HU229358B1 - Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies - Google Patents
Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies Download PDFInfo
- Publication number
- HU229358B1 HU229358B1 HU0103670A HUP0103670A HU229358B1 HU 229358 B1 HU229358 B1 HU 229358B1 HU 0103670 A HU0103670 A HU 0103670A HU P0103670 A HUP0103670 A HU P0103670A HU 229358 B1 HU229358 B1 HU 229358B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- alkoxy
- compound
- Prior art date
Links
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title description 3
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 title 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 167
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 amyloxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 16
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 208000007887 Alphavirus Infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100110007 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) asd-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQUMJNDQVOTAZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)(O)C(O)=O HPQUMJNDQVOTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SIRFVGWDRUJXAR-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=NNC(=O)C2=C1 SIRFVGWDRUJXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043183 Teething Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- YTDSHPUZEWSEHU-UHFFFAOYSA-N cyano hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC#N YTDSHPUZEWSEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
ÍZÜLETI BÁNTALMAZ KEZELÉSÉRE ALKALMAS FtUÍNEZlL-PROTEIN-TRANSZFERÁZ. ÍNIfiBíTÖRÖK
A találmány -azon a (elismeréseit alapul, hogy a Stmezilr-proíein-transzfétáz Inlabitorofc felhasználhatok •olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyekkel Mitó báutalmak. például reumás. izületi gyulladás, oszteoartrttisz, fiatalkori izületi gyulladás. és ióíszvény kezelhető.
Az „Arthritis and Rheumahsnr’, 4Ö(9), 1636-1643 0997) szakirodalmi helyen Roivaaea és munkatársai a gyulladásos (és egészséges) ízületi hártyán jelentkező, ógynevezeh: H-ras oukogémpont mutációkat írnak le. Mutációk észlelhetők a 13 számó kódosban és nem várt módon a 14 szátná kódosban is gyulladásban szenvedő izületi hártyái! olyan heteseknél, akik reumás izületi gyulladástól, nszlsoafiríttsztói és más izületi bámalmakiól szenvednek, de olyan, kontrollként vizsgált betegek izületi hártyáin is, akik nem szenvednek az ízületek bármi* féle betegségében. Az a kérdés, hogy ezek a mutációk bármiféle jelentőséggel bírnának az ízületi bántalmak pathogeaézisében, egy előre megválaszolatlanul maradt
A Wö 97/2 1:701 szántó nemzetközi fcőzrehoesátási iratban, famezil-protem-transzferáas· ishibltáló (1), (1Ϊ) (l.U) általános képlett!
ÍIH} (imidaz<d~5rtl)mehl-2 -kinoim--sz:bmazékök előállítását, gyógyászati készítményekké való alakítását és fermakológiaí tulajdonságait, továbbá a (11) és (fis) általános képiek! vegyüloteket tnim kóztitermékeket Írják le, amelyek. in fevö az (1) áhaláííos képíetü vegyöletekké metaboiizál&Mak, Az fi), (11) és (.Hl) általános képlett! vegyületekea tálmenőea gyógyászati lag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott aodtciós sóikat, továbbá sztereokémiái izomer formáikat is leírják:, Az: ernhtett általános képletekben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;
92550-7009 M&ífe?
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R! jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénsnoniot tartalmazó alkil-, Arl, ArMi-6 -szénatomot tartalmazójalkü-, ksíiöíisiX I-6 .szénatomot tartalmazó)a&íl-, pirtdíh 1-6 szénatomot tartalmazójaikií-, bidr<;xi(l-6 szénatomot iartalmazójálkit-, (1-6 szénatomot fartal:i3azö}alkoxi(l-6 szénatomot tortabsazójslkd-, monovagy ái(l~6 szénatomot tartalmazéj^kílammoCl-ó szénatomot iaxtalrn&zójdkil-, amúxgl-ó szénatomot tartalmazójaikií- vagy -Alkl -Có-Oj-S9, -Alk{-S(Oj-R§- vagy -Alk5-SCÖb-E-’ általános képletü csoport, és az utóbbi három csoportban. Add jelentése- 1 -6 szénatomot tartalmazó alkándnkscport, míg R? jelentése Inároxi-, 1 -6 szénatomot tartalmazó- alkil-; 1 -6 szénatomot -tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkílamioo- vagy (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxtkarftonÖcsoporttal szufesztímált 1-8 szénatomot tartalmazó alkibmmmcsopott;
R2, R* és R,é egymástól függetlenül lúdrogén- vagy· halogénatomot vagy bidroxí-, ciano-, 1-6 szénatoméit tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkotó·» htdros.t<l-6-szénatomot tartalmazójaikoxt-, (1-6 szénatomot tartalmazó jaltoxl(l-6 szértatomot tartalmazójalkoxt-, atninofl-é szénatomot íttrtalmazójalkoxi-, mono- vagy di(l~6 szénatomot tertaímazö}aikdasdso(l-6 szénatomot tartalmazójahtosi-, Ár1, .6^(1-6 szénatomot tamlmaxójalkil-, Artoxt-, Ar2(l-6 szénatomot tartalmazójaJkox-i-, hldroxtkarbond-, 1-6 szénatomot tartalmazó alitoxiteirboHil-. trihatogénmetil-, trihalogénmetoxi-, 2-6 szénatomot tartalmazó áíkehi'l- vagy 4,4-dmte^lóxazoli-lcstoportof'jÓlétrt;' vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R2 és R3 egyóttésen a következő kétvegyértékS csoportok valamelyikét jelentik:
-O-CHrO~ (a-lj,
-O-CH2-CH2--Ö- ía-2>,
-O-C.H-CH- (a-3),
-O-C.H2-€H->~ Í&-4}, •O-Gú-Cíb-űb- (a-5) vagy
-Cil—CK-CH-Cl-l- (a-6j;
R4 és R? egymástól függetlenül hidrogén- vagy hdcgsn&toaxrt vagy Ar'!, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil··, bidroxií 1-6 szénatomot tartalmazójalklH (l-ó szénatomot tartalmazőjalfcoxi(l-ó szénatomot tartalmazojalkll-, 1-6 szénatomot tartalmazó altod-, 1-6 szénatomot tartalmazó aikíiíio-, ataino-, hidrexíkarfeoöii-, (1-6 szénatomot tartalmazójaikoxikarbonth,. (1-6 szénatomot: tartalmazó alkil)alkllszulf!níl(Í-6 szénatomot tartalmazója^- vagy (1-6 szénatomot tarta!m&zó>atto$zulfonil(l«ó szénatomot tartalmazójalkilcsoportoi jelend
Rö és R' egymástól függetlenül hidrogén- vagy balogénatemot vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1 6 szénatomot tartalmazó altod-, Aroxi-, tóhalogénmetU-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkíltio- vagy -ái(l-6 szénatomot tartalmazójalkilamínocsopoftot jelent, v&gy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R* és R7 együd a .kővetkező kétvegyértékő csopmok valamelyikét alkotják:
-Ο ·<;ϊί2 - O- <c-1) vagy
-CH-CH-CHCH- íc-2);
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 -szénatomot' tartalmazó- alkd-. ciano-, hidroxikarhoai!.-, (1-6 szénatomot tartahsazojslkoxikarhoail-, (1-6 -szénatomot temhmzó)aÍk}.tkatfeonri0-6 szénatomot tartalmazójaikií-» eianoG-6 szénatomot tartalmazójaikií-, (1-6 szénatomot i&rtaimazó)aíkoxifcaxböíiii(l-6 szénatomot tar-3talmazójalkíl-, katboxsfl-6 .szénatomot íartalmzójafkÜr, hidroxi(l-6 szénatomot tartalmazójaiktb, amino(l-ó szénatomot tartabnazólalkii-, mono- vagy di(I-6 szénatomot tartalmazó jaiksíamiao(l -6 szénatomot tartalmazójával-, imídezo-lsK balogét^ 1 -6 szénatomot tartalmazójaikll-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxi(l-6 széaateooi. ísrtaimazólalkil- vagy ammokarbosü(l-6 szénatomot tarialmazójalkilcsoport vagy a kővetkező csoportok valamelyike:
-O-R;ö (M), (b-2) vagy
-N-RnR*2 (b-3), és ezekben a csoportokban
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-.. i-6 .szénatomot tartalmazó alki'lkatboml-, Ar1, As^fl-é szénatomot tartahnazojaíkil-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxíkarboniXt-ő szénatomot tartalmazójaMl· vagy -Alfcr-OR.*- vagy -Alk2-NRs4R!> csoport,
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó -alkil-, Ar5 vagy Ari 1-6 szénatomot tartelítKizőjalkíbsopűrt;
R*2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 .szénatomot tartalmazó áltól-, 1-6 szénatomot tartalmazóalkilkarheoi!-, (1-6 szénatomot tartaimazójalkoxlkaíbom!-, (1~6 szénatomot tartalmazójaltótennokarboml--, Ar5, Ar(l-6 szénatomot tartaknazójalkií-, (1-6 szénatomot tartaimazójattóikarhoniXi-ó szénatomot tartalnntzójalkií-, természetes amisosavból leszármazlatható csoport, At^karböml·, Aryl-ő szénatomot tartalmazőjalkHkarboníl-, ammokarbomikarboni!-, (1-6 szénatomot í:aítaÍ5nazo}«ikosi(l-ő szénatomot tartaímazójalkllkarboml-, inároxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó atkoxi-, tmdaokarfeemi·, difi-6-szénatomottartaimazó).3Íktiammc(i'-é szénatomot tartaímaző)altóikmboj»í~, asnino-. 1-6 szénatomot tartalmazó alkUamino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aiktikatboniiaminocsoport vagy -AlkAOR'-5 vagy -Álk^-NRWJ- általános képiért! csoport;. és az otohbi két csoportban
Alk2 jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkáodtilcsoport;
R*:- jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartaimazójáWkartxtmls htdroxi(l -6 szénatomot tartahnazójaikil-, Ar5 vagy Ar(l-6 szénatomot tartalmazőjalki lesöpört;
,R*4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot íartalmazójaMtafeoml-, Ar·5 vagy Ar^ii-é szénatomot tartaímazójaltólesoport;
RÍS jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazókdkíikaffeinii-, Ar5 vagy Ar?(i-ó szénatomot -tartaistazójaltólosoport;
R! ·' jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, 1 -6 szénatomot tartalmazó .alkil-, 1 -6- szénatomot tartalmazó aOmtókarhontl- vagy Ar5 -csoport;
R.** jelentése hidrogén- vagy tealogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (-6 szénatomot tartaknazé alkcxícstsport;
R19 jelemése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó- aikilcsoport;
Ar* jelentése halogémíommai vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomot tortalmszó aik-osiesoporttal adott esetben xzöoszriteált lésilcsopart; és
-4-:
Afe jelentése halogénatomasal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl·, hídroxi-, aanno- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxfesoportiai adott esetben szuhsztituált féailesopott.
Ezek a famezü-proteln-transzföráz inhibitorok csökkentik tumorok növekedését ó? vivő azáltal, hogy közvetlenül hatnak a ramoros sejtek növekedésére, de ugyanakkor közvetett módon szintén hatékonyak, azaz az .sngiogenézlst febíbítáliák [Rak, I. és· munkatársak Cesoer Research, 55, 4575-4580 (1995)]. Következésképpen az ilyen Inhibitorokkal végzett kezelés visszaszorítja a szilárd halmazállapota tumorok növekedését m vívó legalább az angíogenézis gátlása ötjáa.
Meglepő módon fölismertük, hogy a httnezil-proteia-íransziéráz inhibitorok in vivő· hatékonyak ízületi gyulladás elfen; jótékony hatásuk megaiyilváaul mind a betegség súlyosságának csökkentésében, mind a betegség előfordulásának korlátozásában.
Az Izületi gyulladás. különösen a reumás izületi gyulladás egyike a közős néven ízületi. bántaimakuak nevezett, az ízületek megbetegedésével jellemezhető tünetek nagy csoportjának. Ezekre a ..megbetegedésekre jellemző, hogy az Ízületekben az izületi membrán hlpetproSteráctőn, azaz extrém mértékű növekedésen megy át, továbbá pannas képződik, azaz az értanaimű kötőszövet rátetjed a szamhányára, illetve a porcok és csontok bomlást szenvednek. Az izületi bártialmak közé tartozik a reumás izületi gyulladás. oszteoartritisz, igákon izületi gyulladás, poliartóísz, köszvény, fertőző poilartritisz (Köss Rlver vírus infekció), övsömörös ízületi gyulladás, izületmerevedéses eslgoiyahántalom, szisztémtkus bőrfarkas, továbbá a Eelty-kór, Reiter-kór és Stilí-kőr kapcsán megfigyelt ízületi bántalmak.
Az ízületi bántalmakat jelenleg hatóanyagként például szteroidokka! (Így például prednizonn&l), a betegség modifrkálására alkalmas antireumattkas. hatóanyagokkal (így például arany-nátríum-tíonialáttal, metotrexáítal, bidroxiklótkmnel vagy szalföszalazfanel) és sem-szterosd típusú .gyuRadásgátló hatóanyagokkal kezelik, illetve a kezelőorvosok ágyban fekvést rendelhetnek el, az érintett ízületeket rögzítő kötéssel látiák el, az ízület helyért· hőkezelést alkalmaznak, valamint fizikai terápiát alkalmaznak.
A találmány legalább egy fáraezíl-protoin-ttoöszferáz inhibitornak izületi bántalmafc kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, ahol az említett femezil-proteítstranszleráz inhibitor valamely (1) általános képletS (ímidazol-S-iljtaetil-S-kiaoliaoa-szánjmzéfc vagy ilyen származékká í« viw rnetabolizáíható (11) vagy 6111) -általános képleté: vegyíilet vagy ezek .gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addtdős sója vagy sztereokétstiai izomer formája. Az ii), (.11) és (Í1I) általános képletekben
íb
(!Β;
a. szaggatott -vonat adott esetben jeleslévó kötést jelent;
X jelentése oxigén:· vagy kénstom;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar\ Ar-(!-6 szénatomot farislmszó)alkil-, kiaohntiíl-6 szénatomot fartaIma2ö)alRil-, plridilij-ó szénatomot tartalmazódtól-.. hidroxdl-6 szénatomot tartalmazojaltól-, (l-δ szénatomot tartalmaző}alkoxi{i-6 szénatomot tartalmazójalkil-, monovagy át(l-6 szénatomot tartolmazó)alWamino{ 1-6 szénatomot tartalmazójaltól-, amino(l-6 szénatomot íariaimazójn&il- vagy -Á!k*-C(-Ö)-Rs -Álk*-S{O}-R9- vagy -AlV~S(O)7-R9 általános képlett! csoport, és az tttöbbt bárom csoportban AIR* jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó ttlkártdbk söpört, míg R9 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó altól-; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, anáoo-, 1-8 szénatomot tartalmazó .aSalammo-· vagy (!-6 szénatomot tarta!mazó)alkoxikarbondcsoportíal sznhsztítoáh 1-8 szénatomot tartalmazó alkdammocsoport;
R2, R-’ és'R*6 .egymástól fílggatlesüí hidrogén- vagy halogósatmnot vagy hidroxi-, eiano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-,. hisroxíéi-ö szénatomot tart^mazójalkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó atkoxi(l-6 szénatomot tartalmazójal&oxi-, amísotl -6 szénatomot tartalmazőjalkoxi-, mono- vagy dili-6 szénatomot íaminiazójaltólatoísetd-ó szénatomot tartahnazójaikosi··, Ar!, Ato(l-6 szénatomot tartaímazőjiaM-, Ar-oxi-, Ar2(l-6 szénatomot tartalmazójalkosl-, hidroxikarbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbosil-,: trihatogénnteíd-, tóhalogénmetoxi-, 2-6 szénatomot tartalmazó álként!- vagy 4,4-dinietüoxazoüfcsoportot jelent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - Rés R- együttesen a következő kétvegyértékii csoportok valamelyikét jelentik:
-Ú-CKrO- (a-ií.
-O-CHrCH2-O- (a-2),
-O-CltoCíl- ia-o),
-O-Cttó-CÍR- ia-4),
-ló-C K >-Ctl--0212- (a-5) vagy
-Cff~CH-CH-CH- (a-6);
R4' és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogésatomot vagy Ars, 1-6 szénatomot 'tartalmazó áltól-, kiitóoxdd-ó szénatomot. tmataazó)Aü-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi( 1-6 szénatomot tsrtateazójalkil-, t-6 széoatotnot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio-, amtno-, hidroxikarbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alfcexikarbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó
-6aOsaikilssiűfeíik M ssténatomot tartolmazójialkll- vagy (1-6 szénatomot taríafe5azó>aüátotiíómi(í-6 szénstontot tartaimazóíaikitosoportoijeleöt;
R6 és R-' egymástól üiggedesm] hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciánt:-, 1-6 szénatomot tartalmazó áltól··, Ιό szénatomot tartahnazó .altod-, Adoxi-, triháiogénmedl-, 1-6 szénatomot tartalmazó alk-hio- vagy di(l-ő szénatomot tartateazéjaöcilamilnöe-sopmtot jelest, vagy - ha szomszédos helyisetekben kapcsolódnak - PA és R-' együtt a következő kétvegyériékö csoportok valamelyikét alkotják:
-O-C.K2 -0- (c 1.} vagy
-CH“ai-CH-CH- (e-2>;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó atfcd-, siano-, hidroxikarbontl-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbond-, 1-6 szénatomot tartalmazó síkilkarhoaik t -6 szénatomot tartalmazó)alkik, cianofi-6· szénatomöt tartalmazójaltól-, (1-6 szénatomot. í8rtalmazó)aíkexikarboml(l-ó szénatomot ta-rfalms20)alkíl~, karboxí(l-6 szénatomot tartalenazójaltól-, htóro-xi(í.-ó szénatomot tartalmazójalkií-, amino(l-6 Szénatomot tartalmazója-ltól-, mono- vagy díjl -6 szénatomot tarta-lmazó)altóíamíno{í-6 szénatomot Éartahnazójalkd-, mridazohh, halogént! -6 Szénatomot tartalmazódtól-, 1-6 -szénatomot tartalmazó alkotó(l~ó szénatomot tartalmazóéitól-- vagy anánokarbönil(l-6 szénatomot toríatmazójaitólcsoport: vagy a következő csoportok valamelyike:
-O-R.!a (b-β,
-S-&10 ih-2) vagy
-N-RnRi2 (b-3), és ezekben a csoportokban.
Rs{! jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alktí-, 1-6 szénatomot, -tartalmazó atkilkarhoml-. Ar{, Argl-ő szénatomot tartalmazólalkü-, (1.-6 szénatomot, tartatoazójalkoxlkarboth!(l-é szénatomot tartalmazójaitól- vagy -AlltoOR’vagy-Aitó’-N'R'!*R15 csoport,
B?! jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkd-, Arl vagy Ar^t-ó- szénatomot tar~ tshsazójaikilcsoport;
Ru jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbomi-, 1-6 -szénatomot tartalmazó alkoxikarhonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilammoksífooniK Ad, Ato(l-6 szénatomot tartalmazója&il-, -{1-6 szénatomot tartahnazó)altólkarhonil{l6 szénatomot t&rtateazójalkíl-, természetes ammosavbó-i leszármaztatható csoport, Ar^tebonil-, Ar^l-é- szénatomot tertalmazójaíkilkarbonil-, amínekarbonilksa'bonit-, (1-6 szénatomot tartalma•zó}a&oxí.(l-6- szénatomot tartalmazojaltólkarboml-, hídroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkotó-, amínokarbanil-, di(l-6 szénatomot tartalmazó)aitólammo(l-ő szénatomot lartalmazój&lkslkarfeonö-, amino-, 1-6 szénatomot lartahnazó alkilsmino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó altólkmbomlammocsoport. vagy -Alíd-ÖRj* vagy -Aöd-N-R^R13 általános képiétű csoport; és. az utóbbi két csoportban.
Alk·’· jelentése 1-6 szénatomot:tartalmazó slkándhlcsöpört;
R*5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó altól-, 1-6 szénatomot tartalmazó aikiiksrhoad-, hidroxh í-ó szénatomot tartalmazó íaikih, Ars vagy Ar~( 1-6 szénatomot tartahnazőjalkdcsöporp ~ 7 R.54 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szenstomot tartalmazó alkii-, 1-6 szénatomot tartalmazó ailfilkarbond-, Arf- vagy Art(l-ő szénatomot- íartahnazöjalkllesoport;
Rs> jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alksl-, 1-6 szénatomot tartalmazó aíkilkarbontb, Arf vagy Arti 1-6 szénatomot tartaljoazöjulkilcsoport;
Rs? jelentése hidrogén- vagy haíogénatom vagy ciaao-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-, 1 -6- szénatomot tsrtalsKizó alkoxikarbonil- vagy Ar- csoport;
Rls jelentése hidrogén- vagy haiogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alksl- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkexíescpott;
R19 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó aíkilesoport;
Arl jelentése- feaiogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó .alkii-, tótat-, smsno- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkosdesoporttal adott esetben szubsztituáít fenílesoport; és
Art jelentése halogétsatommal vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó- slkil-, tótom-, amsao- vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó aíko-xiesoporttai adott esetben szahsztstuált fenilcsctpork.
.Az (fi, (Ifi és (H-fi általános képletekben R4 vagy R-° az hnsdnzolgytirii niérogénatomjatnak egyikéhez is kötve leket. Ebben az esetben a mtro-génatotnhoz kapcsolódé hidrogénatomot R4 vagy R5 helyettesíti, Így R4 és Rs jelentése - tó mtrogénatemfeoz kapcsolódik - korlátozva van- a kővetkezőkre: hidrogénatom vagy Ar, 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-, hldroxi(I-6 szénatomot tartalntazójalkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi( 1 -6 szénatomot tartalmazójalkál-, 1-6 szénatomot tartalmazó altaikathonil·-, (i-6 szénatomot tartabnazé)alkílszntímíl(Í-Ó szénatomot Itatalmazójalktl- vagy (1-6 szénatomot tartaiatazó}a!kílszu!fbm}( I -6 szénatomot tartalmazóíalkhesoport.
A korábbiakban megadott definíciókban, illstve a későbbiekben a halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm•és j-ódatomol: értünk. Az: 1-6 - szénatomot, tartalmazó aíküesopört alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó- telített szénhidrogén-csoportokat, például s reetih, etil-, nropil-, fentíi-, pentí-1- vagy betűcsoportot értjük. -Az 1 -8 szénatomot tartalmazó alkllcsopörtek alatt az előzőekben definiált, egyenes és elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat,. továbbá ezek magasabb, 7 vagy § szénatomot -tartalmazó homológjait, például a heptii- vagy oktilcsoportot értjük. Az 1-12 szénatomot tartalmazó aUdlesopert alatt a fentiekben definiált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és ezek magasabb, 9-12 szénatomot tartalmazó- homológjait, például a nou.il-, deci!-, asdecíl- vagy· dodecitosopönoi. érijük. Az 1-16 szénatomot tartalmazó aíkttosoportok alatt a fentiekben definiált, 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és ezek magasabb, 13-tő szénatomot tarta-lasazó- homológjait, például a tfideeií-, totradecil-, pentadestl- vagy hexadecticsöportot értjük- A 2-6 szénatomot tartalmazó alkemlcsopertok alatt egyenes és elágazó láncú, egyetlen kettőskötést. Illetve 2-6 szénatomét tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, példáid az etenrí-, 2-propenifi, 3-bntcn.il-, 2-pentenil-, 3penleníi- vagy o-meíO-btőeniicsoportoí éltjük. Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkfedíil-esoportok vagy alkilánesoportok alatt kétértékű, egyenes és elágazó láncé, 1-6- szénatomot tartalmazó telítetlen szénhidrogéncsoportokat, például a metilén-, 1 A-etáudiil-, 1,3-prepáaánl-, fid-feutatsánl-, 1,5-peatáadill- vagy 1,6hexándülesöportoí, illetve ezek elágazó láncú izomesjeú érijük. A ,,C6-“Oy' kifejezés alatt a karbomicsoportot értjük. A „természetes. aminosav kifejezés alatt olyan természetes -aminosavakat értünk, amelyek az ammosav karböxdcsoportja és a molekula maradékának ammoesoportja között egy molekula víz elvesztésével képződött kovalens amiá-köiéseo át kapcsolódnak, A természetes .a«xi»osava-kra példaképpen megemlíthetjük a. gl'ieiní.
Amim, valint, leneint, izoleucint, n-etic-nint, prolmt, fenilalaorót, trlpio&k, .szerint, íreoiunt, cisztein;, tirozint, ítszparágint, gíutamínt, aszparágissavat, gíutaminsaval, iizist, argódat és insztidüií.
A kotóbbfekban említőit győgyászatilag elfogadható, savval vagy bázissal képzett addlelós sók alatt olyas, gyógyászatiéig elfogadható nem-toxikus savakkal és nem-toxiktis bázisokkal képzeli addíetós sókat értők, .amelyeket az (I), (H) és {111} általános képletö vegyöletek képesek alkotni, A házikó» tulajdonságokkal bíró (I), (11) és (1H) általános képletö vegyületek. gyógyászaülsg elfogadható savaddlciós sókká alakíthatók úgy, hogy a szabad bázlsos formát egy megfelelő savval reagáltalak, Az e célra alkalmazható savakra példaképpen tnegemlkbetónk szervetlen savakat, Így péidasil haiogénbldrogéneket, például ludrogénkloriöot vagy hidrögénbromidoi, továbbá kénsavat,, saléíromsavat és fosaforsavat; vagy szerves savakat, például ecetsavat,, praplortsiivat, hldroxiecutsavat, tejsavat, piruvinsavat, oxálsavat, malonsavat, borostyánkósavat, maleinsavat, főn-ársavat, botkősavat, citrom savat, metánszulfónsavst, etáusznlfortsavaí, benzoiszolfensí-vat, ptóíuolszaltónsavat, eiklandnsavtft, szaké Hsa vat, p-atniaeszalicilsavaí vagy pansoesavat
A savas tulajdonságokkal rendelkező (I), 111} és (Hl) általános képleté vegyületek gyógyászatiig elfogadható bázikas addieiós sóikká alakíthatók úgy, hogy a megjelelő -szabad savas, formát egy alkalmas szerves vagy szervetlen bázissal kezeljük. Az e célra alkahnazhaiO bázikus sók közé tartoznak például axnmóniamsók, alkálifem- és tóldalkálifömsók, például lítium-, aátríuns-, kakasa-, magnézium- vagy kalciumsók; szerves bázisokkal például benzadnmd, N-metil-D-glükamiaaaí vagy bídmímnlmsal alkotott sók, valamint sminosavakkal, például srgioitnseí vagy lizinnel alkotott sók.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az: fi), (11) és (Ili) általános képleté vegyületek hídrátjau és oldószerekkel alkotott udduktjA, igy például a hidrátokat vagy az alkoholátokat.
Az „(1), (11) és (111) általános képletü vegyületek sztereokémiái izomer Formái” kifejezés alatt az összes olyan lehetséges vegyületet értjük, amely azonos atomokból azonos kötések sorozata ú-jan épül fel, azonban különböző háromdimenziós szerkezettel rendelkezik, melyek egymással nem kicserélhetők. Ha csak másképpen atsa említjük vagy jelezzük, egy adott vegyület kémiai megnevezése az összes lehetséges olyan sztereokémiái izomer ian-ja elegyére utal, amelyet ez az adott vegyület képes alkotni. Az. ilyen elegyek tartalmazhatják az őszszes diasztereomert és/vagy enantiomert az adott vegyület alapvető molekulaszerkezetét illetően. Szakember számúm érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (?}, (FI) és (lílj általános képletü vegyületek összes lehetséges sztereokémiái szosrssr formáját tiszta állapotban vagy egymással alkotott elegyeik formájában.
Néhány (1), (Π} és OH ) általános képiéin vegyület tautomer ionnákban is lehet. Az ilyen formák - bár az említett képletek. nem fejezik ki ezeket a formákat explicit módon - ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóak.
A kővetkezőkben az „(1), (11) és (Ili) általános- képletü vegyületek kifejezés alatt az összes lehetséges fetmakölóghhiag elfogadható, savval vagy bázissal alkotott adáiciés sót és az összes sztereóízoxner formát is értjük.
Az R·'8 szubszdínens előnyösen, a kinolin-molekularész S- vagy T-helyzetéfeen, míg az Rs>í előnyösen a 8-helyzsíbett kapcsolódik akkor, ha R*8 7-heiyzetü,
Az (1) általános képletü vegyületek egy érdeklődésre számító csoportját .alkotják azok, amelyeknél X jelentése oxigénatom.
-9Ezek közilí az (1) általános képiéül vegvöletek közül egy ugyancsak érdekesnek bizony-álé vegyütetcsoport az, amelyeknél a -szaggatott vonal kém lat kötést jelent úgy. hogy kettősköiési alkot.
Az ilyen 0} általános, képlet# vegyűlstek egy érdeklődésre igényt tarló csoportját alkotják azok, amelyeknél R* jelentése hidrogénatom vagy í -6 szénatomot tartalmazó altól-,. (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxÜ. 1 6 szénatomot tartalmazójalkil·· vagy <11(1-6 szénatoméi tartaiíaazó)amino{l-.ó szénatomot tortaltmzójsltóiesopori vagy A.lkkC(M3)-R9 általános-képlet# csoport, ahol Alk' metOéKesopörtot és R4 1-6 szénatomot tartalmazó Aoxitetaülcsoporttaí szahsztitoált, 1-8 szénatomot tartalmazó altólamínocsoportot jelent.
Ezek közül az (I) általános képlet# vegyöíetek közöl Is érdeklődésre számítanak azok a vegytlietek, amelyeknél R5 jelentése hidrogén- vagy balogénatom, ötig R2 jelentése hatogénatom vagy 1-6 szénatomot. tartalmazó áltól-, 2-6 szénatomot tartalmazó a'lkeml-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkotó-, irihaíogénraetoxi- vagy bídrosú 1 -6 .szénatomot •tart^hnazój-tókotócsoport.
Ezek közül az (I) általános képtetö vezyöletek közül egy további érdeklődésre számító csoportot alkotnak azok, amelyeknél R2 és Rá egymással szomszédos helyzetim 'kapcsolódik és együtt (a-1 ·, (a-2) vagy (a-3) képtetö. kétvegyértékő csoportot alkot.
Ezek közül az (is általános· képlete vegyütetefc közül egy további érdeklődésre számot tartó csoportot alkotnak azok, amelyeknél te' jelentése hidrogénatom; míg R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikllcsoport.
Ezek közül az (1) általános képlet# vegvöletek közül egv további, érdeklődésre számot tartó csoportot alkotnak azok a vegyülitek, amelyeknél R7 jelentése, hidrogénatom, míg R* jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alküesoport vagy balogénatom, .előnyösen klőratom, különösen előnyösen 4-helyzetö klómtotn.
Ezek közöl az (1) általános képlet# vegyietek közül egy Istiíönöses figyelemre méltó csoportot alkotnak azok, amelyeknél R* jelentése-.hidrogénatom vagy hidroxi-, habgés(l~6 szénatomot tartalmazójalkü-, hidrcssi(1-6 szénatomot tertaimazójaikíl-, ciane{l-ő szénatomot tartalmazójaltól-, (1-6 szénstotnot tartalma·· xő)aikotókarbotól(l-6 szénatomot tarttómazójalkll-, imidazoid- vagy ~'NtenRs2 általános képlet# csoport, ahol Rn jelentése bkbogénaíom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó altófesoport és Rf2 jelentése hldrogénstotn vagy 1-6 szénatomot tartalmazó- áltól-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkotó-, hidroxs·, (1-6 szénatomot iartalmazó}alkctój 1-6 szénatomot tartataazójaítólkarfxsnil- vagy -Alfc-’-ÖR *s .általános- képtetö csoport, és az utóbbiban Rl3 .jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkílesopnrt.
Az (1) általános képletö vegyítetek közöl előnyösek azok a vegyítetek, amelyeknél Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó áltól-. (1-6 szénatomot tafiahnazojalkoxit l-ó szénatomot tortalmazójaltól-, difi-6 szénatomot tortahsazó}am'ino<l-é szénatomot tartaímwjaltóí- vagy -Alk!-Cf=O)R? általános képtetö csoport, és az utóbbiban Alk1 jelentése meítléncsoport és R? jelentése 1-6 szénatomot tartalmazóalkexíkarbomicsopoiitel szubsztttuáR, 1-8 szénatomot tartalmazó altótesoport; R2 jelentése hategőnatom vagy 1-6 .szénatomot tartalmazó áltól-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkernl-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkotó-, trthalogémnetoxR htóroxifl-ó szénatomot tsrtalmazójalkoxh vagy Art csoport; R·' jelentése hidrogénatom; R4 jelentése az tmítteolgyarü o-helyzetű nltrogénatomj^tóz kapcsolódó melücsoport- R- .jelentése hidrogénatom; R* jelentése tóóratom; R' jelentése hidrogénatom; R^ jelentése hidrogénatom vagy htdroxí-, halogén(l-ó szénatomot iamlntazö}alRü-> hídroxit Ί-6 szénatomot tartalmazója®-, ciánod-6 szénatomot tartahnazójalfcil-, (1-6 szénatomot tartalmazé>ikotókarbonil{ I -6 szénatomot tartalmazójalkd-, imktezolii- vagy -NRífR52 általános.
· 10képleíő csoport, és az utóbbiban R-1 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 .szénatomot tartalmazó aikílcsoport és Ri2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó áltól-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoss-, (1-6 szénatomot tsriaimazójalkox.i( 1 -6 szénatomot tórtalmszó)alkílktóonil- vagy -Al^-ÖR·55 általános képleíő ese~ port, és az utóbbiban R1-* jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó álküesopori; R*; jelentése hidrogénatom; és jelentése hidrogénatom.
A leginkább előnyösek a következő vegyítetek:
4·<3~1ϊ1όίί«5ίΙ)·6-{{44ςΐ0Γβ?ηΐ1>ϊ«<1{υχ1(1^δώ-1Η-^ϊ<1&ζο1ι-5-ί1>)βΰΙ1·1-ίη601}-2{1.ΗΗϊη.οϋηοη,
6-[amáto{4rtóátímií}-Ί -metil-:!H-imidazol-5-íimetíl'j-4-(3-klórfémlj-l-metíl-2(lH)-kmoÍmon,
6-[(4-tóórfénlÍ>ht^oxí(3-t.netil.-iH-imidazol-5-ü.tmetdl-4-l3-etoxifeaíl)-l-metií-2.(i-H)-kinolinon·,
6*['(4-tóódénliXí-uietil-!.íí-imidazol.-5-il>metil}-4-('3.-etoxíí:émí}-í-metil-2(lH)-ki«:olinon.-moni>hidrotóotid* monohidrát,
6-[atmoöí4-tóódónH)0-!ttetn~iH’Í!nidöZ<d-5-ilH:!eíd}-4(>-etotófefiil)”l-metiI~2OH}-kmoilno«,
6-(amin^4-tóórfem:l)(l-metil-.lH-imídazoi-5-ii)metil|-l-tnetil-4-(3-propilfeml)-2(lH)-kiaolínon, ennek sztemoízemer fosmái vagy gyógyászatiig elfogadható savakkal. vagy bázisokkal alkotott adáfetós sói; és {-i-)-6-(a8tim-j(4-kl'őrfeml){l-metU-lH-imidazol-5-il)taetilj-4~(3:-którfoni-l.)-l-Hsetií-2(l:H)-kinolinon (a kísérlett rész 1 - táblázatának 75. vegyűlc-c) vagy ennek gyógyászatiig -elfogadható savakkal alkotott addícíós sói.
A fámezil-proíein-öanszfetáz· inhibitorok gyógyászati készítményekké alakíthatók a szakirodalomból jól ismert módon, az (I), (II) és (ΠΙ) általános képleté vegyáletek. vonatkozásában megfelelő példák megismerhetők a WO 97/2 no i számó nemzetközi közrebocsátást iratból, Az említett gyógyászati készítmények előállítása céljából egy adott vegyidet - adod esetben adáteiós só formájában - terápiásán hatásos mennyiséget mint hatóanyagot bensőségesen összekeverünk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, amelyek köre széles· lehel a konkrét esetben alkalmazott beadásra alkalmas készítmény jellegétől függően. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen dózisegységek tornájában Részűjük el, előnyösen szisztémitóts- beadásra alkalmas dózisegységek: formájában. A beadás történhet például orálisan, perkután- vagy parenterálisa®, illetve topikábsas, például inhalálás, ortpennst, szctncsepp vagy krém, gél vagy sampon formájában.. így például orális -beadásra alkalmas, gyógyászati készítmények előáll kásánál az ilyen célokra szokásosan hasznosított hotrfozó- és/vagy egyéb -segédanyagokat, például vizet, glikolokat, olajokat, vagy alkoholokat használnak folyékony -halmazállapotú orálisan beadható- készítmények, például szaszperíziók, szirupok, elültek és oldatok esetében, vagy pedig szilárd halmazállapotá hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például kefuéuyifotéleséseket, cukrokat, kaolint, -csószt-atókaí, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat, például porok, piláfok, kapszulák és tabletták esetén. Beadásuk egyszerűségébe tekintettel a -tablettákat és kapszulákat tokióijuk a leginkább- előnyös, orálisan beadható dózfeegységeknek, amelyek esetében értelemszerűen -szilárd halmazállapotú, győgyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazunk. Paresterálisan beadható gyógyászati készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis töíayöötó részben, mimé Heti: más komponenseket, így például oldódást elősegítő komponenseket is basanosltfeatónk. Az injektálható oldatok előállíthatok például úgy, hogy a hordozóanyag egy sóoldat, glükőzoldat vagy söotóst. és glúkózoldat elegye. (!) általános kepleri! v-egyhléteket hatóanyagként tartalmazó injektálható oklmok elkészíthetők mim- nyújtott hatású olajos készítmények. E célra megfelelő olajként megemlíthetjük például a tokhmogyoróolajat, szezámolajat, gyapotmagoteptt, kakorfe&olajaí, szójábabolajat vagy hosszú, széaiáueú zsírsavak glicerinnel alkotott szintetikus észtereit, valamint ezeknek .az olajoknak és más olajoknak az
I 1 «legyeit Injektálható szaszpeaztók is eíőáílítóatök, amelyek esetében folyékony halmazállapotú hordozóanyagokat és szusztpetidálószerekeí alkalmazunk. Perkntán beadásra alkalmas gyógyászati készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó ágenst és/vagy alkalmas «edvesitőszert, adod esetben bármely más jellegű, kisebb mennyiségekben alkalmazok alkalmas adalékanyaggal együtt, mely adalékanyagok a bőmé nem okozhatnak bármiféle szignifikáns káros hatást. Az ilyen adalékanyagok segíthetik a bőrre való kijuttatást és/vagy az adott készítmény előállítását Az ilyen: készítmények felhasználhatók különböző módon, így például franszdermális tapaszként, Foltszerűen rögzített tapaszként vagy kenőcsként. Topikális alkalmazásra felhasználható gyógyászati készitményként megem.lhhetüak bármely, hatékony vegyületek topikálrs kijuttatására szokásosa» alkalmazott készítményt így például krémekéi, zseléiket, samponokat, linktúrákat, pasztákat, kenőcsöket, balzsamokat és porokat Az ilyen készítmények kijuttathatok aeroszől formájában, például egy hajtögázzak így például nitregéngázzal, széndioxiddal vagy freonttal, vagy pedig hajtógáz nélkül, például permetkénh eseppekként, borogsíóvtzkérst vagy (éhgsziíáfd készítményként, így például olyan sűrű. készítményként amely tamponnal kijuttatható. Közelebbről célszerűen alkalmaznak olyan féllgszílárd készítményeket mini például a kenőcsök, krémek, zselék és balzsamok.
Rendkívül előnyös tehát a korábbiakban: említett gyógyászati készíin-ényekei dózisegységek formájában elkészíteni a. beadás egyszerűsítése és a dózis azonosságának biztosítása cégából.
A leírásban és az igénypontokban dózisegységek alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek a biztosítani kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, számított mennyiségű, illetve előre meghatározott mennyiségűi hatóanyagot tartalmaznak, A dózisegységek továbbá a szükséges gyógyszerészetiig szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat is tartalmazzák. Az ilyen dőzlsegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a megosztott vagy bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilótákat, porcsomagokat, ostyás 'készítményeket, agefciáihaiö oldatokat vagy szaszpettziőkat, teáskanáiiai vagy kávéskanállal· adagolt készítményeket, valamint ezekből több egység együtt csomagolt formáit.
Előnyösen egy iamezikprotein-irasszferáz inhibitorból terápiásán hatásos mennyiséget tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterállsan adlak be. Az említett terápiásán hatásos mennyiség alatt azt a mennyiségei értjük, amely hatékonyan csökkenti az ízületi gyulladás súlyosságát, azaz az Ízületek duzzadását és feszességét csökkend, továbbá a lajdalmat redukálja, vagy pedig azt a mennyiséget, amely az előfordulás gyakoriságát csökkenti, azaz például a duzzadt és feszült Ízületek számát. A jelenleg ismeretes adatok alapján ntogállap&batjak, hogy a későbbiekben ismertetendő 75. számú vegyületek azaz (vj-ó-űimmofőklóíténil)(l-mei!l-ÍH-íimdazot-5-íí)metilj-4-(3-klőrf«ml)l-5Jistil-2(lH)-ldnohnont hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény orálisan beadva lÖ-lSől) mg hatóanyagot kell, hogy naponta a szervezetben juttasson, egyszeri beadással vagy többszöri beadással. Az említett hatóanyagból a napi előnyős mennyiség 10Ö mg és 1000 mg közötti.
A találmány szerinti íhraezil-proíem-traHszferáz inhibitorokkal izületi feántahaak kezelése esetén Gélszerű komfeinstiv módon egy másik hatóanyagot, így például egy szíetoidot spéldául predmzont), a betegség .lefolyását módosító reumaellent' hatóanyagokat (például arany nátdnnm'omaláieU metotrexátot, hidroxikíőrkíat vagy szulfászalazint vagy nem-szteroid gyuiüadásgátl© hatóanyagukat, alkalmazni; illetve olyan egyéb módszereket hasznosítani, -nini például az ágyban való pihenés, az ízületeknél helyileg hőkezelés, fizikoterápia vagy az érintett ízületek rögzítése.
A találmányi közelebbről a következő példákkal kívánjuk. megvilágítani.
- 12Először táblázatosán ismertetünk 11) általános képtó vegyüleívket fizikai állandóikkal, illetve a WO 97/21701 számú nemzetközi közrebocsátás! írat azokra a példáira való utalásokkal, amelyekkel az adott vegyüljetek elöálttótók, A iarroakológisl példákban a találmány szerintiit} általános képlet» vegyötóknek mesterségesen kiváltott izületi gyulladásra kifejtett hatását matatjuk be. A ,,mp.” kifejezés jelentése: olvadáspont.
| Vgy sz. | Pld. sz. | R5 | R4a | Fizikai adatok | |
| 3 | B.l | Oh | ch3 | OH | atp. 233.6CC |
| 4 | B.3 | CHj | Oh | OOb | rop. 1404600; ,C2H20á -H2O |
| 5 | B.6 i | Cth | Oh | H | rop.íö5O; .C2H2O4 -HsO i |
| 6 | 8 5 | Cr-b | CBaCI-b | H | rop. 1 80cC: .C7HÍO4 J/2H2O J |
| 7 | 8.2 | H | Oh | H | rop, 2600 |
| 8 | 8.2 | H | CCBvbCHv | OH | - |
| 9 | 8.4 | Cih | éOh.nOh | OH | rop. 174°C |
| 10 | B.3 | H | Oh | OCH2COOCH2Cfí3j | rop. 1S5-°C; 3/2O2H2O4 |
| 11 | 8.3 | CHj | ch3 | OOT2}2N(CH3)2 | mo. 12Ö°C |
| 12 | B.7 | CK3 | •oh | Oh | rop, 21ö°C; .C2H2O4 |
| 13 | 8.7 | Oh | Oh | CHyOh | rop. 196SC', XhBnOg |
| ; 14 | 8.13 | CHs | CHj | NHa | rop·. 220°C |
| 1 72 | 8.13 | Oh | CHy | NIÍ2 | joovaKiOz |
| 73 | 8.13 | ch3 | Oh, | Oh | ,2RCl |
| 74 | 8.8 b | cb3 | Oh | ΝΗχ | 01 |
| 75 | B.Sb | Oh | CHs | Oh | hó |
| 15 | 8.3 | ch3 | Oh | O(CH2)áOH | | rop. 1.35°C |
ΐ:> ·
| — | .... . | ............... · · $ | |||
| vcsy i • SZ j | Kid.., j SS. : | r· j | R4s | R8 | Fizikai adatok ί I |
| S.3 j | ch3 ! | 0¾ | «%bC% ; | mp. 180cC; 1 ,C2HÍ543/2(H2Ö) 1 | |
| 1 17 ΐ | B.3 | CH3 j | ab | öiCKjoO-Qi-b ; 5 | rop, 144δΟ; ♦3/2(C2B2Ö4> |
| 18 B.2 | H | | CHCCHsh | OH | - | |
| 19 | B.4 | CHs | CHICHbl | OH | rop. 254°C |
| 20 | B.2 | H | ICHahOCEb | OH | mp. 112°C |
| 21 | B.4 | OFh | 6CH?bOCíb | OH | rop. I92ÜC |
| i 0 0 ; | B.3 | CIO | Clb | 0<abböH | rop. I9FC |
| 23 | B.Sa | a-h | CI-h | OH ·> | rop. 150-200X: |
| . : | í A)< .QH2O4 | ||||
| 24 | B.8a | Clh j | CK5 | OH | rop, 150-200X2 |
| { B j; .C2H2U4 | |||||
| 25 | B.ll | Cí-h | ch5 | a-b-cb | rop, 154*€ |
| 27 | B.2 | B : | (Ohböah | OH | - |
| 28 | B.9 | Cth | (ClbbOClh | OH | rop. 196°C; JbO |
| 2.9 | B.3 | Clb | Oh | ÖíCíbbÖOH-Ob | rop. 1G5X; |
| ,3/2{H2ö} | |||||
| 31 | .8,2 | H | cib | OH | >26XC |
| 32_ | B.6 | ah | (CHn'bOCH·; | H | rop. 14ö'Xh |
| ,3Ζ2ίΟ?Η2θ4) | |||||
| 33 | B.6 | ch3 | í ab í^oob | H | rop, IMHCroHCi |
| 56 | B. 12 | CHj | ch.5 | -NHCOCH3 | .02¾¾ |
| 58 | B.ll | ch3 | Oh | aiBcooowab | -CjlbOaO/ilHsO): |
| 60 | 8.Π | . Clb | CH? | 1-irnidazolyl | |
| 61 | 8.2! | ch3 | Clb | -NH-CH3 | rop. 164°C |
| 65 | B.2 | H | (CHJ25OCB3 | OH | JbO |
| 66 | B.13 | ab | Clb | accHa | .2C2H2O4.H2O |
| rop. 160°C | |||||
| 67 | ÍB.13 | ab | Cb | í -BH-ObkOab | rop. 216°€ |
| 68 | 18.13 | c% | ChC | j aH<H2.b~ÖH | - |
| 69 | te.7 | ch3 | ch3 | -CH2C1 | .2C2H2O4 rop. 22TC |
| 70 | 8,7 | ch3 | CH? | j Cl-bBr | í |
| 71 | a-h | ab | I -aböH | = OC2ÍbO4 | |
| 76 | 8.4 | (CH?bOab | ab | | OH | 1 .rop, 15Ö°C |
| *?*? | CIO | ; ah | 1 -ClböOb | ; .2C2H2Q4 | |
| _ | l· | ; rop. 166CC |
| : Vgy I sz. | Pkt. sz. | R* | R4:i | RS | Fizikai adatok |
| 78 | B.13 | ch3 | cb3 | -NH-OCHa | mp. 17ö'JC |
| 79 | B.20 | ch3 | CHj | -NH-C0NH2 | .2H2O |
| 80 | ch3 | ch3 | -CH2CONH2 | - | |
| 82 | B.13 | CH3 | ch3 | -NH-OH | - |
| 82 | B.13 | CHt | ch3 | ~NH<CH2)2N{CH3)2 | |
| 83 | B.4 | <CH2)2WW2 | ch3 | OH | B/OCaHaOa JZ2I-HO nip. 200 °C |
| 84 | * | cb< | céh | -CH2N(a-b)2 | .C2H2O4 rop. 210*C |
| 85 | B.4 | CEh | cb3 | -N(CH3)2 | - |
| 86 | S.4 | cr3 | ch3 | NHCOeí-bMCHjb | |
| i 87 | B.4 | cb3 | ch5 | -NK(CH2)^CB3 | - |
| ; 88 | B.4 | ch3 | ch3 | 4WH2hNH2 | - |
| 89 | 8220 | CHs | ch3 | -NHCOCB2OCH3 | ,HCl mp. 2222'C |
| 90 | B.6 | CB? | cb3 | H | |
| 91 | B.20 | ch3 | CEb | -NBCOCB2C6H5 | XsBőO^Hoö mp. 17Ö*C |
| 92 | B.20 | CH· | CHs | -NHCOCöHs | rop.· 242°C |
| 93 | B.20 | CIO | CH3 | -NHCOCONH2 | .C2H2O4.H2O mp. 186‘:C |
| 94 | B.13 | Cl-h | ch3 | -NBCÓH5 | írp. Íó5°C |
* : a 7Ö. vegyüiet iánkdés csöpartjáíiak átalakítása útján lett előállítva **; a 25. vegyűlei fenketös csoportjának átalakítása útján lett előállítva
| vgy. sz. | Fid. sz, 1 | RÍ | 8~ | R4;i ; | Rs | —f Rs i | Fizikai adatok |
| 1 | B.l | ch? | H | CB? | H | OH | mp. >25íHC |
| 2 | 3.5 | ch? | H | CB? | H | H | rop. 100-t KCC |
| 26 i | 8.1 | ch? | 3-α | CH? | 2-CH? | OH | rop. 200*0 |
| 30 | B.6 | CH? | 3~α | CB? | 2-CH? | H | rop. 12Ö-KCC J/2(C2H2O4l.H2O |
| i 34 | 8.1 | ch? | 3~O-CH2-CH? | ch? | H | OK | rop. 19Ö*C |
| ; 35 | .8,6 | ch? | 3-0-CH;p-CH? | CB? | Η í | H | rop. 16O-18O°C; .HCLH2O |
| 36 | B.l | CH? | 3-O-CH? | ch? | Η ξ | OH | rop. 2HEC |
| 37 | B.l | ch? : | 3-O-(CK2)?-CH? | CH? | H | | OK | rop. 150-WC |
| 38 | B.l | CH? | ^-O-OHK-CH? | CH? | H | | OH | rop. iSO-lóíFC |
| 49 | 3.1 | ch? | 4-O-CH2-CH3 | ch? | H | OH | rop. .1 §4.2°C |
| 50 |B3 | ch3 ; | 3-O-CH-(CH?A | ch? | H | | OH | rop. .147.PC | |
| 51 | 8.6 | CH? | 3-OOCH2>8CIh | CH? | H | H | rop. I64.2ÖC; 3/2CCHWÉ |
| : 52 | 8.6 | CH; | 3-0.{CH2)2'CH3 | CH? | H | H | .3/2(€?Η2€03 |
| : 53 | 8.6 | ch? | 3-O-CH-(CH?)2 | CH? | H | B | rop. 133.9CC; .CH-HO.U-EO |
| : 54 | 8.14 | CH? | 3-OH | CH? | H | OH | |
| 64 | B..1O | CH? | 5-OH | i CH? | H | OH | .HCU-bO- - |
| 55 | '8.6 | CH? | 3-OH | ) ch? | H | R | rop. >250*0 |
| : 57 | .8.1 | ch? | 2-0CH?CH? | CH? | H | OH | - |
| ; 59 | ;S.13 | CH? | 3-0C1HCH? | CH? | H | NH? | - |
| 95 | iS.Sti | j CH ? | 3-OCH7CH3 | CH? | B | HE? | (A) |
| 96 | )B.8a | CH? | 3-OClbCH? | i CH? | H | BE> | ! OH |
| 62 | B.15 | ch? | .s-accHsWCHj); | i CH? | H | OH | - |
| 63 | S.tl | CH? | 3~O(CH-2)2-OH | i CH? | H | OH | |
| 97 | 8.1 | CH? | 3-CH?CK? | CH? | H | OH | ! |
| 98 | 8.13 | CH? | 3-CH2CH3 | CH? | H | NB2 | rop. 24OX |
| 99 | B.l | 67íl3 | 3-{CH2)2CH?: | CH? | H | Ϊ OH | 1 |
| 100 | 8.13 | CH? | 3-(CH?.12CK? | [ CH? | H | NH? | |
| 101. | CH? | 3.()~<CM2)2OCH3 | [ CH? | H | OH | ; OZ2(C2.H?O4) : rop. Í93°C | |
| 102 | 'B.l | ch? | 3-CH? | J CH? | H | OH | rop. >258*C |
| 103 | B.13 | CH? | 3-CH? | CH;? | H | nb2 | - |
| 184 | 82 | ch? | 3-8r | CH? i | H | j OH | - |
| 105 | 3.1.3 | Ich? | 3-8r | ( CH? | H | ! NH2 | r |
| Vgy. sz. | Pld. sz. | R2 | R4a | R5 ' | Fizikai adatok | ||
| 106 | BJ | CB | 3-O-CB | CB | H | OH | - |
| 107 | B..13 | ah | 3-O-CFs | CB | H | NB | mp. 168°C |
| 108 | B.l | ah | 3-0-5¾ | CB | H | OH | - |
| 109 | B.13 | ch3 | 3-CBk | CB | H | nh2 | - |
| 110 | B.l | CB | 3-F | cb | H | OH | - |
| m | B.13 | CB | 3-F | CHt | R | nh2 | mp. >25Ö°C |
| H2 | B.l | CB | 34BCBCH-CB | CB | • H | OH | mp. >25Q®C |
| 113 | B.2 | H | 3--C1 | CB | 3-C1 | OH | - |
| 114 | B.4 | CB | 3-C1 | ah | 3-0 | OH | - |
| 115 | B.l | CB | 3-C1 | H | 3-CB | OH | |
| 116 | B.4 | cb | 3-a | cb | 3-CB | OH | - |
| 117 | CB | 3-C'N | CB | H | OH | - | |
| 160 | B.l | CB | | 3-cf3 | CB | H | OH | - |
* : az 54. vegyölet íasketós csdpoitjának átalakítása útján feli eioáIHíva ** : a 104, vegy&feí funkciós csoportjának átalakítása útján lett előállítva
| Vgy.sz. | Fld.SZ. | Ri | O | Fizikai adatok |
| 39; | 8.4. | CH2CONI-K'M(CXK)CKsi(CB2ai(CHj)2 | H | e.n.. 240 ;’C (S) |
| 40. | 8,4. | CH>'2~kiriíiii»l | H | o.p.: 240 ’C; -2HCi |
| 41. | 8,4. | CH2€ONHCH{<:<XX:if3XC:H2CHíCH?:)2 | Óit | e.p.: >260°C (S) |
R6
R§
-izikai: adatok
| 4* | Β,δ | H | fí | f H | 4-Ci· | H | | mp. 17Ö*C; j Χ2Η0Ό4 -1/2 H2ö |
| 43 | B.10 j | H | H | H | 4-Ci | OH | ί tnp. 18fCC; .ΗσΟ |
| «yX.v | R.5 | | H | H | CH3 | 4-c: | τ ΐ i‘í. | 1 se. 1S27C |
| 45 | B.6 j | 3-C1 | H | H | x. | H | | mp. 17 5 °C; «C2H2 O4 |
| 46 | B.5 | | 3-Cl | H | CH2CH3 | 4-C; | H | | mp. i32öC AH2O4 |
| 47 | B.5 | 3-Cl | H | CH< | 4*C«s-a' | H | Ϊ mp. H5'3C;: .30 C2H2O4 |
| | 48 | S.9 | | 3~a | Ή. | C!7 | 4-CI | OH | l mp. 23Ö?C |
| | ns | B.4 | | 3-CI | 3-CHj | ! €83 | 4-Ci | OH | | mp. 222°C |
| 5. tábláz. | rt -de') áítaíá | BŐS- kéöfe | tö vegyi | sietek |
\ »-C«.
Jk 'X^·'
CH· ~—S
| ί Vgy, sz. | j Pld sz. | i -R2-!^ i | R6 1 | Rs |
| t H9 | j 8,1 | 1 och2-o- j | 4-Ci | OH |
| 1 120 | ! 8.13 | 1 -O-CHa-O- í { 1 | 4-Cl | NIC |
| | 121 | j 8.1 | ( -0-CH2-CH2-O-' j | 4-Cl | OH |
| 1 122 | 5 8.0 | 1 -O~CH2-CH2-O- ) | 4-Ci | nh2 |
| | 123 | 1 80 | i --O-OfeCH- | | 4-Cl | OH |
- is feHáblágat - (lf? áitíiiános képtető vegyítetek »··
x... r
ZJábjj^tj:,{l^Iáte^.og.kggjfető._.yc.gyüktek
| Vgy· sz. | j. Pid. t sz. | Rs -j | Rr | ~r— j iVS | i R‘··' | j R& | Fizikai adatok |
| 129 | |b.17 | H } | CN | | H | í H | .· *·Έ | |
| no | ί B .4 | OH; 1 | CN | ϊ H | H | H | mp. 2Ö2°C |
| 5^5 | p 17 | Η 1 | í~<\! | ||||
| t ES.» i / t | Ns- i \ | £t | H | ; OH | |||
| L>2 | 13.4 | CHj 1 | CN | 5 H | H | OH | |
| 133 | BJ.7 | H j | CN | : *} ! * | 1 H | ΐ -ch2cn | |
| 134 | }S ,4 | ch3 i | CN | ( K | [ H | } -ch2cn | mp. 138*C |
| 135 | i 8 18 | H ! | Crh | :[ H | í H | } OH | - |
| 136 | ; 8.4 | CHu i ϊ | ch3 | H | 1 H | 1 OH | |
| 137 | ^B. 1.3 | a-h > | CHy | I H | 1 H | nh2 | mp, >25000 |
- -9 ·-
| Vgy. SS. | Rd. iss. . | R* | M7 | Bs | RÍ9 | . Fizikai adatok : | |
| 13S | B.l S | H | QB | H | H | H | V. |
| 139 | 8x4 | CB | QB | H | H | H | O72(C2BO4l mp. 18<'0C |
| 140 | B4,8 | H | QB | H | H | OH | |
| 141 | 8.4 | CH3 | QB | H | H | OH | • |
| 142 | B.13 | Cih | CísB | H | H | CB | * |
| 143 | 84 3 | ci-h | a | H | H | NB. | V |
| 144 | B.17 | H | -CööCBCB | H | H | OH | |
| 145 | 8.4 | CB | -COOCBCB | H | H | OH | * |
| : 146 | B.l | CB | H | 8-CB | H | OK | |
| 147 | 8,13 | i CB | H | 8-0¾ | H | CB | ♦BO |
| 148 | 8,1 | CB | H | 7-Cl | H | OH | A, |
| 1.49 | 82 | CB | H | 7-0¾ | H | OH | |
| 150 | 84 | CB | H | 5-CB | H | OH | |
| 151 | B.l | CB | H | S-OCH-3 | H | OH | .. |
| 161 | 84 | CB | H | 7-CB | 8-0¾ | OH | ma. 25543 |
| Vgy. sz. | Pld. sz. | B | R3 j | B 1 | R7 | Rs | Fizikai adatok |
| 152 | 84 | 3-OCH2CB | H | 4-OCBCB j | H | OH | <3/2(ΒΒΟ.ς.} |
| 1.53 | B.l | 3-Cl | H | Η 1 | H | OH | |
| 154 | B.l | 3-C1 | H | 4-CB j | H | OH | .V |
| 155 | B.l | 3-C1 | H | 4-OCB i | H | OH | |
| 156 | B.l | 3~€1 | H | 4-CB | H | OH | Λ |
| 157 | 8,1 | 3-Ci | H | 2-Ci j | 4-01 | OH | |
| 158 | 8,1 | 3-CI | 5-Oí | 4-0 | | H | OH | - |
| vgy ; S2. 1.59 | Rd. | R- | rM r6 i | R7 | R8 | Fizikai adatok | |
| B.l | CKj j-f-UHr 3- V | H · | > ί 4-α ΐ | H | OH | ||
| 162 | B.í | 3-Cl | H | 4-S-CHs | | H | OH | mp. 169°C r2H2<M%0; |
| 163 | B.l | 3-Cí | H | 4-NfCH-jh ; i | H. | OH | rop. (bomlik) es > r?2oc |
| 164 | B.l | 3-C1 | H | -CífeCH-CH^CH- *' | OH | .C2H2O4 |
'* : R- és R7 együtt a Fenítrész 3- és 4- helyzeti között kétértékű csoportot képez
A kísérletek 0. és 21, napján hím DBA1/J egereket tananízákink. intradertnálisan II típusú kollagénnel, amely komplett Fremxd-féte adjavánsbani vast cratdgeálva. Az egerek kezelését a 29. napon kezdjük egy, egyegy kísérleti csoportban 1Ö-10 állatot használva. Az egereket naponta kétszer orálisan kezeljük ó órás időközökben hordozóanyaggal {dnnetiiszaifoxtá, kremo-fór és 9,9 %-os vizes nátriumklond-oldat bi-,8 térfegataránvú elegye) vagy 100 mg/kg dózisban a 7:5. vegyületíel Hetente háromszor az ízületi gyulladás szimptómáit kiértékeljük. Az állatokat a 36, napig kezeljük, -a 37. sápon az. állatokat leóijük, vérűket a-nikollagós antitestekre vonatkozó elem-zés. céljából összegyűjtjük, rwSográfokat készítünk és a mancsokat fixáljuk hiszfólőgiai kíértékeléscéhábóL A vegyüietek semmilyen toxiciíási tünetet ne® okoztak, illetve ne® figyeltünk meg elhajlást
Gyakorlott laborztódumj .személyzet értékeli ki az izületi gyulladás azímplő-náinak súlyosságát és előfordulását szabályos időközökben, anélkül, hogy tudná, mely állat kapott csak hordozóanyagot, illetve hatóanyagot. A 9. táblázatban az átlagos artmissex értéket, adjuk meg. Mindegyik mancs esetében 9 {normált·») é§ 2 1 maximális vörösség és duzzadás) közötti értékeket adunk meg. Négy mancs esetén az értékekei összegezzük, majd csoportonként 18 állat esetében átlagoljuk, az átlagos srtridszes értéket kapva, A 75, vegyület- egyértelműim csökkenti az artrííiszes értéket.
| Az immunizálás után ekeit napok | Hordozóanyag (2x) | 75. vegyület - 100 sng/kg dózisban (2x) |
| 22 | 0,00 | 0,00 |
| 24 | 0.26 | 0,05 |
| 27 | 1,53 | 0,00 |
| 29 | 4,23 | 0,90 |
| 31 | 4.65 | 1,0.3 |
| 34 | 5.03 | 0,80 |
| 36 | 4.95 | 0,75 |
| 37 | 4.90 | 0,80 |
- 2.1 A10. táblázat az artötiss előfordulását mutatja be. A. hordozóanyaggal kezelt csoportban csoportonként 9 vagy IÖ állat esetében fordul elő az ízületi gyulladás. Ugyanakkor a 75. vegyöleöel kezelt csoportban 10 állatból 7 vagy $ állat esetében fordul dó izületi gyulladás.
| Az immunizálás után. eltelt napok 1 | Hordozóanyag (2x) | 75. vegyölei - 100 mg/kg dózisban (2x> | |
| 22 | 0 | 0 | |
| 24 | 3Θ | 20 | |
| 27 1 | 60 | 40 | |
| ?§ 5 | 90 | 80 | |
| 31 | 90 | 70 | |
| 34 | 100 | 60 | |
| 36 i | 100 | 70 | |
| 37 | | 100 | 60 |
AH. táblázatokban az izülsímerevedés, azaz ankyfosis vonatkozásában végzett megfigyelések eredményeit adjak, meg, ahogy az Izdíetí gyulladás előrehalad.. Mindegyik mancsot kiértékelünk a kővetkezőképpen: 0: nincs IzSietmerevedés, 1: van izüíetmerevedés. Megint négy aao eredményeit összeadjak, .majd 10 állatta átlagoljuk. A kísérlet végén a csak hordozóval kezelt csopordvan. az aokyfosis-érték (3,1) egyértelmíiea nagyobb, mist a 75. vegyőletíel kezelt csoporthtat (1,2).
fo^tgHjbak.anMífoö.értgk
| Az: immunizálás után elteli napok | Hordozóanyag (2x) | 75. vegyület - 100 tng/kg dózisban (2x) |
| 22 | 0.00 | 0.00 |
| 24 | 0.00 | 0,00 |
| 27 | 0.70 | 0,30 |
| 29 | 2.20 | 0,80 |
| 31 | 2.30 | 1,10 |
| 34 | 2,90 | 1,20 |
| 36 | 3,70 | 1,40 |
| 37 | 3,10 | 0.20 |
A 12. táblázatban az aókyfosis előfordulását mutatjuk be. A hordozóval kezelt csoportban az előfordulás 90-100 %~<ss, azokba® a 75. vegyalettel kezelt -cspp<frtba» mindössze 60 %-os.
- 22 ·
| Az ionmmszáiás után eltelt napok | Hordozóanyag (2x) | 75. vegyűlei - 190 nrg/kg dózisban Í2s.) |
| 22 | 0 | 9 |
| 2? | 59 | 19 |
| 29 | 89 | 59 |
| 31 | 99 | 59 |
| 34 | 100 | 59 |
| 36 | 100 | 69 |
| 37 | 190 | 60 |
A '13. táblázatban a hordozóanyaggal és a kísérleti vegyülebel kezeit kísérleti állatok érintett mancsának %-os számát adjnkmeg, a 75. vegyűlei csökkenő ezt a számot.
.Dki4blázaténs«romc^itej^^a
| Az immunizálás után eltelt napok | Hordozóanyag I2x) | 75. vegyűlei - 109 mg/kg dózisban (2x) |
| 77 | 9,99 | 9,09 |
| 24 | 9,49 | 0,29 |
| 27 | 1.69 | 0,89 |
| 29 | 2,80 | 1,39 |
| 31 | 2,89 | 1,79 |
| 34 | 3,39 | 1,29 |
| 36 | 3,29 | 1,39 |
| 37 | 3,29 | 130 |
Következésképpen megállapítható, hogy a lí, típusú kollagénnel kiváltott ízületi gyulladás esetés a kísérleti állatokéi a 75, vegyülettel naponta kétszer orálisan kezelve az átlagos arírltisz-szám csökken; a jótékony hatás megnyilvánul mind a súlyosság csökkenésében (mancsonként alacsonyabb érték), mind az clöforáalásí szám esSkkenésében (kevesebb érintett mancs),
2;.gélda:.terápiáa kezelés,
A kísérlet Ö, és 4, napján hím DBA 173 egereket iaamsaízáíuak iatt&dennáíisaa komplett Freundadjuvánsban emulgeált H, típusú kollagénnel. Az egerek kezelését a kísérlet megkezdése utáni 30. napon kezdjük aseg, kísérlet! csoportonként 10-10 állatot használva, illetve az állatokat véletlenszerűen elosztva úgy, hogy Bibékét csoport, azaz a kezeit csoport és a kontroll csoport esetében kezdetkor hasonló artritiszes szímptómák jelentkezzenek, Az egeteket orálisan kezeljük hordozóanyaggal (disneídsztdfoxid, kremofbr és 0,9 %-os vizes nátrianíklorid-oidat 1:1:8 térfogaíaráayó elegye) vagy 109 mg,'kg dózisban a 75. vegyülettel. Hetente háromszor értékeljük az artrhisz szmíptőmáit. Az állatokat a 49. napig kezeljük, tarád az 50, napon leöljük, ezután vért veszünk antikoltagén antitestek meghatározása céljából, majd radiográfokat veszünk lei. A kísérleti állatok netn nmíaíják toxíchás bármiféle.jelét, illetve elhullás sem tapasztalható.
- 23 Gyakorlott iaboratériumi személyzet értékeli ki az artrítiszes sshaptómák súlyosságát és előfordulását meghatározott időközökben anélkül, hogy tudná, mely á&t kérőit csak hordozóanyaggal, 11 tetve hatóanyaggal kezelésre,
A 14. táblázatban az átlagos artiitisz értéket adjak meg. Mindegyik mancs esetén 0 (noraiális) és 2 (maximális vörösség és duzzadás) közötti értekeket állapítunk meg. Négy mancs esetén az: értékeket összeadjuk, majd 10-1-0 kísérleti állatra átlagolunk, megkapva az átlagos artritisz-értéket A. 75. vegyütet nyifvánvtdóao. csökkenti az ariritisz-értéket.
ÜJShlázafc. átíagtyyarttiíisz értékek
| Az immunizálás után eltelt: napok | Hordozóanyag (2 xj | 75. vegyidet - 100 mg/kg dózisban (2x) |
| 22 | 0.00 | 0,00 |
| 24 | 0,00 | 0,03 |
| 28 | 3,75 | 3,50 |
| 29 | 4,0:8 | 4,25 |
| 31 | 4,98 | 4,03 |
| 34 | 5,18 | 3.80 |
| 36 | 4,80 | 3,00 |
| 38 | 4,73 | 3,20 |
| 41 | 4,83 | 3,45 |
| 43 | 4,13 | 2,15 |
| 45 | 3,23 | 1,33 |
| 48 | 2,55 | 1,58 |
| 50 | 2,33 | 0,88 |
A 15. táblázatban az artrifass szitnptómák előfordulását mutatjuk be. A kezelés kezdetekor az előfordulás 100 %~os. A kezelés végen a hordozóanyaggal kezelt csoportnál az előfordulás 80' %-ra csökken, míg a'75, vegyöletiél kezeit csoportnál az előfordulás őö %~os.
| Az immunizálás után éltéit napok | Hordozóanyag (2 x) | 75. vegyölet - 100 tng'kg dózisban (2x) |
| 22 | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 10 |
| 28 | 90 | 90 |
| 29 | 100 | 100 |
| 31 | 100 | 100 |
| 34 | 100 | 1:00 |
| 5ö | IOO | 90 |
| 38 | 100 | 90 |
| Az humanizálás után eltelt napok | Hordozóanyag (2x) | 75. vegyidet- '00 mg/kg dózis- i bán í 2 ; |
| 41 | 100 | 00 |
| 43 | 100 | 90 |
| 45 | 80 | 100 |
| 48 | 00 | 60 |
| 50 | 80 | 60 |
Α 16. táblázatban az ízülettnerevedés előfordulásának megfigyelésével kapcsolatos eredményeket foglaljuk össze, ahogy az aröidsz folyamata halad előre, Mindegyik mancsot a következőképpen értékelünk: ö ~ nincs izüietmersvedós, 1 ~ van izületmerevedés. Megint négy mancsra sz értékeket összeadjuk,. majd 10 állatra átlagoljuk. Az ízületmerevedés 30 nap körül kezd jelentkezni. Az egész kezelési időszak alatt az teülennetevedés kisebb a hatóanyaggal kezelt csoportnál, mint a csak feordozhaztyaggal kezelt csoportnál.
| Az immunizálás után eltelt, sápok | Hordozóanyag (2x3 | 75. vegyűlet - 100 mg/kg dózisban <2x) |
| 22 | 0,00 | 0,00 |
| 24 | 0..00 | 0,00 |
| JmCS | 0,00 | 0,00 |
| 20 | 0,00 | 0,00 |
| 31 | 1,40 | 0,80 |
| 34 | 3,00 | 2,50 |
| 36 | 3,10 | 2,40 |
| 38 | 3,00 | 2,60 |
| 41 | 2,60 | 1,70 |
| 43 | 3,00 | 2,20 |
| 45 | 2,60 | 1,90 |
| 48 | 2,90 | 2,10 |
| 50 | 1,20 | 0,80 |
A 17. táblázatban az ízüleünerevség előfordulását mutatjuk be. Nem figyelhető meg egyértelmű különbség a hordozóanyaggal és .hatóanyaggal kezelt csoportoknál.
| Az immunizálás után eltelt napok | Hordozóanyag (2x) | 75. vegyidet - 100 rog/kg dózisbari (2s ) |
| •TV Ζ,χ. | 0 | 0 |
| 24 | 0 | 0 |
| 28 | 0 | 0 |
| 29 | 0 | 0 |
| 31 | 90 | 60 |
| 34 | 100 | 90 |
| Az: immunizálás után eltek napok | Hordozóanyag (2x) | 75. vegyület - 100 tng/kg dó bán. (2\) | ZíS |
| 36 | 100 | 90 | |
| 38 | 100 | 100 | |
| 41 | 80 | 70 | |
| 43 | 100 | 80 | |
| aj | 80 | 80 | |
| 48 | 90 | 90 | |
| 50 | 40 | 40 |
Α 18. táblázatban az érintett mancsok átlagos számát adjuk -meg a csak hordozóanyaggal, illetve a kísérleti vegynlettel kezelt állatoknál, a 75. vegyük! csökkentő ezt a szamot.
| Az immunizálás után eltelt napok | Hordozóanyag (2x) | 75, vegyület · 100 : tng/kg dózisban (2x1 |
| 22 | 0,00 | 0,00 |
| 24 | 0210 | 0,10 |
| 28 | 2.20 | 2,40 |
| 29 | 2.50 | 2,70 |
| 51 | 2.90 | 2,80 |
| 34 | 3.00 | 2,60 |
| 36 | 3,00 | 2,20 |
| 38 | 2,90 | 2,60 |
| 41 | 3,00 | 2,40 |
| 43 | 2,70 | 2,20 |
| 45 | 2,50 | 1,90 |
| 48 | 2,50 | 1,50 |
| 50 | : ,90 | 1,20 |
A 19. táblázatba» az egyes egereknél a radiográf'értékeit ábrázoljuk. Minden egyes mancsnál ez az értek 0 (normális)· és 2 (az egész tnancs defermálódasa) közötti értékel adatát. Négy maaes értékét összeadjuk.
- 26 Átlag:
Médiás::
| Hordozóanyag | 7.5. vegyüld - 100 org/kg |
| 0,5 | 3,0 |
| 1,5 | 4,75 |
| 1,25 | 2,0 |
| 5,00 | 2,5 |
| 5,25 | 2,5 |
| 2,5 | 1.0 |
| 4,0 | 0.0 |
| 7,0 | 0,0 |
| 6,5 | 5,25 |
| 6,5 | 2,0 |
| 4,0 | 2,3 |
| 4,5 | 2,25 |
Következésképpen megállapítható, hogy a 75. vegyületet már izületi gyulladástól szenvedő egereknek adva az artritiszes szfenptómsk {mancs dászzsdtság, Izületoerevség előfordulása és az ízületek állapotának rom·* lása tsdiográf útján megfigyelve) csökkennek.
225-275 g tömegű, a Charles Kiver cégtől beszerezhető bún SPF-fajtájá íxwís-patkányokat szokásos laboratóriumi körülmények között (21 ±2 X hőmérséklet; 65 ±15 % relatív páratartalom; fény/sötétség ciklus 12 óra) önállóan ketrecekben tartunk, A patkányok Sarkának tövénél íntradermálma Arizv?ö<x<?terh<ís ótrfyrfoum (0,05 ml térfogatban veit, hővel elöli és 5 mg/ml koRcenttécíóbsat pararílnoiajhan sznszpendált formában) baktériummal beojiáki végzünk, 14 nappal az: oltás után a. hátsó mancsok átmérőjét (0) és a sípcsoatí: ízületeket (Σ014) össze hason! iái ok a kezdeti átmérőkkel (Σ00), .majd jelentős mérsékli duzzadást (A054-O>ő,<i mm) mutató paíksiityokaí beosztják kdlösböző kísérleti esetportokba (az egyes csoportokban az állatok száma 6; az egyik csoportban csekély duzzadást, a második csoportban közepes mértékű duzzadást és egy harmadik csoportba nagy mértékű duzzadást mutató állatokat sorolunk be),
A 14, napon, illetve a kezelés megkezdése után egy héttel a 21. napon a testtömegeket és a mancsok átmérőit megmértük. Ugyancsak mérjük az elfogyasztott láp mennyiségét, Illetve az elheilod állatok számát a 21, napon. A 21. napon a mancsok duzzaátságát mint a kezelés megkezdésének napján, azaz a 14. napon mért kezdeti gyulladás %-os mértékét adjak .meg. Mindegyik kísérfetsosozaíba km-üollállatokai is használunk. A kísérleti vegyüfeteket a táp utján adagoltuk. Ebből a célból a kísérleti: vegyületeket összekeverjük a tápként használt perietekkel olyan arányban, hogy a tervezett, napi dózis körülbelül biztosítható legyen. Az ilyen, hatéanyagtartalroü táp ad ÖóMtm áll a kísérleti állatok -rendelkezésére a kísérleti időszakban. A tényleges dózist úgy számítjuk ki, hogy az dlögyasztob táp mennyiségét a tápban lévő kísérleti vegyület koncentrációjával megszorozzuk.
Kontroll adatok sorozata tn--'181} gyakorisági eloszlása alapján a hatóanyaggal, elért Itatások vonatkozásában teljes vagy semmi kritériumokat állítunk lel. A. kontrollként alkalmazott állatoknál a kísérleti időszak egy hete alatt a testtömegben, beállt átlagos csökkenés 7 g. volt. A 186 kootrellpaikány közül .«ündössze 8 (4,3 %) esetén volt észlelhető 21 g-nál nagyobb iesífötnegesökkenés, amelyet azután mint a A<twb<?ctoní<»j-indukált tcshömegcsökkeaés rosszabbodása krilérxoroáoak tekintünk. A 186 kotumöállat közöl mindössze ötnél (2,7 %) volt 10 g-nál saagyobb testtömegttovekedés, amelyet. azután kritériumnak tekintünk a ABöriueri^hnn-mdukált ieshötnegnövekedés előfordulását illetően. Ugyanezen kotollállatoknál a 21. napon a mancsok duzzadása a 14. napon mért kezdeti, értékhez képest átlagosan 1Π % volt. Csak négy patkánynál (2,1 %) volt 8(1 %-nái kisebb %-os duzzadás, amelyet a gynlladásgátlö aktivitás kritériumának tekintünk. 16 kentroHáUainál (8,6 %) a %-os duzzadás i 50 % fölötti, ami! a gyulladástbkoaó aktivitás irányába matató tendencia kritériumának tekintünk, Öt konírobállatnái (2,7 %) a %-os duzzadás 170 % feletti, amit a gyaífedásgátlé aktivitás fokozódása kritériumának tekintünk,
A 21), táblázatban a 75, vegyidet különböző bázisainak alkalmazása esetén kapott eredményeket foglaljak össze.
| Etóris (mikhíó | r | tesuöseeg.bea %-es vááozás | ŐK-zadásbaa %-os változás | |||||
| %-2 · % | #<to % | Átlag | .te ::;·<(· % | teri58% | ?·> 178 % | Átlag | ||
| :6{.,} | 6 | 4 | 8 | -24% | 3 | íj | 8 | 79 % |
| SÍJ | 6 | 4 | 0 | -fe% | 3 | 8 | 8 | 86% |
| 4(1 | 6 | 0 | 0 | -9 % | 6 | 8 | -0 | 94 % |
#-= kísérleti állatok száma
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok:1. Egy lámezál-protem-iraaszforáz inhibitor alkalmazása feiileti báníabnak kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, ahol a fomezri-proiem-ttrtnszfoftfe inhibitor valamely (1) általános képlett! v«gyalet vagy ilyen vegyöletté itt vivő tnetaboiizáiható (11) vagy (111) általános képiéin, vegyüleiek vagy ezek valanrelyikének sztereokénnni izomer formája vagy gyágyászaiilag elfogadható- savval vagy bázissal alkotott sója - az (1), (11) és (Ili) általános képletben-27 esetén volt észlelhető 21 g-nal nagyobb tesnömegesőkkenés, amelyet azután.mini a ófytx»óaeíe>nw/n-iödukált tesltőraegcsökkenés rosszabbodása krlíédümának tekintünk. A 136-kontrolláltál. közül mmdössze ötnél (2,7 %) volt 10 g-nál nagyobb issböntegnőrekedes, amelyet azután kritériumnak tekintünk a Mycnáufffentw-indukáli testidmegndvekedés előfordulását illetően. Ugyanezen keü-otiáilaloknái a 25, napon a mancsok duzzadása a 14. napon mért kezded értékhez képest átlagosan 117 % volt. Csak négy patkánynál (2,1 %) volt 80 %-aál kisebb %-os duzzadás, amelyet a gyuiladásgátlő aktivitás knténmnúnak tekintünk. 16 kontrolláUatnál (8,6 %) a %-ós duzzadás 150 % fölötti, amit a gyrhladásfbkozó aktivitás irányúba mutató tendencia tetériumának tekintünk. Öt kontroilállainál {2,7 %) a %-os duzzadás 179 % feledi, amit a gyuliadásgátlo aktivitás fokozódása kritériumának tekintünk.A 20, táblázatban a 75. vegyidet különböző dózisainak alkalmazása esetés kapott eredményeket rögbijük össze.
Dózis óngAg.· Testtömegben %-«s vákcaás Dieszadás&m %-«; változás ;····?.! % <- : · % Áüag v>!56 % sor?;? % Átlag !6O •s a U Λ 0 0 79 % so 6 4 Ö • ί 4% 3 0 0 Sí. % 40 6 0 0 -9% ít ή o V4 % # - kísérteti állatok számaSzabadalmi igénypontok;1, Egy feotszil-proíeia-Sranszíéráz inhibitor alkalmazása izületi bántalmak kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításúra, ahol a feraezil-proiem-iranszféráz Inhibitor valamely (1) általános képtető vegyidet vagy ilyen vegyületté in vivő metaboiizáiható (11) vagy (Ili) általános képletü vegyítetek vagy ezek valamelyikének sztereokémiái izomer formája vagy gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal alkotott sója - az (I), (.11) és (Ili) általános képletben a szaggatott vonal adott esetheti jelenlévő kötést .jelenthet;X jelentése oxigén- vagy kéaatom;Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó·-aW-, Ar!, ArR(l-6 szénatomot tartatező}alkil-, kiaoiiatlfl -6 szénatomot iartaltnazójalkíl-, páidíilfl-ó szénatomot tartahnazójalkil·, hklroxi(l-éi szénatomot tartalmazójaíkil-, (1 -6- szénatoméi tattalmazójalkoxlO -6 szénatomot tartalmazójalkil-, jbomvagy difi -6 szénatomot tartolroaz©}alkiíamroo(l-6 szénatomot iartakuasójalkil-. amino(l-ó szénatomot törúimazóialkil- vagy -AJfc5-€f~-ö>R§, -Alk'l-S(ö)-Rv- vagy -Alk1 -S(O)2-Ry általános képletü csoport, és az utóbbi három csoportban Alk* jelentése-1-6 szénatomot tartalmaz© alkándiilcsoport, míg R?'jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alku-; 1-6 .szénatomot tartalmazó alkoxi-, amiao-, 1-8 szénatomot tartalmazó aödlamróo- vagy (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxikaíbomlcsoporttal szahszdtoált 1-8 szénatomot tartalmazó aMamiaoesoport;R-, R- és RSÍ> egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hídroxi-, ciaao-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 .széasatomot tartalmazó alkoxi-, lrtároxi(l-ő szénatomot tartalmazójalkoxi-, (I -6 szénatomot tartalmazó salkoxif 1-6 szénatomot tartalmazójailcoxi-, amino(l-ő szénatomot tartalmazó>lk.oxi-·, mono- vagy difi -6 szénatomot tartalmazőjalkilaminöfl-ó- szénatomot, tartalmazójalköxi-, ArL Arfl-ó szénatomot tartalmazójából-, Ar^exi-, Atofl-ó szénatomot tartalmazójalkoxi-, hidroxikarbonii-, (1-6 szénatomot tartalmazój.alkoxikarfeemí·', trihaiogénmetil-., írihatogénmetoxt-, 2-6 szénatomot tartalmazó aífceml- vagy 4,4-dimeíilöxazolitosoportot jelent;' vagy- ha szomszédos- helyzetekben kapcsolódnak - R2 és R5 együttesen a következő kéívegyértékü. csoportok valamelyikét je lentik:-O-CI'R-O- (a-1},-O-Cíí?-Clír>-O” fa-2).•Ö-CH-CH- <a-3j,-O-CH2-CH2- (a-4).•ö-CHj-Cl-R-CHj- fa-5) vagy-CH-'-CR-Crí-'-ófli - fa-ó);R4 és R.5 egymástól I'üggeílenSí hidrogén- vagy halogénaíomot vagy Ar!, 1-6 szénatomot tartalmazó alkll-, hldroxíf I -6 széna torom tortalroasó)alkil-, (I -6 széjtatomoí tartaímazójalkoxii 1 -6 szénatomot tartataazo}alkil -, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkílőo-, amiao-, hidroxífcatboml-, 1-6 szénatomot tartalmazó álkoxikarboml-, (1-6 szénatomot tartalmazó: alkii)alkilsza.lfinllfl-6 szénát©-29mot tartalmazójától* vagy (1-6 szénatomot tartalm8zó)alki{'szulfonü(l-6 szénatomot tartalmazo)aikilcsoportoí jelem;R* és K? egymástól függetlenül hidrogén- vagy bnlögénatomot vagy ciaso-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxl-, Aroxt-, tnbalogéameril-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiitio- vagy di( 1-6 szénatomot tartolmazójalldlamátocsoportot jelent, vagy -ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R* és R7 együtt a következő kétvegyértékü csoportok valamelyikét alkotják:-0-CH?-O- (e- 0 vagy-CH-CH-C1HCH- íe-2);R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó sükfl-, eiano-, .hidroxikarbonil-, 1-6 szénatomot tartahmsző alkoxikatbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilkarbom 1(1-6 szénatomot tart&iroaző)alkií-, ciariofi-d szénatomot tartalmazőjalkil-, <1-6 szénatomot rartalmazójatkoxikarbonilC.'1-6 .szénatomot tartalmazójalkil-, karboxRI-ő szénatomot tartalmazójialkíi-, bidroxj(l-6 szénatomot tartalmazójából-, aminél 1-6 szénatomot lartaknazőjaiktl-, mono- vagy ds( 1-6 szénatomot tartahnazó)alkllamino( 1-6 szénatomot tetalmazö)aikil·, isudazoül-, halogéxt(l-ó szénatomot tartalmazó jattól-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxt(!-6 szénatomot taríahnazójalkd- vagy amisökarbonilO -6 szénatomot' tartalmazójálkilesoport vagy a következő csoportok valamelyike;•Ö-lB ib-lk-S-Ru) (b-2) vagy-N-RhR!2 (b-3), és ezekben a csoportokbanR}0 jelentése· hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot, tartalmazó alkil-, i-6 szénatomot tartalmazó aHálkarbonil-, Ar!, ΑΗ( Ι-6 szénatomot tartaimszójalkil-, (1-6 szénatomot ta«almazó)alkoxikarbonil(.l -6 szénatomot tartalmazójalkií- vagy -Alk2~OR{ 2 vagy -Alk2-NRUR*5 csoport,R5 ‘ jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomét tartalmazó alkil··, A? vagy Ar5(i-6 szénatomot tartatetazójaikiR-soport;R!2 jelentése· hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó a-lkílkatbomi-, 1 -6-szénatomot tartalmazó.alkexikarbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alfeilaminokarfxmti-, Arf, Ari 1-6 szénatomot. tartalmazőjalksl-, <1-6 szénatomot tartahnazójaHdlkarbosíl(1-6 szénatomot tamlmastó)a1k£l-, természetes amihosavból leszámraztaihaíd csoport, Ar^karbonli-, Ato(I-6 szénatomot tartatómójalkílkarbotnl-, amiaekafbonilkasbomK (i-6 szénatomot tartalmaz6)alkcxi{l-é szénatomot {artalmazójalídfarbontl-, hidroxi-, 1-6 szénatomot, tartalmazó alkoxl-, ammokarbonil-, di(l-6 szénatomot tdrtaksazójalkílamínoí 1 -6 szénatomot tmtalmaző)alkilkarbenil-, amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilamkto- vagy (1-6 szénatomot tartaímazé).slkilkarbomlamrnocsoport vagy -Alk~-ORn vagy -Als^-NR^R15 általános képletö csoport; és az utóbbi két csoportbanAík7 jelentése 1 -6 szénatomot:tartalmazó alkándiilcsopott;'RlS jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazőjalfcllkaíbonil-, hidroxiCt-ó szénásomét tartalmazójánál-,: Ar} vagy Ar^l-ó :'szénatomot tartalmazó taiküesopori;- 30 R?'* jelentése 'hidrogénatom vagy l-ó -szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot íariahsazöjalklifeadtoníl··, Art vagy Ar^l-é szénatomot tartaím&zéjaitólesöport;Rl2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tetalmazójalkilkarboKib, Ar* vagy Ar^Cl-ó szénatomot tartalmazó laktólcsoporí;Rl ' jelentése hidrogén- vagy halogésatom vagy eiano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 .szénatomot íartalmazójalkoxikarboail- vagy Art csoport;RÍ* jelentése hidrogén- vagy balegénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkotócsoport;R*9 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilesoport;Art jelentése halogánaíommal vagy 1-6 szénatomot 'tartalmazó alkil-, hidroxi-, amlno- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó -alkotócsoporttal adott esetben sznbsztltaálí tesitcsoport; ésAr2 jelentése halogéaatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikqxicsioportial adod esetben szrsbszlirtíák feadcsoport. - 2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a feneztl-proteín-lrmiszferáz isúóbitoí' valamely (1) általános képlet» vegyidet és ebben X jelentése oxigénatom.
- 3. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, -ahol a famezil-protein-trassztoráz Inhibitor valamely (!) élt-alános képlet» vegyidet és ebben a szaggatott vonal kémiai kötést jelent,
- 4. Az L. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a thmegii-prtMem-tiaaszféráz Inhibitor valamely (Ϊ) általános képletü vegyidet és ebben R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó íaikoxij 1-6 szénatomot tartalmazóéitól- vagy mono- vagy dií 1-6 szénatomot tarlaimazóíaikiiamtoo(1-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport..
- 5. Az I. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a iamezil-protoin-transzfetáz inhibitor valamely (1) általános képlet» vegyidet, ebben R·’ jelentése hidrogénatom és R2 hatogesatomot vagy 1-6 szénatomot tortalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, bidtoxi(l -6 szénatomot tartíílmazóiaikoxi-, trífeaíogémnetoxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó aikenilcsoportöt jelent,.
- 6. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a faraezil-protein-trasstóéráz inhibitor valamely (I) általános képletü vegyidet és ebben R8 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, halogéí!(l-6 szénatomot tarmimszóialkil-, ciano{l-ó szénatomot tartalmazójaltól-, hidrosi(i.-6 .szénatomot tartaimazőjalkii-, (1-6 .szénatomot tartalma^ zójalfcoxiC 1-6 szénatomot tortalmazójaltól-, imtóaxolil- vagy -N~R5íRi2 általános képieid csoport, és az atohbíoanR! * jelentése hídrögénsiom vagy 1-12: szénatomot tartalmazó aítólcsoport; ésR-2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szémtornol tartalmazó aSdl-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tártalmzó}á0£oxí('t-6 szénatomot tartalmazó)alkilkafbonü-, hidroxi- vagy -Aikr-OR?- általános képlet» csoport; és az utóbbiban R-s jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aötifcsoport.
- 7. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fárnezií-protein-transztoráz inhibitor a következőkben felsorolt vegyüietek vagy ezek sztereokémiái izomer formája vagy gyógyászatiba elfogadható savval· vagy bázissal alkotott sója:4-(3-klórfend)-6~(('4-klórfefiil)b!árösi( 1 -.metil-1 K-imidazol- S-íllmetii I-1 -metil j -2( 1 H)-kinollaon,--3- ő-|áfeiao<4-klörtenil)-l -ment·· lH-imídazob5-iíme*n}-4~(3~feiórfénii)~ 1 -:tosül--2( LHí-kinotinon,6-|<44ς103ΐ«»ΐ1>ΐ5ίώοχί(1-ϊηβ(ϊ1-ΪΗ-Ϊ5η!08Ζθ1’5-ί·1}ίη«01Ή-β-βίοχΙ&πϋ)-1-ϊ8ε61-2(ΙΗ)-1ςίοο1ϊηοη,6-f(4-kIörfeml)( l-®etii-lH-ünjdazoi’5-Íl)meri{H-(3:-etoX3feajl)-l-n}etil-2-{lH}-kHjoi}-non-m<®ohidrokloridr ö-onohidrát,6-ian3Ínu0-klárfon!l){í-meíil-lH-i:«ídazoi-S-ii)n)etil]-4-(3-eíoxife!tiiy-l-H5ctil-2(lH)-ktti(jtinon,6- [miao<4-klórfeöíl)(l-isetiHH-iíöíáazoí’5-Íl)»)eülj-l-met 0-4-(3-ínopilf«ni{}-2{lH}-kinolinon.
- 8, Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fernezíl-pKáesn-transzferáz ínhihitor (-i:-)-ő-[amiao(4kjörfenjÍXl-met!Hn~imida2í>l-S-4)íneíílj-4-(3-klöriend)~í-raeíii-2(lH)--kÍ8orií»n vagy gyógyászatilag elfogadható savval alkotott sója.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalsnazás, ahol a gyógyászati készítmény terápiásán hatásos mennyisége orálisan vagy pareoíeráitsan kerül beadásra.0. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, almi a gyógyászati készítmény orálisan kerül beadásra 1-00-1560 mg mennyiségben, egyetlen dózisként vagy egynél több megosztott dózisként.H. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, almi az ízületi. bántál»® realitás izületi gyulladás, os2teoartritisz, öjókori ízületi gyulladás, poliaríriílsz, köszvény, fertőző pofetritisz (Ross River vírus infekció), ővsömörös izületi gyulladás, tzületaaerevedéses csigolyabántafom, szssztésnikus bőrfárkas, továbbá a Felty-kőr, Reiter-kór és Still-feór kapcsán megfsgyelt ízületi bániaknak.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202258 | 1998-07-06 | ||
| PCT/EP1999/004546 WO2000001386A1 (en) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103670A2 HUP0103670A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0103670A3 HUP0103670A3 (en) | 2003-01-28 |
| HU229358B1 true HU229358B1 (en) | 2013-11-28 |
Family
ID=8233891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103670A HU229358B1 (en) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6451812B1 (hu) |
| EP (1) | EP1094815B1 (hu) |
| JP (1) | JP4491136B2 (hu) |
| KR (1) | KR100674122B1 (hu) |
| CN (1) | CN1170538C (hu) |
| AP (1) | AP1597A (hu) |
| AT (1) | ATE253914T1 (hu) |
| AU (1) | AU762470B2 (hu) |
| BG (1) | BG64939B1 (hu) |
| BR (1) | BR9911869A (hu) |
| CA (1) | CA2337800C (hu) |
| CZ (1) | CZ302269B6 (hu) |
| DE (1) | DE69912790T2 (hu) |
| DK (1) | DK1094815T3 (hu) |
| EA (1) | EA003510B1 (hu) |
| EE (1) | EE04579B1 (hu) |
| ES (1) | ES2212580T3 (hu) |
| HK (1) | HK1034450A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20000904A2 (hu) |
| HU (1) | HU229358B1 (hu) |
| ID (1) | ID27199A (hu) |
| IL (2) | IL140720A0 (hu) |
| MY (1) | MY122189A (hu) |
| NO (1) | NO318338B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ509647A (hu) |
| PL (1) | PL193296B1 (hu) |
| PT (1) | PT1094815E (hu) |
| SI (1) | SI1094815T1 (hu) |
| SK (1) | SK285231B6 (hu) |
| TR (1) | TR200003882T2 (hu) |
| TW (1) | TW557212B (hu) |
| UA (1) | UA64797C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000001386A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200100152B (hu) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9911869A (pt) | 1998-07-06 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias |
| DE60008206T2 (de) | 1999-11-30 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Chinolinderivate verwendbar zur Hemmung der Farnesyl-Protein Transferase |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| AU2001293829A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| ATE409189T1 (de) | 2000-09-25 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| AU2002214056A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| US7129356B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| DE60119383T2 (de) * | 2000-12-27 | 2007-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferasehemmende 4-heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate |
| WO2002098370A2 (en) * | 2001-03-02 | 2002-12-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders |
| US6706699B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
| US6713462B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolinones and uses thereof |
| ES2323265T3 (es) | 2001-12-19 | 2009-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. |
| AU2003223970B2 (en) | 2002-03-22 | 2008-03-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| CA2481480C (en) | 2002-04-15 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| KR20120035234A (ko) | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도 |
| WO2005042743A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-05-12 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
| EP1691812A4 (en) | 2003-11-20 | 2010-01-13 | Childrens Hosp Medical Center | GTPASE INHIBITORS AND METHOD OF USE |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| JP2007538004A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-12-27 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
| AU2005299355A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| PT1815247E (pt) | 2004-11-05 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| JP5153613B2 (ja) | 2005-03-18 | 2013-02-27 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のフレームワーク・シャッフル |
| CA2613512A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| US7826982B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-11-02 | Children's Hospital Medical Center | Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE |
| EP1968591A4 (en) | 2005-12-23 | 2010-02-17 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| MY162024A (en) | 2006-08-28 | 2017-05-31 | La Jolla Inst Allergy & Immunology | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
| EP2068923A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES |
| WO2008147788A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds |
| US8232402B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| BRPI0920927A2 (pt) | 2008-11-13 | 2019-09-24 | Link Medicine Corp | derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos |
| FR2967353B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2013-08-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinolinone |
| EP2668210B1 (en) | 2011-01-26 | 2020-06-17 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| BR112015001459B1 (pt) | 2012-07-25 | 2023-02-14 | Celldex Therapeutics, Inc | Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo, conjugado, usos dos mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, célula isolada, kit, método in vitro para inibir atividade da kit, método para produzir um anticorpo |
| WO2014059028A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| WO2014062667A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| KR20150070348A (ko) | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 |
| PE20150778A1 (es) | 2012-10-16 | 2015-05-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t |
| EP3003390B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-07-07 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| RU2699289C2 (ru) | 2013-08-26 | 2019-09-04 | Байонтек Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. | НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, КОДИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ СИАЛИРОВАННОГО АНТИГЕНА ЛЬЮИСАа ЧЕЛОВЕКА |
| WO2015057203A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| ES2742843T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t |
| AU2014334619A1 (en) | 2013-10-15 | 2016-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) * | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| AU2015271685B2 (en) | 2014-06-04 | 2021-02-18 | Biontech Research And Development, Inc. | Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2 |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| US10766959B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-08 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof |
| CN114504652A (zh) | 2015-03-03 | 2022-05-17 | 科马布有限公司 | 抗体、用途和方法 |
| PT3277842T (pt) | 2015-08-17 | 2019-09-05 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase |
| EP3383908A1 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-10 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| EP3909983A1 (en) | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| EP3838275A1 (en) | 2016-11-03 | 2021-06-23 | Kura Oncology, Inc. | Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer |
| WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| JP2020522512A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| JP7369038B2 (ja) | 2017-05-31 | 2023-10-25 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用 |
| JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| US11707522B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
| AU2019306165A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-02-25 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| US5574025A (en) * | 1994-10-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| US5831004A (en) * | 1994-10-27 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| FR2729390A1 (fr) * | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| SI1162201T1 (sl) * | 1995-12-08 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze |
| CA2251716A1 (en) | 1996-04-15 | 1997-10-23 | W. Gillies Mckenna | Sensitization of cells to radiation and chemotherapy |
| WO1998002436A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| GB2323783A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| CA2288140C (en) | 1997-04-25 | 2007-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| JP4209472B2 (ja) | 1997-06-02 | 2009-01-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体 |
| TR200003580T2 (tr) | 1997-06-17 | 2002-10-21 | Schering Corporation | Farnesil protein transferazı'nın önlenmesine mahsus benzo(5,6)siklohepta(1,2-B)piridin türevleri |
| CA2336624C (en) | 1998-07-06 | 2008-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
| BR9911869A (pt) | 1998-07-06 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias |
| JP3495706B2 (ja) * | 1998-08-27 | 2004-02-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体 |
| JP5574025B1 (ja) * | 2013-06-25 | 2014-08-20 | 大日本印刷株式会社 | 飲料供給系配管の殺菌方法及び装置 |
-
1999
- 1999-06-30 BR BR9911869-6A patent/BR9911869A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 WO PCT/EP1999/004546 patent/WO2000001386A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 NZ NZ509647A patent/NZ509647A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 JP JP2000557832A patent/JP4491136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 SK SK1987-2000A patent/SK285231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EA EA200100112A patent/EA003510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 HU HU0103670A patent/HU229358B1/hu unknown
- 1999-06-30 EP EP99931230A patent/EP1094815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 KR KR1020007014067A patent/KR100674122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 DK DK99931230T patent/DK1094815T3/da active
- 1999-06-30 TR TR2000/03882T patent/TR200003882T2/xx unknown
- 1999-06-30 PL PL345352A patent/PL193296B1/pl unknown
- 1999-06-30 ID IDW20010018A patent/ID27199A/id unknown
- 1999-06-30 AT AT99931230T patent/ATE253914T1/de active
- 1999-06-30 IL IL14072099A patent/IL140720A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-30 CZ CZ20004778A patent/CZ302269B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 SI SI9930475T patent/SI1094815T1/xx unknown
- 1999-06-30 PT PT99931230T patent/PT1094815E/pt unknown
- 1999-06-30 CN CNB998083119A patent/CN1170538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 AU AU47806/99A patent/AU762470B2/en not_active Expired
- 1999-06-30 DE DE69912790T patent/DE69912790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 US US09/743,077 patent/US6451812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 ES ES99931230T patent/ES2212580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 UA UA2000127574A patent/UA64797C2/uk unknown
- 1999-06-30 CA CA002337800A patent/CA2337800C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 EE EEP200000770A patent/EE04579B1/xx unknown
- 1999-06-30 AP APAP/P/2001/002058A patent/AP1597A/en active
- 1999-07-01 MY MYPI99002787A patent/MY122189A/en unknown
- 1999-07-05 TW TW088111347A patent/TW557212B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-28 HR HR20000904A patent/HRP20000904A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105110A patent/BG64939B1/bg unknown
- 2001-01-04 IL IL140720A patent/IL140720A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 NO NO20010053A patent/NO318338B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 ZA ZA200100152A patent/ZA200100152B/en unknown
- 2001-07-18 HK HK01105022A patent/HK1034450A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229358B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies | |
| JP7032583B2 (ja) | アルギナーゼ活性を阻害する組成物及び方法 | |
| JP6890097B2 (ja) | リンパ腫を処置するためのｅｚｈ２阻害剤 | |
| RU2677276C2 (ru) | Способы лечения рака | |
| JP4151765B2 (ja) | 免疫調節活性を有する新規な置換プリニル誘導体 | |
| CA2856886C (fr) | Nouveaux derives phosphates, leur utilisation en cancerologie, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU229076B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties | |
| EA011164B1 (ru) | Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции | |
| KR20130089264A (ko) | 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 | |
| KR20060135866A (ko) | 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체 | |
| CN116650500A (zh) | 治疗癌症的方法 | |
| JP2019521988A (ja) | 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤 | |
| JP2023508097A (ja) | タンパク質分解剤化合物の製造方法及び使用 | |
| JP2021501127A (ja) | 免疫調節剤の結晶形 | |
| JP2023537477A (ja) | 疾患及び障害を治療するための組成物及び方法 | |
| JP2021513512A (ja) | 癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸 | |
| JP2020533412A (ja) | ２−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−ｎ−ベンジルアセトアミドの固体形態 | |
| WO2017073060A1 (ja) | コラーゲン産生抑制剤 | |
| CN116710776A (zh) | 治疗疾病和病症的方法 | |
| TW202012362A (zh) | 稠合三環γ-胺基酸衍生物之組合物及其製備方法 | |
| EA011255B1 (ru) | Производные 2-аминобензойной кислоты | |
| BG107219A (bg) | Терапевтично приложими нови соли на сск инхибитори, методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| WO2023155905A1 (zh) | 化合物及其用途 | |
| WO2022122042A1 (zh) | 阿比特龙衍生物及其制备方法 | |
| WO2023076547A1 (en) | Deuterated forms of alkaloid compounds and therapeutic uses thereof |