JP5829689B2 - ピロリジン−３−イル酢酸誘導体 - Google Patents

ピロリジン−３−イル酢酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明はピロリジン−３−イル酢酸誘導体に関する。より詳細には、炎症性腸疾患治療剤としての利用可能性を有するピロリジン−３−イル酢酸誘導体に関する。
ケモカインは生体内での主たる細胞遊走因子であり、細胞運動の亢進や細胞接着分子の活性化を介して、リンパ球の組織浸潤を制御している。ケモカインは、その最初の２つのシステイン残基の配列により、ＣＣ、ＣＸＣ、Ｃ、ＣＸ３Ｃの４つのサブファミリーに分類される。
フラクタルカインはＣＸ３Ｃケモカインの唯一のメンバーであり、その構造と機能において、他のケモカインには見られない際だった特徴を有している。フラクタルカインは受容体であるＣＸ３ＣＲ１と結合することで、生理的血流速存在下においても、セレクチンやインテグリンの介在なしに、単独で強固な接着を媒介することが可能である。すなわち、セレクチンやインテグリンを介する多段階の細胞浸潤機構と同様な機能を、フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１細胞浸潤系は一段階の反応で媒介する。
フラクタルカインは、血管内皮細胞を炎症性サイトカインのＴＮＦやＩＬ−１で処理すると発現が誘導される。一方、ＣＸ３ＣＲ１は単球や、ＮＫ細胞のほとんどにおいて、Ｔ細胞の一部において発現しているものの、好中球には発現していない。したがって、フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１細胞浸潤系は、損傷を受けた組織の内皮細胞上または組織内に、ある種の免疫細胞を動員するための、きわめて効率の良い機構であると考えられる。
フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１系と病態との関係については、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス腎炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患において、その発症や病態にフラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１系が関与していることが示唆されている（非特許文献１）。特に炎症性腸疾患に関しては、患者の大腸組織の炎症部位においてフラクタルカインの発現が増強していること、免疫細胞の腸組織への浸潤にＣＸ３ＣＲ１が重要な働きを担っていることが報告されている（非特許文献２）。
これまでにフラクタルカイン阻害剤として、特許文献１記載の抗体や特許文献２ないし６に記載の低分子化合物が知られている。
さらに、特許文献７に記載の化合物は、ケモカインＣＣＲ２レセプターのアンタゴニストとして有用である旨、記載されているが、対象とするケモカインのファミリーが異なる。
特開２００２−３４５４５４号公報 国際公開第２００６／１０７２５７号 国際公開第２００６／１０７２５８号 国際公開第２００８／０３９１３８号 国際公開第２００８／０３９１３９号 国際公開第２００９／１２０１４０号 米国特許出願公開２０１０／０２１０６３３号明細書
Ｕｍｅｈａｒａら，"Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ"，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２４巻，３４−４０頁，２００４年 Ｋｏｂａｙａｓｈｉら，"Ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ＣＸ３ＣＲ１＿ＣＤ２８＿ＣＤ４＿ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｓ Ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ"，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．，１３巻，８３７−８４６頁，２００７年
本発明が解決しようとする課題は、フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１経路において阻害作用を有する化合物を提供することである。
本発明者等は、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。すなわち、本発明は、
［１］ 式（１）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Figure 0005829689
 ［Ｒは、無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ１−６アルキル基、無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ３−８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ３−８シクロアルケニル基を意味し、
ＸはＣ１−６アルキル基を意味し、
ＹおよびＺは、同一または相異なって、ハロゲン原子または無置換のもしくは置換基群Ｂから選択される置換基を１〜３個有するＣ１−６アルキル基を意味し、
ｎは０または１を意味し、
置換基群Ａはハロゲン原子からなり、
置換基群Ｂはハロゲン原子からなる。］
［２］ Ｒはフルオロブチル基、ペンチル基、シクロヘキシル基、ジフルオロシクロヘキシル基、シクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基である、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［３］ Ｘはメチル基である、［１］または［２］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［４］ Ｙは塩素原子である、［１］〜［３］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］ Ｚは塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基である、［１］〜［４］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］ ｎは１である、［１］〜［５］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［７］ ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［（１−シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（１−シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸および
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［８］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
［９］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患治療剤。
［１０］ 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［９］記載の治療剤。
［１１］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害剤。
［１２］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、フラクタルカイン阻害剤。
［１３］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ＣＸ３ＣＲ１阻害剤。
［１４］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、炎症性腸疾患の治療方法。
［１５］ 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［１４］記載の方法。
［１６］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害方法。
［１７］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、フラクタルカインの阻害方法。
［１８］ ［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与する、ＣＸ３ＣＲ１の阻害方法。
［１９］ 炎症性腸疾患の治療に使用する、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２０］ 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［１９］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２１］ フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害に使用する、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２２］ フラクタルカインの阻害に使用する、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２３］ ＣＸ３ＣＲ１の阻害に使用する、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２４］ 炎症性腸疾患治療剤の製造における、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［２５］ 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、［２４］記載の使用。
［２６］ フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１経路阻害剤の製造における、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［２７］ フラクタルカイン阻害剤の製造における、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［２８］ ＣＸ３ＣＲ１阻害剤の製造における、［１］〜［７］いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
に関する。
下記記載の試験の結果より、本発明にかかる化合物は、フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１経路において阻害作用を有する。従って本発明にかかる化合物は、炎症性腸疾患治療剤としての利用可能性を有している。
実施例３、６および１１の化合物に関する、試験例２の結果を表すグラフである。 実施例２、７および８の化合物に関する、試験例２の結果を表すグラフである。 実施例１、９および１０の化合物に関する、試験例２の結果を表すグラフである。 実施例１２、１３および１４の化合物に関する、試験例２の結果を表すグラフである。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、本発明は、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物、水和物、溶媒和物とが包含される。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基等が挙られる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし８個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、炭素数が３ないし８個で、環中に１ないし４個の二重結合を含む、単環の脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
式（１）で表される化合物におけるＲは、無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ１−６アルキル基、無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ３−８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ３−８シクロアルケニル基を意味する。好ましくは、Ｒは、フルオロブチル基、ペンチル基、シクロヘキシル基、ジフルオロシクロヘキシル基、シクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基を意味する。
式（１）で表される化合物におけるＸは、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好ましくは、Ｘはメチル基を意味する。
式（１）で表される化合物におけるＹおよびＺは、同一または相異なって、ハロゲン原子または無置換のもしくは置換基群Ｂから選択される置換基を１〜３個有するＣ１−６アルキル基を意味する。好ましくは、Ｙは塩素原子を意味する。好ましくは、Ｚは塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基を意味する。
式（１）で表される化合物におけるｎは、０または１を意味し、好ましくは１を意味する。
置換基群Ａはハロゲン原子からなり、好ましくはフッ素原子である。
置換基群Ｂはハロゲン原子からなり、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
本明細書における「薬理学的に許容される塩」とは、式（１）で表される化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物は、以下に記載する方法により製造することができ、また以下に記載の方法を当業者が通常の知識に基づき改良することによっても製造することができる。但し、式（１）で表される化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも言う）は、式（２）で表される中間体を出発物質として、下記に詳述する工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃを経て製造することができる。
Figure 0005829689
 ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記に定義した通りである。］
なお、各工程の順序は、当業者の通常の知識に基づき、適宜入れ替えてもよく、また、各工程の後、当業者に知られた方法で精製してもよいし、あるいは単離精製することなく次工程に進んでもよい。
（工程Ａ）アミド化反応
Figure 0005829689
 ［式中、Ｘ，Ｒおよびｎは、上記に定義した通りである。］
本工程は、不活性溶媒中、縮合剤と塩基の存在下、化合物（２）のカルボキシル基と化合物（３）のアミノ基を脱水縮合し、アミド結合を形成させて、化合物（４）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノンのようなアミド類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等があげられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される縮合剤としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（以下、ＰｙＢＯＰと称する）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック クロリド（以下、ＢＯＰ−Ｃｌと称する）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、シアノリン酸ジエチル等があげられ、好適には、ＰｙＢＯＰまたはＢＯＰ−Ｃｌであり、最も好適には、ＰｙＢＯＰである。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられ、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶媒、縮合剤、塩基により異なるが、通常−２０℃ないし１００℃であり、好適には０℃ないし６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、縮合剤、塩基により異なるが、通常３０分ないし５日であり、好適には１時間ないし３日である。
（工程Ｂ）アリールメチル化反応
Figure 0005829689
 ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記に定義した通りである。Ｗ１は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。］
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（４）と化合物（５）とを反応させ、化合物（６）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等があげられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基類等があげられ、好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、塩基により異なるが、通常−２０℃ないし１００℃であり、好適には０℃ないし６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、塩基により異なるが、通常３０分ないし５日であり、好適には１ないし２４時間である。
（工程Ｃ）脱ｔｅｒｔ−ブチル基反応
Figure 0005829689
 ［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記に定義した通りである。］
本工程は、溶媒の非存在下または不活性溶媒中、化合物（６）に酸を反応させ、化合物（１）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、トルエン、ジオキサン、水、ジオキサンおよび水の混合溶媒等があげられ、好適には、ジクロロメタンである。
使用される酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類、塩酸のような無機酸類があげられ、好適には、トリフルオロ酢酸である。
反応温度は、出発原料、溶媒、酸により異なるが、通常−２０℃ないし１００℃であり、好適には０℃ないし４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、酸により異なるが、通常３０分ないし１日であり、好適には１ないし１２時間である。
化合物（１）を製造する際の別法として、工程Ｄおよび工程Ｆを経て製造する方法を採用することもできる。
（工程Ｄ）還元的アミノ化反応
Figure 0005829689
 ［式中、Ｘ，ＹおよびＺは、上記に定義した通りである。］
本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下または非存在下で、化合物（２）に化合物（７）および還元剤を反応させ、化合物（８）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類等があげられ、好適には、テトラヒドロフランまたはメタノールである。
使用される還元剤としては、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド、ナトリウム シアノボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物等があげられ、好適には、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリドである。
酸は、本工程に使用しても使用しなくてもよいが、使用する場合、使用される酸としては、反応を阻害しない限り特に制限はないが、好適には酢酸である。
反応温度は、出発原料、溶媒、還元剤、酸により異なるが、通常−２０℃ないし１００℃であり、好適には０℃ないし６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、還元剤、酸により異なるが、通常３０分ないし５日であり、好適には１ないし４８時間である。
なお、出発原料である化合物（２）が塩を形成している場合でも、トリエチルアミンのような有機アミン類を、塩を形成するカルボン酸に対して当量以上添加することで、反応を進行させることができる。
（工程Ｅ）水素添加反応
前記工程Ｂで得られた化合物（６）から、水素添加反応により、アリールメチル基が脱離した化合物（４）を得ることができる。化合物（４）から、さらに工程Ｂにより、異なる置換基を有するアリールメチル基を追加した化合物（６）に変換することができる。
Figure 0005829689
 ［式中、Ｒ、Ｚおよびｎは、上記に定義した通りである。Ｙ１およびＹ２は、上記Ｙと同意義であり、Ｚ１およびＺ２は上記Ｚと同意義である。］
本工程は、不活性溶媒中、還元触媒の存在下、化合物（６）に水素を反応させ、アリールメチル基を除去して、化合物（４）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テル類、酢酸エチルのような有機酸エステル類があげられ、好適には、エーテル類、アルコール類、有機酸エステル類またはこれらの混合溶媒であり、最も好適には、メタノールまたはエタノールである。
使用される還元触媒としては、例えば、Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、等があげられ、好適には、Ｐｄ／Ｃまたは水酸化パラジウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒によって異なるが、通常、０ないし７０℃であり、好適には、１０ないし５０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、反応温度によって異なるが、通常、３０分ないし５日であり、好適には、１ないし３日である。
還元触媒を使用する場合の反応時の水素圧は、通常、０．５ないし１０気圧であり、好適には、１ないし５気圧である。
本工程で得られる化合物は、通常、触媒をろ過するだけで、次の工程に使用することもできる。
（工程Ｆ）
工程Ｆによっても化合物（１）を得ることができる。
Figure 0005829689
 ［式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｚおよびｎは、上記に定義した通りである。］
（工程Ｆ−１）アミド化反応
本工程は、化合物（８）のカルボキシル基と化合物（１０）のアミノ基を脱水縮合し、化合物（１１）を製造する工程であり、工程Ａと同様の方法により行うことができる。
（工程Ｆ−２）脱ｔｅｒｔ−ブチル化および脱ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化反応
本工程は、化合物（１１）に酸を反応させ、化合物（１２）を製造する工程であり、工程Ｃと同様の方法により行うことができる。
（工程Ｆ−３）還元的アミノ化反応
本工程は、化合物（１２）にアルデヒド化合物（１３）を還元剤の存在下反応させて、化合物（１）を製造する工程であり、工程Ｄと同様の方法により行うことができる。
化合物（１０）および（１３）は、市販のものを使用するか、または、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造することができる。
（工程Ｇ）
化合物（２）は、以下の工程Ｇによっても製造することができる。
Figure 0005829689
 ［式中、Ｘは上記に定義した通りである。Ｖは、水素原子またはメトキシ基を示す。Ｗ２は、ハロゲン原子を示す。］
（工程Ｇ−１）エステル化反応
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１４）と、化合物（１５）とを反応させ、化合物（１６）を製造する工程である。本工程は、工程Ｂに準じて行うことができる。
（工程Ｇ−２）環化付加反応
本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下で、化合物（１６）にＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを反応させ、化合物（１７）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類等があげられ、好適には、ジクロロメタンおよびトルエン、およびそれらの混合溶媒である。
使用される酸としては、通常当業者に使用される酸であれば何でもよいが、好適にはトリフルオロ酢酸である。
反応温度は、出発原料、溶媒、還元剤、酸により異なるが、通常−２０℃ないし６０℃であり、好適には１０℃ないし４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、還元剤、酸により異なるが、通常３０分ないし５日であり、好適には１ないし２４時間である。
なお、反応は発熱を伴うこともあるため、化合物（１６）、溶媒、および酸を混合した後、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを発熱に注意しながら滴下するのが好ましい。
（工程Ｇ−３）アルキル化反応
本工程は、不活性溶媒中、化合物（１７）に塩基を作用させた後、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテートを反応させ、化合物（１８）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサンのような脂肪族炭化水素類、トルエンのような芳香族炭化水素類、およびそれらの混合溶媒等があげられ、好適には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランおよびヘキサンの混合溶媒である。
使用される塩基としては、好適にはリチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機アミンのリチウム塩等があげられ、より好適にはリチウム ジイソプロピルアミドおよびリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドである。
反応温度は、出発原料、溶媒、塩基により異なるが、通常−１００℃ないし５０℃であり、好適には−８０℃ないし−４０℃であり、最も好適には−８０℃ないし−７０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、塩基により異なるが、通常３０分ないし５日であり、好適には１ないし２４時間であり、最も好適には２ないし５時間である。
（工程Ｇ−４）水素添加反応
本工程は、不活性溶媒中、還元触媒の存在下、化合物（１８）に水素を反応させ、ベンジル基を除去する工程である。
なお、本工程は、前記工程Ｅに準じて行うことができる。
（工程Ｇ−５）キラル分割
本工程は、化合物（２）のラセミ体をキラル分割して、化合物（２）を得る工程である。
分割の移動相やサンプルチャージに使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつカラムやサンプルに悪影響を与えないものであれば、特に制限はないが、水や塩類の水溶液、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール類、ヘキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンまたはそれらの混合溶媒等があげられ、好適には、アセトニトリル、エタノール、エタノールとヘキサンの混合溶媒である。
分割に使用されるカラムとしては、市販の各種光学分割用カラムがあげられ、好適には、ダイセル化学工業社製のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈである。
分割の際のカラム温度は、好ましくは１０℃から４５℃である。
（工程Ｈ）
工程Ａ等で使用される化合物（３）は、以下の工程Ｈによっても製造することができる。
Figure 0005829689
 ［式中、Ｒおよびｎは、上記に定義した通りである。］
（工程Ｈ−１）還元的アミノ化反応
本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下または非存在下で、化合物（１９）と化合物（１３）を還元剤存在下で反応させ、化合物（２０）を製造する工程であり、工程Ｄに準じて行うことができる。
（工程Ｈ−２）脱ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基反応
本工程は、溶媒の非存在下または不活性溶媒中、化合物（２０）に酸を反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して、化合物（３）を製造する工程であり、工程Ｃに準じて行うことができる。
（工程Ｉ）
化合物（２）は、化合物（２）のラセミ体を出発物質として、以下の工程Ｉによっても製造することができる。
Figure 0005829689
 ［式中、ＸおよびＶは、上記に定義した通りである。］
（工程Ｉ−１）ベンジルオキシカルボニル基導入反応
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２）のラセミ体にベンジル クロロホルメートを反応させて、ベンジルオキシカルボニル基を導入する工程である。
使用される溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトン、およびそれらの混合溶媒等があげられ、好適には、水とアセトンの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類があげられ、好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、塩基により異なるが、通常−３０℃ないし２０℃であり、好適には−１０℃ないし１５℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、塩基により異なるが、通常３０分ないし５日であり、好適には１ないし２４時間である。
（工程Ｉ−２）エステル化反応
本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２１）と、ベンジルハライドとを反応させ、化合物（２２）を製造する工程である。本工程は、工程Ｂに準じて行うことができる。
（工程Ｉ−３）キラル分割
本工程は、化合物（２２）をキラル分割して、化合物（２２）のキラル体を得る工程である。本工程は、工程Ｇ−５に準じて行うことができる。
（工程Ｉ−４）水素添加反応
本工程は、不活性溶媒中、還元触媒の存在下、化合物（２２）のキラル体に水素を反応させ、化合物（２）を得る工程である。本工程は、工程Ｅに準じて行うことができる。
（工程Ｊ）
化合物（２）は、化合物（１８）を出発物質として、以下の工程Ｊによっても製造することができる。
Figure 0005829689
 ［式中、ＸおよびＶは、前記と同意義を示す。］
（工程Ｊ−１）ベンジルオキシカルボニル基導入反応
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１８）にベンジル クロロホルメートを反応して、ベンジル基をベンジルオキシカルボニル基に置換して、化合物（２２）を得る工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、およびそれらの混合溶媒等があげられ、好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、出発原料、溶剤により異なるが、通常−２０℃ないし６０℃であり、好適には０℃ないし４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤により異なるが、通常３０分ないし５日であり、好適には１ないし２４時間である。
（工程Ｊ−２）キラル分割
本工程は、化合物（２２）をキラル分割して、化合物（２２）のキラル体を得る工程である。本工程は、工程Ｇ−５に準じて行うことができる。
（工程Ｊ−３）水素添加反応
本工程は、不活性溶媒中、還元触媒の存在下、化合物（２２）のキラル体に水素を反応させ、化合物（２）を得る工程である。本工程は、工程Ｅに準じて行うことができる。
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶媒、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶媒で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶媒または複数の混合溶媒を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて撹拌または放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物は、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）、富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）や山善株式会社製ディスポーザブル中圧分取充填カラム（ハイフラッシュ・アミノ）などのＮＨシリカゲル類を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶媒での溶出が必要な場合などは、ナム研究所製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈ、あるいはＹＭＣ社製ＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａを用いることもできる。上記のような充填剤があらかじめ充填されている山善株式会社製、和光純薬工業社製、ｂｉｏｔａｇｅ社製、またはＧｒａｃｅ社製のディスポーザブル中圧分取充填カラム（ハイフラッシュ）を用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶媒で目的化合物を溶出させ、溶媒を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。
以上が化合物（１）の製造方法の代表例であるが、化合物（１）の製造における原料化合物および各種試薬は、塩や水和物のような溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物（１）がフリー体として得られる場合、化合物（１）が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物には、常法に従って変換することができる。
化合物（１）が塩または溶媒和物として得られる場合、化合物（１）のフリー体は、常法に従って変換することができる。
また、化合物（１）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
化合物（１）またはその薬理学的に許容し得る塩は、常法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、通常０．００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％等の化合物（１）またはその薬学的に許容し得る塩を含むことができる。
経口用固形製剤を製造する場合には、化合物（１）またはその薬理学的に許容し得る塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤剤などを添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
賦形剤は、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、等などが挙げられ、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
上述したいずれの添加剤についても、もちろんこれらに限定される訳ではない。
注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）を製造する場合には、化合物（１）またはその薬理学的に許容し得る塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸又は無機酸及び／又はその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、などを、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルなどを、等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの注射液は、通常０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００００１〜９０重量％等の化合物（１）またはその薬理学的に許容し得る塩を含むことができる。
外用剤を製造する場合には、化合物（１）またはその薬理学的に許容し得る塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、上述した乳化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤等を加えて、常法により、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等などを製造することができる。
使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、精製水などの原料が挙げられる。
これらの外用剤は、通常０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００００１〜９０重量％等の化合物（１）またはその薬理学的に許容し得る塩を含むことができる。
本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なるが、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ（好ましくは０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜６００ｍｇ）が、１日または複数日の間に１回または１日に２〜６回に分けて使用される。
本発明には、化合物（１）の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（１）と同一である。化合物（１）に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
前述の同位元素および／または他の同位元素を含む化合物（１）またはその薬学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は本願明細書の特許請求の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。化合物（１）の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および／または実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
化合物（１）は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、化合物（１）は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． Ｖｏｌ． ５１， Ｎｏ． ５ ２００３， ｐ４９２−４９８またはＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて化合物（１）に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
化合物（１）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、化合物（１）の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
化合物の構造確認のための１Ｈ−ＮＭＲで、測定溶媒に重水を用いた場合、各化合物のスペクトルのケミカルシフトは、重水中のｓｏｌｖｅｎｔ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｐｅａｋのケミカルシフトを４．７９として補正した値を示す。
（実施例１） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸のキラル体
（実施例１ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｌ，１４９ｍｍｏｌ）、ベンジル クロロホルメート（８．５ｍｌ，５９．５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（脱水）（３００ｍｌ）を氷冷下混合した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで三回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（１３．１ｇ，収率７８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．２４−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｂｒ），２．８０−２．９４（２Ｈ，ｂｒ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｂｒ），３．９２−４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．６３−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｂ） ベンジル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート
実施例１ａで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸水溶液（４０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。エタノールで共沸させながら反応混合物から水と溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、不溶物を濾過して取り除き濾液を濃縮することで標記化合物（９．１０ｇ，収率９９．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．３１−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０４（２Ｈ，ｂｒ），２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５６−３．６８（１Ｈ，ｂｒ），４．７２−４．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｃ） ベンジル Ｎ−［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバメートのキラル体
（５Ｓ）−（−）−２，２，３−トリメチル−５−ベンジル−４−イミダゾリジノン ジクロロ酢酸（９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４８４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（脱水）（３．６ｍｌ）を室温で混合した。反応混合物を−１０℃に冷やした後、ペンタナール（０．１７５ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から室温まで自然昇温させながら３時間２０分攪拌した。反応混合物に実施例１ｂで得たベンジル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート（３０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間４０分攪拌した。反応混合物に水と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾過により取り除き、得られた濾液を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物のキラル体混合物（４４ｍｇ，収率１０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｂｒ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる光学分割
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られたキラル体混合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間７．３０分のピーク（鏡像体過剰率：８０％ｅｅ）と８．２８分のピークが認められた。
上記と同様の方法でさらに２ロット分のキラル体混合物を得た。トータル３ロット分のキラル体混合物（４５１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍｌ）に溶解し、下記分取条件で繰り返し光学分割し、保持時間の短いピークを分取することで、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
（分取条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ）、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｂｒ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間は７．４１分、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例１ｄ） １−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−アミンのキラル体
実施例１ｃで得たベンジル Ｎ−［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバメートのキラル体（保持時間のより短い方）（３１８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびメタノール（７ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。反応容器中を窒素置換し、１０％Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒を留去することにより、標記化合物（２４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．１０（２Ｈ，ｂｒ），２．２０−２．３２（２Ｈ，ｂｒ），２．４８−２．６２（２Ｈ，ｂｒ），２．６５−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．３１−３．４２（１Ｈ，ｂｒ），４．７２−４．９３（１Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｅ） ベンジル （２Ｅ）−ブト−２−エノエート
クロトン酸（７０ｇ，８１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６７ｍｌ）に溶解し、窒素下氷浴で冷却し、炭酸カリウム（６１．６ｇ，４４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ベンジルブロミド（９１．７ｍｌ，７７２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトでろ過した。ろ過した酢酸エチル溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮し、標記化合物（１４２ｇ，収率：９９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．８７−１．９０（３Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．８７−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｆ） ベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１ｅで得たベンジル （２Ｅ）−ブト−２−エノエート（２０．５ｇ，１１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、混合物を攪拌しながら氷浴にて冷却した。トリフルオロ酢酸（２５７μｌ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（３３．１ｇ，１３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）にて洗い込みながら内温が６２℃を超えないよう、１５分かけて反応液に滴下した。反応液を室温になるまで放置し、１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物（３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６６（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
（実施例１ｇ） ベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１ｆで得たベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（３０ｇ，９７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させ、窒素下攪拌しながら−７０℃まで冷却した。１．１１Ｍリチウム ジイソプロピルアミド／ｎ−ヘキサン−テトラヒドロフラン溶液（１０５ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ）を滴下し、内温が−６４．３℃を超えないよう２０分かけて滴下した。混合物を−７０℃にて１時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート（２６．６ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を内温が−６０℃を超えないよう１０分かけて滴下した。反応混合物を−７０℃にてさらに１時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物をその後すぐに水で希釈し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水、５Ｎ塩酸水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。さらに残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝９８／２）により精製し、標記化合物（６ｇ，収率：１４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９１−３．００（３Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５９−３．７２（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３９（１０Ｈ，ｍ）．
同様の方法で標記化合物１８．１ｇを得た。
（実施例１ｈ） １，３−ジベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１、３−ジカルボキシレート
実施例１ｇと同様にして得た ベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（１１．７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１７ｍｌ）に溶解させ、ベンジル クロロホルメート（２３．７ｍｌ，１６６ｍｍｏｌ）を、内温が２２℃を超えないよう、２０分かけて反応液に滴下した。混合物を室温にて１２時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物（９．１ｇ，収率：７０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８４−０．９０（３Ｈ，ｍ），１．３２−１．４６（９Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０７−５．２０（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件１）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件１で分析したところ、保持時間８．５６分のピークと１０．８５分のピークが認められた。
また、別途得た標記化合物を上記と別のキラルカラムにて分析した。
（分析条件２）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件２で分析したところ、保持時間６．７８分のピークと８．２０分のピークが認められた。
（実施例１ｉ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ｈで得た１，３−ジベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１、３−ジカルボキシレート（９．１ｇ）を以下の２つの条件ＡあるいはＢで繰り返し光学分割を行った。
ＨＰＬＣによる光学分割；
（分取条件Ａ）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝８５／１５（ｖ／ｖ）、流速：８−１０ｍｌ／ｍｉｎ．
（分取条件Ｂ）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（３ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：２２ｍｌ／ｍｉｎ．
保持時間の短いピークを分取後、得られた３ロットを以下の分析条件にて分析した。
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）保持時間は９．０分−９．３分であり、すべてのロットで鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
３ロットをまとめて、得られたキラル体（４．０４ｇ）をメタノール（１２１ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７７ｇ）を加えて、水素ガスで置換した。混合物を室温にて１３時間攪拌した後、温水（３０−４０℃、１２２ｍｌ）を加えて攪拌し、析出している固体を溶解させた。Ｐｄ／Ｃをろ過後、溶媒を濃縮、乾燥し、標記化合物（２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ；０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（実施例１ｊ） （３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ｉで得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ―ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．５１ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６３５ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（３．１４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）の混合物を４０℃で３８時間３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル，溶出溶媒：水／メタノール）にて精製し、標記化合物をロットＡ（５８４ｍｇ），ロットＢ（７０８ｍｇ）として得た。
ロットＡの１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｂｒ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．１０−３．４２（３Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｂｒ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．４５−７．５３（５Ｈ，ｍ）．
ロットＢの１Ｈ−ＮＭＲ：ロットＡのＮＭＲと一致した。
（実施例１ｋ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテートのキラル体
実施例１ｊで得た（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、実施例１ｄで得た１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−アミンのキラル体（１８２ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７６ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６５６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）の混合物を室温で６１時間３０分攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．２０７ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、４時間３０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（１６１ｍｇ，収率３５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．８２−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．３５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｂｒ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５８−３．７９（４Ｈ，ｍ），４．５９−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１ｌ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（２−フルオロペンンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテートのキラル体
実施例１ｋで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテートのキラル体（１６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム（１３５ｍｇ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下にて室温で１５時間攪拌した。反応容器中を窒素置換し、２０％水酸化パラジウムを濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣に２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、４５℃で３時間１５分加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（１５３ｍｇ，収率７８．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８−１．７０（７Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｂｒ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５６−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１ｍ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸のキラル体
実施例１ｌで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテートのキラル体（１５３ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ，２６．９ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（脱水）（２ｍｌ）の混合物を室温で２時間３５分攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル，溶出溶媒：水／メタノール）にて精製し、標記化合物（１２２ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９４−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．３２−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｂｒ），２．０７−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．７５（８Ｈ，ｍ），２．８１−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６３−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５６−４．７６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（実施例２） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例２ａ） ４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
エチル ４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．９ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物を−７０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン 塩酸塩（１．４４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに−５５℃で反応混合物に１．０５Ｍ ｎ−プロピルマグネシウム ブロミド（２４．２ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ）を内温が−３５℃を超えないよう、５分かけて滴下し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（１．７ｇ，収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．６５−１．９５（６Ｈ，ｂｒ），２．１３−２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｂｒ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２ｂ） ４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒド
実施例２ａで得た４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．７ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物を−７０℃に冷却し、１．０Ｍ ジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（９．８５ｍｌ，９．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−６０℃で３５分攪拌した。さらに、１．０Ｍ ジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を−６５℃で加え、反応混合物を−７０℃で２時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記化合物の粗体（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．７２−１．９２（４Ｈ，ｂｒ），１．９５−２．１８（４Ｈ，ｂｒ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｂｒ），９．６８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート
実施例２ｂで得た４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒドの粗体（１．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、そこにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート（２．２７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え２０分攪拌後、反応混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（２．２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去し、標記化合物（６５０ｍｇ，収率２０．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．１５−２．２０（１７Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｂｒ），３．３８−３．５３（１Ｈ，ｂｒ），４．３７−４．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
（実施例２ｄ） １−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−アミン
実施例２ｃで得たｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（６５０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１１ｍｌ）の混合物に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１１ｍｌ，４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。さらに水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物（４１９ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．１６−１．４２（７Ｈ，ｍ），１．５９−２．１６（１２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（２Ｈ，ｍ）．
（実施例２ｅ） （４−メトキシフェニル）メチル （２Ｅ）−ブト−２−エノエート
クロトン酸（１７．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に窒素下、氷浴で冷却しながら溶解し、粉状の炭酸カリウム（１５．２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌してから、４−メトキシベンジルクロリド（２９．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を室温にて４時間、４５℃にて１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加えた。分離した有機層を水（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、減圧下濃縮し、標記化合物の粗体（４０．５１ｇ，収率：９８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．８７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７，１６Ｈｚ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ）．
（実施例２ｆ） （４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１ｆに記載した方法と同様の方法により、実施例２ｅで得た（４−メトキシフェニル）メチル （２Ｅ）−ブト−２−エノエート（４０．６ｇ，１９７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５７．８６ｇ，収率：８６．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０３−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（７Ｈ，ｍ）．
（実施例２ｇ） （４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート
実施例１ｇに記載した方法と同様の方法により、実施例２ｆで得た（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（５６．７ｇ，１６６ｍｍｏｌ）から標記化合物（６０．３ｇ，収率：８０．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（７Ｈ，ｍ）．
（実施例２ｈ） １−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
実施例１ｈに記載した方法と同様の方法により、実施例２ｇで得た（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（２１ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１５ｇ，収率：６５．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８０−０．８８（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．００−５．１６（４Ｈ，ｍ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３９（７Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間７．１４分のピークと９．０６分のピークが認められた。
（実施例２ｉ） １−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
実施例２ｈで得た１−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（７．２ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝８５／１５、流速：８−１０ｍｌ／ｍｉｎ．）により光学分割を繰り返すことにより保持時間の短いピークに相当するキラル体（２．９２ｇ，収率：４０．５％）を得た。
ＨＰＬＣによる分析；（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られたキラル体を上記分析条件で分析したところ、保持時間は７．１８分であり、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例２ｊ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例２ｉで得た１−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．９２ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３８時間５分室温撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物（１．３７ｇ，収率：９５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ；１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１６−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０５−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５０−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（実施例２ｋ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例２ｊの方法により得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（６００ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４ｍｌ，２．４７ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（６４６ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（７８２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらに、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（４３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（５２２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、外温４０℃で１０．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで５回抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物のロットＡ（３２ｍｇ）およびロットＢ（５５１ｍｇ）を得た。
ロットＡの化学シフトを下記に示す。ロットＢは、カラム精製時の３フラクションをまとめたものであり、各フラクションの化学シフトがロットＡの化学シフトと同様であることを確認後にまとめた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０７−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例２ｌ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１ｋに記載した方法と同様の方法により、実施例２ｄで得た１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−アミン（２０１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および実施例２ｋで得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）より、標記化合物（４０９ｍｇ，収率：９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８５−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．１５−２．１４（１９Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５７−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５９−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例２ｍ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１ｍに記載した方法と同様の方法により、実施例２ｌで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（４０９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２４２ｍｇ，収率：６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．８７−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２０−２．３８（１９Ｈ，ｍ），２．６２−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０９（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例３） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例３ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｊと同様の方法で得た（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（９４２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８４９ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８ｍｌ，８．４８ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（２．２１ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．３３ｇ，収率：９１．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（１Ｈ，ｂｒ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５８−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．８３−４．００（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３ａで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム（７２４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下終夜攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮し標記化合物（１．０４ｇ，収率：９４．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８０−４．００（３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例３ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）（１０ｍＬ）の溶液に２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４４３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２４４ｍｇ）を加え、４５℃にて６時間、４０℃にて２日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３２０ｍｇ，収率：６３．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１３−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０９−４．２５（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３ｄ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−３−［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］酢酸
実施例３ｃで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（脱水）（８ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／メタノール）にて精製し、標記化合物を含む混合物（３４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．４３−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７５−４．１８（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例３ｅ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例３ｄの方法により得た２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−３−［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］酢酸の混合物（３４４ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（脱水）（１０ｍＬ）の溶液にシクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド（４２３μｌ，３．７３ｍｍｏｌ）、酢酸（３００μｌ）とナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（７８９ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液に水とメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／メタノール）にて精製した。精製した物をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを加え懸濁させ、濃縮することで標記化合物（１８０ｍｇ，収率：４３．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．２５（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６４−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
（実施例４：実施例３化合物の別法） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例４ａ） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート（５．３ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキセン−１−カルボキサルデヒド（３．５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（７．２９ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）、及びテトラヒドロフラン（脱水）（８０ｍｌ）の混合物を室温で８５時間３０分攪拌した。反応混合物に水と炭酸水素ナトリウムを加えて攪拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（７．４７ｇ，収率：９５．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．０３（８Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４８（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４ｂ） １−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−アミン
実施例４ａで得たｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（７．４７ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸水溶液（２５ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１００ｍｌ）の混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することで、標記化合物（４．７３ｇ，収率：９５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．３０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８８（４Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４ｃ） １−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
実施例２ｇで得た（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（１８ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５．７ｍｌ）溶液を内温１０〜２０℃に調整し、そこにベンジル クロロホルメート（１１．９ｍｌ，７９．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻して０．５時間撹拌した後、反応混合物をそのまま濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（１２．８９ｇ，収率：６５．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８０−０．８８（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１７Ｈｚ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．００−５．１６（４Ｈ，ｍ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３９（８Ｈ，ｍ）．
（実施例４ｄ） １−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
実施例４ｃで得た１−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１２．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝８５／１５、流速：８−１０ｍｌ／ｍｉｎ．）により光学分割を繰り返すことにより保持時間の短いピークに相当するキラル体（５．７ｇ，収率：４４．９％）を得た。得られたキラル体（５．３ｇ）を２回に分けてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘプタン／酢酸エチル）にてさらに精製し、標記化合物５．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８１−０．８８（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．３８（９Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．７９（３Ｈ，ｍ），４．２６−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１６（４Ｈ，ｍ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（７Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）精製したキラル体を上記分析条件で分析したところ、保持時間は７．１５分であり、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例４ｅ） １−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
実施例４ｃと同様の方法で得た１−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（７．８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝８５／１５）により光学分割を繰り返すことにより保持時間の短いキラル体（３．３ｇ，収率：４２．３％）を得た。
（実施例４ｆ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例４ｅの方法により得た１−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．３ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）にメタノール（７０ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３日間室温撹拌した。反応液に水（７０ｍｌ）を加え撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物（１．１５ｇ，収率：７１．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；実施例２ｊで得られた化合物と一致した。
（実施例４ｇ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例４ｄで得た１−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレートのシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製前の化合物（１０４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）にメタノール（３ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下一夜室温撹拌した。反応液に水を加え撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物（４８．７ｍｇ，収率：９５．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；実施例２ｊで得られた化合物と一致した。
（実施例４ｈ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例４ｄで得た１−ベンジル ３−（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）にメタノール（１００ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下８時間１５分室温撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣と実施例２ｊ、４ｆ、４ｇで得た、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸を合わせたもの（３．２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）にメタノール（２５ｍｌ）を加え懸濁させ、３０分間室温撹拌し、濾取することにより標記化合物３．０２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ；０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（実施例４ｉ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例４ｈで得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）に実施例４ｂで得た１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−アミン（２４０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、トリエチルアミン（３４４μｌ，２．４７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（８５６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え、４５℃の油浴で１．５時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。そこに、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４７ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、４５℃の油浴で３時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで２度精製し（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン及びシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）、標記化合物（３５３ｍｇ，収率７０．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６６（５Ｈ，ｍ），１．８１−２．０９（９Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６３−２．７７（５Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６１−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例４ｊ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキシ−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例４ｉで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（３５３ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００μｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／水）で精製し、標記化合物（２１５ｍｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．６８（７Ｈ，ｍ），１．７９−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６７−２．８２（６Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６３−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
比旋光度：[α] Ｄ ２９ ＋３７．１（ｃ ０．１１，ＭｅＯＨ）
（実施例５：実施例３化合物の別法） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例５ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｇと同様の方法で得たベンジル（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（３ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（３００ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾取物に約４０℃の温水を加え固形物を溶解し濾過した。ろ液を初めの濾液とあわせて濃縮し、脱保護体（１．７ｇ）を得た。
前記と同様の方法により得られた脱保護体（４．４７ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）にメタノール（４４ｍｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（４．８３ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．１ｍｌ，１８．４ｍｍｏｌ）、を加え室温で１５分間攪拌し、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（６．１６ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を加え４０℃で終夜加熱攪拌した。反応液に中性バッファー［リン酸二水素カリウム（１３．６５ｇ）、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（７１．６ｇ）、水（１．５ｌ）より調製］を加え酢酸エチルとヘプタンを加えて、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、濾取物と合わせて、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（３．９ｇ）を得た。この化合物（１．６４ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９７４ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ），トリエチルアミン（１．１４ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２．５４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標記化合物（２．１０ｇ，収率８８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（１Ｈ，ｂｒ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０３−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８８（２Ｈ，ｂｒ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８１−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．０７（２Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間３．４６分のピークと６．０４分のピークが認められた。
（実施例５ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例５ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０４ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（３ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝９４／６、流速：２２ｍｌ／ｍｉｎ．）により光学分割を繰り返すことにより保持時間の短いピークに相当するキラル体である表記化合物（８５９ｍｇ，４２．１％）と保持時間の長いピークに相当するキラル体である光学異性体（８１７ｍｇ，４０％）をそれぞれ得た。
保持時間の短いピークに相当するキラル体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５７−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８０−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：ヘキサン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られた保持時間の短いピークに相当するキラル体を上記分析条件で分析したところ、保持時間は３．４４分であり、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例５ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例５ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（７５８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム（７５．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を濃縮し粗生成物（５０１ｍｇ）を得た。この粗生成物（１７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）（６ｍＬ）溶液に２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４５ｍｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５３．２ｍｇ）を加え終夜撹拌した。２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４５ｍｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０６ｍｇ）を追加し４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（８２ｍｇ，収率：３２．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６１−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８０−４．１０（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例５ｄ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−３−［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］酢酸
実施例５ｃで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（脱水）（３ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／メタノール）にて精製し、標記化合物（７２ｍｇ，収率：定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．５１−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例５ｅ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例５ｄの方法により得られた２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−３−［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］酢酸（１５ｍｇ，０．０３２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（脱水）（２ｍＬ）の溶液にシクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド（２５．９μｌ，０．２２７ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μｌ）とナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（６８．８ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液に水とメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／メタノール）にて精製し標記化合物（１２．８ｍｇ，収率：７０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．２２（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．１４（５Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６４−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例６） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例６ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ｊに記載した方法と同様な方法により、実施例１ｉと同様の方法で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（３６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド（４１６ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１５４ｍｇ，収率２７．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．２６（３Ｈ，ｍ）．
（実施例６ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１ｋに記載した方法と同様の方法により、実施例６ａで得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（１５４ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）と実施例４ｂで得られた１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−アミン（１１０ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２１２ｍｇ，収率９４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．８１−２．１２（８Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例６ｃ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１ｍに記載した方法と同様の方法により、実施例６ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（２１２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１４０ｍｇ，収率７３．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．９３（３Ｈ,ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５７−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．３９（８Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６１−３．３８（８Ｈ，ｍ），３．５９−４．２０（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ）．
（実施例７） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例７ａ） シクロペント−１−エン−１−カルバルデヒド
１，２−シクロヘキサンジオール（１２ｇ，１０３ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（１５０ｍｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（２８．６ｇ，１３４ｍｍｏｌ）と水（２５０ｍｌ）の混合物を加え、室温で３５分間攪拌した。反応混合物に２０％水酸化カリウム水溶液（４０ｍｌ，２０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで二回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することで、標記化合物（６．１ｇ、収率６１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），９．８０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例７ｂ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例３ｅに記載した方法と同様な方法により、実施例３ｄで得た２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチル−３−［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］酢酸（３３４ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）と実施例７ａで得たシクロペント−１−エン−１−カルバルデヒド（２０９ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、酢酸（３００μｌ）とナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（４６０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）から標記化合物（２８８ｍｇ，収率：７３．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６４−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
（実施例８） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［（１−シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例８ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｋで記載した方法と同様な方法により、実施例６ａに記載の方法と同様に得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（１７５ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボシレート（１３７ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２３７ｍｇ，収率９１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｂｒ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８１（２Ｈ，ｂｒ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７４−４．１０（４Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例８ｂ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［（１−シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例８ａで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ，３１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（脱水）（２．３ｍｌ）の混合物を室温で３時間３０分攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に実施例７ａで得たシクロペント−１−エン−１−カルバルデヒド（１２１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７６ｍｌ，１．２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え、３５分間攪拌した。反応混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（２６７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカゲル，溶出溶媒：水／メタノール）にて二回精製し、標記化合物（８８ｍｇ，収率４２．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０−１．６８（２Ｈ，ｂｒ），１．７４−１．８３（１Ｈ，ｂｒ），１．８８−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（６Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６６−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０６（２Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ）．
（実施例９） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例９ａ） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．２４ｍｌ，２１．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（脱水）（２７ｍｌ）の混合物に１−シクロヘキセン−１−カルボキサルデヒド（１．４８ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分攪拌後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（４．５８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間４５分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）にて精製し、標記化合物（１．３ｇ，収率４２．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（５Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（４Ｈ，ｂｒ），２．１７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｂｒ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｂｒ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（実施例９ｂ） （３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−アミン
実施例９ａで得たｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．３ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）、エタノール（９．２ｍｌ）の混合物を氷冷下攪拌し、５Ｎ塩酸水溶液（９．２８ｍｌ，４６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間３０分攪拌した。反応混合物を氷冷下攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．２８ｍｌ，４６．４ｍｍｏｌ）を加え溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、析出している固体をろ去、ろ液の溶媒を留去した。さらに残渣にエタノールを加え、析出している固体をろ去、ろ液の溶媒を留去し、標記化合物（０．８ｇ，収率９５．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；１．５０−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（実施例９ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１ｋに記載した方法と同様の方法により、実施例９ｂで得た（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−アミン（１６９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）と実施例２ｋで得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２３６ｍｇ，収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．８７−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（実施例９ｄ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１ｍに記載した方法と同様の方法により、実施例９ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（２３６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１７３ｍｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．３２（７Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．００−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ）．
（実施例１０） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例１０ａ） １−ヘキシルピペリジン−４−アミン
標記化合物は、ＵＳ２００５／０２２２１７５ Ａ１ならびに実施例４ａおよび４ｂに記載の方法と同様の方法で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
（実施例１０ｂ） メチル ３−クロロ−２−メチルベンゾエート
３−クロロ−２−メチル安息香酸（３．５８ｇ，２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５．９ｍｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．９６ｍｌ，３１．５ｍｍｏｌ）を加えて室温下、１８時間３０分攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．６７ｇ，収率：９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；２．６０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
（実施例１０ｃ）メチル ２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾエート
前記（１０ｂ）で得たメチル ３−クロロ−２−メチルベンゾエート（１ｇ， ５．４２ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１３．３ｍｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．０６ｇ， ５．９６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（３．５ｍｇ，０．０１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素気流下にて９０℃のオイルバスにて加熱した。３時間４５分後、加熱を終了し、混合物を水、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物（１．４３ｇ， 収率：１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ５．１２ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２， ８Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２， ８Ｈｚ）．
（実施例１０ｄ） ［２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル］メタノール
実施例１０ｃで得たメチル ２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾエート（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え−７８℃で、１．０４Ｍ ジイソブチルアルミニウムヒドリド／ｎ−ヘキサン溶液（４．５７ｍｌ，４．７５ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下１時間攪拌した。飽和ロッシェル塩水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲルパッドに通した。溶出液を濃縮し、標記化合物（４４０ｍｇ，収率９８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ）.
（実施例１０ｅ） ２−（ブロモメチル）−３−クロロベンズアルデヒド
実施例１０ｄで得た［２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル］メタノール（４４０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５ｍｌ）と二酸化マンガン（１．６９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。さらに二酸化マンガン（１．２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え４０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝９９／１→９０／１０）で精製し標記化合物（２８９ｍｇ，収率６６．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；５．１３（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１０ｆ） ２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン
実施例１０ｅで得た２−（ブロモメチル）−３−クロロベンズアルデヒド（２８９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え０℃で［ビス（２―メトキシエチル）アミノ］サルファー トリフルオリド（４５７μｌ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝９９／１→９５／５）で精製し、標記化合物（２３８．３ｍｇ，収率７５．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；４．７４（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１０ｇ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ｇと同様の方法で得たベンジル（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（８．３５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾紙上のパラジウムを５０℃のお湯でよく洗浄した。ろ液を濃縮し、メタノール及びトルエンでそれをよく共沸し、白色固体（３．９２ｇ）を得た。これに、メタノール（２０ｍｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（５．６４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）、酢酸（９６６μｌ，１６．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．８２ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。さらに５０℃湯浴で３時間加熱攪拌した。反応混合物に中性バッファー［リン酸二水素カリウム（１３．６５ｇ）、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（７１．６ｇ）、水（１．５Ｌ）より調製］と酢酸エチルを加え固形物を濾過した。濾紙上の固形物を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を白色固体として得た。また、ろ液は酢酸エチルにより抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、濾紙上の固体とまとめて標記化合物（３．７７ｇ，収率５８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１０ｈ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１０ｇで得た（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）に実施例１０ａで得た１−ヘキシルピペリジン−４−アミン（８９４ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍｌ，７．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．５２ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン）で精製し白色固体（１．８５ｇ）を得た。これをＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（３ｃｍφ×２５ｃｍ）、溶出溶媒：エタノール／ヘキサン＝６／９４、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ．）により光学分割し、保持時間の短いピークに相当するキラル体（８７５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：ヘキサン／エタノール＝９／１（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
（分析結果）得られたキラル体を上記分析条件で分析したところ、保持時間は４．８５分であり、鏡像体過剰率は＞９９％ｅｅであった。
（実施例１０ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１０ｈで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテートのうちの２５０ｍｇにメタノール（１０ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８５−０．９０（３Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２５−１．３５（５Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７８−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．２９−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２７−４．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．８２−７．９２（１Ｈ，ｂｒ）．
（実施例１０ｊ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１０ｉで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（２０ｍｇ，０．０４８８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００μｌ）、実施例１０ｆで得た２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２４．９ｍｇ，０．０９７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝９８／２→８０／２０）で精製し、標記化合物（１４．４ｍｇ，収率５０．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８７−０．９４（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７７−２．１２（７Ｈ，ｍ），２．２４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６１−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１０ｋ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１ｍに記載した方法と同様の方法により、実施例１０ｊと同様の方法で得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（２５ｍｇ，０．０４２８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１３．９ｍｇ， 収率６１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８２−０．９０（３Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．５２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７８（５Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．２２−３．３５（１Ｈ，ｂｒ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９２−９．０８（１Ｈ，ｂｒ）．
（実施例１１） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（１−シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例１１ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ｉと同様の方法で得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ， １．２３ｍｍｏｌ）にメタノール（３ｍｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（４３１ｍｇ， ２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（７３．８ｕｌ， １．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２１ｍｇ， ２．４６ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間攪拌した。系に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。一方、分液時の水層を濃縮し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒，メタノール／水）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）を回収した。回収した上記原料を用いて再度同様の反応を行うことにより、標記化合物（４２．７ｍｇ）を得て、一度目の標記化合物（１８０ｍｇ）と合わせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；実施例１０ｇで得られた化合物と同じであることを確認した。
（実施例１１ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−｛３−［（１−シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル｝アセテート
実施例１ｋに記載した方法と同様の方法により、実施例１１ａで得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、実施例４ｂで得た１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２７４ｍｇ，収率８５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．８１−２．１２（９Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１１ｃ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（１−シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１ｍに記載した方法と同様の方法により、実施例１１ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−｛３−［（１−シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル｝アセテート（２７４ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１６９ｍｇ，収率６８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５６−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２６（６Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．９５−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６８−３．８０（１Ｈ，ｂｒ），３．９９−４．０７（２Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１２） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例１２ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶かした。そこへ炭酸カリウム（３０４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）と実施例１０ｆと同様の方法で得た２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン（４５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃のオイルバスにて２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液した。分離した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて３回洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３３２ｍｇ，収率：６２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１３−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５６−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８０−４．１６（３Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１２ｂ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１２ａで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−メチルピロリジン−３−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３２ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶かし、そこへトリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を加えた後、混合物を室温にて放置した。２時間３０分後、反応液を濃縮、ジクロロメタンで２回共沸し、中間体を得た。得られた中間体（３７２ｍｇ）のうち１８６ｍｇをテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１１６μｌ，０．８３１ｍｍｏｌ）とシクロヘキス−１−エン−１−カルバルデヒド（９１．５ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて放置した。３０分後、そこへナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（１７６ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて攪拌した。１０時間５０分後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ，溶出溶媒：水／メタノール）にて精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５７−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．４６−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．０３−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７４−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．７８−５．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１３） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１２ｂにおいて得られた中間体（１８６ｍｇ）、および実施例７ａで得たシクロペント−１−エン−１−カルバルデヒド（７９．９ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）を用い、１２ｂに記載の方法と同様に、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．３２−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．０３−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７３−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．７８−５．８３（１Ｈ，ｂｒ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１４） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
（実施例１４ａ） １−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−アミン
標記化合物は、ＵＳ２００５／０２２２１７５ Ａ１ならびに実施例４ａおよび４ｂに記載の方法と同様の方法で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．８７（２Ｈ，ｍ），１．１１−１．４９（８Ｈ，ｍ），１．６１−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（実施例１４ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１ｋに記載した方法と同様の方法により、実施例１ｊで得た（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）と実施例１４ａで得た１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−アミン（１４１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２５０ｍｇ，収率：８１．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８０−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０７−２．１５（１７Ｈ，ｍ），１，５８（９Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５５−２．８３（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６３−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１４ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート
実施例１ｌで記載した方法と同様の方法により、実施例１４ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（２５０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）と実施例１０ｆと同様の方法で得た２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１９８ｍｇ，収率：６７．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．７８−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０８−２．１３（１８Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），２．６６−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．５８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（実施例１４ｄ） ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸
実施例１ｍに記載した方法と同様の方法により、実施例１４ｃで得たｔｅｒｔ−ブチル ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］アセテート（１９４ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１４０ｍｇ，収率：７９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９３−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８３（８Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．４１−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５６−７．６３（２Ｈ，ｍ）．
（参考例１） １，３−ジベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
（参考例１ａ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例２ｅから２ｇに記載の方法と同様の方法で、（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート４４．７ｇを得た。この一部（２０ｇ， ４４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３１６ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．９３ｇ）を加えて、水素ガスで置換した。混合物を室温にて終夜攪拌した後、温水（３６℃、１６０ｍｌ）を加えて３０分攪拌し、析出している固体を溶解させた。Ｐｄ／Ｃをろ過後、水が２０−４０ｍｌ残る程度に濃縮、水を含んだ白濁した残渣に、メタノール（８０ｍｌ）を加えて３０分攪拌した。析出している固体をろ過した（ロットＡ）。ロットＡの１Ｈ−ＮＭＲを下記に示す。
（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（２１ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を用い、同様の方法で（ロットＢ）を得た。ロットＢの１Ｈ−ＮＭＲがロットＡの１Ｈ−ＮＭＲと同様であることを確認した後、ロットＡとロットＢをあわせて乾燥し、標記化合物（９．９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ；０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１２−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（参考例１ｂ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
参考例１ａで得た（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（９．８４ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）とアセトン（３９ｍｌ）、水（４９ｍｌ）の混合物に、氷冷攪拌下（０−１℃）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．２ｍｌ）を加えて４５分攪拌し、反応混合物を溶解させた。反応混合物に氷冷攪拌下（０−１℃）、ベンジル クロロホルメート（６．３５ｍｌ，４４．５ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．３ｍｌ）を同時に、内温３．５℃以下で、２０分かけて滴下した。反応液を氷浴中にて攪拌させ、徐々に室温に戻した。そのまま室温にて終夜攪拌した。反応液に氷冷攪拌下（内温１５℃前後）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えてｐＨ１２に調整した。この反応液を室温に戻し、エチルエーテルを加えて３回洗浄した。水層に氷冷攪拌下（内温５℃以下）、２Ｎ塩酸水溶液（２０．２ｍｌ）、１Ｎ塩酸水溶液（１３ｍｌ）、を順次加えてｐＨ２−３に調整した。水層を室温に戻し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で４回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物（１４．５３ｇ，収率：９５．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，１７Ｈｚ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ），５．０９−５．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
（参考例１ｃ） １，３−ジベンジル （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
参考例１ｂで得た（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（１４．５ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、氷冷攪拌下（内温３−７℃）、ベンジルブロミド（４．４８ｍｌ，３７．７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌し、室温に戻して終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を併せて、飽和塩化アンモニウム水溶液（５回）、水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物（１７．６７ｇ，収率：９８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８４−０．８９（３Ｈ，ｍ），１．３６−１．３９（９Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１７Ｈｚ），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０６−５．２０（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
（参考例２） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
（参考例２ａ） （４−メトキシフェニル）メチル （３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩
実施例２ｆに記載の方法と同様の方法で別途得た（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（１０００ｍｇ，２．９４６ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン（４ｍｌ）に溶解させ、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１０５５ｍｇ）を加え、溶解させた。得られた溶液に、実施例２ｆと同様の方法で別途得た（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートと（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸から得られた結晶を種結晶として加え、得られた析出物をろ過し、標記化合物（７５７ｍｇ，収率：３６．８％）を得た。得られた固体のうち７５５ｍｇにエタノール（３．０２ｍＬ）に加え、加熱溶解後にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６．０４ｍＬ）を加えた。得られた析出物をろ過し、標記化合物（６５８ｍｇ，収率：８７．２％）を結晶として得た。
実施例２ｆに記載の方法と同様の方法で別途得た（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（１５０．０ｇ，４４１ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン（６００ｍｌ）に溶解させ、攪拌下（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１５７．０ｇ）を加え、溶解させた。得られた溶液に、前段落記載の方法で得られた（４−メトキシフェニル）メチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を種結晶（７．５ｍｇ）として加え１８時間１８分攪拌した。析出固体をろ過し、メチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（１５２．０７ｇ，収率：４９．４％）を得た。得られた固体のうち１５０．００ｇにエタノール（６００ｍｌ）を加え、攪拌しながら８０℃に加熱し、固体の溶解を確認した後に加熱を停止した。加熱停止５９分後に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）を９分間かけて加え、さらに６分後に種結晶（５ｍｇ）を添加した。１２分後にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９００ｍｌ）を２時間３８分間かけて加え、さらに１０時間４３分間攪拌した。析出固体をろ過し、エタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合液（７５ｍｌ＋１５０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（１０６．４０ｇ，収率：７０．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９４（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，１６Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφＸ２５ｃｍ）、溶離液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５０／１５０／１（ｖ／ｖ／ｖ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ（２２６ｎｍ）
（分析結果）得られた標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間８．６２分のピーク（鏡像体過剰率：９８．０％ｅｅ）と１０．９分のピークが認められた。
（参考例２ｂ） （４−メトキシフェニル）メチル （３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート
参考例２ａで得た（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１０４．０ｇ）に酢酸エチル（９００ｍｌ）を加え、攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）を加えた。水層を廃棄し、有機層を水で２回（１００ｍｌ，５０ｍｌ）洗浄した。得られた有機層を５０℃で減圧濃縮し、標記化合物（４９．８ｇ，収率：９８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．４４−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０２−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（７Ｈ，ｍ）．
（参考例２ｃ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
参考例２ｂで得た（４−メトキシフェニル）メチル （３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（２９．５０ｇ，８７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え、共沸脱水した。さらに、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え、共沸脱水した。このものに、テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を加え、ドライアイス−エタノール浴で冷却し、リチウム ジイソプロピルアミド／ｎ−ヘキサン−テトラヒドロフラン溶液（１２９ｍｌ，１．１１Ｍ，１４４ｍｍｏｌ）を２７分間かけて加えた。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート（２１．２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を７分間かけて加えた。３９分後に、２０％塩化アンモニウム水溶液（４４０ｍｌ）を加え、さらに酢酸エチル（４４０ｍｌ）を加えて抽出を行った。得られた有機層を水で２回（６０ｍｌ，６０ｍｌ）洗浄し、３０℃で減圧濃縮した。得られた濃縮物に、メタノール（１５０ｍｌ）、水酸化パラジウム（８８５ｍｇ）を加え、水素加圧下（０．３５ＭＰａ）で７時間２０分間攪拌した。反応液に、水（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えてろ過し、触媒をメタノール（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌｘ２）で順次洗浄した。ろ洗液を５０℃で減圧濃縮し、得られた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、洗浄後の水層を５０℃で減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１５０ｍｌ）を加え、超音波で処理した後に、ろ過を行った。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（８．１６ｇ，収率：３８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ；１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１６−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．
（参考例３） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸 リン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル塩 エタノール和物
５０ｍＬナスフラスコに、参考例１ａと同様な方法で得られた、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）、リン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル（３５９ｍｇ）、エタノール（１０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）を順次加えて室温で約２２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、１：１エタノール−水混合液 （２ｍＬ）で洗浄した。湿体を４０℃で約１時間減圧乾燥し、標記化合物（２６９ｍｇ、収率：２０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８ Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２ Ｈｚ）， ２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８ Ｈｚ）， ３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ），３．４１−３．４７（２Ｈ，ｍ）， ３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ）， ４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５ Ｈｚ）， ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．３８−７．４５（４Ｈ，ｍ）， ８．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ）．
上記白色固体８．８５ｍｇ をスクリューガラス容器に秤取した。これにＭｉｌｌｉＱ 水０．２ｍＬ、９９．５％エタノール０．８ｍＬ を加えた。その後これを１．５ｍＬ ＬＣＭＳバイアルに３等分し、キャップをゆるく締め室温で放置した。９日後、バイアル中に結晶が析出しているのを認めた。得られた単結晶（０．４０×０．４０×０．０６ ｍｍ）を用いてＲ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ ＩＩ（株式会社リガク）にてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表１に、原子座標データを表２〜４に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。
Figure 0005829689
Figure 0005829689
Figure 0005829689
Figure 0005829689
実施例１乃至１４の化合物は、参考例３で得られた情報を元に、絶対構造を特定した上で命名を行っている。
実施例化合物１ないし８の構造式は、以下のとおりである。
Figure 0005829689
実施例化合物９ないし１４の構造式は、以下のとおりである。
Figure 0005829689
（試験例１）フラクタルカイン誘導の細胞遊走モデルにおける細胞遊走阻害効果
（１）方法
ＣＸ３ＣＲ１を強制発現させたＢ３００細胞を用いて、フラクタルカイン誘導の細胞遊走に対する実施化合物の阻害効果を検討した。
Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（２４ｗｅｌｌ ｃｌａｓｔｅｒｓ，ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ：５μｍ，Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）を平衡化した後にフラクタルカイン溶液（０．３ｎＭ，Ｒ ａｎｄ Ｄ社製）を下層に添加した。続けて被験化合物（０．００１，０．００３，０．０１，または０．０３μＭ）と３０分間プレインキュベートしたＣＸ３ＣＲ１発現Ｂ３００細胞をＴｒａｎｓｗｅｌｌの上層に加え、５％ＣＯ２，３７℃の条件で３．５時間インキュベートした。下層に遊走した細胞数の評価は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて行った。
フラクタルカイン誘導の細胞遊走に対する被験化合物の阻害率の算出は、フラクタルカイン・被験化合物共存下での細胞遊走量を［Ａ］，フラクタルカイン存在下・被験化合物非存在下での細胞遊走量を［Ｂ］，フラクタルカイン・被験化合物双方とも非存在下での細胞遊走量を［Ｃ］として以下の式によって求め、これをもとに５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝］×１００
（２）結果
本試験例の結果を下表に示す。
Figure 0005829689
（試験例２）Ｔ細胞移入大腸炎モデルにおける体重量減少抑制効果
（１）方法
ＢＡＬＢ／ｃマウスから採取したＣＤ４陽性ＣＤ４５ＲＢ高陽性細胞をＳＣＩＤマウスに移入することで誘導する大腸炎モデルを用い、実施例化合物の体重量減少抑制効果を検討した。実験は３１日間にわたって実施した。第１日目はＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から分取したＣＤ４陽性ＣＤ４５ＲＢ高陽性細胞（５×１０５個／ｍｏｕｓｅ）をＳＣＩＤマウスに静脈内投与した。第１６日目から第３１日目まで、実施例化合物を１日１回ＳＣＩＤマウスに経口投与すると共に、第１９、２２、２４、２６、２９、３１日目に体重量測定を行った。
体重量減少抑制効果は第１９、２２、２４、２６、２９、３１日目の体重量変化率（％）で評価した。第１６日目の体重量を［Ａ］、各体重量測定日（第１９、２２、２４、２６、２９、３１日目）の体重量を［Ｂ］とし、以下に示す式より体重量変化率（％）を求めた。
体重量変化率（％）＝Ｂ／Ａ×１００
（２）結果
結果を図１〜図４に示す。なお、図中の横軸は、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から分取したＣＤ４陽性ＣＤ４５ＲＢ高陽性細胞（５×１０５個／ｍｏｕｓｅ）をＳＣＩＤマウスに静脈内投与した日を０日とした場合の経過日数を示す。

Claims (20)

  1. 式（１）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
    ［Ｒは、無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ１−６アルキル基、無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ３−８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基群Ａから選択される置換基を１〜３個有するＣ３−８シクロアルケニル基を意味し、
    ＸはＣ１−６アルキル基を意味し、
    ＹおよびＺは、同一または相異なって、ハロゲン原子または無置換のもしくは置換基群Ｂから選択される置換基を１〜３個有するＣ１−６アルキル基を意味し、
    ｎは０または１を意味し、
    置換基群Ａはハロゲン原子からなり、
    置換基群Ｂはハロゲン原子からなる。］
  2. Ｒはフルオロブチル基、ペンチル基、シクロヘキシル基、ジフルオロシクロヘキシル基、シクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｘはメチル基である、請求項１または２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｙは塩素原子である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｚは塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. ｎは１である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（２−フルオロペンチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［（１−シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−［（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（１−シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸、
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸および
    ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
  9. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
  10. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
  11. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−｛［１−（シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
  12. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−｛［（１−シクロペント−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
  13. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
  14. ２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（１−シクロヘキス−１−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチルピロリジン−３−イル］酢酸またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0005829689
  15. 請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
  16. 請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、炎症性腸疾患治療剤。
  17. 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１６記載の治療剤。
  18. 請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、フラクタルカイン−ＣＸ３ＣＲ１経路の阻害剤。
  19. 請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、フラクタルカイン阻害剤。
  20. 請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ＣＸ３ＣＲ１阻害剤。
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