EA003510B1 - Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий - Google Patents

Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий Download PDF

Info

Publication number
EA003510B1
EA003510B1 EA200100112A EA200100112A EA003510B1 EA 003510 B1 EA003510 B1 EA 003510B1 EA 200100112 A EA200100112 A EA 200100112A EA 200100112 A EA200100112 A EA 200100112A EA 003510 B1 EA003510 B1 EA 003510B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
6alkyl
alkyl
hydrogen
methyl
formula
Prior art date
Application number
EA200100112A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100112A1 (ru
Inventor
Дэвид Вилльям Энд
Марина Люси Луиз Колс
Жан Пьер Франс Ван Вауве
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200100112A1 publication Critical patent/EA200100112A1/ru
Publication of EA003510B1 publication Critical patent/EA003510B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Данное изобретение относится к использованию замещенных производных имидазолхинолина формул (I), (II) и (III)для получения фармацевтической композиции для лечения артропатий, выбранных из ревматоидного артрита, остеоартрита, болезни Стилла и др.

Description

Настоящее изобретение связано с открытием того факта, что ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы могут использоваться для получения фармацевтической композиции, применяемой при лечении артропатий, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла и подагра.
Ройванен с соавт. (Яошапеп с1 а1., Λπΐιπίίδ апй Яйеитайкт, 40 (9), 1997, 1636-1643) описывают Н-та§ онкогенные точечные мутации в синовиальной оболочке больных артритом (а также здоровых людей). У пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и другими артропатиями были обнаружены мутации в 13 кодоне, а также, что было неожиданным, в 14 кодоне в пораженной артритом синовиальной оболочке, но также и у здоровых контрольных индивидуумов без каких-либо признаков поражения суставов. Так что было неясно, имеют ли указанные мутации отношение к патогенезу заболеваний суставов.
Публикация νΘ-97/21701 описывает получение, фармацевтическую композицию и фармацевтические свойства ингибирующих фарнезилпротеинтрансферазу, производных (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона формул (I), (II) и (III), а также промежуточные продукты формул (II) и (III), которые представляют собой метаболиты ίη νίνο соединений формулы (I). Соединения формул (I), (II) и (III) описываются следующими структурами:
(III) и включают также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или аддитивные соли основания и их стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
X обозначает кислород или серу;
Я1 обозначает водород С1-12алкил, Аг1, Аг2С1 -6алкил, хинолинилС1-6алкил, пиридилС1-6 алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, моно- или ди (С1-6алкил) аминоС1-6алкил, аминоС1-6алкил или радикал формулы -А1к'С(=О)-Я9, -А1к1-8 (О)-Я9 или -А1к1-8 (О2)-Я9, где А1к1 обозначает С1-6алкандиил,
Я9 обозначает гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, С1-8алкиламино или С1-8алкиламино, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Я2, Я3 и Я16 каждый, независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, цианогруппу, С1-6алкил, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилокси, аминоС1-6алкилокси, моноили ди (С1-6алкил) аминоС1-6алкилокси, Аг1, Аг2С1-6 алкил, Аг2окси, Аг2С1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, 4,4-диметилоксазолил; или в случае расположения в соседних позициях, Я2 и Я3, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы:
-О-СН2-О-(а-1)
-О-СН2-СН2-О-(а-2)
-О-СН=СН-(а-3)
-О-СН2-СН2-(а-4)
-О-СН2-СН2-СН2- (а-5) или
-СН=СН-СН=СН- (а-6)
Я4 и Я5 каждый, независимо, обозначает водород, галоген, Аг1, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6 алкилтио, амино, гидроксикарбокил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил8(О)С1-6алкил или С1-6 алкил8 (О)2С1-6алкил;
Я6 и Я7 каждый, независимо, обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-6алкил, С1-6 алкилокси, Аг2окси, тригалогенметил, С1-6алкилтио, ди(С1-6алкил)амино или в случае расположения в смежных позициях, Я6 и Я7 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы:
-О-СН2-О- (с-1) или
-СН=СН-СН=СН- (с-2);
Я8 обозначает водород, С1-6алкил, циано, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкилкарбонилС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6 алкилоксикарбонилС1-6алкил, карбокси-С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, амино С1-6алкил, моноили ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, имидазолил, галогенС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил или радикал формулы: -О-Я10 (Ь-1), -8-Я10 (Ь-2),
-Ы-Я11Я12 (Ь-3), где Я10 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1, Аг2С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил или радикал формулы: -А1к2-ОЯ13 или
-А1к2-НЯ14Я15;
Я11 обозначает водород, С1-12алкил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
Я12 обозначает водород, С1-6алкил, С1-16алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, Аг1, Аг2С1-6алкил, С1-6алкилкарбонилС1-6алкил, натуральную аминокислоту, Аг1карбонил, Аг2С1-6алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, гидрокси, С1-6алкилокси, аминокарбонил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилкарбонил, амино, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбониламино или радикал формулы -А1к2-ОЯ13 или 3
А1к2-ИК14К15, где А1к2 обозначает С1-6алкандиил;
К13 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, гидроксиС1-6алкил Аг1 или Аг2С1-6 алкил;
К14 обозначает водород, С1-6алкил, Аг1 или Аг2С1 -6алкил;
К15 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
К17 обозначает водород, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6 алкилкарбонил, Аг1;
К18 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилокси или галоген;
К19 обозначает водород или С1-6алкил;
Аг1 обозначает фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6алкилокси или галогеном; и
Аг2 обозначает фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6алкилокси или галогеном.
Указанные ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы замедляют рост опухолей ίη νίνο прямым воздействием на рост опухолевой клетки, а также косвенно, за счет ингибирования ангиогенеза (Как. 1. с1 а1., Сапсег Кезеагсй, 55, 4575-4580, 1995). Следовательно, лечение указанными ингибиторами подавляет рост твердой опухоли ίη νίνο, по меньшей мере частично, за счет ингибирования ангиогенеза.
Неожиданно мы обнаружили, что определенные ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы проявляют ίη νίνο противоартритную активность, при этом наблюдаемый эффект может выражаться в снижении как тяжести заболевания, так и частоты заболевания.
Артрит, и в частности, ревматоидный артрит, относится к числу заболеваний суставов, в целом известных как артропатии. Указанные заболевания характеризуются гиперпролиферацией синовиальной мембраны сустава, образованием паннуса и разрушением хрящевой и костной ткани. Артропатии включают ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, полиартрит, подагру, эпидемический полиартрит (инфекция вирусом Росс-Ривера), псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, системную красную волчанку, кроме того, артропатии могут иметь место при синдроме Фелти, болезни Рейтера и синдроме Стилла.
Применяемое в настоящее время лечение артропатии включает использование лекарственных средств, таких как стероиды (например, преднизон), антиревматические средства, модифицирующие заболевание (например, тиомалат золота-натрия, метотрексат, гидроксихлорохин, сульфасалазин) и нестерсидные противовоспалительные средства, а также постельного режима, шинирования пораженных суставов, применения местных тепловых процедур и физиотерапии.
Настоящее изобретение относится к использованию, по меньшей мере, ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы; для получения фармацевтической композиции, применяемой при лечении артропатий, где указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой производное (имидазол-5-ил)метил-2хинолинона формулы (I) или соединение формулы (II) или (III), которые метаболизируются ίη νίνο до соединений формулы (I), и представлены формулами:
их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или аддитивные соли основания и их стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
X обозначает кислород или серу;
К1 обозначает водород С1-12алкил, Аг1, Аг2С1 -6алкил, хинолинилС1-6 алкил, пиридилС1-6 алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, аминоС1-6алкил или радикал формулы -А1к1С(=О)-К9, -А1к1-3 (О) -К9 или -А1к1-3 (О2)-К9, где А1к1 обозначает С1-6алкандиил,
К9 обозначает гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, С1-8алкиламино или С1-8алкиламино, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
К2, К3 и К16, каждый, независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкилокси, С1-6 алкилоксиС1-6алкилокси, аминоС1-6алкилокси, моно-или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси, Аг1, Аг2С1-6алкил, Аг2окси, Аг2С1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С2-6алкенил, 4,4диметилоксазолил или в случае расположения в соседних позициях, К2 и К3, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-О-СН2-О- (а-1),
-О-СН2-СН2-О- (а-2),
-О-СН=СН- (а-3),
-О-СН2-СН2- (а-4),
-О-СН2-СН2-СН2- (а-5) или
-СН=СН-СН=СН- (а-6);
К4 и К5, каждый, независимо, обозначает водород, галоген, Аг1, С1-6алкил, гидроксиС1-6 алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, С1-6алкилокси,
С1_6алкилтио, амино, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил8(О)С1-6алкил или С1-6алкил8 (О)2С1-6алкил;
В6 и В7, каждый, независимо, обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-6алкил, С1-6 алкилокси, Аг2окси, тригалогенметил, С1-6алкилтио, ди (С1-6алкил) амино или при расположении в соседних позициях, В6 и В7, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-О-СН2-О- (с-1) или
-СН=СН-СН=СН- (с-2);
В8 обозначает водород, С1-6алкил, циано, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкилкарбонилС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, карбоксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, амино С1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, имидазолил, галогенС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил или радикал формулы
-О-В10 (Ь-1),
-8-В10 (Ь-2),
-Ы-В11В12 (Ь-3), где В10 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1, Аг2С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил или радикал формулы -А1к2-ОВ13 или -А1к2-ПВ14В15;
В11 обозначает водород, С1-12алкил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
В12 обозначает водород, С1-6алкил, С1-16алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, Аг1, Аг2С1-6алкил, С1-6алкилкарбонилС1-6алкил, натуральную аминокислоту, Аг1 карбонил, Аг2С1-6алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, гидрокси, С1-6алкилокси, аминокарбонил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилкарбонил, амино, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбониламино или радикал формулы -А1к2-ОВ13 или -А1к2-ПВ14В15, где А1к2 обозначает С1-6алкандиил;
В13 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, Аг1 или Аг2С1-6 алкил;
В14 обозначает водород, С1-6алкил, Аг1 или Аг2С1 -6алкил;
В15 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
В17 обозначает водород, галоген, циано, С1-6 алкил, С1-6алкилоксикарбонил, Аг1;
В18 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилоки или галоген;
В19 обозначает водород или С1-6алкил;
Аг1 обозначает фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6алкилокси или галогеном; и
Аг2 обозначает фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6алкилокси или галогеном.
В формулах (I), (II) и (III) В4 или В5 могут также соединяться с одним из атомов азота в имидазольном кольце. В этом случае водород на азоте замещается В4 или В5 радикалом, и значе ния В4 и В5 при таком соединении с азотом ограничены водородом, Аг1, С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, С1-6 алкилоксикарбонилом, С1-6алкил8(О)С1-6алкилом, С1-6алкил8(О)2С1-6алкилом.
В приведенных выше и в последующих определениях галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод; С1-6алкил обозначает с прямой или разветвленной цепью насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие, например, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и другие; С1-8алкил относится к насыщенным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, определенным для С1-6алкила, а также к их высшим гомологам, содержащим от 7 до 3 атомов углерода, таким, например, как гептил или октил; С1-12алкил также относится к С1-8алкилу и к его высшим гомологам, содержащим от 9 до 12 атомов углерода, таким, например, как нонил, децил, ундецил, додецил; С1-16алкил также охватывает С1-12алкил и его высшие гомологи, содержащие от 13 до 16 атомов углерода, такие, например, как тридецил, тетрадецил, пентадецил и гексадецил; С2-6алкенил обозначает с прямой и разветвленной цепью углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и др; С1-6 алкандиил обозначает двухвалентные с прямой цепью и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры. Термин «С(=О)» относится к карбонильной группе, «8(О)» относится с сульфоксиду, и термин «8(О)2» к сульфону. Термин «натуральная аминокислота» относится к натуральной аминокислоте, которая соединяется через ковалентную амидную связующую группу, образованную при высвобождении молекулы воды между карбоксильной группой аминокислоты и аминогруппой в оставшейся части молекул. Примеры натуральных аминокислот включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, пролин, фенилаланин, триптофан, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глютамин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, лизин, аргинин и гистидин.
В контексте настоящего описания фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или аддитивные соли основания включают терапевтически активные формы аддитивных солей нетоксичной кислоты и нетоксичного основания, которые способны образовывать соединения формул (I), (II) и (III). Если соединения формул (I), (II) и (III) обладают основными свойствами, то они могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые аддитивΊ ные соли кислоты при обработке указанных основных форм соответствующей кислотой. Приемлемые кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как гидрогалогеновые кислоты, например, соляную или бромную кислоту, а также серную, азотную, фосфорную и др. кислоты, или органические кислоты, такие, например, как уксусную, пропаноевую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую, малоновую, янтарную (или бутандиоевую кислоту) , малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, птолуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-амино-салициловую, памовую и другие кислоты.
Соединения формул (I) (II) и (III), в том случае, если они обладают кислотными свойствами, могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания при обработке указанной кислотной формы соответствующим органическим или неорганическим основанием. Основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и др; соли, образованные с использованием органических оснований, например, соли на основе бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина и гибрабамина, а также соли, образованные с помощью аминокислот, например, таких, как аргинин, лизин и др.
Термин «аддитивная соль кислоты или основания» включает гидраты и формы добавления растворителей, которые могут образовывать соединения формул (I), (II) и (III). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и др.
В контексте настоящего изобретения термин «стереохимически изомерные формы» соединений формул (I), (II) и (III) обозначает все возможные соединения, полученные из тех же атомов, соединенных той же последовательностью связей, но имеющих различную трехмерную структуру, которую могут иметь соединения формул (I), (II) и (III) и которые не являются взаимозаменяемыми. Если особо не оговорено иное, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может иметь. Такая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формул (I), (II) и (III), как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения формул (I), (II) и (III) могут также существовать в виде своих таутомерных форм. Несмотря на то, что в явном виде из указанных формул эти формы не сле дуют, они также включены в объем настоящего изобретения.
В контексте настоящего описания термин «соединения формул (1), (II) и (III)» включает фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания и все их стереоизомерные формы.
Предпочтительно, заместитель В18 расположен в 5 или 7 положении фрагмента хинолинона, и заместитель В19 расположен в 8 положении, если В18 находится в 7 положении.
Интересными являются соединения формулы (I), в которых X обозначает кислород.
Кроме того, представляют интерес соединения, которые также описываются формулой (I), и где пунктирная линия обозначает связь, так что образуется двойная связь.
Другая группа интересных соединений представляет собой соединения формулы (I), в которой В1 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6 алкилоксиС1-6алкил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил или радикал формулы -А1к1-С(=О)-В9, где АЛ1 обозначает метилен и В9 обозначает С1-8алкиламино, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом.
Еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы (I), в которой В3 обозначает водород или галоген, и В2 обозначает галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6алкилокси, тригалогенметокси или гидроксиС1-6алкилокси.
Еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы (I), в которой В2 и В3 находятся в соседних положениях и, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3).
Еще одна группа интересных соединений представляет собой соединения формулы (I), в которой В5 обозначает водород и В4 обозначает водород или С1-6алкил.
И еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы (I), в которой В7 обозначает водород, и В6 обозначает С1-6алкил или галоген, предпочтительно хлор, и в особенности 4-хлор.
Особый интерес представляет группа соединений формулы (I), в которой В8 обозначает водород, гидрокси, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, циано С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, имидазолил или радикал формулы -NВ11В12, где В11 обозначает водород или С1-12алкил, и В12 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилоксиС1-6 алкилкарбонил или радикал формулы -А1к2ОВ13, в которой В13 обозначает водород или С1-6 алкил.
Предпочтительные соединения включают те соединения, в которых В1 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, ди(С1-6 алкил)аминоС1-6алкил или радикал формулы
А1к1-С (=О)-В9, где А1к1 обозначает метилен, и
В9 обозначает С1-8алкиламино, замещенный С1-6 алкилоксикарбонилом; К2 обозначает галоген, С1_6алкил, С2-6алкенил, С1_6алкилокси, тригалогенметокси, гидроксиС1_6 алкилокси или Аг1, К3 обозначает водород, К4 обозначает метил, соединенный с азотом в 3 положении имидазола, К5 обозначает водород, К6 обозначает хлор, К7 водород, К8 обозначает водород, гидрокси, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, имидазолил или радикал формулы -ΝΡΡ12. где К11 обозначает водород или С1-12алкил, и К12 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил или радикал формулы А1к2-ОК13, в которой К13 обозначает С1-6алкил, К17 обозначает водород и К18 обозначает водород.
Наиболее предпочтительные соединения включают:
4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)метил]-1 -метил2(1Н)-хинолинон;
6- [амино (4 -хлорфенил)- 1-метил-1 Н-имидазол-5-илметил]-4-(3 -хлорфенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинон;
6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 -метил-2(1Н)-хинолинон;
6-[(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил] -4-(3 -этоксифенил)-1-метил-2(1Н)хинолинон моногидрохлорид моногидрат ;
6- [амино (4 -хлорфенил)( 1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинон;
6- [амино (4 -хлорфенил)( 1-метил-1 Н-имидазол-5 -ил)метил]- 1-метил-4-(3 -пропилфенил)2(1Н)-хинолинон;
их стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания, и в частности:
(+)-6- [амино (4 -хлорфенил)(1 -метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил2(1Н)-хинолинон (соединение 75 в табл. 1, приведенной в экспериментальной части); или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.
Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы могут быть введены в состав фармацевтических композиций известными в технике способами, в том, что касается соединений формул (I), (II) и (III), соответствующие примеры могут быть найдены в публикации АО-97/21701. Для получения указанных фармацевтических композиций объединяют терапевтически эффективное количество конкретного соединения в качестве активного ингредиента, необязательно в форме аддитивной соли, с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут представлять собой широкое разнообразие форм, в зависимости от формы желательного для введения препарата. Указанные фармацевтические композиции представляют собой желательно стандартные дозированные формы, пригодные, предпоч тительно, для системного введения, такого как пероральный, чрескожный или парентеральный, а также для местного введения, например, ингаляцией, в виде назального спрея, глазных капель или в виде крема, геля, шампуня и др. Так, например, при изготовлении композиций в пероральной дозированной форме могут использоваться любые традиционные среды, такие, например, как вода, гликоли, масла, спирты и др. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связующие вещества, средства, способствующие дезинтеграции и др. - в случае изготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток. В связи с легкостью использования, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную стандартную дозированную форму, для которой, как очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций в качестве носителя используют обычно стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя могут включаться и другие ингредиенты, например, для того, чтобы улучшить растворимость. Инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I), могут быть также приготовлены в масле для получения форм с пролонгированным действием. Приемлемые для указанных целей масла включают, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые эфиры длинноцепочечных жирных кислот и смеси этих и других масел. Для получения инъецируемых суспензий могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и др. В композициях, применяемых для чрескожного введения, носитель необязательно может включать средство, усиливающее проницаемость, и/или подходящий увлажнитель, необязательно соединенные с соответствующими добавками любой природы в малых пропорциях, при этом указанные добавки не должны оказывать какого-либо заметного отрицательного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать введение композиций в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желательных композиций. Указанные композиции могут вводиться различными способами, например, в виде черезкожного пластыря, в виде локальных аппликаций (κροΐ-οη) или в виде мази. В качестве пригодных для местного нанесения композиций можно назвать все традиционно используемые для местного введения формы, например, кремы, гели, повязки, настойки, пасты, мази, целебные мази, порошки и др. Нанесение указанных композиций может осуществляться, например, с помощью аэрозоля, в частности включающего пропеллент, такой как азот, двуокись углерода, фреон, или это может происходить без использования пропеллен та, как в случае насосного аэрозоля или капель, лосьонов или полутвердых веществ, например, сгущенной композиции, которую можно наносить с помощью тампона. В частности, могут с успехом применяться полутвердые композиции, такие как целебные мази кремы, гели, мази и др.
Представляется особенно подходящим готовить вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной дозированной форме в связи с достигаемыми при этом легкостью введения и равномерностью дозировки. В контексте описания и прилагаемой формулы изобретения, стандартная дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, пригодные в качестве стандартных дозировок, при таком расчете, чтобы каждая стандартная единица, содержащая заданное количество активного ингредиента, оказывала желательное терапевтическое воздействие в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, порции в количестве чайной ложки, порции в количестве столовой ложки и др. и различные их варианты.
Предпочтительно, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, включающей ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы, вводится перорально или парентерально. Такое терапевтически эффективное количество представляет собой то количество, которое эффективно снижает тяжесть симптомов артрита, например, уменьшает припухлость и хрупкость суставов и ослабляет боль, или то количество, которое снижает частоту, например, количество набухших и болезненных суставов. На основе имеющихся в настоящее время данных можно полагать, что фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента (+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3 -хлорфенил)1-метил-2(1Н)-хинолинон (соединение 75), может вводиться перорально в количестве от 10 до 1500 мг ежедневно, в виде разовой дозы или при разделении на большее количество доз. Предпочтительное ежедневное количество варьируется от 100 до 1000 мг.
Лечение артропатий с помощью ингибиторов фарнезилпротеинтрансферазы может быть успешно объединено с лекарственной терапией на основе использования стероидов (например, преднизона), антиревматических средств, модифицирующих заболевание (например, тиомалата золота-натрия, метотрексата, гидроксихлорохина, сульфасалазина) и нестероидных противовоспалительных средств, а также с помощью постельного режима, шинирования пораженных суставов, применения местных тепловых процедур и физиотерапии.
Настоящее изобретение также относится к методу лечения артропатий у млекопитающих, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количестваингибитора фарнезилпротеинтрансферазы.
Экспериментальная часть
В приведенных ниже таблицах показаны соединения формулы (I), их физические характеристики, а также ссылки на примеры, приведенные в публикации ΑΘ-97/21701, в соответствии с которыми рассматриваемые соединения могут быть получены. В фармакологическом примере проиллюстрировано воздействие соединений формулы (I) на индуцированный артрит.
Таблица 1
Соединение Пример № К1 К4а К8 Физические характеристики
3 В.1 СН3 СН3 ОН Т.пл. 233.6°С
4 В.3 СН3 СН3 ОСН3 Т.пл. 140-160°С; С2Н2О4 Н2О
5 В.6 СН3 СН3 Н Т.пл. 165°С; С2Н2О4 Н2О
6 В.5 СН3 СЦСН Н Т.пл. 180°С; С2Н2О4.1/2Н2О
7 В.2 Н СН3 Н Т.пл. 260°С
8 В.2 Н (СН2)3 СН3 ОН -
9 В.4 СН3 (СН2)3 СН3 ОН Т.пл. 174°С
10 В.3 Н СН3 ОСНСОО снсн3 Т.пл. 185°С; 3/2С2Н2О4
11 В.3 СН3 СН3 О(СН2)2 М(СН3)2 Т.пл.120°С
12 В.7 СН3 СН3 СН3 Т.пл.210°С С2Н2О4
13 В.7 СН3 СН3 СН2СН3 Т.пл.196°С; С2Н2О4
14 В.13 СН3 СН3 Ν^ Т.пл. 220°С
72 В.13 СН3 СН3 3/2-(Е)-С4Н4О4
73 В.13 СН3 СН3 Ν^ 2НС1
74 В.8Ь СН3 СН3 Ν^ (А)
75 В.8Ь СН3 СН3 Ν^ ( + )
15 В.3 СН3 СН3 О(СН2)3 ОН Т.пл. 135°С
16 В.3 СН3 СН3 О(СН2)2 СН3 Т.пл.180°С; С2Н2О4.3/2 (Н2О
17 В.3 СН3 СН3 О(СН2)2 О-С6Н5 Т.пл.144°С; 3/2 (С2Н2О4)
18 В.2 Н СЦСЩ ОН -
19 В.4 СН3 СН(СН3)2 ОН Т.пл.254°С
20 В.2 Н (СН2)2 ОСН3 ОН Т.пл. 112°С
21 В.4 СНз (СН2)2 ОСН3 ОН Т.пл. 192°С
22 В.3 СН3 СН3 О(СН2)ОН Т.пл. 198°С
23 В.8а СН3 СН3 ОН Т.пл.150-200°С(А); С2Н2О4
24 В.8а СН3 СН3 ОН Т.пл. 150-200°С; (В); С2Н2О4
25 В.11 СН3 СН3 СН2-СК Т.пл. 154°С
27 В.2 Н (СН2)3 ОСН3 ОН -
28 В.4 СН3 (СН2)3 ОСН3 ОН Т.пл.196°С; Н2О
29 В.3 СН3 СН3 ОСН)ОС Н2СН, Т.пл. 105°С; .3/2(Н2О)
31 В.2 Н СН3 ОН > 260°С
32 В.6 СН3 (СН2)2 ОСН3 Н Т.пл.140°С; 3/2 С2Н2О4
33 В.6 СН3 (СН2)3 ОСН3 Н Т.пл.180°С; НС1
56 В.12 СН3 СН3 \ПСОС'1! С2Н2О4
58 В.11 СН3 СН3 СН2СООС Н2СН3 С2Н2О4 3/2(Н2О)
60 В.11 СН3 СН3 1-имида- золил -
61 В. 21 СН3 СН3 -КИ-СНз Т.пл. 164°С
65 В.2 Н (СН2)3 8ОСН ОН Н2О
66 В.13 СН3 СН3 -\(СП3)2 2С2Н2О4.Н2О Т.пл. 160°С
67 В.13 СН3 СН3 -\Н- (СН2)2О СН3 Т.пл. 216°С
68 В.13 СН3 СН3 -\Н- (СН2)2-ОН -
69 В.7 СН3 СН3 -СН2С1 2С2Н2О4 Т.пл. 220° С
70 В.7 СН3 СН3 -СН2ВГ -
71 * СН3 СН3 -СН2ОН 2С2Н2О4
76 В.4 (СН2)2 ОСН3 СН3 ОН Т.пл. 150°С
77 * СН3 СН3 -СН,ОСН3 2С2Н2О4
Т.пл. 166°С
78 В.13 СН3 СН3 -\Н- ОСН3 Т.пл. 170°С
79 В.20 СН3 СН3 -\Н- СО\Н2 2Н2О
80 * * СН3 СН3 СИТОМ! -
81 В.13 СН3 СН3 -\11-О11 -
82 В.13 СН3 СН3 \Н(СН2) 2\(СН3)2 -
83 В.4 (СН2)2 \(СН3) СН3 ОН 3/2С2Н2О4 3/2Н2О Т.пл. 200°С
84 * СН3 СН3 СНЯСНзф С2Н2О4 Т.пл. 210°С
85 В.4 СН3 СН3 -\(СН3)2 -
86 В.4 СН3 СН3 КНСОСН2 \(СН3)2
87 В.4 СН3 СН3 КН(СН2)9 СН3
88 В.4 СН3 СН3 \Н(СН2)2 КН2
89 В.20 СН3 СН3 М1СОС1! ОСН3 НС1 Т.пл.220°С
90 В.6 СН3 СН3 Н
91 В.20 СН3 СН3 КНСОС Н2С6Н5 С2Н2О4.Н2О Т.пл. 170 °С
92 В.20 СН3 СН3 КНСОС6 Н5 Т.пл.242°С
93 В.20 СН3 СН3 -\НСО- СО\Н2 С2Н2О4.Н2О Т.пл . 1 8 6 ° С
94 В.13 СН3 СН3 -\НС6Н5 Т.пл. 165°С
*:получено при трансформации функциональной группы в соединении 70 **:получено при трансформации функциональной группы в соединении 25.
Таблица 2
Соединение № Пример № К1 К2 К4а К5 К8 Физические характеристики
1 В.1 СН3 Н СН3 Н ОН Т.пл. >250°С
2 В.5 СН3 Н СН3 Н Н Т.пл. 100-110°С
26 В.1 СН3 3-С1 СН3 2-СН3 ОН Т.пл. 200°С
30 В.6 СН3 3-С1 СН3 2-СН3 Н Т.пл.120-140°С; 3/2 (С2Н2О4) Н2О
34 В.1 СН3 3-О-СН2- СН3 СН3 Н ОН Т.пл. 190°С
35 В.6 СН3 3-О-СН2- СН3 СН3 Н Н Т.пл.160-190°С;
36 В.1 СН3 3-О-СН3 СН3 Н ОН НС1.Н2О Т.пл.210°С
37 В.1 СН3 3-О- ΤΙΙ-ΜΊ! СН3 Н ОН Тля. 150-160°С
38 В.1 СН3 3-О- (СН2)-СН3 СН3 Н ОН Т.пл. 150-160°С
49 В.1 СН3 4-О-СН2- СН3 СН3 Н ОН Т.пл. 184.2°С
50 В.1 СН3 3-О-СН- (СН3)2 СН3 Н ОН Т.пл. 147.1°С
51 В.6 СН3 ΜΜΊ ΟΤΙ! СН3 Н Н Т.пл. 164.2°С; 3/2(С2Н2О4)
52 В.6 СН3 3-О<СН2)2- СН3 СН3 Н Н 3/2(С2Н2О4)
53 В.6 СН3 3-О-СН- (СН3)2 СН3 Н Н Т.пл. 133.9°С; С2Н2О4.Н2О
54 В.14 СН3 3-ОН СН3 Н ОН -
64 В.10 СН3 3-ОН СН3 Н ОН НС1.Н2О
55 В.6 СН3 3-ОН СН3 Н Н Т.пл. >250°С
57 В.1 СН3 2-ОС1! СН3 СН3 ОН -
59 В.13 СН3 3-ΚΊΙΤΙ! СН3 Н \Н2 -
95 В.8а СН3 3-ССИСИ^ СН3 Н \Н2 (А)
96 В.8а СН3 3-ΚΊΙΤΙ! СН3 Н \Н2 (В)
62 В.15 СН3 3-(СН2)2\ (СН;); СН3 Н ОН
63 В.11 СН3 ΜΗΙ!)- ОН СН3 Н ОН -
97 В.1 СН3 3СИ2СИ^ СН3 Н ОН -
98 В.13 СН3 ΤΤΊΙΤΙ! СН3 Н \Н2 Т.пл. 240°С
99 В.1 СН3 .Μ'ΙΙΜΙ! СН3 Н ОН -
100 В.13 СН3 .Μ'ΙΙΜΙ! СН3 Н \Н2 -
101 * СН3 3-О- (СИ2)ССИз СН3 Н ОН 3/2 (С2Н2О4) Т.пл. 193°С
102 В.1 СН3 3-СН3 СН3 Н ОН Т.пл.>250°С
103 В.13 СН3 3-СН3 СН3 Н \Н2 -
104 В.1 СН3 3-Вг СН3 Н ОН -
105 В.13 СН3 3-Вг СН3 Н \Н2 -
106 В.1 СН3 3-О-СР3 СН3 Н ОН -
107 В.13 СН3 3-О-СР3 СН3 Н \Н2 Т.пл. 168°С
108 В.1 СН3 3-С6Н5 СН3 Н ОН -
109 В.13 СН3 3-С6Н5 СН3 Н \Н2 -
110 В.1 СН3 3-Р СН3 Н ОН -
111 В.13 СН3 3-Р СН3 Н \Н2 Т.пл. 250°С
112 В.1 СН3 3-(Е)- СН=СН- СН3 СН3 Н ОН Т.пл. 250°С
113 В.2 Н 3-С1 СН3 3-С1 ОН -
114 В.4 СН3 3-С1 СН3 3-С1 ОН -
115 В.1 СН3 3-С1 Н 3-СН3 ОН -
116 В.4 СН3 3-С1 СН3 3-СН3 ОН -
117 * * СНз 3-С\ СН3 Н ОН -
160 В.1 СН3 3-СР3 СН3 Н ОН -
*:получено при трансформации функциональной группы в соединении 54 **:получено при трансформации функциональной группы в соединении 104
Таблица 3
Таблица 6
Соединение № Пример № К1 К3 Физические характеристики
39 В.4 СН2СО\НСН(СООСН3) (СН2СН (СН3) 2) Н Т.пл. 240°С (8)
40 В.4 СН2-2-хинолинил Н Т.пл.240°С; 2 НС1
41 В.4 СН2СО\НСН(СООСН3) (СН2СН(СН3)2) ОН Т.пл.>260°С (8)
Таблица 4
-К*
* Д Е к»
А Τί Н—к6
1 СН;
Соединение № Пример № X К2 К3 К16 К8 Физические характеристики
124 В.1 О Двойная связь 3-ОСН3 4- ОСН3 5-ОСН3 ОН Тпл. 230°С
125 В.13 О Двойная связь 3-ОСН3 4- ОСН3 5-ОСН3 \п2 Тпл. 218'С
126 В.1 О Одинарная связь 3-С1 Н Н ОН С2 Н2О4 Тпл. 160°С
127 В.1 О Одинарная 3-С1 Н Н ОН -
128 В.16 8 Двойная связь 3-С1 Н Н Н -
Таблица 7
Соединение № При- мер № К2 К4 К5а К6 К8 Физические характеристики
42 В.6 Н Н Н 4-С1 Н Т.пл. 170°С; С2Н2О4.1/2Н2О
43 В.10 Н Н Н 4-С1 ОН Т.пл. 180°С; Н2О
44 В.5 Н Н СН3 4-С1 Н Т.пл. 152°С
45 В.6 3-С1 Н Н 4-С1 Н Т.пл. 175°С; С2Н2О4
46 В.5 3-С1 Н СН2СН3 4-С1 Н Т.пл. 132°С; С2Н2О4
47 В.5 3-С1 Н СН3 4-С1 Н Т.пл.115°С; . 3/2С2Н2С4
48 В.9 3-С1 Н СН3 4-С1 ОН Т.пл. 230°С
118 В.4 3-С1 3-СН3 СН3 4-С1 ОН Т.пл. 222°С
Таблица 5
I сн3
Соединение № Пример № -К2-К3- К6 К8
119 В.1 -О-СН2-О- 4-С1 ОН
120 В.13 -О-СН2-О- 4-С1 \Н2
121 В.1 -О-СН2-СН2-О- 4-С1 ОН
122 В.13 -О-СН2-СН2-О- 4-С1 \Н2
123 В.1 -О-СН=СН- 4-С1 ОН
Соединение № Пример № К1 К17 К18 К19 К8 Физические характеристики
129 В.17 Н С\ Н Н Н Т.пл.202 °С
130 В.4 СН3 С\ Н Н Н
131 В.17 Н С\ Н Н ОН -
132 В.4 СН3 С\ Н Н ОН -
133 В.17 Н С\ Н Н -СН:гС\
134 В.4 СН3 С\ Н Н -СН2С\ Т.пл. 138°С
135 В.18 Н СН3 Н Н ОН -
136 В.4 СН3 СН3 Н Н ОН -
137 В.13 СН3 СН3 Н Н \Н2 Т.пл.>250 °С
138 В.18 Н С6Н5 Н Н Н -
139 В.4 СН3 С6Н5 Н Н Н 3/2(С2Н2О4) Т.пл.180°С
140 В.18 Н С6Н5 Н Н ОН -
141 В.4 СН3 С6Н5 Н Н ОН -
142 В.13 СН3 С6Н5 Н Н \Н2 -
143 В.13 СН3 С1 Н Н \Н2 -
144 В.17 Н -СО ОСН2С Н3 Н Н ОН -
145 В.4 СН3 -СО ОСН2С Н3 Н Н ОН -
146 В.1 СН3 Н 8-СН3 Н ОН -
147 В.13 СН3 Н 8-СН3 Н \Н2 Н2О
148 В.1 СН3 Н 7-С1 Н ОН -
149 В.1 СН3 Н 7-СН3 Н ОН -
150 В.1 СН3 Н 5-СН3 Н ОН -
151 В.1 СН3 Н 8- ОСН3 Н ОН -
161 В.1 СН3 Н 7-СН3 3- СН3 ОН Т.пл.255 °С
Таблица 8
Соединение № При- мер № К2 К3 К6 К7 К8 Физические характеристики
152 В.1 3- ОСН2СН3 Н 4-ОСН2СН3 Н ОН 3/2 (С2П2О1)
153 В.1 3-С1 Н Н Н ОН
154 В.1 3-С1 Н 4-СН3 Н ОН
155 В.1 3-С1 Н 4-ОСН3 Н ОН
156 В.1 3-С1 Н 4-СР3 Н ОН
157 В.1 3-С1 Н 2-С1 4-С1 ОН
158 В.1 3-С1 5-С1 4-С1 Н ОН
159 Β.1 XI 3 хп з. о н 4-С1 Н СН
162 Β.1 3-С1 н 4-8-СН3 Н ОН Т.пл. 169°С С2Н2О4. НО;
163 Β.1 3-С1 н Н ОН Т. пл., разложения> 172°С
164 Β.1 3-С1 н -СН=СНСН=СН-* ОН С2Н2О 4
*: К6 и К7, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал между положениями 3 и 4 на фенильной группировке.
Фармакологические примеры
Пример 1. Профилактическое применение
Самцов мышей линии ΌΒΑ1/1 на 0 день и на 21 день иммунизируют внутрикожно коллагеном типа II, эмульгированным в полном адъюванте Фрейнда. Обработку мышей начинают на 20 день (по 10 животных в каждой группе). Мышам дают перорально два раза в день (с интервалом в 6 ч) носитель [ДМСО: кремофор: 0,9% раствор №1С1. 1:1:8 (объем/объем/объем)] или соединение 75 в дозе 100 мг/кг. Три раза в неделю оценивают симптомы артрита. Животных обрабатывают до 36 дня, на 37 день их умерщвляют, отбирают кровь для анализа на наличие антител к коллагену, проводят радиографию и фиксируют лапы для гистологического анализа. Соединение не демонстрирует каких-либо признаков токсичности и также не отмечается случаев летального исхода.
Обученный персонал регулярно оценивает в лабораторных условиях тяжесть и частоту возникновения симптомов артрита, не имея информации о том, какие животные получали носитель, а какие лекарство.
В табл. 9 приведены результаты оценки симптомов артрита в виде среднего показателя. Для каждой исследуемой лапы приведен оценочный балл, варьируемый от 0 (норма) до 2 (максимальная степень красноты и набухания).
Подсчитывают суммарный балл для 4 лап и определяют его среднее значение для 10 животных в группе (это и будет средний показатель, характеризующий артрит). При этом видно, что соединение 75 заметно снижает указанный артритный показатель.
Таблица 9. Средний артритный показатель
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0,00 0,00
24 0,28 0,05
27 1,53 0,60
29 4,23 0,90
31 4,65 1,03
34 5,08 0,80
36 4,95 0,75
37 4,90 0,80
В табл. 10 приведены данные по уровню заболеваемости артритом. В группе, обработанной носителем, уровень заболеваемости составляет 9 или 10 животных на группу. Тогда как уровень заболеваемости в группе, обработанной соединением 75, составляет 7 или 8 животных из 10.
Таблица 10. Уровень заболеваемости артритом (% пораженных животных)
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0 0
24 30 20
27 60 40
29 90 80
31 90 70
34 100 60
36 100 70
37 100 60
В табл. 11 приведены суммированные данные по частоте встречаемости анкилоза как показателя прогрессирования артрита. При осмотре лап их оценивают следующим образом: 0 анкилоз отсутствует, 1 - анкилоз имеется. И вновь подсчитывают обобщенные данные для четырех лап и определяют среднее значение для 10 животных. В конце эксперимента показано, что балл по анкилозу в группе, обработанной носителем (3,1), явно превосходит данный показатель в группе, обработанной соединением 75 (1,2).
Таблица 11. Оценка анкилоза
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0,00 0,00
24 0,00 0,00
27 0,70 0,30
29 2,20 0,80
31 2,30 1,10
34 2,90 1,20
36 3,70 1,40
37 3,10 1,20
В табл. 12 приведены данные по встречаемости анкилоза. В группе, обработанной носи19 телем, частота встречаемости составляет от 90 до 100% и только 60% - в группе, обработанной соединением 75.
Таблица 12. Частота встречаемости анкилоза (% пораженных животных)
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0 0
24 0 0
27 50 10
29 80 50
31 90 50
34 100 50
36 100 60
37 100 60
В табл. 13 указано количество пораженных лап в группе, обработанной носителем, и в группе, обработанной исследуемым соединением, соединение 75 снижает этот показатель.
Таблица 13. Среднее число пораженных лап
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0,00 0,00
24 0,40 0,20
27 1,60 0,80
29 2,80 1,30
31 2,80 1,70
34 3,30 1,20
36 3,20 1,30
37 3,20 1,30
Следует сделать вывод о том, что пероральное введение соединения 75 два раза в день исследуемым животным, у которых артрит вызван коллагеном типа II, снижает средний балл, характеризующий развитие артрита, при этом благоприятный эффект проявляется как в снижении тяжести заболевания (меньший балл при оценке одной лапы), так и в снижении уровня заболеваемости (меньшее число пораженных лап).
Пример 2. Терапевтическое применение
Самцов мышей линии ΌΒΑ1/1 на 0 день и на 21 день иммунизируют внутрикожно коллагеном типа II, эмульгированным в полном адъюванте Фрейнда. Обработку мышей начинают на 30 день (по 10 животных в каждой группе, животных распределяют случайным образом, так чтобы обе группы в начале обработки имели сходные показатели по артриту). Мышам дают перорально носитель [ДМСО: кремофор: 0,9% раствор №1С1. 1:1:8 (объем/объем/объем)] или соединение 75 в дозе 100 мг/кг. Три раза в неделю оценивают по балльной системе симптомы артрита. Обработку животных проводят до 49 дня, на 50 день их умерщвляют, отбирают кровь для анализа на наличие антител к коллагену и проводят радиографию. При использовании соединения не обнаруживается каких-либо признаков токсичности и не отмечается случаев летального исхода.
Обученный персонал регулярно оценивает в лабораторных условиях тяжесть и частоту встречаемости симптомов артрита, не имея информации о том, какие животные получали носитель, а какие лекарство.
В табл. 14 приведены результаты оценки симптомов артрита в виде среднего показателя. Для каждой исследуемой лапы приведен оценочный балл, варьируемый от 0 (норма) до 2 (максимальная степень красноты и набухания). Подсчитывают суммарный балл для 4 лап и определяют его среднее значение для 10 животных в группе (это и будет средний показатель, характеризующий артрит). При этом видно, что соединение 75 заметно снижает указанный артритный показатель.
Таблица 14. Средний артритный показатель
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0,00 0,00
24 0,00 0,03
28 3,75 3,50
29 4,08 4,25
31 4,98 4,03
34 5,18 3,80
36 4,80 3,00
38 4,73 3,20
41 4,88 3,45
43 4,18 2,15
45 3,28 1,33
48 2,55 1,58
50 2,33 0,88
В табл. 15 представлены данные по частоте встречаемости симптомов артрита. В начале обработки частота встречаемости составляла 100%. В конце курса обработки частота встречаемости в группе, обработанной носителем, снизилась до 80%, тогда как в группе, обработанной соединением 75, указанная частота встречаемости составляла 60%.
Таблица 15. Уровень заболеваемости артритом (% пораженных животных)
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0 0
24 0 10
28 90 90
29 100 100
31 100 100
34 100 100
36 100 90
38 100 90
41 100 90
43 100 90
45 80 100
48 90 60
50 80 60
В табл. 16 приведены суммированные данные по частоте встречаемости анкилоза как показателя прогрессировать артрита. При осмотре лап их оценивают следующим образом: 0 - анкилоз отсутствует, 1 - анкилоз имеется. И вновь подсчитывают обобщенные данные для четырех лап и определяют среднее значение для 10 животных. Анкилоз начинает развиваться примерно на 30 день. В ходе всего периода лечения уровень анкилоза был ниже в группе, обработанной лекарственным средством, чем в группе, обработанной носителем.
Таблица 16. Оценка анкилоза
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0,00 0,00
24 0,00 0,00
28 0,00 0,00
29 0,00 0,00
31 1,40 0,80
34 3,00 2,50
36 3,10 2,40
38 3,00 2,60
41 2,60 1,70
43 3,00 2,20
45 2,60 1,90
48 2,90 2,10
50 1,20 0,80
В табл. 17 приведены данные по встречаемости анкилоза. Не было обнаружено четкого различия между группой, обработанной носителем, и группой, обработанной лекарственным средством.
Таблица 17. Частота встречаемости анкилоза (% пораженных животных)
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0 0
24 0 0
28 0 0
29 0 0
31 90 60
34 100 90
36 100 90
38 100 100
41 80 70
43 100 80
45 80 80
48 90 90
50 40 40
В табл. 18 указано среднее число пораженных лап в группе, обработанной носителем, и в группе, обработанной исследуемым соединением, видно, что соединение 75 снижает этот показатель.
Таблица 18. Среднее число пораженных лап
Дни после иммунизации Носитель (2х) Соединение 75 100 мг/кг (2х)
22 0,00 0,00
24 0,00 0,10
28 2,20 2,40
29 2,50 2,70
31 2,90 2,80
34 3,00 2,60
36 3,00 2,20
38 2,90 2,60
41 3,00 2,40
43 2,70 2,20
45 2,50 1,90
48 2,50 1,50
50 1,90 1,20
В табл. 19 приведены данные по радиографической оценке каждой исследуемой мыши. Для каждой лапы баллы варьируют от 0 (норма) до 2 (отмечается деформация лапы). Суммируются баллы по четырем лапам.
Таблица 19. Индивидуальная радиографическая оценка мышей
Носитель Соединение 75, 100 мг/кг
0,5 3,0
1,5 4,75
1,25 2,0
5,00 2,5
5,25 2,5
2,5 1,0
4,0 0,0
7,0 0,0
6,5 5,25
6,5 2,0
Среднее значение: 4,0 Среднее значение: 2,3
Медиана: 4,5 Медиана: 2,25
В заключение следует отметить, что введение соединения 75 мышам снижает проявление симптомов артрита (набухание лап, встречаемость анкилоза и повреждение связок, наблюдаемое при радиографии).
Пример 3. Артрит, индуцированный МусоЬас!егшт Ьи1упсит, у крыс Льюиса
Самцов крыс Льюиса 8РР линии (СНаг1с5 Рй'сг. весом 225-275 г) держат в отдельных клетках в стандартных лабораторных условиях (температура 21±2°С, относительная влажность 65±15%, 12-часовой цикл чередования светатемновой фазы). Клетки МусоЬас!егшт Ьи1упсит (убитые тепловой обработкой и суспендированные в парафиновом масле с концентрацией 5 мг/мл, в количестве 0,5 мл) инокулируют крысам внутрикожно у основания хвоста. На 14 день после инокуляции сравнивают значения диаметров задних лап (0) и тибиотарзальных суставов (Σ014) с исходными значениями указанных диаметров (Σ00), и крыс с заметной припухлостью (Λ 014-0>6,0 мм) распределяют по разным группам обработки (п=6, одну с небольшим, одну с промежуточным и одну с сильным увеличением размера диаметра).
На 14 день и затем еще через одну неделю после начала обработки, т.е. на 21 день, измеряют вес тела и диаметр лап животных. Вычисляют также потребление пищи и отмечают число умерших животных к 21 дню. Припухлость лап к 21 дню выражают в виде процента от исходного уровня воспаления, имевшегося на начало обработки (14 день). В каждый экспериментальный протокол включают контрольных животных. Исследуемые соединения вводят в виде лечебного питания. Для этой цели соединения смешивают с размолотыми гранулами в такой пропорции, чтобы приблизительно получить дневную дозу. Лечебное питание вводят до насыщения в течение всего эксперимента. Реальную дозу оценивают умножением на количество потребленной пищи с содержанием в ней исследуемого соединения в нужной концентрации.
На основании частоты распределения ряда контрольных данных (п=181) устанавливают индуцированные лекарством эффекты по принципу «все или ничего». В течение 1 недели эксперимента изменение среднего размера тела в контрольной популяции представляло собой снижение на 7 г. Только у 8 из 186 контрольных крыс (4,3%) отмечалось снижение веса тела более чем на 21 г, что является принятым критерием, определяющим усугубления снижения веса тела под действием МусоЬас1сгшт. И только у 5 из 186 контрольных крыс (2,7%) наблюдалось повышение веса тела более, чем на 10 г, что служит признанным критерием реверсирования процесса снижения веса тела под действием МусоЬас1сгшт. В том же ряду контрольных животных припухлость лап на 21 день составляла 117% относительно исходного значения этого показателя на 14 день. Только у 4 крыс (2,1%) наблюдается процент припухлости ниже 80%, что служит признанным критерием наличия противовоспалительной активности. У шестнадцати контрольных крыс (8,6%) отмечается процент припухлости свыше 150%, что рассматривается как критерий, указывающий на тенденцию развития провоспалительной активности. У пяти контрольных крыс (2,7%) отмечается процент припухлости свыше 170%, что принято рассматривать как критерий, указывающий на наличие провоспалительной активности.
В табл. 20 суммированы результаты, полученные с различными дозами соединения 75.
Таблица 20
Доза мг/кг # % изменения веса тела % изменения припухлости
# < -21% #>10% Сред нее знач. #<80% #>150% #>170% Среднее знач.
160 6 4 0 -24% 3 0 0 79%
80 6 4 0 -19% 3 0 0 86%
40 6 0 0 -9% 0 0 0 94%
# - число животных

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение, по меньшей мере, ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы для получения фармацевтической композиции для лечения артропатий, где указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I) или соединение формулы (II) или (III), которое метаболизируется ίη νινο до соединения формулы (I), и при этом указанные соединения представлены следующими структурами:
    их стереоизомерную форму, фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
    X обозначает кислород или серу;
    К? обозначает водород С’мщлкил. Аг1, Аг2С1 -6алкил, хинолинилС1-6алкил, пиридилС1-6 алкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, аминоС1-6алкил или радикал формулы -А1к'С(=О)-К9, -А1к1-8(О)-К9 или -А1к-^ΟΕ-ΙΕ где А1к1 обозначает С1-6алкандиил,
    К9 обозначает гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, С1-8алкиламино или С1-8алкиламино, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
    К2, К3 и К16, каждый независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, цианогруппу, С1-6 алкил, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилокси, аминоС1-6алкилокси, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси, Аг1, Аг2С1-6алкил, Аг2окси, Аг2С1-6алкилокси, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С1-6алкенил, 4,4-диметилоксазолил; или в случае расположения в соседних позициях, К2 и К3, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
    -О-СН2-О- (а-1), -О-СН2-СН2-О- (а-2), -О-СН=СН- (а-3), -О-СН2-СН2- (а-4), -О-СН2-СН2-СН2- (а-5) или -СН=СН-СН=СН- (а-6); К4 и К5, каждый независимо, обозначает
    водород, галоген, Аг1, С1-6алкил, гидроксиС1-6 алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, амино, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил8(О)С1-6алкил или С1-6алкил8(О)2С1-6алкил;
    К6 и К7, каждый независимо, обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-6алкил, С1-6 алкилокси, Аг2окси, тригалогенметил, С1-6алкилтио, ди(С1-6алкил)амино или в случае расположения в смежных позициях, К6 и К7, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
    -О-СН2-О- (с-1) или
    -СН=СН-СН=СН- (с-2);
    К8 обозначает водород, С1-6алкил, циано, гидроксикарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6 алкилкарбонилС1_6алкил, цианоС1_6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1_6алкил, карбокси-С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, аминоС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, имидазолил, галогенС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил или радикал формулы
    -О-Я10 (Ь-1),
    -8-Я10 (Ь-2),
    -Ы-Я11Я12 (Ь-3), где Я10 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1, Аг2С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил или радикал формулы А1к2-ОЯ13 или -А1к2-ЛЯ14Я13;
    Я11 обозначает водород, С1-6алкил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
    Я12 обозначает водород, С1-6алкил, С1-16алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, Аг1, Аг2С1-6алкил, С1-6алкилкарбонилС1-6алкил, натуральную аминокислоту, Аг1 карбонил, Аг2С1-6алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, гидрокси, С1-6алкилокси, аминокарбонил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилкарбонил, амино, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбониламино или радикал формулы -А1к2-ОЯ13 или -А1к2-ИЯ14Я15, где А1к2 обозначает С1-6алкандиил;
    Я13 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, Аг1 или Аг2С1-6 алкил;
    Я14 обозначает водород, С1-6алкил, Аг1 или Аг2С1 -6алкил;
    Я15 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1 или Аг2С1-6алкил;
    Я17 обозначает водород, галоген, циано, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1;
    Я18 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилокси или галоген;
    Я19 обозначает водород или С1-6алкил;
    Аг1 обозначает фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6алкилокси или галогеном; и
    Аг2 обозначает фенил или фенил, замещенный С1-6алкилом, гидрокси, амино, С1-6алкилокси или галогеном.
  2. 2. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой X обозначает кислород.
  3. 3. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой пунктирная линия обозначает связь.
  4. 4. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой Я1 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил или моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил.
  5. 5. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в кото рой Я3 обозначает водород и Я2 обозначает галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6алкилокси, тригалогенметокси или гидроксиС1-6алкилокси.
  6. 6. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой Я8 обозначает водород, гидрокси, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил, имидазолил или радикал формулы -ИЯ11Я12, где Я11 обозначает водород или С1-6алкил и Я12 обозначает водород, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, гидрокси или радикал формулы -А1к2ОЯ13, где Я13 обозначает водород или С1-6алкил.
  7. 7. Применение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой
    4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)метил]-1 -метил2(1Н)-хинолинон,
    6-[амино(4-хлорфенил)- 1-метил-1Н-имидазол-5-илметил]-4-(3 -хлорфенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинон;
    6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 метил-2(1Н)-хинолинон;
    6-[(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил] -4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1Н)хинолинон моногидрохлорид моногидрат;
    6-[амино(4-хлорфенил)( 1-метил-1Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 метил-2(1Н)-хинолинон и
    6-[амино(4-хлорфенил)( 1-метил-1Нимидазол-5 -ил)метил]-1 -метил-4-(3 пропилфенил)-2(1Н)-хинолинон, их стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания.
  8. 8. Применение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой (+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Нимидазол-5 -ил)метил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил2(1Н)-хинолинон или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.
  9. 9. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции вводят перорально или парентерально.
  10. 10. Применение по п.8, в котором терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции вводят перорально в количестве от 10 до 1500 мг ежедневно, либо в виде разовой дозы, либо при разделении на большее число приемов.
  11. 11. Применение по п.1, в котором указанная артропатия представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, полиартрит, подагру, эпидемический полиартрит (инфекцию вирусом Росс-Ривера), псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, системную красную волчанку или артропатию, наблюдаемую при синдроме Фелти, болезни Рейтера или синдроме Стилла.
EA200100112A 1998-07-06 1999-06-30 Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий EA003510B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98202258 1998-07-06
PCT/EP1999/004546 WO2000001386A1 (en) 1998-07-06 1999-06-30 Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100112A1 EA200100112A1 (ru) 2001-06-25
EA003510B1 true EA003510B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=8233891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100112A EA003510B1 (ru) 1998-07-06 1999-06-30 Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6451812B1 (ru)
EP (1) EP1094815B1 (ru)
JP (1) JP4491136B2 (ru)
KR (1) KR100674122B1 (ru)
CN (1) CN1170538C (ru)
AP (1) AP1597A (ru)
AT (1) ATE253914T1 (ru)
AU (1) AU762470B2 (ru)
BG (1) BG64939B1 (ru)
BR (1) BR9911869A (ru)
CA (1) CA2337800C (ru)
CZ (1) CZ302269B6 (ru)
DE (1) DE69912790T2 (ru)
DK (1) DK1094815T3 (ru)
EA (1) EA003510B1 (ru)
EE (1) EE04579B1 (ru)
ES (1) ES2212580T3 (ru)
HK (1) HK1034450A1 (ru)
HR (1) HRP20000904A2 (ru)
HU (1) HU229358B1 (ru)
ID (1) ID27199A (ru)
IL (2) IL140720A0 (ru)
MY (1) MY122189A (ru)
NO (1) NO318338B1 (ru)
NZ (1) NZ509647A (ru)
PL (1) PL193296B1 (ru)
PT (1) PT1094815E (ru)
SI (1) SI1094815T1 (ru)
SK (1) SK285231B6 (ru)
TR (1) TR200003882T2 (ru)
TW (1) TW557212B (ru)
UA (1) UA64797C2 (ru)
WO (1) WO2000001386A1 (ru)
ZA (1) ZA200100152B (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9911869A (pt) 1998-07-06 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias
DE60008206T2 (de) 1999-11-30 2004-12-02 Pfizer Products Inc., Groton Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
AU2001293829A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives
ATE409189T1 (de) 2000-09-25 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate
US7067531B2 (en) 2000-09-25 2006-06-27 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2002214056A1 (en) 2000-11-21 2002-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
US7129356B2 (en) 2000-12-27 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
DE60119383T2 (de) * 2000-12-27 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferasehemmende 4-heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate
WO2002098370A2 (en) * 2001-03-02 2002-12-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
US6706699B2 (en) * 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
US6713462B2 (en) 2001-06-21 2004-03-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolinones and uses thereof
ES2323265T3 (es) 2001-12-19 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.
AU2003223970B2 (en) 2002-03-22 2008-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
CA2481480C (en) 2002-04-15 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
WO2005042743A2 (en) 2003-08-18 2005-05-12 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
EP1691812A4 (en) 2003-11-20 2010-01-13 Childrens Hosp Medical Center GTPASE INHIBITORS AND METHOD OF USE
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
JP2007538004A (ja) * 2004-03-18 2007-12-27 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
AU2005299355A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Llc Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP5153613B2 (ja) 2005-03-18 2013-02-27 メディミューン，エルエルシー 抗体のフレームワーク・シャッフル
CA2613512A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
US7826982B2 (en) 2005-07-29 2010-11-02 Children's Hospital Medical Center Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE
EP1968591A4 (en) 2005-12-23 2010-02-17 Link Medicine Corp TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
MY162024A (en) 2006-08-28 2017-05-31 La Jolla Inst Allergy & Immunology Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
EP2068923A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES
WO2008147788A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
US8232402B2 (en) 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
BRPI0920927A2 (pt) 2008-11-13 2019-09-24 Link Medicine Corp derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos
FR2967353B1 (fr) * 2010-11-16 2013-08-16 Centre Nat Rech Scient Derives de quinolinone
EP2668210B1 (en) 2011-01-26 2020-06-17 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
BR112015001459B1 (pt) 2012-07-25 2023-02-14 Celldex Therapeutics, Inc Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo, conjugado, usos dos mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, célula isolada, kit, método in vitro para inibir atividade da kit, método para produzir um anticorpo
WO2014059028A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
WO2014062667A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
PE20150778A1 (es) 2012-10-16 2015-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t
EP3003390B1 (en) 2013-06-06 2021-07-07 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
RU2699289C2 (ru) 2013-08-26 2019-09-04 Байонтек Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, КОДИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ СИАЛИРОВАННОГО АНТИГЕНА ЛЬЮИСАа ЧЕЛОВЕКА
WO2015057203A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) * 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
AU2015271685B2 (en) 2014-06-04 2021-02-18 Biontech Research And Development, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
US10766959B2 (en) 2014-12-11 2020-09-08 Pierre Fabre Medicament Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof
CN114504652A (zh) 2015-03-03 2022-05-17 科马布有限公司 抗体、用途和方法
PT3277842T (pt) 2015-08-17 2019-09-05 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
EP3383908A1 (en) 2015-12-02 2018-10-10 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
EP3909983A1 (en) 2015-12-02 2021-11-17 STCube & Co. Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3838275A1 (en) 2016-11-03 2021-06-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
JP2020522512A (ja) 2017-05-31 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
JP7369038B2 (ja) 2017-05-31 2023-10-25 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
US11707522B2 (en) 2017-10-13 2023-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Human antibodies to Tn antigen
AU2019306165A1 (en) 2018-07-20 2021-02-25 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
US5574025A (en) * 1994-10-26 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
FR2729390A1 (fr) * 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
SI1162201T1 (sl) * 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze
CA2251716A1 (en) 1996-04-15 1997-10-23 W. Gillies Mckenna Sensitization of cells to radiation and chemotherapy
WO1998002436A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
TW591030B (en) * 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
GB2323783A (en) * 1997-04-02 1998-10-07 Ferring Bv Group Holdings Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2288140C (en) 1997-04-25 2007-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
TR200003580T2 (tr) 1997-06-17 2002-10-21 Schering Corporation Farnesil protein transferazı'nın önlenmesine mahsus benzo(5,6)siklohepta(1,2-B)piridin türevleri
CA2336624C (en) 1998-07-06 2008-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties
BR9911869A (pt) 1998-07-06 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias
JP3495706B2 (ja) * 1998-08-27 2004-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体
JP5574025B1 (ja) * 2013-06-25 2014-08-20 大日本印刷株式会社 飲料供給系配管の殺菌方法及び装置

Also Published As

Publication number Publication date
CZ302269B6 (cs) 2011-01-19
SK19872000A3 (sk) 2001-08-06
EP1094815A1 (en) 2001-05-02
BR9911869A (pt) 2001-03-27
EE04579B1 (et) 2006-02-15
MY122189A (en) 2006-03-31
TR200003882T2 (tr) 2001-06-21
AP2001002058A0 (en) 2001-03-31
TW557212B (en) 2003-10-11
SI1094815T1 (en) 2004-04-30
PL345352A1 (en) 2001-12-17
HRP20000904A2 (en) 2001-12-31
DE69912790T2 (de) 2004-09-23
CA2337800A1 (en) 2000-01-13
PL193296B1 (pl) 2007-01-31
JP4491136B2 (ja) 2010-06-30
NZ509647A (en) 2003-12-19
SK285231B6 (sk) 2006-09-07
NO318338B1 (no) 2005-03-07
BG64939B1 (bg) 2006-10-31
KR20010052771A (ko) 2001-06-25
DK1094815T3 (da) 2004-03-29
EP1094815B1 (en) 2003-11-12
HUP0103670A3 (en) 2003-01-28
CN1308535A (zh) 2001-08-15
HK1034450A1 (en) 2001-10-26
ID27199A (id) 2001-03-08
US6451812B1 (en) 2002-09-17
PT1094815E (pt) 2004-04-30
BG105110A (en) 2001-11-30
JP2002519379A (ja) 2002-07-02
ZA200100152B (en) 2002-01-07
EA200100112A1 (ru) 2001-06-25
AU762470B2 (en) 2003-06-26
NO20010053D0 (no) 2001-01-04
AP1597A (en) 2006-04-26
HUP0103670A2 (hu) 2002-02-28
KR100674122B1 (ko) 2007-01-26
UA64797C2 (ru) 2004-03-15
CA2337800C (en) 2007-12-04
CZ20004778A3 (en) 2001-05-16
HU229358B1 (en) 2013-11-28
AU4780699A (en) 2000-01-24
CN1170538C (zh) 2004-10-13
EE200000770A (et) 2002-04-15
WO2000001386A1 (en) 2000-01-13
DE69912790D1 (de) 2003-12-18
NO20010053L (no) 2001-03-02
IL140720A0 (en) 2002-02-10
ATE253914T1 (de) 2003-11-15
IL140720A (en) 2008-08-07
ES2212580T3 (es) 2004-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003510B1 (ru) Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий
JP2001504437A (ja) 免疫抑制性化合物および方法
SE465462B (sv) 6-brom-5-hydroxi-4-dimetylaminometyl-1-metyl-2-fenyltiometylindol-3-karbonsyra etylester-hydroklorid i monohydratform, foerfarande foer framstaellning av densamma och paa hydrokloriden i monohydratform baserat laekemedelspreparat med antivirusverkan interferoninducerande och immunomodulerande verkan
JP7050336B2 (ja) 重水素化化合物及びその医薬的用途
CN109761958A (zh) 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途
TW200927110A (en) Methods for attaining enhanced sexual wellness using anhydrous compositions
US5244923A (en) Use of 2-(phenoxypropanolamino) ethoxphenoxy-acetic acid and its derivatives to inhibit gastrointestinal motility
US10343997B1 (en) Ursolic acid derivatives
CN109400571B (zh) 具有α1-受体阻断活性的异色满-4-酮类衍生物或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN106265677B (zh) 一种防治溃疡性结肠炎的药物组合物及其应用
CN107206002B (zh) 尿酸性或痛风性疾病的预防或治疗
JP2000500765A (ja) ロイコトリエン拮抗剤としてのジオール含有キノリン誘導体
JPS61172820A (ja) カルシウム拮抗剤
JP2535633B2 (ja) エチル ６―ブロモ―５―オキシ―４―ジメチルアミノメチル―１―メチル―２―フェニルチオメチルインド―ル―３―カルボキシレ―ト ハイドロクロライド モノハイドレ―ト，その調製方法、それを含む抗ウイルス性，インタ―フェロン―誘導及び免疫変調効果を持つ薬剤の調製
MXPA01000134A (en) Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies
WO2022058614A1 (en) Thionoester-derivative of rabeximod for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders
Dąbrowska-Maś et al. New approaches to the synthesis of diclofenac choline
KR20210069787A (ko) 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
JP2003532867A (ja) より少ない副作用を有するヌクレオチド合成阻害剤の検出方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU