JP7050336B2 - 重水素化化合物及びその医薬的用途 - Google Patents
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Description
L-テトラヒドロパルマチン(L-tetrahydropalmatine、THP)または別名ロタンジン(rotundine)は、パパベラ科植物であるコリーダリスの乾燥塊茎から抽出されたアルカロイドであり、鎮静、催眠、鎮痛などの多様な治療作用を有するため、臨床上では頭痛、生理痛および不眠症の治療に用いられる。
本発明は、構造式Iで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩を提供する。
SDラット(雄、体重160-180g)を無作為に群分けしたが、6匹1群とし、それぞれの投与量を各自胃内灌流投与してから、PVCの観察箱に入れた。30分後、ラットの左後足に20μLの2.7%ホルマリン溶液を皮下注射してから、素早くPVC観察箱に戻し観察した。ラットがホルマリンを注射した足底を舐める時間を、早期反応(0-5分、I相)および晩期反応(15-30分、II相)として各自記録した。観察時間内にラットが舐める時間の長さに基づき、受験化合物の鎮痛活性を評価した。実験データは、平均値±標準偏差の形で表示し、舐める時間が短いほど、化合物の鎮痛効果は優れていることを表している。 結果は表1で示す。
SDラット(雄、体重160-180g)をペントバルビタールナトリウム(40mg/kg)で麻酔し、右後大腿の中部の坐骨神経を分離した。坐骨神経の分岐手前のところで、無菌ガラスフックを使って坐骨神経を周囲の組織から分離させ、無菌クロミックグット(4号、直径0.15mm)で4個の緩い輪を結紮するが、輪ごとの間隔は1-2mmである。局部にペニシリン粉末を撒き、筋肉組織と皮膚を縫合してから、コルク屑を敷いだ檻に入れる。偽手術群では坐骨神経を露出させだけに、他の処置は上記と同じである。手術後のラットを金属檻に入れ、そして違う重さの繊維糸でラットの足底を刺激するが、毎回の刺激間隔は5秒とし、10回刺激してそのうち4回-6回ラットに足を挙げる反応を起こさせる繊維糸が見つかるまで続き、その重さを記録し、その重さを閾値と設定する(単位:g)。同時に、各重さの繊維糸で10回刺激した際に、動物の足あげ反応を起こした回数を記録し、最高閾値を26gと設定した。
SDラット(雄、体重160-180g)を、仕切りドアを開けた条件づき場所嗜好性訓練箱内に入れ、ラットが15分以内に各箱で留まった時間を測定し、これを持ってラットの自然的傾向性を判断した。その後、白い箱で留った時間によりラットを無作為に群分けしたが、1群10匹ずつにした。白い箱は薬ありとし、黒い箱は薬無しとした。胃内灌流投与で受験化合物を投与した40分間後に、オキシコドン(2.5 mg/kg、 s.c.)または生理食塩水を皮下注射してから、すぐにラットを白い箱または黒い箱に入れて、45分間訓練するが、1日一回、9日間続けた。10日目に、ラットを仕切りドアを開けた訓練箱内に入れ、15分内にラットが白い箱で留まった時間を測定し、ラットの嗜好効果への評価をした。実験結果は表3で示す。
SDラット(雄、体重160-180g)は、投与前に12時間禁食させるが、給水は自由にさせる。ラットを無作為に群分けし、ペントバルビタールナトリウムを50~60mg/kgの量で腹腔注射し麻酔させた。ラットを手術台に仰向きに寝かし、頚部の中央から皮膚を切開するが、切り口は2.5cm程度である。皮下組織と、正中筋肉と、を分離させ、気管を十分露出させ気管内挿管手術を行った。右側から後側に皮下組織を分離させ、右頚部の総動脈と、迷走神経および交感神経と、を露出させ、頚動脈挿管手術を行う。最後に、気管挿管および頚動脈挿管をそれぞれ呼吸トランスデューサーおよび血圧トランスデューサーに接続してから、さらに多機能生理データ記録装置に接続する。手術30分後に、胃内灌流投与する。 投与後、各時点で心拍数と、血圧と、を測定した。結果は、各自表4および表5で示す。
雄のウィスターラットを無作為に10匹ずつ群分けし体重を測る。一定濃度の受験試料を粉砕し、0.5%のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中に懸濁させる。40mg/kgの受験化合物を含むカルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を胃内灌流投与し、ブランクのカルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を投与した群を対照群とし、一日一回、14日間続けた。最終回の投与後に、12時間の禁食・給水を経て、麻酔させ、腹部大動脈から採血した。国立北京薬物安全評価研究センターSOPB093「血清製造標準操作手順」に従って、血清を製造し、血液生化学的指標および免疫学的指標の測定用に供給した。SOPB032「真空管EDTA抗凝血の製造」に従ってEDTA抗凝血を製造し、血液一般検査用に供給した。
Claims (5)
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を活性成分として含み、及び一種または多種の医薬用担体または賦形剤を含む薬物組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の、精神疾病治療薬の製造における使用。
- 疼痛が、炎症による疼痛、癌による疼痛、または抗腫瘍薬による疼痛から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の、疼痛疾病治療薬の製造における使用。
- 依存性疾病が、コカインによる依存性、メタンフェタミン系麻薬による依存性、オピオイド系麻薬または薬物による依存性、アルコール性依存性、喫煙による依存性又はケタミンによる依存性から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の、依存性疾病治療薬の製造における使用。
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