JP4209472B2 - 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての(イミダゾール−5−イル)メチル−2−キノリノン誘導体 - Google Patents
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Description
局所的損傷に反応した動脈壁の平滑筋細胞の増殖は、アテローム性動脈硬化及び血管形成術後の再狭窄のような血管増殖性疾患の重要な病因因子である。経皮経管冠状動脈拡張術(PTCA)後の再狭窄の発生率はPTCA処置後3〜6カ月以内に45%と高いことが報告されている(Indolfi等、Nature medicine、1、541−545(1995))。従って、平滑筋細胞増殖を抑制する化合物はアテローム性動脈硬化及び再狭窄のような血管増殖性疾患を防ぐかまたは処置するために非常に有用である可能性がある。
ヘパリンは冠状動脈拡張術後の平滑筋細胞の増殖を抑制するためのよく知られている化合物である(Buchwald等、J.Cardiovasc.Pharmacol.、28、481−487(1996))。
WO−97/21701として1997年6月19日に公開された我々の同時係属中の出願PCT/EP96/04515において、式(I)の化合物、それらの製造及びそれらを含有する組成物はras依存的腫瘍の処置のために有用なファルネシルトランスフェラーゼインヒビターとして開示されている。
予期せず、平滑筋細胞増殖を抑制するために式(I)の化合物を使用できることが見いだされた。従って、本発明は温血動物における血管増殖性疾患を処置するための式(I)の化合物の使用方法に関する。
本発明は式(I)
式中、
点線は任意の結合を表し;
Xは酸素または硫黄であり;
R1は水素、C1-12アルキル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、キノリニルC1-6アルキル、ピリジルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、
または式−Alk1−C(=O)−R9、−Alk1−S(O)−R9もしくは−Alk1−S(O)2−R9の基であり、
ここで、
Alk1はC1-6アルカンジイルであり、
R9はヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、C1-8アルキルアミノまたはC1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノであり、
R2、R3及びR16は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ、Ar1、Ar2C1-6アルキル、Ar2オキシ、Ar2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであるか;または
隣接した位置にある場合、R2及びR3は一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)、
−O−CH2−CH2−O− (a−2)、
−O−CH=CH− (a−3)、
−O−CH2−CH2− (a−4)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (a−6)
の二価の基を形成してもよく;
R4及びR5は各々独立して水素、ハロ、Ar1、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルS(O)C1-6アルキルまたはC1-6アルキルS(O)2C1-6アルキルであり;
R6及びR7は各々独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、Ar2オキシ、トリハロメチル、C1-6アルキルチオ、ジ(C1-6アルキル)アミノであるか、または
隣接した位置にある場合、R6及びR7は一緒になって式
−O−CH2−O− (c−1)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (c−2)
の二価の基を形成してもよく;
R8は水素、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキルまたは式
−O−R10 (b−1)、
−S−R10 (b−2)、
−N−R11R12 (b−3)
の基であり、
ここで、
R10は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルまたは式−Alk2−OR13もしくは−Alk2−NR14R15の基であり;
R11は水素、C1-12アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R12は水素、C1-6アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、天然アミノ酸、Ar1カルボニル、Ar2C1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルカルボニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノまたは式−Alk2−OR13もしくは−Alk2−NR14R15の基であり;
ここで、
Alk2はC1-6アルカンジイルであり;
R13は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R14は水素、C1-6アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R15は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、Ar1であり;
R18は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはハロであり;
R19は水素またはC1-6アルキルであり;
Ar1はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;そして
Ar2はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである
の化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸または塩基付加塩類及び立体化学的異性体の平滑筋細胞増殖の抑制のための使用の方法に関する。
R4またはR5はイミダゾール環中の窒素原子のいずれかに対しても結合していてもよい。その場合、窒素上の水素はR4またはR5で置換され、そして窒素に結合している場合、R4及びR5の意味は水素、Ar1、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルS(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルS(O)2C1-6アルキルに限定される。
先の定義及び以下で用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを定義し;C1-6アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような1個から6個までの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し;C1-8アルキルはC1-6アルキルにおいて定義したとおりの直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基並びに例えばヘプチルまたはオクチルのような7または8個の炭素原子を含有するそれらの高級同族体を包含し;C1-12アルキルもまたC1-8アルキル及び例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような9〜12個の炭素原子を含有するそれらの高級同族体を包含し;C1-16アルキルもまたC1-12アルキル及び例えばトリデシル、テトラデシル、ペンテデシル及びヘキサデシルのような13〜16個の炭素原子を含有するそれらの高級同族体を包含し;C2-6アルケニルは例えばエテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル等のような1個の二重結合を含有し且つ2個から6個までの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基を定義し;C1-6アルカンジイルは例えばメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル及びそれらの分枝した異性体のような1個から6個までの炭素原子を有する二価の直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義する。「C(=O)」という用語はカルボニル基をさし、「S(O)」はスルホキシドを、そして「S(O)2」はスルホンをさす。「天然アミノ酸」という用語はアミノ酸のカルボキシル基と分子の残りの部分のアミノ基の間で水の分子の喪失により形成される共有結合のアミド結合によりつながれている天然のアミノ酸をさす。天然のアミノ酸の例はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジンである。
上に記述したような製薬学的に許容しうる酸または塩基付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる治療的に活性のある無毒の酸及び無毒の塩基付加塩形態を含むことが意図されている。塩基性特性を有する式(I)の化合物を適切な酸で処理することにより該塩基形態をそれらの製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸等のような無機酸;または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸(すなわち、ブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモン酸等のような有機酸を含んでなる。
酸性特性を有する式(I)の化合物を適当な有機または無機塩基で処理することにより該酸形態をそれらの製薬学的に許容しうる塩基付加塩に転化することができる。適切な塩基塩形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザシン、N−メチル−D−グルカミン、ハイドラバミン塩、並びに例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
また、酸または塩基付加塩という用語は、式(I)の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコラート等である。
上に用いられるような式(I)の化合物の立体化学的異性体という用語は、式(I)の化合物がとることができる、同じ順序の結合によりつながれた同じ原子からなるが互いに交換できない異なる3次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。他に記載されるかまたは示されないかぎり、化合物の化学名称は該化合物がとることができる全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び/または鏡像異性体を含むことができる。純粋形態または相互に混合した両方の式(I)の化合物の全ての立体化学的異性体が本発明の範囲内に含まれると考えられる。
また、式(I)の化合物のいくつかはそれらの互変異性体形態で存在してもよい。そのような形態は上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に含まれると考えられる。
以下に用いられる場合いつも、「式(I)の化合物」という用語は製薬学的に許容しる酸または塩基付加塩類及び全ての立体異性体も含むことが意図される。
好ましくは、置換基R18はキノリノン部分の5または7位に位置し、そしてR18が7位にある場合、置換基R19は8位に位置する。
目的の化合物はXが酸素である式(I)の化合物である。
さらに目的の化合物は、二重結合を形成するように、点線が結合を表す式(I)の化合物である。
別の群の目的の化合物は、R1が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたは式−Alk1−C(=O)−R9の基であり、ここで、Alk1がメチレンであり、そしてR9がC1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノである式(I)の化合物である。
さらに別の群の目的の化合物は、R3が水素またはハロであり;そしてR2がハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシC1-6アルキルオキシである式(I)の化合物である。
さらなる群の目的の化合物は、R2及びR3が隣接した位置にあり、一緒になって式(a−1)、(a−2)または(a−3)の二価の基を形成する式(I)の化合物である。
なおさらなる群の目的の化合物は、R5が水素であり、そしてR4が水素またはC1-6アルキルである式(I)の化合物である。
なお別の群の目的の化合物は、R7が水素であり;そしてR6がC1-6アルキルまたはハロ、好ましくはクロロ、特に4−クロロである式(I)の化合物である。
特定の群の化合物は、R8が水素、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、イミダゾリルまたは式−NR11R12の基であり、ここで、R11が水素またはC1-12アルキルであり、そしてR12が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニルまたは式−Alk2−OR13の基であり、ここで、R13が水素またはC1-6アルキルである式(I)の化合物である。
好ましい化合物は、R1が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたは式−Alk1−C(=O)−R9の基であり、ここで、Alk1がメチレンであり、そしてR9がC1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノであり;R2がハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシまたはAr1であり;R3が水素であり;R4がイミダゾールの3位の窒素に結合したメチルであり;R5が水素であり;R6がクロロであり;R7が水素であり;R8が水素、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、イミダゾリルまたは式−NR11R12の基であり、ここで、R11が水素またはC1-12アルキルであり、そしてR12が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニルまたは式−Alk2−OR13の基であり、ここで、R13がC1-6アルキルであり;R17が水素であり、そしてR18が水素で化合物である。
最も好ましい化合物は
4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
6−[アミノ(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン;
6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン;
6−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン1塩酸塩1水和物;
6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン、
6−アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−4−(3−プロピルフェニル)−2(1H)−キノリノン;その立体異性体または製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩;及び
(+)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン;またはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である。
酸性水溶液中で式(II)の中間体を撹拌するような、当該技術分野で知られている方法に従って、RがC1-6アルキルである式(II)の中間体エーテルを加水分解することにより、Xが酸素である式(I)の化合物で、式(I−a)により表される該化合物を製造することができる。適切な酸は例えば塩酸である。続いて、当該技術分野で知られているN−アルキル化により、R1が水素である得られたキノリノンをR1が水素以外の上に定義したとおりの意味を有するキノリノンに転化することができる。
Pが付加反応後に取り除くことができる例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような任意の保護基である式(IV−a)の中間体と式(III)の中間体ケトンを反応させることにより、R8がヒドロキシである式(I)の化合物で、式(I−b)の化合物として表される該化合物を製造することができる。該反応は例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中の例えばブチルリチウムのような適当な強塩基の存在及び例えばトリエチルクロロシランのような適切なシラン誘導体の存在を必要とする。処理手続き中に中間体シラン誘導体は加水分解される。また、シラン誘導体に類似した保護基を使った他の方法も用いることができる。
式(I−b)の化合物の合成に対して上に記述したように、式(IV−a)の中間体と式(XXI)の中間体を反応させることにより、点線が結合を表し、そしてR1が水素である式(I−b)の化合物である式(I−b−1)の化合物を製造することができる。そのようにして得られた式(XXII)の中間体は、それを水の存在下で例えばTiCl3のような酸と撹拌することによりイソオキサゾール部分の開環を受ける。続いて、例えばR17CH2COClまたはR17CH2COOC2H5のような適当な試薬で式(XXIII)の中間体を処理することにより、式(I−b−1)の化合物が直接または例えばカリウムtert−ブトキシドのような塩基での処理により式(I−b−1)の化合物に転化することができる中間体が得られる。
酸性条件下で以下に記述される式(XVI)の中間体を処理することにより、式(XXI)の中間体を都合よく製造することができる。
Wが例えばハロのような適切な脱離基である式(XIII)の中間体を式(XIV)の試薬と反応させることにより、R8が式−N−R11R12の基である式(I)の化合物で、式(I−g)により表される該化合物を製造することができる。例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で反応物を撹拌することにより該反応を実施することができる。
また、式(I)の化合物を式(I)の他の化合物に転化することによっても式(I)の化合物を製造することができる。
当該技術分野で知られている水素化方法により、点線が結合を表す化合物を点線が結合を表さない化合物に転化することができる。逆に、当該技術分野で知られている酸化反応により、点線が結合を表さない化合物を点線が結合を表す化合物に転化することができる。
例えば、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、例えば双極性非プロトン性溶媒、例えばDMFのような適切な条件で式(I−b)の化合物をR8a−Wのようなアルキル化試薬と反応させるような;当該技術分野で知られているO−アルキル化またはO−アシル化反応により、R8がヒドロキシである式(I)の化合物で、式(I−b)により表される該化合物をR8aが水素以外のR10の意味を有する式(I−c)の化合物に転化することができる。Wは例えばハロまたはスルホニル基のような適当な脱離基である。
上記の反応方法の代わりのものとして、酸性媒質中で式(I−b)の中間体を式R8a−OHの試薬と反応させることにより式(I−c)の化合物を製造してもよい。
また、リッター型反応において硫酸のような酸性媒質中の式(I−b)の化合物をC1-16アルキル−CNと反応させることにより、式(I−b)の化合物をR11が水素であり、そしてR12がC1-16アルキルカルボニルである式(I−g)の化合物に転化してもよい。さらに、化合物(I−b)を酢酸アンモニウムと反応させ、続いてNH3(水)で処理することにより、式(I−b)の化合物をR11及びR12が水素である式(I−g)の化合物に転化してもよい。
また、ホウ水素化ナトリウムのような適切な還元剤の存在下でトリフルオロ酢酸中で撹拌するかあるいはまたホルムアミドの存在下で酢酸中で式(I−b)の化合物を撹拌するような適切な還元条件に式(I−b)の化合物を付すことにより、式(I−b)の化合物をR8が水素である式(I−d)の化合物に転化してもよい。さらに、例えばカリウムブトキシドのような塩基の存在下で例えばジグリムのような適切な溶媒中で式(I−d)の化合物を式(V)の試薬と反応させることにより、R8が水素である式(I−d)の化合物をR8bがC1-6アルキルである式(I−e)の化合物に転化することができる。
Xが硫黄である式(I)の化合物として定義される式(I−f)の化合物を、例えばピリジンのような適当な溶媒中で式(I−a)の対応する化合物を五硫化リンまたはローソン試薬(Lawesson’s reagent)のような試薬と反応させることにより製造することができる。
R1が水素であり、そしてXが酸素である式(I)の化合物で、式(I−a−1)の化合物として定義される該化合物を、例えば、無水酢酸のようなカルボン酸の無水物と式(VI)のニトロンを反応させ、そのようにしてキノリン部分の2位で対応するエステルを形成することにより製造することができる。例えば炭酸カリウムのような塩基を用いて該キノリンエステルを対応するキノリノンにインサイチューで加水分解することができる。
あるいはまた、例えば炭酸カリウム水のような塩基の存在下で例えばp−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルを含有する求電子試薬と式(VI)のニトロンを反応させることにより式(I−a−1)の化合物を製造することができる。その反応は最初に2−ヒドロキシ−キノリン誘導体の形成を伴い、続いて、それを適切なキノリノン誘導体に互変異性化する。相間移動触媒の当該技術分野で知られている条件の適用により反応の速度を高めることができる。
また、式(VI)の化合物の分子内光化学転位により式(I−a−1)の化合物を製造してもよい。試薬を反応不活性溶媒中に溶解し、366nmの波長で照射することにより該転位を実施することができる。望まれない副反応または量子収率の減少を最小にするために、脱気した溶液を用いること及び例えば無酸素アルゴンまたは窒素ガスのような不活性雰囲気下で反応を実施することが有益である。
また、当該技術分野で知られている反応または官能基転化により式(I)の化合物を相互に転化してもよい。多数のそのような転化がすでに上に記述されている。他の例はカルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解;アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解;ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり;当該技術分野で知られているジアゾ化反応及びそれに続く水素でのジアゾ基の置換によりイミダゾールまたはフェニル上のアミノ基を水素で置換することができ;アルコールをエステル及びエーテルに転化することができ;第一級アミンを第二級または第三級アミンに転化することができ;二重結合を対応する単結合に水素化することができる。
適切な溶媒中で例えば強酸、例えばポリリン酸のような適切な条件下で式(VIII)のキノリノン誘導体を式(IX)の中間体またはその機能性誘導体と反応させることにより式(III)の中間体を製造することができる。強酸、例えばポリリン酸の存在下で撹拌することによる式(VII)の中間体の環化により式(VIII)の中間体を形成することができる。場合により該環化反応の後に酸化工程を続けてもよく、酸化剤、例えば臭素またはヨウ素の存在下で、例えば、ハロゲン化芳香族溶媒、例えばブロモベンゼンのような適切な溶媒中で環化後に形成された中間体を撹拌することによりそれを実施することができる。また、この段階で、当該技術分野で知られている官能基転化反応によりR1置換基を変えることが適切である場合もある。
点線が結合であり、R1及びR17が水素であり、そしてXが酸素である式(III)の中間体である式(III−a−1)の中間体を、対応するケトンを保護することにより都合よく調製される式(XVII)の中間体から出発して製造することができる。アルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で式(XVII)の該中間体を式(XVIII)の中間体と撹拌する。そのようにして得られた式(XVI)の中間体は、水の存在下で例えばTiCl3のような酸と式(XVI)の中間体を撹拌することにより、ケタールの加水分解及びイソオキサゾール部分の開環を受ける。続いて、無水酢酸を用いて式(XV)の中間体を製造し、それは例えばカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下で閉環される。
当該技術分野で知られているN−アルキル化方法を用いて、点線が結合を表し、Xが酸素であり、R17が水素であり、そしてR1が水素以外である式(III)の中間体として定義される式(III−a)の中間体に式(III−a−1)の中間体を容易に転化することができる。
Xが酸素であり、そしてR1が水素である式(III−a−1)の中間体を製造するための代わりの方法は式(XVI)の調製から出発し、触媒水素化条件を用いて、例えば、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で水素ガス及び炭素上パラジウムを用いることにより、それを式(XIX)の中間体に都合よく転化する。中間体(XIX)をアセチル化反応に付すことにより、例えば、反応不活性溶媒、例えばトルエン中でカルボン酸の無水物、例えば無水酢酸で処理し、続いて、反応不活性溶媒、例えば1,2−ジメトキシエタン中で例えばカリウムtert−ブトキシドのような塩基で処理することにより式(XIX)の中間体を式(XX)の中間体に転化する。酸性条件で式(XX)の中間体を処理することにより式(III−a−1)の中間体を得ることができる。
Wが例えばハロのような適切な脱離基である式(X)の中間体を式(XI)の中間体ケトンと反応させることにより式(II)の中間体を製造することができる。式(X)の中間体を有機金属化合物に転化し、それをブチルリチウムのような強塩基と撹拌し、続いて、式(XI)の中間体ケトンを添加することによりこの反応を実施する。この反応はまず第一にヒドロキシ誘導体(すなわち、R8がヒドロキシである)を与えるが、当該技術分野で知られている(官能基)転化を実施することにより該ヒドロキシ誘導体をR8が別の定義を有する他の中間体に転化することができる。
例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で例えばm−クロロ−ペルオキシ安息香酸またはH2O2のような適切な酸化剤で式(XII)のキノリン誘導体をN−酸化することにより式(VI)の中間体ニトロンを製造することができる。
また、式(XII)のキノリンの前駆物質に対して該N−酸化を実施してもよい。
式(XII)の中間体はインビボで式(VI)の中間体を経て式(I)の化合物に代謝されると考えられる。従って、式(XII)及び(VI)の中間体は式(I)の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
式(I)の化合物及び中間体のいくつかはそれらの構造中に少なくとも1個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はRまたはS配置で存在することができる。
上記の方法で調製されるような式(I)の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合物であり、当該技術分野で知られている分割方法によりそれらを相互から分離することができる。適当なキラル酸との反応により式(I)のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、例えば選択または分別結晶化により該ジアステレオマー塩形態を分離し、そしてアルカリによりそれから鏡像異性体を遊離させる。式(I)の化合物の鏡像異性体形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。また、反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適切は出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得てもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、立体特異的な製造方法により該化合物を合成する。これらの方法は鏡像異性体的に純粋な出発材料を都合よく用いる。
薬理学的実施例C.1により示されるように、本発明は平滑筋細胞の増殖を抑制するための式(I)の化合物の使用の方法を提供する。
従って、平滑筋細胞増殖の抑制のための薬剤の製造のために式(I)の化合物を用いることができ、従って、アテローム性動脈硬化及び再狭窄のような血管増殖性疾患の処置のための薬剤の製造のための使用も提供される。
平滑筋細胞増殖の原因となる機構は、rasタンパク質が重要な役割を果たすプロセスの、細胞増殖の正常な調節の喪失を伴うことが文献において提示されている。従って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害特性を有する化合物は血管損傷後の平滑筋細胞増殖を防ぐために有用な可能性があることが示唆されている(Indolfi等、Nature medicine、1、541−545(1995)及びIrani等、Biochemical and biophysical research Communications、202、1252−1258(1994))。
アテローム性動脈硬化は動脈の内層における脂肪物質の沈着及び動脈の内層の繊維症を特徴とする疾患である。
再狭窄は管壁が傷つけられた後に患者の管路が狭くなることである。これはしばしば例えば伏在静脈バイパス移植術、動脈内膜切除術、経皮経管冠状動脈拡張術(PTCA)等のような血管再生技術の使用に因る合併症である新内膜組織の制御されない細胞増殖により引き起こされる可能性がある。再狭窄は動脈壁の細胞の過形成を特徴とする動脈における管腔狭窄の悪化または再発をさす。この点で、再狭窄は動脈アテローム性動脈硬化班による動脈の閉塞または血栓による閉塞と顕著に異なる。
再狭窄は冠状動脈に制限または限定されない。それは例えば末梢血管系においても起こる可能性がある。
血管形成術はアテローム性動脈硬化班及び/または血栓により塞がれた動脈を機械的に通す技術である。そのような塞がれるかまたは遮断された動脈は適切な血流を妨げる。血管形成術法は冠状動脈バイパス手術のような通常の選択肢よりかなり侵襲性が低く且つかなり外傷性が低く、そして動脈の拡張またはクリアランスを得る手段として一般的な支持を得ている。通常の血管形成術法では、しばしばガイドワイヤーまたはカテーテル管を用いて、小さいバルーンが先についたカテーテルを動脈中に入れ、その場合、しぼんだバルーンを動脈狭窄、すなわち狭くなっているもう一か所に配置することができる。いったん遮断物内に配置すると、バルーンを膨らませ、それにより遮断物をとり、そして/または壊し、動脈の管腔(通路)を拡張する。バルーンをしぼませ、動脈から取り除いた後、通例、動脈の内径はより大きく、血流の回復をもたらす。これらのバルーン及びカテーテルの組立品はしばしば冠状動脈バルーン拡張カテーテルと呼ばれる。しかしながら、該血管形成術法は局所的及び全身的血栓閉塞作用の両方、動脈壁の裂傷及び再狭窄の危険を伴う。
バルーン血管形成術後の再狭窄は「経皮経管冠状動脈拡張術再狭窄」とも呼ばれ、バルーン損傷後の内膜における平滑筋細胞の層の新内膜形成による動脈における遮断の再発を特徴とする。
従って、本発明はアテローム性動脈硬化または再狭窄のような、温血動物における血管増殖性疾患の処置方法を提供し、それは式(I)の化合物の予防的または治療的に有効な量を該温血動物に投与することを含んでなる。
本発明はさらに温血動物における平滑筋細胞増殖の抑制方法を提供し、それは式(I)の化合物の予防的または治療的に有効な量を該温血動物に投与することを含んでなる。
バルーン血管形成術の後に血管内ステント化として知られている機械的/外科的方法を続けることができ、その方法では、血管形成術後に動脈内に膨張性金属スリーブまたは足場、すなわちステントを入れる。しかしながら、ステントの挿入後に「冠状動脈ステント再狭窄」として知られている疾患が起こる可能性があり、それにより、内膜の平滑筋細胞の層の新内膜形成に帰因する動脈の遮断が再発する。それ故、平滑筋細胞増殖を抑制するために式(I)の化合物を含んでなる被覆物質で該ステントを覆うかまたは被覆することは有益である可能がある。従って、一つの態様として、本発明は平滑筋細胞増殖を防ぐか、処置するかまたは減らすことに有効な式(I)の化合物の量を含んでなる被覆物質で覆われるかまたは被覆されたステントも提供する。例えば、市販されているステントは例えばPalmaz−SchatzTM(商標)ステント、StreckerTM(商標)ステント及びGianturco−RoubinTM(商標)ステントのようなバルーン膨張性ステント並びに例えばGianturcoTM(商標)膨張性ワイヤーステント及びWallstentTM(商標)のような自己膨張性ステントであり、他のステントはPalmaz−Schatz CrownTM(商標)、Cross−FlexTM(商標)、ACS Multi−LinkTM(商標)、NirTM(商標)、Micro Stent IITM(商標)及びWiktorTM(商標)である。
ある意味において、本発明は平滑筋細胞増殖を防ぐか、処置するかまたは減らすことに有効な式(I)の化合物の量を含んでなる被覆物質で被覆されるかまたは覆われたカテーテルまたは他の経内膜装置にも関する。
ステントの金属表面を多数の方法で被覆することができる。金属部材の表面と、典型的にはその金属酸化物を介してアミン反応性部位を有する有機シランを共有結合的に連結することを含む2段階の方法により表面を調製することができる。また、表面から突き出ているビニル官能基を有する有機シランを用いることもできる。その後、生体適合性の被覆物質を有機シラン被覆に共有結合的に連結することができる。
ある量の式(I)の化合物を含んでなる被覆層をポリマー前駆物質と式(I)の化合物の混合物として施用してもよく、後でインサイチューで硬化させるポリマー溶媒またはビヒクル中に式(I)の化合物を細かく分割するかまたは溶解する。
適切な粘性及び被覆肉厚をもたらすために比較的高い蒸気圧の蒸発性溶媒物質を用いて浸漬するかまたは噴霧することにより被覆を施用することができる。被覆はさらにステントの開いた(open)構造の繊維の表面に接着して合致するものであり、従って、ブレード(braid)の構造の開いた格子性または他のパターンは被覆された装置において保持される。
ステント被覆の主成分はエラストマー特性を有するべきである。ステント被覆は、好ましくは、分解せず且つ組織拒絶及び組織炎症を最低限に抑える適当な疎水性の生体安定性エラストマー物質並びにステント移植部位に隣接する組織により包膜化を受けるものである。そのような被覆のために適当なポリマーはシリコーン(例えば、ポリシロキサン及び置換されたポリシロキサン)、ポリウレタン、一般に熱可塑性エラストマー、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリオレフィンエラストマー及びEPDMゴムを含む。
式(I)の化合物を含むステント被覆の添加量は変わる可能性がある。被覆肉厚、動径分布、混合方法、該式(I)の化合物の量及びポリマー物質の架橋密度を変えることにより適切な放出速度特性を作ることができる。
ステントを被覆するための方法は例えばWO−96/32907、US−5,607,475、US−5,356,433、US−5,213,898、US−5,049,403、US−4,807,784及びUS−4,565,740中に記述されている。
ステントは例えばステンレス鋼、タンタル、チタン、ニチノール、金、白金、インコネル、イリジウム、銀、タングステンもしくは別の生体適合性金属またはこれらのいずれかの合金のような生体適合性物質で作られる。ステンレス鋼及びタンタルが特に有用である。例えば、炭素、炭素繊維、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、パリレン、パリレン誘導体、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレンもしくは別の生体適合性物質またはこれらの混合物もしくはコポリマーのような生体適合性被覆物質の1つまたはそれ以上の層により該ステントを覆うことができる。パリレンはp−キシレンに基づき気相重合により製造されるポリマーの既知の群の一般名称及びそのようなポリマーの未置換のものの名称の両方である。該生体適合性物質の1つまたはそれ以上の層は本発明の式(I)の化合物を含んでなり、そして平滑筋細胞増殖を防ぐか、処置するかまたは減らすことに有効な該式(I)の化合物の制御された放出を都合よく与える。該生体適合性物質の1つまたはそれ以上の層は、例えば、ヘパリンもしくは別のトロンビンインヒビター、ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、D−フェニルアラニル−L−ポリ−L−アルギニルクロロメチルケトンもしくは別の抗血栓形成薬またはそれらの混合物;ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーターもしくは別の血栓溶解薬またはそれらの混合物;繊維素溶解素;血管痙攣インヒビター;カルシウムチャネルブロッカー、硝酸塩、酸化窒素、酸化窒素プロモーターまたは別の血管拡張剤;抗菌剤または抗生物質;アスピリン、チクロピジン、糖タンパク質IIb/IIIaインヒビターもしくは表面糖タンパク質受容体の別のインヒビターまたは別の抗血小板剤;コルヒチンもしくは別の抗有糸***物質または別の微小管インヒビター;レチノイドまたは別の抗分泌剤;サイトカラシンまたは別のアクチンインヒビター;デオキシリボ核酸、アンチセンスヌクレオチドまたは分子遺伝学的介入のための別の薬剤;メトトレキセートもしくは別の代謝阻害薬または抗増殖性物質;抗癌化学療法薬;デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン酢酸塩もしくは別のデキサメタゾン誘導体または別の抗炎症性ステロイドもしくは非ステロイド性抗炎症薬;サイクロスポリンまたは別の免疫抑制薬;トラピダル(PDGFアンタゴニスト)、アンジオペプチン(成長ホルモンアンタゴニスト)、抗増殖因子抗体または別の増殖因子アンタゴニスト;ドーパミン、ブロモクリプチンメシラート、ペルゴリドメシラートまたは別のドーパミンアゴニスト;カプトプリル、エナラプリルまたは別のアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター;アスコルビン酸、αトコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、デフェロキサミン、21−アミノステロイド(ラサロイド)または別の遊離基スカベンジャー;あるいはこれらのいずれかの混合物のような生物活性物質をさらに含んでなることができる。
従って、本発明は経皮経管冠状動脈拡張術再狭窄または冠状動脈ステント再狭窄のような、温血動物における血管増殖性疾患の処置方法をさらに提供し、それは式(I)の化合物の予防的または治療的に有効な量を該温血動物に投与することを含んでなる。
特に該温血動物は哺乳類またはより具体的にはヒトである。
当業者に知られているように、予防的または治療的に有効な量は治療薬の型によって変化する。適当な治療薬の予防的または治療的に有効な量の決定方法は当業者に知られている。
本発明の化合物の有用な薬理特性を考慮して、それらを投与目的のための様々な製剤形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩形態の特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、その担体は投与のために適切な製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は好ましくは経口的、直腸、経皮的または非経口注入による投与のために適当な単位剤形である。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような通常の製薬学的媒質のいずれも;または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を用いることができる。投与が容易であるので、錠剤及びカプセル剤が最も有益な経口単位剤形であり、その場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な溶液を調製することができ、その場合、担体は食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。また、注入可能な懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、沈殿防止剤等を用いることができる。経皮投与のために適当な組成物では、担体は、場合によりわずかな割合のあらゆる性質の適当な添加剤と合わせて、場合により浸透増大剤及び/または適当な湿潤剤を含んでなってもよく、それらの添加剤は皮膚に対して著しい有害作用を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にしてもよく、そして/または適切な組成物を調製するために有用であってもよい。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット−オン(spot−on)として、軟膏として投与することができる。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために上記の製薬学的組成物を単位剤形で調合することが特に有益である。本明細書及びその請求の範囲において用いられる単位剤形は単位投薬量として適当な物理的に分離している単位をさし、各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して適切な治療効果をもたらすように計算された有効成分の前以て決定された量を含有する。そのような単位剤形の例は(刻み目をつけるかまたは被覆した錠剤を初めとする)錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤一包み、ウエファー、注入可能な溶液または懸濁液、茶サジ一杯量、大サジ一杯量等及びそれらの分離した倍量である。
当業者は以下に示される試験結果から有効量を容易に決定することができるはずである。通例、有効量は0.0001mg/kgから100mg/kg体重まで、特に0.001mg/kgから10mg/kg体重までであると考えられる。1日を通して適切な間隔で2、3、4またはそれ以上の副投与量(sub−dose)として必要とされる投与量を投与することが適切である場合がある。例えば、単位剤形当たり0.01〜500mg、特に0.1mg〜200mgの有効成分を含有する単位剤形として該副投与量を調合することができる。
実験部分
以下、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「ACN」はアセトニトリルを意味する。式(I)のいくつかの化合物では絶対立体化学配置を実験的に決定しなかった。それらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「A」と、そして二番目のものを「B」と称する。
A.中間体の製造
実施例A.1
1a)N−フェニル−3−(3−クロロフェニル)−2−プロペンアミド(58.6g)及びポリリン酸(580g)を100℃で一晩撹拌した。生成物をさらに精製せずに用い、定量的に(±)−4−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン(中間体1−a)を得た。
1b)中間体(1−a)(58.6g)、4−クロロ安息香酸(71.2g)及びポリリン酸(580g)を140℃で48時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濾過して分離した。沈殿物を水、次に希NH4OH溶液で洗浄し、DCM中に溶解した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)。純粋な画分を集め、蒸発させ、CH2Cl2/CH3OH/DIPEから再結晶化させ、2.2gの(±)−6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン(中間体1−b、mp.194.8℃)を得た。
1c)ブロモベンゼン(250ml)中の中間体(1−b)(26g)の溶液にブロモベンゼン(80ml)中の臭素(3.4ml)を室温で滴下して添加し、混合物を160℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、NH4OHで塩基性化した。混合物を蒸発させ、残留物をACN中に溶解し、濾過して分離した。沈殿物を水で洗浄し、風乾させ、24g(92.7%)の生成物を得た。試料をCH2Cl2/CH3OH/DIPEから再結晶化させ、2.8gの6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)−2(1H)−キノリノン;mp.234.8℃(中間体1−c)を得た。
1d)テトラヒドロフラン(200ml)及び水酸化ナトリウム(10N)(200ml)中の中間体(1−c)(20g)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(5.7g)の混合物にヨードメタン(6.2ml)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物をデカントした。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.75/0.25/0.1)。純粋な画分を集め、蒸発させ、12.3g(75%)の6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン;mp.154.7℃(中間体1−d)を得た。
同様にであるが、中間体(1−b)から出発して、(±)−6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(中間体1−e)を製造した。
実施例A.2
THF(60ml)中の6−ブロモ−4−(3−クロロフェニル)−2−メトキシキノリン(6.7g)の溶液にヘキサン中のブチルリチウム(1.6M)(12.75ml)をN2下で−20℃で滴下して添加し、混合物を−20℃で30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(30ml)中の(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(3.35g)の溶液をN2下で−20℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。純粋な画分を集め、蒸発させ、2.5g(全部で48%)の(±)−α−(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−6−キノリン−メタノール(中間体2)を得た。
実施例A.3
3a)テトラヒドロフラン(150ml)中のN,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(8.4g)の溶液にブチルリチウム(30.1ml)を−78℃でゆっくりと添加し、混合物を−78℃で15分間撹拌した。クロロトリエチルシラン(8.1ml)を添加し、温度が20℃に達するまで混合物を撹拌した。混合物を−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(30.1ml)を添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌し、−15℃にした。混合物を再び−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(30ml)中の6−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(15g)の溶液を添加し、温度が20℃に達するまで混合物を撹拌した。混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させた。生成物をさらに精製せずに用い、26g(100%)の(±)−4−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)ヒドロキシメチル]−N,N−ジメチル−2−(トリエチルシリル)−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(中間体3−a)を得た。
硫酸(2.5ml)及び水(250ml)中の中間体(3−a)(26g)の混合物を撹拌し、110℃で2時間加熱した。混合物を氷中に注ぎ、NH4OHで塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.2)。純粋な画分を集め、蒸発させ、2.4g(11%)の(±)−4−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)ヒドロキシメチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(中間体3−b)を得た。
実施例A.4
化合物(3)(3g)を塩化チオニル(25ml)に室温で添加した。混合物を撹拌し、40℃で一晩還流させた。溶媒を濃縮乾固させた。生成物をさらに精製せずに用い、3.49gの(±)−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−6−[1−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチル−4H−ピロール−3−イル)エチル]−2(1H)−キノリノン塩酸塩(中間体4)を得た。
実施例A.5
a)水分離器を用いてトルエン(1900ml)を丸底フラスコ(5l)中で撹拌した。(4−クロロフェニル)(4−ニトロフェニル)メタノン(250g)を少しずつ添加した。p−トルエンスルホン酸(54.5g)を少しずつ添加した。エチレングリコール(237.5g)を混合物中に注ぎ出した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(5l)に溶解し、K2CO310%溶液で2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をDIPE中で撹拌し、濾過して分離し、乾燥させ(真空、40℃、24時間)、265g(91%)の2−(4−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン(中間体5−a)を得た。
b)メタノール(100ml)中の中間体(5−a)(25g)の溶液に水酸化ナトリウム(16.4g)及び(3−メトキシフェニル)アセトニトリル(20.6ml)を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過して分離し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物をさらに精製せずに用い、30g(90%)の5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−3−(3−メトキシフェニル)−2,1−ベンゾイソオキサゾール(中間体5−b)を得た。
c)Parr装置中で2.6105Pa圧力下で触媒として炭素上パラジウム(3g)でTHF(250ml)中の中間体(5−b)(30g)を室温で12時間水素化した。H2(1当量)の取り込み後、セライトを通して触媒を濾過し、濾過液を濃縮乾固させた。生成物をさらに精製せずに用い、31.2g(100%)の(3−メトキシフェニル)[2−アミノ−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル]メタノン(中間体5−c)を得た。
d)トルエン(300ml)中の中間体(5−c)(31.2g)の溶液に無水酢酸(13.9ml)を添加し、混合物を撹拌し、2時間還流させた。混合物を濃縮乾固させ、生成物をさらに精製せずに用い、36.4g(100%)のN−[2−(3−メトキシベンゾイル)−4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]フェニル]アセトアミド(中間体5−d)を得た。
e)1,2−ジメトキシエタン(350ml)中の中間体(5−d)(36.4g)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(33g)を室温で少しずつ添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を加水分解し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させた。生成物をさらに精製せずに用い、43gの6−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−4−(3−メトキシフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体5−e)を得た。
f)HCl(3N、400ml)及びメタノール(150ml)中の中間体(5−e)(43g)の混合物を撹拌し、一晩還流させた。混合物を冷却し、濾過して分離した。沈殿物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物をさらに精製せずに用い、27g(94%)の6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−メトキシフェニル)−2(1H)−キノリノン(中間体5−f)を得た。
g)THF(80ml)及び水酸化ナトリウム(40%、80ml)中の中間体(5−f)(7.6g)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(BTEAC)(2.23g)の溶液にヨウ化メチル(1.58ml)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM100%)。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、7.1g(90%)の6−(4−クロロベンゾイル)−4−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(中間体5−g)を得た。
実施例A.6
a)3−(3−クロロフェニル)−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]−2,1−ベンゾイソオキサゾール(中間体6−a)を中間体(5−b)と同様に製造した。
b)HCl3N(220ml)及びメタノール(165ml)中の中間体(6−a)(30g)の混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、NH3(水)で塩基性化した。沈殿物を濾過して分離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、24.9g(93%)の(4−クロロフェニル)[3−(3−クロロフェニル)−2,1−ベンゾイソオキサゾール−5−イル]メタノン(中間体6−b)を得た。生成物をさらに精製せずに用いた。
c)THF(30ml)中の1−メチルイミダゾール(1.31g)の溶液にヘキサン中のブチルリチウム(10ml)をN2流動下で−70℃でゆっくりと添加した。混合物を−70℃で45分間撹拌した。クロロトリエチルシラン(2.7ml)を添加した。混合物を15℃まで温め、そして−70℃まで冷却した。ブチルリチウム(10ml)をゆっくりと添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、−15℃まで温め、そして−70℃まで冷却した。THF(60ml)中の中間体(6−b)(4.9g)の溶液を添加した。混合物を−70℃で30分間撹拌し、次に水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、デカントした。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(8.2g)をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)、2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、1.5g(25%)の(±)−3−(3−クロロフェニル)−α−(4−クロロフェニル)−α−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2,1−ベンゾイソオキサゾール−5−メタノール(中間体6−c)を得た。
d)THF(300ml)中の中間体(6−c)(38g)の溶液にTiCl3/H2O中15%(200ml)を室温で添加した。混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ出し、K2CO3で塩基性化し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、デカントした。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1及び95/5/0.1)、18.7g(49%)の(±)−[2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]フェニル](3−クロロフェニル)メタノン(中間体6−d)を得た。
B.最終化合物の製造
実施例B.1
テトラヒドロフラン(100ml)中の1−メチルイミダゾール(4.69ml)を−78℃で撹拌した。ヘキサン中のブチルリチウムの溶液(2.5M)(36.7ml)を滴下して添加し、混合物を−78℃で15分間撹拌した。クロロトリエチルシラン(9.87ml)を添加し、混合物を室温にした。混合物を−78℃まで冷却し、ヘキサン中のブチルリチウムの溶液(2.5M)(36.7ml)を滴下して添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌し、−15℃にした。混合物を−78℃まで冷却し、THF(40ml)中の中間体(1−d)(20g)の溶液を添加し、混合物を室温にした。混合物を0℃で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させ、36gの生成物を得た。生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。純粋な画分を集め、蒸発させ、2−プロパノン、CH3OH及び(C2H5)2Oから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、(C2H5)2Oで洗浄し、乾燥させ、12.4g(52%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン;(化合物3、mp.233.6℃)を得た。同様にであるが、中間体(1−d)の代わりに中間体(5−g)または中間体(1−e)を用いて、それぞれ(±)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物36)及び(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物127)を製造した。
実施例B.2
THF(10ml)中の中間体(2)(2.5g)の溶液に塩酸(60ml)を添加し、混合物を撹拌し、100℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿物を濾過して分離し、水、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、2.7g(100%)の(±)−6−[(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−(4−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(3−クロロフェニル)−2(1H)−キノリノン(化合物8)を得た。
実施例B.3
N2下でDMF(50ml)中の化合物(3)(3g)の混合物に水素化ナトリウム(0.28g)を添加し、混合物を15分間撹拌した。ヨードメタン(1.5ml)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を加水分解し、ジエチルエーテル及びメタノールで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させ、4.4gの残留物を得た。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95.5/4.5/0.2)。純粋な画分を集め、蒸発させた。生成物を2−プロパノン中でエタン二酸塩(1:1)に転化し、濾過して分離した。残留物を2−プロパノン、ジエチルエーテル及びDIPEから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、2−プロパノン、メタノール及びDIPEから再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、0.95g(25%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)メトキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノンエタン二酸塩(1:1)二水和物;(化合物4、mp.154.6℃)を得た。
実施例B.4
テトラヒドロフラン(30ml)及び水酸化ナトリウム(40%)(30ml)中の化合物(8)(2.44g)及びN,N,N−トリエチルベンゼンメタンアンモニウムクロリド(0.54g)の溶液にヨードメタン(0.38ml)を室温で滴下して添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.1)。純粋な画分を集め、蒸発させ、2−プロパノン及びDIPEから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、1.4g(56%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン;(化合物9、mp.174.6℃)を得た。
実施例B.5
THF(75ml)及び水酸化ナトリウム(75ml)中の(±)−6−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イルメチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(7.5g)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2g)の混合物にヨードメタン(1.4ml)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。純粋な画分を集め、蒸発させた。画分1(3.5g)をジエチルエーテルから再結晶化させ、3.3g(42%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;mp.149.9℃(化合物44)を得た。画分2を2−プロパノン、メタノール及びジエチルエーテルから再結晶化させ、1.6g(20%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン(化合物2、mp.96.8℃)を得た。
実施例B.6
トリフルオロ酢酸(150ml)に溶解した化合物(3)(7.2g)にN2下で0℃でホウ水素化ナトリウム(5.6g)を少しずつ添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、NaOH3N、次に濃NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 95/5)。純粋な画分を集め、蒸発させ、4.3g(62%)の画分1;0.2g(3%)の画分2及び2g(29%)の画分3を得た。画分1を2−プロパノン及びジエチルエーテル中でエタン二酸塩(1:1)に転化した。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、4.7g(55%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノンエタン二酸塩(1:1)1水和物(化合物5、mp.157.4℃)を得た。
実施例B.7
1,2−ジメトキシエタン(70ml)中の化合物90(4.2g)の溶液をN2下で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.83ml)、続いてカリウムtert−ブトキシド(2g)を少しずつ添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:シクロヘキサン/2−プロパノール/NH4OH 85/5/0.5〜80/20/1)、エタン二酸塩に転化し、2−プロパノンから結晶化させ、濾過して分離し、1.16g(23.6%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[1−(4−クロロフェニル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノンエタン二酸塩(1:1);(化合物12、mp.203.9℃)を得た。
同様にであるが、ヨードメタンをジクロロメタンまたはジブロモメタンで置き換えることにより、それぞれ(±)−6−[2−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノンエタン二酸塩(1:1)(化合物69)及び(±)−6−[2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物70)を製造した。
実施例B.8
a)化合物3(3g)を(その鏡像異性体)に分離し、Chiracel OD(20μm;溶離剤:ヘキサン/エタノール 50/50)で高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な(A)−画分を集め、溶媒を蒸発させ、1.6g((A);LCI:>99%)を得た。純粋な(B)−画分を集め、溶媒を蒸発させ、1.5g((B);LCI:>99%)を得た。(A)−残留物を2−プロパノールに溶解し、エタン二酸塩(1:1)に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、0.6g(17%)の(+)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノンエタン二酸塩(1:1);[α]20 D=+17.96°(c=メタノール中1%)(化合物23)を得た。(B)−残留物を2−プロパノールに溶解し、エタン二酸塩(1:1)に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、0.6g(17%)の(−)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノンエタン二酸塩(1:1);[α]20 D=−18.87°(c=メタノール中1%(w/v))(化合物24)を得た。
b)化合物14(4g)を(その鏡像異性体)に分離し、Chiralcel OD(25cm;溶離剤:100%エタノール;流量:0.5ml/分;波長:220nm)でキラルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な(A)−画分を集め、溶媒を蒸発させた。この残留物をDCM(100ml)に溶解し、濾過し、濾過液を蒸発させた。残留物をDIPE(100ml)中で撹拌し、濾過して分離し、乾燥させ、1.3gの(−)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン([α]20 D=−6.16°(c=メタノール中0.67%(w/v))(化合物74)を得た。
純粋な(B)−画分を集め、蒸発させた。残留物を2−プロパノールから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、1.3gの(+)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン([α]20 D=+22.86°(c=メタノール中0.98%(w/v))(化合物75)を得た。
実施例B.9
THF(40ml)中の化合物(47)(3.6g)の溶液を通して空気を30分間泡立たせた。2−メチル−2−プロパノールカリウム塩(4.4g)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、加水分解し、次に、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、2.9gの生成物を得た。生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を2−プロパノン/DIPEから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、1.3g(35%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物48)を得た。
実施例B.10
塩酸(10ml)、水(30ml)及びメタノール(15ml)中の(±)−4−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−フェニル−6−キノリニル)ヒドロキシメチル]−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(2.4g)の混合物を撹拌し、110℃で14時間加熱した。混合物を冷却し、NH3(水)で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して分離し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物(1.25g)を2−プロパノン/DIPEから結晶化させ、1g(48.3%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1−メチル−4−フェニル−2(1H)−キノリノン1水和物(化合物43)を得た。
実施例B.11
化合物(3)(4g)を45℃でDCM(10ml)及び酢酸(5.6ml)に溶解した。塩化亜鉛(5.5g)、続いてシアノ酢酸(3.5g)を添加した。混合物を120℃で3時間、次に160℃で10時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層をK2CO310%で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)、2−プロパノン/DIPEから結晶化させ、濾過して分離し、乾燥させ、1.95g(45%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−β−(4−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−1−メチル−β−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−オキソ−6−キノリンプロパンニトリル;(化合物25、mp.151.3℃)を得た。
実施例B.12
撹拌しながら、アセトニトリル(30ml)に硫酸(1ml)を滴下して添加した。化合物3(3g)を添加した。混合物を80℃で3時間撹拌し、次に冷却した。K2CO310%を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮乾固させた。残留物(3.58g)を2−プロパノンに溶解し、エタン二酸塩(1:1)に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、2−プロパノン/CH3OHから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、3.5g(92%)の(±)−N−[(4−クロロフェニル)[4−(3−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−6−キノリニル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミドエタン二酸塩(1:1)(化合物56)を得た。
実施例B.13
THF(40ml)中の中間体4(7g)の混合物にNH3(水)(40ml)を室温で添加した。混合物を80℃で1時間撹拌し、次に加水分解し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:トルエン/2−プロパノール/NH4OH 80/20/1)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、4.4gの(±)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物14)を得た。
実施例B.14
DCM(140ml)中の化合物36(6.2g)の溶液を冷却し、トリブロモボラン(32ml)を滴下して添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ出し、NH3(水)で塩基性化し、CH2Cl2/CH3OHで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮乾固させ、6g(100%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシ−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物54)を得た。
実施例B.15
ACN(50ml)及びDMF(50ml)中の化合物54(2.5g)、2−クロロ−N,N−ジメチル−エタンアミン(1.9g)及び炭酸カリウム(2.2g)の混合物を100℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮乾固させた。残留物をCH2Cl2/水中に溶解し、デカントした。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(2.7g)をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1〜90/10/0.1)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を2−プロパノン中でエタン二酸塩(1:1)に転化した。沈殿物を濾過して分離し、2−プロパノン/ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。残留物を遊離塩基に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、0.35g(12%)の(±)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−[3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−フェニル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物62)を得た。
実施例B.16
ピリジン(72ml)中の化合物90(6g)の混合物にP4S10(12g)を添加した。混合物を撹拌し、6時間還流させた。氷水を添加した。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、DCM中に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を2−プロパノン/ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、1gの(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリンチオン(化合物128)を得た。
実施例B.17
DCM(150ml)中の中間体(6−d)(15g)及びピリジン(10.7ml)の溶液にDCM(50ml)中のエチルマロニルクロリド(6.4ml)の混合物を室温で滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をデカントした。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(21g)をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/2−プロパノール/NH4OH 92/8/0.4)。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、10.9g(60%)の(±)−エチル−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(化合物144)を得た。
実施例B.18
a)DCM(70ml)中の中間体(6−d)(7g)及びピリジン(5ml)の溶液にDCM(25ml)中の塩化ベンゾイル(3.1ml)の混合物を室温で滴下して添加した。混合物を室温で45分間撹拌した。水を添加し、混合物をデカントした。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、8.8gの(±)−N−[2−(3−クロロベンゾイル)−4−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]フェニル]ベンゼンアセトアミド(中間体7)を得た。生成物をさらに精製せずに用いた。
b)DME(70ml)中の中間体7(8.8g)の混合物にカリウムtert−ブトキシド(8.7g)を添加した。混合物を50℃で3時間撹拌した。水(5ml)を添加し、溶媒を蒸発させ、8.5gの(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−3−フェニル−2(1H)−キノリノン(化合物140)を得た。
実施例B.19
NH3(水)(150ml)を5℃に冷却した。THF(150ml)中の(±)−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−6−[1−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチル−4H−ピロール−3−イル)エチル]−2(1H)−キノリノン塩酸塩(16.68g)の溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、デカントし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮乾固させた。反応を2回実施した。残留物を合わせ、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:トルエン/2−プロパノール/NH4OH 70−29−1)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2/CH3OH/CH3CNから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、母層を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH3OH/NH4OAc(H2O中0.5%)70/30)。2つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を濃縮乾固させた。画分2をCH2Cl2/ジエチルエーテルから再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、0.8gの(±)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−3−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン(化合物143)を得た。
実施例B.20
メトキシアセトニトリル(10ml)中の化合物3(3.5g)の溶液に硫酸(1ml)を室温で添加し、混合物を撹拌し、80℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、NH3(水)で塩基性化し、濾過して分離した。沈殿物をDCM中に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を塩酸塩(1:1)に転化し、ACNから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、2.5g(58%)の(±)−N−[(4−クロロフェニル)[4−(3−クロロフェニル)−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−6−キノリニル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−2−メトキシアセトアミド1塩酸塩(化合物89)を得た。
実施例B.21
THF(10ml)中の中間体(4)(3.3g)の溶液を水(40ml)中のメタンアミンの溶液に室温で滴下して添加した。混合物を80℃で45分間撹拌し、水中に溶解し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3及び95/5/0.3)。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、0.89g(28%)の(±)−4−(3−クロロフェニル)−6−[(4−クロロフェニル)(メチルアミノ)−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−2(1H)−キノリノン1水和物(化合物61)を得た。
表1〜8に上記の実施例のいずれかにより調製された化合物を挙げ、そして表9に上記の実験部分において調製された化合物の炭素、水素及び窒素の実験(「実験値」の見出しをつけた列)及び理論(「理論値」の見出しをつけた列)の両方の元素分析値を挙げる。
C.薬理学的実施例
C.1.平滑筋細胞増殖の抑制
標準組織培養条件下で増殖するヒト肺動脈平滑筋細胞(PASMC)、ヒト冠状動脈平滑筋細胞(CASMC)及びラットA10動脈平滑筋細胞において本発明の化合物の効果を調べた。CASMC及びPASMC細胞培養物をClonetics(San Diego、CA)から購入した。A10平滑筋細胞をAmerican Type Culture Collection(Bethesda、MD)から購入した。3.0mlの完全増殖培地中で6ウェルプラスチッククラスター(cluster)組織培養皿においてウェル当たり50,000細胞の初期細胞密度で細胞を接種した。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、該試験化合物の所望する濃度(5、10、50、100及び500nMの最終濃度)をもたらすように各ウェルに3μl容量で添加した。細胞を6日間インキュベートした。4日目に、新しい培地と試験化合物を含有する新しい溶液を細胞培養物に添加した。6日目に、増殖培地を吸引により取り除いた。1.0mlのトリプシン−EDTA溶液中でトリプシン消化することにより細胞をはがした。細胞懸濁液を20mlの等張希釈剤に移し、0.5mlの希釈された細胞懸濁液をCoulter粒子計数装置で数えた。試験化合物で処理した培養物からの細胞数をDMSOで処理したコントロールから得られた細胞数に対して標準化し、%抑制として表す。IC50値(細胞増殖の50%抑制をもたらす試験化合物の濃度)を抑制データから得た。これらの結果を表C.1に要約する。
Claims (19)
- 下記式(I)で表される化合物、またはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基の付加塩を有効成分とする血管増殖性疾患の予防もしくは治療用医薬製剤:
式中、
点線は任意の結合を表し;
Xは酸素または硫黄であり;
R1は水素、C1-12アルキル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、キノリニルC1-6アルキル、ピリジルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、または式−Alk1−C(=O)−R9、−Alk1−S(O)−R9もしくは−Alk1−S(O)2−R9の基であり、
ここで、
Alk1はC1-6アルカンジイルであり、
R9はヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、C1-8アルキルアミノまたはC1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノであり、
R2、R3及びR16は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ、Ar1、Ar2C1-6アルキル、Ar2オキシ、Ar2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであるか;または
隣接した位置にある場合、R2及びR3は一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)、
−O−CH2−CH2−O− (a−2)、
−O−CH=CH− (a−3)、
−O−CH2−CH2− (a−4)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (a−6)
の二価の基を形成してもよく;
R4及びR5は各々独立して水素、ハロ、Ar1、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルS(O)C1-6アルキルまたはC1-6アルキルS(O)2C1-6アルキルであり;R6及びR7は各々独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、Ar2オキシ、トリハロメチル、C1-6アルキルチオ、ジ(C1-6アルキル)アミノであるか、または隣接した位置にある場合、R6及びR7は一緒になって式
−O−CH2−O− (c−1)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (c−2)
の二価の基を形成してもよく;
R8は水素、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキルまたは式
−O−R10 (b−1)、
−S−R10 (b−2)、
−N−R11R12 (b−3)
の基であり、
ここで、
R10は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、式−Alk2−OR13もしくは−Alk2−NR14R15の基であり;
R11は水素、C1-12アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R12は水素、C1-6アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、天然アミノ酸、Ar1カルボニル、Ar2C1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルカルボニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノまたは式−Alk2−OR13もしくは−Alk2−NR14R15の基であり;
ここで、
Alk2はC1-6アルカンジイルであり;
R13は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R14は水素、C1-6アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R15は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、Ar1であり;
R18は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはハロであり;
R19は水素またはC1-6アルキルであり;
Ar1はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;
そして
Ar2はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。 - Xが酸素であり、点線が結合を表し、そしてR1が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルまたはモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルである請求項1に記載の医薬製剤。
- R3が水素であり、そしてR2がハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシC1-6アルキルオキシである請求項1または2に記載の医薬製剤。
- R8が水素、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、イミダゾリルまたは式−NR11R12の基であり、ここで、R11が水素またはC1-12アルキルであり、そしてR12が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシまたは式−Alk2−OR13の基であり、ここで、R13が水素またはC1-6アルキルである請求項1〜3のいずれかに記載の医薬製剤。
- 化合物が(+)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン;またはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項1に記載の医薬製剤。
- 血管増殖性疾患がアテローム性動脈硬化である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬製剤。
- 血管増殖性疾患が再狭窄である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬製剤。
- 血管増殖性疾患が経皮経管冠状動脈拡張術再狭窄または冠状動脈ステント再狭窄である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬製剤。
- 請求項1〜5のいずれかにおいて定義された化合物を有効性分とする平滑筋細胞の増殖の抑制用医薬製剤。
- 請求項1〜5のいずれかにおいて定義された化合物を有効性分として含んでなる被覆物質で被覆された平滑筋細胞増殖を防ぐか、処置するかまたは減らすためのステント。
- 血管増殖性疾患を防ぐかまたは処置するための医薬製剤の製造のための下記式(I)で表される化合物、またはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基の付加塩の使用:
式中、
点線は任意の結合を表し;
Xは酸素または硫黄であり;
R1は水素、C1-12アルキル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、キノリニルC1-6アルキル、ピリジルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、または式−Alk1−C(=O)−R9、−Alk1−S(O)−R9もしくは−Alk1−S(O)2−R9の基であり、
ここで、
Alk1はC1-6アルカンジイルであり、
R9はヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アミノ、C1-8アルキルアミノまたはC1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-8アルキルアミノであり、
R2、R3及びR16は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ、アミノC1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ、Ar1、Ar2C1-6アルキル、Ar2オキシ、Ar2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C2-6アルケニル、4,4−ジメチルオキサゾリルであるか;または
隣接した位置にある場合、R2及びR3は一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1)、
−O−CH2−CH2−O− (a−2)、
−O−CH=CH− (a−3)、
−O−CH2−CH2− (a−4)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−5)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (a−6)
の二価の基を形成してもよく;
R4及びR5は各々独立して水素、ハロ、Ar1、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルS(O)C1-6アルキルまたはC1-6アルキルS(O)2C1-6アルキルであり;
R6及びR7は各々独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、Ar2オキシ、トリハロメチル、C1-6アルキルチオ、ジ(C1-6アルキル)アミノであるか、または隣接した位置にある場合、R6及びR7は一緒になって式
−O−CH2−O− (c−1)もしくは
−CH=CH−CH=CH− (c−2)
の二価の基を形成してもよく;
R8は水素、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキル、ヒドキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、イミダゾリル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキルまたは式
−O−R10 (b−1)、
−S−R10 (b−2)、
−N−R11R12 (b−3)
の基であり、
ここで、
R10は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、式−Alk2−OR13もしくは−Alk2−NR14R15の基であり;
R11は水素、C1-12アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R12は水素、C1-6アルキル、C1-16アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、Ar1、Ar2C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルC1-6アルキル、天然アミノ酸、Ar1カルボニル、Ar2C1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルカルボニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノまたは式−Alk2−OR13もしくは−Alk2−NR14R15の基であり;
ここで、
Alk2はC1-6アルカンジイルであり;
R13は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R14は水素、C1-6アルキル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R15は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、Ar1またはAr2C1-6アルキルであり;
R17は水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、Ar1であり;
R18は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはハロであり;
R19は水素またはC1-6アルキルであり;
Ar1はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;
そして
Ar2はフェニルまたはC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。 - Xが酸素であり、点線が結合を表し、そしてR1が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルまたはモノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルである請求項11に記載の使用。
- R3が水素であり、そしてR2がハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシC1-6アルキルオキシである請求項11または12に記載の使用。
- R8が水素、ヒドロキシ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル、イミダゾリルまたは式−NR11R12の基であり、ここで、R11が水素またはC1-12アルキルであり、そしてR12が水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシまたは式−Alk2−OR13の基であり、ここで、R13が水素またはC1-6アルキルである請求項11〜13のいずれかに記載の使用。
- 化合物が(+)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン;またはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項11に記載の使用。
- 血管増殖性疾患がアテローム性動脈硬化である請求項11〜15のいずれかに記載の使用。
- 血管増殖性疾患が再狭窄である請求項11〜15のいずれかに記載の使用。
- 血管増殖性疾患が経皮経管冠状動脈拡張術再狭窄または冠状動脈ステント再狭窄である請求項11〜15のいずれかに記載の使用。
- 平滑筋細胞増殖の抑制のための医薬製剤の製造のための、請求項11〜15のいずれかに定義された式(I)の化合物の使用。
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