ES2212580T3 - Inhibidores de la proteina farnesil-transferasa para el tratamiento de artropatias. - Google Patents
Inhibidores de la proteina farnesil-transferasa para el tratamiento de artropatias.Info
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Abstract
Utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in vivo para formar un compuesto de fórmula (I), estando representados dichos compuestos por una forma estereoisomérica, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Inhibidores de la proteína
farnesil-transferasa para el tratamiento de
artropatías.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que los inhibidores de la proteína
farnesil-transferasa son útiles para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías
tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis,
artritis juvenil y gota.
En la publicación Arthritis and Rheumatism,
40(9), 1997, 1636-1643, Roivanen et
al. describen mutaciones puntuales del oncogén H-ras en
el sinovio artrítico (y en el sano). Se pudieron detectar mutaciones
en el codón 13 e inesperadamente asimismo en el codón 14 en sinovios
artríticos procedentes de pacientes con artritis reumatoide,
osteoartritis y otras artropatías, pero asimismo en los sinovios de
testigos sin ninguna enfermedad articular. Permanece sin respuesta,
por consiguiente, si las mutaciones tienen alguna importancia en la
patogénesis de enfermedades articulares.
El documento WO-97/21.701
describe la preparación, la formulación, y las propiedades
farmacéuticas de derivados de
(imidazoli-5-il)metil-2-quinolinona
que inhiben la proteína farnesil-transferasa de
fórmulas (I), (II) y (III), así como de compuestos intermedios de
fórmulas (II) y (III) que son metabolizados in vivo para
formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmulas
(I), (II) y (III) están representados por
las sales de adición de ácido o de base
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isoméricas de los mismos, en las
que
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
quinolinil-alquilo C_{1-6},
piridil-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, mono- di(alquil
C_{1-6})amino-alquiloC_{1-6},
amino-alquilo C_{1-6},
o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9},
-Alk^{1}-S(O)-R^{9} o
-Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},
en las que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},
R^{9} es hidroxi, alquilo
C_{1-6},alquiloxi C_{1-6},
amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxi-alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi
C_{1-6}, amino-alquiloxi
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino-alquiloxi
C_{1-6},Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo
C_{1-6}, Ar^{2}-oxi,
Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6},
hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6},
trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6},
4,4-dimetiloxazolilo; o
cuando están en posiciones contiguas R^{2} y
R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
-O-CH_{2}-O- | (a-1), | |
-O-CH_{2}-CH_{2}-O- | (a-2), | |
-O-CH=CH- | (a-3), | |
-O-CH_{2}-CH_{2}- | (a-4), | |
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (a-5), o | |
-CH=CH-CH=CH- | (a-6); |
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)-alquilo
C_{1-6} o alquil
(C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-6}, Ar^{2}-oxi,
trihalometilo, alquiltio C_{1-6},
di(alquil C_{1-6})amino, o
cuando están en posiciones contiguas R^{6} y
R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
-O-CH_{2}-O- | (c-1), o | |
-CH=CH-CH=CH- | (c-2); |
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-O-R^{10} | (b-1), | ||
-S-R^{10} | (b-2), | ||
-N-R^{11}R^{12} | (b-3), |
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} o
-Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-16}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, alquilaminocarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, un aminoácido natural,
Ar^{1}-carbonilo,
Ar^{2}-alquilcarbonilo
C_{1-6},amino-
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
en la que Alk^{2} es alcanodiílo
C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o
halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} o halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} o halo.
Dichos inhibidores de la proteína
farnesil-transferasa reducen el crecimiento de
tumores in vivo mediante un efecto directo sobre el
crecimiento de células tumorales, pero asimismo indirectamente, es
decir inhibiendo la angiogénesis (Rak. J. et al., Cancer
Research, 55, 4575-4580, 1995). Por consiguiente, un
tratamiento con dichos inhibidores suprime el crecimiento de tumores
sólidos in vivo por lo menos en parte al inhibir la
angiogénesis.
Inesperadamente, los presentes solicitantes han
encontrado ahora que ciertos inhibidores de la proteína
farnesil-transferasa muestran una actividad in
vivo con-tra la artritis; el efecto beneficioso
se puede atribuir tanto a una reducción de la gravedad de la
enfermedad, como también de la incidencia.
La artritis, en particular la artritis
reumatoide, es una de las varias enfermedades articulares conocidas
colectivamente como artropatías. Las enfermedades se caracterizan
por una hiperproliferación de la membrana sinovial en la
articulación, la formación de pannus, y la destrucción de cartílago
y hueso. Las artropatías comprenden artritis reumatoide,
osteoartritis, artritis juvenil, poliartritis, gota, poliartritis
epidémica (infección por virus Ross River), artritis psoriásica,
espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico; se pueden
observar asimismo artropatías en el síndrome de Felty, el síndrome
de Reiter y el síndrome de Still.
La terapia actual de las artropatías incluye
fármacos tales como esteroides (p.ej. prednisona), fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (p.ej. tiomalato de
oro y sodio, metotrexato, hidroxicloroquina y sulfasalazina) y
fármacos antiinflamatorios no esteroideos; reposo en cama,
entablillado de las articulaciones afectadas, aplicación de calor
local a la articulación y terapia física.
La presente invención se refiere a la utilización
de por lo menos un inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías, en la
que dicho inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa es un derivado de
(imidazoli-5-il)metil-2-quinolinona
de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es
metabolizado in vivo para formar el compuesto de fórmula (I),
estando dichos compuestos representados por
las sales de adición de ácido o de base
farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isoméricas de los mismos, en las
que
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
quinolinil-alquilo C_{1-6},
piridil-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino-alquiloC_{1-6},
amino-alquilo C_{1-6}
o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9},
-Alk^{1}-S(O)-R^{9} o
-Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},
en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},
R^{9} es hidroxi, alquilo
C_{1-6},alquiloxi C_{1-6},
amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxi-alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi
C_{1-6}, amino-alquiloxi
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6}) amino-alquiloxi
C_{1-6},Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo
C_{1-6}, Ar^{2}-oxi,
Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6},
hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6},
trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6},
4,4-dimetiloxazolilo; o
cuando están en posiciones contiguas R^{2} y
R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
-O-CH_{2}-O- | (a-1), | |
-O-CH_{2}-CH_{2}-O- | (a-2), | |
-O-CH=CH- | (a-3), | |
-O-CH_{2}-CH_{2}- | (a-4), | |
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (a-5), o | |
-CH=CH-CH=CH- | (a-6); |
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)-alquilo
C_{1-6} o alquil
(C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}, Ar^{2}-oxi,
trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, o
cuando están en posiciones contiguas R^{6} y
R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
-O-CH_{2}-O- | (c-1), o | |
-CH=CH-CH=CH- | (c-2); |
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo,
halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-O-R^{10} | (b-1), | ||
-S-R^{10} | (b-2), | ||
-N-R^{11}R^{12} | (b-3), |
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} o
-Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-16}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, alquilaminocarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, un aminoácido natural,
Ar^{1}-carbonilo,
Ar^{2}-alquilcarbonilo
C_{1-6},amino-
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
en la que Alk^{2} es alcanodiílo
C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} o Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o
halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} o halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} o halo.
En las fórmulas (I), (II) y (III), R^{4} y
R^{5} pueden estar unidos asimismo a uno de los átomos de
nitrógeno en el anillo de imidazol. En tal caso el hidrógeno sobre
el átomo de nitrógeno está reemplazado por R^{4} o R^{5} y el
significado de R^{4} y R^{5} cuando están unidos al átomo de
nitrógeno está limitado a hidrógeno, Ar^{1}, alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)-alquilo
C_{1-6} y alquil
(C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}.
C_{1-6}.
Tal como se utilizan en las definiciones
anteriores y en lo sucesivo, halo define flúor, cloro, bromo y yodo;
alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 6
átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo y otros similares; alquilo
C_{1-8} comprende los radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal y ramificada que se han definido en
alquilo C_{1-6}, así como los homólogos superiores
de los mismos que contienen 7 u 8 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, heptilo u octilo; alquilo C_{1-12}
comprende de nuevo alquilo C_{1-8} y los homólogos
superiores del mismo que contienen de 9 a 12 átomos de carbono,
tales como, por ejemplo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo;
alquilo C_{1-16} comprende de nuevo alquilo
C_{1-12} y los homólogos superiores del mismo que
contienen de 13 a 16 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo; alquenilo
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena
lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que presentan de
2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo,
3-buteni-lo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
y otros similares; alcanodiílo C_{1-6} define
radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y
ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por
ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y
los isómeros ramificados de los mismos. El término "C(=O)" se
refiere a un grupo carbonilo, "S(O)" se refiere a un
sulfóxido y "S(O)_{2}" a una sulfona. La
expresión "aminoácido natural" se refiere a un aminoácido
natural que está unido por medio de un enlace amídico covalente
formado por la pérdida de una molécula de agua entre el grupo
carboxilo del aminoácido y el grupo amino del resto de la molécula.
Ejemplos de aminoácidos naturales son glicina, alanina, valina,
leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptófano,
serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido
aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e
histidina.
histidina.
Las sales de adición de ácido o de base
farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente se
entiende que comprenden las formas de sales de adición de ácido no
tóxicas y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los
compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) son capaces de formar. Los
compuestos de fórmula (I), (II) y (III) que presentan propiedades
básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un
ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo,
ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, p.ej. ácido
clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y
otros ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico,
oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico),
maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámi-co, salicílico, p-aminosalicílico,
pamoico y otros ácidos similares.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) que
presentan propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de
adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma
ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de
sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de
amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p.ej. las
sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y otras similares,
sales con bases orgánicas, p.ej. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina e
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y otros similares.
La expresión sal de adición de ácido o de base
comprende asimismo los hidratos y las formas de adición de
disolvente que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) son
capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son, p.ej. hidratos,
alcoholatos y otras similares.
La expresión formas estereoquímicamente
isoméricas de compuestos de fórmulas (I), (II) y (III), tal como se
ha utilizado anteriormente, define los posibles compuestos
constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de
enlaces pero que presentan estructuras tridimensionales diferentes
que no son intercambiables, que los compuestos de fórmulas (I), (II)
y (III) pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa,
la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas
las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho
compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los
diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica
de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas
de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) tanto en forma pura
como mezclados entre sí, se entiende que quedan comprendidos dentro
del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmulas (I), (II) y
(III) pueden existir asimismo en sus formas tautoméricas. Dichas
formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior
se entiende que quedan incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Dondequiera que se utilice en lo sucesivo, la
expresión "compuestos de fórmulas (I), (II) y (III)" se
entiende que incluye también las sales de adición de ácido o de base
farmacéuticamente aceptables y todas las formas
estereoisoméricas.
Con preferencia, el sustituyente R^{18} está
situado en la posición 5 ó 7 del resto quinolinona y el sustituyente
R^{19} está situado en la posición 8 cuando R^{18} está en la
posición 7.
Son compuestos interesantes estos compuestos de
fórmula (I) en la que X es oxígeno.
Son asimismo compuestos interesantes estos
compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos representa un
enlace, de modo que se forma un doble enlace.
Otro grupo de compuestos interesantes son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que
Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6}.
Todavía otro grupo de compuestos interesantes son
los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno o halo;
y R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6},
trihalometoxi o hidroxi-alquiloxi
C_{1-6}.
Un grupo adicional de compuestos interesantes son
los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} y R^{3} están en
posiciones adyacentes y se toman conjuntamente para formar un
radical bivalente de fórmula (a-1),
(a-2) o (a-3).
Todavía un grupo adicional de compuestos
interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Todavía otro grupo de compuestos interesantes son
los compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} es hidrógeno; y
R^{6} es alquilo C_{1-6} o halo, con preferencia
cloro, especialmente 4-cloro.
Un grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{8} es hidrógeno, hidroxi,
halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, imidazol, o un radical de fórmula
-NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxi, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilcarbonilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno
o alquilo
C_{1-6}.
C_{1-6}.
Son compuestos preferidos los compuestos en los
que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que
Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6}; R^{2} es halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi,
hidroxi-alquiloxi C_{1-6} o
Ar^{1}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo unido al átomo de
nitrógeno en la posición 3 del imidazol; R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es cloro; R^{7} es hidrógeno; R^{8} es hidrógeno,
hidroxi, halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo, o un radical de fórmula
-NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi
(C_{1-6})-alquilcarbonilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es alquilo
C_{1-6}; R^{17} es hidrógeno y R^{18}
es
hidrógeno.
hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son:
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona,
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
monohidrocloruro\cdotmonohidrato de
6-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-
2(1H)-quinolinona;
2(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona;
una forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de
ácido o de base farmacéuticamente aceptable; y
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(Com-
puesto 75 en la Tabla 1 de la Parte Experimental); o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
puesto 75 en la Tabla 1 de la Parte Experimental); o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
\hbox{aceptable.}
Los inhibidores de la proteína
farnesil-transferasa se pueden formular en
composiciones farmacéuticas tal como es conocido en la técnica; para
los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III), se pueden encontrar
ejemplos adecuados en el documento WO-97/21.701.
Para preparar las composiciones farmacéuticas anteriormente
mencionadas, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
particular, opcionalmente en forma de una sal de adición, como
ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia diversidad
de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración. Dichas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, con
preferencia, para una administración sistémica tal como una
administración oral, percutánea o parenteral; o una administración
tópica tal como mediante inhalación, una pulverización nasal, gotas
oculares o mediante una crema, gel, champú u otro medio similar. Por
ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y otros similares en el caso de preparaciones
líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y
soluciones; o excipientes sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegradores y otros
similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en
cuyo caso se emplean, evidentemente, excipientes farmacéuticos
sólidos. Para composiciones parenterales, el excipiente comprenderá
usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se
pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la
solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo,
en las que el excipiente comprende una solución salina, una
solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una
solución de glucosa. Se pueden formular soluciones inyectables que
contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para una acción
prolongada. Los aceites apropiados para este propósito son, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de
algodón, aceite de soja, ésteres de glicol sintéticos de ácidos
grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Se pueden
preparar asimismo suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden
emplear excipientes líquidos apropiados, agentes de suspensión y
otros similares. En las composiciones adecuadas para una
administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un
agente favorecedor de penetración y/o un agente humectable adecuado,
combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en proporciones menores, los cuales aditivos no causan
ningún efecto perjudicial importante sobre la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles
para la preparación de las composiciones deseadas. Dichas
composiciones se pueden administrar de varias maneras, p.ej., en
forma de un parche transdérmico, en forma de un toque o en forma de
una pomada. Como composiciones apropiadas para una aplicación tópica
se pueden citar todas las composiciones que se emplean usualmente
para administrar fármacos por vía tópica, p.ej. cremas, geles,
apósitos, champús, tinturas, pastas, pomadas, ungüentos, polvos y
otras similares. La aplicación de dichas composiciones se puede
realizar mediante un aerosol, p.ej. con un propulsor tal como
nitrógeno, dióxido de carbono o freón, o sin un propulsor, tal como
una pulverización con bomba, gotas, lociones o un semisólido tal
como una composición espesada que se puede aplicar mediante un
frotis. En particular, se utilizarán convenientemente composiciones
semisólidas tales como ungüentos, cremas, geles, pomadas y otras
similares.
Resulta especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma
unitaria de dosificación para facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La expresión forma unitaria de
dosificación tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el
excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas
unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas
fraccionables o revestidas), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvo,
sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de las
de café, cucharadas soperas y otras similares, y múltiplos agrupados
de las mismas.
Con preferencia, una cantidad terapéuticamente
eficaz de la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de
la proteína farnesil-transferasa se administra por
vía oral o parenteral. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz es la
cantidad que reduce eficazmente la gravedad de la artritis, es decir
disminuye la hinchazón y el reblandecimiento de las articulaciones y
reduce el dolor, o la cantidad que reduce la incidencia, es decir el
número de articulaciones hinchadas y reblandecidas. Sobre la base de
los datos actuales, se ha comprobado que una composición
farmacéutica que comprende
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto 75) como el ingrediente activo, se puede administrar por
vía oral en una cantidad de 10 a 1.500 mg al día, ya sea en forma de
una dosis única o subdividida en más de una dosis. Una cantidad
preferida varía de 100 a 1.000 mg al día.
La terapia de artropatías que utiliza inhibidores
de la proteína farnesil-transferasa se puede
combinar convenientemente con terapias de fármacos que utilizan
esteroides (p.ej. prednisona), fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (p.ej. tiomalato de oro y sodio,
metotrexato, hidroxicloroquina y sulfasalazina) y fármacos
antiinflamatorios no esteroideos; reposo en cama, entablillado de
las articulaciones afectadas, aplicación de calor local a la
articulación y terapia física.
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento para el tratamiento de artropatías en un mamífero, que
comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa a dicho mamífero.
Las siguientes tablas muestran las fórmulas de
los compuestos de fórmula (I), sus datos físicos, y referencias a
los ejemplos en el documento WO-97/21.701 de acuerdo
con los cuales se pueden preparar los compuestos en cuestión. En el
ejemplo farmacológico, se ilustra el efecto de los compuestos de
fórmula (I) sobre artritis inducida.
\vskip1.000000\baselineskip
\text{*} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 70 | |
\text{**} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 25 |
\text{*} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 54 | |
\text{**} : preparado mediante transformación de un grupo funcional del compuesto 104 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \text{*} : \+ R ^{6} y R ^{7} tomados conjuntamente para formar un radical bivalente entre las posiciones 3 y 4 en\cr \+ el resto fenilo\cr}
Se inmunizaron ratones DBA1/J macho por vía
intradérmica con colágeno de tipo II emulsionado en Coadyuvante de
Freund completo el día 0 y el día 21. Se comenzó el tratamiento de
los ratones el día 20 (10 animales/grupo de tratamiento). Los
ratones se trataron por vía oral dos veces al día (intervalo de
tiempo, 6 horas) con vehículo [DMSO:cremofor:solución de NaCl al
0,9%, 1:1:8 (v:v:v)] o con el compuesto 75 en una dosis de 100
mg/kg. Se puntuaron los síntomas de artritis tres veces por semana.
Los animales se trataron hasta el día 36, el día 37 se sacrificaron
los animales, se recogió sangre para el análisis de anticuerpos
anti-colágeno, se hicieron radiografías y se fijaron
las patas para una evaluación histológica. El compuesto no mostró
ningún signo de toxicidad y no se observó ninguna letalidad.
Personal de laboratorio entrenado evaluó la
gravedad y la incidencia de los síntomas artríticos a intervalos
regulares sin conocer cuáles de los animales habían recibido
vehículo o fármaco.
En la Tabla 9, se muestra la puntuación artrítica
media. Para cada pata, se indica una puntuación que varía de 0
(normal) a 2 (máximas rojez e hinchazón). Las puntuaciones para las
4 patas se suman y se promedian para los 10 animales por grupo (=
Puntuación artrítica media). El compuesto 75 suprime claramente la
puntuación artrítica.
La Tabla 10 muestra la incidencia de artritis. En
el grupo tratado con vehículo la incidencia es de 9 ó 10 animales
por grupo. La incidencia para el grupo tratado con el Compuesto 75
es de 7 u 8 animales de cada 10.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 11 recopila los resultados de las
observaciones de la aparición de anquilosis a medida que la artritis
avanza. Cada pata se puntúa como sigue: 0 para nada de anquilosis, 1
para anquilosis. De nuevo, los resultados para las cuatro patas se
suman y se promedian para los 10 animales. Al final del experimento,
la puntuación de anquilosis en el grupo tratado con vehículo (3,1)
es claramente superior a la del grupo tratado con el Compuesto 75
(1,2).
En la Tabla 12, se indica la incidencia de
anquilosis. En el grupo tratado con vehículo la incidencia es del 90
al 100%, pero únicamente del 60% en el grupo de animales tratado con
el Compuesto 75.
En la Tabla 13 se muestra el número medio de
patas afectadas en los animales de ensayo tratados con el vehículo y
tratados con el compuesto; el compuesto 75 reduce dicho número.
\vskip1.000000\baselineskip
Número medio de patas
afectadas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En conclusión, una administración oral dos veces
al día del compuesto 75 a animales de ensayo en los que se induce
artritis mediante colágeno de tipo II, reduce la puntuación
artrítica media; el efecto beneficioso es debido tanto a una
reducción de la gravedad (puntuación inferior por pata) como a una
reducción de la incidencia (menos patas afectadas).
Se inmunizaron por vía transdérmica ratones
DBA1/J macho con colágeno de tipo II emulsionado en Coadyuvante de
Freund completo el día 0 y el día 21. Se comenzó el tratamiento de
los ratones el día 30 (10 animales/grupo de tratamiento; los
animales se distribuyeron aleatoriamente de tal modo que los dos
grupos presentaran síntomas artríticos similares al comienzo). Los
ratones se trataron por vía oral con vehículo
[DMSO:cremofor:solución de NaCl al 0,9%, 1:1:8 (v:v:v)] o con el
compuesto 75 en una dosis de 100 mg/kg. Se puntuaron los síntomas de
artritis tres veces por semana. Los animales se trataron hasta el
día 49, el día 50 se sacrificaron los animales, se recogió sangre
para el análisis de anticuerpos anti-colágeno, y se
hicieron radiografías. El compuesto no mostró ningún signo de
toxicidad y no se observó ninguna letalidad.
Personal de laboratorio entrenado evaluó la
gravedad y la incidencia de los síntomas artríticos a intervalos
regulares sin conocer cuáles de los animales habían recibido
vehículo o fármaco.
En la Tabla 14, se muestra la puntuación
artrítica media. Para cada pata, se indica una puntuación que varía
de 0 (normal) a 2 (máximas rojez e hinchazón). Las puntuaciones para
las 4 patas se suman y se promedian para los 10 animales por grupo
(= Puntuación artrítica media). El compuesto 75 suprime claramente
la puntuación artrítica.
La Tabla 15 muestra la incidencia de los síntomas
artríticos. La incidencia es del 100% al comienzo del tratamiento.
Al final del periodo de tratamiento, la incidencia en el grupo
tratado con vehículo se reduce al 80%, mientras que en el grupo
tratado con el compuesto 75 la incidencia es del 60%.
La Tabla 16 recopila los resultados de las
observaciones para la aparición de anquilosis a medida que la
artritis avanza. Cada pata se puntúa como sigue: 0 para nada de
anquilosis, 1 para anquilosis. De nuevo los resultados para las
cuatro patas se suman y se promedian para los 10 animales. La
anquilosis comienza a tener lugar alrededor del día 30. Durante todo
el periodo de tratamiento, la anquilosis es menor en el grupo
tratado con el fármaco que en el grupo tratado con el vehículo.
En la Tabla 17, se indica la incidencia de
anquilosis. No se puede observar ninguna diferencia clara entre el
grupo tratado con vehículo y el grupo tratado con fármaco.
En la Tabla 18 se muestra el número medio de
patas afectadas en los animales de ensayo tratados con el vehículo y
tratados con el compuesto; el compuesto 75 reduce dicho número.
En la Tabla 19, se representa la puntuación
radiográfica de los ratones individuales. Para cada pata, se indica
una puntuación que varía de 0 (normal) a 2 (deformación de toda la
pata). Se suman las puntuaciones de las cuatro patas.
En conclusión, la administración oral del
compuesto 75 a ratones con artritis establecida reduce los síntomas
de artritis (hinchazón de las patas, aparición de anquilosis y
deterioro de las articulaciones, tal como se observa en las
radiografías).
Se alojaron ratas Lewis macho reproducidas SPF
(exentas de patógenos específicos) (Charles River;
225-275 g) en jaulas individuales en condiciones
estándar de laboratorio (21 \pm 2ºC; 65 \pm 15% de humedad
relativa; ciclo de luz-oscuridad establecido a 12
h). Se inoculó por vía intradérmica Mycobacterium butyricum
(fijado [muerto] por calor y suspendido en aceite de parafina en una
concentración de 5 mg/ml; 0,05 ml) en la base de la cola de las
ratas. El día 14 después de la inoculación, se compararon los
diámetros (\diameter) de las patas traseras y de las
articulaciones tibiotarsianas (\Sigma\diameter14) con los
diámetros iniciales (\Sigma\diameter0) y se asignaron ratas con
una hinchazón importante (\Delta\diameter14-0
\geq 6,0 mm) para los diversos grupos de tratamiento (n = 6; uno
con un aumento moderado, otro con un aumento intermedio, y otro con
un aumento elevado).
Se midieron los pesos corporales y los diámetros
de las patas el día 14 y después de un tratamiento de 1 semana el
día 21. Se midió asimismo el consumo de dieta y se anotó el número
de animales muertos el día 21. La hinchazón de las patas el día 21
se expresó en forma de un porcentaje de la inflamación inicial al
comienzo del tratamiento (día 14). Se incluyeron animales testigo en
cada sesión experimental. Los compuestos de ensayo se administraron
por medio de una dieta medicada. Para tal propósito, los compuestos
se mezclaron con gránulos triturados en una proporción para
administrar una dosis diaria aproximada. Dicha dieta medicada se
administró a voluntad durante el periodo experimental. La dosis real
se calculó multiplicando la cantidad consumida de dieta por la
concentración del compuesto de ensayo en la dieta.
Basándose en una distribución de frecuencias de
una serie de datos de testigos (n = 181), se establecieron criterios
de todo o nada para los efectos inducidos por el fármaco. El cambio
de peso corporal promediado durante el periodo experimental de 1
semana en la población testigo fue de una reducción de 7 g.
Únicamente 8 de las 186 ratas testigo (4,3%) mostraron una reducción
del peso corporal superior a 21 g, lo cual se adoptó como criterio
para el empeoramiento de la reducción inducida por
Mycobacterium del aumento de peso corporal. Únicamente 5 de
las 186 ratas testigo (2,7%) mostraron un aumento del peso corporal
superior a 10 g, lo cual se adoptó como criterio para una reversión
de la reducción inducida por Mycobacterium del aumento de
peso corporal. En la misma serie de animales testigo, la hinchazón
de las patas en el día 21 fue de un promedio del 117% del valor
inicial en el día 14. Únicamente 4 ratas (2,1%) mostraron un
porcentaje de hinchazón inferior al 80%, lo cual se adoptó como
criterio para una actividad antiinflamatoria. Dieciséis ratas
testigo (8,6%) mostraron un porcentaje de hinchazón superior al
150%, lo cual se adoptó como criterio para una tendencia hacia una
actividad proinflamatoria. Cinco ratas testigo (2,7%) mostraron un
porcentaje de hinchazón superior al 170%, lo cual se adoptó como
criterio para una actividad proinflamatoria.
En la tabla 20, se recopilan los resultados
obtenidos con diferentes dosis del compuesto 75.
- #: número de animales
Claims (11)
1. Utilización de por lo menos un inhibidor de la
proteína farnesil-transferasa para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de artropatías en
la que dicho inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I),
o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in
vivo para formar un compuesto de fórmula (I), estando
representados dichos compuestos por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
una forma estereoisomérica, una sal de adición de
ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las
que
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
quinolinil-alquilo C_{1-6},
piridil-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, mono- di(alquil
C_{1-6})amino-alquiloC_{1-6},
amino-alquilo C_{1-6}
o un radical de fórmula
-Alk^{1}-C(=O)-R^{9},
-Alk^{1}-S(O)-R^{9} o
-Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},
en la que Alk^{1} es alcanodiílo
C_{1-6},
R^{9} es hidroxi, alquilo
C_{1-6},alquiloxi C_{1-6},
amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino
C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo
C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
hidroxi-alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi
C_{1-6}, amino-alquiloxi
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6}) amino-alquiloxi
C_{1-6},Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo
C_{1-6}, Ar^{2}-oxi,
Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6},
hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6},
trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6},
4,4-dimetiloxazolilo; o
cuando están en posiciones contiguas R^{2} y
R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
\newpage
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil
(C_{1-6})-S(O)-alquilo
C_{1-6} o alquil
(C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}, Ar^{2}-oxi,
trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, o
cuando están en posiciones contiguas R^{6} y
R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de
fórmula
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo,
alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo
C_{1-6}, o un radical de fórmula
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} o
-Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-16}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6}, alquilaminocarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6},
alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, un aminoácido natural,
Ar^{1}-carbonilo,
Ar^{2}-alquilcarbonilo
C_{1-6},amino-
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6},
carbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6}) amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6},
o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} o
-Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
en la que Alk^{2} es alcanodiílo
C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, Ar^{1} o
Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxicarbonilo
C_{1-6} o Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o
halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} o halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con
alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6} o halo.
2. La utilización según la reivindicación 1, en
la que dicho inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I)
y en la que X es oxígeno.
\newpage
3. La utilización según la reivindicación 1, en
la que dicho inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I)
y en la que las líneas de puntos representan un enlace.
4. La utilización según la reivindicación 1, en
la que dicho inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I)
y en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquiloxi (C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o mono- o di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}.
5. La utilización según la reivindicación 1, en
la que dicho inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I)
y en la que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi o
hidroxi-alquiloxi C_{1-6}.
6. la utilización según la reivindicación 1, en
la que dicho inhibidor de la proteína
farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I)
y en la que R^{8} es hidrógeno, hidroxi,
halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6},
alquiloxicarbonil
(C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, imidazolilo o un radical de fórmula
-NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiloxi
(C_{1-6})-alquilcarbonilo
C_{1-6}, hidroxi o un radical de fórmula
-Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6}.
7. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto es
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)-metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
monocloruro\cdotmonohidrato de
6-[(4-clorofenil)
(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-
quinolinona;
quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
y
6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona;
una forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de
ácido o de base de los mismos farmacéuticamente aceptable.
8. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto es
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente
aceptable.
9. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que una cantidad
terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica se administra
por vía oral o parenteral.
10. La utilización según la reivindicación 8, en
la que la composición farmacéutica se administra por vía oral en una
cantidad de 100 a 1.500 mg diariamente, ya sea en forma de una dosis
única o subdividida en más de una dosis.
11. La utilización según la reivindicación 1, en
la que la artropatía es artritis reumatoide, osteoartritis, artritis
juvenil, poliartritis, gota, poliartritis epidémica (infección por
virus Ross River), artritis psoriásica, espondilitis anquilosante,
lupus eritomatoso sistémico; o la artropatía observada en el
síndrome de Felty, el síndrome de Reiter o el síndrome de Still.
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