DK158357B - 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK158357B DK158357B DK319884A DK319884A DK158357B DK 158357 B DK158357 B DK 158357B DK 319884 A DK319884 A DK 319884A DK 319884 A DK319884 A DK 319884A DK 158357 B DK158357 B DK 158357B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aza
- homoerythromycin
- deoxo
- compounds
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical class C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 cyclic carbonate ester Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229910003944 H3 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 158357B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 9a-ethyl- og 9a-n-pro-pylderivater af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse for- 5 bindeiser.
Erythromycin A er et macrolid-antibioticum produceret ved gæring og beskrevet i US patentskrift nr. 2 653 899.
Der er blevet fremstillet talrige derivater af erythromycin A i forsøg på at modificere dets biologiske og/ 10 eller farmakodynamiske egenskaber. Erythromycin A estere med mono- og dicarboxylsyrer er rapporteret i Antibiotics Annual, 1953 - 1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), henholdsvis side 500 - 513 og side 514 - 521. I US patentskrift nr. 3 417 077 er beskrevet 15 den cycliske carbonatester af erythromycin A, reaktions- produktet af erythromycin A og ethylencarbonat, som et aktivt antibakterielt middel.
I US patentskrift nr. 4 328 334 er beskrevet 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, som dér er betegnet ved navnet 20 11-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycin A. Da denne forbin delse er et ringekspanderet (homo) derivat af erythromycin A, idet nitrogen (aza) er det yderligere atom i ringsystemet, foretrækkes nomenclaturen 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A for stamringsystemet i forbin-25 delserne ifølge opfindelsen.
Belgisk patentskrift nr. 892 357 og det tilsvarende britiske offentliggørelsesskrift nr. 2 094 293A angiver N-methylderivatet af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A ligesom opfinderens sideløbende US patentansøgning 30 nr. 441 981, indleveret d. 15. november 1982, som har prioritet fra US patentansøgning nr. 399 401, indleveret d. 19. juli 1982. 4"-epimeren af det nævnte N-methylderi-vat er genstand for opfinderens sideløbende US patent- 2
DK 158357B
ansøgning nr. 441 979, indleveret d. 15. november 1982. Opfinderens sideløbende US patentansøgning indleveret d. 23 maj 1983 angiver cycliske etherderivater af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromyciη A og dets 4"-epimer.
5 I US patentskrift nr. 4 382 085 er beskrevet 4"-epi-ery- thromycin A, dvs. 4"-0H-gruppen har den aksiale konfiguration. 4"-0H-gruppen i erythromycin A har den ækvatoriale konfiguration.
Det har nu vist sig, at 9a-ethyl- og 9a-n-propylderiva-10 terne af 9a-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A er effek
tive antibakterielle midler overfor Gram-positive og Gram-negative bakterier. Forbindelserne ifølge opfindelsen har formlen I
VNV
i-ί . N(CH-)., /0E. HoJL 3 2
ΗΟ““| I
so7\ ^ , i °Vf|V' pz'''OR . 0 ' tCH3 hvori n er 1 eller 2.
15 Opfindelsen omfatter også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I, der er nyttige til de samme formål. Inkluderet blandt sådanne salte er f. eks. hydrochlo'rid, hydrobromid, sulfat, phosphat, formi at, acetat, propionat, butyrat, 20 citrat, glycolat, lactata, tartrat, malat, maleat, fuma- rat, gluconat, stearat, mandelat, pamoat, benzoat, suc-cinat, lactat, p-toluensulfonat og asparaginat.
DK 158357 B
3 n-Propylderivatet ifølge opfindelsen med formlen I, hvori n er 2, kan fremstilles via hidtil ukendte mellemprodukter med formlen: \ ΗΟ««*'Γ j HO-^\ ' p Γ-ο,,ργ °Y^ y^''"0R 11 0 /'OC^ + - hvori Y betyder -NHCHO eller ~N=C.
Det sidste trin i denne fremgangsmåde bestå^ ^ at omsætte 5 en forbindelse med formlen II, hvori Y er -N=C, med tri-n-butyltinhydrid og azobisisobutyronitril i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en reaktionstemperatur på omkring 125 °C. Det foretrukne opløsningsmiddel er xylen.
10 Ethylderivatet ifølge opfindelsen med formlen I, hvori n er 1, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen . „ /-(' NtCH^)2
V ho-A
ho—>A
i I Ounf 0T X^OH 0 5ch3 4
DK 158357B
med (a) vandigt acetaldehyd i nærvær af hydrogen og palla-dium-på-kul i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvor det foretrukne opløsningsmiddel er ethanol, eller alter- 5 nativt (b) acetaldehyd og natriumcyanborhydrid i et reaktions-inert opløsningsmiddel ved en pH-værdi på omkring 5,9, hvor det foretrukne opløsningsmiddel er methanol.
Opfindelsen omfatter også farmaceutiske præparater som 10 er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk bærer.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er effektive antibakterielle 15 midler overfor Gram-positive mikroorganismer, f. eks.
Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, og overfor Gram-negative mikroorganismer, f. eks. Pasteu-rella multocida og Neisseria sicca, in vitro. Desuden udviser forbindelserne med formlen I væsentlig aktivitet 20 overfor Neisseria gonorrhoea og Haemophilus in vitro og overfor mange Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer in vivo. Med hensyn til deres nyttige orale aktivitet og uventet lange serumhalveringstid hos pattedyr ligner forbindelserne med formlen I 9-deoxo-9a-25 methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A og er helt ulig den tilsvarende 9a-desmethylforbindelse 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, som praktisk taget ikke udviser oral aktivitet in vivo og viser en væsentligt kortere serumhalveringstid. 1
Forbindelsen med formlen I, hvori n er 1, kan som nævnt fremstilles ved reduktiv alkylering af 9-deoxo-9a-aza- 5
DK 158357B
9a-homoerythromycin A under anvendelse af vandigt ace-taldehyd og hydrogen i nærvær af en palladium-på-kul katalysator i et reaktionsinert opløsningsmiddel.
I praksis kombineres 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin 5 A med mindst tidobbelt overskud af acetaldehyd i et reaktionsopløsningsmiddel indeholdende omkring en lige så stor vægtmængde 5 % palladium-på-kul. Den resulterende blanding rystes ved stuetemperatur i en hydrogenatmosfære ved et begyndelsestryk på omkring 345 kPa. Under 10 disse betingelser fuldføres reaktionen sædvanligvis på omkring 12 - 16 timer. Efter fuldførelse af reaktionen frafiltreres katalysatoren, og produktet opnås ved konventionelle midler. Hvis der ønskes et renere produkt, kan det renses således ved konventionelle midler, såsom 15 omkrystallisation eller chromatografi.
Det foretrækkes at anvende vandigt acetaldehyd, f. eks. en 37 % opløsning af acetaldehyd i vand.
Det reaktionsinerte opløsningsmiddel, der anvendes ved den ovennævnte fremgangsmåde, skal være et, som solubi-20 liserer reaktanterne tilstrækkeligt og ikke reagerer i nogen mærkbar udstrækning med udgangsreagenserne eller produktet. Ved denne bestemte fremgangsmåde er det foretrukne opløsningsmiddel ethanol, selv om det erkendes, at et stort antal andre opløsningsmidler kan anvendes 25 med lignende resultater.
En anden type reduktiv alkyleringsreaktion, som anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori n er 1, består i at omsætte 9-deoxo-9a-aza-9a-homoery-thromycin A med acetaldehyd og natriumcyanborhydrid 30 i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en pH-værdi på omkring 5,9.
DK 158357 B
6 I praksis kombineres 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A med et hundreddobbelt molært overskud af acetaldehyd i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, og pH-værdien indstilles til omkring 5,9 med eddikesyre. Til 5 den resulterende blanding sættes i løbet af omkring 10 minutter en femdobbelt molær mængde natriumcyanborhy-drid. Om nødvendigt indstilles pH-værdien ved tilsætning af eddikesyre.
Det foretrukne reaktionsinerte opløsningsmiddel med de førnævnte egenskaber til denne reaktion er methanol, 10 selv om mange andre opløsningsmidler kan anvendes med lignende resultater.
Ved stuetemperatur fuldføres reaktionen almindeligvis på omkring 16 - 18 timer. Kortere reaktionstider er mulige, hvis reaktionstemperaturen hæves over stuetem-15 peratur.
Produktet udvindes ved midler, som er velkendte for fagfolk. Yderligere rensning kan opnås ved normale metoder, såsom omkrystallisation eller chromatografi.
Fremstillingen af en forbindelse med formlen I, hvori 20 n er 2, omfatter^bghandling af en forbindelse med formlen II, hvori Y er -N = C i et reaktionsinert opløsningsmiddel.
I praksis kombineres 9-deoxo-9a-(^-ison^t^ilopropyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (II; Y = -N^C) med en 50 gange så stor molær mængde tri-n-buty11inhydrid i et 25 passende opløsningsmiddel, og temperaturen hæves til omkring 125 °C. Til den varme reaktionsblanding sættes i løbet af en time en femdobbelt molær mængde azobisiso-butyronitril. Reaktionstemperaturen holdes i omkring 45 minutter efter fuldførelsen af tilsætningen.
DK 158357 B
7
Det foretrukne reaktionsinerte opløsningsmiddel til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde er xylen, selv om mange andre opløsningsmidler kan anvendes med lignende resultater.
5 Efter fuldførelse af reaktionen isoleres produktet ved konventionelle midler og renses ved chromatografi på silicagel.
Fremstillingen af forbindelsen med formlen II, hvori Y er -N = C, og andre nødvendige mellemprodukter, som 10 er nyttige ved fremgangsmåden, beskrives i de efter følgende eksempler.
Syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles let ved behandling af forbindelser med formlen I med mindst en ækvimolær mængde af den passende syre 15 i et reaktionsinert opløsningsmiddel eller, i tilfælde af hydrochloridsaltene, med pyridiniumhydrochlorid.
Da der er mere end en basisk gruppe til stede i en forbindelse med formlen I, gør tilsætningen af tilstrækkeligt syre til at reagere med hver basisk gruppe det muligt 20 at danne polysyreadditionssalte. Syreadditionssaltene udvindes ved filtrering, hvis de er uopløselige i det reaktionsinerte opløsningsmiddel, ved udfældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for syreadditionssaltet eller ved afdampning af opløsningsmidlet. 1 2 3 4 5 6
En række forskellige Gram-positive mikroorganismer og 2 visse Gram-negative mikroorganismer, såsom dem af kugle- 3 eller ellipsoideform (cocci), er modtagelige for for 4 bindelser med formlen I. Deres in vitro aktivitet påvises 5 let ved in vitro prøvninger over for forskellige mikro- 6 organismer i et hjerne-hjerte-infusionsmedium ved anven delsen af dobbeltfortyndingsrækketeknik. De nedenstående biologiske data' viser de minimale inhiberende koncen- 8
DK 158357B
trationer over for forskellige mikroorganismer af forbindelserne ifølge opfindelsen (n = 1 og 2) sammenlignet med det fra belgisk patentskrift nr. 892 357 kendte methylderivat (n = 0). Det ses, at forbindelserne iføl-5 ge opfindelsen har en bedre aktivitet over for nogle af mikroorganismerne
Biologiske data HO f*CH3*2 cn3(CE2)^r-\ oh yi HOf
HO/V
(I I"
V CC
0 "0CH3 MIC (pg/ml)
Staph, aureus E. coli H. influenzae
n ES IER CER ES ER
0 0^39 25 >50 0?78 6^25 0?78 1 0 7 20 6y25 >50 0?39 6.25 0;78 2 0.39 12.5 >50 0;78 12;5 1;56 ES: Erythromycin A-- følsom ER: Erythromycin A - resistent IER: Inducerbart erythromycin A - resistent CER: Kpnstitut ivt erythromycin A - resistent
DK 158357 B
9
Forbindelsernes in vitro aktivitet gør dem nyttige til topisk anvendelse i form af salver, cremer og lignende, til steriliseringsformål, f. eks. af sygeværelseudstyr, og som industrielle antimikrobielle midler, f. eks.
5 til vandbehandling, slimkontrol, malings- og trækonser vering.
Til in vitro anvendelse, f. eks. til topisk påføring, vil det ofte være hensigtsmæssigt at sammensætte det valgte produkt ved metoder, som er velkendte inden for 10 farmacien til lotioner, salver, cremer, geler eller lignende. Til sådanne formål vil det almindeligvis være acceptabelt at anvende koncentrationer af aktiv ingrediens på fra omkring 0,01 op til omkring 10 vægt-% beregnet på det totale præparat. Doseringsformen påføres infek-15 tionsstedet ad libitum, almindeligvis mindst en gang om dagen.
Desuden er forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I aktive over for Gram-positive og visse Gram-negative mikroorganismer in vivo ad den orale og/eller den pa-20 renterale indgivningsvej hos dyr, herunder mennesker.
Deres in vivo aktivitet er mere begrænset hvad angår modtagelige organismer og bestemmes ved den sædvanlige procedure, som omfatter infektion af mus af hovedsagelig ensartet vægt med prøveorganismen og efterfølgende behand-25 ling af dem oralt eller subcutant med prøveforbindelsen.
I praksis gives musene, f. eks. 10, en intraperitoneal indpodning af passende fortyndede kulturer indeholdende omkring 1-10 gange LD-^^ (den laveste koncentration af organismer, som kræves til at frembringe 100 % døds-30 fald). Samtidigt foretages kontrolprøvninger, hvorved mus modtager indpodning af lavere fortyndinger som kontrol for mulig variation i prøveorganismens virulens. Prøve-forbindelsen indgives 0,5 timer efter indpodningen, og indgivningen'gentages 4, 24 og 48 timer senere. Over-
DK 1S8357B
ίο levende mus holdes i 4 dage efter den sidste behandling, og antallet af overlevende noteres.
Når de anvendes in vivo, kan disse hidtil ukendte forbindelser indgives oralt eller parenteralt, f. eks. ved 5 subcutan eller intramuskulær injektion, i en dosering på fra omkring 1 til omkring 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det foretrukne doseringsområde er fra omkring 5 til omkring 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og det mest foretrukne område er fra omkring 5 til omkring 50 mg/kg 10 legemsvægt pr. dag. Medier, som er egnet til parente ral injektion, kan være enten vandige, såsom vand, isoto-nisk saltopløsning, isotonisk dextroseopløsning og Ringer's opløsning, eller ikke-vandige, såsom fedtolier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, 15 majsolie, sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-van dige medier, som ikke vil skade præparatets terapeutiske effektivitet og er ikke-toxiske i det anvendte volumen eller den anvendte mængde (glycerol, propylenglycol, sorbitol). Desuden kan der med fordel fremstilles præpara-20 ter, som er egnet til fremstilling af opløsninger på stedet før indgivningen. Sådanne præparater kan inkludere flydende fortyndingsmidler, f. eks. propylenglycol, diethylcarbonat, glycerol, sorbitol osv., puffermidler, hyaluronidase, lokalanæstetica og uorganiske salte til 25 at frembringe ønskede farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan også kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærere, herunder faste fortyndingsmidler, vandige medier og ikke toxisk organiske opløsningsmidler i form af kapsler, tabletter, pastiller, 30 trokisker, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, eliksirer og parenterale opløsninger eller suspensioner.
I almindelighed anvendes forbindelserne i forskellige doseringsformer i koncentrationsniveauer på fra omkring 0,5 til omkring 90 vægt-% af det totale præparat.
11
DK 158357B
De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangsforbindelserne for denne.
I alle eksempler henfører betegnelserne "vanillin/ethanol/ 5 H-jPO^-sprøj tning" og "vanillin/H^PO^-sprøj tning" til en opløsning af 1,0 g vanillin, 100 ml ethanol og 100 ml H3P04.
Betegnelsen "xylen" henfører til den kommercielle blanding af xylen-isomere med kogepunktsområde 137 - 144 0C.
10 EKSEMPEL 1
9-deoxo-9a-ethyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Til 10 ml methanol sattes 1,0 g (1,36 mmol) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (US patentskrift nr. 4 328 334) og 5,95 g (0,135 mol) acetaldehyd, og den resulterende 15 opløsnings pH-værdi blev indstillet til 5,95 med en 10 % methanolopløsning af eddikesyre. Til reaktionsblandingen sattes 427 mg (6,8 mmol) natriumcyanborhydrid portionsvis i løbet af 10 minutter. Efter en afsluttende indstilling af pH-værdien fra 6,3 til 5,9 med methano-20 lisk eddikesyre blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Der tilsattes methylenchlorid (25 ml) og vand (25 ml), og den grundigt omrørte blandings pH-værdi blev holdt ved 2,4 med et 1 N saltsyre i 20 minutter. Det organiske lag blev skilt fra, kombine-25 ret med 25 ml frisk vånd, og pH-værdien blev indstillet til 2,4 med 1 N saltsyre. Efter omrøring i 20 minutter blev de to vandige faser fra pH 2,4 behandlingerne kombineret, behandlet med frisk methylenchlorid, og blandingens pH-værdi indstillet til 9,5 med 3 N vandig natrium-30 hydroxidopløsning. Den organiske fase blev skilt fra,
DK 158357B
12 og det vandige lag ekstraheret med frisk (2 x 50 ml) methylenchlorid. De organiske ekstrakter (3) blev kombineret, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vacuum, hvorved der blev opnået 650 mg af det rå produkt som 5 et skum.
En prøve på 550 mg af det rå produkt blev chromatografe-ret på silicagel med en partikelstørrelse svarende til maskevidde 62 - 210 ^um under anvendelse af chloroform/ methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (volumenforhold 10 9:1:0,1) som elueringsmiddel. Fraktioner på hver 10 ml blev opsamlet og kontrolleret ved tyndtlagschromato-grafi under anvendelse af silicagelplader og methylenchlo-rid/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (volumenforhold 6:1:0,1) som den mobile fase og ethanolisk vanillin-15 phosphorsyre-sprøjtning med varme som detektionsreagens.
Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og koncentreret under vacuum til tørhed, hvorved der blev opnået 82 mg af det rene produkt.
Massespektrum: m/e 762,5 (M+), 604,4, 587,4, 446,3, 170,2 og 158,2.
20 EKSEMPEL 2
9-deoxo-9a-ethyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
En opløsning af 15 g (20 mmol) 9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin A (US patentskrift nr. 4 328 334) og 30,5 ml 37 % acetaldehyd (0,2 mol) i 150 ml ethanol blev 25 kombineret med 15 g 5 % palladium-på-kul (50 % vandbe- fugtet) og rystet i en hydrogenatmosfære ved et begyndelsestryk på 345 kPa i 16 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet koncentreret til tørhed i vacuum. Den farveløse remanens blev behandlet med 200 13
DK 158357B
ml methylenchlorid og 200 ml vand, og pH-værdien af den grundigt omrørte blanding blev indstillet til 7,5.
Den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet 5 gav 12,7 g af det rå produkt som et skum. Det rå produkt blev chromatograferet på silicagel med partikelstørrelse svarende til maskevidde 62 - 210 yum under anvendelse af methylenchlorid/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (volumenforhold 9:1:0,05) som elueringsmiddel.
10 Fraktioner bestående af 100 ml hver blev opsamlet og kontrolleret ved tyndtlagschromatografi under anvendelse af silicagelplader og ehloroform/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (volumenforhold 6:1:0,1) som den mobile fase. Fraktionerne indeholdende produktet blev kombine-15 ret og koncentreret ti.l tørhed i vacuum, hvorved der blev opnået 2,7 g af det rene produkt som et farveløst skum. Produktet var i enhver henseende identisk med det, der blev fremstillet i eksempel 1.
Massespektrum: m/e 762,5 (M+), 604,4, 587,4, 446,3, 170,2 og 158,2.
20 EKSEMPEL 3
9-deoxo-9a-(n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
A. 9-deoxy-9a-(!-cyanethyl)-9a-aza-9a-homoerythromy-cin A
9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,0 g) blev opløst 25 i 10,0 ml acrylonitril. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og derpå omrørt natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå koncentreret i vacuum til et lysebrunt skum. Chromatografi af det rå produkt på silicagel (40 g, 62 - 210 ^um) under elue- 14
DK 158357B
ring med C^C^/CH^OH/koncentreret nh^OH i volumenforholdet 10:1:0,01 og kontrol af fraktionerne ved tic (si-licagelplader; CH^Cl^/CH^OH/koncentreret NH^OH i volumenforholdet 6:1:0,1 som elueringssystem; vanillin/H^P0^-5 sprøjtnings-indikator med varme; Rf = 0,57 gav 605 mg (56 ?ό udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse som et farveløst skum.
1H-NMR (CDCl,)Jz,34 [6H, s, (CH,)?N-], 3,33 (3H, s, cladinose CH^O-), C-NMR [CDCl^, (CH^)^Si intern stan-10 dard] ppm 177,62 (lacton ^C=0), 118,85 (-C=N), 103,01 (C-l'), 95,91 (C-l"), 40,33 [ (CH^N-] .
B. 9-deoxy-9a-(Y -aminopropyl)-9a-aza-9a-homoerythro-mycin A
En opløsning af 47 g (59,6 mmol) 9-deoxo-9a-(β-cyanethyl)-15 9a-aza-9a-homoerythromycin A i 520 ml ethanol blev kom bineret med 47 g Raney-Ni-katalysator (50 % vandbefug-tet) og hydrogeneret på et Parr-apparat ved 345 kPa i 2,75 timer. Tic-undersøgelse (silicagelplader; elue-ring med CHCl^/CH^OH/koncentreret NH^OH i volumenforhol-20 det 6:1:0,01; vanillin/H^PO^-sprøjtning med varme) viste, at reaktionen var ufuldstændig. Blandingen blev påfyldt 25 g frisk katalysator, og hydrogeneringen ved 345 kPa fortsattes i yderligere 1,25 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret i vacuum 25 til et farveløst skum. Det rå produkt blev opløst i 600 ml ethylacetat. Opløsningen blev omrørt med 800 ml vand, og pH-værdien blev indstillet 9,5 med 6 N natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og koncentreret i vacuum til et skum.
30 Chromatografi over silicagel (800 g, 62 - 210 ^um) under eluering med CHCl^/CH^OH/koncentreret NH^OH i volumenforholdet 6:1:0,05, Rf = 0,15, gav 14,7 g (31 % udbytte)
DK 158357 B
15 af den rene i overskriften angivne forbindelse som et farveløst skum.
Krystallisation af en prøve på 1,1 g fra diethylether gav 545 mg farveløse krystaller, smp. 180 - 183 °C.
5 1H-NMR (CDC13) i 2,30 [6H, s, (CH^N-], 3,32 (3H, s, cladinose CH^O), 13C-NMR [CDCl^, (CH^^Si intern standard] ppm 177,01 (lacton 'C = 0), 102,69 (C-l'), 95,27 (C-l"), 40,33 [(CH3)2N-].
C. 9-deoxo-9a-( ^-formamidopropyD-ga-aza-ga-homoery-10 thromycin A
Til en omrørt opløsning af 3,0 g (3,8 mmol) 9-deoxo-9a-( ^-aminopropyl)”9a-aza-9a-homoerythromycin A i 25 ml methylenchlorid ved 5 °C sattes dråbevis 370 mg (4,2 mmol) eddikesyre-myresyre-anhydrid i 5 ml methylenchlo-15 rid i løbet af 5 minutter. Isbadet blev fjernet efter at tilsætningen var fuldført, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 25 “C i 1 time. Reaktionsblandingen blev rystet med et lige så stort volumen 10 % vandig kaliumcarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt 20 fra, vasket med en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vacuum gav 3,1 g af produktet som et farveløst skum.
H-NMR (CDC13) å 2,25 [6H, s, (CH^N-], 3,28 (3H, s, cladinose CH^O-), 6,77 (IH, bredt, -C0NH_) og 8,15 (IH, 25 bredt, -NCH0), 13C-NMR [CDCl-j, (CH^Si intern standard) ppm 177,77 (lacton >C=0), 161,89 (-N-C=0), 103,01 (C-l'), 95,78 (C-l") og 40,30 [(CH^N-].
16
DK 158357B
D. 9-deoxo-9a-(^ -isonitrilopropyl)-9a-aza-9a-homoery-trhomycin A
Til en omrørt opløsning af 4,6 g (5,6 mmol) 9-deoxo-9a-(^ -formamidopropyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A 5 i 30 ml pyridin ved 5 °C, sattes dråbevis en opløsning af 2,7 g (14 mmol) p-toluensulfonylchlorid i 10 ml pyridin i løbet af 10 minutter. Kølebadet blev fjernet, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 75 minutter. Reaktionsblandingen blev koncentreret 10 til tørhed under vacuum, og remanensen optaget i 150 ml methylenchlorid og 150 ml vand. pH-værdien af den grundigt omrørte blanding blev derpå indstillet 10 med en 10 % vandig kaliumcarbonatopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med vand (2 x 100 ml) og 15 derpå med en saltopløsning (1 x 100 ml). Efter tørring over vandfrit kaliumcarbonat blev det organiske lag koncentreret til tørhed i vacuum, hvorved der blev opnået 5 g af det ønskede produkt som et ravfarvet skum.
Det infrarøde spektrum (^Cl^) viste absorption ved 1725 (lacton>C = 0) og 2140 (-N=C) cm-1.
20 E. 9-deoxy-9a-(n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin
A
Til en grundigt omrørt opløsning af 5 g (6,25 mmol) 9-deoxo-9a-(V -isonitrilopropyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A og 91 g (0,312 mol) tri-n-butyltinhydrid i 50 25 ml xylen ved 125 °C sattes dråbevis i løbet af 1 time 5,12 g (31,2 mmol) azobisisobutyronitril suspenderet i 50 ml xylen. Efter fuldførelse af tilsætningen blev reaktionsblandingen holdt ved 125 °C i 45 minutter og fik derpå lov at afkøles. Der sattes ethylacetat (75 30 ml) og vand (75 ml) til reaktionsblandingen, og den 17
DK 158357B
grundigt omrørte blandings pH-værdi bleu indstillet til 4,5 med 6 N saltsyre. Efter omrøring i 20 minutter blev faserne adskilt, og den organiske fase omrørt med 50 ml frisk uand ued pH 4,5. De to vandige ekstrakter 5 bleu kombineret og uasket med frisk ethylacetat (2 x 30 ml). Det uandige lag bleu skilt fra, kombineret med 50 ml frisk ethylacetat, og den resulterende blandings pH-uærdi bleu indstillet til 10 med en 10 % uåndig ka-liumcarbonatopløsning. Den organiske fase blev skilt 10 fra, vasket med uand (50 ml) og en saltopløsning (50 ml) og tørret over vandfrit kaliumcarbonat. Fjernelse af opløsningsmidlet under vacuum gau 3,9 g af det rå produkt som et ravfarvet skum.
En prøve på 3,1 g af det rå produkt blev chromatograferet 15 på 285 g silicagel med partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 ^um under anvendelse af først 1 liter chloroform/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (volumenforhold 96:3,2:0,3) som elueringsmiddel efterfulgt af chloroform/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid 20 (volumenforhold 92:7,2:0,72). Fraktionerne blev kontrolle ret ved tyndtlagschromatografi under anvendelse af den samme opløsningsmiddelkombination som den mobile fase på silicagelplader. Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og koncentreret i vacuum, hvorved der 25 blev opnået 391 mg af det ønskede produkt som et farveløst skum. 1 C-NMR (CDCIj) ppm 178,0 (lacton >C=0), 103,28 (C-l'), 95,47 (C-l"), 84,03 (C-5), 40,43 [(CH^N-], Massespektrum: m/e 460, 33, 444,33, 429,29, 184,158 og 127.
Claims (2)
- 3. Forbindelse ifølge kravl, kendetegnet ved, at n er 2.
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående krav og en farmaceutisk bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/509,538 US4464527A (en) | 1983-06-30 | 1983-06-30 | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
| US50953883 | 1983-06-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK319884D0 DK319884D0 (da) | 1984-06-29 |
| DK319884A DK319884A (da) | 1984-12-31 |
| DK158357B true DK158357B (da) | 1990-05-07 |
| DK158357C DK158357C (da) | 1990-10-08 |
Family
ID=24027046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK319884A DK158357C (da) | 1983-06-30 | 1984-06-29 | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464527A (da) |
| EP (1) | EP0132944B1 (da) |
| JP (1) | JPS6025998A (da) |
| DE (1) | DE3461805D1 (da) |
| DK (1) | DK158357C (da) |
| GR (1) | GR79536B (da) |
| IE (1) | IE57564B1 (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| AU6082594A (en) * | 1993-01-11 | 1994-08-15 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza and 9a-aza macrolide antibiotics, and a process for producing same and methods of use |
| EP0699207B1 (en) * | 1993-05-19 | 1997-06-25 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| JP2004506664A (ja) | 2000-08-23 | 2004-03-04 | ウォックハート・リミテッド | 無水アジトロマイシンの製造法 |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| HRP20020885B1 (en) | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
-
1983
- 1983-06-30 US US06/509,538 patent/US4464527A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-21 EP EP84304185A patent/EP0132944B1/en not_active Expired
- 1984-06-21 DE DE8484304185T patent/DE3461805D1/de not_active Expired
- 1984-06-27 GR GR75138A patent/GR79536B/el unknown
- 1984-06-29 JP JP59133396A patent/JPS6025998A/ja active Pending
- 1984-06-29 DK DK319884A patent/DK158357C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 IE IE1665/84A patent/IE57564B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6025998A (ja) | 1985-02-08 |
| DK158357C (da) | 1990-10-08 |
| US4464527A (en) | 1984-08-07 |
| DK319884D0 (da) | 1984-06-29 |
| EP0132944A1 (en) | 1985-02-13 |
| GR79536B (da) | 1984-10-30 |
| IE57564B1 (en) | 1992-12-16 |
| EP0132944B1 (en) | 1986-12-30 |
| IE841665L (en) | 1984-12-30 |
| DK319884A (da) | 1984-12-31 |
| DE3461805D1 (en) | 1987-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| CA2657483C (en) | Macrolide synthesis process | |
| DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| JPH09511498A (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体 | |
| CA2137395C (en) | 9a-n-(n'-carbamoyl) and 9a-n-(n' - thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| DE2804508C2 (de) | Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe | |
| NZ203417A (en) | 4"-epi-erythromycin a and derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| CA1323026C (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza- 9a-homoerythromycin a derivatives | |
| FI68058C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4''-deoxi-4''-acylamidoderivat av oleandomycin erytromycin och erytromycinkarbonat anvaendbara som antibiotika | |
| DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| SU927122A3 (ru) | Способ получени производных 4"-деокси-4"-амино-эритромицина А или их солей | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| JPS6219437B2 (da) | ||
| HU196823B (en) | Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n'-oxide | |
| IE47968B1 (en) | Oleandomycin-derived carbamates and thiocarbamates | |
| US3284438A (en) | Processes for making cyclic carbonate and cyclic thiocarbonate esters of lincomycin | |
| KR820001218B1 (ko) | 반합성 4"-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법 | |
| MXPA04010587A (es) | [2r-(2r*, 3s*, 4r*, 5r*, 8r*, 10r*, 11r*, 2s*, 3s*, 14r*)]- 13-[(2 6-d deoxi-3-c- metil- -l- ribo- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3], 4, 10- trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil- 11-[[3, 4, 6-trideoxi- 3-(dimetilamino)- -d-xilo-5 hexopiranosil] o | |
| IE46181B1 (en) | Oleandomycin derivatives | |
| DK158473B (da) | Cycliske ethere af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a og dettes 4ae-epimer, forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende de cycliske ethere og anvendelse af de cycliske ethere til fremstilling af laegemidler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |