EA008255B1 - Бензконденсированные гетероариламидные производные тиенопиридинов, применяемые в качестве терапевтических агентов, фармацевтические композиции, включающие их, и способы их применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой I, и к их пролекарствам или метаболитам либо фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений, указанных пролекарств и указанных метаболитов, где Z, Y, R, R, R, Rи Rтакие, как определено в описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, и к способам лечения гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих введением соединений формулы I

Description

В данной заявке испрашивается приоритет на основании заявки США № 60/389110, поданной 14 июня 2002 г., которая включена в данное описание во всей своей полноте в качестве ссылки для всех целей.

Область техники

Данное изобретение относится к новому тиенопиридину и новым производным тиенопиридина, которые полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественная опухоль, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений при лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно у человека, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Уровень техники

Известно, что клетки могут становиться злокачественными посредством трансформации части ее ДНК в онкоген (т.е. в ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, которые являются аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать трансформацию клеток. Альтернативно, чрезмерная экспрессия обычной протоонкогенной тирозинкиназы также может привести к пролиферативным расстройствам, иногда давая злокачественный фенотип.

Рецепторы тирозинкиназ представляют собой большие ферменты, которые охватывают мембрану клетки и имеют внеклеточный домен связывания для факторов роста, таких как фактор роста эпидермиса, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая действует как киназа по отношению к фосфорилату, определенному тирозиновому остатку белков и, следовательно, влияет на пролиферацию клеток.

Описанные выше тирозинкиназы могут быть классифицированы как киназы рецепторы фактора роста (например, ЕСЕК, РИСЕК, ЕСЕК и етЬВ2) или не рецепторы (например, е-ые и Ьет-аЫ). Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются в обычных злокачественных опухолях человека, таких как рак груди, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак желудка, лейкемия и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Аберрантная активность егЬВ2 отмечена при раке груди, яичников, немалых клеток легкого, поджелудочной железы, желудка и прямой кишки. Также было показано, что рецептор фактора роста эпидермиса (ЕСЕК) мутирует или чрезмерно экспрессируется во многих злокачественных опухолях человека, таких как рак мозга, легких, чешуйчатых клеток, мочевого пузыря, желудка, груди, головы и шеи, пищевода, гинекологических органов и щитовидной железы. Таким образом, полагают, что ингибиторы рецептора тирозинкиназ, такие как соединения настоящего изобретения, полезны в качестве селективных ингибиторов роста злокачественных клеток у млекопитающих.

Также было показано, что ингибиторы ЕСЕК могут быть полезны при лечении заболеваний поджелудочной железы и почек (таких как пролиферативный гломерулонефрит и вызванные диабетом болезни почек) и могут снижать успешное внедрение бластоцита и поэтому может применяться в качестве контрацептива. См. публикацию международной заявки νθ 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), включенную в данное описание в качестве ссылки.

Известно, что факторы роста полипептида, такие как фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), имеющие высокое сродство к рецептору инсерт-домен-содержащей киназы человека (КИК) или рецептору киназы 1 печени эмбрионов мышей (ЕЬК-1), были связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток и, более конкретно, васкулогенезом и ангиогенезом. См. публикацию международной заявки \УО 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), включенную в данное описание в качестве ссылки. Агенты, такие как соединения настоящего изобретения, которые способны связываться или модулировать КИК/ЕЬК-1 рецептор, могут применяться для лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, таких как диабет, диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермиса.

Соединения, которые полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, также описаны в следующих патентах и заявках: публикация международной заявки на патент РСТ \УО 00/38665 (опубликована 6 июля 2001 г.), публикация международной заявки на патент РСТ \УО 97/49668 (опубликована 31 декабря 1997 г.), публикация международной заявки на патент РСТ \УО 98/23613 (опубликована 4 июня 1998 г.), заявка на патент США № 60/360952 (подана 1 марта 2002 г.), заявка на патент США № 60/299879 (подана 21 июня 2001 г.), заявка на патент США № 09/502129 (подана 10 февраля 2000 г.), заявка на патент США № 60/209686 (подана 6 июня 2000 г.), заявка на патент США № 60/214373 (подана 28 июня 2000 г.), заявка на патент США № 08/953078 (подана 17 октября 1997 г.), патент США № 6071935, выданный 6 июня 2000 г., публикация международной заявки на патент РСТ \УО 96/30347 (опубликована 3 октября 1996 г.), публикация международной заявки на патент РСТ \УО 96/40142 (опубликована 19 декабря 1996 г.), публикация международной заявки на патент РСТ \УО 97/13771 (опубликована 17 апреля 1997 г.) и публикация международной заявки на патент РСТ \УО 95/23141 (опубликована 31 августа 1995 г.). Все указанные выше патенты и заявки включены в данное описание в качестве

- 1 008255 ссылок во всей своей полноте.

Краткое описание изобретения

В одном из аспектов данное изобретение относится к соединению, представленному формулой I

N I где

Υ является -ΝΗ-, -0-, -8- или -СН₂-;

Ζ является -0-, -8- или -Ν-;

В¹⁴ является С1-Сбалкилом, С|-С₆алкиламино. С1-Сбалкилгидрокси, С₃-С₁₀циклоалкиламино или метилуреидогруппой;

В¹⁵ и В¹⁷ независимо являются Н, галогеном или С₁-С₆алкилом, незамещенным или замещенным одним или более В⁵;

В¹⁶ является Н или С₁-Сбалкилом, предпочтительно метилом, когда Ζ является Ν, и В¹⁶ отсутствует, когда Ζ является -О- или -8-;

В¹¹ является Н, С1-С6алкилом, С3-С10циклоалкилом, -С(О)ЛВ¹²В¹³, -С(О)(С6-С₁₀арилом), -(СН₂)₁(С₆С₁₀арилом), -(СН₂)₁(5-10-членным гетероциклом), -(СН₂)^В¹²В¹³, -8О2ЛВ¹²В¹³ или -СО2В¹², где указанные фрагменты С₁-С₆алкил, -С(О)(С₆-С₁₀арил), -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил), -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл) указанной группы В¹¹ являются незамещенными или замещены одним или более В⁵;

каждый В⁵ независимо выбирают из галогена, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -ОС(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -ЛВ⁶С(О)В⁷, -С(О)ЛВ⁶В⁷, -ΝΚ.⁶ΚΛ -ОВ⁹, -8О2ЛВ⁶В⁷, С1-С₆ алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₁-С₆алкиламино, -(СН₂),О(СН₂)_ЧЛВ⁶В⁷, -(СН2)1О(СН2)ЧОВ⁹, -(СН2)ОВ⁹, -8(О);(С1-С6алкила), -(СН2)1(С6-С10арила), -(СН2)1(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН2)1(С6-С10арила), -(СН2)1О(СН2),(С6-С10арила), -(СН2)1О(СН2)ч(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН2)1(5-10-членного гетероцикла), -(СН.ДХВ (С11;)\ВВ , -(СН;).\В СН;С(О)\В'В , -(СН;).\В'(СН2)чЛВ⁹С(О)В⁸, -(СН;).\В (СН2)1О(СН2)_ЧОВ⁹, -(С1(С1Е) 8(()).(0-(23.11^1.13), -(СН.ДХВ (СНДВ, -8О2(СН2)4(С6-Сюарила) и -8О2(СН2)1(5-10-членного гетероцикла), где -(СН2)Ч- и -(СН2)1- фрагменты указанных групп В⁵ необязательно включают двойную или тройную углерод-углеродную связь, где ΐ является целым числом от 2 до 6, и алкил, арил и гетероцикл в указанных группах В⁵ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -ОН, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -ОС(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -ЛВ⁶С(О)В⁷, -С(О)ЛВ⁶В⁷, -(СН2)1ЛВ⁶В⁷, С1-С6алкила, С3С10циклоалкила, -(СН₂\(С₆ ^-С₁₀арила), -(СН₂\(5-10-членного гетероцикла), -(СН₂)₄О(СН₂)_ЧОВ⁹ и

-(СНдОВ;

каждый В⁶ и В⁷ независимо выбирают из Н, ОН, С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, -(СН2)4(С6С10арила), -(СН2)/5-10-членного гетероцикла), -(СН2)4О(СН2)пОВ⁹, -(СН2)₄СЛ(СН₂)₄ОВ⁹,

-(СН₂)₁СЛ(СН₂)₁В⁹ и -(СН2)(ОВ⁹, и алкил, арил и гетероцикл в указанных В⁶ и В⁷ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -СО(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -ЛВ⁹С(О)В¹⁰, -С(О)ЛВ⁹В¹⁰, -ЛВ⁹В¹⁰, С1-С₆алкила, -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арила), -(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла), -(СН₂)О (СН₂)_ЧОВ⁹ и -(СН₂)(.ОВ⁹, где если В⁶ и В⁷ оба присоединены к одному и тому же атому азота, то В⁶ и В⁷ не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода;

каждый В⁸ независимо выбирают из Н, С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, -(СН₂)₄(С₆-С₁₀арила) и -(СН₂Х(5-10-членного гетероцикла);

каждый В⁹ и В¹⁰ независимо выбирают из Н, -ОВ⁶, С1-С6алкила и С3-С10циклоалкила;

где _) является целым числом от 0 до 2, ΐ является целым числом от 0 до 6, с.| является целым числом от 2 до 6; и каждый В¹² и В¹³ независимо выбирают из Н, С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, -(СН₂\(С₃С₁₀циклоалкила), -(СН₂)₄(С₆-С₁₀арила), -(СН₂)₄(5-10-членного гетероцикла), -(СН₂)₄О(СН₂)_ЧОВ⁹- и

-(СН₂)₁ОВ⁹, и алкил, арил и гетероцикл в указанных группах В¹² и В¹³ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из В⁵, или В¹² и В¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₅-Сцазабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолиниль

- 2 008255 ное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено одним или более заместителями К⁵, где К¹² и К¹³ не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода;

или их пролекарствам, или фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений и указанных пролекарств.

В одном из вариантов соединения формулы I К¹¹ является -(СН2)1(5-10-членным гетероциклом), -Ο(Θ)ΝΚ¹²Κ¹³, -§Ο2ΝΚ¹²Κ¹³ или -СО2К¹², где указанная -(СН2)₁(5-10-членный гетероцикл) группы К¹¹ является незамещенным или замещен одним или более К⁵; и где каждый К¹² и К¹³ независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, -(СН2)1(С3-С10циклоалкила), -(СН2)1(С6-С10арила), -(СН2)1(5-10членного гетероцикла), -(СН2)1О(СН2)ЧОК⁹- и -(СН2)ОК⁹, и алкил, арил и гетероцикл в указанных К¹² и К¹³ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из групп К⁵, или К¹² и К¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено одним или более заместителями К⁵, где К¹² и К¹³ не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода.

В другом варианте соединения формулы I К¹¹ является -(СН₂)₁(5-10-членным гетероциклом) и ^^ΝΕ.¹²^³.

17 14 1 7 14

В еще одном варианте соединения формулы I К является -С.’(О^К К , где К и К независимо выбирают из Н, С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, -(СН₂)₁(С₃-С₁₀циклоалкила), -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арила), -(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла), -(СН₂)₁О(СН₂)_ЧОК⁹- и -(СН2)1ОК⁹, где ΐ равно целому числу от 0 до 6, с.| равно целому числу от 2 до 6, и алкил, арил и гетероцикл в указанных К¹² и К¹³ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из К⁵, или К¹² и К¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями К⁵, где К¹² и К¹³ не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода.

В еще одном варианте соединения формулы I К является ^(Θ)ΝΕ. К , где К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К является ^(Θ)ΝΕ. К , где К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К является ^(Θ)ΝΕ. К , где К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо, где указанное пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К является ^(Θ)ΝΕ. К , где К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидильное кольцо, где указанное пирролидинильное или пиперидильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К является -С(О^К К , где К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, где указанное пирролидинильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К является -С(О^К К , где К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ильное кольцо, где указанное пирролидин-1-ильное кольцо является незамещенным или замещено 1-5 заместителями К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К¹¹ является -(СН₂Х(5-10-членным гетероциклом), где указанный -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами К⁵.

- 3 008255

В еще одном варианте соединения формулы I К¹¹ является -(СН₂)₁(5-8-членным гетероциклом), где указанный -(СН₂Х(5-8-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К¹¹ является -(СН₂)₁(5-6-членным гетероциклом), где указанный -(СНДфб-б-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К¹¹ является -(СНДфб-членным гетероциклом), где указанный -(СНДфб-членный гетероцикл) является незамещенным или замещен 1-5 группами К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К¹¹ является -(СН₂)₁тиазолилом, где 1 равно целому числу от 0 до 6, и где указанный -(СН₂)₁тиазолил является незамещенным или замещен 1-5 группами К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К¹¹ является тиазолилом, где указанный тиазолил является незамещенным или замещен 1-5 группами К⁵.

В еще одном варианте соединения формулы I К¹¹ является имидазолилом, где указанный имидазолил является незамещенным или замещен 1-5 группами К⁵.

Данное изобретение также относится к соединениям, представленным формулой II

где

Ζ является -0-, -8- или -Ν-;

К¹⁴ является С1-С₆алкилом, С1-С₆алкиламино, С1-С₆алкилгидрокси, Сз-Сюциклоалкиламино или метилуреидогруппой;

К¹⁵ и К¹⁷ независимо являются Н, галогеном или С1-С₆алкилом;

К¹⁶ является Н или С1-С₆алкилом, когда Ζ является Ν; и К¹⁶ отсутствует, когда Ζ является -О- или -8-; и где К¹¹ такой, как определено для указанных соединений, пролекарств, метаболитов, солей или сольватов указанных соединений формулы I, или их пролекарствам или метаболитам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений, указанных пролекарств или указанных метаболитов.

В одном варианте К¹⁶ является метилом.

В другом варианте К¹⁴ является метилом.

Данное изобретение также относится к соединениям, представленным формулой III

К¹⁴ является С1-С₆алкилом, С1-С₆алкиламино, С1-С₆алкилгидрокси, С₃-Сюциклоалкиламино или метилуреидогруппой;

К¹⁵ и К¹⁷ независимо являются Н, галогеном или С1-С₆алкилом; и

К¹¹ является гетероциклической или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из -С(О)ОК⁸, С1-С₆алкила и -(СН^ОК⁹, где 1 равно целому числу от 0 до 6;

каждый К⁸ независимо выбирают из Н, С1-С₆алкила, С₃-Сюциклоалкила, -(СНД^Сб-Сюарила) и -(СН₂Х5-10-членного гетероцикла), где 1 равно целому числу от 0 до 6;

каждый К⁹ независимо выбирают из Н, С1-С₆алкила и С₃-Сюциклоалкила; С₃-Сц)Циклоалкила;

или их про лекарствам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений и указанных про лекарств.

В другом варианте данное изобретение относится к соединению, представленному формулой IV

-4008255 где

К¹⁴ является Сх-Сбалкилом, С₁-С₆алкиламино, С1-С₆алкилгидрокси, Сз-Сюциклоалкиламино или метилуреидогруппой;

К¹⁵ и К¹⁷ независимо являются Н, галогеном или С_х-С_балкилом; и

К¹¹ является гетероциклической или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из -С(О)ОК⁸, С₁-С_балкила и -(СН₂)хОК⁹, где ΐ равно целому числу от 0 до б;

каждый К⁸ независимо выбирают из Н, С₁-С_балкила, С₃-С₁₀циклоалкила, -(СН₂\(С_б-С₁₀арила) и -(СН₂\(5-10-членного гетероцикла), где ΐ равно целому числу от 0 до б;

каждый К⁹ независимо выбирают из Н, С₁-С_балкила и С₃-С₁₀циклоалкила;

или их пролекарствам или метаболитам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений, указанных пролекарств или указанных метаболитов.

Указанные выше соединения формул II, III и IV могут применяться для получения указанного выше соединения формулы I.

В другом варианте данное изобретение включает соединения, выбранные из группы, включающей

- 5 008255

или их пролекарства или метаболиты, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений, указанных пролекарств или указанных метаболитов.

- 6 008255

Пациенты, которые могут получать лечение соединениями формулы I и их пролекарствами, фармацевтически приемлемыми солями или сольватами указанных соединений и указанных пролекарств, согласно способам настоящего изобретения включают, например, пациентов, которым был поставлен такой диагноз, как псориаз, ДГП, рак легких, рак глаз, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная и внутриглазная меланома, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, гинекологические опухоли (например, саркома матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома вагины или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, околощитовидной железы или надпочечников), саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническая или острая лейкемия, твердые опухоли у детей, лимфоцитные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника (например, карцинома клеток почек, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиомы ствола мозга или аденомы слизистых).

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, и способам лечения аномального роста клеток посредством введения пролекарств соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободную аминогруппу, амидогруппу, гидроксигруппу или карбоксильную группу, могут быть превращены в пролекарства.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте, указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения злокачественных опухолей, таких как рак мозга, легких, офтальмологических органов, чешуйчатых клеток, мочевого пузыря, желудочнокишечного тракта, груди, головы, шеи, почек, яичников, простаты, проктологических органов, пищевода, гинекологических органов или щитовидной железы. В другом варианте указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения незлокачественных пролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ДГП)).

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы или почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и вызванную диабетом болезнь почек) у млекопитающих, которая содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики имплантации бластоцита у млекопитающих, которая содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, атеросклероз, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса.

Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства. В одном варианте указанный способ относится к лечению злокачественных опухолей, таких как рак мозга, офтальмологических органов, чешуйчатых клеток, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, груди, головы, шеи, пищевода, простаты, проктологических органов, легких, почек, яичников, гинекологических органов или щитовидной железы. В другом варианте указанный способ относится к лечению нераковых пролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ДГП)).

Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или

- 7 008255 сольвата указанного соединения и указанного пролекарства в сочетании с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, вставочные антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антигормоны и антиандрогены.

Лечение гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ингибитора тирозинкиназы рецептора УЕСЕ, может привести к постепенному увеличению кровяного давления. Соединения настоящего изобретения могут применяться в сочетании с антигипертензивным средством, таким как ЫОКУАБС или РЯОСАКО1А ХЬ, выпускаемым на рынок фирмой РПхсг. для применения в лечении гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения, пролекарства, метаболита, соли или сольвата по п.1 формулы изобретения, терапевтически эффективное количество соединения, пролекарства, метаболита, соли или сольвата антигипертензивного средства, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также включает фармацевтическую композицию для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, которая содержит количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, эффективное для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, которая содержит количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, в сочетании с количеством химиотерапевтического агента, где количество соединения, соли, сольвата или пролекарства в сочетании с химиотерапевтическим агентом являются эффективным для ингибирования аномального роста клеток. Многие химиотерапевтические агенты известны в данной области. В одном варианте, химиотерапевтический агент выбирают из группы, включающей митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, вставочные антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, антигормоны, например, антиандрогены.

Данное изобретение также относится к способу ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, где способ включает введение млекопитающему количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, в сочетании с радиотерапией, где количество данного соединения, соли, сольвата или пролекарства в сочетании с радиотерапией является эффективным для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих. Методики проведения радиотерапии известны в данной области, и эти методики могут применяться в сочетанной терапии, описанной выше. Введение соединения настоящего изобретения в такой сочетанной терапии может быть определено, как описано ниже.

Полагают, что соединения формулы I могут делать аномальные клетки более чувствительными к действию радиации с целью прекращения и/или ингибирования роста таких клеток. Следовательно, данное изобретение также относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающих для лечения радиацией, который включает введение млекопитающему количества соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, где данное количество является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток для лечения радиацией. Количество соединения, соли, сольвата или пролекарства в данном способе может быть определено методом установления эффективных количеств таких соединений, представленным ниже.

Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, которая содержит количество соединения формулы I или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и указанного пролекарства, или его меченного изотопами производного, и количество одного или более веществ, выбранных из антиангиогенетических агентов, ингибиторов преобразования сигнала и антипролиферативных агентов.

Антиангиогенетические агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матрикс-металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матрикс-металлопротеиназы 2) и ингибиторы СОX-II (циклооксигеназы II), могут применяться в сочетании с соединением формулы I и фармацевтическими композициями, описываемыми в данном описании. Примеры полезных ингибиторов СОХ-П включают СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), вальдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в XV О 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), νθ 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), заявке на европейский патент № 97304971.1 (подана 8 июля 1997 г.), заявке на европейский патент № 99308617.2 (подана 29 октября 1999 г.), νθ 98/07697 (опубликована 26 февраля 1998 г.), νθ 98/93516 (опубликована 29 января 1998 г.), νθ 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 г.), νθ 98/34915 (опубликована 13

- 8 008255 августа 1998 г.), №0 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), №0 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), публикации европейского патента 606046 (опубликован 13 июля 1994 г.), публикации европейского патента 931788 (опубликован 28 июля 1999 г.), №0 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), №0 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), №0 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 г.), №0 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), все из которых включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Предпочтительные ингибиторы ММР-2 и ММР-9 включает те, которые обладают незначительным действием или отсутствием действия в отношении ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются те, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 по отношению к другим матрикс металлопротеиназам (например, ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).

Некоторые специфические примеры ингибиторов ММР, полезных в соответствии с данным изобретением, включают приномастат, К0 32-3555, КБ 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке:

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;

гидроксиамид 3 -экзо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты;

гидроксиамид (3К,2К) 1 -[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклобутил)амино] пропионовая кислота;

гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

гидроксиамид (К) 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты;

гидроксиамид (2К,3К) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовая кислота;

гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3 -эндо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты; и гидроксиамид (К) 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.

Другие антиангиогенетические агенты, включая другие ингибиторы СОХ-11 и другие ингибиторы ММР также могут применяться в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, пролекарства, метаболита, соли или сольвата по п.1 формулы изобретения, в сочетании с терапевтически эффективным количеством антигипертензивного средства.

Соединение формулы I также может применяться с ингибиторами сигнальной трансдукции, такими как агенты, которые могут ингибировать ответ БОРК (рецептор фактора роста эпидермиса), такие как антитела БОРК, антитела БОР и молекулы, которые являются ингибиторами БОРК; ингибиторы УБОР (фактор роста эндотелия сосудов), такие как рецепторы и молекулы УЕОР, которые могут ингибировать УЕОР; и ингибиторы рецептора егЬВ2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с рецептором егЬВ2, например, НЕКСЕРТГЛ™ (ОепеШесй, 1пс. из 8ои1й 8ал Ргапсщсо, СаШогша, ИЗА),

Ингибиторы ЕОРК описаны в, например, №0 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), №0 98/14451 (опубликована 9 апреля 1998 г.), №0 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), и патенте США 5747498 (выдан 5 мая 1998 г.), и такие вещества могут применяться в соответствии с данным изобретением, как описано в данном описании. Ингибирующие ЕОРК агенты включают, но не ограничива

- 9 008255 ются ими, моноклональные антитела С225 и анти-ЕСЕК 22МаЬ (1тС1опе 8у51ет5 Й1согрога1еб οί Νο\ν Уотк, №\ν Уотк, И8А), соединения ΖΌ-1893 (Акй^епеса), ΒΙΒΧ-1382 (Боекппдег 1пдеШе1т), МИХ-447 (Мебагех 1пс. оЕ Лппапба1е, №\ν .Гегкеу, И8Л) и ОЬХ-103 (Мегск & Со. оЕ ^кйейоике 81аИоп, №\ν .Гегкеу, И8Л), УКСТС-310 (УеШесй Кекеатсй) и токсин синтеза ЕСЕ (8етадеп 1пс. оЕ НоркЫоп, Маккасйикейк). Эти и другие ингибирующие ЕСЕК агенты могут применяться в соответствии с данным изобретением.

Ингибиторы УЕСЕ, например, 8И-5416 и 8и-6668 (8идеп 1пс. оЕ 8ои111 8ап Егапшксо, СайЕотша, И8Л) также могут быть объединены с соединением настоящего изобретения. Ингибиторы УЕСЕ описаны в, например, XVО 99/24440 (опубликована 20 мая 1999 г.), международной заявке РСТ/1Б99/00797 (подана 3 мая 1999 г.), νθ 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), νθ 99/61422 (опубликована 2 декабря 1999 г.), патенте США 5834504 (выдан 10 ноября 1998 г.), νθ 98/50356 (опубликована 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (выдан 16 марта 1999 г.), патенте США 5886020 (выдан 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (выдан 11 августа 1998 г.), νθ 99/10349 (опубликована 4 марта 1999 г.), νθ 97/32856 (опубликована 12 сентября 1997 г.), νθ 97/22596 (опубликована 26 июня 1997 г.), νθ 98/54093 (опубликована 3 декабря 1998 г.), νθ 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.), и νθ 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), которые включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Другие примеры некоторых ингибиторов УЕСЕ, применяемых в соответствии с данным изобретением, включают 1М862 (Суйап 1пс. оЕ Кнк1апб, Vа8Ыпд1оп, И8А); и анти-УЕСЕ моноклональные антитела от СепеЮск 1пс. оЕ 8ои111 8ап Етапаксо, СайЕотша; и ангиозим, синтетический рибозим от Е|Ьохуте (Бои1бег, Со1огабо) и СЫтоп (ЕтетууШе, СайЕотша). Эти и другие ингибиторов УЕСЕ могут применяться в соответствии с данным изобретением, как описано в данном описании.

Ингибиторы рецептора егЬВ2, такие как СV-282974 (С1ахо Vе11сοте р1с.) и моноклональные антитела АК-209 (Агопех Рйагтасеийса1к 1пс. оЕ Тйе Vοοб1апб8, Техак, И8А), и 2В-1 (СЫтоп) также могут быть объединены с соединением настоящего изобретения, например, те, которые описаны в νθ 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 88/35146 (опубликована 15 июля 1999 г.), νθ 99/35132 (опубликована 15 июля 1999 г.), νθ 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), νθ 97/13760 (опубликована 17 апреля 1997 г.), νθ 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (выдан 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выдан 2 марта 1999 г.), которые включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецептора егЬВ2, применяемые в соответствии с данным изобретением, также описаны в предварительной заявке на патент США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г. и предварительной заявке на патент США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., которые включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецептора егЬВ2 и вещества, описанные в указанных выше заявках РСТ, патентах США и предварительных заявках на патент США, а также другие соединения и вещества, которые ингибируют рецептор егЬВ2, могут применяться вместе с соединениями настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения также могут применяться вместе с другими агентами, применяемыми при лечении аномального роста клеток или рака, включая, но не ограничиваясь ими, агенты, способные улучшать противоопухолевую иммунную реакцию, такие как антитела СТЬА4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4), и другие агенты, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, и подобные. Определенные антитела СТЬА4, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением, включают те, которые описаны в предварительной заявке на патент США 60/113647 (подана 23 декабря 1998 г.), которая включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте, однако, другие антитела СТЬА4 также могут применяться в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, охваченным формулой Ι, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно существующего в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Е и ³⁶С1, соответственно. Соединения настоящего изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений и указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем данного изобретения. Определенные меченые изотопами соединения настоящего изобретения, например, те, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как ³Н и ¹⁴С, применяются в лекарственных средствах и/или в исследованиях распределения субстрата ткани. Тритированные, например ³Н, и углерод-14, например ¹⁴С, изотопы особенно предпочтительны из-за простоты их получения и обнаружения. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, могут дать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стойкости, например, увеличенного периода полураспада ш у1уо, или пониженной дозировке и, следовательно, они могут быть предпочтительны в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения формулы I, II, III и IV настоящего изобретения и их пролекарства обычно могут быть получены способами, приведенными на схемах и/или в примерах, представленных ниже, замещением легко доступным меченым изотопами

- 10 008255 реагентом не меченного изотопами реагента. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут независимо применяться в паллиативной неоадъювантной/адъювантной терапии для облегчения симптомов, связанных с заболеваниями, указанными выше, а также симптомов, связанных с аномальным ростом клеток. Такая терапия может представлять собой монотерапию или может проводиться в сочетании с химиотерапией и/или иммунотерапией.

Термины «аномальный рост клеток» и «гиперпролиферативное заболевание» в данном описании являются взаимозаменяемыми.

«Аномальный рост клеток» в данном описании относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования), включая аномальный рост нормальных клеток и рост аномальных клеток. Это включает, но не ограничивается ими, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), доброкачественных и злокачественных, экспрессирующих активированный Как онкоген; (2) опухолевых клеток, доброкачественных и злокачественных, в которых Как белок активирован в результате онкогенной мутации в другом гене; (3) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых имеет место аберрантная активация Как. Примеры таких доброкачественных пролиферативных заболеваний включают псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты, вирус папилломы человека (ВПЧ) и рестеноз. «Аномальный рост клеток» также относится к и включает аномальный рост клеток, доброкачественных и злокачественных, вследствие активности фермента фарнезилпротеинтрансферазы.

Термин «лечить» в данном описании, если не указано иначе, означает изменение в обратную сторону, облегчение, ингибирование развития или профилактику расстройства или состояния, к которому применяется указанный термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение» в данном описании относится к действию лечения в смысле термина «лечить», определенного выше.

Термин «галоген» в данном описании, если не указано иначе, относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительными группами галогена является фтор, хлор и бром.

Термин «алкил» в данном описании, если не указано иначе, относится к насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую, циклическую или разветвленную структуру.

Термин «алкокси» в данном описании, если не указано иначе, означает О-алкильные группы, где «алкил» такой, как определено выше.

Термин «арил» в данном описании, если не указано иначе, означает органический радикал, производный от ароматического углеводорода удалением одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.

Термин «гетероциклическая группа» в данном описании, если не указано иначе, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы. Если не указано иначе, предпочтительные гетероциклические группы включают группы, имеющие от 3 до 13 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце, еще более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце. Кроме того, предпочтительные гетероциклические группы включают группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и N. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные системы колец и системы колец, замещенные одной или двумя оксо (=О) группами, такие как пирролидин-2-он. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил, примером 13-членной гетероциклической группы является карбазольная группа. Примеры не ароматической гетероциклической группы включают пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазинил. Примеры ароматических гетероциклических групп включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил и тиазолил. Гетероциклические группы, имеющие сконденсированное бензольное кольцо, включают бензимидазолил, бензофуранил и бензо [1,3] диоксолил.

Фраза «фармацевтически приемлемая соль» в данном описании, если не указано иначе, означает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях или пролекарствах формулы I. Соединения и пролекарства формулы I, которые являются основными по природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений и пролекарств формулы I, включают те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1.1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3нафталин)].

Соединения и пролекарства формулы I, которые являются кислыми по природе, способны образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и особенно соли натрия и калия.

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные атомы углерода. Такие диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физическо-химических

- 11 008255 отличий методами, известными специалистам в данной области, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерных смесей в диастереомерную смесь реакцией с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, считаются частью данного изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут, в определенных случаях, существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.

Термин «пролекарство» в данном описании, если не указано иначе, означает соединения, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые при введении высвобождают лекарственное средство ίη νίνο вследствие определенных химических или физиологических процессов (например, пролекарство при попадании в среду с физиологическим рН превращается в желаемую форму лекарства).

Пролекарства включают соединении, в которых аминокислотный остаток или пептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединена через амидную или сложноэфирную группу со свободной амино, гидрокси или карбоксильной группой соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются ими, 20 природных аминокислот, обычно обозначенных тремя буквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Также охвачены дополнительные типы пролекарств. Например, свободные карбоксильные группы могут быть превращены в амиды или сложные алкиловые эфиры. Свободные гидроксигруппы могут быть превращены с использованием групп, включающих, но не ограничивающихся ими, полусукцинаты, сложные эфиры фосфата, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в Лбмапсеб Эгид Эс1туету Κ.θνίθ·^8, 1996, 19, 115. Также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, карбонатные пролекарства, сложные эфиры сульфоната и сульфата гидроксигрупп. Превращение гидроксигрупп в (ацилокси)метиловые и простые (ацилокси)этиловые эфиры, в которых ацильная группа может быть алкиловым эфиром, необязательно замещенные группами, включающими, но не ограничивающимися ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или в которых ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, таким как описано выше, также включены. Пролекарства этого типа описаны в 1. Меб. Сйеш. 1996, 39, 10. Свободные амины также могут быть превращены в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти пролекарства могут содержать группы, включающие, но не ограничивающиеся ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты.

Должно быть понятно, что любой сольват (например, гидрат) соединений формулы I и их пролекарств может применяться в соответствии с данным изобретением.

Термины «содержащий» и «включающий» в данном описании применяются в их открытом, неограничивающем смысле.

Термин «алкил» в данном описании относится к прямым и разветвленным алкильным группам, имеющим от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил, нпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (1Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и подобные.

Термин «гетероалкил» в данном описании относится к прямым и разветвленным алкильным группам, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из 8, О или N.

Термин «алкенил» относится к прямым и разветвленным алкенильным группам, имеющим от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкенильных групп включают проп-2-енил, бут-2енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил и подобные.

Термин «алкинил» относится к прямым и разветвленным алкинильным группам, имеющим от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкинильных групп включают проп-2-инил, бут-2инил, бут-3-инил, 2-метилбут-2-инил, гекс-2-инил и подобные.

Термин «арил» (Аг) относится к моноциклическим и полициклическим ароматическим кольцевым системам, содержащим только углерод и водород. Предпочтительные арильные группы имеют от 4 до 20 атомов в кольце, и более предпочтительно, от 6 до 14 атомов в кольце. Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие фрагменты:

- 12 008255

Термин «гетероарил» (гетеро Аг) относится к арильной группе, которая включает один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. Полициклические гетероарильные группы могут быть конденсированными и несконденсированными. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие фрагменты:

Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, содержащему только углерод и водород, который является насыщенным. Предпочтительные циклоалкильные группы включают группы, имеющие от трех до двенадцати атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце, еще более предпочтительно, от 5 до 6 атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты:

«Гетероциклоалкильные» группы включают циклоалкильные группы, которые имеют, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают:

- 13 008255

Термин «гетероциклический» охватывает как гетероциклоалкильные, так и гетероарильные группы.

Термин «алкокси» относится к радикалу -О-К, где К. является алкилом, таким как определено выше. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси и подобные.

Термин «галоген» относится к хлору, фтору, брому или йоду. Термин «гало» относится к хлору, фтору, брому или йоду.

Термин «спирт» относится к радикалу -К-ОН, где К является алкилом, алкенилом, алкинилом, Аг, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом, таким как определено выше.

Примеры спиртов включают метанол, этанол, пропанол, фенол и подобные.

Термин «ацил» означает -С(О)К, -С(О)ОК, -ОС(О)К или -ОС(О)ОК, где К является алкилом, алкенилом, алкинилом, Аг, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом, таким как определено выше.

Термин «амид» относится к радикалу -С(О)М(К')(К), где К' и К каждый независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, -ОН, алкокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила или арила, такого как определено выше; или К' и К циклизованные вместе с атомом азота образуют гетероциклоалкил или гетероарил, такой как определено выше.

Термин «замещенный» в данном описании означает, что указанная группа, например алкильная группа, может иметь один или более заместителей.

Если сами заместители не совместимы со способами синтеза в соответствии с данным изобретением, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая устойчива в условиях реакции, используемых в данных способах. Защитные группы могут быть удалены в подходящий момент последовательности реакций способа с получением желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты для различных заместителей, в которых используются такие защитные группы, хорошо известны специалистам в данной области; примеры могут быть найдены в Т. Сгееие апб Р. \Уи1з. Рго1есбпд Сгоирз ίη Сйет1са1 8уп111ез13 (3^гб еб.), ίοΐιη У11еу & 8опз, ΝΥ (1999), которая включена в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте. В некоторых случаях заместитель может быть определенным образом выбран так, чтобы быть реакционноспособным в условиях реакции, используемой в способах в соответствии с данным изобретением. В таких случаях условия реакции превращают выбранный заместитель в другой заместитель, который либо полезен как промежуточное соединение в способах в соответствии с данным изобретением, либо является желаемым заместителем в целевом соединении.

Некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в различных стереоизомерных или таутомерных формах. Данное изобретение охватывает все такие ингибирующие пролиферацию клеток соединения, включая активные соединения в виде одинарных чистых энантиомеров (например, практически не содержащих другие стереоизомеры), рацематов, смесей энантиомеров и/или диастереомеров и/или таутомеров.

Предпочтительно, соединения настоящего изобретения, которые оптически активны, применяют в оптически чистой форме.

Как, в общем, понятно специалистам в данной области, оптически чистым соединением, имеющим один хиральный центр (т. е. один асимметричный атом углерода) является соединение, состоящее практически из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. энантиомерно чистое), и оптически чистым соединением, имеющим более одного хирального центра, является соединение, которое является как диастереомерно чистым, так и энантиомерно чистым.

Предпочтительно, соединения настоящего изобретения используют в виде по крайней мере 90% оптически чистой формы, то есть формы, которая содержит по крайней мере 90% одного изомера (80% энантиомерный избыток (э.и.) или диастереомерный избыток (д.и.))., более предпочтительно по крайней мере 95% (90% э.и. или д.и.), более предпочтительно по крайней мере 97,7% (95% э.и. или д.и.) и наиболее предпочтительно по крайней мере 99% (98% э.и. или д.и.).

Кроме того, формулы включают сольватированные, а также и несольватированные формы указанных структур. Например, формулы I включает соединения указанной структуры, как в гидратированной, так и в негидратированной форме.

Дополнительные примеры сольватов включают структуры в сочетании с изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином.

В дополнение к соединениям формулы I, данное изобретение включает фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и метаболитов.

Термин «фармацевтически приемлемые» означает фармакологически приемлемые и практически нетоксичные для пациента, которому вводят данный агент.

«Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или сольволизом в определенное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

«Фармацевтически приемлемый метаболит» представляет собой фармакологически активный продукт метаболизма определенного соединения или его соли в организме. Пролекарства и активные мета

- 14 008255 болиты соединения могут быть определены обычными методами, известными в данной области. См., например, Вейойш е! а1., I. Меб. Сйет., 40, 2011-2016 (1997); 8йап е! а1., 1. Рйагт. 8οΐ., 86 (7), 765-767; Вадзйа^е, Эгид Эег. Вез., 34, 220-230 (1995); Вобог, Абгапсез ίη Эгид Кез., 13, 224-331 (1984); Випбдаагб, Эез1дп о£ Ргобгидз (Е1зеу1ег Ргезз 1985); и Ьагзеп, Иез1дп апб Αρρίίοηΐίοη о£ Ргобгидз, Эгид Иез1дп апб Эеуе1ортеп! (Кгодздаагб-Ьагзеп е! а1., ебз, Напгооб Асабет1с РиЬНзйегз, 1991).

«Фармацевтически приемлемая соль» означает, что соль сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенных соединений и не является биологически или каким-либо другим образом нежелательной. Соединение настоящего изобретения может иметь достаточно кислую, достаточно основную или обе функциональные группы и, следовательно, взаимодействовать с любым числом неорганических или органических оснований, и неорганических и органических кислот, с получением фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные взаимодействием соединений настоящего изобретения с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием, такие как соли, включающие сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропионаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ -гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.

Если соединение настоящего изобретения является основанием, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспартиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота, 2ацетоксибензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и подобные.

Если соединение настоящего изобретения является кислотой, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим методом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочно-земельного металла или подобным. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, такие как глицин и аргинин, аммиак, карбонаты, бикарбонаты, первичные, вторичные и третичные амины, и циклические амины, такие как бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут, альтернативно или в дополнение к соединениям формулы I, включать в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и метаболитов. Такие соединения, пролекарства, мультимеры, соли и метаболиты иногда все вместе обозначаются в данном описании, как «активные агенты» или «агенты».

Если агенты являются твердыми веществами, специалисту в данной области понятно, что заявляемые соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, все из которых включены в объем данного изобретения и формулу изобретения.

Терапевтически эффективные количества активных агентов в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных модулированием или регулированием протеинкиназ. «Эффективное количество» означает то количество агента, которое значительно ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дедифференциацию эукариотных клеток, например, клеток млекопитающих, насекомых, растений или грибов, и является эффективным для указанного применения, т.е. определенного терапевтического лечения.

Количество данного агента, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как определенное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, персональные данные субъекта (например, масса) или реципиента, нуждающегося в данном лечении, но, тем не менее, может определяться методами, известными в данной области в зависимости от определенных обстоятельств, включая, например, определенный водимый агент, способ введения, состояние, подвергаемое

- 15 008255 лечению, и субъекта или реципиента, подвергаемого лечению. «Лечение» означает, по крайней мере, смягчение болезненного состояния пациента, такого как млекопитающее (например, человек), которое страдает, по крайней мере, частично, от активности одной или более киназ, например, протеинкиназ, таких как тирозинкиназа, и включает: профилактику болезненного состояния у млекопитающего, особенно если млекопитающее подвержено данному болезненному состоянию, но данное состояние еще не диагностировано; модулирование и/или ингибирование болезненного состояния; и/или облегчение болезненного состояния.

Агенты, которые эффективно регулируют, модулируют или ингибируют пролиферацию клеток являются предпочтительными. Для определенных механизмов предпочтительно ингибирование активности протеинкиназы, связанной с комплексами СОК, среди прочих, и те соединения, которые ингибируют ангиогенез и/или воспаление. Данное изобретение также относится к способам модулирования или ингибирования активности протеинкиназы, например, в тканях млекопитающих, введением агента в соответствии с данным изобретением. Активность агентов в качестве антипролиферативных средств легко измеряется известными методами, например, с применением цельных культур клеток в исследовании МТТ. Активность агентов в соответствии с данным изобретением в качестве модуляторов активности протеинкиназы, такой как активности киназ, может быть определена любым методом, доступным специалисту в данной области, включая ίη νίνο и/или ίη νίίτο исследования. Примеры подходящих исследований активности включают исследования, описанные в публикации международной заявки XVО 99/21845; Рагай с1 а1., ВюсНсшЩгу. 37, 16788-16801 (1998); Соппе11-Сго\у1еу апй Нагрек, Се11 Сус1е: Ма1епа15 апй МеШойк, (Мю11с1с Радапо, ей. 8ргшдег, Вегйп, Сегтапу) (1995); публикации международной заявки νθ 97/34876; и публикации международной заявки νθ 96/14843. Эти свойства могут быть оценены, например, с применением одной или более методик биологического тестирования, указанных в приведенных ниже примерах.

Активные агенты настоящего изобретения могут быть сформулированы в фармацевтические композиции, такие как описано ниже. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают эффективное модулирующее, регулирующее или ингибирующее количество соединения формулы I или формулы II и инертный, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном варианте фармацевтических композиций представлены эффективные уровни агентов в соответствии с данным изобретением, такие, чтобы обеспечить терапевтические преимущества, включая антипролиферативную способность. Под «эффективными уровнями» понимают уровни, при которых ингибируется или контролируется пролиферация. Эти композиции получают в единичных дозированных формах, подходящих для определенного способа введения, например, парентерального или перорального введения.

Агент настоящего изобретения может вводиться в обычной дозированной форме, полученной объединением терапевтически эффективного количества агента (например, соединения формулы I) в качестве активного ингредиента, с подходящими фармацевтическими носителями или разбавителями в соответствии с общепринятыми методиками. Эти методики могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в соответствии с желаемой препаративной формой.

Применяемые фармацевтические носители могут быть твердыми или жидкими. Примеры твердых носителей включают лактозу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и подобные. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовой масло, оливковое масло, воду и подобные. Альтернативно, носитель или разбавитель может включать материалы с замедленным или контролируемым высвобождением, известные в данной области, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в чистом виде или с воском, этилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилметакрилатом и подобными.

Может применяться множество фармацевтических форм. Таким образом, если применяется твердый носитель, препаративная форма может быть таблетированной, помещенной в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул, или иметь вид таблеток или пастилок. Количество твердого носителя может варьироваться, но обычно составляет от около 25 мг до около 1 г. Если применяется жидкий носитель, препаративная форма может иметь вид сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора или суспензии для инъекций в ампуле или флаконе, или неводной жидкой суспензии.

Для получения стабильной водорастворимой дозированной формы фармацевтически приемлемая соль или агент настоящего изобретения может быть растворен в водном растворе органической или неорганической кислоты, таком как 0,3 М раствор янтарной кислоты или лимонной кислоты. Если растворимая соль недоступна, агент может быть растворен в подходящем сорастворителе или смеси сорастворителей. Примеры подходящих сорастворителей включают, но не ограничиваются ими, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и подобные в концентрации 0-60% от общего объема. В качестве примера, соединение формулы I растворяют в ДМСО и разбавляют водой. Композиция также может быть в виде раствора соли активного ингредиента в подходящем водном носителе, таком как вода или изотонический физиологический раствор или раствор декстрозы.

Должно быть понятно, что конкретные дозы агентов, применяемых в композициях настоящего изобретения, могут варьироваться в зависимости от определенного применяемого комплекса, определенной композиции, способа введения и определенного места, реципиента и заболевания, подвергаемого лече

- 16 008255 нию. Оптимальные дозы для данного набора условий могут быть подтверждены специалистом в данной области, с помощью обычных тестов для определения дозы с применением экспериментальных данных для агента. Для перорального введения примерная ежедневная доза обычно составляет от около 0,001 до около 1000 мг/кг массы тела, с курсом лечения, повторяемым через определенные интервалы. Введение пролекарств дозируется в зависимости от уровней массы, которые химически эквиваленты уровням массы полностью активной формы.

Композиции настоящего изобретения можно получать способами, широко известными для получения фармацевтических композиций, например, используя стандартные методики, такие как смешивание, растворение, гранулирование, получение драже, растирание в порошок, эмульгирование, инкапсулирование, включение или лиофилизация. Фармацевтические композиции могут быть сформулированы обычными методами с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, которые могут быть выбраны из эксципиентов и вспомогательных агентов, которые способствуют превращению активных соединений в препаративные формы, которые могут применяться фармацевтически.

Точное формулирование зависит от способа введения. Для инъекций, агенты настоящего изобретения могут быть сформулированы в водные растворы, предпочтительно в физиологически совестимых буферах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический раствор. Для введения через слизистые в препаративной форме используют проникающие агенты, соответствующие проходимому барьеру. Такие проникающие агенты обычно известны в данной области.

Для перорального введения соединения могут быть легко сформулированы объединением соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области. Такие носители позволяют получать такие препаративные формы соединений настоящего изобретения, как таблетки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, суспензии и подобные, для перорального введения подвергаемому лечению пациенту. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены с использованием твердого эксципиента в смеси с активным ингредиентом (агентом), с необязательным измельчением полученной смеси и переработкой смеси в гранулы после добавления подходящих вспомогательных агентов, при желании, с получением таблеток или драже. Подходящие эксципиенты включают: наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, манит или сорбит; и препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смолу, метилцеллюлозу, гироксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия или поливинилпирролидон (ПВП). При желании могут быть добавлены разрыхляющие агенты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия.

Драже получают с подходящими оболочками. Для этой цели могут использоваться концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, поливинилпирролидон, гель Карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В оболочки для таблеток или драже могут быть добавлены красители для идентификации или определения различных сочетаний агентов.

Фармацевтические препаративные формы, которые могут применяться перорально, включают плотные капсулы, полученные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотные капсулы могут содержать агенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими агентами, такими как крахмалы и/или смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах агенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препаративные формы для перорального введения должны иметь дозы, подходящие для такого способа введения. Для буккального введения композиции должны иметь форму таблеток или пастилок, полученных обычным образом.

Для введения интраназально или ингаляцией, соединения для применения в соответствии с данным изобретением обычно получают в виде аэрозольного спрея, содержащегося в упаковках под давлением или в распылителе, с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В аэрозолях под давлением доза может определяться клапаном, отмеряющим определенное количество. Капсулы и картриджи из желатина для применения в качестве ингалятора или распылителя и подобного могут содержать порошковую смесь соединения и подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал.

Соединения могут быть сформулированы для парентерального введения инъекций, например, введения болюсов или непрерывной инфузии. Препаративные формы для инъекций могут быть в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в мультидозовых контейнерах с добавлением консервантов. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать формулирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы агентов

- 17 008255 в растворимой в воде форме. Кроме того, суспензии агентов могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как конопляное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран.

Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений для получения сильно концентрированных растворов.

Для введения в глаза, агент вводят в фармацевтически приемлемом офтальмологическом носителе, таким образом, чтобы соединение оставалось в контакте с глазной поверхностью в течение времени, достаточного для проникновения соединения в роговицу и внутренние области глаза, например, переднюю камеру, заднюю камеру, стекловидное тело, водянистое тело, роговицу, радужную оболочку/ресничную оболочку, хрусталик, сосудистую оболочку/сетчатку и склеру. Фармацевтически приемлемые офтальмологические носители могут включать мази, растительное масло или инкапсулированный материал. Соединение настоящего изобретения также может вводиться непосредственно в стекловидное тело и водянистую влагу.

Альтернативно, агенты могут иметь форму порошка для разведения подходящим носителем, например, стерильной водой, не содержащей пироген, перед введением. Соединения также могут быть в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как кокосовое масло или другие глицериды.

В дополнение к описанным выше препаративным формам, агенты также могут иметь форму удерживаемой композиции. Такие формы длительного действия могут вводиться имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Таким образом, например, композиции могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде плохо растворимых производных, например в виде плохо растворимой соли.

Примеры фармацевтических носителей для гидрофобных соединений включают системы сорастворителей, содержащие бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Система сорастворителей может представлять собой систему νΡΌ сорастворителей. νΡΌ представляет собой раствор 3% мас./об. бензилового спирта, 8% мас./об. неполярного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и 65% мас./об. полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема абсолютным этанолом. Система νΡΌ сорастворителей (νΡΌ:5^) содержит νΡΌ разведенный 1:1 с 5% декстрозой в воде. Эта система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения и сама по себе имеет низкую токсичность при системном введении. Естественно, пропорции системы сорастворителей могут значительно варьироваться без нарушения характеристик растворимости и токсичности. Более того, может варьироваться вид компонентов сорастворителей: например, можно использовать другое низкотоксичное неполярное поверхностно-активное вещество вместо полисорбата 80; размер доли полиэтиленгликоля может варьироваться; другие биосовместимые полимеры могут заменять полиэтиленгликоль, например, поливинилпирролидон; и другие сахара или полисахариды могут использоваться вместо декстрозы.

Альтернативно, можно использовать другую систему доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются известными примерами доставляющих носителей или наполнителей для гидрофобных лекарственных средств. Также можно использовать определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно он имеет большую токсичность. Кроме того, компоненты могут доставляться с применением системы замедленного высвобождения, такой как полупроницаемая матрица из твердых гидрофобных полимеров, содержащая терапевтический агент. Различные материалы с замедленным высвобождением установлены и известны специалистам в данной области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение нескольких недель вплоть до 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического агента, могут применяться дополнительные стратегии для стабилизации белка.

Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или экспициенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Некоторые из соединений настоящего изобретения могут быть в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть получены со многими кислотами, включая хлористо-водородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. Соли являются более растворимыми в водных или других протонных растворителях по сравнению с соответствующими свободными основаниями.

Агенты настоящего изобретения могут применяться в сочетании с известными противораковыми терапиями, такими как агенты, взаимодействующие с ДНК, такие как цисплатин или доксорубицин; ин

- 18 008255 гибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; взаимодействующие с тубулином агенты, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны; гормональные агенты, такие как тамоксифен; ингибиторы синтазы тимидилата, такие как 5-фторурацил; и антиметаболиты, такие как метотрексат. Они могут вводиться совместно или последовательно, и при введении последовательно, агенты настоящего изобретения могут вводиться либо до, либо после введения известных противораковых или цитотоксических агентов.

Агенты настоящего изобретения могут быть получены с использованием реакций и способов синтеза, описанных ниже, с использованием общих методик, известных в данной области, с исходными веществами, которые легко доступны. Получение предпочтительных соединений настоящего изобретения подробно описано в представленных ниже примерах, но специалисту в данной области будет очевидно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения множества других антипролиферативных агентов или ингибиторов протеинкиназы в соответствии с данным изобретением. Например, синтез не представленных в примерах соединений настоящего изобретения может быть осуществлен с помощью модификаций, известных специалистам в данной области, например, соответствующей защитой взаимодействующих групп, заменой другими подходящими реагентами, известными в данной области, или обычным изменением условий реакции. Альтернативно, другие реакции, описанные в данном описании или широко известные в данной области, могут быть использованы для получения других соединений настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Примеры

В описанных ниже примерах, если не указано иначе, все температуры даны в градусах Цельсия, и все части и проценты являются массовыми. Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как А1бпс11 С11С1шеа1 Сотрапу или Ьапсайет 8уШ11е515 Ыб., и использовали без дальнейшей очистки, если не указано иначе. Тетрагидрофуран (ТГФ), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), дихлорметан, толуол и диоксан покупали у А1бпс11 в тщательно герметизированных бутылках и использовали в том виде, в котором получали. Все растворители очищали с использованием стандартных методов, известных специалистам в данной области, если не указано иначе.

Представленные ниже реакции проводили в основном при положительном давлении аргона или азота, или с применением осушительной трубки, при температуре окружающей среды (если не указано иначе), в безводном растворителе, и реакционные колбы оборудовали резиновой перегородкой для введения субстратов и реагентов шприцем. Стеклянную посуду сушили в печи и/или сушили теплом. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на стеклянных пластинах с силикагелем 60Б 254 Апа11ес11 (0,25 мм) и элюировали растворителем в соответствующих соотношениях (об./об.) и обозначаемых при необходимости. Реакции отслеживали с помощью ТСХ и останавливали в зависимости от превращения исходного вещества.

Визуализацию пластин ТСХ проводили с помощью реагента на основе п-анизальдегидного спрея или реагента на основе фосфомолибденовой кислоты (А1бпсй Сйет1са1 20 мас.% в этаноле) и активировали теплом. Обработки обычно проводили при удвоении объема реакции с помощью растворителя реакции или растворителя экстракции с последующей промывкой указанными водными растворами, используемыми в 25% по объему от объема экстрагирования, если не указано иначе. Растворы продукта сушили над безводным №1₂8О₄ перед фильтрованием и выпариванием растворителей при пониженном давлении на роторном испарителе, что означает удаление растворителя в вакууме. Флэш-хроматографию на колонке (8611 е! а1., I. Огд. Сйет., 43, 2923 (1978)) проводили с применением тонкого слоя силикагеля, чистого по Бейкеру (47-61 мкм), и силикагеля: соотношение неочищенного вещества составляло от около 20:1 до 50:1, если не указано иначе. Гидрогенолиз проводили при давлении, указанном в примерах или при атмосферном давлении.

'Н-ЯМР спектр записывали на приборе Вгикег, работающем при 300 МГц, и ¹³С-ЯМР спектр записывали, работая при 75 МГц. ЯМР спектр получали для растворов в СПСЕ, (приводимый в м.д.), используя хлороформ в качестве ссылочного стандарта (7,25 м.д. и 77,00 м.д.) или СП₃ОП (3,4 и 4,8 м.д. и 49,3 м.д.), или тетраметилсилан как внутренний стандарт (0,00 м.д.), когда необходимо. При необходимости используют другие ЯМР растворители. Если найдены множества пиков, использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), ш (широкий), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константа связи, если она есть, представлена в герцах (Гц).

Инфракрасный (ИК) спектр записывали на спектрометре Реткт-Е1тет БТ-1К. как чистые масла, таблетки КВг или растворы СИС1₃, и представляли в волновых числах (см^-1). Масс спектр получали с помощью Б81М8 или электроспрея. Все температуры плавления (т.пл.) не скорректированы.

В одном из общих способах синтеза, соединения формулы I получают по следующей схеме реакции:

- 19 008255

6-Метокси-2-метилбензо[Ь]тиофен или соответствующий бензофуран (соединение 10), которые известны в литературе, ацилируют оксалилхлоридом в присутствии трихлорида алюминия. Обработка полученного хлорангидрида избытком соответствующего амина, например, метиламина, дает необходимое производное амида формулы 12. Деметилирование подходящим реагентом, таким как трибромид бора, дает соединения формулы 13. Соединения формулы 13 и 14 объединяют нагреванием с основанием, предпочтительно, Сз₂СО₃ в растворителе, таком как ДМСО, ДМФА или ацетонитрил с получением соединений формулы 15. Альтернативно использованию соединений формул 14а, 14Ь и 14с в реакции сочетания, могут использоваться соединения формулы 14, в которой К₂ является карбоновой кислотой, что дает соединения формулы 15. Финальной стадией может быть образование амида.

Аналоги индола могут быть получены способом, подобно описанному выше для бензофуранов и бензотиофенов.

Пример (1а). 6-Метоксибензо[Ь]тиофен

Смесь 3-метоксибензолтиола (10 мл, 11,30 г, 80 ммоль), К₂СО₃ (11,15 г, 80 ммоль) и диэтилацеталя бромацетальдегида (12 мл, 15,72 г, 80 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток распределяют между Н₂О (150 мл) и Е1₂О (150 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют Е1₂О (150 мл). Объединенные органические экстракты промывают 0,5М КОН (водн.), Н₂О и насыщенным раствором соли, затем сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 20,4 г янтарного масла, которое используют непосредственно в последующей циклизации без дальнейшей очистки.

Способ А. Раствор указанного неочищенного 1-(2,2-диэтоксиэтилсульфанил)-3-метоксибензола (6,41 г, 25 ммоль) в СН₂С1₂ (50 мл) по каплям добавляют к раствору эфирата трифторида бора (3,4 мл, 3,81 г, 27 ммоль) в СН₂С1₂ (500 мл). Полученный раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляют водный насыщенный NаНСО₃ (200 мл) и двухфазную смесь затем перемешивают в течение 1 ч. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ (150 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 4,3 г красного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Б1₂О (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 1,62 г (39%) бесцветного масла.

Способ В. Раствор указанного неочищенного 1-(2,2-дихтоксиэтилсульфанил)-3-метоксибензола (8,27 г, 32,3 ммоль) в гексане (100 мл) по каплям добавляют к раствору метансульфоновой кислоты (1,05 мл, 1,55 г, 16,1 ммоль) в гексане (1000 мл), содержащему 16,5 г целлита (2 экв. мас.). Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят добавлением Εί₃Ν (4,5 мл, 3,26 г, 32,3 ммоль). Неочищенную реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением красного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Е1₂О (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 3,35 г (63%) бесцветного масла.

Ή ЯМР (ДМСО-Й6) δ 7,74 (1Н, д, 3=8,7 Гц), 7,56 (1Н, д, 3=2,3 Гц), 7,52 (1Н, д, 3=5,3 Гц), 7,33 (1Н, д, 3=5,3 Гц), 6,99 (1Н, дд, 3=2,3, 8,7 Гц), 3,81 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₉Н₈О8: С 65,82; Н 4,91; 8 19,53. Найдено: С 66,01; Н 5,00; 8 19,40.

Пример 1(Ь). 6-Метокси-2-метилбензо[Ь]тиофен

- 20 008255

2,5М раствор н-бутиллития в гексане (20 мл, 50 ммоль) добавляют в атмосфере аргона к раствору 6метоксибензо [Ь]тиофена 1а (3,68 г, 22,4 ммоль) в ТГФ (150 мл) при температуре -75°С. После перемешивания при температуре -75°С в течение 30 мин, охлаждающую баню меняют и реакционную смесь нагревают до температуры -10°С перед добавлением СНзI (4,2 мл, 9,58 г, 67 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин затем постепенно нагревают до комнатной температуры перед разбавлением насыщенным №₂СО₃ (150 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 4,2 г янтарного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Е!₂О (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 3,63 г (91%) бесцветного масла.

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 7,57 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,99 (1Н, с), 6,92 (1Н, дд, 1=2,4, 8,7 Гц), 3,78 (3Н, с), 2,50 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С1₀Н_!0О8: С 67,38; Н 5,66; 8 17,99. Найдено: С 67,42; Н 5,74; 8 17,87.

Пример 1(с). Метиламид 6-метокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

2,0 М раствор оксалилхлорида в СН₂С1₂ (10 мл, 20 ммоль) добавляют к суспензии А1С1₃ (2,69 г, 20 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) при температуре 0°С. После перемешивания при температуре 0°С в течение 30 мин добавляют раствор 6-метокси-2-метилбензо[Ь]тиофена 1Ь (725 мг, 4,1 ммоль) в СН₂С1₂ (40 мл) в течение 10 мин. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед добавлением колотого льда (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №ь8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 950 мг янтарной смолы, которую используют без дальнейшей очистки.

Раствор неочищенного 6-метокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбонилхлорида в ТГФ (50 мл) объединяют с 2,0 М раствором 0Η₃ΝΗ₂ в ТГФ (20 мл, 40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель удаляют концентрированием в вакууме и полученный остаток распределяют между Н₂О (50 мл) и СН₂С1₂ (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №ь8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 0,8 г янтарного твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле.

Элюирование СН₂С1₂:ЕЮАс (80:20) и выпаривание соответствующих фракций дают 693 мг (72%) не совсем белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,15 (1Н, кв, 1=4,6 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,97 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 3,79 (3Н, с), 2,80 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,53 (3Н, с).

Элементный анализ.

Вычислено для С -Н· АО_;8: С 61,25; Н 5,57; N 5,95; 8 13,63. Найдено: С 60,97; Н 5,56; N 5,85; 8 13,44.

Пример 1(й). Метиламид 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

1,0 М раствор ВВг₃ в СН₂С1₂ (6 мл, 6 ммоль) добавляют к раствору метиламида 6-метокси-2метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 1с (683 мг, 2,9 ммоль) в СН₂С1₂ (60 мл) при температуре 0°С. Реакцию перемешивают в течение 14 ч, постепенно нагревая до температуры окружающей среды, затем выливают в колотый лед (~70 г). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (2х50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №ь8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 623 мг (975) бежевого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.

^!Н ЯМР (ДМСО-йе) δ 9,56 (1Н, с), 8,11 (1Н, кв, 1=4,4 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 2,79 (3Н, д, 1=4,4 Гц), 2,50 (3Н, с).

Пример 1(е). 7-Хлор-2-( 1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин

Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным в заявке РСТ \УО 99/24440, при- 21 008255 мер 149, включенной в данное описание в качестве ссылки.

Пример 1. Метиламид 2-метил-6-(2-[1-метил-1Н-имидазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)

Раствор 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е (100 мг, 0,4 ммоль) и метиламида 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 16 (133 мг, 0,6 ммоль) в ДМСО (10 мл) продувают аргоном в течение нескольких минут при температуре окружающей среды с последующим добавлением свежеизмельченного С§₂СО₃ (651 мг, 2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до температуры 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную реакционную смесь выливают в холодную воду (60 мл). Полученный осадок выделяют фильтрованием и очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование СН₂С1₂:СН₃ОН (95:5) и выпаривание соответствующих фракций дают 69 мг (40%) не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 8,52 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,6 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 3,98 (3Н, с), 2,83 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,60 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н1₈О₂8₂-0,3СН₂С1₂-0,2СН₃ОН: С 57,94; Н 4,19; N 12,01. Найдено: С 57,67: Н 4,13; N 12,04.

Пример 2(а). 7-Хлор-2-[(8)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридин

К смеси 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата лития (6,59 г, 30 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют диизопропилэтиламин (6 мл, 4,45 г, 34,4 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис (пирролидино)фосфония (16,16 г, 31 ммоль) и 8-(+)-2-(метоксиметил)пирролидин (3,73 г, 32,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь выливают в воду (600 мл) и экстрагируют Е1ОАс (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (4x200 мл), сушат над Ма₂8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 8,8 г янтарного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование Е1₂О:Е1ОАс (67:33) и выпаривание соответствующих фракций дают 6,89 г (74%) оранжевого сиропа.

'|| ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,62 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 4,54-4,47 (1Н, м),

3,93-3,75 (2Н, м), 3,71-3,55 (2Н, м), 3,37 (3Н, с), 2,15-1,92 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С1₄Н1₅М₂О₂8С1: С 54,10; Н 4,87; N 9,01; 8 10,32; С1 11,41. Найдено: С 53,96;

Пример 2. Метиламид 6-(2-[(8)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(8)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено [3,2-Ь] пиридина 2а (153 мг, 0,5 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 16 (164 мг, 0,7 ммоль) и С§₂СО₃ (868 мг, 2,7 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 178 мг (73%) желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-6б) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,37-4,23 (1Н, м), 3,95-3,74 (2Н, м), 3,60-3,48 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 2,83 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,08-1,81 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₅М₃О₄8₂: С 60,58; Н 5,08; N 8,48; 8 12,94. Найдено: С 60,55; Н 5,33; N 8,27; 8 12,68.

Пример 3(а). 7-Хлор-2-[(8)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин.

- 22 008255

Продукт получают сочетанием 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата лития и 8-(+)-2-(гидроксиметил)пирролидина по методике примера 2а с получением 4,95 г (55%) не совсем белого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,72 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,08 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,27-4,13 (1Н, м),

3,94-3,73 (2Н, м), 3,67-3,44 (2Н, м), 2,09-1,79 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С1зН1зЫ₂О₂8С1: С 52,61; Н 4,42; N 9,44; 8 10,80; С1 11,95. Найдено С 52,61; Н 4,52: N 9,62; 8 10,59; С1 11,96.

Пример 3(Ь). 7-Хлор-2-[(8)-2-([трет-бутилдиметилсилилокси]метил)пирролидин-1-карбонил]тиено [3,2-Ь]пиридин.

К перемешиваемому раствору 7-хлор-2-[(8)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 3а (4,50 г, 15 ммоль) добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (3,18 г, 21 ммоль) и триэтиламин (3,4 мл, 2,47 г, 24 ммоль).

Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют СН2С12 (150 мл).

Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 7,8 г оранжевого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование Е1₂О: гексаном (67:33) и выпаривание соответствующих фракций дают 5,73 г (92%) не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,72 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 4,30-4,15 (1Н, м),

3,94-3,67 (4Н, м), 2,12-1,81 (4Н, м), 0,85 (9Н, с), 0,03 (3Н, с), 0,00 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С1₉Н₂₇№О₂8С181: С 55,52; Н 6,62; N 6,82; 8 7,80; С1 8,63. Найдено: С 55,49: Н 6,46; N 6,92; 8 7,80; С1 8,88.

Пример 3. Метиламид 6-(2-[(8)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт примера 3 получают взаимодействием 7-хлор-2-[(8)-2-([трет-бутилдиметилсилилокси]метил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридина 3Ь (812 мг, 2 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 16 (656 мг, 3 ммоль) и Св₂СО₃ (3,47 г, 11 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 302 мг (32%) желтого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-бб) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 8,01 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,81 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 4,244,12 (1Н, м), 3,92-374 (2Н, м), 3,63-3,44 (2Н, м), 2,83 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,08-1,81 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₃№О₄8₂-0,4СН₂С12: С, 56,84; Н, 4,65; N 8,15; 8, 12,44. Найдено: С 56,81; Н 4,78; N 7,99; 8 12,49.

Пример 4(а). 7-Хлор-2-[(К)-3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил]тиено [3,2-Ь] пиридин.

Продукт получают сочетанием 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата лития и (Я)-2-гидроксипирролидина по методике примера 2а с получением 3,06 г (36%) не совсем белого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,73 (1Н, Д, 1=5,1 Гц), 8,15-8,09 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,10-5,06 (1Н,

- 23 008255

м), 4,43-4,29 (1Н, м), 4,05-3,89 (2Н, м), 3,72-3,43 (2Н, м), 2,08-1,79 (2Н, м).

Пример 4(Ь). 7-Хлор-2-[(К)-3 -метоксипирролидин-1 -карбонил]тиено [3,2-Ь]пиридин

Раствор 7-хлор-2-[(К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридина 4а (1,86 г, 6,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) охлаждают до температуры -10°С с последующим добавлением №Н (920 мг, 23 ммоль в виде 60 мас.%, дисперсии в минеральном масле). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют йодметан (4 мл, 9,12 г, 64 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь гасят насыщенным №1НСО₃ (150 мл), затем экстрагируют Е1ОЛс (2x100 мл). Θбъединенные органические экстракты сушат над №1₂8О₄ и концентрируют в вакууме с получением 2,4 г янтарной пасты, которую очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование СН₂С1₂:СН₃ΘН (98:2) и выпаривание соответствующих фракций дают 1,64 г (84%) желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (,Π^Θ-άβ) δ 8,73 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,15 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,11-3,83 (3Н, м), 3,69-3,47 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,18-1,93 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₁₃Н₁₂^О₂8С1: С 52,61; Н 4,42; N 9,44; 8 10,80; С1 11,95. Найдено: С 52,76; Н 4,47; N 9,38; 8 10,84; С1 12,01.

Пример 4. Метиламид 6-(2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4Ь (267 мг, 0,9 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 1ά (299 мг, 1,4 ммоль) и С§₂СО₃ (1,47 г, 4,5 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 356 мг (82%) желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (Π^Θ-ά) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,6 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3-8,7 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,11-3,82 (3Н, м), 3,68-3,45 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,83 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,17-1,93 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₃^О₄8₂-0,4Н₂О: С 58,97; Н 4,91; N 8,60; 8 13,12. Найдено: С 58,98; Н 4,98; N 8,40; 8 13,37.

Пример 5(а). Бензиловый эфир 3,4-цис-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты

К раствору бензил 3-пирролин-1-карбоксилата (15 г, 90%, 66,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (25 мл) добавляют тетроксид осмия (10 мл, 2,5 мас.% раствор в 2-метил-2-пропаноле, 0,8 ммоль) и №оксид 4-метилморфолина (8,56 г, 73 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Θстаток повторно растворяют в Е1ОЛс (300 мл) и промывают водным №1₂8О₃ (1,5 г в 100 мл воды), водным раствором NаНСО₃ и насыщенным раствором соли. Θбъединенные водные слои один раз экстрагируют Е1ОЛс (100 мл). Θбъединенные органические экстракты сушат над №1₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают флэшхроматографией на колонке, элюируя 4-5% МеΘН в СН₂С1₂, с получением 15,26 г (97%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,34 (5Н, м), 5,11 (2Н, ш.с), 4,26 (2Н, м), 3,66 (2Н, м), 3,41 (2Н, м), 1,56 (2Н, ш.с).

Пример 5(Ь). Бензиловый эфир 3,4-цис-диметоксипирролидин-1-карбоновой кислоты

- 24 008255

К перемешиваемому раствору бензилового эфира 3,4-цис-дигидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты 5а (15,2 г, 64,3 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл) добавляют йодметан (36 г, 257 ммоль) при температуре 0°С; затем медленно добавляют гидрид натрия (6,4 г, 60% в минеральном масле, 160 ммоль) при температуре 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к смеси добавляют водный 1н. НС1 (30 мл), смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ. Остаток повторно растворяют в Е1ОЛе (300 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 5-25% Е1ОЛе в СН₂С1₂, с получением 17 г (99%) желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,35 (5Н, м), 5,12 (2Н, м), 3,87 (2Н, м), 3,55 (2Н, м), 3,42 (6Н, ш.с), 1,58 (2Н, с).

Пример 5(с). 3,4-цис-Диметоксипирролидин

К перемешиваемому раствору бензилового эфира 3,4-цис-диметоксипирролидин-1-карбоновой кислоты 5Ь (16,95 г, 63,9 моль) в МеОН (150 мл) добавляют 10% Р6 на С (1,3 г). Смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме, повторно растворяют в СН₂С1₂ и сушат над Να₂8Ο₄. Раствор концентрируют с получением 8,3 г (99%) желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 3,80 (2Н, м), 3,47 (2Н, ш.с), 3,41 (6Н, с), 3,01 (2Н, ш.с).

Пример 5(6). 7-Хлор-2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин

Продукт получают сочетанием 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата лития и 3,4-цис-диметоксипирролидина 5 с по методике примера 2а с получением бледно-желтого сиропа.

¹Н ЯМР (СП₃ОЭ): δ 8,70 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,03 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,20-4,07 (2Н, м), 3,973,75 (2Н, м), 3,52 (3Н, с), 3,48 (3Н, с), 3,35-3,29 (2Н, м).

Пример 5. Метиламид 6-(2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено [3,2-Ь]пиридина 56 (164 мг, 0,5 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 16 (164 мг, 0,7 ммоль) и Сз₂СО₃ (868 мг, 2,7 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 123 мг (48%) не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆): δ 8,59 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,7 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 6,76 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,12-3,98 (3Н, м), 3,83 (1Н, дд, 1=3,6, 9,1 Гц), 3,66 (1Н, дд, 1=4,8, 12,9 Гц), 3,51 (1Н, дд, 1=4,2, 12,9 Гц), 3,36 (6Н, с), 2,83 (3Н, д, 1=4,7 Гц), 2,60 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂5Н₂5^О₅8₂-0,6Н₂О: С 57,47; Н 5,06; N 8,04; 8 12,28. Найдено: С 57,35; Н 5,02; N 7,89; 8 12,37.

- 25 008255

Пример 6. Метиламид 6-(2-[(К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 6-(2-[(К.)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси)-2-метилбензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 4 (172 мг, 0,4 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 1ά, с получением 108 мг (65%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆): δ 8,58 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,4 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=1,2-8,7 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,44-4,27 (1Н,м), 4,05-3,88 (1Н, м), 3,71-3,42 (ЗН, м), 2,83 (ЗН, д, 1=4,4 Гц), 2,60 (ЗН, с), 2,10-1,77 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂1МзО48₂-1,0СН₃ОН: С 57,70; Н 5,04; N 8,41: § 12,84. Найдено: С 57,41; Н 4,98; N 8,42; § 12,63.

Пример 7. Метиламид 6-(2-[мезо-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

ОН

Продукт получают из метиламида 6-(2-[мезо-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты 5 (74 мг, 0,1 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 1ά, с получением 51 мг (73%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆): δ 8,58 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,6 Гц), 7,99 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 5,1 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 4,184,07 (2Н, м), 4,02 (1Н, дд, 1=5,6, 10,2 Гц), 3,66 (1Н, дд, 1=4,9, 10,2 Гц), 3,62 (1Н, дд, 1=5,1, 12,8 Гц), 3,40 (1Н, дд, 1=4,4, 12,8 Гц), 2,83 (ЗН, д, 1=4,7 Гц), 2,60 (ЗН, с).

Элементный анализ. Вычислено для 0₂5Η₂5Ν₃θ5δ₂Ό,5Ν3ΒτΌ,2Η₂0: С 49,95; Н 4,19; N 7,60; § 11,60. Найдено: С 49,93; Н 4,15; N7,44; § 11,44.

Пример 8(а). 6-Гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен

Продукт получают из 6-метокси-2-метилбензо [Ь]тиофена 1Ь (2,92 г, 16,4 ммоль) обработкой ВВт₃ по методике, описанной в примере 1ά, с получением 2,51 г (93%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-сЦ) δ 9,43 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,92 (1Н, с), 6,78 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5 Гц), 2,46 (ЗН, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₉Н₈О8: С 65,82; Н 4,91; 8 19,53. Найдено: С 65,96; Н 5,11; 8 19,69.

Пример 8(Ь). 6-Ацетокси-2-метилбензо[Ь]тиофен

Ацетилхлорид (1,5 мл, 1,66 г, 21 ммоль) и Εΐ₃Ν (3 мл, 2,18 г, 21,5 ммоль) последовательно добавляют к раствору 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофена 8а (2,51 г, 15 ммоль) в ТГФ (120 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, постепенно нагревая до температуры окружающей среды, затем разбавляют ЕЮ Ас (100 мл) и промывают Н₂О (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Объединенные водные слои экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Νη₂8Ο | и концентрируют в вакууме с получением 3,9 г желтого твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование гексаном:Е1₂О (90:10) и выпаривание соответствующих фракций дают 2,93 г (93%), белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-сГ.) δ 7,70 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,07 (1Н, дд, 1=2,2,

-26008255

8,6 Гц), 2,54 (3Н, с), 2,27 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для СцН₁₀О₂8: С 64,05; Н 4,89; 8 15,55. Найдено: С 63,84; Н 4,93; 8 15,57.

Пример 8(с). Циклопропиламид 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-ацетокси-2-метилбензо[Ь]тиофена 8Ь (413 мг, 2 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1₃ с последующей обработкой циклопропиламином по методике, описанной в примере 1с, с получением 384 мг (78%) бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,56 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=2,2, 8,7 Гц), 2,92-2,81 (1Н, м), 2,46 (3Н, с), 0,74-0,66 (2Н, м), 0,58-0,51 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С1₃Н1₃ЫО₂8-0,2Н₂О: С 62,23; Н 5,38; N 5,60. Найдено: С 62,22: Н 5,36; N 5,60.

Пример 8. Циклопропиламид 6-(2-[(8)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(8)-2-([трет-бутилдиметилсилилокси]метил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридина 3Ь (206 мг, 0,5 ммоль) с циклопропиламидом 6-гидрокси-2метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 8с (186 мг, 0,75 ммоль) и С§₂СО₃ (868 мг, 2,7 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением 132 мг (52%) желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,90-4,72 (1Н, м), 4,24-4,11 (1Н, м), 3,92-374 (2Н, м), 3,64-3,43 (2Н, м), 2,95-2,84 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,09-1,80 (4Н, м), 0,77-0,67 (2Н, м), 0,60-0,52 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₃^О₄8₂-0,4СН₂С1₂-0,4СН₃ОН: С 58,06; Н 4,98; N 7,58. Найдено: С 58,03; Н 4,98; N 7,52.

Пример 9(а). 1-Бензгидрилазетидин-3-ол

Смесь (дифенилметил)амина (2,2 мл, 12,8 ммоль), 2-хлоретилоксирана (2,0 мл, 25,6 ммоль) в ДМФА (25 мл) нагревают при температуре 95°С в течение 72 ч. Полученный желтый раствор охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают 0,5М НС1 (250 мл). Водный слой промывают метил-трет-бутиловым эфиром (3x150 мл) и органические слои удаляют. Водный слой подщелачивают №ОН и полученную молочно-белую суспензию экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (3x150 мл).

Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла (3,1 г). Масло растирают с циклогексаном и метил-трет-бутиловым эфиром с получением белого твердого вещества (2,3 г, 74% ТСХ (4% метанолхлороформ с 0,1% гидроксид аммония), В 0,3;

Ή ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 7,40-7,38 (4Н, м), 7,27-7,23 (4Н, м), 7,17-7,13 (2Н, м), 5,28 (1Н, Д, 1=6,3 Гц), 4,34 (1Н, с), 4,22-4,18 (1Н, м), 3,36-3,34 (2Н, м), 2,69-2,66 (2Н, м).

Пример 9(Ь). трет-Бутиловый эфир 3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты

1-Бензгидрилазетидин-3-ол 9а (4,0 г, 16,7 ммоль), ΕίΘΛο (150 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (4,4 г,

- 27 008255

20,1 ммоль) и 20% Ρά(ΟΗ)₂ на угле (8 г, 20 мас.%) последовательно добавляют в круглодонную колбу. Смесь дегазируют и продувают водородом. Гидрогенолиз завершается через 24 ч при давлении в одну атмосферу. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла (7,0 г). Неочищенный продукт растворяют в СН₂С1₂ (10 мл) и очищают через слой силикагеля (35 г), элюируя СН₂С1₂ (150 мл) с последующим элюированием ΕΐΟΆο (150 мл). Фракции ΕΐΟΆο концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла (3,1 г, >100%): ТСХ (50% этилацетатциклогексан), К 0,4 (1₂ проявление).

^!Н ЯМР (ДМСО-δ... 300 МГц) δ 5,62 (1Н, д, 16.4 Гц), 4,39-4,32 (1Н, м), 3,97 (2Н, т, Б=7,8 Гц), 3,57 (2Н, т, 1 4.4 Гц), 1,35 (9Н, с).

Пример 9(с). Соль трифторуксусной кислоты азетидин-3-ола

трет-Бутиловый эфир 3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты 9Ь (0,73 г, 4,2 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл). ВНИМАНИЕ: снятие защиты вызывает быстрое выделение газа. Прозрачный раствор перемешивают в течение 75 мин и растворитель удаляют в вакууме с получением прозрачного масла (1,4 г, >100%).

^!Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц) δ 8,63 (2Н, ш.с), 4,55-4,48 (1Н, м), 4,09-4,02 (2Н, м), 3,76-3,68 (2Н, м). Пример 9(ά). 7-Хлор-2- [3 -гидроксиазетидин-1-карбонил] тиено [3,2-Ь] пиридин но

Смесь литиевой соли 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,92 г, 4,2 ммоль), СН₂С1₂ (40 мл) и тионилхлорида (0,92 мл, 12,6 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Полученная белая суспензия превращается в янтарный раствор при добавлении ДМФА (5 мл). Через 60 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением белой суспензии. Хлорангидрид суспендируют в СН2С12 (40 мл) и обрабатывают раствором соли трифторуксусной кислоты азетидин-3-ола 9с (0,78 г, 4,2 ммоль) и Εΐ₃Ν (0,58 мл, 4,2 ммоль) в ДМФА (2 мл). Через 60 мин слой СН₂С1₂ удаляют в вакууме и полученный бежевый остаток выливают в насыщенный ИаНСО₃ (100 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮЛс (3х100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме с получением бежевой суспензии (1,7 г). Суспензию растирают с метил-трет-бутиловым эфиром с получением бежевого твердого вещества (0,23 г, 21%): ТСХ (5% метанол-дихлорметан), Е₁ 0,4.

^!Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц) δ 8,74 (1Н, д, Б=5,1 Гц), 7,99 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 14.8 Гц), 5,88 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 4,80-4,78 (1Н, м), 4,60-4,56 (1Н, м), 4,37-4,34 (2Н, м), 3,86-3,84 (1Н, м); Е81М8 т/ζ 269 (М+Н)⁺.

Пример 9. Метиламид 6-(2-[3-гидроксиазетидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Суспензию 7-хлор-2-[3-гидроксиазетидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридина 9ά (120 мг, 0,45 ммоль), метиламида 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 1ά (100 мг, 0,45 ммоль) и С§₂СО₃ (0,73 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревают до температуры 70°С. Через 30 ч оба исходных соединения еще присутствуют, но реакцию останавливают. Реакционную смесь выливают в раствор 50% насыщенного ИаНСО₃ (150 мл). Водный слой экстрагируют смесью 10% изопропанол-хлороформ (3x150 мл). Объединенные органические слои сушат с насыщенным раствором соли, сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества (0,18 г). Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле с градиентом подвижной фазы 5-10% СН₃ОН-СН₂С1₂ с 0,1% ИН₄ОН. Продукт растирают со смесью этилацетат-циклогексан и выделяют в виде белого твердого вещества (40 мг, 20%): ТСХ (5% СН₃ОН-СН₂С1₂), Е₁ 0,2.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,30-8,27 (1Н, м), 7,96-7,84 (3Н, м), 7,32 (1Н, д, 18.9 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 5,88 (1Н, д, Б=6,6 Гц), 4,80-4,78 (1Н, м), 4,58-4,55 (1Н, м), 4,35-4,30

- 28 008255 (2Н, м), 3,87-3,82 (1Н, м), 2,84 (3Н, д, 1=4,3 Гц), 2,60 (3Н, с). Ε8ΙΜ8 т/ζ 454 (М+Н)⁺. Т.пл. 237-239°С. Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₉ЩО₄8₂-0,9Н₂О: С 56,25; Н 4,46; N 8,95; 8 13,65. Найдено: С 56,36; Н 4,22; N 9,00; 8 13,51.

Пример 10(а). 1-Метил-5-триметилстаннанил-1Н-пиразол /

»

1Ц/-8ПРаствор 1-метил-1Н-пиразола (1,6 г, 20,0 ммоль) в ЕьО обрабатывают н-бутиллитием (12,5 мл, 1,6 М в гексане, 20,0 ммоль) в течение 10 мин при комнатной температуре. Желтую суспензию перемешивают в течение 90 мин. Затем одной порцией добавляют хлорид триметилолова (4,0 г, 20,0 ммоль). Коричневую суспензию перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением черного масла (5,0 г). Продукт выделяют перегонкой при 1,5 торр (67-72°С) в виде прозрачного масла (2,1 г, 42%).

Ίΐ ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 7,40 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,27 (1Н, д, 3=1,1 Гц), 3,84 (3Н, с), 0,34 (9Н, с). Ε8ΙΜ8 т/ζ 243-247 ионный кластер (М+Н)⁺.

Пример 10(Ь). 7-Хлор-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин

Смесь 1-метил-5-триметилстаннанил-1Н-пиразола 10а (2,1 г, 8,5 ммоль), 7-хлор-2-йодтиено[3,2Ь]пиридина (2,5 г, 8,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,5 г, 0,4 ммоль, 5% моль.) в оксилоле (85 мл) дегазируют, продувают азотом и нагревают до температуры 120°С, что дает оранжевый раствор. Через 14 ч черную реакционную смесь разбавляют толуолом (100 мл) и экстрагируют 1,2М НС1 (2x60 мл). Объединенные водные слои промывают толуолом (100 мл). Органические слои отбрасывают и водный слой обрабатывают №ЮН до рН 14. Полученное белое твердое вещество собирают (1,1 г, 52%): ТСХ (6% метанол-дихлорметан), К, 0,8.

Ίΐ ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,70 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,63 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 4,09 (3Н, с). Ε8ΙΜ8 т/ζ 250 (М+Н)⁺.

Пример 10. Метиламид 2-метил-6-(2-[2-метил-2Н-пиразол-3-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт примера 10 получают взаимодействием 7-хлор-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-Ь] пиридина 10Ь с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 1б и Сз2СО3 по методике примера 1 с получением 115 мг бежевого твердого вещества (60%): ТСХ (6% метанолдихлорметан), К 0,6.

Ίΐ ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,54 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,28 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,92 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=2,0 Гц),

6,68 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,08 (3Н, с), 2,84 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 2,60 (3Н, с). Ε8ΙΜ8 т/ζ 435 (М+Н)⁺. Т.пл. 210212°С.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н1₈№О₂8₂-1,3Н₂О: С 57,70: Н 4,53: N 12,23; 8 14,00. Найдено: С 57,75; Н 4,55; N 12,21; 8 14,13.

Пример 11(а). Метил 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилат

Продукт получают из 6-ацетокси-2-метилбензо[Ь]тиофена 8Ь (500 мг, 2,42 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1з по методике примера 1с. Раствор неочищенного 6-метокси-2метилбензо[Ь]тиофен-3-карбонилхлорида в МеОН (24 мл) охлаждают до температуры 0°С перед добавлением К₂СО₃ (351 мг, 2,66 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток разбавляют СН2С12 (75 мл) и Н₂О (25 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат Ща₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 468 мг (87%) бледно-коричневого твердого вещества.

- 29 008255

Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,68 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц).

Пример 11 (Ь). Метил 6-[(2-{[(3В)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)окси]-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоксилат

Продукт примера 11(Ь) получают взаимодействием 7-хлор-2-[(В)-3-метоксипирролидин-1карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридина 4Ь (417 мг, 1,40 ммоль) с метил 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3карбоксилатом 11а (417 мг, 2,11 ммоль) и Сз₂СО₃ (2,29 г, 7,02 ммоль) по методике примера 1 с получением 290 мг (43%) желтого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=2,3, 9,0 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,08-3,99 (3Н, м), 3,87-3,86 (2Н, м), 3,91 (3Н, с), 3,643,59 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,82 (3Н, с).

Пример 11(с). 6-[(2-{[(3В)-3-Метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновая кислота

К раствору метил 6-[(2-{[(3В)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 11Ь (258 мг, 0,535 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/Н₂О (3:2:1, 6 мл) добавляют ЫОН-Н₂О (224 мг, 5,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Смесь выделяют Н₂О (10 мл) и подкисляют до рН 1 1М НС1. Осадок собирают вакуумным фильтрованием, промывают МеОН и сушат при температуре 50°С в вакууме с получением 116 мг (45%) бледно-коричневого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=24 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,10-3,81 (3Н, м), 3,69-3,54 (4Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,81 (3Н, с).

Пример 11. Циклопропиламид 6-[(2-{[(3В)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Тионилхлорид (31 мкл, 0,427 ммоль) добавляют к суспензии 6-[(2-{[(3В)-3-метоксипирролидин-1ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 11с (40 мг, 0,085 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Желтый остаток растворяют в СН₂С1₂ (1 мл) и добавляют циклопропиламин (30 мкл, 0,427 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают Н₂О (5 мл). Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2x5 мл) и объединенные органические слои сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (5% МеОН/Е!ОАс) с получением 20 мг (46%) бледно-желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 8,06 (1Н, с) 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,81 (1Н, 1=8,7 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,10-3,82 (4Н, м), 3,61 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,91 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 0,76-0,70 (2Н, м), 0,50-0,55 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₅^О₄8₂: С 61,52; Н 4,96; N 8,28; 8 12,63. Найдено: С

- 30 008255

59,30; Н 4,78; N 7,95; 8 12,23.

Пример 12(а). 6-Метокси-2-метилбензофуран

Трубку для работ под давлением загружают перемешиваемым 2-йод-5-метоксифенолом (500 мг, 2,0 ммоль) (получен согласно Не1егосус1е5 45, (6), 1997, 1137), С1₂Р6(РРй₃)₂ (70 мг, 0,1 ммоль), Си1 (19 мг, 0,1 ммоль), 1,1,3,3-тетраметилгуанидином (2,5 мл, 20,0 ммоль) и ДМФА (10 мл), затем охлаждают до температуры -78°С с конденсацией газообразного пропина. Трубку герметично закрывают и дают нагреться до комнатной температуры. Через 18 ч содержимое трубки выливают в насыщенный раствор №1С1 и экстрагируют ЕЮЛс (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3х), сушат (Мд8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 3:1 (гексан/этилацетат) с получением 239 мг (74%) янтарной жидкости.

¹Н ЯМР (ДМСО-йе) δ 7,31 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 6,27 (1Н, с), 3,85 (3Н, с), 2,40 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₁₀Н₁₀О₂-0,05 гексан: С 74,30: Н 6,48. Найдено: С 74,63; Н 6,48.

Пример 12(Ь). Метиламид 6-метокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-метокси-2-метилбензофурана 12а (500 мг, 3,1 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1₃ с последующей обработкой метиламином по методике примера 1с с получением 541 мг (80%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ (как пара ротамеров) 7,48, 7,41 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,98, 6,55 (1Н, с), 6,89, 6,71 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 6,22, 5,83 (1Н, ш.с), 3,84, 3,82 (3Н, с,), 3,03, 2,93 (3Н, д, 1=4,8 Гц), 2,69, 2,38 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₁₂Н_ВНО₃: С 65,74; Н 5,98; N 6,39. Найдено: С 65,86; Н 5,96; N 6,35.

Пример 12(с). Метиламид 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 6-метокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 12Ь (516 мг, 2,35 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике примера 16 с получением 429 мг (89%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ 9,54 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,88 (1Н, с), 6,72 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 2,79 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,57 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для СцН1^О₃-0,1ЕЮАс: С 63,97; Н 5,56; N 6,54. Найдено: С 63,87; Н 5,68; N 6,45.

Пример 12. Метиламид 6-(2-[3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2метилбензофуран-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием метиламида 7-хлор-2-[(В)-3-метоксипирролидин-1-карбонил] тиено[3,2-Ь]пиридина 4Ь (144 мг, 0,5 ммоль) с 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислотой 12с (120 мг, 0,6 ммоль) и С§₂СО₃ (794 мг, 2,4 ммоль) по методике примера 1 с получением 134 мг (59%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,25-3,75 (3Н, м), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,82 (3Н, д, 1=4,3 Гц), 2,62 (3Н, с), 2,15-1,95 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₃^О₅8-0,5Н₂О: С 60,74; Н 5,10; N 8,86; 8 6,76. Найдено: С 60,89; Н 5,16; N 8,69; 8 6,58.

Пример 13. Метиламид 2-метил-6-[(2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]

- 31 008255 бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислоты 11с и С§₂СО₃ (2,29 г, 7,02 ммоль) по методике примера 1 с получением 51% светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,03 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 3,97 (3Н, с), 2,81 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,64 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₈^О₃8-0,25Н₂О: С 62,47; Н 4,41; N 13,25; 8 7,29. Найдено: С 62,57; Н 4,37; N 13,05; 8 7,29.

Пример 14(а). 6-Метокси-2-этилбензофуран

Продукт получают из 2-йод-5-метоксифенола (1 г, 4 ммоль) и 1-бутина по методике примера 12а с получением 57 0 мг (81%) коричневого масла.

¹Н ЯМР (СВС1₃) δ 7,33 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,26 (1Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,04 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=7,3 Гц).

Пример 14(Ь). Метиламид метокси-2-этилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт примера 14(Ь) получают из 6-метокси-2-этилбензофурана 14а (522 мг, 2,96 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1₃ с последующей обработкой метиламином по методике примера 1с с получением 433 мг (63%) не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) 6 7,83 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,05 (2Н, кв, 1=72 Гц), 2,80 (3Н, д, 1=4,8 Гц), 1,26 (3Н, т, 1=7,2 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₁₃Н^О₃: С 66,93; Н 6,48; N 6,00. Найдено: С 66,96; Н 6,46; N

5,95.

Пример 14(с). Метиламид 6-гидрокси-2-этилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт примера 14(с) получают из метиламида 6-метокси-2-этилбензофуран-3-карбоновой кислоты 14Ь (401 мг, 1,72 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике примера 16 с получением 318 мг (84%) не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 9,53 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 3,03 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 2,77 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 1,24 (3Н, т, 1=7,3 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для СЩ^Оу С 65,74; Н 5,98; N 6,39. Найдено: С 65,61; Н 6,06; N

6,32.

Пример 14. Метиламид 6-(2-[3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2этилбензофуран-3 -карбоновой кислоты

Продукт примера 14 получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил] тиено[3,2-Ь]пиридина 4Ь (135 мг, 0,46 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-этилбензо[Ь]фуран-3- 32 008255 карбоновой кислоты 14с (120 мг, 0,55 ммоль) и Ск₂СО₃ (594 мг, 1,82 ммоль) по методике примера 1 с получением 75 мг (34%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц),

7,68 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,11-3,82 (3Н, м), 3,69-3,43 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 3,05 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,82 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,18-1,94 (2Н, м), 1,27 (3Н, т, 1=7,5 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂5Н₂₅№О58-0,2СН₂С1₂-0,25гексан: С 61,90; Н 5,62; N 8,11; 8 6,19. Найдено: С 61,88; Н 5,64; N 8,03; 8 6,11.

Пример 15(а). 6-Метокси-2-(1-метилэтил)бензофуран

Продукт примера 15(а) получают из 2-йод-5-метоксифенола (896 мг, 3,6 ммоль) и 3-метил-1-бутина по методике примера 12а с получением 265 мг (38%) янтарного масла.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7,33 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,26 (1Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,07-3,01 (1Н, м), 1,31 (6Н, д, 1=7,1 Гц).

Пример 15(Ь). Метиламид 6-метокси-2-(1-метилэтил)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт примера 15(Ь) получают из 6-метокси-2-(1-метилэтил)бензофурана 15а (263 мг, 1,36 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С13 с последующей обработкой метиламином по методике примера 1с с получением 200 мг (60%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-йб) δ 7,83 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,89 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,68-3,61 (1Н, м), 2,78 (3Н, д, 1=4,8 Гц), 1,26 (6Н, д, 1=6,8 Гц).

Пример 15(с). Метиламид 6-гидрокси-2-(1-метилэтил)бензофуран-3-карбоновой кислоты

НО*

Продукт получают из метиламида 6-метокси-2-(1-метилэтил)бензофуран-3-карбоновой кислоты 15Ь (173 мг, 0,84 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике примера 1й с получением 157 мг (80%) жесткой пены.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 9,54 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 3,68-3,61 (1Н, м), 2,75 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 1,24 (6Н, д,1=7,1 Гц).

Пример 15. Метиламид 6-(2-[3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2(1-метилэтил)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4Ь (122 мг, 0,41 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-(1-метилэтил)бензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислоты 15с (125 мг, 0,53 ммоль) и Ск₂СО₃ (200 мг, 0,61 ммоль) по методике примера 1 с получением 82 мг (40%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,06 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц),

7,68 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,15-3,85 (3Н, м), 3,70-3,45 (3Н, м), 3,27, 324 (3Н, с), 2,82 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,15-1,95 (2Н, м), 1,30 (6Н, д, 1=7,1 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂7^О₅8-0,2Н₂О/0,2МТВЕ: С 62,99; Н 5,84; N 8,186; 8 6,23. Найдено: С 62,92; Н 5,93; N 7,97; 8 6,07.

Пример 16(а). 6-Метокси-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Получение указанного в заголовке соединения проводят по адаптированной методике 8\\'ат еΐ а1. (I.

- 33 008255

Мей. СНет. 1992, 35, 1019-1031). К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индола (10 г, 68 ммоль) в ДМФА (100 мл) при температуре 0°С добавляют трифторуксусный ангидрид (21,4 мл, 150 ммоль) по каплям. После добавления смесь нагревают при температуре 165°С в течение 18 ч. Смесь удаляют с нагревательного устройства и по каплям добавляют в ледяную воду (1 л). Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, затем суспендируют в 20% водн. №ОН (200 мл). Суспензию нагревают при температуре 90°С до тех пор, пока она не станет гомогенной (~2 ч). Темную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают ЕьО (200 мл). Водный слой промывают СН₂С1₂. Осадок, полученный во время экстрагирования, отфильтровывают. Фильтрат делят на слои и водный слой подкисляют от НС1 до рН 3 с получением осадка. Ранее собранное твердое вещество добавляют к суспензии и смесь перешивают в течение 3 ч. Смесь подкисляют 6н. НС1 до рН и твердое вещество выделяют фильтрованием. Твердое вещество промывают водой и сушат на воздухе с получением 10,08 г (77%) не совсем белого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,53 (1Н, ш.с), 7,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,75 (1Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=2,0, 8,7 Гц), 3,75 (3Н, с).

Пример 16(Ь). 6-Метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

ОН

К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16а (8,0 г, 41,2 ммоль) в безводном ДМФА (100 мл) при температуре 0°С добавляют NаН (60% дисперсия в масле, 4,12 г, 103 ммоль) одной порцией. После перемешивания при температуре 0°С в течение 1,3 ч добавляют йодметан (7,5 мл, 120 ммоль) через шприц. Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры, затем выливают в 0,2н. №1ОН (1 л) и экстрагируют ЕЮАс (3x250 мл). Объединенные экстракты промывают последовательно 1н. №1ОН (50 мл), водой (3x50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат над №ь8О₄ и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный метиловый эфир 6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты растирают с гексаном и выделяют фильтрованием. Продукт суспендируют в водном КОН (3,36 г, 60 ммоль в 150 мл) и полученную суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем смесь выливают в 200 г льда и промывают СН₂С1₂ (2x50 мл). Водный слой подкисляют 6н. НС1 до рН 2 с получением белого осадка, который выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе с получением 7,25 г (86%) указанного в заголовке соединения, которое используют без дальнейшей очистки.

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,84 (1Н, ш.с), 7,88 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=2,2, 8,7 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,79 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для СцН1^О₃-0,2Н₂О: С 63,27; Н 5,50: N 6,71. Найдено: С 63,36; Н 5,35; N 6,63.

Пример 16(с). 1,2-Диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновая кислота

ОН

Получение указанного в заголовке соединения проводят по адаптированной методике, описанной ВиНегу е! а1. (й. СНет. 8ос. Регкт Тгапк. 1993, 1425-1431). Раствор 6-метокси-1-метил-1Н-индол-3карбоновой кислоты 16Ь (5,2 г, 25,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавляют в течение свыше 30 мин к перемешиваемому раствору БЭЛ [полученного из Н-ВиЫ (69 ммоль) и диизопропиламина (60 ммоль)] в безводном ТГФ (50 мл) при температуре -78°С. Полученную смесь нагревают до температуры -10°С в течение 30 мин, затем охлаждают до температуры -78°С перед добавлением иодметана (8 мл, 126,5 ммоль) через шприц. Полученную янтарную смесь нагревают до температуры 15°С в течение более 3 ч, затем промывают 1н. №1ОН (100 мл). Осадок, образовавшийся при разделении, выделяют фильтрованием. Фильтрат разделяют на слои. Органический слой снова промывают 1н. №1ОН (50 мл). Твердые вещества суспендируют в воде, и полученную суспензию подкисляют 0,5н. НС1 до рН 3. Полученную густую суспензию обрабатывают ультразвуком и перемешивают в течение 15 мин, затем твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Объединенные слои №1ОН. полученные ранее, подкисляют 6н. НС1 до рН 4 с получением еще одной партии твердого вещества, которое отфильтровывают и промывают водой. Первую партию твердого вещества суспендируют в горячей смеси СНС1₃:МеОН (3:1) и нерастворимое вещество отфильтровывают. Выделенное вещество является желаемым продуктом. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении и остаток растирают дважды с теплым СНС13 с получением второй партии продукта. Твердое вещество, полученное при подкислении щелочного водного слоя, растирают три раза с теплым СНС1₃ с получением третьей партии продукта. Три партии объединяют, растирают с МТВЕ и фильтруют с получением 3,13 г (56%) твердого вещества. Продукт

- 34 008255 имеет подходящую чистоту и применяется без дальнейшей очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 11,83 (1Н, ш.с), 7,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,76 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 2,67 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С1₂Н!^О₃-0,2Н₂О: С 64,68; Н 6,06; N 6,29. Найдено: С 64,89; Н 5,91; N 6,29.

Пример 16(б). Метиламид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору карбоксилата 16с (700 мг, 3,2 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (15 мл) при температуре 0°С добавляют каплю ДМФА с последующим добавлением оксалилхлорида (0,55 мл, 6,4 ммоль) через шприц. После перемешивания при температуре 0°С в течение 15 мин ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 55 мин. Смесь разбавляют бензолом и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН2С12 (10 мл) и добавляют через шприц к 2 М раствору метиламина в ТГФ (30 мл). После небольшого экзотермического эффекта в начале добавления смесь охлаждают до температуры 0°С для продолжения добавления. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры, затем распределяют между СН₂С1₂ (100 мл) и 1н. №1ОН (100 мл). Органический слой промывают последовательно 1н. №1ОН (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток растирают с МТВЕ и фильтруют с получением 590 мг (79%) белого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,60 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,39-7,35 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 2,76 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,53 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С1₃Н1^₂О₂: С 67,22; Н 6,54; N 12,06. Найдено: С 67,00; Н 6,95; Ν 11,99.

Пример 16(е). Метиламид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт примера 19(е) получают из метиламида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16б (560 мг, 2,4 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 1б, с получением 380 мг (73%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,05 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 7,35-7,28 (1Н, м), 6,73 (1Н, д, 1=1,77 Гц), 6,60 (1Н, дд, 1=8,5, 2,27 Гц), 3,54 (3Н, с), 2,75 (3Н, д, 1=4,55 Гц), 2,53 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С1₂Н₁₄^О₂-0,3Н₂О: С 64,44; Н 6,58; N 12,53. Найдено: С 64,55; Н 6,49; N 12,35.

Пример 16. Метиламид 6-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси] - 1,2-диметил-1 Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(8)-2-([трет-бутилдиметилсилилокси]метил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридина 3Ь (76 мг, 0,3 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е (100 мг, 0,46 ммоль) и С§₂СО₃ (488 мг, 1,5 ммоль) по методике примера 1 с получением 53 мг (43%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,54 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 7,99 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,61-7,55 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=2,07 Гц), 7,03(1Н, дд, 1=8,48, 2,07 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 5,10-4,80 (1Н, 2м), 4,41-4,16 (1Н, 2м), 3,91-3,77 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,64-3,47 (2Н, м), 2,80 (3Н, д, 1=4,52 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,04-1,81 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₆ЩО₄8-0,4Н₂О-0,2ЕЮАс: С 61,56; Н 5,69.

Пример 17. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-[1-метил-1Н-имидазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 35 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е (76 мг, 0,3 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е (100 мг, 0,46 ммоль) и С§₂СО₃ (488 мг, 1,5 ммоль) по методике примера 1 с получением 51 мг (39%) не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (Π^Θ-ά₆) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,61-7,55 (1Н, м), 7,53 (1Н, т, 1=2,3 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=1,0 Гц), 7,0-6,99 (2Н, м), 6,59 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,98 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 2,80 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,60 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂^₅О₂8-0,3Н₂О-0,1Е1ОЛс: С 63,05; Н 5,07; N 15,71; 8 7,19. Найдено: С 63,06; Н 5,06; N 15,56; 8 6,96.

Пример 18. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-[3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси)-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Μ·θΆζ^

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4Ь (157 мг, 0,5 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е (150 мг, 0,7 ммоль) и С§₂СО₃ (673 мг, 2,1 ммоль) по методике примера 1 с получением 51 мг (39%) жесткой пены.

Ή ЯМР (Π^Θ-ά₆) δ 8,54 (1Н, дд, 1=5,5, 1,13 Гц), 8,05 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,61-7,55 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,12-3,51 (5Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,27, 3,24 (3Н, 2с), 2,80 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,35-1,95 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂5Н₂₆N₄О₄8Ό,9Н₂ΘΌ,2ЕίОΑс: С 60,47; Н 5,78; N 10,93; 8 6,26. Найдено: С 60,46; Н 5,56; N 10,81; 8 6,34.

Пример 19. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-[3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси)-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 1,2-диметил-6-(2-[3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 18 (128 мг, 0,27 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 1ά, с получением 70 мг (56%) белого твердого вещества.

Ή ЯМР (Π^Θ-ά₆) δ 8,54 (1Н, дд, 1=5,3, 1,1 Гц), 8,05, 7,99 (1Н, 2С), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,61-7,55 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,64 (1Н, дд, 1=5,3, 1,1 Гц), 5,10-5,05 (1Н, м), 4,41-4,31 (1Н, м), 4,00-3,90 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,66-3,42 (3Н, м), 2,80 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,061,92 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₄К!О₄8-0,9Н₂О: С 59,96; Н 5,41; N 11,65; 8 6,67. Найдено: С 59,87; Н 5,19; N 11,51; 8 6,48.

Пример 20(а). Циклопропиламид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 36 008255

Продукт получают из 1,2-диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с (500 мг, 2,3 ммоль), оксалилхлорида (0,4 мл, 4,6 ммоль) и циклопропиламина (1,6 мл, 23 ммоль) по методике примера 166 с получением 480 мг (82%) белого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-6₆) δ 7,57 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 2,83-2,80 (1Н, м), 2,51 (3Н, с), 0,68-0,62 (2Н, м), 0,57-0,53 (2Н, м).

Пример 20(Ь). Циклопропиламид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из циклопропиламида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 20а (655 мг, 2,5 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 16, с получением 130 мг (21%) белого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-6₆) δ 9,06 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 6,60 (1Н, дд, 1=1,8, 8,5 Гц), 3,56 (3Н, с), 2,82 (1Н, м), 2,50 (3Н, с), 0,62 (2Н, м), 0,52 (2Н, м).

Пример 20. Циклопропиламид 1,2-диметил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е (79 мг, 0,3 ммоль) с циклопропиламидом 1,2-диметил-6-гидрокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 20Ь (93 мг, 0,4 ммоль) и Св₂СО₃ (517 мг, 1,6 ммоль) по методике примера 1 с получением 84 мг (58%) белого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 8,47 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,98 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 2,85 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 0,68 (2Н, м), 0,58 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₃№О₂8-0,5МеОН: С 64,67; Н 5,32; N 14,79; 8 6,77. Найдено: С 64,57; Н 5,24; N 14,72; 8 6,81.

Пример 21(а). Метиламид 6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16Ь (515 мг, 2,5 ммоль), оксалилхлорида (0,9 мл, 12,6 ммоль) и метиламина (7,5 ммоль) по методике примера 166 с получением 457 мг (83%) бледно-коричневого твердого вещества.

'|| ЯМР (С1АОО) δ 7,83 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 3,75 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 2,80 (3Н, с); Е81М8 (МН⁺): 219,05.

Пример 21(Ь). Метиламид 6-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 21а (453 мг, 2,1 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 16, с получением 219 мг (51%) бледнооранжевого твердого вещества.

'Н ЯМР (С1)_;О1)) δ 7,75 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,47 (1Н, с), 6,61-6,66 (2Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,24 (1Н, с), 2,79 (3Н, с); Е81М8 (МН⁺): 205,10.

Пример 21. Метиламид 6-{2-[3-(К)-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси}-1-метил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

- 37 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4а (152 мг, 0,5 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 21Ь (110 мг, 0,5 ммоль) и С§₂СО₃ (176 мг, 0,5 ммоль) по методике примера 1 с получением 65 мг (27%) белого твердого вещества.

'Н ЯМР (С1)_;О1)) δ 8,39 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=17,33 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,32 (2Н, м), 6,99 (дд, 1Н, .^=6,59 Гц, 1₂=2,08Гц), 6,60 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,43 (м, 1Н), 3,95 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,59-3,69 (3Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,01 (2Н, м). Е8ВИ8 (МН⁺): 451,10;

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₂Ы₄О₄8-0,6СН₃ОН-0,2СН₂С1₂: С 57,91; Н 5,02; N 11,35. Найдено: С 57,68; Н 5,06; N 11,43.

Пример 22. Метиламид 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4Ь с метиламидом 6-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 21Ь и С§₂СО₃ по методике примера 1.

'|| ЯМР (300 МГц, С1ТО1)) δ 8,53 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,19-4,11 (1Н, м), 4,05-3,95 (2Н, м), 3,38 (3Н, с), 3,85-3,72 (2Н, м), 3,40 (3Н, д, 1=13,9 Гц), 2,96 (3Н, с), 2,30-2,09 (2Н, м). ЬСМ8 (Ε8Σ+) |М+Н|/х вычислено 465, найдено 465. Элементный анализ. (^^^^8-0,40¾¾) С, Н, N.

Пример 23. Метиламид 1-метил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е метиламидом 6-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 21Ь и С8₂СО₃ по методике примера 1.

'|| ЯМР (300 МГц, δ 8,43 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,61 (1Н, с),

7,17 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,13 (1Н, с), 7,08 (1Н, дд, 1=2,1, 8,7 Гц), 7,02 (1Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,95 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 3,01 (3Н, с).

ЬСМ8 (Е8Н) [М+Щ/ζ вычислено 418, найдено 418. Элементный анализ. (С₂₂Н19N5О₂8Ό,25ΕΐОАс) С, Н, N.

Пример 24(а). Метиламид 6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 6-метокси-2-метил-1Н-индола (500 мг, 3,1 ммоль) (получен согласно 1АС8 1988, 100, 2242) в 8 мл безводного ТГФ при комнатной температуре добавляют бромид метилмагния (1,13 мл, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 3,41 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре вводят раствор 0,5 М хлорида цинка в ТГФ (7,44 мл, 3,72 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим добавлением метилизоцианата (424

- 38 008255 мг, 7,44 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 2-5% МеОН в СН₂С1₂ с получением 200 мг продукта (выход 30%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,55 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 3,73 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,52 (3Н, с). ЬСМ8 (Е8Н) [М+Щ/ζ вычислено 219, найдено 219.

Пример 24(Ь). Метиламид 6-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 24а обработкой ББгз по методике, описанной в примере 1б.

^!Н ЯМР (300 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,52 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,65 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 2,93 (3Н, с), 2,55 (3Н, с).

ЬСМ8 (Е8Н) |М+Н|/х вычислено 205, найдено 205.

Пример 24. Метиламид 6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4а с метиламидом 6-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и Ск₂СО₃ по методике примера 1.

^!Н ЯМР (300 МГц, СИ₃ОИ) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,69 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,50 (1Н, м), 4,05-3,70 (4Н, м), 2,97 (3Н, с), 2,63 (3Н, с), 2,40-1,90 (2Н, м) . ЬСМ8 (Е8Н) [М+Щ/ζ вычислено 451, найдено 451.

Пример 25(а). 2-(Азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0,47 ммоль) обработкой тионилхлоридом с последующим сочетанием с азетидином по методике примера 9б с получением 98 мг (83%) темно-желтого твердого вещества.

^!Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,72 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,96 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,62 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 4,12 (2Н, т, 1=7,7 Гц), 2,34 (2Н, тт, 1=7,4, 7,7 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для СцН₉^О8С1: С 52,28; Н 3,59; С1 14,03; Ν, 1109; 8 12,69. Найдено: С 52,39; Н 3,63; С1 14,29; N 10,99; 8 12,74.

Пример 25. Метиламид 6-[2-(азетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1,2-диметил-3Ниндол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е и Ск₂СО₃ по методике примера 1.

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,41 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=3,20 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=11,68 Гц), 7,30 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,66 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,64-4,59 (2Н, м), 4,20-4,15 (2Н, м), 3,63 (3Н, с), 2,85 (3Н, с), 2,57 (3Н, с), 2,44-2,36 (2Н, м).

ЬСМ8 (Е8Н) [М+Щ/ζ Вычислено 435, найдено 435.

- 39 008255

Элементный анализ. (С₂₃Н₂₂Л₄О₃8-0,35СН₂С1₂) С, Н, Ν.

Пример 26. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-[4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием [2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)тиазол-4-ил]метанола с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е и С§₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,52 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,14 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,60 (2Н, с), 3,67 (3Н, с), 2,80 (3Н, д, 1 с 4,3 Гц), 2,61 (3Н, с).

ЬСМ8 (Ε8Ι+) |М+Н|/х вычислено 465, найдено 465. Элементный анализ. (С₂₃Н₂₂Л₄О₃8₂-0,6СН₃ОН) С, Н, Ν.

Пример 27(а). (3В)-1-[(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]-Л,Л-диметилпирролидин-3амин

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (0,214 г, 1,0 ммоль) обработкой тионилхлоридом с последующим взаимодействием полученного ацилхлорида с (3В)-Л,Л-диметилпирролидин-3-амином (0,114 г, 1,0 ммоль) и Εΐ₃Ν (0,139 мл, 1,0 ммоль) по методике примера 96 с получением коричневого твердого вещества (0,134 г, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 7,24 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=8,48 Гц), 6,15 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 2,70 (1Н, м), 2,51 (2Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 1,49 (1Н, м), 0,93 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,52 (1Н, м).

Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 310,10.

Пример 27. 6-[(2-{[(3В)-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-Л, 1,2-триметил-1Н-индол-3 -карбоксамид

Продукт получают взаимодействием (3В)-1-[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилпирролидин-3-амина 27а (0,136 мг, 0,44 ммоль) с 6-гидрокси-Л,1,2-триметил-1Н-индол-3карбоксамидом 16е (0,064 г, 0,294 ммоль) и С§₂СО₃ (0,096 г, 0,29 ммоль) по методике примера 1 с получением коричневой пены (0,059 г, 17%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 8,40 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=6,59 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=2,07 Гц), 6,95 (1Н, дд, 1=8,57, 2,17 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,65 Гц), 4,06 (1Н, м), 3,87 (2Н, м), 3,63 (3Н, с) 3,03 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,57 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,23 (1Н, м), 1,95 (1Н, м).

НВМ8 (МН⁺): вычислено: 492,2085; найдено: 492,2069.

Пример 28(а). (7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-1-илметанон

Продукт получают сочетанием 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты и пирролидина по методике примера 96.

- 40 008255 ¹Н ЯМР (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,60 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,32 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,82 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,70 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 2,02 (4Н, м).

ЬСМ8 (Ε8Η) [Μ+4]/ζ вычислено 267, найдено 267.

Пример 28. Метиламид 1,2-диметил-6-[2-(пирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-1-илметанона 28а с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е и Сз₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СП₃ОЭ): δ 8,47 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=1,7, 8,4 Гц), 6,55 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 5,91 (1Н, ш.с), 3,84 (2Н, м), 3,70 (2Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,05 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,72 (3Н, с), 2,02 (4Н, м).

ЬСМ8 (Ε8Η) [М+Щ/ζ вычислено 449, найдено 449.

Элементный анализ. С₂₄Н₂₄Н₄О₃8-0,5СН₃ОН С, Н, N.

Пример 29(а). 7-Хлор-Ы-[2-(диметиламино)этил]-Ы-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата лития (0,957 г, 4,48 ммоль) обработкой тионилхлоридом с последующим взаимодействием полученного ацилхлорида с ^^^триметилэтан-1,2-диамином (0,640 мл, 4,93 ммоль) и Εΐ^ (0,624 мл, 4,48 ммоль) по методике примера 9й с получением коричневого твердого вещества (0,167 г, 13%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 8,60 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,32 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,66 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,26 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,25 (6Н, с); Е8Ш8 (МН⁺): 298,05.

Пример 29. №[2-(Диметиламино)этил]-7-({1,2-диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-индол-6-ил} окси)-Ы-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-Ы-[2-(диметиламино)этил]-Ы-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида 29а (0,167 мг, 0,56 ммоль) с 6-гидрокси-№,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,123 г, 0,56 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,182 г, 0,56 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (0,040 г, 13%).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 8,71 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,05 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 3,90 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 3,64 (3Н, с), 3,42 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 3,23 (6Н, с), 2,93 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 2,58 (3Н, с).

НКМ8 (VIII'): вычислено: 480,2090, найдено: 480,2069.

Пример 30. Метиламид 6-[2-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1,2диметил-1 Н-индол-3 -карбоновой кислоты

- 41 008255

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-(3-гидроксиазетидин-1-ил) метанона 9ά с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е и С§₂СО₃ по методике примера 1.

'|| ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8,41 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,78-7,74 (2Н, м), 7,29 (1Н, д, Э=2,1 Гц), 6,95 (1Н, дд, Б=2,1, 8,6 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,76-4,73 (2Н, м), 4,63 (1Н, ш.с), 4,35-4,32 (2Н, м), 3,97-3,94 (1Н, м), 3,62 (3Н, с), 2,89 (3Н, с), 2,57 (3Н, с).

ЬСМ8 (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ вычислено 451, найдено 451. Элементный анализ. (С₂₃Н₂₂Ы₄О₄8-1,1СН₂С1₂) С, Н, N.

Пример 31(а). 7-Хлор-№(2-гидроксиэтил)-№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

он

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата лития (1,0 г, 4,68 ммоль) обработкой тионилхлоридом с последующим взаимодействием полученного ацилхлорида с 2-(метиламино)этанолом (0,414 мл, 5,15 ммоль) и Εΐ₃Ν (0,718 мл, 5,15 ммоль) по методике примера 9ά с получением бледно-коричневого твердого вещества (0,624 г, 49%).

'|| ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,61 (1Н, д, Б=4,8 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,33 (1Н, д, .1 4.8 Гц), 3,92 (2Н, м), 3,76 (2Н, т, Б=5,1 Гц), 3,37 (3Н, с), 3,19 (1Н, с); Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 259,10.

Пример 31(Ь). Ν-(2-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-7-хлор-№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамид

Продукт получают из 7-хлор-№(2-гидроксиэтил)-№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида 31а (1,27 г, 4,68 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (0,705 г, 4,68 ммоль) и Εΐ₃Ν (0,718 мл, 4,68 ммоль) по методике примера 3Ь с получением оранжевого масла (1,40 г, 78%).

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 8,61 (1Н, д, >5,1 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,32 (1Н, д, Б=5,1 Гц), 3,89 (2Н, м), 3,71 (2Н, м), 3,37 (3Н, с), 0,89 (9Н, м), 0,07 (6Н, м); ЕС1М8 (МН⁺): 385,10.

Пример 31. Ν-({ 1,2-Диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-инден-6-ил}окси)-№(2-гидроксиэтил)№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

Продукт получают взаимодействием №(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-7-хлор-№ метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида 31Ь (0,133 г, 0,35 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Ниндол-3-карбоксамидом 16е (0,76 г, 0,35 ммоль) и С§₂СО₃ (0,114 г, 0,35 ммоль) по методике примера 1 с получением смеси Ν-(2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-7-({1,2-диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-индол-6-ил}окси)-№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида и 7-({ 1,2-диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-инден-6-ил}окси)-№(2-гидроксиэтил)-№метилтиено [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида, которую растворяют в ТГФ (10 мл) и обрабатывают ТВЛЕ (0,7 мл) в течение 2 ч.

Реакционную смесь гасят Н₂О и распределяют между СН₂С1₂ (50x2 мл) и Н₂О (50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке, элюируя 5-8% СН₃ОН в СН₂С1₂ с получением не совсем белого твердого вещества (0,064 г, 41%).

'|| ЯМР (400 МГц СЭ₃ОЭ) δ 8,38 (1Н, д, Б=5,4 Гц), 7,76 (2Н, м), 7,29 (1Н, с), 6,95 (1Н, дд, >2,1, 8,7 Гц), 6,61 (1Н, д, >5,4 Гц), 3,72 (2Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,22 (3Н, с), 3,12 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,57 (3Н, с).

НКМ8 (МН⁺): вычислено: 453,1606; найдено: 453,1597.

Пример 32(а). 7-Хлор-№[3 -(диметиламино)пропил]-№метилтиено [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид

- 42 008255

С1

—Ν \

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,68 ммоль), 8ОС1₂ (10 мл), ^^№триметилпропан-1,3-диамина (0,868 мл, 4,68 ммоль) и ΕΐΝ (1,96 мл, 14,04 ммоль) по методике примера 96 с получением белой пены (1,07 г, 77%).

'Н ЯМР (300 МГц СО3ОО) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 7,76 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 3,51 (2Н, м), 3,20 (3Н, с), 2,33 (2Н, м), 2,18 (6Н, с), 1,79 (2Н, м); Е81М8 (МН⁺): 312,05.

Пример 32. N-13-(Диметиламино)пропил |-7-({ 1,2-диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-индол-6ил } окси)-№метилтиено [3,2-Ь] пиридин-2-карбоксамид

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-№[3-(диметиламино)пропил]-№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида 32а (0,095 г, 0,32 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,070 г, 0,32 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,104 г, 0,32 ммоль) по методике примера 1 с получением белого твердого вещества (0,098 г, 62%).

'Н ЯМР (300 МГц СО3ОО) δ 8,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,91 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 7,09 (1Н, дд, 1=2,1, 8,7 Гц), 6,81(1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,73 (3Н, с), 3,66 (2Н, м), 3,28 (2Н, м), 3,01 (3Н, с), 2,68 (9Н, м), 2,06 (2Н, м), 1,94 (3Н, с).

НКМ8 (МН⁺): вычислено: 494,2223; найдено: 494,2226.

Пример 33(а). 7-Хлор^^-диметилтиено [3,2-Ь] пиридин-2-карбоксамид

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,57 г, 2,67 ммоль), 8ОС1₂ (5 мл), 2,0 М диметиламина в ТГФ (1,60 мл, 3,20 ммоль) и Ε1Ν (0,447 мл, 3,20 ммоль) по методике примера 96 с получением коричневого твердого вещества (0,54 г, 84%).

'Н ЯМР (300 МГц СЭСЕ) δ (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 3,28 (3Н, с), 3,22 (3Н, с); Е81М8 (МН⁺): 240,95.

Пример 33. 7-( {1,2-Диметил-3-[(метиламино)карбонил]- 1Н-индол-6-ил} окси)-^№диметилтиено [3,2-Ь] пиридин-2-карбоксамид

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-^№диметилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида 33а (0,077 г, 0,32 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,070 г, 0,32 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,104 г, 0,32 ммоль) по методике примера 1 с получением бледно-желтого твердого вещества (0,098 г, 73%).

'Н ЯМР (300 МГц СО3ОО) δ 8,38 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,28 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=2,1, 8,7 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,21 (6Н, м), 2,87 (3Н, с), 2,56 (3Н, с); Е81М8 (МН⁺): 423,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₂К₄О₃8-0,6Н₂О: С 59,21; Н 5,28; N 12,44; Найдено: С

- 43 008255

59,20; Н 5,28; N 12,44.

Пример 34(а). Бензил (3К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пирролидин-1-карбоксилат

Р11СН₂С1 (1,26 г, 5,76 ммоль) и ΌΜΑΡ (6,4 мг, 0,053 моль) добавляют к раствору трет-бутилметил [(3К)-пирролидин-3-ил]карбамата (1,0 г, 5,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и распределяют между СН₂С1₂ (2x100 мл) и Н₂О (100 мл). Объединенные органические слои сушат над Μд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 1-2% СН₂ОН в СН₂С1₂ с получением желтого масла (1,51 г, 99%).

'|| ЯМР (300 МГц С1Х'1₃) δ 7,30 (5Н, м), 3,56 (2Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,76 (2Н, м), 2,53 (2Н, м), 2,33 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,42 (9Н, м); Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 291,20.

Пример 34(Ь). трет-Бутилметил[(3К)пирролидин-3-ил]карбамат

К перемешиваемому раствору бензил (3К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пирролидин-1карбоксилата 34а (1,5 г, 5,17 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют Рб(ОН)₂ на угле (150 мг). Реакционную смесь выдерживают при давлении Н2 1 атмосфера в течение ночи, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Полученный остаток используют непосредственно в следующей реакции без дальнейшей очистки, см. ниже.

Ίΐ ЯМР (300 МГц С1)_;О1)) δ 4,47 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,76 (1Н, м), 2,69 (3Н, с), 1,89 (1Н, м), 1,68 (1Н, м), 1,35 (9Н, с).

Пример 34(с). трет-Бутил (3К)-1-[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3ил(метил)карбамат

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,05 г, 4,94 ммоль), 8ОС1₂ (10 мл), трет-6утил метил[(3К)-пирролидин-3-ил]карбамата 34Ь (0,989 г, 4,94 ммоль) и Εΐ^ (0,689 мл, 4,94 ммоль) по методике примера 9б с получением коричневого масла (0,723 г, 0,30%).

Ίΐ ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,62 (1Н, Д, 1=5,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,82 (1Н, м), 3,93 (3Н, м), 3,63 (1Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,12 (2Н, м), 1,47 (9Н, с); Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 396,05.

Пример 34. трет-Бутил-(3К)-{ [7-({1,2-диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-индол-6-ил}окси)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]карбонил}пирролидин-3-ил (метил)карбамат

Продукт получают взаимодействием трет-бутил (3К)-1-[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил] пирролидин-3-ил(метил)карбамата 34с (0,181 г, 0,46 ммоль) с 6-гидрокси-Д1,2-триметил-1Н-индол-3карбоксамидом 16е (0,10 г, 0,46 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,149 г, 0,46 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (0,105 г, 40%).

Ίΐ ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=2,1, 8,7 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 5,91 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 4,82 (1Н, м), 4,07 (2Н, м), 3,87 (1Н, м), 3,68 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,05 (3Н, д, 1=4,7 Гц), 2,84 (3Н, с), 2,73 (3Н, с), 2,17 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).

НКΜ8 (МН⁺): вычислено: 578,2450; найдено: 578,2437.

- 44 008255

Пример 35. Метиламид 1,2-диметил-6-[2-(3-метиламинопирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1 Н-индол-3 -карбоновой кислоты

о _ΖΝΗ

4н НС1 в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляют к раствору трет-бутил-(3К)-{[7-({1,2-диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-индол-6-ил}окси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]карбонил}пирролидин-3-ил(метил)карбамата 34 (0,090 г, 0,16 ммоль) в 1,4 диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, элюируя 10-60% СН₃СN в Н₂О с получением белого твердого вещества (0,020 г, 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,54 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,01 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,03 (1Н, дд, )=1,9, 8,7 Гц) 6,63 (1Н, д, )=5,3 Гц), 3,88-3,99 (2Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,61 (1Н, м), 3,29 (3Н, м), 2,80 (3Н д, )=4,50 Гц), 2,61 (3Н, с), 2,30 (3Н, д, )=10,55 Гц), 1,78-1,83 (1Н, м); Е8Ш8 (МН⁺) 478,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₇^О₃8-1,2СН₂С1₂: С 54,30; Н 5,11; N 12,09; Найдено: С 53,95; Н 5,52; N 11,96.

Пример 36. Метиламид 6-[2-(3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илок-

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-{[(3К,48)-3,4-диметоксипирролидин-1-ил]карбонил} тиено[3,2-Ь]пиридина 5й (0,152 г, 0,47 ммоль) с 6-гидрокси-№,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,102 г, 0,47 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,153 г, 0,47 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,093 г, 39%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,42 (1Н, д, )=5,3 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,77 (1Н, дд, )=3,8, 8,7 Гц), 7,31 (1Н, д, )=2,30 Гц), 3,97 (1Н, дд, )=2,3, 8,7 Гц), 6,63 (1Н, д, )=5,3 Гц), 4,04 (4Н, м), 3,68 (2Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,42 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,59 (3Н, с); Е8Ш8 (МН⁺): 409,15.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₂₈^О₅8-0,2СН₂С1₂-0,5ЕЮАс: С 59,46; Н 5,73; N 9,84; Найдено: С 59,09; Н 5,95; N 9,93.

Пример 37. Метиламид 6-[2-(3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (37)

ОН

Продукт получают обработкой метиламида 6-[(2-{(3К,48)-3,4-диметоксипирролидин-1-карбонил} тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 36 (0,065 г, 0,13 ммоль) 1,0 М ВВг₃ в СН₂С1₂ (0,070 мл, 0,77 ммоль) по методике примера 1й с получением белого твердого вещества (0,017 г, 33%).

¹Н ЯМР (300 МГц (.1).О1)') δ 8,38 (1Н, д, )=5,5 Гц), 7,79 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, )=2,1 Гц), 6,94 (1Н, дд, )=2,1, 8,7 Гц), 6,60 (1Н, д, )=5,5 Гц), 5,07-5,13 (2Н, м), 4,41 (1Н, м), 3,95 (2Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,61 (3Н, с), 2,55 (3Н, м), 1,90 (3Н, с); Е8Ш8 (МН⁺): 481,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₄^О₅8-0,2СН₂С1₂-Н₂О: С 56,38: Н 5,16; N 10,87; Найдено: С 56,36; Н 5,09; N 10,60.

- 45 008255

Пример 38(а). 7-Хлор-2-пиридин-4-илтиено[3,2-Ь]пиридин а

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (54 мг, 0,05 ммоль) добавляют к раствору 4-(трибутилстаннил)пиридина (0,432 г, 1,17 ммоль) и 7-хлор-2-йодтиено[3,2-Ь]пиридина (0,347 г, 1,17 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют, промывают СН2С12 и распределяют между Н₂О (50 мл) и СН₂С1₂ (2x50 мл). Θбъединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Θстаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 30-60% ЕЮАс в гексане с получением бледно-желтого твердого вещества (0,103 г, 36%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,61 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,95 (1Н, с), 7,66 (2Н, м), 7,44 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=5,1 Гц); Е8!М8 (МН⁺): 481,10.

Пример 38. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-пиридин-4-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-пиридин-4-илтиено[3,2-Ь]пиридина 38а (0,103 г, 0,42 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,070 г, 0,32 ммоль) и С§₂СО₃ (0,104 г, 0,32 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,055 г, 31%).

Ή ЯМР (ДМЮ-бе) δ 8,70 (2Н, м), 8,52 (1Н, м), 8,37 (1Н, м), 7,87 (3Н, м), 7,56 (2Н, м), 7,05 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,59 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 2,80 (3Н, с), 2,61 (3Н, с); Е8ЕМ8 (МН⁺): 429,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂М₁О₂8-0.5СН₂С1₂-0.4ЕЮАс: С 61,92: Н 4,82; N 11,07: Найдено: С 61,93; Н 4,97; N 10,99.

Пример 39(а). 7-Хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридин

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (238 мг, 0,2 ммоль) добавляют к раствору гексаметилдистанана (1,68 г, 5,1 ммоль) и 7-хлор-2-йодтиено[3,2-Ь]пиридина (1,52 г, 5,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, промывают СН₂С1₂ и распределяют между Н₂О (100 мл) и СН₂С1₂ (2x100 мл). Θбъединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Θстаток очищают флэшхроматографией на колонке, элюируя 10-15% ЕЮАс в гексане с получением оранжевого твердого вещества (1,09 г, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,16 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,87 (1Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 0,08 (9Н, м); Е8!М8 (МН⁺): 333,95.

Пример 39(Ь). 7-Хлор-2-пиримидин-5-илтиено[3,2-Ь]пиридин

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (17 мг) добавляют к раствору 5-бромпиримидина (0,057 г, 0,36 ммоль) и 7-хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридина 39а (0,119 г, 0,36 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, промывают СН₂С1₂ и распределяют между Н₂О (20 мл) и СН₂С1₂ (2x20 мл). Θбъединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Θстаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-1% МеΘН в СН₂С1₂ с получением белого твердого вещества (0,045 г, 51%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЮ..) δ 9,25 (1Н, с), 9,10 (2Н, с), 8,64 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,34 (1Н, д, 1=5,1 Гц); Е8!М8 (МН⁺): 248,00.

Пример 39. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-пиримидин-5-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол3-карбоновой кислоты

- 46 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-пиримидин-5-илтиено[3,2-Ь]пиридина 39Ь (0,045 г, 0,18 ммоль) с 6-гидрокси-Ы,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,040 г, 0,18 ммоль) и Св₂СО₃ (0,059 г, 0,18 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,018 г, 23%).

'Н ЯМР (300 МГц С1)_;О1)) δ 9,23 (3Н, м), 8,63 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 8,11 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,01 (2Н, м), 3,63 (3Н, с), 2,88 (3Н, с), 2,55 (3Н, с); Е81М8 (МН⁺): 430,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₀№О₂8-1,0СН₂С1₂-1,5СН₃ОН: С 54,45; Н 4,84; N 12,45; Найдено: С 54,12; Н 4,89: N 12,30.

Пример 40(а). 2-[2-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]пропан-2-ол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в РС10795А, раздел А, пример 27.

Пример 40. Метиламид 6-{2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)тиазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси}-1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-[2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]пропан-2-ола 40а (0,099 г, 0,32 ммоль) с 6-гидрокси-Ы,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,071 г, 0,32 ммоль) и Св₂СО₃ (0,106 г, 0,32 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (0,116 г, 73%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,12 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,58 (2Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=2,07 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=8,67, 2,26 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 3,68 (3Н, с), 2,80 (1Н, д, 1=4,71 Гц), 2,61 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 1,50 (6Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₄М₄О₃8₂-0,45СН₂С1₂-1,0СН₃ОН: С 55,64; Н 5,18; N 9,95; Найдено: С 56,37; Н 5,22; N 9,89.

Пример 41(а). 7-Хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин

Продукт получают сочетанием 7-хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридина 39а (0,140 г, 0,42 ммоль) и 2-бром-1,3-тиазола (0,038 мл, 0,42 ммоль) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,019 г) по методике примера 39Ь с получением желтого твердого вещества (0,049 г, 46%).

'Н ЯМР (300 МГц, С0С1_;) δ 8,59 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,93 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=5,1 Гц).

Пример 41. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3карбоновой кислоты

- 47 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 41а (0,049 г, 0,19 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,043 г, 0,19 ммоль) и С§₂СО₃ (0,062 г, 0,19 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,050 г, 60%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,52 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,18 (1Н, с), 7,93 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,56 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 6,63 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 3,68 (3Н, с), 2,80 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,61 (3Н, с); Е8!М8 (МН⁺): 430,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н1₈ЩО₂8₂-0,45СН₂С1₂-1,0СН₃ОН: С 55,64; Н 5,18; N 9,95; Найдено: С 56,37; Н 5,22; N 9,89.

Пример 42(а). 7-Хлор-2-пиридин-2-илтиено[3, 2-Ь]пиридин

Продукт получают сочетанием 7-хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридина 39а (0,255 г, 0,77 ммоль) и 2-бромпиридина (0,121 мл, 0,77 ммоль) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,036 г) в качестве катализатора по методике примера 39Ь с получением желтого твердого вещества (0,058 г, 31%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,66 (1Н, м), 8,57 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,83 (3Н, м), 7,27 (1Н, д, 1=5,1 Гц); Е8!М8 (МН⁺): 246,95.

Пример 42. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-пиридин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридина 42а (0,100 г, 0,41 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,089 г, 0,41 ммоль) и С§₂СО₃ (0,134 г, 0,41 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,048 г, 27%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,63 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 1=7,72 Гц), 7,95 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,43 (1Н, м), 7,04 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,68 (3Н, с), 2,80 (3Н, с), 2,62 (3Н, с); Е8ПМ8 (МН⁺): 429,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₀ЩО₂8-0,8Н₂О: С 65,08; Н 4,92; N 12,65; Найдено: С 65,16; Н 4,93; N 12,40.

Пример 43(а). 2-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

К раствору метил 2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата (0,200 г, 0,62 ммоль) в Е!ОАс (5 мл) добавляют 1н. водный раствор №1ОН (1,85 мл, 1,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Н₂О (10 мл) и подкисляют 1н. НС1 до рН 2. Полученный раствор экстрагируют 10% МеОН в СН₂С1₂ (5x10 мл), сушат над Мд8О₄, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого твердого вещества (0,181 г, 98%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,67 (1Н, д, 1=5,09 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,71 (1Н, ш.с); Е8!М8 (МН⁺): 309,95.

Пример 43(Ь). 2-(7-Хлортиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил)-№метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

К раствору 2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты 43а (0,123 г, 0,41 ммоль) в СН₂С1₂, охлажденной до температуры 0°С, добавляют 0,2М оксалилхлорида в СН₂С1₂ (0,520 мл, 1,04 ммоль) и ДМФА (2 капли). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в тече

- 48 008255 ние 1 ч, концентрируют и сушат. Остаток помещают в СН₂С1₂ (10 мл) и добавляют 2,0 М метиламина в СН₂С1₂ (0,250 мл, 0,492 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем распределяют между Н₂О (100 мл) и СН₂С1₂ (2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя 2-8% СН₃ОН в СН₂С1₂ с получением желтого твердого вещества (0,116 г, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8,62 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,19 (1Н, с), 7,96 (1Н, с), 7,33 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,06 (3Н, д, 1=4,9 Гц); Е81М8 (МН⁺): 309,95.

Пример 43. Метиламид 1,2-диметил-6-[2-(4-метилкарбамоилтиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-Ы-метил-1,3-тиазол-4карбоксамида 43Ь (0,125 г, 0,403 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16е (0,092 г, 0,403 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,137 г, 0,42 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,015 г, 9%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,54 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,43 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 8,40 (1Н, с), 8,30 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (2Н, м), 7,05 (1Н, дд, 1=2,1, 8,7Гц), 6,63 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,68 (3Н, с), 2,81 (6Н, м), 2,61 (3Н, с); Е81М8 (мН⁺): 492,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₁^О48₂С1-0,5СН₂С1₂: С 55,10; Н 4,15; N 13,11; Найдено: С 55,14; Н 4,42; N 12,99.

Пример 44(а). трет-Бутил пирролидин-3-илметилкарбамат

К раствору трет-6утил(1-бензилпирролидин-3-ил)метилкарбамата (3,0 г, 10,33 ммоль) в Е1ОАс (100 мл) добавляют Рб(ОН)₂ на угле (0,3 г). Смесь перемешивают в атмосфере Н₂ (баллон) при комнатной температуре в течение 3 ч и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют с получением бесцветного масла (1,87 г, 90%).

Пример 44(Ь). трет-Бутил{1-[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}метилкарбамат

Продукт получают из литиевой соли 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (2,27 г, 10,33 ммоль), 8ОС1₂ (10 мл), трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбамата 44а (2,07 г, 10,33 ммоль) и Е1^ (1,44 мл, 10,33 ммоль) по методике примера 96 с получением желтого твердого вещества (2,44 г, 60%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 7,85 (1Н, с), 7,34 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,73 (1Н, с), 3,96 (1Н, м), 3,85 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,55 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 3,22 (2Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,43, 1,41 (9Н, с); Е81М8 (М⁺): 396,05.

Пример 44. трет-Бутил(1-{[7-({1,2-диметил-3-[(метиламино)карбонил]-1Н-индол-6-ил}окси)тиено [3,2-Ь] пиридин-2-ил] карбонил } пирролидин-3-ил)метилкарбамат

- 49 008255

Продукт получают взаимодействием трет-бутил{1-[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил] пирролидин-3-ил}метилкарбамата 44Ь (0,206 г, 0,52 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3карбоксамидом 16е (0,113 г, 0,52 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,169 г, 0,52 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,168 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, 1=6,7 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=2,0, 8,7 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 5,89 (1Н, с), 4,74 (1Н, с), 3,97 (1Н, м), 3,84 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,44 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,06 (3Н, д, 1=4,11 Гц), 2,72 (3Н, с), 1,77 (1Н, м), 1,44, 1,42 (9Н, с), 0,84 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₅^О₅8-1,0Н₂О-1,2ЕЮАс: С 59,59; Н 6,70; N 9,98; Найдено: С 59,54; Н 6,44; N 9,85.

Пример 45. Метиламид 6-[2-(3-аминометилпирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил(1-{[7-({1,2диметил-3 -[(метиламино)карбонил]-1 Н-индол-6-ил} окси)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил]карбонил} пирролидин-3-ил)метилкарбамат 44 (0,148 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрируют. Остаток растирают с Е1₂О, фильтруют с получением желтого твердого вещества (0,050 г, 40%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,05 (1Н, с), 7,84 (3Н, м), 7,58 (1Н, д, 1=4,5

Гц), 7,54 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,02 (1Н, Д, 1=8,8 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,08 (1Н, м), 3,92 (1Н, м), 3,78 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,54 (1Н, м), 3,36 (1Н, м), 2,96 (2Н, м), 2,80 (3Н, д, 1=4,33 Гц), 2,61 (3Н, с), 2,09 (1Н, м), 1,78 (1Н, м); Е81М8 (МН⁺): 478,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₇^О₃8-1,0СЕ₃СО₂Н-2,7СН₂С1₂: С 46,69: Н 4,41; N 9,17; Найдено: С 46,87; Н 4,27: N 9,06.

Пример 46(а). №({1-[(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}метил)-№метиламин

КаН (0,033 г, 0,82 ммоль) и СН₃1 (0,064 мл, 1,02 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил {1-[(7хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}метилкарбамата 43 (0,271 г, 0,68 ммоль) в ТГФ при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение ночи и распределяют между Н₂О (50 мл) и Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-2% СН2ОН в СН2С12 с получением желтого твердого вещества (0,283 г, 82%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СПСЙ) δ 8,62 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,34 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,72 (1Н, с), 3,99 (1Н, м), 3,77 (2Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,19 (2Н, м), 2,88 (3Н, д, 1=12,06 Гц), 2,62 (1Н, м), 2,14 (1Н, м), 1,83 (1Н, м); Е81М8 (МН⁺): 310,10.

Пример 46. Метиламид 1,2-диметил-6-[2-(3-метиламинометилпирролидин-1-карбонил)тиено[3,2Ь]пиридин-7-илокси]-1 Н-индол-3 -карбоновой кислоты

- 50 008255

Продукт получают взаимодействием №({1-[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}метил)-И-метиламина 46а (0,115 г, 0,41 ммоль) с 6-гидрокси-Ы,1,2-триметил-1Н-индол-3карбоксамидом 16е (0,090 г, 0,41 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,147 г, 0,41 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,110 г, 54%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,54 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 7,83 (1Н, м), 7,54 (2Н, м), 7,02 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, й=5,46 Гц), 3,93 (2Н, м), 3,68 (3Н, с), 3,54 (2Н, м), 3,16 (2Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,80 (3Н, с), 2,79 (3Н, с), 1,98 (2Н, м), 1,65 (1Н, м).

НКМ8 (МН⁺): Вычислено: 492,2064; Найдено: 492,2048.

Пример 47(а). Метил №[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]-Ь-серинат

Продукт получают из литиевой соли 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (2,69 г, 12,25 ммоль), 8ОС1₂ (10 мл), гидрохлорида метилового эфира Ь-серина (2,86 г, 18,4 ммоль) и Е!^ (5,12 мл, 37,7 ммоль) по методике примера 9й с получением белого твердого вещества (2,09 г, 54%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,61 (1Н, д, >5,1 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, й=5,1 Гц), 4,89 (1Н, м), 4,15 (2Н, м), 3,84 (3Н, м).

Пример 47(Ь). 2-[2-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]карбоксилат

С1

Реагент Бургесса (0,060 г, 2,54 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору метил N-[(7хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]-Ь-серината 47а (0,728 г, 2,31 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, гасят МеОН (1 мл) и распределяют между насыщенной Н₂О (30 мл) и ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 20-60% ЕЮАс в гексане с получением белого твердого вещества (0,314 г, 46%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,66 (1Н, д, >5,1 Гц), 8,08 (1Н, с), 7,37 (1Н, д, й=5,1 Гц), 5,03 (1Н, м), 4,81 (1Н, т, >8,4 Гц), 4,70 (1Н, м), 3,85 (3Н, с); Е8БМ8 (МН⁺): 296,95.

Пример 47(с). Метил 2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксилат

МпО₂ (0,628 мг) добавляют к раствору 2-[2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-4,5-дигидро-1,3оксазол-4-ил]пропан-2-ола 47Ь (0,314 г, 1,06 ммоль) в бензоле (15 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 10-60% ЕЮАс в гексане с получением белого твердого вещества (0,220 г, 71%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,65 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,36 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 3,97 (3Н, с); Е8!М8 (МН⁺): 294,95.

Пример 47(й). 2-[2-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-оксазол-4-ил]пропан-2-ол

МеМдВг (0,483 мл, 1,45 ммоль) добавляют к раствору метил 2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)1,3-оксазол-4-карбоксилата 47с (0,171 г, 0,58 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, гасят насыщенным №Н₄С1 (1 мл) и распределяют между насыщенным NаНСО₃ (20 мл) и ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-2% СН₃ОН в 1:1 ЕЮАс и СН₂С1₂ с получением не совсем белого твердого вещества (0,070 г, 41%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,65 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,36 (1Н, д, 1=5,0 Гц),

3,97 (6Н, с): Е8!М8 (МН⁺): 294,95.

Пример 47. Метиламид 6-{2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)оксазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси}-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (47).

- 51 008255

О ! Л-ΝΗ

ОН

Продукт получают взаимодействием 2-[2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-оксазол-4-ил]пропан-2-ола 476 (0,068 г, 0,23 ммоль) с 6-гидрокси-Ы,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,051 г, 0,23 ммоль) и С8₂СО₃ (0,081 г, 0,23 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (0,046 г, 42%).

'Н ЯМР (300 МГц, С'ЩОЭ) δ 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=1,0 Гц), 7,79 (1Н, с), 7,77 (1Н, с),

7,32 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,63 (3Н, с), 2,90 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 1,51 (6Н,

с); Е8!М8 (МН⁺): 477,10.

Элементный анализ. Вычислено С₂5Н₂5N₄О₄8Ό,25СН₂С1₂: С 60,80; Н 5,15; N 11,26; Найдено: С 60,84; Н 5,21 Щ 10,98.

Пример 48(а). 7-Хлор-2-(5-метоксипиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин

Продукт получают сочетанием 7-хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридина 39а (0,214 г, 0,64 ммоль) и 2-йод-5-метоксипиридина (0,152 г, 0,64 ммоль) с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (30 мг) в качестве катализатора по методике примера 39Ь с получением желтого твердого вещества (0,060 г, 34%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,55 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,28 (1Н, дд, 1=1,3, 4,6 Гц), 7,34 (1Н, м), 7,28 (1Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 4,04 (3Н, с).

Пример 48. Метиламид 6-[2-(5-метоксипиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1,2-диметил1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(5-метоксипиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 48а (0,058 г, 0,21 ммоль) с 6-гидрокси-Ы,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,046 г, 0,21 ммоль) и С§₂СО₃ (0,068 г, 0,21 ммоль) по методике примера 1 с получением бледно-желтого твердого вещества (0,014 г, 15%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,42 (2Н, м), 8,26 (1Н, дд, 1=1,1, 4,6 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (1Н, м), 7,27 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,05 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 6,49 (1Н, д, 1=5,31 Гц), 5,91 (1Н, ш.с), 4,03 (3Н, с), 3,64 (3Н, с), 3,06 (3Н, д, 1=4,8 Гц), 2,72 (3Н, с); Е8ПИ8 (МН⁺): 459,03.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₂Ы₄О₃8-0,7СН₃ОН: С 64,18; Н 5,20; N 11,65. Найдено: С 64,28; Н 5,27; N 11,47.

Пример 49(а). 7-Хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин

Продукт получают сочетанием 7-хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридина 39а (0,478 г, 1,44 ммоль) и 2-бром-6-метоксипиридина (0,177 г, 1,44 ммоль) с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (67 мг) в качестве катализатора по методике примера 39Ь с получением бледно-желтого твердого вещества (0,249 г, 63%).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,98 (1Н, с), 7,66 (3Н, м), 6,75 (1Н, д, 1=8,3 Гц),

4,05 (3Н, с); Е8!М8 (МН⁺): 276,95.

Пример 49. Метиламид 6-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)тиено[3, 2-Ь]пиридин-7-илокси]-1,2-диметил1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 52 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 49а (0,093 г, 0,34 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,074 г, 0,34 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,111 г, 0,34 ммоль) по методике примера 1 с получением белого твердого вещества (0,029 г, 19%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,43 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 7,99 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, м), 7,45 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=2,0, 8,7 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,47 (1Н, м),

5,87 (1Н, с), 4,03 (3Н, с), 3,66 (3Н, с), 3,07 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 2,74 (3Н, с); Е8ПМ8 (МН⁺): 459,20.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₂^О₃8-0,85Н₂О: С 63,37; Н 5,04; N 11,82; Найдено: С 63,48; Н 4,98; N 11,43.

Пример 50(а). 7-Хлор-2-пиримидин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин

Продукт получают сочетанием 7-хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридина 39а (0,218 г, 0,66 ммоль) и 2-бромпиридина (0,104 г, 0,66 ммоль) с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (31 мг) в качестве катализатора по методике примера 39Ь с получением белого твердого вещества (0,066 г, 40%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,76 (2Н, д, 1=4,90 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,41 (1Н, с), 7,26 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,20 (1Н, м); Е8ПМ8 (МН⁺): 248,00.

Пример 50. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-пиримидин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-пиримидин-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин 50а (0,066 г, 0,23 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,050 г, 0,23 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,075 г, 0,23 ммоль) по методике примера 1 с получением белого твердого вещества (0,041 г, 41%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,90 (2Н, д, 1=4,9 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,29 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,50 (3Н, м), 7,01 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,64 (3Н, с), 2,76 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,57 (3Н, с); Е8ПМ8 (МН⁺): 430,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н1^₅О₂8-0,75СН₃ОН: С 62,90; Н 4,89; N 15,44; Найдено: С 62,92; Н 4,61; N 15,39.

Пример 51(а). 1-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пропан-1-он

2,5М нБий в гексане (0,619 мл, 1,55 ммоль) добавляют к раствору 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (0,250 г, 1,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин и затем добавляют пропаноилхлорид (0,162 мл, 1,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С и медленно нагревают до температуры 0°С, гасят Н₂О (10 мл), экстрагируют ЕЮАс (2x10 мл). Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 10-70% ЕЮАс в гексане с получением не совсем белого твердого вещества (0,084 г, 25%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,66 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,12 (1Н, с), 7,38 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 3,09 (2Н, кв,

1=7,3 Гц), 1,29 (3Н, т, 1=7,3 Гц,); Е8ПМ8 (МН⁺): 225,95.

Пример 51. Метиламид 1,2-диметил-6-(2-пропионилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3карбоновой кислоты

- 53 008255

Продукт получают взаимодействием 1-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пропан-1-она 51а (0,062 г, 0,28 ммоль) с 6-гидрокси-Ы,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,061 г, 0,28 ммоль) и С§₂СО₃ (0,091 г, 0,28 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,035 г, 31%).

Ή ЯМР (300 МГц, С0С1₃) δ 8,51 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,11 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 5,87 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 3,66 (3Н, с), 3,10 (2Н, м), 3,06 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 2,73 (3Н, с), 1,31 (3Н, т, 1=7,3 Гц); Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 408,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Η₂1N₃О₃8Ό,15СΗ₂С1₂: С 63,31; Н 5,11; Ν 10,00; Найдено: С 63,42; Н 5,03; Ν 9,83.

Пример 52(а). 6-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-карбальдегид

Продукт получают сочетанием 7-хлор-2-(триметилстаннил)тиено[3,2-Ь]пиридина 39а (0,707 г, 2,17 ммоль) и 6-бромпиридин-2-карбальдегида (0,396 г, 2,17 ммоль) с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (100 мг) в качестве катализатора по методике примера 39Ь с получением белого твердого вещества (0,161 г, 27%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОСО) δ 10,15 (1Н, с), 8,61 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,93-8,09 (4Н, м) 7,31 (1Н, д, 1=5,1 Гц); Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 275,00.

Пример 52(Ь). N-{[6-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-N,N-диметиламин

К раствору 6-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-карбальдегида 52а (0,127 г, 0,46 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 2,0 М диметиламина в ТГФ (1,5 мл, 2,3 ммоль), ΝαΟ’ΝΒΟ, (0,063 г, 0,92 ммоль) и №1ОАе (0,076 г, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 2-10% СН₃ОН в СНС13 с получением желтого твердого вещества (0,086 г, 61%).

Ή ЯМР (300 МГц С1)_;О1)) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,90 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,41 (2Н, м), 4,16 (2Н, с), 2,71 (6Н, с).

Пример 52. Метиламид 6-[2-(6-диметиламинометилпиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-

1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием №{[6-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил]метил}Ν,Ν-диметиламина 52Ь (0,080 г, 0,26 ммоль) с 6-гидрокси-Ы,1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 16е (0,058 г, 0,26 ммоль) и С§₂СО₃ (0,085 г, 0,26 ммоль) по методике примера 1 с получением белого твердого вещества (0,016 г, 13%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 8,27 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,91 (1Н, с), 7,77 (3Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 6,49 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,57 (5Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,54 (3Н, с), 2,26 (6Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С^Н^^О^Д^СН^^: С 55,84; Н 4,93; Ν 11,43; Найдено: С

- 54 008255

55,75; Н 5,15; N 11,01.

Пример 53. Метиламид 6-[2-((К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

ОН

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанона 4а с циклопропиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 20Ь и Сз2СО3 по методике примера 1.

'Н ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=17,33 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,05 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,54 (1Н, ш.с), 4,11-4,00 (2Н, м), 3,85-3,72 (6Н, м), 2,93-2,86 (1Н, м), 2,66 (3Н, с), 2,19-2,07 (2Н, м), 0,90-0,84 (2Н, м), 0,76-0,68 (2Н, м).

БСМ8 (Ε8Ι+) [М+Щ/ζ вычислено 491, найдено 491. Элементный анализ. С₂₆Н₂₆№О₄8-0,2СН₂С1₂ С, Н, N.

Пример 54. №Циклопропил-6-[(2-{[(28)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь] пиридин-7-ил)окси]-1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоксамид

ОН

Продукт получают взаимодействием {(28)-1-[(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}метанола 3Ь (0,107 г, 0,345 ммоль) с №циклопропил-6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3карбоксамидом 20Ь (0,055 г, 0,23 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,073 г, 0,23 ммоль) по методике примера 1 с получением коричневого твердого вещества (0,059 г, 51%).

'Н ЯМР (300 МГц С1)_;О1)) δ 8,37 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,67 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,92 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 4,25 (1Н, м), 3,82 (3Н, м), 3,61 (3Н, с), 2,76 (1Н, м), 2,54 (3Н, с), 2,00 (4Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,14 (2Н, м), 0,77 (2Н, м). Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 505,15.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₈№О₄8-0,45СН₂С1₂: С 60,74; Н 5,37; N 10,32; Найдено: С 60,40; Н 5,56; N 10,06.

Пример 55(а). №(Циклопропилметил)-6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоксамид

Продукт получают из 1,2-диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с (0,80 г, 6,35 ммоль), 8ОС1₂ (0,799 мл, 10,95 ммоль) и циклопропилметиламина (0,38 мл, 4,38 ммоль) по методике примера 9б с получением бледно-желтого твердого вещества (0,382 г, 38%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 7,50 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,69 (1Н, дд, 1=2,2, 8,7 Гц), 3,74 (3Н, с), 3,56 (3Н, с), 3,20 (2Н, м), 2,50 (3Н, м), 1,07 (1Н, м), 0,44 (2Н, м), 0,21 (2Н, м); Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 273,10.

Пример 55(Ь). №(Циклопропилметил)-6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоксамид

Продукт получают взаимодействием №(циклопропилметил)-6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3карбоксамида 55а (0,38 г, 1,4 ммоль) с 1,0М ВВг₃ в СН₂С1₂ (4,19 мл, 4,19 ммоль) по методике, описанной в примере 1б с получением бледно-желтого твердого вещества (0,278 г, 77%).

- 55 008255 ¹Н ЯМР (400 МГц, СЧНЮ) δ 7,55 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,71 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 3,63 (3Н, с), 3,28 (2Н, м), 2,61 (3Н, с), 1,18 (1Н, м), 0,56 (2Н, м); Е81М8 (МН⁺): 259,10.

Пример 55. №(Циклопропилметил)-1,2-диметил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил] окси }-1Н-индол-3 -карбоксамид

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин 1е (0,76 г, 0,32 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 55Ь (0,074 г, 0,32 ммоль) и С§₂СО₃ (0,098 г, 0,30 ммоль) по методике примера 1 с получением бледно-желтого твердого вещества (0,060 г, 40%).

'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,33 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,28 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 6,95 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,61 (3Н, с), 2,55 (3Н, с), 1,06 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,23 (2Н, м). Е81М8 (МН⁺): 472,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₅^О₂8-0,5СН₃ОН: С 65,27; Н 5,58; N 14,36; Найдено: С 65,52; Н 5,58; N 14,12.

Пример 56. №(Циклопропилметил)-6-[(2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2Ь]пиридин-7 -ил)окси]- 1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоксамид

Продукт получают взаимодействием (3К)-1-[(7-хлортиено[3, 2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ола 4а (0,083 г, 0,29 ммоль) с 6-гидрокси-^1,2-триметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 55Ь (0,075 г, 0,29 ммоль) и С§₂СО₃ (0,094 г, 0,29 ммоль) по методике примера 1 с получением бледно-желтого твердого вещества (0,050 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,73 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=2,1, 8,7 Гц), 4,53 (1Н, м), 3,96 (2Н, м), 3,65 (2Н, м), 3,61 (3Н, с), 3,10 (4Н, м), 2,35 (3Н, с), 1,09 (1Н, м), 0,88 (2Н, м), 0,45 (2Н, м); Е81М8 (МН⁺): 505,20.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂^₄О₄8-0,25СН₂С1₂: С 62,24; Н 5,46; N 10,66; Найдено: С 62,10; Н 5,74; N 10,33.

Пример 57. Циклопропилметиламид 6-{2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)тиазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)}-1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-[2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]пропан-2-ола 40а (0,102 г, 0,33 ммоль) с №(циклопропилметил)-6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3карбоксамидом 55Ь (0,085 г, 0,33 ммоль) и С§₂СО₃ (0,108 г, 0,33 ммоль) по методике примера 1.

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,12 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,73 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,05 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,17 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 2,61 (3Н, с), 1,50 (6Н, с), 1,08 (2Н, м), 0,43 (2Н, м), 0,25 (2Н, м): Е81М8 (МН⁺):

533,15.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₂^₄О₃8₂-0,25Н₂О: С 62,60; Н 5,35; N 10,43: Найдено: С 62,65; Н 5,37; N 10,20.

Пример 58(а). Пропиламид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 56 008255

Продукт получают из 1,2-диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с, тионилхлорида и пропиламина по методике примера 96.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,55 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=22, 8,6 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=2,2 Гц),

5,87 (1Н, ш.с), 3,87 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 3,45 (2Н, м), 2,69 (3Н, с), 1,67 (2Н, м), 1,02 (3Н, т, 1=7,4 Гц).

ЬСМ8 (Ε8Η) [М+Щ/ζ вычислено 261, найдено 261.

Пример 58(Ь). Пропиламид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из пропиламида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 58а обработкой ВВг₃ по методике примера 16.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 7,50 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=1,9, 8,7 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,32 (2Н, м), 2,58 (3Н, с), 1,66 (2Н, м), 1,01 (3Н, т, 1=7,4 Гц). ЬСМ8 (Ε8Σ+) [М+Щ/ζ вычислено 247, найдено 247.

Пример 58. Пропиламид 6-(2-[2-(8)-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-1,2-диметил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

ОН

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона 3а (0,127 г, 0,43 ммоль) с пропиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3карбоновой кислоты 58Ь (0,070 г, 0,285 ммоль) и Св₂СО₃ (0,099 г, 0,35 ммоль) по методике примера 1 с получением 30 мг (14%) бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (С1)_;О1)) δ 8,33 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,69-7,75 (2Н, м), 7,24 (1Н, с), 6,9 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,22 (1Н, м), 3,64-3,78 (4Н, м), 3,56 (3Н, с), 3,20-3,31 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 1,90-1,98 (4Н, м), 1,62-1,55 (2Н, м), 0,95-0,90 (3Н, м). Е8ПМ8 (МН⁺): 507,20.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₃₀^О₄8-1,0СН₃ОН: С 62,43; Н 6,36; N 10,40. Найдено: С 62,44; Н 6,13; N 10,13.

Пример 59. Пропиламид 6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-

1,2-диметил-3Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-гидроксипирролидин-1-карбинил]тиено[3,2Ь]пиридина 4а с пропиламидом 6-гидрокси-1,2-дииметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 58Ь и Св₂СО₃ по методике примера 1.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=10,7 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 4,61-4,53 (1Н, м), 4,15-4,00 (2Н, м), 3,91-3,73 (3Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,53-3,40 (2Н, м), 2,67 (3Н, с), 2,28-2,07 (2Н, м), 1,78-1,69 (2Н, м), 1,18-1,04 (3Н, м).

ЬСМ8 ^8^) [М+Щ/ζ вычислено 493, найдено 493. Элементный анализ. (С₂₆Н₂^₄О₄8-0,3СН₂С1₂) С, Н, N.

Пример 60. Пропиламид 1,2-диметил-6-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3- 57 008255 карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 41а (0,078 г, 0,314 ммоль) с 6-гидрокси-1,2-дииметил-М-пропил-1Н-индол-3-карбоксамидом 58Ь (0,076 г, 0,31 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,101 г, 0,31 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (0,035 г, 24%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 8,46 (1Н, д, Д=5,3 Гц), 7,92 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, Д=3,2 Гц), 7,74 (1Н, д, 3=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 3=3,2 Гц), 7,17 (1Н, д, 3=1,7 Гц), 7,05 (1Н, дд, 3=1,7, 8,7 Гц), 6,55 (1Н, д, 3з5,3 Н2), 5,90 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,47 (2Н, м), 2,73 (3Н, с), 1,69 (2Н, м), 1,03 (3Н, т, 3=7,4 Гц); Е81М8 (МН⁺): 463,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₂^О₂8₂-0,05СН₂С1₂: С 61,87; Н 4,77; N 12,00; Найдено: С 61,90; Н 4,77; N 11,90.

Пример 61. Пропиламид 1,2-диметил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]- 1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е с пропиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 58Ь и Сз₂СО₃ по методике примера 1.

Ή ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,42 (1Н, д, 3=5,5 Гц), 7,82 (1Н, д, 3=8,7 Гц), 7,76 (1Н, с), 7,37 (1Н, д, 3=1,8 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,03 (1Н, дд, 3=1,8, 8,7 Гц), 6,65 (1Н, д, 3=5,5 Гц), 4,01 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,39 (2Н, м), 2,64 (3Н, с), 1,70 (2Н, м), 1,03 (3Н, м).

БСМ8 (Е81+) [М+Н]// вычислено 460, найдено 460. Элементный анализ. (С₂₅Н₂₅^О₂8-1,0СН₃ОН) С, Н, N.

Пример 62(а). Бутиламид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (1,12 г, 5,11 ммоль) 16с оксалилхлорида (0,682 мл, 16,36 ммоль) и бутан-1-амина (1,51 мл, 15,33 ммоль) по методике примера 166 с получением желтого твердого вещества (0,990 г, 71%).

Ή ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,01 (1Н, д, 3=8,6 Гц), 7,31 (1Н, дд, 3=2,3, 8,6 Гц), 7,25 (1Н, д, 3=2,3 Гц), 6,32 (1Н, с), 4,34 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 3,95 (2Н, м), 3,16 (3Н, с), 2,10 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,44 (3Н, т, 3=7,4 Гц); Е81М8 (МН⁺): 275,15.

Пример 62(Ь). Бутиламид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием бутиламида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 62а (0,78 г, 2,84 ммоль) с 1,0М ВВг₃ в СН₂С1₂ (8,53 мл, 8,53 ммоль) по методике, описанной в примере 16, с получением не совсем белого твердого вещества (0,623 г, 96%).

Ή ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ 7,40 (1Н, д, 3=8,5 Гц), 6,64 (1Н, д, 3=2,1 Гц), 6,59 (1Н, дд, 3=2,1, 8,5 Гц), 3,50 (3Н, с), 3,29 (2Н, м), 2,48 (3Н, с), 1,54 (2Н, м), 1,36 (2Н, м), 0,90 (3Н, т, 3=7,3 Гц); Е81М8 (МН⁺):

261,15.

Пример 62. Бутиламид 1,2-диметил-6-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол-3карбоновой кислоты

- 58 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 41а (0,085 г, 0,33 ммоль) с бутиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 62Ь (0,087 г, 0,33 ммоль) и Сз₂С0₃ (0,108 г, 0,33 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (0,090 г, 57%).

¹Н ЯМР (300 МГц, С1Г00) δ 8,32 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=2,0, 8,7 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,59 (3Н, с), 3,34 (2Н, м), 2,54 (3Н, с), 1,57 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 0,90 (3Н, т, 1=7,4 Гц); Е81М8 (МН⁺): 477,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₄Н40₂8₂-0,7Н₂0: С 61,37; Н 5,23; N 11,45; Найдено: С

61,34; Н 5,22; N 11,11.

Пример 63(а). (3-Гидроксипропил)амид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 1,2-диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с с 3-гидроксипропиамином и оксалилхлоридом по методике примера 16й.

¹Н ЯМР (300 МГц, С1Г01)) δ 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 3,69 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 3,51 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 1,85 (2Н, м).

ЬСМ8 (Е81+) (М+Щ/ζ. вычислено 291, найдено 291.

Пример 63(Ь). (3-Гидроксипропил)амид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из (3-гидроксипропил)амида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 63 а обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 1й.

¹Н ЯМР (300 МГц С1Г00) δ 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 3,69 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,51 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 1,85 (2Н, м).

ЬСМ8 (Е81+) [М+Щ/ζ вычислено 263, найдено 263.

Пример 63. (3-Гидроксипропил)амид 6-[2-(азетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-

1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а с (3-гидроксипропил)амидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 63Ь и Сз₂С0₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, С1Г01)) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,74-4,65 (2Н, м), 4,31-3,68 (5Н, м), 3,60-3,55 (2Н, м), 2,68 (3Н, с), 2,54-2,46 (2Н, м), 1,95-1,87 (2Н, м).

ЬСМ8 (Е81+) [М+Н]// вычислено 478, найдено 478. Элементный анализ. (С2₅Н₂₆Щ0₃8-0,9СН₂С12) С, Н, N.

Пример 64. (3-Гидроксипропил)амид 6-[2-((3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь] пиридин-7-илокси]-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 59 008255

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанона 4а с (3-гидроксипропил)амидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 63Ь и Сз₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП) δ 8,38 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,84-7,74 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, Ъ 2,1 Гц), 6,94 (1Н, дд, )=2,1, 8,6 Гц), 6,60 (1Н, д, )=5,5 Гц), 4,45-4,42 (1Н, м), 3,93-3,91 (2Н, м), 3,71-3,60 (8Н, м), 3,45 (2Н, м), 2,56 (3Н, с), 2,02-1,98 (2Н, м), 1,72-1,68 (2Н, м).

ЬСМ8 (Е81+) [М+Ή]/ζ вычислено 509, найдено 509. Элементный анализ. (С₂₆11_2Х\|()₅8-0,6С11₂С1₂) С, Н, N.

Пример 65. (3-Гидроксипропил)амид 1,2-диметил-6-[2-(пирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1 Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пирролидин-1-илметанона с (3-гидроксипропил)амидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 63Ь и Сз₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОО) δ 8,44 (1Н, д, )=5,5 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, )=10,0 Гц), 7,35 (1Н, д, )=1,9 Гц), 7,01 (1Н, дд, )=1,9, 8,5 Гц), 6,66 (1Н, д, )=5,5 Гц), 3,88 (2Н, м), 3,67 (7Н, м), 3,54 (2Н, м), 2,63 (3Н, с), 1,83-2,10 (6Н, м).

ЬСМ8 (Е81+) [М+Щ/ζ вычислено 493, найдено 493. Элементный анализ. (С₂₆Н_ж№4О48-0,5СН₃ОН) С, Н, N.

Пример 66(а). Изопропиламид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 1,2-диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с, оксалилхлорида и изопропиламина по методике примера 166.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,53 (1Н, д, )=8,7 Гц), 6,85 (1Н, дд, )=2,3, 8,7 Гц), 6,77 (1Н, д, )=2,3 Гц), 4,35 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 2,69 (3Н, с), 1,30 (3Н, с), 1,27 (3Н, с). ЬСМ8 (Е81+) [М+Щ/ζ вычислено 261, найдено 261.

Пример 66(Ь). Изопропиламид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из изопропиламида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 66а обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 16.

¹Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 7,47 (1Н, д, )=8,5 Гц), 6,74 (1Н, д, )=2,1 Гц), 6,67 (1Н, дд, )=2,1, 8,5 Гц), 4,22 (1Н, м), 3,61 (3Н, с), 2,56 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 1,26 (3Н, с).

ЬСМ8 (Е81+) (М+Щ/ζ вычислено 247, найдено 247.

Пример 66. Изопропиламид 1,2-диметил-6-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол3-карбоновой кислоты

- 60 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 41а (0,084 г, 0,33 ммоль) с изопропиламидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 66Ь (0,082 г, 0,33 ммоль) и С§₂СО₃ (0,116 г, 0,33 ммоль) с получением не совсем белого твердого вещества (0,058 г, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 8,46 (1Н, д, 6=5,4 Гц), 7,93 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, >3,2 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,54 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 5,71 (1Н, д, >7,7 Гц), 4,36 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 2,72 (3Н, с), 1,31 (6Н, д, >6,6 Гц); Е8Ш8 (МН⁺): 463,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₂^О₂8₂-0,3Н₂О: С 61,59; Н 4,87; N 11,97; Найдено: С

61,48; Н 4,67; N 11,86.

Пример 67(а). Изобутиламид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 1,2-диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с, оксалилхлорида и изобутиламина по методике примера 16ά.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 7,56 (1Н, д, >8,6 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,78 (1Н, д, >2,2 Гц),

3,87 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 3,32 (2Н, м), 2,69 (3Н, с), 1,93 (1Н, м), 1,02 (3Н, с), 1,00 (3Н, с).

ЬСМ8 (Е8>) [М+Щ/ζ вычислено 275, найдено 275.

Пример 67(Ь). Изобутиламид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из изобутиламида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 67а обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 1ά.

¹Н ЯМР (300 МГц СП3ОП) δ 7,52 (1Н, д, >8,5 Гц), 6,74 (1Н, д, >2,3 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=2,3, 8,5 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,22 (2Н, м), 2,58 (3Н, с), 1,95 (1Н, м), 1,02 (3Н, с), 1,00 (3Н, с).

ЬСМ8 (Е8>) [М+Щ/ζ вычислено 261, найдено 261.

Пример 67. Изобутиламид 1,2-диметил-6-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Н-индол3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием трет-бутил 7-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 41а (0,086 г, 0,34 ммоль) с 6-гидрокси-№изобутил-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 67Ь (0,087 г, 0,34 ммоль) и С§₂СО₃ (0,120 г, 0,34 ммоль) с получением бледно-желтого твердого вещества (0,065 г, 40%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 8,46 (1Н, д, >5,5 Гц), 7,93 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, >3,2 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,06 (1Н, дд, 1=2,1, 8,6 Гц), 6,55 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 5,95 (1Н, с), 3,66 (3Н, с), 3,35 (1Н, т, >6,4 Гц), 2,73 (3Н, с), 1,95 (1Н, м), 1,03 (6Н, д, >6,8 Гц); Е8Ш8 (МН⁺): 477,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₄>|О₂8₂-0,4Н₂О: С 62,06; Н 5,17; N 11,58; Найдено: С 61,97; Н 5,00; N 11,47.

Пример 68(а). 6-Метокси-1,2-диметил-№(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-3-карбоксамид

- 61 008255

Продукт получают из 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с (0,483 г, 2,20 ммоль), 2,0М оксалилхлорида в СН₂С1₂ (2,2 мл, 4,4 ммоль) и 3-морфолин-4-илпропиламина по методике примера 16й с получением белого твердого вещества (0,445 г, 59%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ 7,60 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,71 (1Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,62 (3Н, с), 3,57 (6Н, м), 2,69 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 2,43 (4Н, м), 1,81 (2Н, м); Ε8ΣΜ8 (МН⁺): 346,20.

Пример 68(Ь). 6-Гидрокси-1,2-диметил-Ц-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Продукт получают взаимодействием 6-метокси-1,2-диметил-Ц-(3-морфолин-4-илпропил)-1Ниндол-3-карбоксамида 68а (0,445 г, 1,29 ммоль) с 1,0 М ВВг₃ в СН₂С1₂ (3,86 мл, 3,85 ммоль) по методике, описанной в примере 1й, с получением белого твердого вещества (0,445 г, 59%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОО) δ 7,49 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,64 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 3,87 (4Н, м), 3,56 (3Н, с), 3,47 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,10-3,24 (6Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,00 (2Н, м); Ε8ΣΜ8 (МН⁺): 332,15.

Пример 68. (3-Морфолин-4-илпропил)амид 1,2-диметил-6-(2-пропионилтиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 1-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)пропан-1-она 51а (0,074 г, 0,33 ммоль) с 6-гидрокси-1,2-диметил-Ц-(3-морфолин-4-илпропил)-1Н-индол-3-карбоксамидом 68Ь (0,110 г, 0,33 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,108 г, 0,33 ммоль) с получением белого твердого вещества (0,019 г, 11%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,47 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,69 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=2,1, 8,5 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,67 (3Н, с), 3,54 (4Н, м), 3,20 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,36 (8Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,13 (3Н, т, 1=7,2 Гц); Ε8ΣΜ8 (МН⁺):

521,15.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₃₂Ц₄О₄8-1,5Н₂О: С 61,40; Н 6,44; N 10,23; Найдено: С, 61,40; Н 6,13; N 10,09.

Пример 69(а). Пиридин-2-иламид 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 1,2-диметил-6-метокси-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16с, оксалилхлорида и пропиламина по методике примера 16й.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 8,34-8,37 (2Н, м), 8,30 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,03 (1Н, м), 6,92 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 3,89 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 2,76 (3Н, с).

ΓΌΜ8 (Ε8Σ+) | Μ+4|/ζ вычислено 296, найдено 296.

Пример 69(Ь). Пиридин-2-иламид 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 62 008255

Продукт получают взаимодействием пиридин-2-иламида 6-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3карбоновой кислоты 69а обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 16.

¹Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 8,29 (1Н, м), 8,24 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,82 (1Н, м), 7,64 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (1Н, м), 6,82 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,76 (1Н, дд, 1=2,2, 8,7 Гц), 3,66 (3Н, с), 2,69 (3Н, с).

ЬСМ8 (Е8Н) [М+Щ/ζ вычислено 282, найдено 282.

Пример 69. Пиридин-2-иламид 1,2-диметил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси]-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е с пиридин-2-идамидом 6-гидрокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 69Ь и Сз₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,43 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,33 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 7,75-7,95 (3Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,11 (2Н, м), 7,03 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,05 (3Н, с), 3,73 (3Н, с), 2,68 (3Н, с).

1.СМ8 (Е8Н) [М+Н]/ζ вычислено 495, найдено 495. Элементный анализ. (С₂₇Н₂₂^О₂8-1,0Н₂О) С, Н, N.

Пример 70. Пиридин-2-иламид 1,2-диметил-6-(2-тиазол-2-илтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-1Ниндол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 41а (0,117 г, 0,46 ммоль) с 6-гидрокси-'1,2-диметил-№пиридин-2-ил-'1 Н-индол-3-карбоксамидом 69Ь (0,130 г, 0,46 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,150 г, 0,46 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (0,051 г, 22%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,38 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 1=3,77 Гц), 7,95 (2Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,75 (1Н, м), 7,42 (1Н, д, 1=3,39 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=5,1, 6,6 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,70 (3Н, м), 2,80 (3Н, м); Е8Ш8 (МН⁺): 498,05.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₁₉^О₂8₂-0,1Н₂О: С 62,53; Н 3,88; N 14,02; Найдено: С

62,44; Н 3,96; N 13,83.

Пример 71(а). 2,2,2-Трифтор-1-(6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этанон

К раствору 6-метокси-2-метил-1Н-индола (1 г, 6,2 ммоль) (получен по методике 1АС8 1998, 110, 2242) в 25 мл ТГФ добавляют ТРАА (1,56 г, 7,44 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Остаток затем очищают хроматографией на колонке (элюируя СН₂С1₂) с получением 1,34 г продукта в виде бледножелтого твердого вещества (выход 82%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,90 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=2,2 Гц),

- 63 008255

3,82 (3Н, с), 2,69 (3Н, с).

Пример 71(Ь). 1-(1-Этил-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон

О. ГС

К раствору 2,2,2-трифтор-1-(6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этанона 71а (1,3 г, 5,05 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ добавляют этилйодид (2,36 г, 15,15 ммоль) и гидрид натрия (404 мг, 60% в минеральном масле, 10,1 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюируя 20-30% ЕЮАс в гексане) с получением коричневого масла (58 0 мг, выход 40%).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 7,91 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 4,18 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 2,76 (3Н, с), 1,40 (3Н, м).

Пример 71(с). 1-Этил-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

ОН

К раствору 1-(1-этил-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона 71Ь (580 мг, 2,03 ммоль) в 10 мл этанола добавляют раствор КОН (1,1 г, 20 ммоль) в 10 мл воды. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют концентрированную НС1 для доведения рН до 1. Смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенный органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюируя 1-2% МеОН в СН₂С1₂) с получением 350 мг продукта в виде коричневого твердого вещества (выход 74%).

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,90 (1Н, дд, 1=2,2, 8,7 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 4,14 (2Н, кв, 1=72 Гц), 3,88 (3Н, с), 2,77 (3Н, с), 1,37 (3Н, т, 1=7,2 Гц).

Пример 71(6). Метиламид 1-этил-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 1-этил-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 71с (350 мг, 1,5 ммоль), оксалилхлорида (1,1 мл, 2,0 М раствор) и метиламина (15 мл, 2,0 М раствор) по методике примера 166 с получением 350 мг продукта в виде бежевого твердого вещества (выход 95%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 7,56 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 5,84 (1Н, ш.с), 4,10 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 3,87 (3Н, с), 3,03 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 2,70 (3Н, с), 1,33 (3Н, т, 1=7,2 Гц).

Пример 71(е). Метиламид 1-этил-6-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

НО'

Продукт получают взаимодействием метиламида 1-этил-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 716 (35 мг, 1,42 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 16 с получением 280 мг продукта в виде белого твердого вещества (выход 85%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 7,48 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,73-6,77 (2Н, м), 6,01 (1Н, ш.с), 4,04 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 3,03 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 2,66 (3Н, с), 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц).

Пример 71. Метиламид 6-[2-(азетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-1-этил-2-метил1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 64 008255

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а с метиламидом 1-этил-6-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 71е и Ск₂СО₃ по методике примера 1.

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,47 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,75 (2Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=1,7, 8,4 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 5,91 (1Н, ш.с), 4,59 (2Н, м), 4,28 (2Н, м), 4,11 (2Н, м), 3,05 (3Н, д, 1=4,0 Гц), 2,72 (3Н, с), 2,45 (2Н, м), 1,33 (3Н, м).

ЬСМ8 (Е8Н) [М+Щ/ζ вычислено 449, найдено 449. Элементный анализ.

(С₂₄Н₂₄^О₃8-0,5Н₂О-0,25МеОН) С, Н, N.

Пример 72. Метиламид 1-этил-2-метил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е с метиламидом 1-этил-6-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 71е и Ск₂СО₃ по методике примера 1.

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,44 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,18 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,14 (1Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,02 (1Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 5,92 (1Н, ш.с), 4,11 (2Н, м), 3,96 (3Н, с), 3,05 (3Н, д, 1=4,7 Гц), 2,72 (3Н, с), 1,33 (3Н, м).

ЬСМ8 (Е8Н) [М+Н)/7 вычислено 446, найдено 446. Элементный анализ.

(С₂₄Н₂₃^О₂8-0,5Н₂О-0,5МеОН) С, Н, N.

Пример 73(а). трет-Бутиловый эфир [2-(2-гидроксибутил)-5-метоксифенил]карбаминовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (5-метокси-2-метилфенил)карбаминовой кислоты (6,95 г, 29,3 ммоль) в 100 мл ТГФ, охлажденному до температуры -45°С, медленно добавляют втор-БиЫ (45 мл, 58,5 ммоль), сохраняя температуру ниже -45°С. Реакционную смесь перемешивают и нагревают до температуры -20°С, затем охлаждают до температуры -45°С и добавляют пропиональдегид (2,67 мл, 36,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч, гасят 1н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на колонке (10-15% ЕЮАс в гексане) с получением бесцветного масла (3,40 г, 39%).

^!Н ЯМР (СИС1₃) δ 7,96 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 6,96-7,00 (1Н, м), 6,55 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 2,60-2,76 (2Н, м), 1,93-1,95 (2Н, м), 1,50 (9Н, с), 0,93-1,01 (4Н, м). Е8БМ8 (М№⁺): 318,20.

Пример 73(Ь). трет-Бутиловый эфир [5-метокси-2-(2-оксобутил)фенил]карбаминовой кислоты

К раствору реагента Десса-Мартина (2,82 г, 6,68 ммоль) в 80 мл ТГФ, охлажденному до температуры 0°С, добавляют трет-бутиловый эфир [2-(2-гидроксибутил)-5-метоксифенил]карбаминовой кислоты 73а (1,64 г, 5,57 ммоль) в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч, гасят наполовину насыщенным NаНСО₃, экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (10-15% ЕЮАс в гексане) с получением бесцветного масла (1,36 г, 84%).

^!Н ЯМР (СИС1₃) δ 7,67 (1Н, ш.с), 7,48 (1Н, с), 6,99-7,03 (1Н, м), 6,56-6,60 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,59 (2Н, с), 2,53-2,61 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 1,51 (9Н, с), 1,02 (3Н, т, 1=7,2 Гц). Е8БМ8 (М№⁺): 316,10.

Пример 73(с). 2-Этил-6-метокси-1Н-индол

- 65 008255

К раствору трет-6утилового эфира [5-метокси-2-(2-оксобутил)фенил]карбаминовой кислоты 73Ь (1,36 г, 4,65 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 4 мл ТГА. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, гасят 50 мл Н₂О и экстрагируют ΕΐΌΑο. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (10-15% ΕΏΑο в гексане) с получением бледно-желтого твердого вещества (1,36 г, 73%).

Ή ЯМР (СВС1₃) δ 7,75 (1Н, ш.с), 7,49 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,81 (1Н, с), 6,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 3,83 (3Н, с), 2,75 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 1,32 (3Н, т, 1=7,5 Гц). Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 272,10.

Пример 73(6). 1-(2-Этил-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон

К раствору 2-этил-6-метокси-1Н-индол 73с (1,79 г, 10,2 ммоль) в 50 мл ТГФ при температуре 0°С добавляют ТГАА (1,58 мл, 11,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, затем концентрируют и сушат в вакууме, далее используя без очистки. Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 272,10. Остаток растворяют в 25 мл ТГФ и охлаждают до температуры 0°С, добавляют ΜοΙ (1,59 мл, 25,5 ммоль) и NаΗ (60%, 0,816 г, 20,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, гасят Н₂О и экстрагируют ΕΐОАс. Органический слой сушат над Μд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (25% ΕΏΑο в гексане) с получением желтого твердого вещества (2,42 г, 73%).

Ή ЯМР (СВС1₃) δ 7,88 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,81 (1Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 3,20 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 1,27 (3Н, т, 1=7,5 Гц). Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 286,10.

Пример 73(е). 2-Этил-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

КОН (1,9 г, 33,49 ммоль) в 20 мл Н₂О добавляют к раствору 1-(2-этил-6-метокси-1-метил-1Н-индол3-ил)-2,2,2-трифторэтанона 736 (2,42 г, 8,47 ммоль) в 20 мл ΕΏ^ Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч и концентрируют. Остаток растворяют в Н₂О, подкисляют 1н. НС1 до рН 1 и фильтруют. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонке (2-5% СН₃ОН в СН₂С1₂) с получением желтого твердого вещества (1,3 г, 72%).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 11,88 (1Н, ш.с), 7,82 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,04 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,51 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 1,15 (3Н, т, 1=7,4 Гц). Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 234,05.

Пример 73(ί). Метиламид 2-этил-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Тионилхлорид (0,383 мл, 4,45 ммоль) добавляют к раствору 2-этил-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3карбоновой кислоты 73е (0,347 г, 1,48 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл СН₂С1₂ и добавляют метиламин (2,0 М в ТГФ, 2,22 мл, 4,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (2-5% СН₃ОН в СН₂С1₂) с получением желтого твердого вещества (0,267 г, 73%).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7,47 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,80 (1Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 3,47 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 3,00 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 2,83 (3Н, с), 1,14 (3Н, т, 1=7,4 Гц). Ε8ΙΜ8 (МН⁺): 247,10.

Пример 73(д). Метиламид 2-этил-6-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

К раствору метиламида 2-этил-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 73£ (0,267 г,

- 66 008255

1,08 ммоль) в 15 мл СН₂С1₂ при температуре 0°С добавляют ВВг₃ (1,0 М в СН₂С1₂, 3,25 мл, 3,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят насыщенным ХН₄ОН с получением рН~10. Смесь разбавляют Н₂О и экстрагируют 10% СН₃ОН в СН₂С1₂. Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (3-5% СН₃ОН в СН₂С1₂) с получением желтого твердого вещества (0,170 г, 68%).

'Н ЯМР (СВС1₃) δ 7,40 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,65 (1Н, с), 6,59 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 3,53 (3Н, с), 3,28 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,82 (3Н, с), 1,13 (3Н, т, 1=7,5 Гц). Е81М8 (МН⁺): 233,15.

Пример 73. Метиламид 2-этил-6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-(3-гидроксипирролидин-1ил)метанона 4а (0,14 6 г, 0,517 ммоль) с метиламидом 2-этил-6-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 73д (0,080 г, 0,344 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,112 г, 0,344 ммоль) по методике примера 1 с получением 30 мг (выход 18%) бледно-желтого твердого вещества.

'|| ЯМР (С1);О1)) δ 8,34 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,69-7,70 (2Н, м), 7,26 (1Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,39 (1Н, м), 3,90 (2Н, м), 3,67-3,61 (5Н, м), 2,99 (2Н, м), 2,86 (3Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,141,19 (3Н, м). Е81М8 (МН⁺): 479,10.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н_2&Ы₄О₄8-0,55СН₂С1₂: С 58,42; Н 5,20; N 10,67. Найдено: С 58,47; Н 5,43; N 11,31.

Пример 74. Метиламид 2-этил-1-метил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е (0,084 г, 0,34 ммоль) с 2-этил-6-гидрокси-Ы,1-диметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 73д (0,078 г, 0,33 ммоль) и Сз2СО3 (0,111 г, 0,34 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,058 г, 40%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 8,27 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,17 (1Н, с), 6,96 (1Н, с), 6,90 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 3,87 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 3,01 (2Н, м), 2,85 (3Н, с), 1,14 (3Н, м).

НВМ8 (МН⁺): вычислено: 446,1655; найдено: 446,1651.

Пример 75(а). Метиламид 6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 16Ь (2,39 г, 10,9 ммоль), оксалилхлорида и метиламина по методике примера 16б с получением коричневого твердого вещества (1,08 г, 45%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,76 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,77 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 2,74 (3Н, с); Е81М8 (МН⁺): 219,05.

Пример 75(Ь). Метиламид 2-хлор-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

- 67 008255 №хлорсукцинимид (0,150 г, 1,12 ммоль) добавляют к раствору 6-метокси-Ы,1-диметил-1Н-индол-3карбоксилата 75а (0,243 г, 1,11 ммоль) в СС1₄ (10 мл) и ДМФА (3 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С в течение 3 ч и концентрируют. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, элюируя 0-1% СН₃ОН в 1:1 ЕЮАс и СН₂С1₂ с получением коричневого масла (0,243 г, 87% выход).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,61 (1Н, д, >8,6 Гц), 6,38 (1Н, д, >8,6 Гц), 6,19 (1Н, с), 3,35 (3Н, с), 2,96 (3Н, с), 2,52 (3Н, с); Е8ПМ8 (МН⁺): 253,05.

Пример 75(с). Метиламид 2-хлор-6-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-хлор-6-метокси-Ы, 1-диметил-1Н-индол-3-карбоксамида 75Ь (0,38 г, 1,4 ммоль) с 1,0М ВВг₃ в СН₂С1₂ (4,19 мл, 4,19 ммоль) по методике примера 1й с получением не совсем белого твердого вещества (0,195 г, 85%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,61 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,65 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, >2,1 Гц), 3,56 (3Н, с), 2,85 (3Н, с); Е8ПМ8 (МН⁺): 239,00.

Пример 75. Метиламид 2-хлор-6-{2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)тиазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси}-1-метил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-[2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]пропан-2-ола 40а (0,102 г, 0,33 ммоль) с 2-хлор-6-гидрокси-Ы,1-диметил-1Н-индол-3-карбоксамидом 75с (0,085 г, 0,33 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,108 г, 0,33 ммоль) по методике примера 1 с получением не совсем белого твердого вещества (0,039 г, 21%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 8,40 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,82 (1Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,07 (2Н, м), 6,47 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 6,34 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,01 (3Н, д, >4,7 Гц), 1,60 (6Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂^₄О₃8₂С1-0,6Н₂О-1,0СН₃ОН: С 54,71; Н 4,53; N 10,36; Найдено: С 54,56; Н 4,45; N 10,17.

Пример 76(а). 2-Иод-5-метоксифениламин

К раствору 4-йод-3-нитроанизола (5 г, 17,9 ммоль) в 100 мл метанола добавляют ЕеС1₃ (50 мг, 0,3 ммоль) и активированный уголь (40 мг). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и по каплям добавляют гидразин гидрат (1,75 г, 35 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на колонке (элюируя 10% ЕЮАс в гексане) с получением 4,05 г продукта в виде бледно-желтого масла (выход 91%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,47 (1Н, д, >8,7 Гц), 6,31 (1Н, д, >2,8 Гц), 6,13 (1Н, дд, >2,8, 8,7 Гц), 3,73 (3Н, с).

Пример 76(Ь). 2,2,2-Трифтор-Н-(2-йод-5-метоксифенил)ацетамид

К раствору 2-йод-5-метоксифениламина 76а (4,05 г, 16,3 ммоль) в 10 мл безводного СН2С12 добавляют ТЕАА (4,1 г, 19,5 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 36°С в течение ночи, ТСХ показывает незначительные остатки исходного вещества. Добавляют еще ТЕАА (4,1 г, 19,5 ммоль) и перемешивают при температуре 38°С в течение еще 24 ч. Смесь концентрируют на роторном испарителе и очищают хроматографией на колонке (элюируя 5-10% ЕЮАс в гексане) с получением 4,6 г продукта (выход 81%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 7,92 (1Н, Д, >2,8 Гц), 7,66 (1Н, д, >8,9 Гц), 6,59 (1Н, дд, >2,8, 8,9 Гц),

- 68 008255

3,82 (3Н, с).

Пример 76(с). Этиловый эфир 4,4,4-трифтор-3-(2-йод-5-метоксифениламино)бут-2-еноевой кислоты

Раствор 2,2,2-трифтор-И-(2-йод-5-метоксифенил)ацетамида 75Ь (4,6 г, 13,3 ммоль) и метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (8,7 г, 25 ммоль) в 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на колонке (элюируя 2-6% Е1ОАс в гексане) с получением 4,8 г продукта (выход 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 9,57 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=8,8Гц), 6,83 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,57 (1Н, дд, 1=2,8, 8,8 Гц), 5,43 (1Н, с), 4,23 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,31 (3Н, м).

Пример 76(6). Этиловый эфир 6-метокси-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Смесь этилового эфира 4,4,4-трифтор-3-(2-йод-5-метоксифениламино)бут-2-еноевой кислоты 76с (0,5 г, 1,2 ммоль), Р6(ОАс)₂ (22,4 мг, 0,1 ммоль), РРН₃ (52,2 мг, 0,2 ммоль) и NаНСО₃ (505 мг, 6 ммоль) в 5 мл ДМФА нагревают до температуры 120°С в атмосфере аргона в течение 24 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Смесь выливают в смесь ЕЮАс/вода и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №₂8О₄ и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают хроматографией на колонке с получением 217 мг продукта (выход 63%).

¹Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 8,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,90 (1Н, дд, 1=2,0, 9,0 Гц), 4,37 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 1,40 (3Н, м).

Пример 76(е). Этиловый эфир 6-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из этилового эфира 6-метокси-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 766 (1,64 г, 5,7 ммоль) обработкой NаН (274 мг, 60% в минеральном масле, 6,84 ммоль) и метилйодидом (1,21 г, 8,55 ммоль) и NаН по методике примера 16Ь с получением 1,5 г продукта (выход 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 7,96 (1Н, дд, 1=3,7, 8,8 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=2,3, 9,1 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 4,40 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 1,41 (3Н, м).

Пример 76(1). 6-Метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновая кислота °у-он \

К раствору этилового эфира 6-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 76е (1,5 г, 4,98 ммоль) в 10 мл ТГФ и 5 мл МеОН добавляют раствор КОН (2,8 г, 50 ммоль) в 5 мл воды при охлаждении на ледяной бане. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют концентрированный водный раствор НС1 для доведения рН до 1. Смесь экстрагируют Е1ОАс и объединенные органические слои сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюируя 1-5% МеОН в СН₂С1₂) с получением 880 мг продукта (выход 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,90 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=2,1, 9,0 Гц), 3,90 (3Н, с), 3,88 (3Н, с).

Пример 76(д). Метиламид 6-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 761 (880 мг, 3,22 ммоль), оксалилхлорида (3 мл, 2,0 М раствор) и метиламина (5 мл, 2,0 М раствор) по методике примера 166 с получением 900 мг продукта в виде белого твердого вещества (выход 98%).

- 69 008255

Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,62 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,88 (1Н, дд, 1=2,1, 8,9 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 5,80 (1Н, ш.с), 3,88 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,04 (3Н, д, 1=4,9 Гц).

Пример 76(11). Метиламид 6-гидрокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 6-метокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 76д (900 мг, 3,14 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике, описанной в примере 16, с получением 780 мг продукта в виде белого твердого вещества (выход 89%).

Ή ЯМР (300 МГц, С!)_;О1)) δ 7,44 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,76-6,81 (2Н, м), 3,77 (1Н, с), 2,93 (3Н, с).

Пример 76. Метиламид 1-метил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2трифторметил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е с метиламидом 6-гидрокси-1-метил-2-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 761 и Св₂СО₃ по методике примера 1.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,51 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,18 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,03 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 3,99 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 2,81 (3Н, с).

ЬСМ8 (Ε8Η) [М+Щ/ζ вычислено 486. Найдено 486. Элементный анализ. (С₂₃Н1^₅О₂8-1,3Н₂О) С, Н, N.

Пример 77. Метиламид 6-[2-(азетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а (100 мг, 0,40 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,49 ммоль) и Св₂СО₃ (257 мг, 0,79 ммоль) по методике примера 1 с получением 124 мг рыжеватокоричневого твердого вещества (74%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,61 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,10 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,81 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,63 (3Н, с), 2,35 (2Н, р, 1=7,7 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н1₉^О₄8-0,5Н₂О: С 62,03; Н 4,61; N 9,86; 8 7,53. Найдено: С 62,31; Н 4,65; N 9,60; 8 7,34.

Пример 78 (а). 1-Бензгидрил-3-метоксиазетидин

К охлажденному льдом раствору 1-бензгидрилазетидин-3-ола 9а (1,0 г, 4,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют 60% дисперсию NаН в минеральном масле (0,25 г, 6,3 ммоль). Через 30 мин при температуре 0°С добавляют 5 мл ДМФА вместе с метилйодидом (0,39 мл, 6,3 ммоль). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (к.т.). Через 1,5 ч реакционную смесь выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют Е1₂О (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/Е1ОАс (1:1) с

- 70 008255 получением 919 мг (92%) бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии.

'|| ЯМР (ДМСО-а₆) δ 7,42 (4Н, д, >7,3 Гц), 7,27 (4Н, т, >7,3 Гц), 7,13 (2Н, т, >7,3 Гц), 4,39 (1Н, с), 3,95 (1Н, р, 1=5,8 Гц), 3,35 (2Н, т, >6,3 Гц), 3,11 (3Н, с), 2,75 (2Н, т, >5,6 Гц).

Пример 78(Ь). (7 -Хлортиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил)-(3 -метоксиацетидин-1 -ил)метанон

В 100 мл круглодонную колбу загружают 1-бензгидрил-3-метоксиазетидин 78а (447 мг, 1,77 ммоль), 10% Ра/С (300 мг), трифторуксусную кислоту (0,15 мл, 1,94 ммоль) и Е1ОН (30 мл), помещают под давлением 1 атмосфера Н₂ и энергично перемешивают при к.т. Через 2 ч катализатор удаляют и промывают МеОН.

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного азетидина, который растворяют в СН₂С1₂. К раствору добавляют триэтиламин (0,6 мл, 4,41 ммоль) и 7-хлортиено[3,2-Ь] пиридин-2-карбонилхлорид, полученный как описано в примере 25а. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь разбавляют СН2С12, затем последовательно промывают 0,5н. НС1, насыщенным NаΗСΟз (водный) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Мд8О₄) и концентрируют почти досуха при пониженном давлении. Затем растирают с гексаном с получением 278 мг (56%) желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-а₆) δ 8,73(1Н, д, >5,1 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, >5,1 Гц), 4,77 (1Н, м), 4,49 (1Н, м), 4,31 (2Н, м), 3,90 (1Н, м), 3,24 (3Н, с). АРС1 т/ζ 283/285 (М+Н)⁺.

Пример 78. Метиламид [метокси(азетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2-метил-

Продукт получают взаимодействием (7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-(3-метоксиацетидин-1ил)метанона 78Ь (241 мг, 0,85 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислоты 12с (210 мг, 1,02 ммоль) и С§₂СО₃ (833 мг, 2,56 ммоль) по методике примера 1 с получением 298 мг (77%) желтого твердого вещества.

'|| ЯМР (ДМСО-а₆) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,99 (1Н, д, >4,7 Гц), 7,94 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, >8,5 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,24 (1Н, дд, >8,5, 2,3 Гц), 6,72 (1Н, д, >5,5 Гц), 4,76 (1Н, м), 4,47 (1Н, м), 4,30 (2Н, м), 3,90 (1Н, м), 3,25 (3Н, с), 2,82 (3Н, д, >4,5 Гц), 2,63 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂^₃О₅8-0,4Н₂О: С 60,22; Н 4,79; Ν 9,16; 8 6,99. Найдено: С 60,33; Н 4,78; Ν 9,13; 8 6,79.

Пример 79. Метиламид 6-(2-[(8)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-2-метилбензофуран-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил]тиено [3,2-Ь]пиридина 2а с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 12с и С§₂СО₃ по методике, описанной в примере 1.

'Н ЯМР (ДМСО-а₆) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,98 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, >8,6 Гц), 7,66 (1Н, д, >2,0 Гц), 7,25 (1Н, дд, >8,6, 2,0 Гц), 6,72 (1Н, д, >5,3 Гц), 4,31 (1Н, м), 3,94-3,80 (2Н, м), 3,60-3,39 (2Н, м), 3,28 (3Н, с), 2,82 (3Н, д, >4,6 Гц), 2,63 (3Н, с), 2,06-1,85 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂^₃О₅8-0.6Н₂О-0.2гексан С 61,99; Н 5,76; Ν 8,28; 8 6,32. Найдено: С 61,94; Н 5,74; Ν 8,12: 8 6,32.

- 71 008255

Пример 80. Метиламид 6-(2-[(8)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)-2-метилбензофуран-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 2-метил-6-[2-(2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)тиено[3,2Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 79 обработкой ВВг₃ по методике примера 1б.

¹Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,00-7,98 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,81 (1Н, м), 4,18 (1Н, м), 3,91-3,32 (4Н, м), 2,81 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,63 (3Н, с), 2,05-1,83 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₃N₃О₅8·2Н₂О·0,2ΕΐОΑс: С 57,37; Н 5,55; N 8,09; 8 6,18. Найдено: С 57,15; Н 5,24; N 7,71; 8 6,01.

Пример 81. Метиламид 6-[2-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием [2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)тиазол-4-ил]метанола с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 12с и Сз₂СО₃ по методике, описанной в примере 1.

¹Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,55 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 8,16 (1Н, с), 7,98 (1Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,26 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 5,43 (1Н, м), 4,61 (2Н, с), 2,82 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,64 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₇^О₄8₂-0,6Н₂О: С 57,15; Н 3,97; N 9,09; 8 13,87. Найдено: С 57,13; Н 4,07; N 8,95; 8 13,87.

Пример 82(а). Изопропиламид 6-метокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-метокси-2-метилбензофурана 12а (500 мг, 3,1 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1₃ с последующей обработкой изопропиламином по методике примера 1с с получением 540 мг (71%) не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,80 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,89 (1Н, дд, 1=8,6, 2,2 Гц), 4,09 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 2,56 (3Н, с), 1,16 (6Н, д, 1=6,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С1₄Н1^О₃: С 67,99; Н 6,93; N 5,66. Найдено: С 67,86: Н 6,87; N 5,60.

Пример 82(Ь). Изопропиламид 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из изопропиламида 6-метокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 82а (507 мг, 2,05 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике примера 1б с получением 425 мг (89%) светлорыжевато-коричневого твердого вещества.

'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,54 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,87 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 4,07 (1Н, м), 2,51 (3Н, с), 1,17 (6Н, д, 1=6,8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С1₃Н1₅NО₃8₂·0,1ΜеОН: С 66,54; Н 6,56; N 5,92. Найдено: С 66,38; Н 6,48; N 5,93.

Пример 82. Изопропиламид 6-(2-[(8)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

- 72 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(8)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено [3,2-Ь]пиридина 2а (133 мг, 0,43 ммоль) с изопропиламидом 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3карбоновой кислоты 82Ь (120 мг, 0,51 ммоль) и Сз₂С0₃ (279 мг, 0,86 ммоль) по описанной выше методике, с получением 150 мг (69%) беловатой хрупкой пены.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,03 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=8,3 Гц),

7,65 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,30 (1Н, м), 4,12 (1Н, м), 3,85 (2Н, м), 3,56 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 3,25 (3Н, с), 2,59 (3Н, с), 2,08-1,81 (4Н, м), 1,20 (6Н, д, 1=6,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₉И₃О₅8-0,3ЕЮАс: С 63,42; Н 5,93; N 7,87; 8 6,00. Найдено: С 63,20; Н 5,90; N 7,85; 8 6,03.

Пример 83. Изопропиламид 2-метил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е (89 мг, 0,36 ммоль) с изопропиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислоты 82а (100 мг, 0,43 ммоль) и Сз₂С0₃ (233 мг, 0,72 ммоль) по методике примера 1 с получением 37% выхода светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,51 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=8,6 Гц),

7,65 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,24 (1Н, дд, 1=8,3, 2,0 Гц), 7,01 (1Н, с), 6,65 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 4,12 (1Н, м), 3,98 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 1,20 (6Н, д, 1=6,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂^₄0₃8-0,9ЕЮАс: С 63,04; Н 5,60; N 10,66; 8 6,10. Найдено: С 62,85; Н 5,52; N 10,76; 8 6,24.

Пример 84(а). Изобутиламид 6-метокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-метокси-2-метилбензофурана 12а (500 мг, 3,1 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1₃ с последующей обработкой изобутиламином по методике примера 1с с получением 585 мг (73%) не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 7,95 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,07 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 1,83 (1Н, м), 0,88 (6Н, д, 1=6,8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С1₅Н^0₃: С 68,94; Н 7,33; N 5,36. Найдено: С 68,75; Н 7,27; N 5,38.

Пример 84(Ь). Изобутиламид 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из изобутиламида 6-метокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 84а обработкой ВВг₃ по методике примера 16.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 9,53 (1Н, с), 7,90 (1Н, т, 1=6,1 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,86 (1Н, с), 6,74 (1Н, дд, 1=8,6, 1,8 Гц), 3,07 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 2,52 (3Н, с), 1,81 (1Н, м), 0, 90 (6Н, д, 1=6,8 Гц).

Пример 84. Изобутиламид 2-метил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси] бензофуран-3-карбоновой кислоты

- 73 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е с изобутиламидом 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 84Ь и Сз₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (СЭ3СЩ δ 8,48 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=8,6,2,3 Гц), 7,17 (1Н, с), 7,04 (1Н, с), 6,70 (1Н, м), 6,67 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 3,97 (3Н, с), 3,23 (2Н, т, 1=6, 6 Гц), 2,66 (3Н, с), 1,78 (1Н, м), 0,98 (6Н, д, 1=6,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₄Ц₄О₃8-0,3Н₂О: С 64,44: Н 5,32; N 12,02: 8 6,88. Найдено: С 64,40; Н 5,38; N 11,76; 8 6,72.

Пример 85. Изобутиламид 6-[2-(2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил]тиено [3,2-Ь]пиридина 2а с изобутиламидом 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 84Ь и Ск2СО3 по методике примера 1.

¹Н ЯМР (СЭ3СЩ δ 8,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,5, 1,9 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,38 (1Н, м), 3,85 (2Н, м), 3,65-3,41 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,23 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,65 (3Н, с), 2,15-1,94 (4Н, м, частично затененный СЭ₃СЩ, 1,73 (1Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₃^₃О₅8-0,2Н₂О: С 64,03; Н 6,03; N 8,00; 8 6,10. Найдено: С 64,02; Н 6,11; N 7,79; 8 5,89.

Пример 86. Изобутиламид 2-метил-6-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из изобутиламида 2-метил-6-[2-(2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)тиено [3,2-Ь] пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 85 обработкой ВВг₃ по методике примера 1й.

'Н ЯМР (СЭ3СЩ δ 8,52 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,81 (1Н, й, 1=8,5 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 6,78 (1Н, м), 6,71 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,29 (1Н, м), 3,94-3,63 (4Н, м), 3,22 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,65 (3Н, с), 2,22-1,95 (4Н, м), 0,98 (6Н, д, 1=6,8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₉^О₅8₂: С 63,89; Н 5,76; N 8,28; 8 6,32. Найдено: С 63,56; Н 5,95; N 8,01; 8 6,07.

Пример 87. Изобутиламид 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

- 74 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4Ь с изобутиламидом 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 83Ь и Сз₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (СЭ3СЩ δ 8,53 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,5, 2,3Гц), 6,70 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 4,10-3,83 (3Н, м), 3,73-3,58 (2Н, м), 3,33, 3,29 (3Н, 2с), 3,23 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 2,85 (3Н, с), 2,10-1,95 (2Н, м), 0,98 (6Н, д, 1=6,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С'₂₇Н₂9Х₃О₅8: С 63,89; Н 5,76; N 8,28; 8 6,32. Найдено: С 63,83; Н 5,95; N 8,08; 8 6,10.

Пример 88. Изобутиламид 2-метил-6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси] бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из изобутиламида 2-метил-6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь] пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 87 обработкой ВВг₃ по методике примера 16.

¹Н ЯМР (С1)_;С\. ДМСО-с1„) δ 8,55 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,94, 7,88 (1Н, 2с), 7,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,38 (1Н, м), 7,20 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 6,76 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 4,39 (1Н, м), 3,94 (1Н, м), 3,74-3,51 (3Н, м), 3,18 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 2,63 (3Н, с), 2,07-1,86 (2Н, м, частично зетененный СО₃СЩ, 0,96 (6Н, д, 1=6,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₇Х₃О₅8-0,5СН₂СТ₂: С 59,37; Н 5,27: N 7,84; 8 5,96. Найдено: С 59,42; Н 5,44: N 7,86; 8 5,99.

Пример 89(а). 6-Гидрокси-2-метилбензофуран

Продукт получают из 6-метокси-2-метилбензофурана (1,00 г, 6,17 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике примера 16 с получением бесцветного масла (690 мг, 75%), которое затвердевает при стоянии.

¹Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,32 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,80 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,37 (1Н,₈), 2,35 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С6Н8О2: С 72,96; Н 5,44. Найдено: С 72,72; Н 5,43.

Пример 89(Ь). 6-Ацетокси-2-метилбензофуран

Продукт получают из 6-гидрокси-2-метилбензофурана (654 мг, 4,41 ммоль) обработкой ацетилхлоридом (0,41 мл, 5,74 ммоль) и триэтиламином (0,74 мл, 5,30 ммоль) по методике примера 8Ь с получением желаемого продукта в виде масла (850 мг, колич.).

¹Н ЯМР (СБСЬ) δ 7,41 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,13 (1Н, с), 6,88 (1Н, дд, 1=8,3, 1,9 Гц), 6,32 (1Н, с), 2,42 (3Н, с), 2,30 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₁₁Н₁₀О₃: С 69,46; Н 5,30. Найдено: С 69,02; Н 5,44.

Пример 89(с).

Метил 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоксилат

Продукт получают из 6-ацетокси-2-метилбензофурана 89Ь (0,81 г, 4,3 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1₃ с последующей обработкой метанолом и К₂СО₃ по методике примера 11а с получением бежевого твердого вещества (607 мг, 69%).

¹Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,64 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,78 (1Н, дд, 1=8,5, 2,0 Гц), 3,79 (3Н, с), 2,66 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₁₁Н₁₀О₄: С 64,07; Н 4,89. Найдено: С 64,06; Н 4,89.

Пример 89(6). Метил 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3-карбоксилат

- 75 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-метоксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь] пиридина 4Ь (707 мг, 2,38 ммоль) с метил 6-гидрокси-2-метилбензофуран-3-карбоксилатом 89с (565 мг, 2,74 ммоль) и С§₂СО₃ (3,10 г, 9,53 ммоль) по описанной выше методике с получением 650 мг (58%) не совсем белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 4,10-3,85 (3Н, м), 3,90 (3Н, с), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,25 (3Н, д, 1=12,6 Гц), 2,77 (3Н, с), 2,15-1,95 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₂^О₆8-0,2Н₂О: С 61,31; Н 4,80; N 5,96; 8 6,82. Найдено: С 61,21; Н 4,99; N 5,90; 8 6,68.

Пример 89(е). 6-[2-(3-Метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2-метил-

К перемешиваемому раствору метил 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси]-2-метилбензофуран-3-карбоксилата 89б (540 мг, 1,16 ммоль) в ТГФ/МеОН/МеОН (6 мл, 1:1:1) добавляют моногидрат гидроксида лития (54 мг, 1,29 ммоль). Когда, согласно данным тонкослойной хроматографии (ТСХ), простой эфир расходуется, органические растворители удаляют при пониженном давлении и водный остаток нейтрализуют 2н. НС1. Выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме с получением желаемой кислоты (411 мг, 83%).

^!Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 13,02 (1Н, ш.с), 8,57 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,05 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,10-3,85 (3Н, м), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,25 (3Н, д, 1=9,4 Гц), 2,74 (3Н, с), 2,15-1,95 (2Н, м).

Пример 89. Циклопропиламид 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 89е (37 мг, 0,08 ммоль) обработкой оксалилхлоридом (15 мкл, 0,17 ммоль) и циклопропиламином (56 мкл, 0,81 ммоль) по методике примера 16б с получением белого твердого вещества (13 мг, 33%).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,19 (1Н, с), 8,06 (1Н, ш.с), 7,74 (1Н, д, 1=6,1 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=6,1 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 4,10-3,80 (3Н, м), 3,70-3,35 (2Н, м), 3,25 (3Н, д, 1=13,1 Гц), 2,86 (1Н, м), 2,59 (3Н, с), 2,25-1,95 (2Н, м), 0,71 (2Н, м), 0,60 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₅^О₅8-0,1гексан: С 63,87; Н 5,32; N 8,40; 8 6,41. Найдено: С 63,61; Н 5,51; N 8,31; 8 6,23.

Пример 90. (2-Морфолин-4-илэтил)амид 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

- 76 008255

Продукт получают из 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 89е обработкой оксалилхлоридом и 2-(морфолин-4-ил)этиламином по методике примера 166.

'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,97 (1Н, ш.с), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,20-3,95 (4Н, м), 3,70-3,35 (10Н, м), 3,25 (3Н, д, 1=12,6 Гц), 2,64 (3Н, с), 2,41 (3Н, с), 2,06 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂сН₃₂К₄О₆8-0,7Н₂О: С 60,34; Н 5,83; N 9,71; 8 5,55. Найдено: С 60,67; Н 5,92: N 9,71; 8 5,39.

Пример 91. Циклопропилметиламид 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин7-илокси]-2-метилбензофуран-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 89е обработкой оксалилхлоридом и (аминометил) циклопропаном по методике примера 166.

'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,55 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,69 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,10-3,80 (3Н, м), 3,70-3,50 (2Н, м), 3,26 (3Н, д, 1=12,6 Гц), 3,15 (2Н, м), 2,63 (3Н, с), 2,20-1,95 (2Н, м), 1,08 (1Н, м), 0,45 (2Н, д, 1=7,1 Гц), 0,25 (2Н, д, 1=4,3 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂^₃О₅8₂-0,2гексан-0,6Н₂О: С 63,47; Н 5,86; N 8,87; 8 6,01.

Найдено: С 63,54; Н 5,88; N 7,74; 8 5,91.

Пример 92. Пропиламид 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 89е обработкой оксалилхлоридом и 1-аминопропаном по методике примера 166.

'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,57 (1Н, дд, 1=5,6, 1,3 Гц), 8,09 (1Н, м), 8,06 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц),

7,66 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 4,08-3,82 (3Н, м), 3,70-3,44 (2Н, м), 3,27-3,22 (5Н, м), 2,62 (3Н, с), 2,15-1,92 (2Н, м), 1,56-1,54 (2Н, м), 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₇^О₅8-0,7Н₂О-0,3МТВЕ: С 62,01; Н 6,06; N 7,89; 8 6,02. Найдено: С 61,82; Н 6,07; N 7,87; 8 5,97.

Пример 93. 2-Гидроксиэтиламид 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

- 77 008255

Продукт получают из 6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2метилбензофуран-3-карбоновой кислоты 89е обработкой оксалилхлоридом и 2-аминоэтанолом по методике примера16ά.

Ή ЯМР (ДМСΘ-ά6) δ 8,57 (1Н, д, 6=5,6 Гц), 8,06 (1Н, с), 8,00 (1Н, т, 6=5,3 Гц), 7,82 (1Н, д, 6=8,6 Гц),

7,66 (1Н, д, 6=2,3 Гц), 7,26 (1Н, дд, 6=8,3, 2,3 Гц), 6,72 (1Н, д, 6=5,3 Гц), 4,76 (1Н, м), 4,10-3,82 (3Н, м), 3,67-3,59 (2Н, м), 3,55 (2Н, т, 6=6,1 Гц), 3,37 (2Н, т, 6=6,1 Гц), 3,27, 3,24 (3Н, 2с), 2,63 (3Н, с), 2,06 (2Н, м).

Пример 94. Метиламид 2-этил-6-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е (114 мг, 0,46 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-этилбензофуран-3-карбоновой кислоты 14с (120 мг, 0,55 ммоль) и С§₂СО₃ (594 мг, 1,82 ммоль) по методике примера 1 с получением 60 мг (30%) рыжевато коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСΘ-ά6) δ 8,49 (1Н, д, 6=5,6 Гц), 8,00 (1Н, д, 6=4,6 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 6=8,6 Гц),

7,67 (1Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,26 (1Н, д, 6=8,6 Гц), 7,03 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, 6=5,6 Гц), 3,99 (3Н, с), 3,04 (2Н, кв, 6=7,6 Гц), 2,81 (3Н, д, 6=4,6 Гц), 1,28 (3Н, т, 6=7,3 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₀>О₃8-0,1гексан-0,3Н₂О: С 63,48; Н 4,97; N 12,55; 8 7,18. Найдено: С 63,40; Н 5,07; N 12,28; 8 7,15.

Пример 95. Метиламид 2-этил-6-[2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием метиламида 2-этил-6-[2-(3-метоксипирролидин-1-карбонил) тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 14 обработкой ВВг₃ по методике примера 1ά.

Ή ЯМР (ДМСΘ-ά6) δ 8,56 (1Н, д, 6=5,3 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 6=4,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 6=8,6 Гц),

7,68 (1Н, д, 6=2,0 Гц), 7,25 (1Н, дд, 6=8,6, 2,0 Гц), 6,73 (1Н, д, 6=5,3 Гц), 5,07 (1Н, т, 6=3,5 Гц), 4,35 (1Н, м), 3,97 (1Н, м), 3,86-3,46 (3Н, м), 3,03 (2Н, кв, 6=7,6 Гц), 2,80 (3Н, д, 6=4,5 Гц), 2,10-1,80 (2Н, м), 1,27 (3Н, т, 6=7,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂»8-0,5Н₂О: С 60,74; Н 5,10; N 8,86; 8 6,76. Найдено: С 60,79; Н 524; N 8,61; 8 6,69.

Пример 96. Метиламид 2-этил-6-(2-[(8)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил]тиено [3,2-Ь]пиридина 2а с метиламидом 6-гидрокси-2-этилбензофуран-3-карбоновой кислоты 14с и С§₂СО₃ по описанной выше методике.

Ή ЯМР (ДМСΘ-ά6) δ 8,57 (1Н, д, 6=5,5 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,01 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, 6=8,6 Гц), 7,67 (1Н, д, 6=2,1 Гц), 7,25 (1Н, дд, 6=8,7, 2,1 Гц), 6,73 (1Н, д, 6=5,5 Гц), 4,31 (1Н, м), 3,92-3,77 (2Н, м), 3,58-3,45 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,04 (2Н, кв, 6=7,5 Гц), 2,82 (3Н, д, 6=4,5 Гц), 2,06-1,85 (4Н, м), 1,26 (3Н, т, 6=7,5 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₇>О₅8-0,6Н₂О-0,2МТВЕ: С 62,34; Н 5,89; N 8,08; 8 6,16. Найдено: С 62,38; Н 5,86; N 7,97; 8 6,15.

Пример 97. Метиламид 2-этил-6-(2-[(8)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пи- 78 008255 ридин-7-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из метиламида 2-этил-6-[2-(2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)тиено[3.2-Ь] пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 95 обработкой ВВг₃ по методике примера 16.

'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,01 (2Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=8,3, 2,0 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,82 (1Н, м), 4,20 (1Н, м), 3,92-3,47 (4Н, м), 3,04 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,81 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,08-1,83 (4Н, м), 1,26 (3Н, т, 1=7,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С^Н^^О^-ШЮ: С 60,35; Н 5,47; N 8,45; 8 6,44. Найдено: С 60,59; Н 5,47; N 8,28; 8 6,20.

Пример 98. Метиламид 6-[2-(азетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2-этилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а с метиламидом 6-гидрокси-2-этилбензофуран-3-карбоновой кислоты 14с и Ся₂СО₃ по методике примера 1.

^!Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,99 (1Н, м), 7,89 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,62 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,11 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,04 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,81 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,35 (2Н, р, 1=7,7 Гц), 1,26 (3Н, т, 1=7,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₁N₃О₄8·0,3Н₂О: С 62,65; Н 4,94; N 9,53; 8 7,27. Найдено: С 62,66; Н 4,84; N 9,47; 8 7,52.

Пример 99. Метиламид 6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]-2-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлортиено [3,2-Ь]пиридина с метиламидом 6-гидрокси-2метилбензо[Ь]фуран-3-карбоновой кислоты 12с и Ся₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (СП3СЩ δ 8,48 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,60 (1Н, ш.м), 2,91 (3Н, д, 1=4,6 Гц), 2,66 (3Н, с).

Пример 100(а). Метил 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоксилат

Продукт получают взаимодействием 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина с метил 6-гидрокси-2метилбензофуран-3-карбоксилатом 89с и Ся₂СО₃ по методике примера 1.

¹Н ЯМР (СОС13) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,29 (Н, д, 1=2,0 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,96 (3Н, с), 2,79 (3Н, с).

Пример 100. 2-Метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновая кислота

- 79 008255

Продукт получают из метил 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоксилата 100а по методике примера 89е.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 12,95 (1Н, ш.с), 8,50 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 2,74 (3Н, с).

Пример 101. 2-Метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбонилхлорид

К перемешиваемой суспензии 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 100 (800 мг, 2,33 ммоль) в СНС1₃ (20 мл) добавляют тионилхлорид (850 мкл, 11,6 ммоль) и каталитическое количество ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 3 ч, затем летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирают с МТВЕ с получением хлорангидрида в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,81 (1Н, д, 1=6, б Гц), 8,57 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,82 (1Н, Д, 1=5,6 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 2,76 (3Н, с).

Пример 102. (6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Раствор 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты 100 (70 мг, 0,215 ммоль), 6-морфолин-4-илпиридин-3-иламина (77 мг, 0,43 ммоль), НАТИ (163 мг, 0,43 ммоль) и диизопропилэтиламина (75 мкл, 0,43 ммоль) перемешивают в ДМФА (2 мл) при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Смесь затем по каплям добавляют к раствору холодного водного №НСО₃ с получением осадка, который отфильтровывают. Продукт очищают на силикагеле, используя градиент от 0 до 5% метанола в смеси 1:1 этилацетата и дихлорметана в качестве элюента, с получением 77 мг (74%) твердого вещества цвета лаванды.

¹Н ЯМР (СО₃С\) δ 8,50 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,29 (1Н, с), 7,92-7,88 (3Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,76 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 3,44 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,72 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для СгвНггЩОдЗ: С 64,18; Н 4,56; Ν 11,52; 8 6,59. Найдено: С 64,42; Н 4,77: Ν 11,32; 8 6,50.

Пример 103. (2-Морфолин-4-илэтил)амид 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 100 и 2-(морфолин-4-ил)этиламина по методике примера 102.

- 80 008255 ^!Н ЯМР (СИ₃С№) δ 8,50 (1Н, д, 1=5, 3 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,83 (1Н, ш.м), 6,63 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 3,65 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 3,51 (2Н, кв, 1=6,1 Гц), 2,69 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 2,50 (4Н, ш.м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₃^О₄8-1,4Н₂О-0,05СН₂С1₂: С 59,28; Н 5,59; N 9,00; 8 6,87.

Найдено: С 59,18; Н 5,23; N 8,99; 8 6,74.

Пример 104. 2-(6-Фтор-1Н-индол-3-ил)амид2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 100 и 2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этиламина по методике примера 102.

^!Н ЯМР (СИ₃С№) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,63-7,59 (2Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,14 (1Н, т, 1=2,3 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,85 (1Н, м), 6,65 (1Н, ш.м), 6,61 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 3,69 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,06 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 2,57 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₀^О₃8Е-0,7Н₂О: С 65,10; Н 4,33; N 8,44; 8 6,44. Найдено: С 65,04; Н 4,42; N 8,34; 8 6,40.

Пример 105. Бутиламид 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 100 и бутиламина по методике примера 102.

^!Н ЯМР (СИ₃С^ δ 8,48 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,62 (1Н, ш.м), 3,40 (2Н, кв, 1=6, 9 Гц), 2,65 (3Н, с), 1,60 (2Н, м), 1,42 (2Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).

Пример 106. (5-Фенил[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 100 и 5-фенил[1,3,4]тиадиазол-2-иламина по методике примера 102.

^!Н ЯМР (СИ₃С№СИ₃ОП) δ 8,45 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 8,00-7,95 (4Н, м), 7,52-7,50 (4Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,66 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 2,76 (3Н, с).

Пример 107. 2-[(4-Пиридил)метил]амид 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбоновой кислоты 100 и 4-(аминометил)пиридина по методике примера 102.

^!Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,68 (1Н, т, 1=5, 6 Гц), 8,53 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,15 (1Н, д,

- 81 008255

1=5,3 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,36 (2Н, д, 1=5,6 Гц), 7,27 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 4,53 (2Н, д, 1=6,1 Гц), 2,67 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₁7N₃О₃8·0,4Н₂О: С 65,36; Н 4,25: N 9,94; 8 7,59. Найдено: С 65,33; Н 4,21; N 9,92; 8 7,49.

Пример 108. [2-(4-Сульфамоилфенил)этил]амид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Суспензию 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбонил хлорида 101 (100 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (1 мл) по каплям добавляют к раствору [2-(4-сульфамоилфенил)этил]амина (116 мг, 0,58 ммоль), триэтиламина (80 мкл, 0,58 ммоль) и диметиламинопиридина (5 мг) в ДМФА (2 мл) при температуре 50°С. Полученный желтый раствор перемешивают при температуре 50°С в течение 2 ч, затем добавляют в ледяной водный раствор бикарбоната натрия. Полученный осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе. Фильтрат экстрагируют дважды этилацетатом.

Экстракты промывают 1н. №ОН. затем объединяют с полученным ранее твердым веществом и сушат над Мд8О₄, и концентрируют досуха. Остаток растирают с МТВЕ, затем с Е!ОАс с получением 49 мг (33%) не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (СО^^ δ 8,48 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц),

6,68 (1Н, ш.м), 6,62 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 5,62 (2Н, ш.с), 3,69 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 3,04 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 2,57 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂5Н₂1N₃О58₂Ό,9Н₂ОΌ,4Е!ОАс: С 57,15; Н 4,69; N 7,52; 8 11,47. Найдено: С 57,15; Н 4,42; N 7,60; 8 11,55.

Пример 109. (2-Изопропоксиэтил)амид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран-3карбоновой кислоты у·

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбонилхлорида 101 и 2-(изопропокси)этиламина по методике примера 108.

'|| ЯМР (СО^^ δ 8,49 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,67 (1Н, ш.м), 6,63 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,8-3,51 (5Н, м), 2,66 (3Н, с), 1,15 (6Н, д, 1=6,1 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С^Н^^О^: С 64,37; Н 5,40; N 6,82; 8 7,81. Найдено: С 64,35; Н 5,51; N 6,76; 8 7,74.

Пример 110. [2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил]амид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси) бензофуран-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбонилхлорида 101 и 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламина по методике примера 108.

'|| ЯМР (СП₃СХ) δ 8,49 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,61 (1Н, ш.м), 7,53 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 3,613,53 (1Н, м), 3,45-3,40 (1Н, м), 3,05-3,00 (1Н, м), 2,67 (3Н, с), 2,42-2,36 (1Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,18 (1Н, кв, 1=8,8 Гц), 2,05-1,95 (1Н, м, частично затененный С^СЦ), 1,87-1,66 (5Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂5N₃О₃8Ό,5Н₂О: С 64,84; Н 5,90: N 9,45; 8 7,21. Найдено: С 64,73; Н 5,94; N 9,41; 8 6,98.

- 82 008255

Пример 111. (5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)амид ран-3-карбоновой кислоты

2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофу-

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбонилхлорида 101 и (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амина по методике примера 108.

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 12,09 (1Н, ш.с), 10,45 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, >5,6 Гц), 8,14 (1Н, д, >5,6 Гц), 7,77 (1Н, д, >8,6 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,24 (1Н, дд, >8,3, 2,0 Гц), 6,64 (1Н, д, >5,6 Гц), 6,39 (1Н, ш.с), 2,64 (3Н, с), 2,23 (3Н, с).

Пример 112. (3-Морфолин-4-илпропил)амид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбонилхлорида 101 и 3-(морфолин-4-ил)пропиламина по методике примера 108.

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,50 (1Н, д, >5,6 Гц), 8,14 (1Н, д, >5,6 Гц), 8,07 (1Н, ш.м), 7,80 (1Н, д, >8,6

Гц), 7,64 (1Н, д, >2,0 Гц), 7,59 (1Н, д, >5,6 Гц), 7,24 (1Н, дд, >8,3, 2,0 Гц), 6,61 (1Н, д, >5,6 Гц), 3,56 (4Н, ш.м), 3,35-3,27 (4Н, м), 2,63 (3Н, с), 2,36 (4Н, ш.м), 1,73 (2Н, ш.м).

Пример 113. (1Н-Индол-5-ил)амид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты

Н

Продукт получают из 2-метил-6-[тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси]бензофуран-3-карбонилхлорида 101 и 5-аминоиндола по методике примера 108.

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,04 (1Н, с), 9,96 (1Н, с), 8,52 (1Н, д, >5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,97 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,60 (1Н, д, >5, 6 Гц), 7,36 (2Н, с), 7,33 (1Н, т, >2,8 Гц), 7,27 (1Н, дд, >8,6, 2,3 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,41 (1Н, т, >2,5 Гц), 2,69 (3Н, с).

Пример 114(а). 2-(Гидроксиметил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин

Литиевую соль 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,1 ммоль) растворяют в растворе ДМФА (10 мл) и хлороформа (50 мл). Карбоксилат обрабатывают тионилхлоридом (2,0 мл, 27,3 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный хлорангидрид охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют к раствору боргидрида натрия (0,7 г, 18,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре 0°С. Температуру повышают до комнатной температуры в течение 2 ч и реакцию гасят концентрированной НС1. Реакционную смесь нейтрализуют №1ОН и проводят обработку МТВЕ, насыщенным раствором соли и Мд8О₄. Неочищенный продукт растирают с МТВЕ, что дает указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (0,7 г, 40%).

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,58 (1Н, д, >5,1 Гц), 7,51 (1Н, д, >5,1 Гц), 7,47 (1Н, с), 5,94 (1Н, т,

- 83 008255

1=5,8 Гц), 4,84, 4,82 (2Н, м); МС т/ζ 200 (М+Н)⁺.

Пример 114(Ь). 7-Хлор-2-[2-(пирролидин-1-ил)этоксиметил]тиено[3,2-Ь]пиридин

Смесь 2-(гидроксиметил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 114а (0,35 г, 1,8 ммоль), гидрохлорида 1-(2хлорэтил)пирролидина (31 г, 18 ммоль), бромида бензилтриэтиламмония (0,2 г, 0,7 ммоль) и 19М гидроксида натрия (10 мл) в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. В реакционную смесь забуферировают 50% насыщенным бикарбонатом натрия и обрабатывают этилацетатом, насыщенным раствором соли и сульфатом магния. Неочищенный продукт очищают на силикагеле (100 г), используя смесь 2-7% метанол-хлороформ с 0,1% гидроксида аммония, что дает указанное в заголовке соединение в виде янтарного масла (0,38 г, 62%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,62 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,86 (2Н, с), 3,62 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,64 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 2,49-2,47 (4Н, м), 1,67-1,63 (4Н, м); МС т/ζ 297 (М+Н)⁺.

Пример 114. Метиламид 2-метил-6-(2-[2-(пирролидин-1-ил)этоксиметил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7илокси)бензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают из 7-хлор-2-(2-пирролидин-1-илэтоксиметил)тиено[3,2-Ь]пиридина 114Ь (150 мг, 0,51 ммоль), метиламида 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 1й (123 мг, 0,56 ммоль) и карбоната цезия (497 мг, 0,53 ммоль) по методике примера 1 с получением бежевого твердого вещества (0,1 г, 41%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,48 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,28 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,30 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 4,82 (2Н, с), 3,60 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 2,82 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,64-2,60 (5Н, м), 2,47 (4Н, ш.с), 1,66-1,63 (4Н, м); МС т/ζ 482 (М+Н)⁺.

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₇№О₃8₂-0,3Н₂О: С 61,65; Н 5,71; N 8,63; 8 13,17. Найдено: С 61,55; Н 5,71: N 8,47; 8 12,97.

Пример 115(а). 7-Хлор-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2-Ь]пиридин

Раствор 2-(гидроксиметил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 114а (100 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане обрабатывают триэтиламином (0,08 мл, 0,55 ммоль) и мезилхлоридом (0,04 мл, 0,55 ммоль). Прозрачный раствор перемешивают в течение 30 мин и обрабатывают пирролидином (0,12 мл, 1,5 ммоль). Через один час реакционную смесь выливают в 5% бикарбонат натрия и обрабатывают дихлорметаном, насыщенным раствором соли и сульфатом магния. Неочищенный продукт (167 мг зеленоватого масла) очищают над силикагелем (1 мм тарелка), используя смесь 2% метанол-хлороформ с 0,1% гидроксида аммония, что дает указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (71 мг, 56%).

¹Н ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,51-7,49 (2Н, м), 3,96 (2Н, с), 2,56 (4Н, ш.с), 1,75-1,72 (4Н, м); МС т/ζ 253 (М+Н)⁺.

Пример 115. Метиламид 2-метил-6-(2-[пирролидин-1-илметил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 7-хлор-2-(пирролидин-1-илметил)тиено[3,2-Ь]пиридина 115а, метиламида 6гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 1й и карбоната цезия по методике примера 1.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,44 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,27 (1Н, кв, 1=4,6 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 3,93 (2Н, с), 2,82 (3Н, д, 1=4,8 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,54 (4Н, ш.с), 1,72 (4Н, с); МС т/ζ 438 (М+Н)⁺.

- 84 008255

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₃^О₂8₂: С 63,13; Н 5,30; N 9,60; 8 14,66. Найдено: С 62,75; Н 5,38; N 9,35; 8 14,39.

Пример 116. Метиламид 6-(2-[диметиламинометил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-2-метилбензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 7-хлор-2-(диметиламинометил)тиено[3,2-Ь]пиридина, метиламида 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 16 и карбоната цезия по методике примера 1.

Ή ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц) δ 8,45 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,27 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,75 (2Н, ш.с), 2,82 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,24 (6Н, с); МС т/ζ 412 (М+Н)⁺.

Элементный анализ. Вычислено для С₂1Н₂^₃О₂8₂-0,3Н₂О: С 60,49; Н 5,22; N 10,08; 8 15,38. Найдено: С 60,47; Н 5,01; N 9,76; 8 15,09.

Пример 117(а). Метил 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси} бензо [Ь]тиофен-3-карбоксилат

ОСН,

Продукт получают взаимодействием 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 11а (200 мг, 0,90 ммоль) с 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридином 1е (188 мг, 0,75 ммоль) и С8₂СО₃ (1,22 г, 3,75 ммоль) по методике примера 1 с получением желтого твердого вещества (200 мг, 51%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,52 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=9,04 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,26

Гц), 7,89 (1Н, с), 7,40 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 6,73 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 3,98 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 2,82 (3Н, с).

Пример 117(Ь). 2-Метил-6-{ [2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}бензо [Ь]тиофен-3-карбоновая кислота

ОН

Продукт получают взаимодействием метил 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-

b] пиридин-7-ил]окси}бензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 117а (200 мг, 0,46 ммоль) с Ь1ОН-Н₂О (192 мг, 4,6 ммоль) по методике примера 11с с получением желтого твердого вещества (165 мг, 85%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,57 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 8,00 (2Н, с), 7,53 (1Н,

c) , 7,40 (1Н, дд, 1=2,35, 8,95 Гц), 7,22 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 4,00 (3Н, с), 2,82 (3Н, с).

Пример 117. Циклопропиламид 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил]окси}бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

К раствору 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}бензо[Ь] тиофен-3-карбоновой кислоты 117Ь (75 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при температуре 0°С добавляют циклопропиламин (68 мкл, 0,39 ммоль) и НВТи (100 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Смесь выливают в Н2О (25 мл) и осадок выделяют фильтрованием в вакууме. Фильт- 85 008255 ровальную бумагу экстрагируют смесью СН₂С1₂ (10 мл) и МеОН (10 мл). Раствор концентрируют и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (5% Ме0Н/ЕЮАс) с получением бледножелтого твердого вещества (58 мг, 71%).

'Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 8,52 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,33 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=2,26, 8,85 Гц), 7,02 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 3,98 (3Н, с), 2,90 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 0,73 (2Н, м), 0,57 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н_2О^0₂8₂: С 62,59; Н 4,38; N 12,17; 8 13,92. Найдено: С 62,04; Н 4,22; N 11,91; 8 13,49.

Пример 118. 3-Гидроксипропиламид 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси} бензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 117Ь (85 мг, 0,20 ммоль) с 3-амино-1-пропанолом (46 мкл, 0,44 ммоль), ^№диизопропилметиламином (77 мкл, 0,30 ммоль) и НТВИ (115 мг, 0,303 ммоль) по методике примера 117. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (10:30:60% Ме0Н/СН₂С1₂/ЕЮАс) с получением желтого твердого вещества (57 мг, 59%).

'Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 8,52 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 8,37 (1Н, т, 1=5,56 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,33 (1Н, дд, 1=2,35, 8,76 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=0,94 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 4,51 (1Н, т, 1=5,09 Гц), 3,98 (3Н, с), 3,50 (2Н, кв, 1=6,22 Гц), 3,35 (2Н, м), 2,60 (3Н, с), 1,71 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₂А₄0₃8₂: С 60,23; Н 4,63; N 11,71; 8 13,40. Найдено: С 59,01; Н 4,70; N 11,13; 8 12,89.

Пример 119. (Циклопропилметил)амид 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил]окси}бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-метил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 117Ь (70 мг, 0,166 ммоль), (аминометил)циклопропана (43 мкл, 0,50 ммоль), диизопропилметиламина (58 мкл, 0,33 ммоль) и НТВИ (94 мг, 0,25 ммоль) по методике примера 117 с получением бледно-желтого твердого вещества (64 мг, 53%).

'Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 8,61 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=5,65 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,36 (1Н, дд, 1=2,4, 8,67 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=5,65 Гц), 4,01 (3Н, с), 3,20 (2Н, т, 1=6,31 Гц), 2,62 (3Н, с), 1,08 (1Н, м), 0,47 (2Н, м), 0,27 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₂А₄0₂8₂-2(СГ₂С0₂Н): С 49,57; Н 3,44; N 7,97; 8 9,13. Найдено: С 48,25; Н 3,48; N 7,64; 8 8,77.

Пример 120. Циклопропиламид 6-{[2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Ϋ-ΝΗ

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил} тиено[3,2-Ь]пиридина 2а (124 мг, 0,40 ммоль) с циклопропиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен3-карбоновой кислоты 8с (119 мг, 0,48 ммоль) и Св₂С0₃ (391 мг, 1,2 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (146 мг, 70%).

'Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,33 Гц), 8,03 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,17, 8,76 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 4,30 (1Н, м),

- 86 008255

3,84 (2Н, м), 3,53 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 3,27 (3Н, с), 2,89 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,09-1,81 (4Н, м), 0,72 (2Н, м), 0,59 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₇ЩО₄8₂: С 62,17; Н 5,22; N 8,06; 8 12,19. Найдено: С 60,94; Н 5,34; N 7,71; 8 11,71.

Пример 121. Циклопропиламид 6-{[2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил]окси}-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[(К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2Ь]пиридина 4а (113 мг, 0,40 ммоль) с циклопропиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3карбоновой кислоты 8с (119 мг, 0,48 ммоль) и Сз2СО3 (391 мг, 1,2 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (130 мг, 66%).

'|| ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,33 Гц), 8,06, 8,00 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=2,35, 8,76 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 5,07 (1Н, м), 4,38, 4,33 (1Н, ш.с), 4,02-3,92 (2Н, м), 3,67-3,44 (2Н, м), 2,93-2,87 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,08-1,79 (2Н, м), 0,76-0,70 (2Н, м), 0,60-0,55 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₃ЩО₄8: С 60,83; Н 4,70; N 8,51; 8 12,99. Найдено: С 57,46; Н 4,80; N 7,81; 8 13,85.

Пример 122(а). Метил 6-[(2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо [Ь]тиофен-3-карбоксилат

Продукт получают взаимодействием метил 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 11а (85,8 мг, 0,386 ммоль) с 7-хлор-2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-

b] пиридином 2а (100 мг, 0,322 ммоль) и Сз2СО3 (524 мг, 1,61 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением коричневого твердого вещества (64 мг, 40%).

'|| ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,70 (1Н, д, 1=4,90 Гц), 8,51 (1Н, д, 1=9,04 Гц), 8,15 (1Н, с), 8,14 (1Н,

c) , 7,54 (1Н, дд, 1=2,17, 8,95 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 4,47-4,38 (1Н, м), 4,07-3,90 (2Н, м), 4,03 (3Н, с), 3,72-3,50 (2Н, м), 3,42, 3,39 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 2,21-1,93 (4Н, м).

Пример 122(Ь). 6-[(2-{[(28)-2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновая кислота

Продукт получают гидролизом метил 6-[(2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил} тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 122а (63 мг, 0,13 ммоль) с Ь1ОН-Н₂О (54 мг, 13 ммоль) по методике примера 11с с получением желтого твердого вещества (46 мг, 75%).

'Н ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=2,45, 9,04 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=5,84 Гц), 4,35-4,25 (1Н, м), 3,93-3,76 (2Н, м), 3,59-3,50 (2Н, м), 3,27, 3,15 (3Н, с), 2,81 (3Н, с), 2,11 -1,83 (4Н, м).

Пример 122. 3-Гидроксипропиламид 6-[(2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил} тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты.

- 87 008255

Продукт получают взаимодействием 6-[(2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил} тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты (45 мг, 0,093 ммоль) с 3амино-1-пропанолом (21 мкл, 0,28 ммоль), НТВИ (53 мг, 0,14 ммоль) и диизопропилэтиламином (36 мкл, 0,21 ммоль) по методике примера 117 с получением желтого твердого вещества (44 мг, 88%).

¹Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 8,36 (1Н, т, 1=5,46 Гц), 8,03 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 7,33 (1Н, дд, 6=1,70, 8,67 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 4,51 (1Н, т, 1=5,18 Гц), 4,30 (1Н, м), 3,85 (2Н, м), 3,37 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 2,09-1,83 (4Н, м), 1,71 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂^₃О₅8₂: С 60,09; Н 5,42; N 7,79; 8 11,88. Найдено: С 57,22; Н 5,72; N 7,22; 8 11,16.

Пример 123(а). Метил 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилат

Продукт получают взаимодействием 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 11а (267 мг, 1,20 ммоль) с 7-хлор-2-{[(К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридином 4Ь (297 мг, 1,00 ммоль) и Сз₂СО₃ (977 мг, 3,00 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением коричневого твердого вещества (480 мг, 100%).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=2,35, 8,95 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 4,12-3,80 (3Н, м), 3,91 (3Н, с), 3,683,46 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,82 (3Н, с), 2,17-1,92 (2Н, м).

Пример 123(Ь). 6-[(2-{[(3К)-3-Метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновая кислота

Продукт получают взаимодействием метил 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 122а (483 мг, 1,00 ммоль) с Ь1ОН-Н₂О (420 мг, 10,0 ммоль) по методике примера 11с. Неочищенный продукт пропускают через слой силикагеля с 10% МеОН/СН₂С1₂ и полученную смесь продуктов используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Пример 123. 2-Гидроксиэтиламид 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 123Ь (130 мг, 0,278 ммоль) с этаноламином (84 мкл, 1,39 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (0,15 мл, 0,83 ммоль) и НВТИ (263 мг, 0,694 ммоль) по методике примера 117 с получением желтого твердого вещества (40 мг, 28%).

- 88 008255 '|| ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 8,33 (1Н, т, 1=5,56 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,26, 8,85 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 4,76 (1Н, ш.с), 4,13-3,81 (3Н, м), 3,67-3,50 (4Н, м), 3,43-3,32 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,18-1,94 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₅^О₅8₂: С 58,69; Н 4,93; N 8,21; 8 12,54. Найдено: С 56,56: Н 5,01; N 7,62; 8 11,67.

Пример 124. 3-Гидроксиэтиламид 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 123Ь (130 мг, 0,278 ммоль) с 3амино-1-пропанолом (106 мкл, 1,39 ммоль), ^№диизопропилэтиламином (0,15 мл, 0,83 ммоль) и НВТи (263 мг, 0,694 ммоль) по методике примера 117 с получением желтого твердого вещества (34 мг, 23%).

'|| ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 8,36 (1Н, т, 1=5,65 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,07 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=2,07, 8,85 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,27 Гц), 4,51 (1Н, т, 1=5,18 Гц), 4,13-3,82 (3Н, м), 3,62 (2Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,39-3,30 (2Н, м), 3,27,3,24 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 2,18-1,93 (2Н, м), 1,71 (2Н, квинтет, 1=6,6 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂^₃О₅8₂-НС1: С 55,56; Н 5,02; N 7,48; 8 11,41. Найдено: С 53,38; Н 4,96; N 7,09; 8 10,83.

Пример 125. (Циклопропилметил)амид 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь] пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 123Ь (130 мг, 0,278 ммоль) с (аминометил)циклопропаном (120 мкл, 1,39 ммоль), диизопропилэтиламином (0,15 мл, 0,83 ммоль) и НВТи (263 мг, 0,694 ммоль) по методике примера 117 с получением желтого твердого вещества (42 мг, 24%).

'|| ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,61 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=5,56 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=2,27, 8,84 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 4,11-3,80 (3Н, м), 3,703,46 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 3,20 (2Н, т, 1=6,19 Гц), 2,62 (3Н, 8), 2,18-1,91 (2Н, м), 1,08 (1Н, м), 0,47 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂^₃О₄8₂-2(СЕ₂СО₂Н): С 49,66; Н 3,90; N 5,60; 8 8,55. Найдено: С 49,29; Н 4,03; N 5,64; 8 8,59.

Пример 126(а). 6-[(2-{[(3К)-3-Гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновая кислота

Продукт получают взаимодействием метил 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилата 11а (283 мг, 1,00 ммоль) с 7-хлор-2-[(К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиено[3,2-Ь]пиридином 4а и С§₂СО₃ (977 мг, 3,00 ммоль) по методике, описанной в примере 1. Неочищенный продукт подвергают взаимодействию с Ь1ОН-Н₂О (227 мг, 5,4 ммоль) по методике примера 11с с получением желтого твердого вещества (202 мг, 45%).

'|| ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,31 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=8,84 Гц), 8,14, 8,07 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,39 (1Н, дд, 1=2,40, 8,97 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 4,38, 4,33 (1Н, ш.с), 4,01-3,91 (1Н, м), 3,68

- 89 008255

3,56 (2Н, м), 3,49-3,22 (2Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,07-1,79 (2Н, м).

Пример 126. (Циклопропилметил)амид 6-[(2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 6-[(2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 126а (65 мг, 0,14 ммоль) с (аминометил) циклопропаном (37 мкл, 0,43 ммоль), диизопропилэтиламином (50 мкл, 0,29 ммоль) и НВТи (81 мг, 0,22 ммоль) по методике примера 117 с получением бледно-желтого твердого вещества (47 мг, 46%).

¹Н ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ 8,60 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=5,68 Гц), 8,07, 8,01 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=2,27, 8,84 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=5,31 Гц), 4,38, 4,33 (0,5Н, ш.с), 4,01-3,93 (3Н, м), 3,67-3,47 (2Н, м), 3,20 (2Н, т, 1=6,19 Гц), 2,62 (3Н, с), 2,07-1,81 (2Н, м), 1,08 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₅^О₄8₂-2(СЕ₂СО₂Н): С 49,72; Н 3,77; N 5,86; 8 8,95. Найдено: С 49,52; Н 3,71; N 5,83; 8 8,92.

Пример 127. Циклопропиламид 6-{[2-(азетидин-1-илкарбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}2метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а (90 мг, 0,36 ммоль) с циклопропиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 8с (106 мг, 0,43 ммоль) и С§₂СО₃ (349 мг, 1,07 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получениемжелтого твердого вещества (106 мг, 47%).

Ή ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,27), 8,45 (1Н, д, 1=3,77 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,07 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,17, 8,95 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 4,62 (2Н, т, 1=7,35 Гц), 4,10 (2Н, т, 1=7,72 Гц), 2,90 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,34 (2Н, м), 0,73 (2Н, м), 0,58 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂^₃О₃8₂-1,5(СЕ₃СО₂Н): С 51,10; Н 3,57; N 6,62; 8 10,11. Найдено: С 51,40; Н 3,95; N 6,85; 8 10,29.

Пример 128. Метиламид 6-({2-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил}окси)-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридина (113 мг, 0,4 ммоль) с метиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 16 (111 мг, 0,5 ммоль) и С§₂СО₃ (651,1 мг, 2 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (99 мг, 53%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,29 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 8,17 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,33 (1Н, дд, 1=2,2, 8,7 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 5,45 (1Н, ш.с), 4,60 (2Н, с), 2,83 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 2,60 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н1₇^О₃8₃-0,3СН₃ОН-0,2ЕЮАс: С 56,07; Н 4,03; N 8,49; 8 19,44. Найдено: С 56,05; Н 4,08; N 8,43; 8 19,47.

Пример 129. Циклопропиламид 6-({2-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил}окси)-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

- 90 008255

Продукт получают взаимодействием [2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метанола (124 мг, 0,5 ммоль) с циклопропиламидом 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 8с (113 мг, 0,4 ммоль) и Св₂СО₃ (391 мг, 1,2 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (86 мг, 44%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 8,17 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 7=2,2 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,34 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,60 (2Н, д, 1=4,9 Гц), 2,96-2,85 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 0,78-0,67 (2Н, м), 0,62-0,53 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для СЦДэ^О^уТДНгО: С 55,94; Н 4,19; Ν 8,16; 8 18,67. Найдено: С 55,85: Н 4,19; Ν 7,95; 8 19,01.

Пример 130(а). (Циклопропилметил)амид 6-гидрокси-2-метил-1-бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием неочищенного 3-(хлоркарбонил)-2-метил-1-6ензотиен-6илацетата (650 мг, 2,42 ммоль (теоретически)) с (аминометил)циклопропаном (1,2 мл, 13,8 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,5 мл, 2,9 ммоль) по методике примера 8с. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (25-50% ΕΐОАс/гексан) с получением желтого стекла (457 мг, 72%).

Ή ЯМР δ 9,56 (1Н, с), 8,31 (1Н, т, 1=5,56 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=2,07 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,26, 8,67 Гц), 3,16 (2Н, м), 2,51 (3Н, с), 1,05 (1Н, м), 0,44 (2Н, м), 0,24 (2Н, м).

Пример 130. (Циклопропилметил)амид 6-({2-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]тиено[3,2Ь]пиридин-7-ил}окси)-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием [2-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метанола (85 мг, 0,30 ммоль) с (циклопропилметил)амидом 6-гидрокси-2-метил-1-бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 130а (94 мг, 0,36 ммоль) и Св₂СО₃ (195 мг, 0,60 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (57 мг, 25%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,56 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=5,75 Гц), 8,17 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,26 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,67 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,36 (1Н, дд, 1=2,35, 8,76 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 4,60 (2Н, с), 3,20 (2Н, т, 1=6,22 Гц), 2,62 (3Н, с), 1,07 (1Н, м), 0,47 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С^Н^^О^^СТэСОШ): С 47,34; Н 3,15; Ν 5,71; 8 13,08. Найдено: С 46,72; Н 3,15; Ν 5,71; 8 12,92.

Пример 131. (Циклопропилметил)амид 6-{[2-(азетидин-1-илкарбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7ил]окси}2-метилбензо [Ь]тиофен-3 -карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а (88 мг, 0,35 ммоль) с (циклопропилметил)амидом 6-гидрокси-2-метил-1-бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 130а (110 мг, 0,42 ммоль) и Св₂СО₃ (228 мг, 0,70 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (90 мг, 54%).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,46 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=5,46 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,26

- 91 008255

Гц), 7,89 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, >8,85 Гц), 7,33 (1Н, дд, >2,35, 8,76 Гц), 6,75 (1Н, д, >5,46 Гц), 4,62 (2Н, т, >7,72 Гц), 4,10 (2Н, т, >7,82 Гц), 3,20 (2Н, т, >6,31 Гц), 2,62 (3Н, с), 2,35 (2Н, м), 1,07 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₃^О₃8₂: С 62,87; Н 4,85; Ν 8,80; 8 13,43. Найдено: С 62,58; Н 4,90; Ν 8,66; 8 13,33.

Пример 132. (Циклопропилметил)амид 6-[(2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил} тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]-2-метилбензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 7-хлор-2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридина 2а (93 мг, 0,30 ммоль), (циклопропилметил)амида 6-гидрокси-2-метил-1-бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 130а (94 мг, 0,36 ммоль) и С§₂СО₃ (195 мг, 0,60 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (33 мг, 18%).

'|| ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 8,64 (1Н, д, >5,46 Гц), 8,51 (1Н, т, >5,65 Гц), 8,05 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, >2,26 Гц), 7,85 (1Н, д, >8,85 Гц), 7,36 (1Н, дд, >2,26, 8,85 Гц), 6,83 (1Н, д, >5,46 Гц), 4,30 (1Н, м), 3,85 (2Н, м), 3,53 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,20 (2Н, м), 2,63 (3Н, с), 1,97 (2Н, м), 1,90 (2Н, м), 1,07 (1Н, м), 0,46 (2Н, м), 0,26 (2Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₂₉^О₄8₂-1,5(НС1): С 56,96; Н 5,21; Ν 7,12; 8 10,86. Найдено: С 56,05; Н 5,44; Ν 7,09; 8 10,68.

Пример 133(а). 2-Метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3-карбоновая кислота <> Кон

Сф

Продукт получают взаимодействием 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (170 мг, 1,0 ммоль) с 6-гидрокси2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилатом 11а (267 мг, 1,2 ммоль) и С§₂СО₃ (488 мг, 1,5 ммоль) по методике примера 1. Хроматография на силикагеле (10% МеОН/СНС12) дает указанное в заголовке соединение в виде коричневого вязкого масла (93 мг, 27%).

'|| ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 8,47 (1Н, д, >5,27 Гц), 8,41 (1Н, д, >8,85 Гц), 8,11 (1Н, д, >5,46 Гц), 7,93 (1Н, д, >2,07 Гц), 7,55 (1Н, д, >7,55 Гц), 7,32 (1Н, дд, >2,26, 8,85 Гц), 6,64 (1Н, д, >5,27 Гц), 2,77 (3Н, с).

Пример 133. (2-Морфолин-4-ил)этиламид 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 2-метил-6-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3карбоновой кислоты 133а (93 мг, 0,27 ммоль) с 4-(2-аминоэтил)морфолином (0,12 мл, 0,82 ммоль), диизопропилэтиламином (0,10 мл, 0,55 ммоль) и НВТи (155 мг, 0,41 ммоль) по методике примера 117 с получением белого кристаллического твердого вещества (35 мг, 28%).

'Н ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 8,51 (1Н, д, >5,27 Гц), 8,28 (1Н, т, >5,37 Гц), 8,15 (1Н, д, >5,46 Гц), 7,94 (1Н, дд, >2,26 Гц), 7,94 (1Н, д, >8,48 Гц), 7,59 (1Н, д, >5,46 Гц), 7,33 (1Н, дд, >2,26, 8,85 Гц), 6,64 (1Н, д, >5,27 Гц), 3,58 (4Н, т, >4,33 Гц), 3,43 (2Н, кв, >6,09 Гц), 3,32 (2Н, м), 2,63 (3Н, с), 2,52-2,39 (4Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₃^О₃8₂: С 60,90; Н 5,11; Ν 9,26; 8 14,4 Найдено: С 61,12; Н 5,16; Ν 9,16; 8 14,02.

Пример 134(а). 2-Этил-6-метоксибензо[Ь]тиофен

- 92 008255

Продукт получают из 6-метоксибензо[Ь]тиофена 1а (2,63 г, 16 ммоль) обработкой н-ВиЫ и этилйодидом (7,80 г, 50 ммоль) по методике примера 1Ь с получением белого твердого вещества (2,78 г, 90%).

¹Н ЯМР (ДМСΘ-ά₆) δ 7,58 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,02 (1Н, с), 6,92 (1Н, дд, 1=2,3, 8,7 Гц), 2,84 (2Н, кв, 6=7,5 Гц), 1,27 (3Н, т, 1=7,5 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для СцН₁₂О8: С 68,71; Н 6,29; 8 16,68. Найдено: С 68,50; Н 6,21; 8 16,93.

Пример 134(Ь). 2-Этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофен

Продукт получают из 2-этил-6-метоксибензо[Ь] тиофена 134а (2,30 г, 12 ммоль) обработкой ВВг₃ по методике примера 1ά с получением белого твердого вещества (1,75 г, 82%).

¹Н ЯМР (ДМСΘ-ά₆) δ 9,43 (1Н, с), 7,48 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,95 (1Н, с), 6,78 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5 Гц), 2, 81 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 1,26 (3Н, т, 1=7,5 Гц).

Пример 134(с). 6-Ацетокси-2-этилбензо[Ь]тиофен

Продукт получают обработкой 2-этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофена 134Ь (1,60 г, 9 ммоль) ацетилхлоридом (1 мл, 1,10 г, 14 ммоль) и ЕцЛ (2 мл, 1,45 г, 14 ммоль) по методике примера 8Ь с получением белого твердого вещества (2,93 г, 93%).

¹Н ЯМР (ДМСΘ-ά₆) δ 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,15 (1Н, с), 7,08 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5 Гц), 2,89 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,28 (3Н, с), 1,29 (3Н, т, 1=7,5 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С1₂Н1₂О₂8: С 65,43; Н 5,49; 8 14,56. Найдено: С 65,64; Н 5,61; 8

14,49.

Пример 134(ά). Метиламид 2-этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 6-ацетокси-2-этилбензо[Ь]тиофена 134с (1,77 г, 8 ммоль) ацилированием оксалилхлоридом в присутствии А1С1₃ с последующей обработкой метиламином по методике примера 1ά с получением бледно-желтого твердого вещества (1,55 г, 82%).

^!Н ЯМР (ДМСΘ-ά₆) δ 9,57 (1Н, с), 8,15 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,84 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 2,90 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,78 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₁₂Н^О₂8: С 61,25; Н 5,57; N 5,95; 8 13,63. Найдено: С 61,11; Н 5,68; N 5,88; 8 13,41.

Пример 134. Метиламид 2-этил-6-{[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридина 1е (87 мг, 0,35 ммоль) с метиламидом 2-этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 134ά (99 мг, 0,42 ммоль) и С§₂СО₃ (342 мг, 1,05 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (89 мг, 37%).

¹Н ЯМР (ДМСΘ-ά₆, 300 МГц) δ 8,52 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 8,33 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,33 (1Н, дд, 1=2,27, 8,84 Гц), 7,02 (1Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=5,31 Гц), 3,98 (3Н, с), 3,00 (2Н, кв, 1=7,58 Гц), 2,83 (3Н, д, 1=4,80 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=7,58 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₀>О₂8₂-2(СЕ₂СО₂Н): С 47,93; Н 3,28; N 8,28; 8 9,48. Найдено: С 47,63; Н 3,24; N 8,14; 8 9,29.

Пример 135. Метиламид 2-этил-6-[(2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

- 93 008255

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридина 4Ь (74 мг, 0,25 ммоль) с метиламидом 2-этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 134б (71 мг, 0,30 ммоль) и С§₂СО₃ (244 мг, 0,75 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (34 мг, 19%).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,59 (1Н, д, 1=5,31 Гц), 8,33 (1Н, кв, 1=4,46 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,84 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=2,27, 8,84 Гц), 6,76 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 4,08-3,83 (3Н, м), 3,67,3,48 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 3,00 (2Н, т, 1=7,49 Гц), 2,83 (3Н, д, 1=4,55 Гц), 2,16-1,95 (2Н, м), 1,28 (3Н, т, 1=7,58 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₅И₃О₄8₂-1,25(СН₃СО₂Н): С 51,76; Н 4,15; N 6,58; 8 10,05. Найдено: С 51,24; Н 4,23; N 6,55; 8 10,05.

Пример 136. Метиламид 2-этил-6-[(2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено[3,2-Ь] пиридин-7-ил)окси]бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридина 4а (71 мг, 0,25 ммоль) с метиламидом 2-этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 134б (71 мг, 0,30 ммоль) и Ск2СО3 (244 мг, 0,75 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением светло-коричневого твердого вещества (76 мг, 63%).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,58 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 8,32 (1Н, кв, 1=4,38 Гц), 8,07, 8,00 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,27 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,84 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=2,27, 8,59 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=5,31 Гц), 4,38,4,33 (1Н, ш.с), 4,01-3,93 (2Н, м), 3,67-3,45 (3Н, м), 3,00 (2Н, т, 1=7,49 Гц), 2,83 (3Н, д, 1=4,55 Гц), 2,06-1,8 (2Н, м), 1,28 (3Н, т, 1=7,58 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₃№О₄8₂: С 59,86; Н 4,81; N 8,73; 8 13,32. Найдено: С 58,63; Н 4,78; N 8,46; 8 13,33.

Пример 137. Метиламид 2-этил-6-[(2-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси]бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-{[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}тиено [3,2-Ь]пиридина 2а (155 мг, 0,5 ммоль) с метиламидом 2-этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 134б (141 мг, 0,60 ммоль) и Ск2СО3 (488 мг, 1,5 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (25 мг, 10%).

¹Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 8,59 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=4,55 Гц), 8,03 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,02 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,59 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=2,27, 8,84 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=5,56 Гц), 4,31 (1Н, ш.с), 3,90-3,81 (2Н, м), 3,37-3,15 (2Н, м), 3,37 (3Н, с), 3,00 (2Н, кв, 1=7,41 Гц), 2,83 (3Н, д, 1=4,55 Гц), 2,09-1,84 (4Н, м), 1,28 (3Н, т, 1=7,58 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₇Н₃О₄8₂-1,75(НС1): С 54,46: Н 5,05; N 7,33; 8 11,18. Найдено: С 54,50; Н 5,19; N 7,30; 8 11,22.

Пример 138. Метиламид 6-{[2-(азетидин-1-илкарбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил]окси}-2-этилбензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

- 94 008255

Продукт получают взаимодействием 2-(азетидин-1-илкарбонил)-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина 25а (97 мг, 0,40 ммоль) с метиламидом 2-этил-6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 134й (113 мг, 0,48 ммоль) и Ск₂СО₃ (391 мг, 1,2 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (120 мг, 52%).

^!Н ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц) δ 8,59 (1Н, Д, >5,67 Гц), 8,31 (1Н, м), 7,98 (1Н, д, >2,27 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, >8,69 Гц), 7,33 (1Н, дд, >1,51, 8,69 Гц), 6,76 (1Н, д, >5,29 Гц), 4,62 (2Н, т, >7,37 Гц), 4,11 (2Н, т, >7,37 Гц), 3,00 (2Н, кв, >7,55 Гц), 2,83 (3Н, д, 1=4,53 Гц), 2,35 (2Н, м), 1,28 (3Н, т, >7,55 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂^₃О₃8₂-СЕ₃СО₂Н: С 53,09; Н 3,92; N 7,43; 8 11,34. Найдено: С 52,58; Н 3,80; N 7,26; 8 11,12.

Пример 139(а). 7-Хлор-2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин

Продукт получают из 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (1,69 г, 10 ммоль) обработкой н-ВиЫ и йодметаном (2 мл, 4,56 г, 32 ммоль) по методике примера 1Ь с получением бледно-желтого твердого вещества с низкой температурой плавления (1,48 г, 81%).

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,56 (1Н, д, >5,1 Гц), 7,48 (1Н, д, >5,1 Гц), 7,38 (1Н, с), 2,65 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для СЩ^Ск С 52,32; Н 3,29; N 7,63; 8 17,46; С1 19,30. Найдено: С 52,13; Н 3,36; N 7,86; 8 17,44; С1 19,20.

Пример 139(Ь). Метил 2-метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3карбоксилат

Продукт получают взаимодействием 7-хлор-2-метилтиено[3,2-Ь]пиридина 139а (1,29 г, 7 ммоль) с метил 6-гидрокси-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-карбоксилатом 11а (2,18 г, 9,8 ммоль) и Ск₂СО₃ (6,51 г, 20 ммоль) по методике, описанной в примере 1, с получением желтого твердого вещества (1,91 г, 74%).

^!Н ЯМР (СИС1₃) δ 8,43 (1Н, д, >5,4 Гц), 8,37 (1Н, д, >9,0 Гц), 7,97 (1Н, д, >2,2 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=1,2, 9,0 Гц), 7,30 (1Н, с), 6,63 (1Н, д, >5,4 Гц), 3,91 (3Н, с), 2,81 (3Н, с), 2,61 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С19Н1₅^О₂8-0,1СН₂С1₂: С 60,70; Н 4,05; N 3,71; 8 16,97. Найдено: С 60,71; Н 4,17; N 3,60; 8 17,11.

Пример 139(с). 2-Метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3-карбоновая кислота

Продукт получают из метил 2-метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3карбоксилата 139Ь (1,80 г, 4,8 ммоль) по методике примера 11с с получением желтого твердого вещества (1,41 г, 82%).

^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 13,08 (1Н, ш.с), 8,45 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 8,43 (1Н, д, >8,8 Гц), 7,96 (1Н, д, >2,4 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,32 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 2,81 (3Н, с), 2,62 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С1₈Н1₃ЫО₃8₂-0,5Н₂О: С 59,32; Н 3,87; N 3,84; 8 17,60. Найдено: С 59,31: Н 3,74; N 3,79; 8 17,49.

Пример 139(й). 2-Метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3-карбонилхлорид

- 95 008255

Продукт получают из 2-метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты 139с (1,34 г, 3,8 ммоль) обработкой тионилхлоридом (1 мл, 1,63 г, 13,7 ммоль) по методике примера 11 с получением оранжевого твердого вещества (1,37 г, 97%).

'П ЯМР (ДМСО-66) δ 8,74 (1Н, д, >6,6 Гц), 8,50 (1Н, д, Д=9,0 Гц), 8,12 (1Н, д, >2,4 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,48 (1Н, дд, )=2,4, 9,0 Гц), 7,05 (1Н, д, )=6,6 Гц), 2,83 (3Н, с), 2,75 (3Н, с).

Элементный анализ. Вычислено для С1₈Н^О8₂-0,9НС1: С 50,69; Н, 3,57; N 3,28; 8 15,04; С1 15,79. Найдено: С 50,64; Н 3,56; N 3,22; 8 14,98; С1 15,65.

Пример 139. (2-Морфолин-4-илэтил)амид 2-метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

О

ΝΗ

Продукт получают из 2-метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3карбонилхлорида 1396 (112 мг, 0,3 ммоль) и 2-(морфолин-4-ил) этиламина (157 мг, 1,2 ммоль) по методике примера 108 с получением желтого твердого вещества (105 мг, 75%).

'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,44 (1Н, д, )=5,5 Гц), 8,29 (1Н, т, )=4,8 Гц), 7,94 (1Н, д, )=8,7 Гц), 7,92 (1Н, д, )=2,3 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,30 (1Н, дд, )=2,3, 8,7 Гц), 6,60 (1Н, д, )=5,5 Гц), 3,60 (4Н, т, )=4,2 Гц), 3,45 (2Н, дт, )=4,8, 6,2 Гц), 2,64 (3Н, с), 2,62 (3Н, с), 2,55-2,41 (6Н, м).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂^₃О₃8₂: С 61,64; Н 5,39; N 8,99; 8 13,71. Найдено: С 61,34; Н 5,49; N 8,90; 8 13,68.

Пример 140. (3-Морфолин-4-илпропил)амид 2-метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси) бензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты

Продукт получают из 2-метил-6-(2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензо[Ь]тиофен-3-карбонилхлорида 1396 (112 мг, 0,3 ммоль) и 3-(морфолин-4-ил)пропиламина (175 мг, 1,2 ммоль) по методике примера 108 с получением желтого твердого вещества (64 мг, 44%).

Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 8,43 (1Н, д, )=5,5 Гц), 8,38 (1Н, т, )=5,3 Гц), 7,91 (1Н, д, )=2,3 Гц), 7,81 (1Н, д, )=8,6 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, )=2,3, 8,6 Гц), 6,59 (1Н, д, )=5,5 Гц), 3,56 (4Н, т, )=4,3 Гц), 3,33 (2Н, 6т, )=5,3, 6,8 Гц), 2,61 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 2,42-2,31 (6Н, м), 1,72 (2Н, тт, 1=6,8, 7,0 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₂₇^О₃8₂-0,1СН₂С1₂: С 61,51; Н 5,59; N 8,57; 8 13,08. Найдено: С 61,53; Н 5,55; N 8,25; 8 13,08.

Соединения, полученные в представленных выше примерах, тестируют для определения их активности с применением тестов, представленных ниже.

Биологическое тестирование; ферментные исследования

Стимулирование пролиферации клеток факторами роста, такими как У ЕГО, ГОГ и др., зависит от индукции аутофосфорилирования каждой из тирозинкиназ их соответствующих рецепторов. Поэтому способность ингибитора протеинкиназы блокировать пролиферацию клеток, вызванную такими факторами роста, непосредственно связана с их способностью блокировать аутофосфорилирование рецепторов. Для измерения действия соединений, направленного на ингибирование протеинкиназы, разработаны следующие конструкции.

Конструкция УЕСГ-К2 для исследования

В этом исследовании определяют способность тестируемых соединений ингибировать активность тирозинкиназы. Конструкцию (УЕОГ-К2Л50) цитозольного домена рецептора 2 сосудистого эндотелиального фактора роста человека (УЕОГ-К2), в котором отсутствуют 50 центральных остатков из 68 остатков инсерт-домена киназы экспрессируют в системе бакуловирусов/клеток насекомых. Из 1356 остатков полной УЕОГ-К2, УЕОГ-К2Л50 содержит остатки 806-939 и 990-1171, а также одно место мутации (Е990У) в инсерт-домене киназы в сравнении с природным УЕОГ-К2. Аутофосфорилирование очищенной конструкции проводят инкубированием фермента при концентрации 4 мкМ в присутствии 3 мМ АТФ и 40 мМ МдС1₄ в 100 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, содержащем 5% глицерин и 5 мМ ΌΤΤ при температуре 4°С в течение 2 ч. После аутофосфорилирования эта конструкция показывает каталитическую активность, практически эквивалентную естественным образом аутофосфорилированной конструкции домена киназы. См. Рагаз! е! а1., ВюсЬеш18йу, 37, 16788-16801 (1998).

- 96 008255

Конструкция ЕСЕ-К1 для исследования

Домен внутриклеточной киназы человеческого ЕСЕ-К1 экспрессируют с применением системы экспрессии вектора бакуловируса, начиная с эндогенного остатка метионина 456 до глутамата 766, согласно системе нумерации остатков Μο1ι;·ιιηιη;·ι6ί е1 а1., Мо1. Се11. В1о1., 16, 977-989 (1996). Кроме того, конструкция также имеет следующие 3 замещения аминокислот: Б457У, С488А и С5848.

Исследование УЕСЕ-К2

Комплексное спектрометрическое исследование (ЕБУК-Р)

Получение АДФ из АТФ, которое сопровождает перенос фосфорила сочетают с окислением НАБН с применением фосфоенолпирувата (РЕР) и системы, имеющей пируваткиназу (РК) и молочную дегидрогеназу (БОН). Окисление НАБН отслеживают по снижению поглощения при 340 нм (е₃₄₀=6,22 см^-1 мМ^-1) с использованием спектрометра Весктап Όυ 650. Условия исследования для фосфорилированного УЕСЕ-К2А50 (обозначенного как ЕБУК-Р в представленных ниже таблицах) следующие: 1 мМ РЕР; 250 мкМ НАБН; 50 единиц БИН/мл; 20 единиц РК/мл; 5 мМ ΌΤΤ; 5,1 мМ поли(Е₄У1); 1 мМ АТФ и 25 мМ МдС1₄ в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5. Условия исследования для нефосфорилированного УЕСЕ-К2А50 (обозначенного как ЕБУК в представленных ниже таблицах) следующие: 1 мМ РЕР; 250 мкМ НАБН; 50 единиц ББН/мл; 20 единиц РК/мл; 5 мМ ΌΤΤ; 20 мМ поли(Е₄УД; 3 мМ АТФ и 60 мМ МдС1₄ и 2 мМ МпС1₂ в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5. Исследования начинают с 5-40 мМ фермента. Значения К₁ определяют измерением активности фермента в присутствии различных концентраций тестируемых соединений. Процент ингибирования при 50 нм (% ингибирования при 50 нм) определяют линейным регрессионным анализом методом наименьших квадратов абсорбции в зависимости от времени. Ингибирование связывания определяют из уравнения, описанного Моррисоном. Данные анализируют с использованием программного обеспечения Εηζуте Кшейс ап6 Ка1е16адгарй.

Исследование ЕСЕ-К

Спектрофотометрическое исследование проводят, как описано выше для УЕСЕ-К2, за исключением следующих изменений концентраций: ЕСЕ-К=50 нМ, АТФ=2 мМ и поли (Е₄У₁) =15 мМ.

Исследование пролиферации НБУЕС+УЕСЕ

В этом исследовании определяют способность тестируемых соединений ингибировать стимулированную фактором роста пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека («НиУЕС»). НиУЕС клетки (пассаж 3-4, С1опейс§, Согр.) размораживают в культурной среде ЕСМ2 (С1опейс§ Согр.) в колбах Т75. В колбы добавляют свежую среду ЕСМ2 через 24 ч. Через четыре или пять дней в клетки добавляют другую культурную среду (Е12К среда с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (ЕВ8), 60 мкг/мл добавки роста эндотелиальных клеток (ЕСС8) и 0,1 мг/мл гепарина). Экспоненциально выросшие НиУЕС клетки используют в дальнейших экспериментах. От десяти до двенадцати тысяч НиУЕС клеток помещают в 96-луночные планшеты в 100 мкл густой культуральной среды (описана выше). Клетки оставляют прикрепляться в этой среде на 24 ч. Затем среду удаляют отсасыванием и в каждую лунку добавляют 105 мкл «голодной» среды (Е12К+1% ЕВ8). Через 24 ч 15 мкл тестируемого агента, растворенного в 1% ДМСО в «голодной» среде или только в данном носителе, добавляют в каждую обработанную лунку; конечная концентрация ДМСО составляет 0,1%. Через один час 30 мкл УЕСЕ (30 нг/мл) в «голодной» среде добавляют в каждую лунку за исключением лунок, содержащих необработанный контроль; конечная концентрация УЕСЕ составляет 6 нг/мл. Пролиферацию клеток определяют через 72 ч по уменьшению окрашивания красителем МТТ, к тому времени клетки в течение 4 ч обрабатывают МТТ (Рготеда Согр.). Уменьшение окрашивания останавливают добавлением останавливающего раствора (Рготеда Согр.) и измеряют поглощение при 595 нм на устройстве считывания 96-луночных планшетов.

Исследование РК (фармакокинетики) у мышей

Фармакокинетику (т.е. абсорбцию и выведение) лекарственных средств у мышей анализируют в следующем эксперименте. Тестируемые соединения формулируют в виде суспензии в 30:70 (ПЭГ 400: подкисленная Н₂О) носителе. Раствор вводят перорально (п.о.) и внутрибрюшинно (в.б.) в дозе 50 мг/кг двум разным группам (п=4) самок мышей В6. Образцы крови собирают через орбитальным пусканием крови в моменты времени: 0 ч (перед дозировкой), 0,5 ч, 1,0 ч, 2,0 ч и 4,0 ч после дозировки. Из каждого образца получают плазму центрифугированием при 2500 об/мин в течение 5 мин. Тестируемые соединения экстрагируют из плазмы методом осаждения органических белков. Для каждого момента отбора крови, 50 мкл плазмы объединяют с 1,0 мл ацетонитрила, встряхивают в течение 2 мин, затем вращают при 4000 об./мин в течение 15 мин для осаждения белка и экстрагируют тестируемое соединение. Затем надосадочный ацетонитрил (экстракт, содержащий тестируемое соединение) выливают в новые пробирки для тестирования и выпаривают на горячей плите (25°С) в токе газообразного И₂. В каждую пробирку, содержащую высушенный экстракт тестируемого соединения, добавляют 125 мкл подвижной фазы (60:40, 0,025М ИН₄Н₂РО₄+2,5 мл/л ΤΕА:ацетонитрил). Тестируемое соединение повторно суспендируют в подвижной фазе встряхиванием и большее количество белка удаляют центрифугированием при 4000 об./мин в течение 5 мин. Каждый образец выливают в пробирку для ВЭЖХ для анализа тестируемого соединения с помощью ВЭЖХ с УФ определением на НеЮей Раскаг6 1100. Для каждого

- 97 008255 образца 95 мкл впрыскивают на колонку С-18, 150x3,2 мм, с обращенной фазой РНепотепех-Ргобщу и элюируют градиентом 45-50% ацетонитрила в течение 10 мин. Концентрации тестируемого соединения в плазме (мкг/мл) определяют сравнением со стандартной кривой (площадь пика на концентрацию мкг/мл) с применением известных концентраций тестируемых соединений, экстрагированных из образцов плазмы по указанной выше методике. Для достоверности анализа вместе со стандартом и неизвестными применяют три группы (п=4) качественного контроля (0,25 мкг/мл, 1,5 мкг/мл и 7,5 мкг/мл). Стандартная кривая имеет В₂>0,99 и качественные контроли попадают в 10% интервал от их ожидаемых значений. Количественные характеристики тестируемых образцов представляют в графическом виде для наглядности с помощью программного обеспечения Кайбадгарй, и их фармакокинетику определяют с применением программного обеспечения №ГЫ NОN^IN.

Исследования микросом печени человека (НЬМ)

Метаболизм соединения в микросомах печени человека измеряют в аналитическом исследовании ЖХ-МС следующим образом.

Во-первых, микросомы печени человека (НЬМ) размораживают и разбавляют до 5 мг/мл холодным 100 мМ буфером с фосфатом калия (КРО₄). Соответствующие количества буфера КРО₄, ХАОРНрегенерирующего раствора (содержащего В-ЫАОР, глюкоза-6-фосфат, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназу и МдС1₂) и НЬМ прединкубируют в 13x100 мм стеклянных пробирках при температуре 37°С в течение 10 мин (3 пробирки на тестируемое соединение - в трех экземплярах). Тестируемое соединение (5 мкМ конечная) добавляют в каждую пробирку для начала реакции и перемешивают осторожным встряхиванием с последующей инкубацией при температуре 37°С. При !=0 и 2 ч по 250 мкл образцов удаляют из каждой инкубируемой пробирки в отдельные 12x75 мм стеклянные пробирки, содержащие 1 мл ледяного ацетонитрила с 0,05 мкМ резерпина. Образцы центрифугируют при 4000 об./мин в течение 20 мин для осаждения белков и соли (Весктап А11едга 6 КВ, 8^ АЬК98П06, №634). Надосадочную жидкость переносят в новые 12x75 мм стеклянные пробирки и выпаривают на вакуумном испарителе в центрифугой 8реебУас. Образцы восстанавливают в 200 мкл смеси 0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил (90/10) и энергично встряхивают для растворения. Затем образцы переносят в отдельные полипропиленовые микроцентрифужные пробирки и центрифугируют при 14000хд в течение 10 мин (Нзйег Мюго 14, 8/Ы М0017580). Для каждого повтора (1-3) в каждый момент времени (0 и 2 ч) аликвоту образца каждого тестируемого соединения объединяют в одной сменной пробирке для ВЭЖХ (6 образцов всего) для анализа ЖХ-МС, который описан ниже.

Объединенные образцы соединения впрыскивают в систему ЖХ-МС, включающую НеМе!!-Раскагб НР1100 диодноматричный ВЭЖХ и Мюготазз ОиаИго II тройной квадрупольный масс-спектрометр, работающий в режиме положительного электрораспыления 81В (запрограммированный для специфического сканирования молекулярного иона каждого тестируемого соединения). Пик каждого тестируемого соединения интегрируют в каждый момент времени. Для каждого соединения площадь пика в каждый момент времени (п=3) усредняют и такую среднюю площадь пика в 2 ч делят на среднюю площадь пика в 0 ч для получения процента тестируемого соединения, оставшегося через 2 ч.

Исследование КИК (УЕСЕК2) фосфорилирования в РАЕ-КИК клетках

В данном исследовании определяют способность тестируемых соединений ингибировать аутофосфорилирование КОВ в эндотелиальных клетках аорты свиньи (РАЕ)-КЭВ. В данном исследовании применяют клетки РАЕ, которые избыточно экспрессируют человеческий КЭВ. Клетки культивируют в среде Хэма Е12 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (ЕВ8) и 400 мкг/мл С 418. Тридцать тысяч клеток высевают в каждую лунку 96-луночного планшета в 75 мкл среды для роста и оставляют соединяться в течение 6 ч при температуре 37°С. Затем клетки обрабатывают «голодной» средой (среда Хэма Е12 с добавлением 0,1% ТС) в течение 16 ч. После периода «голодания» в каждую тестируемую лунку добавляют 10 мкл тестируемого агента в 5% ДМСО в «голодной» среде и 10 мкл носителя (5% ДМСО в «голодной» среде) добавляют в контрольные лунки. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляет 0,5%. Планшеты инкубируют при температуре 37°С в течение 1 ч, затем клетки стимулируют 500 нг/мл УЕСЕ (коммерчески доступен от В & Ό 8уз!ет) в присутствии 2 мМ Nа₃VО₄ в течение 8 мин. Клетки один раз промывают 1 мМ №₃УО₄ в НВ88 и лизируют добавлением 50 мкл на лунку буфера для лизиса. Затем в каждую лунку добавляют 100 мкл буфера для разведения и разведенный клеточный лизат переносят в 96-луночный планшет с покрытием «козел против кролика» (коммерчески доступен от Р1егсе), на который предварительно наносят покрытие из антител кролика против Ап11-Пк-1 С-20 человека (коммерчески доступны от 8ап!а Сгих). Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч и семь раз промывают 1% Т\уееп 20 в ЕВ8. НВР-РУ20 (коммерчески доступный от 8ап!а Стих) разводят и добавляют в планшет для 30-минутной инкубации. Затем планшеты снова промывают и добавляют субстрат ТМВ пероксидазы (коммерчески доступна от Кикедаагб & Репу) для 10-минутной инкубации. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляют 100 мкл 0,09н. Н₂8О₄ для остановки реакции. Состояние фосфорилирования оценивают спектрофотометрией при 450 нм. Значения 1С₅₀ рассчитывают из кривой с применением четырехпараметрального анализа.

Исследование РАЕ-РОСЕВр фосфорилирования в клетках РАЕ-РОСЕРр

В данном исследовании определяют способность тестируемых соединений ингибировать аутофос

- 98 008255 форилирование ΡΌΟΕΚβ в эндотелиальных клетках аорты свиньи (РАЕ)-РБСРКв. В данном исследовании используют клетки РАЕ, которые чрезмерно экспрессируют ΡΌΟΕΚβ человека. Клетки культивируют в среде Хэма Р12 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (РВ8) и 400 мкг/мл С418. 20000 клеток высевают в каждую лунку 96-луночного планшета в 50 мкл среды для роста и оставляют соединяться в течение 6 ч при температуре 37°С. Затем клетки обрабатывают «голодной» средой (Среда Хэма Р12 с добавлением 0,1% ТС) в течение 16 ч. После периода «голодания» в каждую тестируемую лунку добавляют 10 мкл тестируемого агента в 5% ДМСО в «голодной» среде и 10 мкл носителя (5% ДМСО в «голодной» среде) добавляют в контрольные лунки. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляет 0,5%. Планшеты инкубируют при температуре 37°С в течение 1 ч, затем клетки стимулируют 1 мкг/мл РБСР-ВВ (Κ&Ό 8ук1ет) в присутствии 2 мМ Ыа₃УО₄ в течение 8 мин. Клетки один раз промывают 1 мМ №₃УО.| в НВ88 и лизируют добавлением 50 мкл на лунку буфера для лизиса. Затем в каждую лунку добавляют 100 мкл буфера для разведения и разведенный клеточный лизат переносят в 96луночный планшет с покрытием «козел против кролика» (Р1егсе), на который предварительно наносят покрытие из антител кролика против РЭСРКв человека (8ап1а Сп%). Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч и семь раз промывают 1% Т\уееп 20 в РВ8. НРР-РУ20 (8ап1а Сп%) разводят и добавляют в планшет для 30-минутной инкубации. Затем планшеты снова промывают и добавляют субстрат ТМВ пероксидазы (К1гкедаагй & Реггу) для 10-минной инкубации. В каждую лунку 96луночного планшета добавляют 100 мкл 0,09н Н₂8О₄ для остановки реакции. Состояние фосфорилирования оценивают спектрофотометрией при 450 нм. Значения Κ7₀ рассчитывают из кривой с применением четырехпараметрального анализа.

Результаты тестирования соединений различными методами представлены в табл. 1 и 2 ниже, где символы «% при» означают процент ингибирования при указанной концентрации.

Все амины, перечисленные в табл. 3, подвергают взаимодействию с соединением примера 101, которое обозначено как К₁₀₁ в табл. 3 и имеет следующую структуру:

Библиотеку планшетов для табл. 3 получают следующим общим методом.

Общая методика образования амидной связи

Готовят 0,13 М раствор каждого амина из таблицы 3 в смеси 1:1 безводного пиридина и ДМФА и помещают в соответствующие лунки 1 мл планшета с глубокими ячейками. Готовят 0,10 М раствор соединения примера 101 в растворе ДМФА и добавляют в каждую лунку. Реакционные смеси перемешивают при температуре 50°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляют с помощью аппарата 8реейуас™ и неочищенные смеси восстанавливают в ДМСО с получением растворов с конечной теоретической концентрацией 0,01 М.

Таблица 1

Соед.	1 ЕЬУК (%ингиб. при 50 нМ)	ЕЪУК Κί (нМ)	НиУЕС+УЕСР 1С50 (нМ) среднее	РАЕ ΚϋΚ аутофос. 1С50 (нМ) среднее	РАЕ ΡΌΟΓΚ аутофос. 1С50(нМ) среднее	ЬГОГ Ншгес 1С50 (нм) среднее
1	92%	1,02	0, 68	0,31	164	122
2	75%	4,14	2,3	1,8	912	3333
3	59%	0, 811	0,442	0,9	756	942
4	88%	2,58	0,404	0,47	284	НТ
5	73%	1,91	1,55	НТ	1000	235
6	94%	0,721	1,2	НТ	255	145
7	95%	1,04	1,21	1, 95	1000	2474
8	94%	0,403	1,37	НТ	1000	504
9	83%	1,57	13	НТ	313	135
10	74%	2,31	10	НТ	451	99
11	93% .	0,492	0,56	НТ	103,5	40
12	100%	0,314	0,26	0,14	14,4	20
13	97%	0,322	0,082	0,21	41	27

- 99 008255

14	81%	1,46	9,4	НТ	нт	287
15	13%	48,3	НТ	НТ	нт	НТ
16	46%	8,14	10	НТ	нт	1000
17	77%	2, 77	1,2	0,47	20	847
18	78%	2,373	0, 64	0, 62	32	1000
19	75%	2, 63	2,7	1,7	172	10000
20	99%	0,082	0,19	0,217	43	1902
21	43%	13,11	НТ,	НТ	нт	НТ
22	38%	25, 8	НТ	НТ	нт	НТ
23	19%	78	НТ	НТ	нт	НТ
24	69%	4,2	32	НТ	нт	10000
О с	П Л 0	А АО	Л АС	игр	Ί О	п л с. л
Ζ. -ί	/ и о	ч, ии	и н и	и ±	_1_	/ н ии
26	83%	3, 66	0,74	нт	13	2233
27	13%	96	НТ	нт	205	НТ
28	78%	2, 8	0,272	нт	15	462
29	6%	88,77	НТ	нт	НТ	НТ
30	63%	6	33,6	нт	74	10000
31	25%	30,2	НТ	нт	НТ	нт
32	22%	39,4	НТ	нт	29,2	нт
33	61%	11,5	10	нт	63	10000
34	45%	11,4	НТ	нт	31,3	нт
35	23%	35,166	НТ	нт	70	нт
36	41%	11,513	НТ	нт	НТ	нт
37	66%	4,3	10	нт	1000	нт
38	60%	6,12	27	нт	12,3	10000
39	12%	47	СО -л	нт	61	нт
40	77%	2, 95	1,12	нт	24,2	7798
41	71%	3,3	3,7	нт	22,1	1224
42	76%	2,8	4,34	нт	8,9	НТ
43	67%	3,21	10	нт	1000	НТ
44	87%	1,2	1,78	нт	21,26	6036
45	64%	4,65	10	нт	26, 9	нт
46	68%	6, 49	3, 13	нт	НТ	нт
47	41%	19, 7	НТ	нт	НТ	нт

- 100 008255

48	91%	НТ	0,94	НТ	21	239
49	67%	16	7	НТ	нт	НТ
50	36%	36, 5	НТ	НТ	нт	НТ
51	34%	27,7	82	НТ	нт	НТ
52	41%	24,9	НТ	НТ	нт	НТ
53	93%	1,07	1,8	НТ	229	7233
54	89%	1,71	1,8	НТ	133	10000
55	62%	4,86	СО ьО	НТ	31	НТ
56	60%	3, 8	22	НТ	109	10000
57	63%	9,8	НТ	87	НТ
58	55%	7,59	3, 65	НТ	124	7830
59	81%	1,378	0,045	НТ	115	1164
60	81%	2,17	1, 34	НТ	38,3	1703
61	89%	НТ	0, 605	0,4	17,8	3995
62	91%	0,57	2, 15	0,24	18,7	619
63	67%	9,33	10	НТ	84	10000
64	64%	11,8	10	НТ	1000	10000
65	65%	7,97	10	НТ	59	10000
66	75%	5,2	5,8	НТ	90,7	НТ
67	58%	12,51	НТ	НТ	НТ	НТ
68	37%	НТ	НТ	НТ	НТ	НТ
69	95%	0,3	0,57	НТ	6, 52	4314
70	95%	0, 43	0,537	НТ	47,1	3975
71	5%	НТ	НТ	нт	НТ	НТ
72	2%	НТ	НТ	нт	НТ	НТ
73	48%	10,286	НТ	нт	НТ	НТ
74	43%	12,721	НТ	нт	312,5	НТ
75	84%	2,62	1,4	нт	16,6	10000
76	36%	6,26	НТ	нт	НТ	НТ
77	99%	0,2	0,2	нт	7,4	8
78	93%	0,221	0,507	нт	14,8	30
79	90%	0,276	0,223	нт	15,5	130
80	95%	0,438	0,239	нт	31	60
81	100%	0,2	0,09	нт	7	25, 96

- 101 008255

82	89%	0,884	2,28	нт	53, 1	2058
83	98%	0,2	0,77	нт	28,8	142
84	94%	0, 58	0,322	нт	12,4	429
85	83%	1,71	3, 92	нт	27,3	6987
86	81%	1,44	3,07	нт	17,9
87	96%	0,615	1,25	нт	17,8	6044
88	94%	0,574	0,46	нт	15, 1	363
89	95%	0,419	НТ	нт	250	5,2
90	93%	0,739	2,14	нт	33	745
91	94%	0,356	0,168	нт	16, 5	250
92	100%	0,2	0,18	нт	4,4	13
г\ о	г» л о			ттт	Л л	ГТ гл
	0 4*6	Ζ. г / Ζ	п±	П 1	ч ч	П 1
94	81%	1,453	0,7	НТ	112	251
95	89%	0,848	10	нт	235	96
96	51%	9, 61	НТ	нт	НТ	НТ
97	70%	4,84	10	нт	293	223
98	86%	0,38	9,4	нт	126, 6	НТ
99	66%	4,68	НТ	нт	562,6	НТ
100	0%	НТ	НТ	нт	НТ	НТ
102	96%	0, 91	0,186	нт	49	1718
103	52%	7	НТ	нт	203,4	НТ
104	100%	НТ	8,4	нт	163, 9	227
105	61%	8,37	НТ	нт	127	НТ
106	98%	НТ	10	нт	1000	638
107	17%	36, 69	нт	нт	НТ	НТ
108	61%	НТ	нт	нт	НТ	НТ
109	82%	нт	нт	нт	НТ	НТ
110	21%	нт	нт	нт	НТ	НТ
111	96%	нт	нт	нт	НТ	НТ
112	91%	нт	нт	нт	НТ	НТ
113	99%	нт	нт	нт	НТ	НТ
114	16%	118,85	нт	нт	1000	НТ
115	4%	НТ	нт	нт	1000	НТ
116	4%	НТ	нт	нт	нт	нт

- 102 008255

117	87%	0,2	0,07	нт	189	86
118	84%	1,2	0,9	нт	1000	736
119	95%	0,375	1,46	нт	90, 6	1827
120	93%	0, 6	0,491	нт	405	489
121	94%	0,2	0,24	нт	220	100
122	58%	5,14	НТ	нт	351	НТ
123	74%	2,63	10	нт	229	НТ
124	82%	2,19	1,6	нт	376	8243
125	95%	0,219	2	нт	179	969
126	96%	0,5896	10	нт	336	5656
127	100%	0,2	1	нт	102	41
128	91%	0,57	0, 13	нт	148	100
129	88%	0,2	0,219	нт	168	100
130	95%	0,39	0,49	нт	335	100
131	96%	0,2	1,89	нт	97	260
132	80%	1,78	5,8	нт	467	НТ
133	40%	5,9	НТ	нт	467,9	НТ
134	94%	1,44	0, 656	нт	176, 9	1070
135	87%	1,5411	1,02	нт	212	559
136	88%	1,1704	10	нт	609	НТ
137	64%	5,1	2,1	нт	213	294
138	85%	0, 78	9,9	нт	110	НТ
139	40%	НТ	НТ	нт	нт	НТ
140	90%	НТ	нт	нт	НТ	НТ

НТ - не тестирован

Таблица 2

Соед.	Мышиный РК лис, п.о. нг/мл**	Мышиный Стах п.о. (нг/мл)	Мышиный Стгп, п.о. (нг/мл)	% остаток (НЬМ-1ЮРСА, 0,5 ч)	% остаток (НЬМ-ΝΑΟΡΗ. 0,5 ч)
1	182608	124745	2793	НТ	НТ
2	НТ	НТ	НТ	НТ	НТ
3	2450	956	66	НТ	НТ
4	7674	2340	200	НТ	НТ

- 103 008255

5	12254	6743	256	НТ	нт
б	586	355	20	НТ	нт
7	НТ	НТ	НТ	НТ	нт
8	2348	666	105	НТ	нт
9	НТ	НТ	НТ	НТ	нт
10	НТ	НТ	НТ	НТ	нт
11	НТ	НТ	НТ	НТ	нт
12	11970	5423	270	НТ	нт
13	63000	24760	1700	НТ	нт
14	НТ	НТ	НТ	НТ	нт
15	НТ	НТ	НТ	НТ	нт
16	НТ	НТ	НТ	нт	нт
17	71580	28817	2334	нт	нт
18	8724	4120	342	нт	нт
19	120	51	4	нт	нт

Таблица 3

Амин	% Т1С*	ЕЬУК (% при 100 нМ)	ЕСЕ (% при 100 нМ)	РАЕ РОСЕР аутофос. 1С50 (нМ)
й	56,552	52	НТ	49
	53,7991	103	2	53
СН,	0	26	НТ	НТ
г-\.	51,8111	79	20	50
	5,4277	20	НТ	НТ
	88,1771	75	35	>100

* % от общего отсчета ионов

- 104 008255

Α,,,ΗΝ-^β''	0	16	НТ	нт
Η«,ΗΝ Ή Η ικα.	55,2161	17	НТ	нт
	65,4679	68	0	>100
нЮ1нмл\^	95,752	36	НТ	нт
Μ4	97,7442	24	НТ	нт
««СЮ	65,2303	20	НТ	нт
»ΟΌ	48,6673	22	НТ	нт
η“ΗΝ-<Ό Η	45,8972	24	нт	нт
АдаКН-^. ,11	12,783	90	20	>100
*?101 γνί	55, 6	14	НТ	нт
ό
Μ	0	20	НТ	нт
3-0 СН,	0	27	нт	нт
	0	26	нт	нт
	0	14	нт	нт

- 105 008255

	5,35845	62	7	>100
йкиНМ-4Д сн»	0	14	ΗΤ	ΗΤ
Ν-/°_0Η3 ^ΗΝ-Ο Ρ-СНз	0	16	ΗΤ	ΗΤ
«Л \=/ Ν^οη,	0	30	ΗΤ	ΗΤ
ΝΗΑ„. ζ >ν> ΗΧ-Ο* Изс Ν Η	19,2675	100	4	46
«‘ЛтО	58,6779	16	ΗΤ	ΗΤ
	29,8321	87	0	57
.,,,ΧΟ	10,8303	29	ΗΤ	ΗΤ
	77,1177	16	ΗΤ	ΗΤ
СЧ	0	20	ΗΤ	ΗΤ
κ—° Η3Ο^Ν^ΝΗΒ10,	0	13	ΗΤ	ΗΤ
Τοζ	55,2355	14	ΗΤ	ΗΤ
Β,ο,ΗΝ,^Ν^ΟΗ,	0	14	ΗΤ	ΗΤ

- 106 008255

СНз 0 ΝΗ,ο, НэС	49,6134	25	ΗΤ	ΗΤ
	43,8419	25	ΗΤ	ΗΤ
	11,5047	21	ΗΤ	ΗΤ
σ°
4Α^ν Η	75,9693	96	0	-100
Ν^Ί Ρ101ΗΝ^Ν^ΟΗ3	0	10	ΗΤ	ΗΤ
йУ^	28,1067	13	ΗΤ	ΗΤ
Ε κ	28,1967	97	0	>100
Н0~О'^ )=7 '-ОН, %.ΗΝ	24,8781	28	ΗΤ	ΗΤ
%,ΗΝ-{Λ	0	10	ΗΤ	ΗΤ
Ν-Ν Ξ '>“ΝΗ«1Ο1 ν-ν	22,1224	8	ΗΤ	ΗΤ
	1,78077	7	ΗΤ	ΗΤ
яучгг<н	0	18	ΗΤ	ΗΤ
ΝΗΗ,ο,	0	22	ΗΤ	ΗΤ

- 107 008255

«нрнч нр	28,8916	87	13	-100
сн,	50,8697	12	НТ	нт
НН%1 Н/Х/1 ό	1,10495	13	НТ	нт
Ν' А Л У<7 Η,ο,ΗΝ δ	36,7228	100	4	>100
Вг Ο-Ν	0	4	НТ	нт
	0	15	НТ	нт
σ°Ό	24,5486	36	НТ	нт
г мнн,0,
9«. Η,Ο-^Ν'0”’ «ки	22,7289	17	НТ	нт
	55,7071	94	0	61
гЛ°:сн· N Η,οι	25,3022	51	НТ	>100
ΗΟ“ΝΗΒ·« ΗΝ'Ν	74,3164	91	НТ	>100

- 108 008255

он	0	23	8	ΗΤ
Η ΝΗ 0 ^101	4,01991	13	ΗΤ	ΗΤ
/Υ> ΗιοιΗΝ'ΧΑ^	43,6451	85	7	>100
<δί^*ΝΗΗ101	15,565	96	0	>100
ΝΗ%1 ΊΓζ—ξν ^“Ν Η	0	5	ΗΤ	ΗΤ
«^ΟΌ	58,6541	101	0	57
/И”™ ^Λ *п£й	20,5224	100	56	>100
	29,3082	22	ΗΤ	ΗΤ
Ύ ►'•γ-'-ΝΗΗ, СН,	3,03715	56	3	>100
οχ СН	54,7208	24	ΗΤ	ΗΤ
Ηιο,ΗΝ^^Ν^ 4< Ρ	0	27	ΗΤ	ΗΤ
	0	24	ΗΤ	ΗΤ

- 109 008255

Η ΝΗΠ101	27,931	94	0	>100
0ΑΑ/^ 1 <Η	16,4145	92	1	>100
ζΪ^Ν ΝΗΑ,01	0	10	ΗΤ	ΗΤ
Ν-Ν Λ Η,ο,ΗΝ Η	49,5375	10	ΗΤ	ΗΤ
Η	41,0058	25	ΗΤ	ΗΤ
НэС-^о^^Яю.	0	13	ΗΤ	ΗΤ
'юр” ΕρΕ	45,0518	85	3	>100
кН Η	38,7067	12	ΗΤ	ΗΤ
но	33,1065	85	0	-100
^^ΝΗΑ,„, ЦР”.	1,9193	35	ΗΤ	ΗΤ
Η»·Η\_Α\ ¢0 Η	0	61	0	>100

- 110 008255

N^4 А А Ρ,θ,ΗΝ Ν ОН	0	19	НТ	НТ
но^^ння,01 Ν^Ν	0	17	НТ	НТ
ОН Ν^Ν А А Η,Ο Ν ΝΗΗ,ο,	0	15	НТ	НТ
Я н	15,0813	101	1	>100
ф ΝΗΗ10,	19,6253	19	НТ	нт
	64,8885	16	НТ	нт
Нуснз	20,3244	9	НТ	нт
ΝΗΚ,ο,	24,2001	46	НТ	нт

Представленныевыше соединения могут быть сформулированы в фармацевтические композиции согласно представленным ниже общим примерам.

Пример 1. Парентеральная композиция.

Для получения парентеральной фармацевтический композиции, подходящей для введения инъекцией, 100 мг растворимой в воде соли соединения формулы I растворяют в ДМСО и затем смешивают с 10 мл 0,9% стерильного физиологического раствора. Смесь заключают в единичные дозированные формы, подходящие для введения инъекцией.

Пример 2. Пероральная композиция.

Для получения фармацевтической композиции для перорального применения 100 мг соединения формулы I смешивают с 750 мг лактозы. Смесь заключают в пероральные единичные дозированные формы, такие как твердые желатиновые капсулы.

Должно быть понятно, что представленное выше описание является примером и служит для объяснения и иллюстрации данного изобретения и его предпочтительных вариантов. С помощью обычных экспериментов специалисту в данной области будут очевидны явные модификации и вариации, которые могут быть произведены, не отходя от существа данного изобретения. Таким образом, данное изобретение определено не представленным выше описанием, а представленной формулой изобретения и ее эквивалентами.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, представленное формулой Ι

   С₁-С₆алкилгидрокси, С₃-С₁₀циклоалкилом, С₃где Υ является -ЫН-, -О-, -8- или -СН₂-;

   Ζ является -О-, -8- или -Ν-;

   В¹⁴ является С₁-С₆алкилом, С₁-С₆алкиламино,

   С₁₀циклоалкиламино, С₁-С₆алкилС₃-С₁₀циклоалкилом или метилуреидогруппой;

   К¹⁵ и В¹⁷ независимо являются Н, галогеном или С₁-С₆алкилом, незамещенным или замещенным одним или более В⁵;

   В¹⁶ является Н или С₁-С₆алкилом, когда Ζ является Ν, и В¹⁶ отсутствует, когда Ζ является -О- или -8-;

   В¹¹ является Н, С1-С6алкилом, С3-С10циклоалкилом, -С(О)ЫВ¹²В¹³, -С(О)(С6-С₁₀арилом), -(СН₂)₄(С₆С₁₀арилом), -(СН₂)₁(5-10-членным гетероциклом), -(СН^ЫВ^В¹³, -8О2ЫВ¹²В¹³ или -СО2В¹², где указанные фрагменты С₁-С₆алкил, -С(О)(С₆-С₁₀арил), -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арил) и -(СН₂)₁(5-10-членный гетероцикл) указанной группы В¹¹ являются незамещенными или замещены одним или более В⁵;

   каждый В⁵ независимо выбирают из галогена, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -ОС(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -НВ^О^⁷, -С(О)НВ⁶В⁷, -НВ^⁷, -ОВ⁹, -8О2НВ⁶В⁷, с1С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₁-С₆алкиламино, -(СН^ОЩНДдКВ^⁷, -(СН2)1О(СН2)дОВ⁹, -(СН2)₄ОВ⁹, -8(О),(С₁-С₆алкила), -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арила), -(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН₂)₁(С₆-С₁₀арила), -(СН₂)₁О(СН₂),(С₆-С₁₀арила), -(СН₂)₁О(СН₂)_д(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла), -^42)^(^2)^^, -(СН2)_^NВ⁷СΗ2С(О)NВ⁶В⁷, -(С1 Ι^ΧΙΠΉ 1Д\1<⁹С(О)1<⁸_

   -^42)^(^2)^(^2)^, -(С42)_^NВ⁷(СΗ2)^8(О)^(С1-С6 алкила), -(СН;).\К'(СН;).К⁶, -8О;(СН_;).₍ С..С₁₀арила) и -8О₂(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла), где -(СН₂)_Ч- и -(СН₂)_гфрагменты указанных групп В⁵ необязательно включают двойную или тройную углерод-углеродную связь, и алкил, арил и гетероцикл в указанных группах В⁵ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -ОН, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -ОС(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -NВ⁶С(О)В⁷, -С(О)NВ⁶В⁷, -(С42)ιNВ⁶В⁷, СгС₆алкила, С3-Сюциклоалкила, -(СН₂Х(С₆С₁₀арила), -(СНД^-Ю-членного гетероцикла), -(СН₂ХО(СН₂)_ЧОВ⁹ и -(СН₂)₄ОВ⁹;

   каждый _В ⁶ и В⁷ независимо выбирают из Н, ОН, С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, -(СН2)1(С6-С10арила), -(СН2)1(5-10-членного гетероцикла), -(С112),О(С11Д()1<⁹-_ (С42)ιСN(сΗ2)_ιОВ⁹, -(С42)ιСN(СΗ2)ιВ⁹ и -(СН2\ОВ⁹, и алкил, арил и гетероцикл в указанных В⁶ и В⁷ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)В⁸, -С(О)ОВ⁸, -СО(О)В⁸, -ОС(О)ОВ⁸, -NВ⁹С(О)В¹⁰, -С(О)NВ⁹В¹⁰, С_гС₆алкила,

   -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арила), -(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла), -(СН₂)₁О(СН₂)_дОВ⁹ и -(СН₂)₄ОВ⁹, где если В⁶ и В⁷ оба присоединены к одному и тому же атому азота, то В⁶ и В⁷ не оба связаны с атомом азота непо средственно через атом кислорода;

   каждый В⁸ независимо выбирают из Н, С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, -(СН₂)₁(С₆-С₁₀арила) и -(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла);

   ΐ является целым числом от 0 до 6; _| является целым числом от 0 до 2; ς является целым числом от 2 до 6;

   каждый _В ⁹ и В¹⁰ независимо выбирают из Н, -ОВ⁶, С₁-С₆алкила и С₃-С₁₀циклоалкила; и каждый _В ¹² и В¹³ независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, -(СН2)1(С3-С10циклоалкила), -(СН2)1(С6-С10арила), -(СН2)1(5-10-членного гетероцикла), -(СН2)1О(СН2)дОВ⁹- и -(СН2)₁ОВ⁹ и алкил, арил и гетероцикл в указанных В¹² и В¹³ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из В⁵, или В¹² и В¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо, где указанное С₅-С₉азабициклическое, азиридинильное, азетидинильное, пирролидинильное, пиперидильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, изохинолинильное или дигидроизохинолинильное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями В⁵, где В¹² и В¹³ не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода;

   или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
2. 2. Соединение по п.1, в котором В¹¹ является тиазолилом, незамещенным или замещенным 1-5 В⁵.
3. 3. Соединение по п.1, в котором В¹¹ является имидазолилом, незамещенным или замещенным 1-5

   - 112 008255

   К⁵.
4. 4. Соединение по п.1, в котором К¹⁶ является метилом.
5. 5. Соединение по п.1, в котором К¹⁴ является метилом.
6. 6. Соединение, представленное формулой II где Ζ является -О-, -8- или -Ы-;

   К¹⁴ является С1-С₆алкилом, С1-С₆алкиламино, С1-С₆алкилгидрокси, С₃-С1₀циклоалкилом, С₃-С1₀ циклоалкиламино, С1-С₆алкилС₃-С1₀циклоалкилом или метилуреидогруппой;

   К¹⁵ и К¹⁷ независимо являются Н, галогеном или С1-С₆алкилом;

   К¹⁶ является Н или С1-С₆алкилом, когда Ζ является Ы, и К¹⁶ отсутствует, когда Ζ является -О- или 8-;

   К¹¹ является моноциклической или бициклической конденсированной гетероарильной группой, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N О и 8, и замещенной одним или более группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -ОС(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -ИКХСОХ⁷, -ССО^КХ⁷, -\СС -ОК⁹, ^МКХ⁷, С1-С6алкила, С3-Сюциклоалкила, -(СВДРССВД^КХ⁷, -(С Ь)-О(С1 ЬьОК, -(СВДРК⁹, -8(О)3(С1-С6алкила), -(СВД^-Сю арила), -(СН₂)₄(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН₂)₄(С₆-С1₀арила), -(СН₂)₄О(СН₂)₃(С₆-С1₀арила),

   -(СН₂)Р(СН₂)_ч(5-10-членного гетероцикла), -С(О)(СН₂)₄(5-10-членного гетероцикла), -(СН₂)ХК⁷ (СВД^КХ⁷, -(СН2)^NК⁷СН2С(О)NК⁶К⁷, -(СН2)^NК⁷(СН2)_^NК⁹С(О)К⁸, -(СВДрК^СВДАСВДдОК⁹,

   -(СН2)_^NК⁷(СН2)^8(О)^(С1-С6алкила), -(СВДрК^СВДХ⁶ и -8О2<СН2)1(5-10-членного гетероцикла), где -(СН₂)_Ч- и -(СН₂)-фрагменты необязательно включают двойную или тройную углерод-углеродную связь, и алкил, арил и гетероцикл являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -ОН, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -ОС(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -МКТ^К⁷, -СРХКХ⁷, -(СВДЖХ⁷, С1-С6алкила, С₃-Сюциклоалкила, -(СН2)₁(С6-С_юарила), -(СН2)₁(5-10-членного гетероцикла), -(СВДАСВДдОК⁹ и -(СВДРК⁹;

   каждый К⁶ и К⁷ независимо выбирают из Н, ОН, С1-С₆алкила, С₃-С1₀циклоалкила, -(СН₂)₄(С₆-С1₀ арила), -(СН₂)₄(5-10-членного гетероцикла), -(СН₂)₄О(СН₂)_ЧОК⁹-, -(СН^СХСН^ОК⁹,

   -(СНРСХСНРК⁹ и -(СН2)РК⁹, и алкил, арил и гетероцикл в указанных К⁶ и К⁷ являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила, азидо, -С(О)К⁸, -С(О)ОК⁸, -СО(О)К⁸, -ОС(О)ОК⁸, -МК⁹С(О)К¹⁰, -ССО^КХ¹⁰, -МКХ¹⁰, С1-С6алкила, -(СН2)1(С6-С_юарила), -(СН2)₁(5-10-членного гетероцикла), -(СВДАСВДдОК⁹ и -(СН₂)₄ОК⁹, где если К⁶ и К⁷ оба присоединены к одному и тому же атому азота, то К⁶ и К⁷ не оба связаны с атомом азота непосредственно через атом кислорода;

   каждый К⁸ независимо выбирают из Н, С1-С₆алкила, С₃-С1₀циклоалкила, -(СН₂)₄(С₆-С1₀арила) и -(СН₂)₄(5-10-членного гетероцикла);

   каждый К⁹ и К¹⁰ независимо выбирают из Н, -ОК⁶, С1-С₆алкила и С₃-С1₀циклоалкила; и ΐ является целым числом от 0 до 6; является целым числом от 0 до 2; ς является целым числом от 2 до 6;

   или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
7. 7. Соединение по п.6, в котором К¹⁴ является метилом.
8. 8. Соединение, представленное формулой IV где К¹⁴ является С1-С₆алкилом, С1-С₆алкиламино, С1-С₆алкилгидрокси, С₃-С1₀циклоалкилом, С₃-С1₀ циклоалкиламино, С1-С₆алкилС₃-С1₀циклоалкилом или метилуреидогруппой;

   К¹⁵ и К¹⁷ независимо являются Н, галогеном или С1-С₆алкилом;

   К¹¹ является гетероциклической группой или моноциклической или бициклической конденсированной гетероарильной группой, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N О и 8, незамещенной или замещенной одной или более группой, выбранной из -С(О)ОК⁸, С1-С₆алкила и -(СН₂)₄ОК⁹;

   - 113 008255 каждый К⁸ независимо выбирают из Н, С₁-С₆алкила, С₃-С₁оциклоалкила, -(СН₂)₁(С₆-С₁оарила) и -(СН₂)₁(5-10-членного гетероцикла);

   каждый К⁹ независимо выбирают из Н, С₁-С₆алкила и С₃-С₁₀циклоалкила; и ΐ является целым числом от 0 до 6; _] является целым числом от 0 до 2; с| является целым числом от 2 до 6;

   или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
9. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

   ОМО но он ул

   - 114 008255 или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанное гиперпролиферативное расстройство является злокачественнным или незлокачественнным.
12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, относящегося к васкулогенезу или ангиогенезу у млекопитающих, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания, атеросклероз, заболевания кожи, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Копоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.
13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, относящегося к васкулогенезу или ангиогенезу у млекопитающих, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания, атеросклероз, заболевания кожи, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по п.1, терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата гипотензивного агента и фармацевтически приемлемый носитель.
14. 14. Способ лечения заболевания, относящегося к васкулогенезу или ангиогенезу у млекопитающих, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей ангиогенез опухоли, хронические воспалительные заболевания, атеросклероз, заболевания кожи, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при преждевременных родах, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому, саркому Капоши и рак яичников, груди, легких, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки и эпидермиса, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата по п.1 в сочетании с терапевтически эффективным количеством гипотензивного агента.