DK172033B1 - 5-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)-hexahydro-2-pyrimidinon-derivater,3-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)glutaramid-derivater anvendelige som mellemprodukter ved deres fremstilling og farmaceutiske præparater til behandling af depression - Google Patents
5-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)-hexahydro-2-pyrimidinon-derivater,3-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)glutaramid-derivater anvendelige som mellemprodukter ved deres fremstilling og farmaceutiske præparater til behandling af depression Download PDFInfo
- Publication number
- DK172033B1 DK172033B1 DK215087A DK215087A DK172033B1 DK 172033 B1 DK172033 B1 DK 172033B1 DK 215087 A DK215087 A DK 215087A DK 215087 A DK215087 A DK 215087A DK 172033 B1 DK172033 B1 DK 172033B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- polycycloalkyloxy
- alkoxy
- phenyl
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
i DK 172033 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 5-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)-hexahydro-2-pyrimidinon-deriva-ter, som er antidepressive midler, samt hidtil ukendte 3-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)glutaramid-deriva-5 ter, der er anvendelige som mellemprodukter ved deres fremstilling og farmaceutiske præparater til behandling af depression.
I US patentskrifterne nr. 4 012 495 og 4 193 926, er be-10 skrevet en række 4-(polycarbonhydridoxyphenyl)-2-pyrroli-don-forbindelser med formlen (A): ORj^ " R4 20 hvori Ri og R2 er carbonhydridgrupper med op til 18 car-bonatomer eller eventuelt substituerede (Cj-Cg )alkylgrup-per; R3 er H eller OCH3; R4 er H, alkyl, aryl eller acyl, og X er O eller S, hvilke forbindelser udviser neuropsy-chotrop aktivitet. Eksempler på carbonhydridgrupperne R3 25 og R2 er bl.a. cycloalkyl og cycloalkylalkyl fortrinsvis indeholdende 3-7 carbonatomer. Forbindelser, som er beslægtede med forbindelserne med formlen (A), men som er substitueret i 1-stillingen i pyrrolidonringen med en -C(0)R-gruppe, hvor R er alkyl, aryl, aralkyl, amino el-30 ler substitueret amino, er beskrevet som neuropsychotrope midler i US patentskrift nr. 4 153 713.
I GB patentskrift nr. 1 588 639 er beskrevet en række analoge forbindelser med formlen (B): 35 DK 172033 B1 2 or2 Y-
X
hvori Rx og R2 kan være som defineret ovenfor i forbindelse med formlen (A); R3 er hydrogen, eventuelt substi-10 tueret alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl eller acyl; R4 og R5 kan være hydrogen; og X er 0 eller S. Disse forbindelser hævdes at udvise centraldepressive, antidopaminerge, antinociceptive og antikrampevirkninger samt at have en vis lighed med neuroleptika.
15 I US patentskrift nr. 4 308 278 beskrives beslægtede forbindelser med nedenstående formel (C), som har appetit-nedsættende aktivitet: OCR.
20 I J
Y . · 25 ,c>
*· I
*4 hvori Rj' er (C3-C6)cycloalkyl eller benzyl; hver af R2' og R3 er hydrogen eller (C3-C4)alkyl; R4 er R2' eller alk-30 oxycarbonyl; og R5 er hydrogen eller alkoxycarbonyl. I US patentskrift nr. 3 636 039 og US patentskrift nr.
3 923 833 beskrives benzylimidazolidinoner med formlen (D) som hypertensive midler: 35 DK 172033 B1 3 "Ψ: .
5
H-N N-H
V
O
hvori de variable R^R* er valgt blandt en række værdier, 10 inclusive hydrogen og lavere alkoxy.
Fremstilling af antihypertensive 1,4,5,6-tetrahydropyri- midiner ud fra passende benzaldehyder via intermediære
glutaronitril- og glutaramid-derivater er beskrevet i US
15 patentskrift nr. 4 261 995.
Af den ovenfor omtalte litteratur må US patentskrift nr.
4 193 926 anses som mest relevant fordi: 20 1. Både Rolipram (jf. nedenfor) og forbindelserne ifølge opfindelsen har en carbocyclisk ether-gruppe bundet til m-stillingen i den aromatiske ring, mens forbindelserne ifølge US patentskrift nr. 4 261 995 har en alifatisk ether-gruppe.
25 2. Rolipram og forbindelserne ifølge opfindelsen har en heterocyclisk ring af amid-typen, mens forbindelserne ifølge US patentskrift nr. 4 261 995 har en imino-ring, som det vil fremgå af den nedenstående over- 30 sigt.
3. Rolipram er et kommercielt produkt og er en rimelig sammenligning for at belyse virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen.
35 DK 172033 B1 4
Det vil ses af de i den nedenstående tabel I angivne data, at forbindelserne ifølge opfindelsen er bedre end Rolipram (en forbindelse ifølge US patentskrift nr.
4 193 296) med hensyn til emesis hos hunde, mens de har 5 en høj aktivitet ved de undersøgelser som viser antide-pressiv virkning. Reduceret emesisvirkning fører til en øget tolerance ved orale doser som er den foretrukne administreringsform .
10 Når det gælder de øvrige forbindelser som er omtalt ovenfor, er der som nævnt i væsentlig grad tale om forbindelser som er angivet at have andre typer virkninger end forbindelserne ifølge opfindelsen, og af denne grund er en sammenligning med disse forbindelser ikke naturlig.
15
Mellemprodukterne ifølge krav 3 og 4 er ukendte, har industriel anvendelighed og adskiller sig væsentligt fra kendte forbindelser ved at de fører til slutprodukter som er nye og har uventede værdifulde egenskaber.
20 %. & N hi
“ T
(Rolipram) NHQ
R = (C.-CA)alkyl 30 1 4 * 0
A = H eller COR
US 4 193 926 US 4 261 995 35 DK 172033 B1 5 0CH3 r— ?
HN^^NH
n 10 0
Forbindelse ifølge foreliggende opfindelse 5-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)-hexahydro-2-pyri-15 midinon-derivaterne ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel I (I) il
HN. ,NH
25 II
o hvori R1 er polycycloalkyl med 7-8 carbonatomer, og R2 er methyl eller ethyl.
30
Opfindelsen angår også 3-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)glutaramid-derivater med formlen 35 DK 172033 B1 6
i ?r2 RO
To)
5 H-N-C I C-NH
2 O o hvori R1 er polycycloalkyl med 7-8 carbonatomer, og R2 er 10 methyl eller ethyl, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser med formlen (I).
Endvidere angår opfindelsen farmaceutiske præparater til behandling af depression hos mennesker, hvilke præparater 15 er særegne ved, at de omfatter en passende mængde af en forbindelse med formlen (I) og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Forbindelserne med formlen (I) udviser et gunstigt tera-20 peutisk index, og har betydeligt mindre emetisk virkning end kendte forbindelser, såsom 4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinon, som er beskrevet i US patentskrift nr. 4 193 926, og som er kendt under handelsnavnet "Rolipram".
25
Eksempler på R1 som (C7-C8)polycycloalkyl er: bicyclo[2.2.1]heptyl bicyclo[2.2.2]octyl 30 bicyclo[3.2.1]octyl
Fordelagtige værdier af R1 er: bicyclo[2.2.1]hept-2-yl 35 bicyclo[2.2.2]oct-2-yl bicyclo[3.2.l]oct-3-yl DK 172033 B1 7
En foretrukken værdi af R1 er bicyclo[2.2.1]hept-2-yl.
I hver af de ovennævnte kategorier repræsenterer værdien R2 som methyl almindeligt foretrukne forbindelser.
5
Med hensyn til biologisk aktivitet foretrækkes i almindelighed exo-isomeren af en given forbindelse med formlen (I) frem for endo-isomeren på grund af stærkere virkning.
Når det drejer sig om forbindelser med formlen (I), som 10 har det asymmetriske center i R1, foretrækkes i praksis ofte en blanding af isomererne, da blandingen er relativt lettere at fremstille end de rene isomerer.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med 15 formlen (I) kan fremstilles i overensstemmelse med det følgende reaktionsskema A: DK 172033 Bl 8
Reaktionsskema A
ORJ , OR2 j OP.2 • "Φ-'Φ-Ιι
CHO CHO NC ^ CN
(II) (III) 10 y OR2 , OR2 R20 R ojv .. To) <— To)
X
H2NC 0NHo (I o o
HNV ^ NH
20 (I) 11 0 DK 172033 B1 9 tes med phenoxidionen ved forhøjet temperatur, f.eks. op til ca. 150 °C, og den blandede ether (III) udvindes ved kendte fremgangsmåder. Ved denne reaktion resulterer anvendelsen af exo- eller endo-isomeren af polycycloalkyl-5 halogenidet i dannelsen af en isomer blanding af de tilsvarende ethere (III), der om ønsket kan adskilles ved kendte fremgangsmåder såsom kromatografi.
Alternativt kan de blandede ethere med formlen (III) 10 fremstilles ved omsætning af den ønskede polycycloalkanol (I^-OH) og phenol (II) i nærvær af triphenylphosphin-di-ethylazodicarboxylat som aktivator for hydroxylgrupperne involveret i reaktionen. Reaktionen gennemføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran 15 (THF), idet man i almindelighed tilsætter diethylazodi-carboxylatet ved stuetemperatur til en opløsning af polycycloalkanol, phenol og triphenylphosphin i THF. Efter afslutning af tilsætningen opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling, indtil reaktionen er næsten tilen-20 debragt, og de blandede ethere udvindes ved kendte fremgangsmåder.
De kan endvidere fremstilles ud fra en tilsvarende poly-cycloalkanon ved omsætning af denne med catechol i et 25 carbonhydridopløsningsmiddel i nærvær af p-toluensulfon-syre under betingelser, som fjerner vand dannet som biprodukt, til opnåelse af polycycloalkylketalen. Reduktion af ketalen med lithiumaluminiumhydrid/AlCl3 fører til 2-polycycloalkyloxyphenol, som derpå bromeres til dannelse 30 af 4-brom-(2-polycycloalkyloxy)-phenol-forbindelsen, som derpå omdannes til OR2 etheren af phenolgruppen. Udskiftning af brom-funktionen med formyl opnås ved behandling med tert-butyllithium i THF, hvorpå reaktionen afbrydes med N,N-dimethylformamid. Alle ovennævnte reaktioner gen-35 nemføres i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder. Andre nødvendige udgangsmaterialer kan, hvis de ikke er DK 172033 B1 10 tilgængelige eller ikke tidligere er beskrevet i faglitteraturen, fremstilles ved kendte fremgangsmåder, såsom de her beskrevne.
5 Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved at omsætte et 3-R10-4-R20-benzaldehyd med formlen (III) med cyaneddikesyre i et reaktionsinert opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, i nærvær af piperidin, morpholin, piperazin eller en anden base, som er mere basisk end pyridin, ved 10 temperaturer fra stuetemperatur til ca. 120 °C, fortrinsvis 50-100 “C. 3-(3-R10-4-R20-phenyl )glutarnitril isol eres ved i sig selv kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at hælde reaktionsblandingen i vand og ekstrahere produktet med et egnet opløsningsmiddel, såsom ethylacetat. Glutar-15 nitril-derivatet omdannes derpå til det tilsvarende glu-taramid-derivat ved behandling i et reaktionsinert opløsningsmiddel, f.eks. vandig acetone, med hydrogenperoxid og natriumcarbonat ved 0 °C. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til stuetemperatur og omrøres, indtil omsætnin-20 gen er tilendebragt. Diamidet udvindes ved koncentrering og ekstraktion af reaktionsblandingen. 3-(3-R10-4-R20)-glutaramidet cycliseres derpå ved reaktion i et reaktionsinert opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, under anvendelse af blytetraacetat ved stuetemperatur. Produktet ud-25 vindes ved ekstraktion.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med formlen (I) virker som calciumuafhængige c-AMP-phosphodi-esterase-inhibitorer, og er egnede som anti-depressions-30 midler. Deres aktivitet som calciumuafhængige c-AMP-phos-phodiesterase-inhibitorer bestemmes ved metoden beskrevet af Davis, Biochimica et Biophysica Acat. 797, 354-362 (1984). Ved denne metode fremstiller man calcium-uafhængige og calcium-afhængige phosphodiesteraser (henholdsvis 35 IPDE og DPDE) ud fra hjernebarken af Sprague-Dawley hunrotter ved, at man først homogeniserer hjernevævet i 20 DK 172033 B1 11 mM Tris-HCl-puffer, pH 7,5, som også Indeholder 1 mM MgCl2, 3 mM 2-mercaptoethanol og 0,1 mM EGTA (ethylengly-col-bls-(β-aminomethylether)-N,N'-tetraeddikesyre). Homo-genatet centrifugeres ved 105 000 x g i 60 minutter, 5 hvorpå supernatanten indeholdende enzymerne sendes igennem en søjle af "Sephadex® G-200" for at adskille IPDE fra DPDE. De to phosphodiesteraser renses hver for sig yderligere ved affinitetskromatografi på en søjle af calmodulin-"Sepharose"®.
10
Phosphodiesteraseaktiviteten bestemmes under anvendelse af 0,1 ml reaktionsblanding indeholdende Tris-HCl-puffer, pH 7,5 (5 μπιοί), MgCl2 (0,5 μπιοί), og [3H]cAMP (New England Nuclear, NET-275). Slutkoncentrationen af cAMP er 15 1,0 μΜ (indeholdende 400 000 dpm af [3H]cAMP). 10 μΐ bærestof eller inhibitoropløsning og 10 μΐ frisk IPDE eller DPDE eller de respektive kogte enzymer sættes til 80 μΐ af substratet i en Tris-HCl/MgCl2-puffer. Reaktionsblandingerne inkuberes i 8 minutter ved 37 °C og an-20 bringes i et varmtvandsbad i 2 minutter til standsning af hydrolysen af cAMP. Bærer-5'-AMP (0,5 ml af 0,5 mM 5'-AMP i 0,1 M Hepes (N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansul-fonsyre)-0,l M NaCl pH 8,5 puffer) tilsættes, og indholdene af inkuberingsglassene anbringes på søjler af poly-25 acrylamid-boronat affinitetsgel (BIO-RAD Affi-Gel 601 Bo-ronat Gel). Det ikke omsatte [3H]cAMP elueres fra gelen med 7,5 ml 0,1 M Hepes-NaCl puffer. [3H]-5'-AMP-produktet elueres med 7 ml 50 mM Na-acetat-puffer pH 4,8. Aliquote portioner på 1 ml af sidstnævnte eluater tælles i en 30 væskescintillationstæller til bestemmelse af deres indhold af radioaktivt 5'-AMP.
Til brug ved behandling af depression eller andre forskellige neurologiske og psykiske sygdomstilstande, som 35 er karakteriseret ved skyhed, ængstelse, tankeforstyrrelser og desillusioner, anvendes forbindelserne, som de er, DK 172033 B1 12 eller i form af farmaceutiske præparater omfattende en forbindelse med formlen (I) og farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Til oral indgivelse, som er den foretrukne indgivelsesmåde for disse forbin-5 delser, inkluderer egnede farmaceutiske bærestoffer inerte fortyndings- eller fyldstoffer, hvorved der dannes doseringsformer, såsom tabletter, pulvere kapsler og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan, om ønsket, indeholde yderligere bestanddele, såsom aromastoffer, 10 bindemidler, excipienser og lignende. F.eks. anvender man tabletter indeholdende forskellige excipienser, såsom natriumcitrat, sammen med forskellige sprængmidler, såsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, 15 gelatine og acaciagummi. Yderligere er glittemidler, såsom magnesiumstearat, natriumalurylsulfat og talkum ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af tilsvarende type kan også anvendes som fyldningsmateriale i bløde og hårde gelatinekapsler. Foretrukne materialer 20 hertil inkluderer lactose eller mælkesukker og polyethy-lenglycoler med høj molekylvægt.
Til oral indgivelse er den daglige dosis af det aktive stof med formlen (I) fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg, og til 25 parenteral indgivelse, fortrinsvis intravenøst eller in-tramuskulært, fra ca. 0,01 mg til ca. 5 mg. Den behandlende læge vil selvfølgelig i sidste omgang bestemme den passende dosis til en bestemt menneskelig patient afhængigt af faktorer såsom omfanget af patientens symptomer 30 og patientens respons over for det pågældende lægemiddel.
Den antidepressive aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen bestemmes ved det "adfærdsopgivelsesparadigme", som er beskrevet af Porsolt et al., Arch, Int. Pharma-35 codyn. 227, 327-336 (1977).
DK 172033 B1 13
Ved denne procedure fremkalder man en depressionstilstand i mus ved at tvinge dem til at svømme i en snæver vand-fyldt cylinder, hvorfra det ikke er muligt at undslippe. Proceduren involverer, at en mus får indsprøjtet prøve-5 forbindelsen per os og derpå (30 minutter efter indsprøjtningen) anbringes i et 1 liters bægerglas indeholdende 800 ml vand med temperaturen 25 °C.
En observatør bedømmer derpå dyrets bevægelighed (0 « mo-10 bil; 1 « immobil) hvert 30. sekund i 5 minutter begyndende 2 minutter efter placeringen i vandet. Som forsøgsdyr anvendes CD (Charles River) hanmus (10 pr. be-haNdling) med en vægt på 20-25 g. Forbindelserne indgives i en opløsning (bæremedium) indeholdende 0,9% saltopløs-15 ning (90%), dimethylsulfoxid (5%) og emul 4 (5%). Alle lægemidlerne indsprøjtes i et rumfang på 10 mg/kg. En mus behandlet med et bæremedium udviste typisk et svømmetal på 9, mens et antidepressivt lægemiddel reducerer omfanget af immobilitet, hvilket resulterer i et nedsat point-20 tal.
Den anden procedure er den metode, der er beskrevet af Koe et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686-700 (1983), som omfatter bestemmelse af evnen hos et lægemid-25 del, der skal afprøves, til at modvirke reserpin-hypo- thermia i mus. Ved denne procedure anbringes mus i et rum med en omgivende temperatur på 20 °C. Musene er anbragt individuelt i plastikkamre med en bund af pap, de indsprøjtes med reserpin (1,0 mg/kg subkutant) og holdes ved 30 18-19 °C i 18 timer. Derpå måles deres rectaltemperatur, umiddelbart efter hvilket de modtager behandling med saltopløsning eller lægemiddel. Rectaltemperaturerne måles igen sædvanligvis ved 1 time, 2 timer og 4 timer efter denne anden indsprøjtning. Resultaterne fremlægges 35 som den gennemsnitlige forhøjelse af den af reserpin nedsatte temperatur udtrykt enten som en procentandel eller DK 172033 B1 14 som en absolut forhøjelse. Typisk udviser mus, der er forbehandlet med reserpin, og som får bæremediet, rectal-temperaturer på i gennemsnit 20-22 °C 4 timer efter indsprøjtningen. Behandling med desipramin (10 mg/kg p.o.), 5 som er et kendt antidepressionsmiddel, fører til temperaturer på i gennemsnit 30-33 °C (en forhøjelse på ca. 40-50%). Indgivelse af forbindelser med formlen (I) medfører en forhøjelse i rectaltemperatur hos prøvemusen.
10 Forbindelserne med formlen (I) er mindre emetisk virkende end "Rolipram" og udviser derfor en fordel i forhold til "Rolipram". Deres tendens til at fremkalde emesis bestemmes ved indgivning til hunde af prøvelægemidlet opløst i ethanol med styrken 10 mg/ml og dosen fortyndet til det 15 endelige valgte rumfang med destilleret vand, således at den endelige opløsnings ethanolindhold ikke overskrider 10%. Opløsningen af lægemidlet indgives ved oral tvangsfodring med et konstant rumfang på 2 ml/kg legemsvægt, og hundene iagttages derpå for emesis. Hvis der indtræder 20 emesis, optegnes latensen (tiden fra indsprøjtning til emesis). Hvis der ikke forekommer emesis inden for 30 minutter efter indgivelse af lægemidlet, indgives en højere dosering til det næste individ. Der blev anvendt en udgangsdosering på 100 μg/kg baseret på den mindste ef-25 fektive dosis af "Rolipram".
De resultater, som blev opnået ved de ovenfor beskrevne prøvninger, er angivet i den følgende tabel I.
DK 172033 B1 15
Tabel 1
Sammenligning af Rolipram med forbindelsen ifølge opfindelsen
PTM
i—NH CP-76,593
/? HN. .NH
0 Y
ROLIPROfl 0
Rolipram CP-76,593 IPDE (μΜ) 0,2 0,42
Muse-reserpin- hypotermi (Εϋςη, IP, 0,032 0,03 mg/leg)
Muse-Porsolt- svømning (MED, mg/kg, NA 0,032 PO, fastet)
Emesis hos hund (Εϋςη, mg/kg, 0,05 0,78 PO, fastet) DK 172033 B1 16 co
CO
/ > vo o «-i M O <S> V\__ CO O' O fH T* /~ ix o’ o’ o' o' 9 υ 2C A-\ i-Z ^ V_c i ^ v./- i-fVTV ® \_/ \ / ' ^ O 00 y=^ z O O« O rH C*- °. I O o o o \ oz r: /7 vv / \_ θ' o —r x\-( to m \ / \ / 'Oco O co
y—/ \_z ό ** o <H IN
/ i o o o O
* _____ I c C ^ i P - η σ> +j ~~ δ ot'-' 2 ft j: h cji+j ji -p S p \ o λ o) osig
a β) -P Ol <0 ^ P O Ol-P
to E E P Dl Dl to JS E 10 ' o) C o c e to to O P 0) * O, -P (Η 0) «<p in I +J O I C - -P o w O οι o in ti EQ > to in» q m to αο η «ω o Dao o.m SNU 3 > Σ di e ω a, M w SJw S 01 w Mw DK 172033 B1 17
De følgende eksempler og præparationer illustrerer opfindelsen nærmere. Ved rapportering af 1H-NMR værdier er anvendt følgende forkortelser for maksimumsformer: bs, bred singlet; s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet, 5 m, multiplet. I eksemplerne og præparationerne har man ikke bestræbt sig på at optimere udbyttet af en vilkårlig reaktion.
EKSEMPEL
10 5-Γ 3-(exo-bicvcloΓ2.2.11hept-2-vloxv)-4-methoxvphenvll-hexahvdro-2-Pvrimidinon (A) 3-[(3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-15 glutarnitril 18,1 g (0,213 mol) cyaneddikesyre og 17,5 (71,1 mmol) exo-norbornylisovanillinether opløses i 80 ml pyridin og 2 ml piperidin og opvarmes til 100 °C i 40 timer. Reak-20 tionsblandingen afkøles til stuetemperatur, hældes ud i 200 ml vand og ekstraheres med 2 x 100 ml ethylacetat. De samlede organiske opløsninger vaskes med vand, 1 N HC1, mættet NaHC03 opløsning, vand, tørres over MgS04, filtreres og opkoncentreres under vakuum til dannelse af en 25 brun krystallinsk inddampningsrest, som omkrystalliseres i ether til dannelse af 15,1 g (68,5%) af dicyanidet i form af et krystallinsk fast stof.
Smeltepunkt * 122-123 °C.
30 *H NMR (300 MHz, CDC13: 6,82-6,65 (m, 3H), 4,14 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, IH), 2,77 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,3 (m, IH), 1,8-1,0 (m, 8H).
DK 172033 B1 18 (B) 3-[(3-(bicyclo[2.2.l]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-glutaramid
Det ovenfor i afsnit (A) fremstillede glutarnitril (14,8 5 g, 47,7 mmol) opløses i 200 ml acetone og behandles ved 0 °C med 100 ml vand, 33,8 ml 30% H202 og 21,2 ml 10%
Na2C03. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt og omrøres ved stuetemperatur i 14 timer. Reaktionsblandingen opkon-centreres til 150 ml, og inddampningsresten fordeles 10 imellem 100 ml vand og 200 ml ethylacetat. De organiske opløsninger vaskes med vand, tørres over MgS04, filtreres og opkoncentreres under vakuum til dannelse af den rå di-amid, som tritureres i ether til dannelse af 13,8 g (84%) af diamidet i form af krystallinsk fast stof.
15 Smeltepunkt = 175-177 °C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): 6,8-6,6 (m, 3H), 4,15 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,6 (m, IH), 2,6-1,0 (m, 14H).
20 (C) 5-[3-(exo-bicyclot2.2.l]hept-2-yloxy)-4-methoxyphe nyl ]hexahydro-2-pyrimidinon
Glutaramidet (B) (1 g, 2,89 mmol) opløses i pyridin. Hertil sættes 2,72 g (6,13 mmol) blytetraacetat, og blandin-25 gen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med 2 x 100 ml ethylacetat. De organiske opløsninger vaskes med saltvand, tørres over MgS04, filtreres og opkoncentreres under vakuum. Råproduktet omkrystalliseres i ethylacetat 30 til dannelse af 0,60 g (65,7%) af det cycliske urinstof-derivat i form af et krystallinsk fast stof.
Smeltepunkt = 191-192 °C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): 76,8-6,6 (m, 3H), 5,35 (bs, 2H), 35 4,15 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,1 (m, IH), 2,5- 1,0 (m, 10H).
DK 172033 B1 19
PRÆPARATION A
3-(exo-bicvcloT 2.2.11hept-2-vloxv)-4-methoxvbenzaldehvd 5 Endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-ol (5,6 g, 5,0 mmol), 7,6 g (50,0 mmol) isovanillin og 19,65 g (75,0 mmol) triphen-ylphosphin opløses i 250 ml tør tetrahydrofuran, og til denne blanding sættes dråbe for dråbe 11,80 ml (75,0 mmol) diethylazodicarboxylat. Reaktionsblandingen opvar-10 mes til tilbagesvaling og får lov at stå under tilbagesvaling i 48 timer. På dette tidspunkt afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, hvorpå den fortyndes med 500 ml diethylether. De samlede organiske væsker vaskes med 2 x 200 ml vand, 2 x 200 ml 0,5 N natriumhydroxid-15 opløsning, 1 x 100 ml vand og 1 x 100 ml mættet natrium-chloridopløsning. De organiske væsker tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og opkoncentreres under vakuum. Den rå reaktionsblanding kromatograferes over Si02 (32-60 mesh), idet man anvender 15% ethylacetat/hexan som 20 elueringsmiddel. De passende fraktioner opsamles og op koncentreres til dannelse af 5,35 g (43,5%) udelukkende af exo-forbindelsen i form af en klar gul olie.
*H NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,83 (s, IH), 7,4 (dd, IH, 25 J=9Hz, J=lHz), 7,3 (d, IH, J=lHz), 6,95 (d, IH, J=9Hz), 4,28 (m, IH), 3,91 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
PRÆPARATION B
30 3-(bicvcloΓ 2.2.11hept-2-νΙοχγ)-4-methoxybenzaldehyd (7:3 endo/exo blanding)
Isovanillin (50 g, 0,328 mmol) anbringes i en rundbundet kolbe på 1 liter, som er udstyret med en magnetomrører og 35 en tilbagesvalingskøler, og hvortil er sat 500 ml dime-thylformamid. Til reaktionsblandingen sættes 45,3 g DK 172033 B1 20 (0,328 mmol) kaliumcarbonat, hvorpå der opvarmes til 80 °C. Ved denne temperatur tilsættes 12,57 g, (0,072 mmol, 0,219 ækvivalenter) exo-2-bromnorbonan, og reaktionsblandingen opvarmes til 120 °C i 48 timer. Reaktionsblandin-5 gen afkøles derpå til stuetemperatur og hældes ud i 300 ml vand. Det vandige lag ekstraheres med 3 x 100 ml eth-ylether. Etherlaget vaskes med 4 x 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, 3 x 100 ml vand og 3 x 100 ml mættet natriumchloridopløsning. Det organiske lag tørres over 10 vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og opkoncentreres under vakuum til dannelse af 15,47 g af en grøn/brun olie.
Det rå reaktionsprodukt renses ved flashkromatografi under anvendelse af et gradient elueringssystem bestående af ethylacetat/hexan [10% ethylacetat/hexan -*> 20% ethyl-15 acetat/hexan] til dannelse af 7,76 g (14,4%) af aldehydet i form af et hvidt fast stof.
Smeltepunkt = 75,5-79,5 °C.
Materialet udgør en blanding i forholdet 7:3 af endo/exo 20 bicyclo[2.2.l]hept-2-yl-ethere.
XH NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,82 (s, IH), 7,41 (m, IH), 7,31 (d, IH), 6,95 (d, IH, J=9Hz), 4,6-4,7 (m, 0,7H), [endo], 4,2-4,3 (m, 0,3H), (exo), 3,93 (s, 2,IH), 25 [endo], 3,91 (s, 0,9H), [exo], 2,7-0,9 (m, 10H).
PRÆPARATION ,,ÅA
3- (endo-bicvclo Γ 2.2.11hept-2-vloxv)-4-methoxvbenzaldehvd 30 4- brom-2-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-1-methoxyben-zen (5,14 g, 17,4 mmol) opløses i 150 ml tør tetrahydro-furan. Denne opløsning afkøles til -78 °C, hvorpå der tilsættes dråbe for dråbe 20,5 ml af en 1,7 M opløsning 35 (34,8 mmol) af tert-butyllithium i form af en opløsning i pentan. Opløsningen omrøres ved -78 °C i 1,5 timer og be- DK 172033 B1 21 handles derpå med 13,2 ml (170 mmol) Ν,Ν-dimethylformamid i form af en opløsning i 30 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved -78 °C i 0,5 time og opvarmes langsomt til stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyn-5 des med 300 ml ethylether og vaskes med 3 x 200 ml H20 og 1 x 100 ml saltvand. De organiske opløsninger tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og opkoncentreres under vakuum til dannelse af 4,04 g (95%) af benzaldehydet i form af et hvidt pulver.
10 Smeltepunkt * 87-88 °C.
*Η NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,82 (s, IH), 7,4 (dd, IH, K=9, J=l), 7,3 (dd, IH, J=lHz), 6,9 (d, J=9Hz), 4,65 (m, IH), 3,93 (s, IH), 2,65 (m, IH), 2,3 (m, IH), 2,15 (m, 15 IH), 2,05 (m, IH), 1,6 (m, IH), 1,4 (m, 4H), 1,08 (m, IH).
PRÆPARATIQE.BB
20 3-(exo-bicvclo Γ 2.2.21oct-2-νΙοχγ)-4-methoxvbenzaldehvd
Bicyclo[2.2.2]-2-octanol (5,00 g, 40 mmol), 6,09 g, (40 mmol) isovanillin og 13,1 g (50 mmol) triphenylphosphin opløses i tør tetrahydrofuran. Til denne reaktionsbland-25 ing sættes dråbe for dråbe 8,71 g, (50 mmol) diethylazo-dicarboxylat. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og opvarmes under tilbagesvaling i 80 timer. Reaktionsblandingen afkøles og opkoncentreres under vakuum, og inddampningsresten vaskes med 3 x 150 ml ether 30 til fjernelse af det ønskede materiale fra triphenylphos-phinoxidet. De samlede etherlag vaskes med 2 x 100 ml H20, 2 x 100 ml 2N NaOH opløsning, 2 x 100 H20 og 2 x 100 ml saltvand. De organiske opløsninger tørres, filtreres og opkoncentreres under vakuum. Forbindelsen renses ved 35 flashsilicagel (32-80 mesh) kroamtografi med 20% ethyl- acetat/hexan. De passende fraktioner opkoncentreres under DK 172033 B1 22 vakuum til dannelse af 3,32 g (32%) af reaktionsproduktet i form af en viskøs olie.
*H NMR (250 MHz, CDC13): delta 7,4 (dd, IH, J=8,5Hz, 5 J=1,5Hz), 7,35 (d, IH, J=l,5Hz), 6,95 (d, IH, J=8,5Hz), 4,52 (m, IH), 3,91 (s, 3H), 2,2-1,3 (m, 12H).
13c NMR (63 MHz, CDC13): delta 190,9, 155,7, 147,9, 129,97, 126,2, 112,6, 110,9, 77,5, 56,1, 34,74, 28,18, 10 25,25, 24,55, 23,29, 22,78, 19,09 (16 linier).
PRÆPARATION CC
3-(exo-bicvcloΓ 3.2.11oct-2-vloxv)-4-methoxvbenzaldehvd 15
Cis-bicyclo[3.2.1]-3-octanol (1,90 g, 0,015 mol), 4,72 g (0,018 mol) triphenylphosphin, 2,73 g (0,018 mol) isova-nillin og 2,83 ml (0,018 mol) diethylazodicarboxylat opløses i 75 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen 20 opvarmes under tilbagesvaling i 15 timer, afkøles og for tyndes med 50 ml ethylether og 50 ml vand. Det vandige lag separeres og ekstraheres med 2 x 25 ml ether. De samlede organiske væsker vaskes med 2 x 25 ml vand, 2 x 25 ml IN NaOH opløsning, 2 x 25 ml vand, 2 x 25 ml 3M pH 7 25 phosphatpuffer og 2 x 25 ml saltvand. De organiske væsker tørres over MgS04 og opkoncentreres under vakuum til 50 ml, som fortyndes med 250 ml hexan og filtreres til fjernelse af udfældet triphenylphosphinoxid. Denne behandling gentages 3 gange til fjernelse af resterende triphenyl-30 phosphinoxid. Det således opnåede organiske tørres over MgS04, filtreres og opkoncentreres under vakuum til dannelse af 1,68 g (43%) af aryletheren i form af en klar olie.
XH NMR (300 MHz, CDC13): delta 10,01 (s, IH), 7,3-7,1 (m, 35 2H), 6,8 (m, IH), 4,4 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 2,3-1,3 (m, 12H).
Claims (5)
- 5. OR2 r1° L Λ II o 15 hvori R1 er polycycloalkyl med 7-8 carbonatomer, og R2 er methyl eller ethyl.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen (I) hvori R1 er bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, og R2 er methyl. 20 3. 3-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)glutaramid-de-rivater med formlen * TS) H,N-C I C-NH
- 30. O hvori R1 er polycycloalkyl med 7-8 carbonatomer, og R2 er methyl eller ethyl. DK 172033 B1
- 4. Forbindelse ifølge krav 3, hvori R1 er bicyc-lo[2.2.1]hept-2-yl, og R2 er methyl.
- 5. Farmaceutisk præparat til behandling af depression hos 5 mennesker, kendetegnet ved, at det omfatter en passende mængde af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8600958 | 1986-04-29 | ||
| PCT/US1986/000958 WO1987006576A1 (en) | 1986-04-29 | 1986-04-29 | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK215087D0 DK215087D0 (da) | 1987-04-28 |
| DK215087A DK215087A (da) | 1987-10-30 |
| DK172033B1 true DK172033B1 (da) | 1997-09-22 |
Family
ID=22195483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK215087A DK172033B1 (da) | 1986-04-29 | 1987-04-28 | 5-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)-hexahydro-2-pyrimidinon-derivater,3-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)glutaramid-derivater anvendelige som mellemprodukter ved deres fremstilling og farmaceutiske præparater til behandling af depression |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0247725B1 (da) |
| JP (1) | JPH0645602B2 (da) |
| KR (1) | KR900002064B1 (da) |
| CN (1) | CN1018827B (da) |
| AT (1) | ATE102189T1 (da) |
| AU (1) | AU576448B2 (da) |
| CA (1) | CA1331606C (da) |
| CZ (1) | CZ280146B6 (da) |
| DD (3) | DD280319A5 (da) |
| DE (1) | DE3789164T2 (da) |
| DK (1) | DK172033B1 (da) |
| EG (1) | EG18239A (da) |
| ES (1) | ES2061492T3 (da) |
| FI (2) | FI94341C (da) |
| HU (1) | HU215433B (da) |
| IE (1) | IE63170B1 (da) |
| IL (1) | IL82342A (da) |
| IN (1) | IN167587B (da) |
| MY (2) | MY102842A (da) |
| NO (2) | NO173138C (da) |
| NZ (1) | NZ220106A (da) |
| PH (1) | PH25107A (da) |
| PL (1) | PL153225B1 (da) |
| PT (1) | PT84766B (da) |
| SU (2) | SU1646488A3 (da) |
| WO (1) | WO1987006576A1 (da) |
| YU (4) | YU47969B (da) |
| ZA (1) | ZA873014B (da) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8610531D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Fbc Ltd | Herbicides |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| CZ280006B6 (cs) * | 1989-11-13 | 1995-09-13 | Pfizer Inc. | Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu |
| WO1991007177A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders |
| AU8292091A (en) * | 1990-08-03 | 1992-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Tnf inhibitors |
| US5124455A (en) * | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
| EP0557408A4 (en) * | 1990-11-06 | 1993-10-27 | Smith-Kline Beecham Corporation | Imidazolidinone compounds |
| US5547979A (en) * | 1992-03-30 | 1996-08-20 | Smithkline Beecham | TNF inhibition |
| US5395935A (en) * | 1992-05-08 | 1995-03-07 | Pfizer Inc. | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| CZ141795A3 (en) * | 1992-12-02 | 1995-11-15 | Pfizer | 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon |
| US5814651A (en) * | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
| GB9226830D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5622977A (en) * | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
| ATE187447T1 (de) * | 1993-11-26 | 1999-12-15 | Pfizer | 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel |
| US5502072A (en) * | 1993-11-26 | 1996-03-26 | Pfizer Inc. | Substituted oxindoles |
| GB9326173D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
| EP0738268B1 (en) * | 1993-12-22 | 2004-03-03 | Celltech R&D Limited | Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors |
| WO1995024398A1 (en) * | 1994-03-09 | 1995-09-14 | Pfizer Inc. | Isoxazoline compounds as inhibitors of tnf release |
| WO1995024192A1 (en) * | 1994-03-09 | 1995-09-14 | Pfizer Inc. | Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
| US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
| GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412573D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| JP2960965B2 (ja) * | 1994-08-05 | 1999-10-12 | ファイザー・インコーポレーテッド | ５−（３−［エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１ｈ）−オンの合成の方法および中間体 |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| DE19617864A1 (de) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Schering Ag | Neue chirale Phenyldihydrofuranone |
| GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6294541B1 (en) | 1996-06-06 | 2001-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| DE69730980T2 (de) | 1996-07-31 | 2006-02-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten |
| CA2264685C (en) | 1996-08-27 | 2002-10-15 | Kyoji Noda | 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
| GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6057329A (en) * | 1996-12-23 | 2000-05-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| AU1722999A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Euro-Celtique S.A. | Preparation of 3-substituted adenines and imidazo pyridines |
| US6319928B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| AU4053800A (en) | 1999-04-02 | 2000-10-23 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| PL367130A1 (en) | 2001-05-29 | 2005-02-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| KR100753017B1 (ko) * | 2006-05-25 | 2007-08-30 | 한국화학연구원 | 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물을포함하는 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료및 예방을 위한 약제학적 조성물 |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011144169A (ja) * | 2009-12-18 | 2011-07-28 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| CN102731411B (zh) * | 2012-06-15 | 2014-10-22 | 湖南大学 | 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用 |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| IL280864B2 (en) | 2013-08-09 | 2024-03-01 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1451154A (fr) * | 1959-06-22 | 1966-01-07 | Guy Hue Lab | Nouveaux dérivés pyrazoliques et leur procédé de préparation |
| NL136620C (da) * | 1963-04-30 | |||
| US3923833A (en) * | 1968-05-01 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates |
| BE759176A (fr) * | 1969-11-20 | 1971-05-19 | Sandoz Sa | Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives |
| US3636039A (en) * | 1970-02-24 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | Substituted benzylimidazolidinones |
| DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
| US4193926A (en) * | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| SU888821A3 (ru) * | 1976-12-03 | 1981-12-07 | Шеринг Аг (Инофирма) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов |
| HU179019B (en) * | 1978-11-01 | 1982-08-28 | Gyogyszekutato Intezet | Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives |
| US4261995A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives |
| DE3130633A1 (de) * | 1981-08-01 | 1983-02-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide |
| DE3315797A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-10-31 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| JPS6019789A (ja) * | 1983-07-12 | 1985-01-31 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
-
1986
- 1986-04-29 HU HU111/86A patent/HU215433B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-29 WO PCT/US1986/000958 patent/WO1987006576A1/en active IP Right Grant
-
1987
- 1987-02-11 IN IN107/DEL/87A patent/IN167587B/en unknown
- 1987-02-16 MY MYPI87000152A patent/MY102842A/en unknown
- 1987-03-22 EG EG170/87A patent/EG18239A/xx active
- 1987-04-22 IE IE103687A patent/IE63170B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-23 DE DE3789164T patent/DE3789164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-23 EP EP87303563A patent/EP0247725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-23 ES ES87303563T patent/ES2061492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-23 AT AT87303563T patent/ATE102189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 PT PT84766A patent/PT84766B/pt unknown
- 1987-04-27 IL IL82342A patent/IL82342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 CA CA000535594A patent/CA1331606C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-27 PL PL1987265397A patent/PL153225B1/pl unknown
- 1987-04-27 NZ NZ220106A patent/NZ220106A/xx unknown
- 1987-04-27 CZ CS872989A patent/CZ280146B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 JP JP62104168A patent/JPH0645602B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-28 DD DD87326854A patent/DD280319A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 DK DK215087A patent/DK172033B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 KR KR1019870004068A patent/KR900002064B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 DD DD87302222A patent/DD273773A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 PH PH35193A patent/PH25107A/en unknown
- 1987-04-28 CN CN87103225A patent/CN1018827B/zh not_active Expired
- 1987-04-28 AU AU72142/87A patent/AU576448B2/en not_active Ceased
- 1987-04-28 ZA ZA873014A patent/ZA873014B/xx unknown
- 1987-04-28 DD DD87326852A patent/DD280321A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 YU YU77387A patent/YU47969B/sh unknown
- 1987-12-22 FI FI875660A patent/FI94341C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-28 NO NO87875440A patent/NO173138C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-28 NO NO1987875441A patent/NO875441D0/no unknown
- 1987-12-28 FI FI875724A patent/FI875724A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-06-14 YU YU115788A patent/YU46916B/sh unknown
- 1988-06-14 YU YU115688A patent/YU47195B/sh unknown
- 1988-06-14 YU YU115588A patent/YU46915B/sh unknown
- 1988-12-12 SU SU884613064A patent/SU1646488A3/ru active
- 1988-12-22 SU SU884613133A patent/SU1653542A3/ru active
-
1992
- 1992-02-24 MY MYPI92000292A patent/MY106638A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172033B1 (da) | 5-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)-hexahydro-2-pyrimidinon-derivater,3-(4-alkoxy-3-polycycloalkyloxy-phenyl)glutaramid-derivater anvendelige som mellemprodukter ved deres fremstilling og farmaceutiske præparater til behandling af depression | |
| US5128358A (en) | Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants | |
| US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
| US5767116A (en) | Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents | |
| KR100244626B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US5294730A (en) | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant | |
| US4353901A (en) | 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones | |
| FI76783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. | |
| HU228509B1 (en) | Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| US3532712A (en) | N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives | |
| JPS58172379A (ja) | 新規なキナゾリン誘導体 | |
| US4565816A (en) | Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| NL8303673A (nl) | Benzodioxinopyrroolderivaten en werkwijzen voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten. | |
| EP0113587B1 (en) | Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE503227C2 (sv) | Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma | |
| US3317538A (en) | 4, 4'-diamino-butyrophenones | |
| EP0019866A1 (en) | Process for the preparation of 10,11-dihydro-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten-5,10-imines | |
| US3433801A (en) | 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines | |
| US6265402B1 (en) | Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives | |
| US2769808A (en) | Dioxolane compounds | |
| IE893871L (en) | New indole derivatives, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them | |
| US4504481A (en) | Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| EP0150891A1 (en) | Tricyclic compounds, processes for their preparation, compositions containing such compounds and their use in medicine | |
| HRP20010005A2 (en) | N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |