (С₁-С₄-алкил)карбонил, (С₁-С₄-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы VI

в которой

М обозначает Ь1 или МдНа1, где На1 обозначает С1, Вг или I.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы V

в которой

X обозначает Вг или I.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы VII

или формулы XIX

в которой

X обозначает Вг или I.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы XXVI

- 7 014468 в которой

X обозначает Вг или I и

Ζ обозначает гидроксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, арил-С₁-С₃-алкилсульфонилоксигруппу, ди-(С₁-С₆-алкилокси)боронил, дигидроксиборонил, КВ₃В, №1Р₃В или Ь!Е₃В; и арил является таким, как определено выше в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы XXXII

в которой

Я^а, Я^ь, Я^с независимо друг от друга обозначают С₁-С₄-алкил, арил или арил-С₁-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, то группы, остатки и заместители, в частности Я¹, Я², Я³, Я', Я^а, Я^ь, Я^с, Ь1, М, X и Ζ, являются такими, как определено выше и ниже в настоящем изобретении.

Если остатки, заместители или группы содержатся в соединении несколько раз, то они могут обладать одинаковыми или разными значениями.

В способах и соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительными являются указанные ниже значения групп и заместителей.

Я¹ предпочтительно обозначает Я-тетрагидрофуран-3-ил или 8-тетрагидрофуран-3-ил.

Я² предпочтительно обозначает водород, метилкарбонил, этилкарбонил или триметилсилил.

Я^а, Я^ь, Я^с независимо друг от друга предпочтительно обозначают метил, этил, н-пропил или изопропил, трет-бутил или фенил; наиболее предпочтительно метил.

Я' предпочтительно обозначает водород, метил или этил.

Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, подробно описаны ниже. На схеме 0 представлено превращение соединения II в соединение I путем удаления защитных групп Я², не обозначающих водород, содержащихся в соединении II, в котором Я¹, Я² и Я³ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

Схема 0

Синтез С-гликозида формулы I путем удаления защитных групп

Используемую ацильную защитную группу Я² отщепляют, например, гидролитически в водном растворителе, например в воде, смеси изопропанол/вода, уксусная кислота/вода, тетрагидрофуран/вода или диоксан/вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, хлористо-водородная кислота или серная кислота или в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или апротонно, например, в присутствии йодтриметилсилана, при температурах от 0 до 120°С, предпочтительно при температурах от 10 до 100°С.

Трифторацетильную группу Я² предпочтительно отщепляют путем обработки кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температурах от 50 до 120°С или путем обработки раствором гидроксида натрия необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран или метанол, при температурах от 0 до 50°С.

- 8 014468

Любую используемую ацетильную или кетальную защитную группу К² отщепляют, например, гидролитически в водном растворителе или водной смеси растворителей, например в воде, смеси изопропанол/вода, уксусная кислота/вода, тетрагидрофуран/вода или диоксан/вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, хлористо-водородная кислота или серная кислота или апротонно, например, в присутствии йодтриметилсилана, при температурах от 0 до 120°С, предпочтительно при температурах от 10 до 100°С.

Силильную группу К², например триметилсилил, отщепляют, например, в воде, водной смеси растворителей или в низшем спирте, таком как метанол или этанол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, карбонат калия или метоксид натрия.

Для использования в водных или спиртовых растворителях также подходят кислоты, такие как, например, хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота или уксусная кислота. Для расщепления в органических растворителях, таких как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или дихлорметан, также можно использовать фторсодержащие реагенты, такие как, например, тетрабутиламмонийфторид.

Бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу К² предпочтительно отщепляют гидрогенолитически, например, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с прибавлением кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, при температурах от 0 до 100°С, но предпочтительно при температурах окружающей среды, равных от 20 до 60°С, и при давлении водорода, равном от 1 до 7 бар, но предпочтительно от 3 до 5 бар. Однако 2,4-диметоксибензильную группу предпочтительно отщепляют в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.

трет-Бутильную или трет-бутоксикарбонильную группу К² предпочтительно отщепляют путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористо-водородная кислота, или путем обработки йодтриметилсиланом необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.

Производные глюкозы формулы II можно синтезировать путем восстановления аномерной связи углерод-кислород соединения III (схема 1).

Схема 1

Восстановление соединения III

ок² /¼. Т ^ΟΡ·Ϊ! Т	'^С\|	<?«^г I восстановление 1 о Эк	>-01 ΓΙ	г ^к
р²сГ’ ^Е’ок^г ОР²		аномерной связи 1 1 С-ОР' К О’’ γ ‘ΌΕΤ ОР²
III		II

К' и К¹ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и обозначает, например, водород, ацетил, пивалоил, бензоил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, триалкилсилил, бензил или замещенный бензил. В случае, если две соседние группы К² связаны друг с другом с образованием мостиковой группы, они предпочтительно образуют ацеталь, такой как, например, бензилиденацеталь, кеталь, такой как, например, изопропилиденацеталь, или этиленовую группу, что приводит к образованию диоксана, как, например, комбинация с 2,3-диметоксибутиленом, который по положениям 2 и 3 бутиленовой группы присоединен к атомам кислорода пиранозы.

Предпочтительным значением К² является водород или три-(С1-Сз-алкил)силил, такой как триметилсилил или триизопропилсилил. К' предпочтительно обозначает водород или С1-С₄-алкил, более предпочтительно метил или этил.

Восстановление можно проводить восстановительным реагентом в присутствии кислоты Льюиса или без нее. Подходящие восстановительные реагенты включают, например, силаны, такие как, например, триэтилсилан, трипропилсилан, триизопропилсилан или дифенилсилан, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид цинка, комплексы борана, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид или йодид самария. Подходящими кислотами Льюиса являются, такие как, например, эфират трифторида бора, триметилсилилтрифлат, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, трифлат скандия, трифлат меди(П) или йодид цинка; или подходящими кислотами Льюиса являются кислоты Бренстеда, такие как, например, хлористо-водородная кислота, толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или уксусная кислота. В зависимости от восстановительного реагента восстановление можно проводить без кислоты Льюиса. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, толуол, гексан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, этанол, вода или их смеси. Растворитель предпочтительно выбрать с учетом используемого восстановительного реагента и необязательной кислоты Льюиса. Предпочтительные температуры реакции составляют от -80 до 120°С, более предпочтительно от -30 до 80°С.

- 9 014468

Одна особенно подходящая комбинация реагентов включает, например, триэтилсилан и эфират трифторида бора, которые обычно используют в ацетонитриле, дихлорметане или их смеси при температурах от -60 до 60°С.

Восстановление предпочтительно проводят при отсутствии воды, предпочтительно при содержании воды в реакционной смеси, составляющей менее 2000 ч./млн, еще более предпочтительно менее 1000 ч./млн.

В дополнение к указанным выше восстановительным реагентам для указанного восстановления можно использовать водород. Это превращение можно проводить в присутствии катализатора, содержащего переходный металл, такого как, например, палладий на угле, оксид палладия, оксид платины или никель Ренея, в растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, этилацетат, метанол, этанол, вода или уксусная кислота, при температурах от -40 до 100°С и при давлениях водорода, равных от 1 до 10 торр.

Производные глюкозы формулы III можно синтезировать из Ό-глюконолактона или его производных по реакции необходимого бензилбензола в виде металлоорганического соединения (схема 2а).

Схема 2а

Присоединение металлоорганического соединения к глюконолактону

IV

III

На схеме 2а и в последующих разделах описаны предпочтительные условия и варианты осуществления способа, соответствующего третьему объекту настоящего изобретения.

Реагент Гриньяра или литиевое производное бензилбензола (VI) можно получить из бромированного или йодированного бензилбензола V по так называемой реакции обмена галоген-металл или путем внедрения металла в связь углерод-галоген. Обмен галоген-металл для синтеза соответствующего литиевого соединения VI можно проводить, например, с использованием литийорганического соединения, таким как, например, н-, втор- или трет-бутиллития. Предпочтительное количество литийорганического соединения находится в диапазоне примерно от 1 до 2 моль, более предпочтительно примерно эквимолярное количество в пересчете на бензилбензол V.

Аналогичное соединение магния также можно получить путем обмена галоген-металл с подходящим реагентом Гриньяра, таким как С₃-С₄-алкилмагнийхлорид или -бромид, например изопропил- или втор-бутилмагнийбромид или -хлорид, или диизопропил- или ди-втор-бутилмагний, при отсутствии или в присутствие дополнительной соли, такой как, например, хлорид лития, который может ускорять реакцию металлирования. Конкретные переметаллирующие магнийорганические соединения также можно образовать ίη Ли из подходящих предшественников (см., например, публикации Аидеет. СЕеш. 2004, 116, 3396-3399 и Аидеет. СЕет. 2006, 118, 165-169 и цитированную в них литературу). Реагент Гриньяра предпочтительно использовать в количестве, находящемся в диапазоне примерно от 1 до 5 моль на 1 моль бензилбензола V.

Реакции обмена галоген-металл предпочтительно проводят при температуре от -100 до 40°С, особенно предпочтительно от -80 до 10°С. Более предпочтительный диапазон температур для реакции обмена галоген-литий составляет от -80 до -15°С.

Реакцию обмена галоген-металл предпочтительно проводят в инертном растворителе или их смесях, таких как, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля, толуол, гексан, диметилсульфоксид, дихлорметан или их смеси. Особенно предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля, гексан и их смеси.

Полученные таким образом соединения, содержащие магний или литий, необязательно можно переметаллировать солями металлов, такими как, например, трихлорид церия, хлорид или бромид цинка,

- 10 014468 хлорид или бромид индия, и получить альтернативные металлоорганические соединения (VI), пригодные для проведения реакции присоединения.

Альтернативно, металлоорганическое соединение VI также можно получить путем внедрения металла по связи углерод-галоген галогенароматического соединения V. Элементами, подходящими для такого превращения, являются литий и магний. Внедрение можно провести в растворителях, таких как, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, толуол, гексан, диметилсульфоксид и их смеси при температурах в диапазоне от -80 до 100°С, предпочтительно от -70 до 40°С. В случаях, когда самопроизвольная реакция не протекает без активации металла, может потребоваться его активация, такая как, например, обработка 1,2-дибромэтаном, йодом, триметилсилилхлоридом, уксусной кислотой, хлористо-водородной кислотой и/или обработка ультразвуком.

Прибавление металлоорганического соединения VI к глюконолактону или его производным (IV) предпочтительно проводят при температурах от -100 до 40°С, особенно предпочтительно от -80 до -10°С, в инертном растворителе или их смесях, и получают соединение формулы III. В случае, если соединение VI является литийорганическим соединением, прибавление еще более предпочтительно проводить при температурах в диапазоне от -80 до -20°С. В случае, если соединение VI является магнийорганическим соединением, особенно предпочтительные температуры во время прибавления находятся в диапазоне от -30 до -15°С.

Все указанные выше реакции можно проводить на воздухе, хотя предпочтительно проведение в атмосфере инертного газа. Предпочтительными инертными газами являются аргон и азот.

Реакции металлирования и/или сочетания также можно проводить в микрореакторах и/или микросмесителях, которые обеспечивают высокие скорости обмена, например, методикам, описанным в νθ 2004/076470.

Подходящими растворителями для присоединения металлированного соединения VI к соответствующим образом защищенному глюконолактону IV являются, например, диэтиловый эфир, толуол, метиленхлорид, гексан, тетрагидрофуран, диоксан, Ν-метилпирролидон и их смеси.

Реакции присоединения можно проводить без каких-либо дополнительных вспомогательных веществ или в присутствии промотора, такого как, например, ΒΡ₃·ΘΕΐ₂ или Ме₃81С1, что может быть полезным в случае медленно реагирующих компонентов реакции сочетания (см. публикацию М. 8е111о55ег. Огдапоте1аШс8 ίη 8уп1йе818, 1о1т νίΕν & δοηβ, С1ис11е81ег/№\\· Уотк/ВпзЬапе/ТогоШо/Зшдароге, 1994).

Предпочтительными значениями заместителей К.² на схеме 2а являются бензил, замещенный бензил, триалкилсилил, особенно предпочтительно - три-(С1-С3-алкил)силил, такой как триметилсилил, триизопропилсилил, 4-метоксибензил и бензил. Если два соседних заместителя К² связаны друг с другом, то эти два заместителя предпочтительно являются частью бензилиденацеталя, 4метоксибензилиденацеталя, изопропилкеталя или образуют диоксан с 2,3-диметоксибутиленом, который по положениям 2 и 3 бутана присоединен к соседним атомам кислорода пиранозы. Группа К' предпочтительно обозначает водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил или С1-С4-алкилоксикарбонил, особенно предпочтительно водород, метил или этил.

Группу К' вводят после присоединения металлоорганического соединения VI или его производного к глюконолактону IV. Если К' обозначает водород или С1-С₄-алкил, то реакционную смесь обрабатывают спиртом, предпочтительно С₁-С₄-алканолом, таким как, например, метанол или этанол, или водой в присутствии кислоты, такой как, например, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, серная кислота, трифторуксусная кислота или хлористо-водородная кислота. Эту реакцию со спиртом или водой предпочтительно проводят при температурах в диапазоне примерно от 0 до 80°С, особенно предпочтительно примерно от 20 до 60°С. Во время включения К' защитные группы К² могут отщепиться, если они неустойчивы при использованных условиях проведения реакции, что приводит к соответствующему протонированному соединению, т.е. к соединению III, в котором К² обозначает Н. Например, защитные группы, в которых К² обозначает триалкилсилил, такой как триметилсилил, обычно отщепляют во время обработки реакционной смеси спиртом и/или водой в присутствии кислоты и таким образом получают соединение III, в котором К² обозначает Н.

К' также можно ввести после получения содержащего водород соединения III (К'=Н) по реакции аномерной гидроксигруппы с подходящим электрофилом, таким как, например, метилйодид, диметилсульфат, этилйодид, диэтилсульфат, ацетилхлорид или уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин, карбонат натрия, калия или цезия, гидроксид натрия, калия или цезия. Гидроксигруппу также можно депротонировать до прибавления электрофила, например, гидридом натрия.

- 11 014468

Схема 2Ь

Методика 2, представленная на схеме 2Ь, иллюстрирует синтез С-глюкозидов, в котором исходным веществом является соответствующим образом защищенный Ό-глюкаль XXX (см. публикации 8уп1с11 2004, рр. 1235-1238; Огд. БеИ. 2003, 5, рр. 405-2408 и цитированную в них литературу, в которой описаны аналогичные методики). Защищенный Ό-глюкаль XXX металлируют с получением производного Όглюкаля XXXI, в котором М обозначает литий-, магний-, цинк-, индий-, бор-, олово-, кремний- или хромсодержащий фрагмент; предпочтительно литий, галогенид магния, галогенид цинка, галогенид индия, бороновую кислоту, эфир бороновой кислоты. Металлирование глюкаля XXX по атому С-1 можно проводить путем депротонирования сильным основанием. Сильными основаниями, способными депротонировать глюкаль, могут быть литийсодержащие основания, такие как, например, н-бутиллитий, вторбутиллитий или трет-бутиллитий. Полученный таким образом литиированный по атому С-1 глюкаль можно переметаллировать с помощью различных электрофильных источников металла и получить соответствующие металлированные по атому С-1 производные глюкаля. Источниками металла, подходящими для последующего превращения, сочетания, с алгиконовым фрагментом, являются системы, содержание, например, литий, магний, цинк, индий, бор, олово, кремний и хром. Переметаллирование глюкаля с заменой лития на один из указанных выше металлов можно проводить, например, с помощью соответствующих галогенидов, таких как хлорид, бромид или йодид, сульфонатов, таких как, например, трифторметансульфонат, и алкоксидов, таких как, например, метоксид, этоксид, пропоксид и изопропоксид вводимого металла. В зависимости от заменяющего металла можно использовать соединение металла, содержащее более одного глюкального остатка, такое как соответствующий триглюкальиндий или диглюкальцинк. Также можно использовать соответствующие моноглюкальпроизводные металлов. Металлирование глюкаля с помощью сильного основания, предпочтительно литийсодержащего основания, предпочтительно проводят в инертных растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, эфир, диоксан, диметоксиэтан, гексан и толуол. Предпочтительные температуры находятся в диапазоне от -80 до 50°С. Переметаллирование можно проводить в тех же растворителях в зависимости от электрофильных металлсодержащих соединений и в том же диапазоне температур. Из числа электрофильных металлсодержащих соединений, применимых для переметаллирования, к числу наиболее подходящих относятся следующие: триалкилхлорстаннан, тетрахлорстаннан, триалкилхлорсилан, триалкоксихлорсилилхлорид или -бромид, трихлорид бора, триалкилбораты, диалкилхлорборат, трихлорид индия, хлорид, трифлат или бромид цинка, хлорид или бромид магния. Эти перечни никоим образом не означают ограничения используемых электрофильных металлсодержащих соединений указанными выше, а приведен для того, чтобы указать электрофилы, которые можно использовать. Для описанных выше и ниже реакций защитные группы К² предпочтительно выбирать с учетом их стабильности в щелочных средах, предпочтительно, если группы К² независимо друг от друга обозначают -81К^аК^ЬК.^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аВ^Ь, в которой К^а, К^Ь, К^с являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, предпочтительно, если они обозначают изопропил.

Полученные таким образом металлированные производные глюкаля формулы XXXI можно ввести в реакцию сочетания с агликоном V, в котором группа X обозначает отщепляющуюся группу, предпочтительно выбранную из группы, включающей хлор, бром, йод, сульфонат, такой как, например, трифторметансульфонат, тозилат, бензолсульфонат и мезилат, хлорсульфонат, сульфоновую кислоту и ее соли, гидроксикарбонил или его соли, нитрил и соли диазония. Реакции сочетания предпочтительно проводят в присутствии катализатора, содержащего переходный металл, такого как, например, соли, комплексы или различные формы элементарного палладия, меди, железа и никеля. Комплексы можно образовать ίη 811и или до прибавления переходного металла к реакционной смеси. Лигандами в комплексах переход

- 12 014468 ного металла могут являться, например, триарилфосфин, арилдиалкилфосфин, триалкилфосфин, фосфит, 1,3-дизамещенный дигидроимидазолийкарбен, 1,3-дизамещенный имидазолийкарбен и алкены. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе или их смесях. Подходящими растворителями могут являться, например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, гексан, толуол, бензол, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидинон, ацетон, этилацетат, вода, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, полиэтиленгликоль. Реакции сочетания предпочтительно проводят при температуре от -80 до 180°С, более предпочтительно от -20 до 120°С. Заключительной стадией синтеза на схеме 2Ь является формальное присоединение воды по двойной связи глюкального фрагмента. Это присоединение можно провести, например, путем гидробиорирования, которое приводит к образованию 2-бор-2-дезоксипроизводного глюкозы, которое можно превратить в соответствующее соединение глюкозы окислением связи углерод-бор. Боранами, подходящими для гидроборинования, являются, например, боран или его аддукты с простыми эфирами, простыми тиоэфирами или аминами, алкилбораны или диалкилбораны, такие как, например, гексилборан, тексилборан, диэтилборан и 9-ΒΒΝ (9борабицикло[3.3.1]нонан), пинаколборан, катехинборан, галоген- или дигалогенборан, такой как, например, дихлорборан. Гидроборирование можно проводить, например, в тетрагидрофуране, гексане, циклогексане, эфире, толуоле, бензоле, дихлорметане. Предпочтительный диапазон температур составляет от -50 до 150°С, более предпочтительный от -20 до 50°С. Окислительное расщепление связи углерод-бор можно проводить окислительным реагентом, таким как, например, пероксид водорода, третбутилпероксид водорода, перборат натрия и триалкиламин-Ы-оксид. В зависимости от окислительного реагента реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе или их смесях. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей тетрагидрофуран, вода, спирты, диоксан, диметоксиэтан, циклогексан, гексан, толуол, дихлорметан и их смеси. Предпочтительный диапазон температур составляет от -30 до 150°С, более предпочтительный от 0 до 110°С. Для присоединения воды по двойной связи альтернативой гидроборированию является комбинация эпоксидирования или дигидроксилирования двойной связи с восстановлением образовавшейся аномерной связи углеродкислород. Подходящими для эпоксидирования окислительными реагентами являются, например, диметилдиоксиран, трифтордиметилдиоксиран, 3-хлорпербензойная кислота, пероксид водорода и кислород в присутствии катализатора, содержащего переходный металл. Другим подходящим окислительным реагентом является пероксомоносерная кислота, пероксодисерная кислота и их соли в присутствии по меньшей мере одного кетона, предпочтительно тройных солей формулы 2хКН80₅хКН§0₄хК₂§0₄, которые имеются в продаже, например, под торговыми названиями 0X0NΕ® (товарный знак фирмы Е.Г άιι Ροηΐ 4е №тоигк) и САК0АТ® (товарный знак фирмы Бедикка, Регох14-СБет1е СтЬН & Со. КС, Бг.Си81ау-ЛДо1рН-31г. 3, Б-82049 Ри11асБ, Сегтапу) в комбинации с кетоном, предпочтительно ацетоном. Дигидроксилирование можно проводить, например, с помощью тетраоксида осмия и дикалийосмийтетраоксида, предпочтительно в присутствии вспомогательного окислителя, такого как, например, гексацианоферрат калия, пероксид водорода или Ν-метилморфолин Ν-оксид; гидролитическое раскрытие оксирана, происходящее в результате эпоксидирования, также позволяет получить продукт дигидроксилирования. Окисление можно проводить в инертных органических растворителях или их смесях, таких как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, эфир, гексан, циклогексан, диоксан, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, вода, спирты и их смеси. Предпочтительный диапазон температур составляет от -80 до 100°С, предпочтительно от -50 до 50°С. Восстановление аномерной связи углерод-кислород оксирана или продукта дигидроксилирования можно проводить с помощью восстановительных реагентов, таких как, например, триалкилсиланы, такие как, например, триэтилсилан, борогидридов, таких как, например, борогидрид натрия, и гидридов алюминия, таких как, например, диизобутилалюминийгидрид. В зависимости от восстановительного реагента необходимо или, по меньшей мере, благоприятно присутствие кислоты Льюиса, такой как, например, эфират трифторида бора, хлориды цинка, триметилсилилхлорид или трифлат, алкил-, диалкилгалогенид или галогенид алюминия, трифлат меди, и кислот Бренстеда, таких как, например, хлористо-водородная кислота, уксусная кислота, алкил- или арилсульфоновые кислоты, трифторуксусная кислота. Дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, эфир, гексан входят в число предпочтительных растворителей. Предпочтительный диапазон температур составляет от -80 до 120°С. Также можно использовать водород в комбинации с катализатором, содержащим переходный металл, таким как, например, палладий на угле, никель Ренея и гидроксид палладия.

Затем продукт формулы XXXIII можно превратить в продукт формулы I путем отщепления, предпочтительно гидролиза защитных групп К², не обозначающих водород, предпочтительно с использованием методик, описанных выше в настоящем изобретении.

- 13 014468

Схема 2с

Синтез С-глюкозидов - методика 3

XXX	XXXIV
/Ч,	^С1		,О., 1 < к
					Г⁰”'
	VI			\ X·
			------------1 Г
	сочетание	к²о^а'''у'''он
			ок^г

XXXIII

На схеме 2с проиллюстрирован альтернативный путь получения С-глюкозидов, в котором исходным веществом является глюкаль XXX (см., например, публикации 8уп1с11 2003, рр. 870-872; ТеЛайебтоп 2002, 55, рр. 1997-2009 и цитированную в них литературу, в которой описаны аналогичные методики). Эпоксидирование с помощью подходящего окислительного реагента превращает глюкаль XXX в соответствующий глюкальоксид XXXIV. Условия реакции, подходящие для этого превращения, уже описаны для аналогичного превращения глюкаля XXXII, показанного на схеме 2Ь. Из числа описанных окислительных реагентов предпочтительными являются диметилдиоксиран и трифтордиметилдиоксиран, полученные отдельно или образовавшиеся ίη δίΐιι. Указанное окисление можно провести с помощью, например, пероксомоносерной кислоты, пероксодисерной кислоты их солей в присутствии по меньшей мере одного кетона, предпочтительно тройных солей формулы 2хКН80₅хКН§0₄хК₂§0₄, которые имеются в продаже, например, под торговыми названиями 0Υ0ΝΕ® (товарный знак фирмы Ε.Ι. би Ροηΐ бе Иетоига) и САК0АТ® (товарный знак фирмы Эеди^а. Ретох1б-Сйет1е СшЬН & Со. КС, Эг.-Си51ауАбо1р11-81г. 3, Ό-82049 РиПасй, Сегтапу) в комбинации с кетоном, предпочтительно ацетоном. Реакцию предпочтительно проводят при температурах в диапазоне от -80 до 0°С в инертном органическом растворителе или их смесях. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, гексан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорметан и их смеси. В описанных выше и ниже реакциях защитные группы К² предпочтительно независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкилкарбонил, С₁-С₄-алкилоксикарбонил, арилметил и В^аК^ЬВ^с§1, где арил, К^а, К^Ь и К^с являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

Последующая реакция, раскрытие эпоксида металлированным агликоном формулы VI, в которой М обозначает литий-, магний-, цинк-, индий-, алюминий- или борсодержащий фрагмент, дает искомый Сглюкозид. Для этого превращения предпочтительным значением М является литий, галогенид магния, галогенид цинка, галогенид индия, галогенид алюминия, диалкилалюминийгалогенид или производное бороновой кислоты. Синтез литиевого или магниевого производного соединения VI подробно описан на схеме 2а, и переметаллирование этих соединений с образованием альтернативных содержащих металл соединений можно провести аналогично переметаллированию литиированного глюкаля в металлсодержащие производные, приведенные на схеме 2Ь. Реакция раскрытия эпоксида может протекать без вспомогательного вещества или в присутствии соли или комплекса переходного металла, такого как, например, цианид или галогенид меди, или в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, эфират трифторида бора или триметилсилилхлорид или трифлат. Подходящими инертными растворителями могут являться, например, ацетон, эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, толуол, гексан и их смеси. Предпочтительный диапазон температур составляет от -80 до 60°С.

- 14 014468

Схема 2ά

Производное глюкозы XXXV, содержащее возможно отщепляющуюся группу На1 у аномерного атома углерода, также можно использовать в качестве исходного вещества для сочетания с металлированным арилагликоном VI (см. публикацию I. СагЬоНуЛг. С1ет. 1994, 13, рр. 303-321 и цитированную в ней литературу, в которой описаны аналогичные методики). Подходящими отщепляющимися группами На1 могут быть галогенидные, алкоксидные, ацильные группы, такие как карбоксилатные или карбонатные; предпочтительно Р, С1, Вг, С₁-С₃-алкилкарбонилоксигруппа, С₁-С₃-алкилоксикарбонилоксигруппа или С₁-С₃-алкилоксигруппа, такая как, например, С1, Вг, метоксид, ацетат или метилкарбонат. Подходящими металлами М, присоединенными к арильному фрагменту, являются, например, литий, магний в виде, например, галогенида магния, цинк в виде, например, галогенида цинка, индий в виде, например, дигалогенида индия, бор в виде, например, бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты. Получение этих металлированных арилов из соответствующих галогенированных ароматических соединений описано на схеме 2с. Реакции замещения можно проводить при отсутствии или в присутствии дополнительной кислоты Льюиса, такой как, например, эфират трифторида бора, триметилсилилхлорид или трифлат в зависимости от использующегося металлсодержащего соединения или донора глюкозила. Реакцию предпочтительно проводят в инертных органических растворителях или их смесях. Предпочтительный растворитель предпочтительно выбирают с учетом необходимых металлированного агликона, донора глюкозила и вспомогательных веществ; предпочтительными могут быть следующие растворители: тетрагидрофуран, диоксан, толуол, гексан, эфир, Ν-метилпирролидинон, диметилацетамид, диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан и их смеси. Реакцию сочетания обычно проводят при температуре от -80 до 120°С, предпочтительно от -60 до 60°С. В описанных выше и ниже реакциях защитные группы В² предпочтительно независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С1-С₄-алкилкарбонил, С1-С₄-алкилоксикарбонил, арилметил и В^аВ^ЬВ^с81, где арил, В, В^Ь и В^с являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

Затем продукт формулы II можно превратить в продукт формулы I путем отщепления, предпочтительно гидролиза защитных групп В², не обозначающих водород, предпочтительно с использованием методик, описанных выше в настоящем изобретении.

Синтез галогенароматического соединения V можно проводить с помощью стандартных методик органической химии или, по меньшей мере, методик, известных из специальной литературы по органическому синтезу (см., в частности, публикацию 1. Матсй, Αάνηικοά Огдашс Веасйоик, Веасйоиз, Месйашктк, ηά 81шс1иге, 411 Εάίίίοη, 1о1т \7Пеу & 8ои§, С1ис11е51ег/№\\· Уогк/ВгюЬапе/ТогопЮ/Зшдароге, 1992 и цитированную в ней литературу). Примеры таких методик приведены в описанных ниже методологиях синтеза.

На приведенных ниже схемах X обозначает бром или йод,

А1к обозначает С1-С₄-алкил,

В обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, СР₃, арил или арил-С1-С₃-алкил, где арильные группы могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

В¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении; и

Ь1 является таким, как определено выше в настоящем изобретении; если не указано иное.

На схеме 3 описан синтез агликона V с использованием в качестве исходного вещества производного бензофенона IX, которое можно получить из производного бензойной кислоты и фенилалкилового эфира или металлированного фенилалкилового эфира (см. схемы 5, 8 и 9). Первой стадией является отщепление эфирного фрагмента в соединении IX, которое можно провести в нейтральной, кислой и щелочной среде. Подходящими для этого превращения кислыми реагентами являются, например, трихлорид или трибромид, или трийодид бора, триметилсилил йодид, хлорид или бромид алюминия, бромистоводородная кислота, хлористо-водородная кислота, хлорид церия, трифторуксусная кислота и трифторметилсульфоновая кислота, которые можно использовать совместно с нуклеофилом, таким как, например, галогениды металлов, такие как, например, йодид натрия, вода, алкилтиолы, тиоанизол и диалкилсульфиды, которые могут связывать отщепляющуюся алкильную группу. В зависимости от использующейся кислоты предпочтительными являются растворители, выбранные из группы, включающей галоге

- 15 014468 нированные углеводороды, такие как, например, дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, толуол, гексан, уксусная кислота и их комбинации. Также возможно проведение реакций без дополнительного растворителя. Реакции обычно проводят при температуре от -90 до 150°С, предпочтительно от -80 до 50°С. Отщепление в нейтральной или щелочной среде можно проводить, например, с помощью тиолятов металлов, таких как, например, сульфид натрия, этантиолят натрия, триметилсилилтиолят натрия, тиофенолят натрия, цианид натрия и йодид лития, в растворителях, таких как, например, диметилформамид, диметилацетамид, 1,3-диметил-2-оксогексагидропиримидин, Ν-метилпирролидон, тетрагидрофуран, коллидин и хинолин при температурах от 0 до 250°С, предпочтительно от 50 до 180°С. Вторая стадия, представленная на схеме 3, включает присоединение остатка Я¹ к фенольному атому кислорода соединения VIII. Это превращение можно провести в щелочной среде как классическую реакцию нуклеофильного замещения. Соответственно, фенол депротонируют основанием с образованием соответствующего фенолята. Подходящими основаниями являются, например, соли металлов группы I или II, предпочтительно карбонаты, гидроксиды, алкоголяты, такие как, например, метоксид, этоксид или третбутоксид, и гидриды металлов, такие как, например, гидрид натрия. Реакцию можно провести в полярных и неполярных растворителях, а также без растворителя, предпочтительно в спиртах, таких как, например, этанол, изопропанол или бутанол, ацетон, вода, диметилформамид, диметилацетамид, Νметилпирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, дихлорметан и их смеси. Затем полученный фенолят вводят в реакцию с электрофильным реагентом для Я¹ при температурах от 20 до 180°С, предпочтительно от 40 до 120°С. Подходящими электрофилами для Я¹ являются, например, галогениды, такие как хлориды, бромиды или йодиды, алкилсульфонаты, такие как, например, метилсульфонат, трифторметансульфонат, арилсульфонаты, такие как, например, 4-бромфенилсульфонат, 4метилфенилсульфонат или фенилсульфонат. Альтернативной методикой присоединения Я¹ к фенолу VIII является присоединение фенола VIII к группе Я¹, в которой имеется соответствующим образом расположенная двойная связь С=С. Эту реакцию можно проводить в присутствии кислоты Бренстеда, такой как, например, трифторметансульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, или катализаторов, содержащих переходные металлы, таких как, например, соли платины, палладия или золота или их комплексы; предпочтительными солями являются трифлат, хлорид, бромид и йодид (см., например, публикацию СаьОиапд Уапд апб СНиапд Не; 1. Ат СНет. Зое. 2005, 727 и цитированную в ней литературу). Растворитель, наиболее подходящий для присоединения, зависит от используемой кислоты или переходного металла. Могут быть подходящими такие растворители, как, например, толуол, бензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, гексан и этилацетат. Реакцию проводят при температуре от 0 до 200°С, предпочтительно от 20 до 140°С. На схеме 3 заключительным является восстановление бензофенона VII с получением агликона V.

Восстановительными реагентами, подходящими для этого превращения, являются, например, силан, такой как, например, Е1₃81Н и триизопропилсилан, борогидрид, такой как, например, №ВН₄. и гидрид алюминия, такой как, например, ЫА1Н₄, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, ΒΕ₃·ΟΕΐ₂, трис(пентафторфенил)боран, трифторуксусная кислота, хлористо-водородная кислота, хлорид алюминия или ШС1₃. Реакции предпочтительно проводят в растворителях, таких как, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, толуол, бензол, гексан, ацетонитрил и их смеси при температурах от -30 до 150°С, предпочтительно от 20 до 100°С. Восстановление водородом в присутствии катализатора, содержащего переходный металл, такого как, например, Рб на угле, является другой возможной методикой синтеза, но в данном случае оно может оказаться менее подходящим вследствие конкурентных реакций восстановления, протекающих для остальной части молекулы. Также возможно восстановление по Вольфу-Кишнеру или его варианты. Таким образом, кетон превращается гидразином или его производным, таким как, например, 1,2-бис(трет-бутилдиметилсилил)гидразин, в гидразон, который в сильнощелочной реакционной среде и при нагревании разлагается с образованием дифенилметана V и азота. Реакцию можно проводить в одном реакторе или после выделения гидразона или его производного посредством двух отдельных стадий реакции. Подходящие основания включают, например, КОН, ΝαΟΗ или КО1Ви в растворителях, таких как, например, этиленгликоль, толуол, ДМСО (диметилсульфоксид), 2-(2-бутоксиэтокси)этанол или трет-бутанол; также можно проводить реакции без использования растворителей. Реакции можно проводить при температурах от 20 до 250°С, предпочтительно от 80 до 200°С. Альтернативой проводимому в щелочной среде восстановлению по Вольфу-Кишнеру является восстановление по Клеменсену, которое протекает в кислой среде и которое также можно использовать в настоящем изобретении, если одновременно не протекает дегалогенирование.

- 16 014468

Схема 3

Синтез агликона V - методика 1

о ν

VII

На схеме 4 представлена немного иная методика синтеза агликона V, чем на схеме 3. Однако расщепление эфира и этерификацию, приведенную на схеме 4, можно в основном провести при условиях проведения реакции, аналогичных использованным в методике синтеза, описанной выше для получения соединений VIII и VII.

Схема 4

Синтез агликона V - методика 2

расщепление эфирной группы

XV

XI этерификация

V

На схеме 5 описано получение агликона V с использованием в качестве исходных веществ известного бензоилхлорида XII и фенилового эфира XIII. Первую стадию, получение бензофенона VII, можно охарактеризовать, как реакцию Фриделя-Крафтса или ацилирование типа Фриделя-Крафтса, что является хорошо известной и широко применяющейся методикой органического синтеза. В принципе, бензоилхлорид XII можно заменить другими производными бензойной кислоты, такими как, например, ангидриды, эфиры или бензонитрилы. В этой классической реакции можно использовать самые различные субстраты и ее обычно проводят в присутствии катализатора, такого как, например, А1С1₃, ЕсС1₃. йод, железо, Ζηί.'1₂. серная кислота или трифторметансульфоновая кислота, которую используют в каталитических или стехиометрических количествах. Реакции предпочтительно проводят в хлорированных углеводородах, таких как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в углеводородах, таких как, например, гексан при температурах в диапазоне от -30 до 140°С, предпочтительно от 30 до 100°С. Однако можно использовать другие растворители и смеси растворителей, а также проводить реакции без растворителя или реакции в микроволновой печи. Вторая стадия реакции на схеме 5 аналогична последней реакции на схеме 3, как это описано выше в настоящем изобретении.

- 17 014468

Схема 5

Синтез агликона V - методика 3 ацилирование по

О о

XII XIII VII

V

На схеме 6 представлен альтернативный синтез агликона V путем проводимого по реакции типа Фриделя-Крафтса алкилирования фенилового эфира XIII содержащим бензильную группу электрофилом XIV (см. публикации Апдете. СНет. 2005, 117, рр. 242-246 и 8уп. Соттип. 2004, 34, рр. 3161-3165 и цитированную в них литературу). Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора, предпочтительно кислоты Льюиса, такой как, например, хлорид скандия, хлорид цинка, хлорид алюминия или трифторид бора, кислоты Бренстеда, такой как, например, серная кислота, хлористо-водородная кислота или фторид водорода, соли лантанида, такой как, например, сульфат церия или хлорид иттербия, соли актинида, соли или комплекса переходного металла, такого как, например, ЬСЬ-пНгО, КБС1₃-иН₂О, Н₂[Р1С1₆]-6Н₂О или Н₂[РйС1₆]-6Н₂О. Катализаторы можно использовать в стехиометрических или избыточных количествах, хотя во многих случаях достаточны стехиометрические или даже каталитические количества. Реакции обычно проводят при избытке ароматического соединения XIII по отношению к содержащему бензильную группу электрофилу, без растворителя; хотя также можно использовать инертные растворители, такие как, например, галогенированные углеводороды или углеводороды. Реакцию обычно проводят при температурах от 0 до 200°С, предпочтительно от 20 до 140°С.

Схема 6

Синтез агликона V - методика 4 алкилирование

XIV XIII V

Ζ¹ = ОН, ОК. ОСОК, С1, Вг, I.

ОСООК, 03О₂К, ОРО(ОК)_2>

По методике, представленной на схеме 7, сначала синтезируют фениловый эфир XVI из монозамещенного фенола XV, что можно выполнить аналогично этерификации, представленной на схеме 3. На второй стадии, указанной на схеме 7, остаток Ζ² заменяют на металл или замещенный металлсодержащий остаток. Литий- или магнийзамещенные ароматические соединения XVII можно получить из хлорированных, бромированных или йодированных ароматических соединений XV таким же образом, как в случае металлированного агликона VI, описанного на схеме 2а. Соответствующее борзамещенное соединение, такое как, например, бороновая кислота, эфир бороновой кислоты или диалкиларилборан, можно получить из этих металлированных фенилов XVII по реакции с подходящим борсодержащим электрофилом, таким как, например, эфир бороновой кислоты, эфир галогенбороновой кислоты, эфир алкилбороновой кислоты, эфир диалкилбороновой кислоты, тригалогенборан и их производные. Кроме того, боронилированное ароматическое соединение XVII также можно получить из соответствующих хлорированных, бромированных, йодированных или псевдогалогенированных предшественников, таких как, например, трифторметансульфонированный или тозилированный предшественник и диборпроизводное, такое как, например, бис(пинаколято)дибор и бис(неопентилгликолято)дибор, или борана, такого как, например, пинаколборан, с помощью катализируемой переходным металлом реакции (см., например, публикацию Те1гаНейгоп Ьей. 2003, р. 4895-4898 и цитированную в ней литературу). Переходным металлом является, например, палладий, который используют в виде металла, соли или комплекса; обычными источниками Рй являются, например, палладий на угле, ацетат палладия, хлорид палладия, бромид палладия, дибензилиденацетонат палладия, которые используют поодиночке или в комбинации с лигандом, таким как, например, фосфины, такие как, например, трициклогексилфосфин, трифенилфосфин, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен и тритолилфосфин, или фосфиты, или соли имидазолия, такие как 1,3диарил- или диалкилимидазолийгалогениды или -псевдогалогениды, или соли дигидроимидазолия. Та

- 18 014468 кой комплекс переходного металла с лигандом можно получить ίη Ли или с помощью отдельной стадии. Реакции предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, ацетат калия, карбонат калия, фосфат калия, гидроксид натрия, триэтиламин или этилдиизопропиламин, в растворителях, таких как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диоксан, толуол и их смеси при температуре от 0 до 180°С, предпочтительно от 60 до 140°С. Литий- или магнийзамещенные фенилы XVII самопроизвольно присоединяются к бензальдегиду XVIII с образованием диарилметанола XIX. Эту реакцию можно провести в растворителях, таких как, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, диоксан, углеводороды, таких как, например, гексан и их смеси при температурах в диапазоне от -100 до 20°С, предпочтительно от -80 до 0°С. Арилбороновые кислоты XVII можно присоединить к производному бензальдегида XVIII с помощью катализируемой родием реакции и получить соответствующий диарилметанол XIX (см., например, публикацию Αάν. 8уи!Е. Са1а1. 2001, р. 343-350 и цитированную в ней литературу). Заключительной стадией, представленной на схеме 7, является восстановление диарилметанола XIX в агликон V. Подходящими для этого превращения восстановительными реагентами являются, например, ΝαΒΗ₄. Ь1А1Н₄, 1Ви₂А1Н, Εΐ₃8ίΗ, ίΡτ₃8ίΗ или РЕ₂81С1Н. Реакцию обычно проводят в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, ΒΕ₃·ΘΕί₂, трифторуксусная кислота, хлористо-водородная кислота, ШС1₃или А1С1₃, в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, такие как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, толуол, углеводороды, такие как, например, гексан, ацетонитрил или их смеси при температурах от -80 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С. Восстановление водородом в присутствии катализатора, содержащего переходный металл, такой как, например, РД на угле, в принципе, также возможно, хотя при использовании этой методики необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы полностью сохранить целостность остальной части молекулы.

Схема 7

Синтез агликона V - методика 5 этерификация

Μ' = ϋ, МдНа1, ΖηΗθ! 1пНа1₂, СгНа1₂,

В(ОН)₂, ВН₂, СеНа1₂Ζ² = На! ОЗО₂Р, О5О₂СР₃На1 = С1, Вг, I

По методике синтеза, представленной на схеме 8, сначала металлированное производное фенилового эфира XXI присоединяют к бензойной кислоте или ее производному (XX), такому как эфиры бензойной кислоты, ангидриды бензойной кислоты, бензамиды, такие как, например, типа Вайнреба, бензонитрилы или бензоилхлориды, и получают бензофенон VII. Литиевые или магниевые производные фениловых эфиров XXI в большинстве случаев можно присоединить к бензамидам, эфирам бензойной кислоты, бензоилхлоридам, ангидридам бензойной кислоты, и бензонитрилам и получить искомый бензофенон VII, но только литиированные фениловые эфиры взаимодействуют с бензойными кислотами с получением этого же соединения. Последнюю реакцию можно провести, например, в тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире, бензоле, толуоле, гексане и их смеси при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно от -30 до 40°С. Бензонитрилы и бензамиды, такие как, например, соответствующий амид типа Вайнреба или близкое к нему производное, предпочтительно вводить в реакцию с тетрагидрофуране, диоксане, толуоле, гексане, эфире и их смеси при температурах в диапазоне от -90 до 50°С, предпочтительно от -80 до 20°С. Бензоилхлориды и ангидриды и эфиры бензойной кислоты обычно используют в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, дихлорметан, диоксан, углеводороды, такие как, например, гексан или их смесях при низких температурах, предпочтительно от -80 до 0°С. Для исключения двойного присоединения металлоорганического соединения к бензоилхлоридам, ангидридам или эфирам бензойной кислоты с образованием соответствующего спирта присоединение можно предпочтительно проводить в присутствии поглощающего реагента, такого как, например, триметилсилилхлорид. Альтернативной методикой исключения двойного присоединения в указанных выше случаях может быть переметаллирование с образованием менее реакционноспособного нуклеофила XXI. Подходящими металлами являются, например, цинк, церий, хром или индий, которые вводят, например, в виде хлорида, бромида, йодида или псевдогалогенида, такого как, например, трифторметан

- 19 014468 сульфонат, для переметаллирования литий- или магнийсодержащего соединения с получением соответствующего менее реакционноспособного, более селективного металлорганического соединения XXI. Переметаллирование предпочтительно проводят в растворителе, в котором образовалось исходное металлоорганическое соединение (см. выше), при температурах от -90 до 0°С. Переметаллирование не ограничивается указанными металлами и борсодержащими соединениями, уже указанными на схеме 7, и можно использовать, например, станнаны или силаны. Некоторые из переметаллированных соединений самопроизвольно взаимодействуют с соответствующим содержащим бензоильную группу электрофилом, в особенности с бензоилхлоридом и ангидридом бензойной кислоты, но может быть полезным прибавление катализатора, содержащего переходный металл. В частности, для получения диарилкетонов VII можно использовать производные соединений XXI, полученные с помощью арилбороновых кислот, их эфиров, диалкилборанов, арилтрифторборатов, станнанов, силанов, индия, хрома и цинка, и провести их сочетание с производными бензоилхлорида XX при катализе переходным металлом, таким как, например, палладий, медь, железо, никель, который можно использовать в виде элемента или соли, такой как, например, ацетат, хлорид, бромид, йодиды, ацетилацетонат, трифторметансульфонат и цианид, в сочетании с лигандами, такими как, например, фосфиты, фосфины, такие как, например, трифенилфосфин, трициклогексилфосфин, тритолилфосфин, 1,3-замещенные имидазолиевые или дигидроимидазолиевые соединения. Содержащие активный переходный металл соединения можно получить до прибавления к компонентам реакции сочетания, а также в присутствии компонентов реакции ίη δίΐιι. Подходящими растворителями являются, например, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, диоксан, эфир, гексан, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан или их смеси, которые предпочтительно используют при температуре от -50 до 150°С, особенно предпочтительно при температуре от 0 до 120°С. Заключительное превращение с получением агликона V подробно описано выше и его аналогичным образом можно использовать в этом случае.

Схема 8

Синтез агликона V - методика 6

В соответствии со схемой 9 металлированные арилы XXIII, которые можно синтезировать так, как описано выше, также можно ввести в реакцию с содержащими бензильную группу электрофилами XXII, такими как, например, бензилхлориды, -бромиды, -йодиды, -сульфонаты, -фосфонаты, -карбонаты или -карбоксилаты, и получить диарилметаны V. Литиевые или магниевые производные фенилсодержащих соединений XXIII полезно (но не всегда обязательно) вводить в реакцию в присутствии переходного металла, такого как, например, медь, железо, никель или палладий (см. например, публикации Огд. Бей. 2001, 5, 2871-2874 и ТейаНейгоп Бей. 2004, р. 8225-8228 и цитированную в них литературу). Подходящими растворителями являются, например, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, дихлорметан, гексан, эфир или их смеси. Температуры, при которых проводят реакции, находятся в диапазоне от -90 до 20°С, предпочтительно от -80 до -20°С. Переходный металл можно использовать в виде элемента, например, на угле, в виде соли, такой как, например, ацетат, ацетилацетонат, цианид, хлорид, бромид, йодид, трифторметансульфонат, или в виде комплекса, такого как, например, с дибензилиденацетонами, фосфитами, фосфинами, такими как, например, трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или тритолилфосфин, или с карбенами, полученными, например, из 1,3-замещенных имидазолиевых или дигидроимидазолиевых соединений. Содержащие активный переходный металл соединения можно получить ίη 8Йи в присутствии компонентов реакции или до прибавления к компонентам реакции сочетания. Содержащие металл арилы XXIII, включающие, например, остаток, содержащий бор, олово, кремний, цинк, индий, хром, предпочтительно используют в комбинации с катализатором, содержащим переходный металл. Подходящими содержащими металл соединениями этого типа являются, например, бороновые кислоты, эфиры бороновых кислот, диалкилбораны, трифторбораты, триалкилстаннаны, трихлорстаннаны, триалкоксисиланы, дигалогениндийзамещенные или галогенцинкзамещенные соединения. Замещенные металлом соединения XXIII можно синтезировать, как это описано выше, путем переметаллирования, исходя из соответствующих литий- или магнийсодержащих производных соединений или, как в случае цинка, хрома и индия, также непосредственно из соответствующего арилхлорида, -бромида или -йодида путем

- 20 014468 внедрения элементарного металла. Реакцию сочетания с содержащим бензильную группу электрофилом можно проводить в тетрагидрофуране, диметилформамиде, диметилацетамиде, Ν-метилпирролидоне, диметилсульфоксиде, толуоле, эфире, диоксане, дихлорметане, ацетонитриле, гексане, воде, спиртах, таких как, например, этанол, изопропанол или их смеси, при температурах проведения реакции, равных от -30 до 180°С, предпочтительно от 20 до 150°С. В зависимости от металла может быть полезным или даже важным использование дополнительного основания, такого как, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин, карбонат цезия, или калия, или натрия, или лития, трет-бутоксид натрия или лития, фосфат калия, фторид калия или цезия или тетрабутиламмонийфторид, гидроксид натрия, гидроксид таллия, метоксид натрия и/или других добавок, таких как, например, хлорид лития, соли серебра, такие как, например, карбонат или оксид, тетрабутиламмонийбромид и бромид натрия (см., например, публикацию М. §сЫо88ег, Огдапоте!аШс8 ίη δνηΐΗοδίδ, ίοΐιη \УПеу & 8оп§, С1ис11С51сг/№\\' Уогк/ВЩЬапе/ТогоШо, 1994 и цитированную в ней литературу).

Схема 9

Синтез агликона V - методика 7

XXII XXIII

Ζ⁴ = ОК, ОСОК, С1, Вг, I,

ОСООК, О8О₂К, ОРО(ОК)₂,

М³ - например, О, МдНа1, В(ОН)г, ВЕ?,, ВР3М⁴, δίΚ3, ЗпК₃, СеНа1_г, 1пНа1,„ 1пНа1₂, 7пНа1, СгНа1_гНа1 = I, Вг, С1 М⁴ = К, На, ϋ

На схеме 10 описано получение агликона V через промежуточный продукт XXVI, который можно получить в соответствии со схемой 8. Если Ζ⁵ обозначает галоген, такой как Е, то промежуточный продукт XXVI альтернативно можно получить ацилированием по Фриделю-Крафтсу в соответствии со схемой 5. Замену Ζ⁵ в соединении XXVI на О-К¹ можно провести по разным методикам. В случаях, когда Ζ⁵предпочтительно обозначает фтор, хлор, йод, трифторметилсульфонат О-К¹ можно присоединить путем электрофильного замещения по ароматическому кольцу, при котором К¹-ОН или его анион замещает Ζ⁵по схеме присоединение/элиминирование. Реакцию обычно проводят в растворителях, таких как, например, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диоксан, третбутанол, толуол, Ν-метилпирролидон, вода, спирт или их смеси в присутствии основания, такого как, например, трет-бутоксид лития, или натрия, или калия, карбонат натрия, калия или цезия, гидроксид натрия или калия, трикалийфосфат, триэтиламин, этилдиизопропиламин или диазабициклоундецен, при температурах в диапазоне от 0 до 180°С, предпочтительно от 40 до 140°С. К¹-ОН также можно использовать в качестве растворителя и его можно депротонировать, например, гидридом натрия или натрием и получить алкоксид до присоединения соединения XXVI. Для усиления нуклеофильности системы К¹-Ометалл может быть полезным прибавление краун-эфиров, таких как, например, 18-краун-6. Сочетание выделяемого промежуточного продукта XXVI с К¹ -ОН также можно проводить в присутствии соли или комплекса переходного металла, такого как, например, полученный из Рб или Си (реакция Ульмана или типа Ульмана). В этом случае Ζ⁵ предпочтительно обозначает йод или трифторметансульфонат. Те же самые растворители, основания, добавки и температуры, указанные для некаталитической реакции, можно использовать для каталитической, за тем исключением, что последнюю предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот. Катализатор обычно используется в виде элемента как такового или на угле, в виде соли, такой как, например, хлорид, бромид, ацетат, цианид, или в воде комплекса с лигандами, такими как, например, фосфиты, фосфины, дибензилиденацетон, 1,3дизамещенные имидазол- или дигидроимидазолкарбены. Если Ζ⁵ обозначает арилбороновую кислоту или трифторборат, то К¹-ОН можно присоединить с помощью катализируемой медью(П) реакции с использованием источника меди, такого как, например, ацетат меди(П), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин или пиридин, в растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид или Νметилпирролидон. Реакцию можно проводить со стехиометрическими количествами содержащего медь катализатора или в присутствии вспомогательного окислителя, такого как, например, кислород, пиридинΝ-оксид или тетраметилпиперидиноксид, с использованием только каталитических количеств катализатора. Полезны сухие растворители и присутствие осушающих реагентов, таких как, например, молекулярные сита (см., например, публикацию Апдете. СЬет. 2003, 115, рр. 5558-5607 и цитированную в ней литературу).

- 21 014468

Схема 10

Синтез агликона V - методика 8

XXIV XXV

Ζ³ * например, СООН, СОШ. СОМН₂, соыйой, см, соС1 Ό-Ρ¹

------------------*

М³ = например и, МдНа1, В(ОН)2, ВН2, ВЕ3М⁴,31Н3, ЗпК₃, СеНа1₂, 1пНа1₂,1пНа1₂, ΖηΗθΙ, СгНа1₂На! = I, Вг, С1 М⁴ = 16, №, К

Ζ® = например, Е, С<. I, В(ОН)₂, ВЕ₃К, ВЕ₃Иа, О8О_гСР₃

На схеме 11 представлена предпочтительная методика получения агликона V, которая соответствует схеме 10, но промежуточный продукт XXVI получают ацилированием по Фриделю-Крафтсу в соответствии со схемой 5. На схеме 11 и в последующих разделах описаны предпочтительные условия и варианты осуществления способа, соответствующего седьмому объекту настоящего изобретения.

Для получения агликона V в качестве исходных веществ используют известный бензоилхлорид XII и галогенбензол XXVII. Заместитель X предпочтительно обозначает атом брома или йода. Предпочтительным значением заместителя Ζ⁵ является атом фтора. Первую стадию, получение бензофенона XXVI, можно охарактеризовать, как реакцию Фриделя-Крафтса или ацилирование типа Фриделя-Крафтса, что является хорошо известной методикой органического синтеза. В принципе, бензоилхлорид XII можно заменить другими производными бензойной кислоты, такими как, например, ангидриды, эфиры или бензонитрилы. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии катализатора, такого как, например, А1С1₃, ЕеС1₃, йод, железо, Ζπί.'1₂. серная кислота или трифторметансульфоновая кислота, которую используют в каталитических или доходящих до стехиометрических количествах. Предпочтительным катализатором является А1С1₃. Реакцию можно проводить с использованием и без использования дополнительных растворителей. Предпочтительными дополнительными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, углеводороды, такие как, например, гексан или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию проводят с использованием избытка галогенбензола XXVII, который дополнительно выступает в качестве растворителя. Предпочтительные температуры проведения реакции составляют от -30 до 140°С, предпочтительно от 30 до 85°С. После завершения реакции ее можно остановить водой. Органические растворители предпочтительно удалять. Промежуточный продукт XXVI можно выделить, предпочтительно путем кристаллизации, например, из воды.

Вторая стадия реакции на схеме 11, которая представляет собой замещение Ζ⁵ на О-К¹, аналогична второй стадии реакции на схеме 10, приведенной выше в настоящем изобретении. В предпочтительном варианте осуществления О-К¹ в соответствии с правилами нуклеофильного замещения присоединяется по ароматическому кольцу, в котором К^!-ОН или его анион замещает Ζ⁵ по схеме присоединение/элиминирование. Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как, например, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диоксан, трет-бутанол, толуол, гептан, Ν-метилпирролидон, вода, спирт или их смеси. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилацетамид.

Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как С₁-С₄-алкоксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, фосфаты щелочных металлов, три(С1-С₃-алкил)амины и другие Ν-содержащие органические основания. Примерами предпочтительных оснований являются трет-бутоксид лития или натрия, или калия, карбонат натрия, калия или цезия, гидроксид натрия или калия, трикалийфосфат, триэтиламин, этилдиизопропиламин, бис(триметилсилил)амид натрия (ΝαΗΜΌδ), диазабициклоундецен (ОВИ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭАВСО) или их смеси. Более предпочтительные основания выбраны из группы, включающей третбутоксид натрия или калия, гидроксид натрия или калия, карбонат цезия, смесь карбоната цезия и карбоната калия или их смеси. Количество основания предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 5 моль основания на 1 моль промежуточного продукта XXVI. В случае, если основанием является карбонат, фосфат или их смеси, более предпочтительно, если полное количество основания находится в диапазоне от 2 до 4 моль основания, наиболее предпочтительно примерно 3 моль основания на 1 моль промежуточного продукта XXVI.

Реакцию предпочтительно проводят при температурах в диапазоне примерно от -20 до 60°С, более

- 22 014468 предпочтительно примерно от -10 до 40°С, еще более предпочтительно примерно от 0 до 30°С.

Промежуточный продукт VII можно выделить из реакционной смеси, предпочтительно кристаллизацией, например, из смеси этанола и воды.

Путь синтеза, соответствующий схеме 11, завершается восстановлением бензофенона VII с образованием агликона V. Восстановительными реагентами, подходящими для этого превращения, являются силаны, предпочтительно три(С1-С3-алкил)силаны, такие как, например, триэтилсилан, диметилэтилсилан и триизопропилсилан, борогидриды, такие как, например, ЫаБН₄, и гидриды алюминия, такие как, например, Ь1Л1Н₄, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, ΒΡ₃·ΟΕ!₂, трис(пентафторфенил)боран, трифторуксусная кислота, хлористо-водородная кислота, хлорид алюминия или ШС1₃. Особенно предпочтительным восстановительным реагентом является Εΐ₃8ίΗ в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, ΒΡ₃·ΟΕ!₂. Другим особенно предпочтительным восстановительным реагентом является Ν;·ιΒΗ₄ в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, трифторуксусная кислота.

Количество восстановительного реагента, предпочтительно Εΐ₃8ίΗ, предпочтительно составляет примерно от 1 до 5 моль, еще более предпочтительно примерно от 2 до 4 моль, наиболее предпочтительно примерно 3 моль на 1 моль бензофенона VII. Количество кислоты Льюиса, предпочтительно ΒΡ₃·ΟΕ!₂, предпочтительно составляет примерно от 1 до 5 моль, еще более предпочтительно примерно от 1 до 3 моль на 1 моль бензофенона VII.

Реакцию восстановления предпочтительно проводят в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, например дихлорметан и 1,2-дихлорэтан, толуол, бензол, гексан, ацетонитрил и их смеси.

Восстановление предпочтительно проводят при температурах примерно от -30 до 100°С, более предпочтительно примерно от -20 до 50°С, еще более предпочтительно примерно от -10 до 25°С.

Агликон формулы V можно выделить и очистить или можно использовать для синтеза конечного продукта формулы I без дополнительной очистки.

С использованием агликона формулы V в качестве исходного вещества продукт формулы I можно получить по методикам, описанным выше в настоящем изобретении, предпочтительно по методикам, описанным и представленным на схеме 2а.

Схема 11

Синтез агликона V - предпочтительный вариант осуществления

XXVII

XII ацилирование по Фриделю-Крафтсу х

2⁵ = Р, С1, I

В реакциях, описанных выше в настоящем изобретении, любую содержащуюся реакционноспособ ную группу, такую как этинил, гидроксигруппа, аминогруппа, алкиламиногруппа или иминогруппа, можно защитить во время реакции с помощью обычных защитных групп, которые отщепляются после проведения реакции.

Например, защитной группой гидроксигруппы могут быть триметилсилильная, ацетильная, тритильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа.

Защитными группами для аминогруппы, алкиламиногруппы или иминогруппы могут быть, например, формильная, ацетильная, трифторацетильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, бензильная, метоксибензильная или 2,4-диметоксибензильная группа.

Кроме того, полученные соединения и промежуточные продукты можно разделить на энантиомеры и/или диастереоизомеры, как указано выше в настоящем изобретении. Так, например, цис/транс-смеси можно разделить на цис- и транс-изомеры и соединения, содержащие по меньшей мере один оптически активный атом углерода можно разделить на энантиомеры.

Так, например, цис/транс-смеси можно разделить с помощью хроматографии на цис- и транс

- 23 014468 изомеры, полученные соединения и промежуточные продукты, образующиеся в виде рацематов, можно разделить по методикам, которые сами по себе известны (см. ЛШпдет N. Ь. апб Ейе1 Е. Ь. ίη Торюк ίη 81сгсос11сш181гу. Уо1. 6, Абеу 1п1ет5С1епсе, 1971) на их оптические антиподы и соединения или промежуточные продукты, которые содержат по меньшей мере 2 асимметрических атома углерода, можно разделить на диастереоизомеры на основании различий их физико-химических характеристик по методикам, которые сами по себе известны, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и, если эти соединения образуются в виде рацематов, то их затем можно разделить на энантиомеры так, как это указано выше.

Энантиомеры предпочтительно разделяют с помощью колонок, содержащих хиральные фазы, или посредством перекристаллизации из оптически активного растворителя, или по реакции с оптически активным веществом, которое образует с рацемическим соединением соли или производные, такие как, например, сложные эфиры или амиды, предпочтительно с кислотами и их активированными производными, или спиртами с разделением полученной таким образом смеси диастереоизомеров солей или производных, например, на основании различия их растворимостей, и свободные антиподы можно выделить из чистых диастереоизомеров солей или производных путем обработки подходящими реагентами. Обычно использующимися оптически активными кислотами являются, например, И- и Ь-формы винной кислоты или дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Оптически активным спиртом может быть, например, (+)- или (-)-ментол и оптически активной ацильной группой в амидах, например, может быть (+)- или (-)-ментилоксикарбонильная группа.

Кроме того, соединения и промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно превратить в их соли для применения в фармацевтике, предпочтительно в физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для этой цели, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также с успехом можно получить по методикам, описанным в приведенных ниже примерах, которые для этой цели можно сочетать с методиками, известными специалистам из литературы, например, предпочтительно с методиками, описанными в АО 98/31697, АО 01/27128, АО 02/083066, АО 03/099836 и АО 2004/063209.

Выше и ниже в настоящем описании в структурных формулах не всегда явно указаны атомы Н гидроксигрупп. Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без его ограничения. В случае, если давление указано в единицах торр, соответствующие значения можно пересчитать в единицы СИ по соотношению 1 торр = 133,322 Па. Выражения комнатная температура и температура окружающей среды означают температуру, равную примерно 20°С.

Ас - ацетил,

Ви - бутил,

Εΐ - этил,

ЕЮАс - этилацетат, ί-Ρτ - изопропил,

Ме - метил,

МеОН - метанол,

МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир,

ТГФ - тетрагидрофуран.

Экспериментальные методики

38,3 мл Оксалилхлорида и 0,8 мл диметилформамида прибавляют к смеси 100 г 5-бром-2хлорбензойной кислоты с 500 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, затем фильтруют и отделяют от всех летучих компонентов на роторном испарителе. Остаток растворяют в 150 мл дихлорметана, полученный раствор охлаждают до -5°С и прибавляют 46,5 г анизола. Затем 51,5 г трихлорида алюминия порциями прибавляют так, чтобы температура не превышала 5°С. Раствор перемешивают в течение еще 1 ч при температуре от 1 до 5°С и затем выливают в измельченный лед. Органическую фазу отделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водным раствором 1М хлористо-водородной кислоты, дважды 1М раствором гидроксида натрия и рассолом. Органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме и остаток пере

- 24 014468 кристаллизовывают из этанола.

Выход: 86,3 г (64% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺ (ионизация электрораспылением)): т/ζ = 325/327/329 (Вг+С1) [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения можно получить аналогично тому, как это выполнено в примере I.

(1) (5-Бром-2-хлорфенил)-(4-(Я)-тетрагидрофуран-3-илоксифенил)метанон.

Реакцию проводят по описанной выше методике, за тем исключением, что используют 2 экв. трихлорида алюминия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре после прибавления трихлорида алюминия.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 382/384/386 (Вг+С1) [М+Н]⁺.

(2) (5-Бром-2-хлорфенил)-(4-(8)-тетрагидрофуран-3-илоксифенил)метанон.

Вариант А.

8,7 мл Оксалилхлорида и 0,3 мл диметилформамида прибавляют к смеси 24 г 5-бром-2хлорбензойной кислоты с 150 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, затем фильтруют и отделяют от всех летучих компонентов на роторном испарителе. Остаток растворяют в 105 мл фторбензола и нагревают до 85°С. Затем порциями прибавляют 13,3 г трихлорида алюминия и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 85°С. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливают в смесь 300 г измельченного льда и 100 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М водным раствором хлористо-водородной кислоты и рассолом. После сушки над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме. Затвердевший остаток промывают петролейным эфиром и сушат в вакууме.

Выход: 25,0 г (80% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 313/315/317 (Вг+С1) [М+Н]⁺.

Вариант В.

К раствору 9,42 г 5-бром-2-хлорбензойной кислоты в 40 мл фторбензола и 0,1 мл Ν,Νдиметилформамида при температуре от 0 до 10°С прибавляют 4 мл оксалилхлорида. Раствор перемешивают примерно при 20°С в течение 2 ч. Избыточное количество оксалилхлорида выпаривают. Остаток разбавляют с помощью 38 мл фторбензола и при 0°С пятью порциями прибавляют 5,87 г хлорида алюминия. Раствор перемешивают при 80°С в течение 5 ч и реакцию останавливают с помощью 60 мл воды при температуре от 0 до 25°С. Продукт экстрагируют с помощью 50 мл изопропилацетата и дважды промывают с помощью 40 мл 3 мас.% рассола. Растворитель удаляют выпариванием и продукт кристал лизуют из гептана и воды.

Выход: 11,94 г (92,4% от теоретического). Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 314/316 (С1) [М+Н]⁺.

Пример III. (2-Хлор-5-йодфенил)-(4-фторфенил)метанон.

К раствору 48,94 г 2-хлор-5-йодбензойной кислоты в 180 мл фторбензола и 0,3 мл Ν,Νдиметилформамида при температуре от 0 до 10°С прибавляют 16,2 мл оксалилхлорида. Раствор перемешивают примерно при 20°С в течение 2 ч. Избыточное количество оксалилхлорида выпаривают. Остаток

- 25 014468 разбавляют с помощью 166 мл фторбензола и при 0°С пятью порциями прибавляют 25,93 г хлорида алюминия. Раствор перемешивают при 75°С в течение 1,5 ч и реакцию останавливают с помощью 300 мл воды при температуре от 0 до 25°С. Продукт экстрагируют с помощью 300 мл изопропилацетата и дважды промывают с помощью 200 мл рассола (3 мас.%). Остаток воды и растворитель удаляют выпариванием.

Выход: 60,56 г (95% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 361/363 (С1) [М+Н]⁺.

Пример IV. (5-Бром-2-хлорфенил)-(4-(8)-тетрагидрофуран-3-илоксифенил)метанон.

Вариант А.

К раствору 8,1 г (8)-3-гидрокситетрагидрофурана в 200 мл диметилформамида прибавляют 10,3 г трет-бутоксида калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем 24,0 г (5-бром-2-хлорфенил)-(4-фторфенил)метанона прибавляют при охлаждении на водяной бане так, чтобы температура раствора была ниже 35°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре и затем разбавляют с помощью 1000 мл воды. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают водой и рассолом. После сушки над сульфатом магния рас творитель удаляют и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Выход: 22,5 г (77% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 382/384/386 (Вг+С1) [М+Н]⁺.

Вариант В.

К раствору 19,00 г (5-бром-2-хлорфенил)-(4-фторфенил)метанона в 60 мл тетрагидрофурана и 5,87 г (8)-3-гидрокситетрагидрофурана прибавляют 9,60 г трет-бутоксида калия в 90 мл тетрагидрофурана при температуре от 0 до 5°С. Раствор перемешивают при 10°С в течение 0,5 ч. Реакцию останавливают с помощью 60 мл воды и 40 мл метил-трет-бутилового эфира при температуре от 0 до 25°С. Продукт промывают с помощью 80 мл рассола (3 мас.%). Растворитель удаляют выпариванием и вещество кристаллизуют из 135 мл смеси 2:1 изопропилацетат/вода.

Выход: 20,1 г (87% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 382/384 (С1) [М+Н]⁺.

Пример V. (2-Хлор-5-йодфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанон.

С1 О

К раствору 60,56 г (2-хлор-5-йодфенил)-(4-фторфенил)метанона в 170 мл тетрагидрофурана и 16,46 г (8)-3-гидрокситетрагидрофурана при температуре от 0 до 5°С прибавляют 26 г трет-бутоксида калия в 250 мл тетрагидрофурана.

Раствор перемешивают при 10°С в течение 0,5 ч. Реакцию останавливают с помощью 170 мл воды и 170 мл метил-трет-бутилового эфира при температуре от 0 до 25°С. Продукт промывают с помощью 170 мл рассола (3 мас.%).

Растворитель удаляют выпариванием и кристаллизуют из 220 мл изопропилацетата.

Выход: 65,1 г (90% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 428/430 (С1) [М+Н]⁺.

Пример VI. 4-Бром-2-бромметил-1-хлорбензол.

4,0 г Ν-Бромсукцинимида медленно прибавляют к раствору 5,0 г 4-бром-1-хлор-2

- 26 014468 гидроксиметилбензола и 5,9 г трифенилфосфина в 50 мл тетрагидрофурана, охлажденному до 5°С. После 1 ч перемешивания при температуре окружающей среды осадок отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат 50:1).

Выход: 4,9 г (76% от теоретического).

Масс-спектр (ΕΓ): т/ζ = 282/284/286 (Вг+С1) [М]⁺.

Пример VII. 4-Бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензол.

Раствор 86,2 г (5-бром-2-хлорфенил)-(4-метоксифенил)метанона и 101,5 мл триэтилсилана в 75 мл дихлорметана и 150 мл ацетонитрила охлаждают до 10°С. Прибавляют 50,8 мл эфирата трифторида бора так, чтобы температура не превышала 20°С. Раствор перемешивают в течение 14 ч при температуре окружающей среды, а затем прибавляют еще 9 мл триэтилсилана и 4,4 мл эфирата трифторида бора. Раствор перемешивают в течение еще 3 ч при температуре от 45 до 50°С и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Прибавляют раствор 28 г гидроксида калия в 70 мл воды и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем органическую фазу отделяют и водную фазу трижды экстрагируют диизопропиловым эфиром. Объединенные органические фазы дважды промывают 2М раствором гидроксида калия и один раз рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток промывают этанолом и сушат при 60°С.

Выход: 50,0 г (61% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 310/312/314 (Вг+С1) [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения можно получить аналогично тому, как это выполнено в примере VII. (1) 4-Бром-1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)бензол.

С1

Вг (2) (8)-4-Бром-1-хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.

С1

Вг (3) (Я)-4-Бром-1 -хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол.

С1

Вг (4) 4-Бром-1-хлор-2-(4-тетрагидропиран-4-илоксибензил)бензол. С!

Вг (5) 4-Бром-1-хлор-2-(4-циклогексилоксибензил)бензол.

- 27 014468

(6) 4-Бром-1-хлор-2-(4-циклобутилоксибензил)бензол.

Пример VIII. 4-(5-Бром-2-хлорбензил)фенол.

Раствор 14,8 г 4-бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензола в 150 мл дихлорметана охлаждают в бане со льдом. Затем прибавляют 50 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане и раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем раствор повторно охлаждают в бане со льдом и по каплям прибавляют насыщенный раствор карбоната калия. При температуре окружающей среды значение рН смеси 1М водным раствором хлористо-водородной кислоты доводят примерно до 1, органическую фазу отделяют и водную фазу еще раз трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель полностью удаляют.

Выход: 13,9 г (98% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР^-): т/ζ = 295/297/299 (Вг+С1) [М-Н]^-.

Пример IX. 4-Бром-1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)бензол.

С1

Вг

К смеси 40,0 г 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенола и 71,0 г карбоната цезия в 300 мл этанола прибавляют 23 мл йодциклопентана. Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Этанол выпаривают и к остатку прибавляют воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток фильтруют через силикагель (циклогексан/этилацетат 100:1^10:1).

Выход: 34,4 г (70% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 364/366/368 (Вг+С1) [М]⁺.

Указанные ниже соединения можно получить аналогично тому, как это выполнено в примере IX.

(1) (8)-4-Бром-1 -хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол.

С1

Вг

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 366/368/370 (Вг+С1) [М+Н]⁺.

(2) (К)-4-Бром-1 -хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол.

С1

ВГ

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 366/368/370 (Вг+С1) [М]⁺.

(3) 4-Бром-1-хлор-2-(4-тетрагидропиран-4-илоксибензил)бензол.

- 28 014468

(4) 4-Бром-1-хлор-2-(4-циклогексилоксибензил)бензол.

С1

Вг (5) 4-Бром-1-хлор-2-(4-циклобутилоксибензил)бензол.

С1

Вг

Пример X. (8)-4-Бром-1-хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.

С1

Вг

Вариант А.

К суспензии 250 г (5-бром-2-хлорфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанона в 1,33 л ацетонитрила и 314 мл триэтилсилана при 20°С прибавляют 93 мл диэтилэфирата трифторида бора. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат нейтрализуют с помощью 1,5 л 1,5М раствора гидроксида натрия при температуре от 0 до 20°С.

Растворитель удаляют выпариванием и остаток разбавляют с помощью 1,3 л метил-трет-бутилового эфира. Продукт промывают с помощью 1,2 л 0,1М №ЮН. а затем с помощью 1 л воды. Растворитель удаляют выпариванием и большую часть триэтилсиланола удаляют путем отгонки с толуолом.

Выход: 218 г (90% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 368/370 (С1) [М+Н]⁺.

Вариант В.

К суспензии 50,00 г (5-бром-2-хлорфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанона в 260 мл ацетонитрила и 34,68 г диметилэтилсилана при 20°С прибавляют 20,45 г диэтилэфирата трифторида бора. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат нейтрализуют с помощью 290 мл 1,5М раствора гидроксида натрия при температуре от 0 до 20°С. Растворитель удаляют выпариванием и остаток разбавляют с помощью 260 мл метил-трет-бутилового эфира. Продукт промывают с помощью 240 мл 0,1М №ОН, а затем с помощью 200 мл воды. Растворитель удаляют выпариванием и большую часть диметилэтилсиланола удаляют путем отгонки с гептаном.

Выход: 45,76 г (95% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 368/370 (С1) [М+Н]⁺.

Вариант С.

К суспензии 1,91 г (5-бром-2-хлорфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанона и 0,38 г борогидрида натрия в 10 мл метиленхлорида (или, альтернативно, фторбензола) при 0°С прибавляют 5,92 г трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч и реакцию останавливают с помощью 20 мл воды и 20 мл МТБЭ при температуре от 0 до 20°С. Продукт промывают с помощью 20 мл воды. Растворитель удаляют выпариванием.

Выход: от 1,6 до 1,75 г (от 87 до 95% от теоретического).

Вариант Ό.

К суспензии 1,91 г (5-бром-2-хлорфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанона и 0,8 г борогидрида натрия в 10 мл изопропилацетата при 0°С прибавляют 11,4 г трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч и реакцию останавливают с помощью 20 мл воды и 20 мл МТБЭ при температуре от 0 до 20°С. Продукт промывают с помощью 20 мл воды. Растворитель удаляют выпариванием.

Выход: 1,6-1,75 г (87-95% от теоретического).

- 29 014468

Вариант Е.

К раствору 0,19 г (5-бром-2-хлорфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанона в 5 мл тетрагидрофурана при 20°С прибавляют 0,04 г борогидрида натрия. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч и растворитель заменяют на 5 мл метиленхлорида. К взвеси при 0°С прибавляют 0,35 мл 1М раствора трихлорида бора в метиленхлориде, 0,02 мл воды и 0,24 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч и реакцию останавливают с помощью 10 мл воды и 10 мл МТБЭ при температуре от 0 до 20°С. Продукт промывают с помощью 10 мл воды. Растворитель удаляют выпариванием.

Выход: 0,18 г (97% от теоретического).

Пример XI. (8)-4-Йод-1 -хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол.

С1

Вариант А.

К суспензии 63,12 г (2-хлор-5-йодфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанона в 300 мл ацетонитрила и 40,14 г диметилэтилсилана при 10°С прибавляют 23,66 г диэтилэфирата трифторида бора. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч. Реакцию останавливают с помощью 350 мл 1,5М раствора гидроксида натрия при температуре от 0 до 20°С. Продукт разбавляют с помощью 200 мл этилацетата. Продукт промывают с помощью 200 мл воды. Растворитель удаляют выпариванием и кристаллизуют из смеси 1:2 ацетонитрил/вода.

Выход: 54,9 г (90% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 414/416 (С1) [М+Н]⁺.

Вариант В.

К раствору 0,22 г (2-хлор-5-йодфенил)-{4-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]фенил}метанона в 5 мл тетрагидрофурана при 20°С прибавляют 0,04 г борогидрида натрия. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч и растворитель заменяют на 5 мл метиленхлорида. К взвеси при 0°С прибавляют 0,35 мл 1М раствора трихлорида бора в метиленхлориде, 0,02 мл воды и 0,24 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при 20°С в течение 4 ч и реакцию останавливают с помощью 10 мл воды и 10 мл МТБЭ при температуре от 0 до 20°С. Продукт промывают с помощью 10 мл воды. Растворитель удаляют выпариванием и кристаллизуют из смеси 1:2 ацетонитрил/вода.

Выход: 0,18 г (86% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 414/416 (С1) [М+Н]⁺.

Пример XII. 2,3,4,6-Тетракис-О-(триметилсилил)-Э-глюкопиранон.

Раствор 20 г Б-глюконо-1,5-лактона и 98,5 мл Ν-метилморфолина в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до -5°С. Затем по каплям прибавляют 85 мл триметилсилилхлорида так, чтобы температура не превышала 5°С. Затем раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, 5 ч при 35°С и повторно в течение 14 ч при температуре окружающей среды. После прибавления 300 мл толуола раствор охлаждают в бане со льдом и прибавляют 500 мл воды так, чтобы температура не превышала 10°С. Затем органическую фазу отделяют промывают водным раствором дигидрофосфата натрия, водой и рассолом. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 250 мл толуола и повторно полно стью удаляют растворитель.

Выход: 52,5 г (чистота примерно 90%).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 467 [М+Н]⁺.

Пример XIII. 1-Хлор-4-(1-метокси-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(К)-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.

- 30 014468

Раствор 5,40 г (К)-4-бром-1-хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензола в 85 мл сухого диэтилового эфира охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. К охлажденному раствору по каплям медленно прибавляют 18,5 мл 1,7М раствора трет-бутиллития в пентане и затем раствор перемешивают в течение 45 мин при -78°С. Затем с помощью иголки для переноса прибавляют охлажденный до -78°С раствор 7,50 г (чистоты примерно 90%) 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкопиранона в 35 мл диэтилового эфира. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при -78°С и затем прибавляют раствор 2,5 мл метансульфоновой кислоты в 65 мл метанола. Охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Затем раствор нейтрализуют твердым гидрокарбонатом натрия, большую часть растворителя удаляют и к остатку прибавляют водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют и получают неочищенный продукт, который вводят в реакцию восстановления без дополнительной очистки.

Выход: 6,95 г (неочищенный продукт).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 503/505 (С1) [М+Ыа]⁺.

Указанные ниже соединения можно получить аналогично тому, как это выполнено в примере XIII. (1) 1-Хлор-4-( 1 -метокси-П-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол.

(2) 1-Хлор-4-( 1 -метокси-Э-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-циклопентилоксибензил)бензол.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 501/503 (С1) [М+Ыа]⁺.

Пример XIV. 1 -Хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-(К)-тетрагидрофуран-3илоксибензил)бензол.

Раствор 6,95 г 1-хлор-4-(1-метокси-Э-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(К)-тетрагидрофуранилоксибензил) бензола и 4,7 мл триэтилсилана в 40 мл дихлорметана и 80 мл ацетонитрила охлаждают до -10°С. Затем по каплям прибавляют 1,25 мл эфирата трифторида бора так, чтобы температура раствора была ниже 0°С. Раствор перемешивают в течение 3 ч в бане со льдом. Прибавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют и остаток растворяют в 80 мл дихлорметана. Затем прибавляют 8,5 мл пиридина, 7,8 мл уксусного ангидрида и 100 мг 4-диэтиламинопиридина. Раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем разбавляют водой. Смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают 1М хлористо-водородной кислотой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из этанола и получают продукт в виде белых кристаллов.

Выход: 2,20 г (25% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 619/621 (С1) [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения можно получить аналогично тому, как это выполнено в примере XIV.

(1) 1-Хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.

- 31 014468

(2) 1-Хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-циклопентилоксибензил)бензол.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 640/642 (С1) [М+№]⁺.

Пример XV. 1-Хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуран-3илоксибензил)бензол.

Раствор 0,37 г 1-хлор-4-(1-метокси-2,3,4,6-тетра-О-бензил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензола и 0,21 мл триэтилсилана в 2,5 мл дихлорметана и 7,5 мл ацетонитрила охлаждают до -20°С. Затем в течение 1 мин по каплям прибавляют 0,13 мл эфирата трифторида бора. Полученной смеси дают нагреваться при -10°С в течение 1 ч. Прибавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке и с количественным выходом получают смесь альфа- и бета-изомеров (соотношение альфа:бета составляет примерно 1:3) в виде густого масла.

Выход: 0,36 г (100% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 833/835 (С1) [М+№]⁺.

Пример XVI. 1-Хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-аллил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуран-3илоксибензил)бензол.

Аллил

Аллил О

ОАллил

Раствор 0,37 г 1-хлор-4-(1-метокси-2,3,4,6-тетра-О-аллил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуранилоксибензил)бензола и 0,28 мл триэтилсилана в 2,5 мл дихлорметана и 7,5 мл ацетонитрила охлаждают до -20°С. Затем в течение 1 мин по каплям прибавляют 0,16 мл эфирата трифторида бора. Полученной смеси дают нагреваться при -10°С в течение 1 ч. Прибавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке и получают смесь альфа- и бета-изомеров (соотношение альфа:бета составляет примерно 1:9) в виде густого масла.

Выход: 0,30 г (85% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 633/635 (С1) [М+№]⁺.

Пример XVII. 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(К)-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.

К раствору 2,20 1-хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(Я)-тетрагидрофуран- 32 014468

3-илоксибензил)бензола в 30 мл метанола прибавляют 4 мл 4М водного раствора гидроксида калия. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем нейтрализуют 4М хлористо-водородной кислотой. Метанол выпаривают и остаток разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^4:1).

Выход: 1,45 г (90% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 451/453 (С1) [М+Н]⁺.

Указанные ниже соединения можно получить аналогично тому, как это выполнено в примере XVII.

(1) 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(§)-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 451/453 (С1) [М+Н]⁺.

(2) 1-Хлор-4-ф-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-циклопентилоксибензил)бензол.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 466/468 (С1) [Μ+ΝΗ₄]⁺.

(3) 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-тетрагидропиран-4-илоксибензил)бензол.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 487/489 (С1) |Μ+Να|'.

(4) 1-Хлор-4-ф-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-циклогексилоксибензил)бензол.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 480/482 (С1) [Μ+ΝΗ₄]⁺.

(5) 1-Хлор-4-ф-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-(4-циклобутилоксибензил)бензол.

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 452/454 (С1) [Μ+ΝΗ₄]⁺.

Пример XVIII. 1-Хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.

Вариант А.

Стадия ί).

К раствору 5,5 мл 2,0М ВиМдС1 в ТГФ в 30 мл тетрагидрофурана при температуре от -15 до -5°С прибавляют 12 мл 2,5М ВиЫ в гексане и перемешивают при -10°С в течение 20 мин. При температуре от -23 до -20°С прибавляют 10,00 г (8)-3-[4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси]тетрагидрофурана в 10 мл ТГФ

- 33 014468 и перемешивают при -22°С в течение 20 мин. При температуре от -20 до -18°С прибавляют 20,32 г 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкопиранона в 7 мл ТГФ. Затем реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 1 ч и нагревают при -12°С в течение еще 1 ч. Для остановки реакции прибавляют 60 мл 25 мас.% водного раствора ΝΗ₄ί.Ί раствора. Прибавляют 40 мл МТБЭ и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют с помощью 30 мл Е1ОАс. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О₄ и концентрируют.

Стадия ίί).

Остаток, полученный на стадии ί), растворяют в 100 мл МеОН и 0,52 г Ме8О₃Н и перемешивают при 43°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 5°С и реакцию останавливают с помощью 20 мл 10 мас.% водного раствора NаНСОз. МеОН отгоняют при пониженном давлении и прибавляют 25 мл воды и 25 мл Е1ОАс. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью 20 мл Е1ОАс. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют досуха.

Стадия ίίί).

Остаток, полученный на стадии ίί), растворяют в 63 мл МеСN и 43 мл СН₂С1₂ и охлаждают до -20°С. 7,59 г триэтилсилан прибавляют, а затем прибавляют 6,95 г эфирата трифторида бора. Реакционную смесь постепенно нагревают от -20 до 10°С в течение 2 ч. Для остановки реакции прибавляют 40 г 10 мас.% NаНСОз. Органические растворители удаляют при пониженном давлении. Прибавляют 50 мл изопропилацетата и 12 мл воды и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Продукт фильтруют и сушат.

Выход: 13,5 г (55% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 451/453 (С1) [М+Н]⁺.

Вариант В .

Вместо ВиМдС1 на стадии ί) варианта А используют 1-РгМдС1. Стадии ίί) и ίίί) являются такими же, как в варианте А.

Вариант С.

Вместо ВиМдС1 на стадии ί) варианта А используют 1-РгМдС1/Ь1С1. Стадии ίί) и ίίί) являются такими же, как в варианте А.

Вариант Ό.

Стадия ί).

К раствору 2,90 г (8)-3-[4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси]тетрагидрофурана в 4 мл ТГФ при температуре от 0 до 20°С (или, альтернативно, при 20°С) медленно прибавляют 8,4 мл 1,0М 1-РгМдС1/Ь1С1 в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 16 ч и охлаждают до -23°С. По каплям прибавляют 4,3 г 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-Э-глюкопиранона в 2 мл ТГФ. Затем реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 2 ч. Для остановки реакции прибавляют водный раствор ΝΗ₄Ο раствор (25 мас.%, 12 мл). Прибавляют МТБЭ (8 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮ Ас (30 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О₄ и концентрируют.

Стадия ίί).

Остаток, полученный на стадии ί), растворяют в МеОН (20 мл) и Ме8О₃Н (260 мг, 2,8 ммоль) и перемешивают при 43°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 5°С и реакцию останавливают с помощью 10 мас.% водного раствора NаНСОз (12 мл). МеОН отгоняют при пониженном давлении и прибавляют воду (4 мл) и ЕЮАс (30 мл). Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют досуха.

Стадия ίίί).

Остаток, полученный на стадии ίί), растворяют в МеСN (17 мл) и СН₂С1₂ (11 мл) и охлаждают до -20°С. Прибавляют триэтилсилан (2,08 г, 17,9 ммоль), а затем прибавляют эфирата трифторида бора (1,9 г, 13,4 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревают от -20 до 10°С в течение 2 ч. Для остановки реакции прибавляют 10% NаНСОз (25 мл). Органические растворители удаляют при пониженном давлении. Прибавляют изопропилацетат (15 мл) и воду (5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Продукт фильтруют и сушат.

Выход: 0,91 г (27% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 451/453 (С1) [М+Н]⁺.

Вариант Е.

Стадия ί).

К раствору 2,90 г (8)-3-[4-(5-йод-2-хлорбензил)фенокси]тетрагидрофурана в 4 мл ТГФ при -23°С, медленно прибавляют 8,4 мл 1,0 М 1-РгМдС1/Ь1С1 в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -22°С в течение 20 мин. По каплям прибавляют 4,3 г 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)-О-глюкопиранона в 2 мл ТГФ. Затем реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 2 ч. Для остановки реакции прибавляют водный N4,0 раствор (25 мас.%, 12 мл). Прибавляют МТБЭ (8 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О₄ и концентрируют.

Стадия ίί).

- 34 014468

Остаток, полученный на стадии 1), растворяют в МеОН (20 мл) и Ме8О₃Н (260 мг, 2,8 ммоль) и перемешивают при 43°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 5°С и реакцию останавливают с помощью 10 мас.% водного раствора NаΗСΟ₃ (12 мл). МеОН отгоняют при пониженном давлении и прибавляют воду (4 мл) и ΕΐΟΑс (30 мл). Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (20 мл). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют досуха.

Стадия ш).

Остаток, полученный на стадии и), растворяют в МеСN (17 мл) и СН₂С1₂ (11 мл) и охлаждают до 20°С. Прибавляют триэтилсилан (2,08 г, 17,9 ммоль), а затем прибавляют эфирата трифторида бора (1,9 г, 13,4 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревают от -20 до 10°С в течение 2 ч. Для остановки реакции прибавляют 25 мл водного раствора 10 мас.% NаΗСΟ₃. Органические растворители удаляют при пониженном давлении. Прибавляют изопропилацетат (15 мл) и воду (5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Продукт фильтруют и сушат.

Выход: 2,2 г (65% от теоретического).

Масс-спектр (ИЭР⁺): т/ζ = 451/453 (С1)[М+Н]⁺.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединений общей формулы I в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и К³ обозначает водород;

характеризующийся тем, что в соединении общей формулы II в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

К² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С1₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С1-С₃-алкил)карбонил, арил-С1-С₃-алкил, аллил, К^аК^ЬК^с81, СК^аК^ЬОК^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аК^Ь, СК^аК^Ь или СК^аОК^Ь-СК^аОК^Ь; при условии, что по меньшей мере один заместитель К² не обозначает водород;

К^а, К^Ь, К^с независимо друг от друга обозначают С1-С₄-алкил, арил или арил-С1-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1-С₃-алкил, С)С₄-алкоксигруппу и нитрогруппу;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

защитные группы К², не обозначающие водород, отщепляют.
2. Способ получения соединений общей формулы II в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и К² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С1₈-алкил)карбонил, (С1-С_!8алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С1-С₃-алкил)карбонил, арил-С1-С₃-алкил, аллил, К^аК^ЬК^с81, СК^аК^ЬОК^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аК^Ь, СК^аК^Ь или СК^аОК^Ь-СК^аОК^Ь;

К^а, К^Ь, К^с независимо друг от друга обозначают С1-С₄-алкил, арил или арил-С1-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1-С₃-алкил, С1С4-алкоксигруппу и нитрогруппу;

- 35 014468 где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

характеризующийся тем, что соединение общей формулы III в которой К¹ и все К² являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, и

К' обозначает водород, С1-С6-алкил, (С1-С4-алкил)карбонил, (С1-С4-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил; где арил является таким, как определено выше в настоящем изобретении;

вводят в реакцию с восстановительным реагентом.
3. Способ получения соединений общей формулы III

III в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и К² независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₁₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, арил-С₁-С₃-алкил, аллил, К^аК^ьК^с81, СК^аН^ьОК^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аК^ь, СК'К или СК^аОК^ь-СК^аОК^ь; и

К' обозначает водород, С₁-С₆-алкил, (С₁-С₄-алкил)карбонил, (С₁-С₄-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил;

К^а, К^ь, К^с независимо друг от друга обозначают С₁-С₄-алкил, арил или арил-С₁-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С₁-С₃-алкил, С₁С4-алкоксигруппу и нитрогруппу;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

характеризующийся тем, что металлоорганическое соединение формулы VI в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и М обозначает Ы или МдНа1, где На1 обозначает С1, Вг или I;

или его производное, полученное переметаллированием;

указанное соединение формулы VI можно получить путем обмена галоген-металл или путем внедрения металла в связь углерод-галоген галогенбензилбензола общей формулы V в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

X обозначает Вг или I;

и необязательно последующим переметаллированием прибавляют к глюконолактону общей формулы IV в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, затем полученный аддукт вводят в реакцию с водой или спиртом К'-ОН, где К' обозначает С₁-С₆алкил, в присутствии кислоты и необязательно продукт, полученный по реакции с водой, где К' обозначает Н, в последующей реакции с ацилирующим реагентом превращают в продукт формулы III, в кото

- 36 014468 рой К' обозначает (С1-С₄-алкил)карбонил, (С1-С₄-алкил)оксикарбонил, арилкарбонил или арил(С1-С₃алкил)карбонил, где арил является таким, как определено выше в настоящем изобретении.
4. Способ получения соединений общей формулы XXXIII в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и К² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С1₈-алкил)карбонил, (С1-С1₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С1-С₃-алкил)карбонил, арил-С1-С₃-алкил, аллил, К^аК^ЬК^с81, СК^аК^ЬОК^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аК^Ь, СК^аК^Ь или СК^аОК^Ь-СК^аОК^Ь; и

К^а, К^Ь, К^с независимо друг от друга обозначают С1-С₄-алкил, арил или арил-С1-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1-С₃-алкил, С1С4-алкоксигруппу и нитрогруппу;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

характеризующийся тем, что защищенный Ό-глюкаль формулы XXX в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении; металлируют с получением металлированного Ό-глюкаля формулы XXXI в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

М обозначает литий- или магнийсодержащий фрагмент;

который необязательно переметаллируют с получением металлированного Ό-глюкаля формулы XXXI, в которой М обозначает магний-, цинк-, индий-, бор-, олово-, кремний- или хромсодержащий фрагмент; и металлированный или переметаллированный Ό-глюкаль формулы XXXI вводят в реакцию с агликоном формулы V в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

X обозначает отщепляющуюся группу;

в присутствии катализатора, содержащего переходный металл, и получают производное глюкаля формулы XXXII в которой К¹ и К² являются такими, как определено выше в настоящем изобретении; и производное глюкаля формулы XXXII превращают в продукт формулы XXXIII путем присоединения молекулы воды по двойной связи глюкального фрагмента, предпочтительно путем гидроборирования двойной связи с последующим расщеплением связи углерод-бор или путем эпоксидирования или дигидроксилирования двойной связи с последующим восстановлением образовавшейся аномерной связи

- 37 014468 углерод-кислород.
5. Способ получения соединений общей формулы XXXIII в которой В¹ обозначает В-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и В² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С1₈-алкил)карбонил, (С1-С1₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С1-С₃-алкил)карбонил, арил-С1-С₃-алкил, аллил, В^аВ^ьВ^С81, СВ^аВ^ьОВ^С, где две соседние группы В² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81В^аВ^ь, СВ^аВ^ь или СВ^аОВ^ь-СВ^аОВ^ь; и

В^а, В^ь, В^с независимо друг от друга обозначают С1-С₄-алкил, арил или арил-С1-С₃-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1-С₃-алкил, С1С4-алкоксигруппу и нитрогруппу;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

характеризующийся тем, что защищенный Ό-глюкаль формулы XXX в которой В² является таким, как определено выше в настоящем изобретении; эпоксидируют с получением соответствующего глюкальоксида формулы XXXIV в которой В² является таким, как определено выше в настоящем изобретении;

и глюкальоксид формулы XXXIV вводят в реакцию с металлированным агликоном формулы VI в которой В¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

М обозначает литий-, магний-, цинк-, индий-, алюминий- или борсодержащий фрагмент; и получают продукт формулы XXXIII.
6. Способ по п.4 или 5, характеризующийся тем, что соединение общей формулы XXXIII превращают в соединение общей формулы I в которой В¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и В³ обозначает Н;

путем отщепления защитных групп В², не обозначающих водород.
7. Способ получения соединений общей формулы II в которой В¹ обозначает В-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и

- 38 014468

К² независимо друг от друга обозначают водород, (С₁-С₁₈-алкил)карбонил, (С₁-С₁₈алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил(С₁-С₃-алкил)карбонил, арил-С₁-С₃-алкил, аллил, К^аК^ЬК^с81, СК^аК^Ь0К^с, где две соседние группы К² могут быть связаны друг с другом с образованием мостиковой группы 81К^аК^Ь, СК^аК^Ь или СК^а0К^Ь-СК^а0К^Ь;

К^а, К^Ь, К^с независимо друг от друга обозначают С1-С4-алкил, арил или арил-С1-С3-алкил, где алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными галогеном;

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С₁-С₃-алкил, С₁С4-алкоксигруппу и нитрогруппу;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

характеризующийся тем, что производное глюкозы формулы XXXV в которой К² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

На1 обозначает Е, С1, Вг, С1-С₃-алкилкарбонилоксигруппу, С1-С₃-алкилоксикарбонилоксигруппу или С1 -С₃-алкилоксигруппу;

вводят в реакцию с металлированным агликоном формулы VI в которой К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и М обозначает литий-, магний-, цинк-, индий- или борсодержащий фрагмент; и получают продукт формулы II.
8. Способ получения соединений общей формулы V в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и X обозначает атом брома или атом йода;

характеризующийся тем, что производное бензоилхлорида формулы XII в которой X является таким, как определено выше;

или его производное, такое как ангидрид, сложный эфир бензойной кислоты или бензонитрил; вводят в реакцию с галогенбензолом формулы XXVII в которой Ζ⁵ обозначает атом фтора, хлора или йода;

в присутствии катализатора и получают промежуточное соединение формулы XXVI в которой X и Ζ⁵ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении; и промежуточное соединение формулы XXVI вводят в реакцию с К¹-ОН, где К¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, или его анионом в присутствии основания и получают производное бензофенона формулы VII

- 39 014468 в которой X и Я¹ являются такими, как определено выше в настоящем изобретении; и производное бензофенона формулы VII вводят в реакцию с восстановительным реагентом в присутствии кислоты Льюиса и получают соединение формулы V, определенное выше.
9. Способ получения соединения общей формулы II в которой Я¹ и Я² являются такими, как определено в п.2, характеризующийся тем, что агликон формулы V в которой X и Я¹ являются такими, как определено в п.8, получают способом по п.8 и указанное соединение общей формулы V превращают в металлоорганическое соединение формулы VI в которой Я¹ является таким, как определено выше в настоящем изобретении, и

М обозначает Ь1 или МдНа1, где На1 обозначает С1, Вг или I;

путем обмена галоген-металл или путем внедрения металла в связь углерод-галоген соединения общей формулы V и необязательно последующего переметаллирования; и указанное металлоорганическое соединение формулы VI вводят в реакцию с глюконолактоном общей формулы IV в которой Я² является таким, как определено выше в настоящем изобретении, способом по п.3 и получают промежуточный продукт формулы III в которой Я², Я' и Я¹ являются такими, как определено в п.3, и указанный промежуточный продукт формулы III вводят в реакцию с восстановительным реагентом по п.2 и получают соединение формулы II.
10. Способ по п.9, в котором в формуле II заместитель Я² обозначает водород и в формуле IV заместитель Я² обозначает защитную группу, определенную в п.3, и в формуле III заместитель Я² обладает таким же значением, как в формуле IV, или обозначает водород.
11. Способ по одному или большему количеству предыдущих пунктов, в котором Я¹ обозначает Ятетрагидрофуран-3-ил или З-тетрагидрофуран-3-ил.
12. Соединение общей формулы II в которой Я¹ обозначает Я-тетрагидрофуран-3-ил, З-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и

- 40 014468

К² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С₄-алкил)карбонил, (С1-С₄алкил)оксикарбонил, арил-метил, К^аК^ьК^с81; при условии, что по меньшей мере один заместитель К² не обозначает водород;

К^а, К^ь, К^с независимо друг от друга обозначают С_гС₄-алкил;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные группы.
13. Соединение общей формулы II по п.12, в которой К² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С4-алкил)карбонил или (С1-С4-алкил)оксикарбонил при условии, что по меньшей мере один заместитель К² не обозначает водород.
14. Соединение общей формулы II по п.12, выбранное из группы, включающей 1-хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(К)-тетрагидрофуран-3- илоксибензил)бензол;

1-хлор-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуран-3илоксибензил)бензол.
15. Соединение общей формулы III

он² '^С| 1 °^к'1 т III Р,²О' 'ок² ок²

в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и К² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С₄-алкил)карбонил, (С1-С₄алкил)оксикарбонил, арил-метил, К^аК^ьК^с81;

К^а, К^ь, К^с независимо друг от друга обозначают С_гС₄-алкил;

К' обозначает водород, С1-С₆-алкил;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные группы.
16. Соединение общей формулы III по п.15, в которой К² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С₄-алкил)карбонил или (С1-С₄-алкил)оксикарбонил.
17. Соединение общей формулы III по п.15, выбранное из группы, включающей 1-хлор-4-(1-метокси-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(К)-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол; 1-хлор-4-(1-метокси-О-глюкопираноз-1-ил)-2-(4-(8)-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол.
18. Соединение общей формулы VI в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и М обозначает Ы или МдНа1, где На1 обозначает С1, Вг или I.
19. Соединение общей формулы V в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и X обозначает Вг или I.
20. Соединение формулы V по п.19, выбранное из группы, включающей (8)-4-бром-1-хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3-илоксибензил)бензол; (К)-4-бром-1 -хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол; 4-бром-1-хлор-2-(4-тетрагидропиран-4-илоксибензил)бензол; (8)-4-йод-1 -хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол; (К)-4-йод-1 -хлор-2-(4-тетрагидрофуран-3 -илоксибензил)бензол; 4-йод-1-хлор-2-(4-тетрагидропиран-4-илоксибензил)бензол.
21. Соединение общей формулы VII или формулы XIX в которой К¹ обозначает К-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и

- 41 014468

X обозначает Вг или I.
22. Соединение формулы VII по п.21, выбранное из группы, включающей (5-бром-2-хлорфенил)-(4-(Я)-тетрагидрофуран-3-илоксифенил)метанон; (5-бром-2-хлорфенил)-(4-(8)-тетрагидрофуран-3-илоксифенил)метанон;

(5-йод-2-хлорфенил)-(4-(Я)-тетрагидрофуран-3-илоксифенил)метанон; (5-йод-2-хлорфенил)-(4-(8)-тетрагидрофуран-3-илоксифенил)метанон.
23. Соединение общей формулы XXVI в которой X обозначает Вг или I и

Ζ обозначает гидроксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₄-алкилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, арил-С1-С₃-алкилсульфонилоксигруппу, ди(С1-С₆-алкилокси)боронил, дигидроксиборонил, КЕ₃В, NаΕ₃В или Ь1Р₃В; и

Ь1 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С1-С₃-алкил, С1С4-алкоксигруппу и нитрогруппу;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные или нафтильные группы, которые могут быть моно- или полизамещенными с помощью Ь1;

при условии, что соединения, в которых X обозначает Вг, Ζ обозначает бром и в которых X обозначает Вг, а Ζ обозначает йод, не включены.
24. Соединение формулы XXVI по п.23, выбранное из группы, включающей (5-бром-2-хлорфенил)-(4-фторфенил)метанон;

(5-йод-2-хлорфенил)-(4-фторфенил)метанон.
25. Соединение общей формулы XXXII в которой Я¹ обозначает Я-тетрагидрофуран-3-ил, 8-тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил и Я² независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С₄-алкил)карбонил, (С1-С4алкил)оксикарбонил, арил-метил, Я^аЯ^ьЯ^с81;

Я^а, Я^ь, Я^с независимо друг от друга обозначают С1-С₄-алкил;

где арильные группы, указанные в определении приведенных выше групп, означают фенильные группы.

О Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2