DD280321A5 - Verfahren zur herstellung von antidepressiva - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von antidepressiven Mitteln der Formel, worin R1 eine Polycycloalkyl-Gruppe, R2 Methyl oder Ethyl, und Y ein 6gliedriger heterocyclischer Ring mit zwei Stickstoffen sind. Diese Verbindungen wirken als Calcium-unabhaengige cAMP-Phosphodiesterase-Hemmer und sind als Antidepressiva nuetzlich. Formel

Description

28039.1

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ANTIDEPRESSIVA Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Herstellung von antidepressiven Mitteln der Formel

1 2

worin R eine Polycycloalkyl-Gruppe ist, R ist Methyl oder

Ethyl, und Y ist ein gesättigter oder unge

sättigter .. 6-gliedriger Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring,

Genauer betrifft sie die Herstellung solcher Verbindungen, worin Y ein gesättigter oder ungesättigter . 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit zwei Stickstoffatomen ist,

Die U.S. Patente 4 012 495 und 4 193 926, eine continuationin-part davon, beschreiben eine Reihe von 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidonen der Formel (A)

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worin R. und R₂ Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte (C.,-)-Alkyl-Gruppen, P.- H oder OCH-, R₁₄ H, Alkyl, Aryl oder Acyl und X 0 oder S bedeuten; diese Verbindungen haben neuropsychotrope Wirksamkeit. Beispiele von R.- und Rp-Kohlenwasserstoff-Gruppen sind u.a. Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl, vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Verbindungen, die mit jenen der Formel (A) verwandt sind, aber in 1-Stellung des Pyrrolidon-Rings mit einer -C(O)R-Gruppe substituiert sind, worin R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppe ist, sind als neuropsychotrope Mittel im U.S. Patent 4 153 713 geoffenbart.

Eine Reihe analoger Verbindungen der Formel (B)

OR.

(B)

worin R- und R- wie in Formel (A) definiert sein können, R-ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl, R₁₄ und R₅ können Wasserstoff sein und X ist 0 oder S, werden im Britischen Patent 1 588 639 beschrieben. Es wird angegeben, dass sie zentral-

2803 2 j

depressive, antidopaminergische, antinociceptive [der Schmerzempfindung entgegenwirkende] und anticonvulsive Wirkungen ausüben und eine gewisse Aehnlichkeit mit Neuroleptika haben.

Das U.S. Patent 4 308 278 offenbart verwandte Verbindungen der Formel (C) mit anorexigener Wirksamkeit

OCH

(C)

1 2

worin R (C₃ <-)~Cycloalkyl oder Benzyl ist, jedes von R und R-⁵ ist Wasserstoff oder (C_{1 Ü})-Alkyl, R ist R^c oder Alkoxycarbonyl und R ist Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl. Das U.S. Patent 3 636 039 und das U.S. Patent 3 923 833, eine Teilung davon, offenbart Benzylimidazolidinone der Formel (D) als hypertensive Mittel

(D)

N-H

worin die Variablen R--Rn aus einer Vielzahl von Werten ausgewählt sind unter Einschluss von Wasserstoff und niederem Alkoxy.

-U-

2 Λ Ο .? 2 j

Die Herstellung von antihypertensiven 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinen aus geeigneten Benzaldehyden via intermediäre Glutaronitrii- und Glutaramid-Derivate ist in U.S. 4 261 beschrieben.

Ziel der Erfindung

Die Antidepressiva dieser Erfindung haben die formel (I)

OR

(D

R eine Polycycloalkyl-Gruppe mit 7 bis 11

Kohlenstoffatomsn ist,

R² ist Methyl oder Ethyl,

' ". und Y ist ein

. gesättigter oder ungesättigter 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit zwei Stickstoffatomen, wobei dieser Ring mit =0

substituiert ist mit der Massgabe, dass, .

sich diese -

Gruppe am Kohlenstoffatom zwischen den zwei Stickstoffatomen befindet; wobei die Stickstoffatome der heterocyclischen Ringe, die ein Wasserstoffatom tragen, gegebenenfalls mit (C₁_₅)-Alkyl, (C_?_₅)-Alkenyl, (C^J-Alkanoyl, Benzyl, Phenylethyl oder Benzoyl substituiert sind; ·

2803 2)

Die Erfindung umfasst auch pharmazeutisch verwendbare Säureadditions3alze der Verbindungen von Formel (I), die ein basisches Stickstoffatom aufweisen. Ferner sind im Um'*^ dieser Erfindung pharmazeutische Präparate der Verbindung > der Formel (I) und ihre Verwendung als antidepressive Mittel umfasst. Die Erfindung umfasst auch Zwischenprodukte beim erfindungsgemässen V ^fahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Wie der Fachmann feststellen wird, bestehen bei einigen der polycyclischen (R )-Gruppen und heterocyclischen (Y)-Resten ton Verbindungen dieser Erfindung Stereozentren. Die racemischen-diastereomeren Mischungen und die individuellen optischen Isomeren sind auch in dieser Erfindung eingeschlossen.

Als Teil der vorliegenden Erfindung werden hierin gewisse Verbindungen beschrieben, die besonders nützlich sind al3 Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen haben die unten angegebenen Formeln (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIII), (XIV) und (XVI). Im Falle von Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) sind die tautomeren Formen dieser Verbindungen in dieser Erfindung eingeschlossen, obwohl nur eine Form, die En-Form, in diesen Formeln gezeigt wird.

Die Verbindungen der Formel (T) zeichnen sich durch einen günstigen therapeutischen Index aus und sind bemerkenswert weniger emetisch als bekannte Verbindungen, wie 4-[3-(Cyclopentyloxy)-H-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinon, das im U.S. Patent 4 193 926 beschrieben ist und unter der freien Bezeichnung Roliprara bekannt ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Y

H-N N

N , H-N./N-H "γ

8 0

ist und R und R² wie oben für Verbindungen der Formel (I) definiert sind}

Beispiele von R als (C^₁₀)-Polycycloalkyl sind: Bicyclo[2.2.1]heptyl Bioyclo[2.2.2]octyl Bicyclo[3.2.1]octyl Tricyc3o[b.2.1.O²'⁶]decyl Tricyclo[3.3.1.1³'⁷ldecyl

Indanyl

Bevorzugt als Bedeutungen von R sind:

Bicyclo[2.2.i]hept-2-yl Bicyclo[2.2.2]oct-2-yl Bicyclo[3.2.1]oct-3-yl

yt^^

Tricycloi 5.2.1 .(T^>D]dec-8-yl Trlcyclo(3.3.1.1³'⁷]dec-2-yl

Indan-2-yl.

Bevorzugte Bedeutungen von R sind Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl und Indan-2-yl.

Für jede der obigen Kategorien stellen die Bedeutungen von dar.

2 R als Methyl allgemein bevorzugte Verbindungen

"⁸" 2 8 0 3 2t

Vom Standpunkt der biologischen Aktivität ist das Exo-Isomer einer gegebenen Verbindung der Formel (I) im allgemeinen wegen grösserer Wirksamkeit gegenüber dem Endo-Isoraer bevorzugt. In der Praxis ist oft im Falle von Verbindungen der Formel (I), die das asymetrische Zentrum in den Variablen R und/oder Y besitzen, eine Mischung der Isomeren einer gegebenen Verbindung der Formel (I) wegen der relativen Leichtigkeit der Herstellung der Mischung im Vergleich zu der der reinen Isomeren bevorzugt.

Vorstufen der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden gemäß Sequenz A .

OR'

CHO

ill)

R-NH CN

(IV)

[V)

In Sequenz A wird die Umwandlung von (II) in (III) mittels der Williamson-Synthese vorgenommen, '/ie die nucleophile Substitution ein-23 Halogenid-Tons durch ein Phenoxid-Ion bewirkt. Die bekannte Methode umfasst die Umwandlung des Phenol-Reagens (II) in ein Phenoxid-Irn durch Reaktion mit einer Base, wie sinera Alkalimetallhydroxid oder -carbonat,

- 10 -

8 0 3

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Unter reaktionsinertem Lösungsmittel wird ein Lösungsmittel verstanden, das nicht mit den Ausgangsmaterialien,, den Zwischenprodukten oder dem Produkt reagiert, so dass keine ungünstige Beeinflussung der Ausbeute an gewünschtem Produkt eintritt. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Bis(2-rnethoxyethyl)ether. Das geeignete R -Halogenid, vorzugsweise R Br oder R Cl, wird mit dem Phenoxid-Ion bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zu etwa 15O⁰C, umgesetzt und der gemischte Ether (III) durch bekannte Verfahren gewonnen. In dieser Reaktion hat die Verwendung des Exo- oder Endo-Isomers des Polycycloalkylhalogenids dis Bildung einer Isomerenmischung der entsprechenden Ether (III) zur Folge, die erwünschtenfalls durch bekannte Verfahren, wie Chromatographie, getrennt werden können.

Alternativ dazu werden die gemischten Ether der Formel (III) hergestellt, indem man das geeignete Polycycloalkano.l (R -OH) und Phenol (Π) in Gegenwart von Triphenylphosphin-diethylazodicarboxylat als Aktivator der in der Reaktion beteiligten Hydroxylgruppen zur Reaktion bringt, Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt, im allgemeinen indem man das Diethylazodicarboxylat bei Raumtemperatur zu einer Lösung von PoIycycloalkanol, Phenol und Triphenylphosphin in THF zusetzt. Nach vollständigem Zusatz wird bis zur annähernden Vollständigkeit der Reaktion zum Rückfluss erhitzt und der gemischte Ether durch bekannte Verfahren gewonnen.

Noch anders werden sie aus dem geeigneten Polycycloalkanon hergestellt, indem man dieses mit Catechol in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Bedingungen umsetzt, die das Beiprodukt Wasser entfernen, um das Polycycloaxkyl-ketal zu bilden. Reduktion des Ketals mit Lithiumaluminiumhydrid/AlClo liefert das 2-Polycycloalkyloxy-phenol, das dann bromiert wird, um 1-Brom-(2-polycycloalkyloxy)-phenol zu liefern, das dann in

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den OR -Ether an der Phenolgruppe umgewandelt wird. Ersatz der Bromfunktion durch Formyl wird erreicht, indem man mit tert-Butyl-lithium in THF gefolgt von Abschrecken mit N,N-Dimethylformamid behandelt. Alle oben angeführten Reaktionen werden gemäss bekannten Verfahren durchgeführt. Andere für diese Erfindung erforderliche Ausgangsmaterialien werden, falls nicht bereits beschrieben, nach bekannten Verfahren hergestellt, wie jene hiernach beschriebenen.

Die Aminonitrile oder· Cyanoamine der Formel (IV) werden durch die Strecker-Synthese hergestellt, welche den Ersatz des Carbonyl-Sauerstoffs von (III) durch Amino- oder substituierte Amino- und Cyano-Gruppen bewirkt. Da3 Verfahren umfasst die gleichzeitige Reaktion des Aldehyds (III) mit dem geeigneten Amin (oder Ammoniak) als Hydrochlorid-Salz und Natriumcyanid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol. Die Reaktion verläuft mit guter Ausbeute bei Raumtemperatur und das Produkt (IV) wird durch bekannte Methoden gewonnen.

Verbindungen der Formel (V) werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (IV) erhalten. Wie es wohl bekannt ist, kann die Reduktion von Nitrilen zu Aminen durch eine Vielzahl von Mittel erfolgen, einschl.· esslich katalytische Hydrierung über einem Edelmetall- oder Raney-Nickel-Katalysator, durch Hydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumdiethylaluminiumhydrid und Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluDiiniumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel in dieser Erfindung ist Diisobutylaluminiumhydrid (bekannt als DiBaI-H). Die Reduktion wird zweckmässigerweise durchgeführt, indem man eine Lösung des Cyanoamins (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Cyclohexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan, Hexan und Dichlormethan, zu einer Lösung von DiBaI-H in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel, wie es für das Cyanoarain verwendet wurde, zusetzt. Die Reaktion wird während des Zusatzes des Cyanoamins zum Reduktionsmittel und nach vollständigem Zusatz

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während einer Zeitperiode (2-4 Stunden) bei niedriger Temperatur, z.B. unter -5O⁰C, durchgeführt. Sodann wird langsam auf etwa O⁰C erwärmt, überschüssiges Reduktionsmittel zerstört und das Produkt mittels Standardmethoden gewonnen.

8 O 3 2 i

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Verbindungen der Formel I, worin Y die obigen Heterocyclyl-Ringe (g), (h) oder (i) bedeutet, werden hergestellt gemäß Sequenz C (Variante a)) ;

- 14 -

2803 2f

OB'

K¹O

(X)OR'

R¹O

(XI)

OR'

R¹O

CHO

(XII)

OR'

R¹O

^Β'Ύ

(i-g)

- 15 -

280.3 2

(I-i)

-R .N-FJ

(I-h)

In der Sequenz C werden Reaktanten der Formel (X) aus Verbindungen der Formel (III) durch bekannte Verfahren hergestellt, die die Reduktion der Aldehyd-Funktion zum Hydroxymethylj zum Beispiel mit Natriumborhydrid, Umwandlung des Alkohols in das entsprechende Brom-Derivat mittels Triphenylphosphin-kohlenstofftetrabromid und Umsetzen des so erhaltenen Brom-Derivates mit Alkalimetall-cyanid zur Bildung von (X) umfassen. Reaktion von (X) mit Ethylformat in einem aprotischen reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Hexan; einem Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Bis-(2-methoxyethyl)ether? und in Gegenwart einer Base genügender Stärke, wie Natriumhydrid, um ein Anion der aktiven Methylengruppe zu bilden, liefert Verbindunger der Formel (XI).

Umwandlung von (XI) in (XII) wird durch Hydrieren über Raney-Nickel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, bei Drucken von etwa 15 bis etwa 100 psi (etwa 1 bis etwa 7 kg/cm ) bei Raumtemperatur erreicht. Es können andere Katalysatoren, wie Edelmetallkatalysatoren, verwendet werden. Ihre Verwendung kann jedoch die Reduktion der Formylgruppe zusammen mit der Nitrilgruppe zur Folge haben, was vermieden werden soll.

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Die 6-gliedrige Heterocyclyl-Struktur (I-g) wird durch Reaktion des Enamino-aldehyds (XII) mit Harnstoff in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder einer anderen starken Säure und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol oder Ethern, wie Dioxan, Tetrafuran, Bis(2-methoxyethyDether und 1,2-Dimethoxyethan, erzeugt. Das Pyrimidinon (I-g) wird dann reduziert, um (I-h) und/oder (I-i) zu erhalten. Die Reduktion von (I-g) mit Raney-Nickel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie jenen, die oben angeführt sind, bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C bis zur Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittel liefert das Tetrahydrpyrimidinon (I-h). Weitere Reduktion über Raney-Nickel liefert das Hexahydropyrimidinon (I-i). Bei jeder der obigen Reduktionen ergibt ein Wasserstoffdruck von etwa 15 bis etwa 100 psi zufriedenstellende Ausbeuten. Andere Katalysatoren, wie Edelmetallkatalysatoren, können erwünschtenfalls natürlich für diese Reduktionen verwendet werden.

Mt...nativ (Variante b) werden Verbindungen der Formel (I-i) hergestellt, indem man den geeigneten 3-R¹O-¹J-R O-Benzaldehyd der Formel (III) mit Cyanoeesigsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, in Gegenwart von Piperidin, Morpholin, Piperazin oder einer anderen Base, die basischer ist als Pyridin, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 12O⁰C, vorzugsweise bei 50° bis 100⁰C, umsetzt. Das 3-(3-R¹CM-R²0-Phenyl)glutaronitril wird durch bekannte Verfahren isoliert, wie zum Beispiel durch Giessen der Reaktionsmischung in Wasser und Extrahieren des Produkts mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Das Glutaronitril-Derivat wird dann durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid und Natriumcarbonat bei O⁰C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. wässrigem Aceton, in das entspre-

.if.

2803 2

chende Glutaramid-Derivat umgewandelt. Die Reaktionsraischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Das Diamid wird durch Einengen und Extraktion der Reaktionsmischung gewonnen. Das

1 2 3-O-R 0-4-R O)-Glutararaid wird dann durch Reaktion in einemreaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, cyclisiert, wobei Bljitetraacetat bei Raumtemperatur verwendet wird. Das Produkt wird durch Extraktion gewonnen.

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2803 2ί

Die Säureadditionsaalze der Verbindungen der Formel (I), welche eins basische Gruppe aufweisen, können leicht durch Zusatz einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Säure zur Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem, indem die Verbindung der Formel (I) wenigstens teilweise löslich ist, hergestellt werden. Das Säureadditionssalz, falls es im Lösungsraittelsystem löslich ist, wird gewonnen durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz eines Nichtlösungsmittels für das Salz, uji es aus dem Reaktionslösungsmittel auszufällen.

2 8 0 3 2

Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel (I) wirken als Calcium-unabhängige c-AMP-Phosphodiesterase-Heramer und sind als Antidepressiva nützlich. Ihre Wirksamkeit als Calciumunabhängige c-AMP-Phosphodiesterase-Hemmer wird nach der Methode von Davis, Biochimica et Biophysica Acta, 797, 35^- 362 (1984), festgestellt. Bei diesem Verfahren werden Calcium-unabhängige- und -abhängige Phosphodiesterasen (UPDE bzw. APDE) aus Hirnrinden von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten hergestellt, wobei zuerst das Gehirngewebe in einem 20 mM Tris-HCl-Puffer von pH 7.5, der auch 1 mM MgCl₂, 3 mM 2-Mercaptoethanol und 0.1 mM EGTE (Ethylenglycol-bis-(betaaminoethylether)-N,N^f-tetraes3igsäure) enthält, homogenisiert wird. Das Homogenat wird mit 105 000 χ g während 60 Minuten zentrifugiert. Die überstehende, die Enzyme enthaltende Flüssigkeit wird durch eine Säule von Sephadex G-200 geleitet, um die UPDE von der APDE zu trennen. Die beiden Phosphodiesterasen werden jede durch Affinitätschromatographie an einer Säule von Calmodulin-Sepharose welter gereinigt.

Die Phosphodiesterase-Wirksamkeit wird durch Verwendung von 0.1 ml Reaktionsmiachung bestimmt, die Tris-HCl-Puffer von pH 7.5 (5 umol), MgCl₂ (0.5 umol) und [3H]cAMP (New England Nuclear, NET-275) enthält. Die Endkonzentration von cAMP ist 1.0 uM (enthaltend 100 000 dpm (3H]cAMP). Zehn ul von Vehikel- oder Heumer-Lösung und 10 ul frische UPDE bzw. APDE oder entsprechend gekochte Enzyme werden zu 80 ul Substrat in Tris-HCl/MgCl₂-Puffer zugesetzt. Die Reaktionsmischungen werden während 8 Minuten bei 37⁰C bebrütet und während 2 Minuten in ein heisses Wasserbad gegeben, um die Hydrolyse von cAMP zu unterbrechen. Träger-5'-AMP (0.5 ul von 0.5 mM 5'-AMP in 0.1 M Hepes (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N^l-2-ethansulfonsäure)-0.1 M NaCl-Puffer von pH 8.5) wird zugesetzt und der Inhalt der Bebrütungsröhrchen wird auf Säulen von Polyacrylamid-boronat-Affinitätsgel (BIO-RAD Affi-Gel 601 Boronate Gel) gegeben. Das nichtumgesetzte [3H]cAMP eluiert aus dem Gel mit 7.5 ml des 0.1 M Hepes-NaCl-Puffers. Das [3HJcAMP eluiert aus dem Gel mit 7.5 ml des 0.1 M Hepes-

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NaCl-Puffers. Das [3H]5'-AMP-Produkt wird mit 7 ml 50 raM Na-acetat-Puffer von pH 4.8 eluiert. Ein-ml Aliquote der letzteren Eluate werden in einem Flüssig-Scintillations-Zähler ausgewertet, um ihren Gehalt an radioaktivem 5'-AMP zu bestimmen.

Wenn sie zur Behandlung von Depression und verschiedenen anderen neurologischen und psychischen Störungen, die durch Entzug, Angst, Denkstörungen und Wahn charakterisiert sind, verwendet werden, werden sie als solche oder in Form von pharmazeutischen Präparaten eingesetzt, die eine Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch verwendbare Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel enthalten. Für die orale Verabreichung, der bevorzugten Verabreichungsart dieser Verbindungen, umfassen geeignete pharmazeutische Trägermaterialien inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, wodurch Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln u. dgl. gebildet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können erwünschtenfalls zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Hilfsstoffe u. dgl. enthalten. Zum Beispiel werden Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriumeitrat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker, Gelatine und Akazia, verwendet. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk für Tabettierungszwecke nützlich. Feste Präparate von ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schliessen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit höherem Molekulargewicht ein.

Für die orale Verabreichung beträgt die tägliche Dosis an aktivem Mittel der Formel (I) etwa 0.1 mg bis etwa 10 mg und für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise i.v. oder i.m., etwa 0.01 rag bis etwa 5 mg. Der verschreibende Arzt wird natürlich schliesslich die geeignete Dosis bei

2 8 0 3

— klbestimmten Menschen bestimmen in Abhängigkeit von Faktoren, wie Schwere der Symtome des Patienten und Reaktion des Patienten auf ein bestimmtes Arzneimittel.

Die antidepressive Wirksamkeit von Verbindungen dieser Erfindung wird durch das Verzweiflungs-Verhalterisparadigma (behavioral despair paradigm) bestimmt, wie es von Porsolt et al. Arch. Jnt. Pharmacodyn. 227., 327-336 (1977), beschrieben wurde.

Bei diesem Verfahren wird ein depressiver Zustand in Mäuf,en herbeigeführt, indem sie in einem engen Wasser-enthaltenden Zylinder, aus dem es kein Entkommen gibt, zu schwimmen gezwungen werden. Das Verfahren besteht darin, dass eine Maus mit der Testverbindun5 oer os inj_A?iert und dann (30 Minute nach der Injektion) in Tin 1-Liter Standard-Becherglas, enthaltend 800 ml Wasser vcn 2j°C, gegeben wird.

Ein Beobachter bewertet die Beweglichkeit des Tieres (0 = beweglich; 1 = unbeweglich) alle 30 Sekunden während 5 Minuten, beginnend 2 Minuten, nachdem es in das Wasser gegeben wurde. Männliche CD (Charles River)-Mäuse (10 pro Behandlung) mit einem Gewicht von 20-25 g werden als Versuchstiere verwendet. Die Verbindungen werden in einer Lösung (Vehikel) verabreicht, die 0.9tige Kochsalzlösung (90$), Dimethylsulfoxid (5ί) und Emul 4 (5Jt) enthält. Alle Arzneimittel werden in einem Volumen von 10 ml/kg injiziert. Eine mit dem Vehikel behandelte Maus hat in typischer Weiee eine Schwimmleistung von 9, während ein antidepressives Arzneimittel das Ausmass der Unbeweglichkeit vormindert, was zu einer Verminderung der Schwimmleistung f; "t.

Das zweite Verfahren is. die Methode von Koe et aL, J. Pharmacol. Exp. Therap. 22_6, 686-700 (1983), welche die Bestimmung der Fähigkeit eines Testarzneimittels darstellt, der Reserpin-Hypotherraie in Mäusen entgegenzuwirken. Bei diesem Verfahren werden Mäuse in einen Raum mit einer Uragebungstem-

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- 2~2 -

peratur von 20 C gebracht. Die Mäuse werden einzeln in Plastikkammern mit einem Kartonboden untergebracht, mit Reserpin (1.0 mg/kg s.o.) injiziert und während 18 Stunden bei 18-19°C gehalten. Dann werden ihre Rektaltemperaturen bestimmt und unmittelbar danach erhalten sie die Kochsalzlösungs- oder Arzneimittelbehandlung. Die Rektaltemperaturen werden abermals gemessen, üblicherweise nach 1, 2 und 4 Stunden nach dieser zweiten Injektion. Die Ergebnisse werden als mittlere Steigerung der .ieserpin-erniedrigten Temperatur dargestellt, ausgedrückt entweder als prozentuelle oder absolute Steigerung. In typischer Weise zeigrn Reserpin-vorbehandelte Mäuse, denen ein Vehikel gegeben wurde, Rektaltemperaturen von im Mittel etwa 20-22⁰C 4 Stunden nach den Vehikeln. Behandlung mit Desipramin (10 mg/kg p.o.), einem bekannten Antidepresaivum, ergibt Temperaturen von im Mittel 3O-33°C (etwa eine 4O-5Ojige Steigerung). Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) bewirkt eine Steigerung der Rektaltemperatur bei Testmäusen.

Verbindungen der Formel (I) sind weniger emetisch als RoIipram und bedeuten deshalb einen Vorteil gegenüber Rolipram. Ihr emetisches Verhalten wird bestimmt, indem man das Testarzneimittel, gelöst in Ethanol (10 mg/ml) und auf die Dosis des gewählten endgültigen Volumens mit destilliertem Wasser verdünnt, wobei der Ethanolgehalt der endgültigen Lösung 10Jt nicht übersteigt, an Kunde verabreicht. Die Arzneiraittellösung wird durch eine orale Sonde in einem konstanten Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht verabreicht, und die Hunde werden dann in Hinblick auf Emesis beobachtet. Falls Emesis auftritt, wird die Latenz (Zeit von der Injektionszeit bis zur Emesis) festgehalten. Falls 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels keine Emesis eintritt, wird an das nächste Versuchstier eine höhere Dosis verabreicht. Die Ausgangsdosis von 100 ug/kg wurde basierend auf der minimalen effektiven Dosis von Rolipram verwendet.

- 23 -

Ausführungsbeispiele

280 32j

Die folgenden Beispiele dienen nur der weiteren Veranschaulichung. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden bei der Angabe der H-NMR-Werte verwendet: bs, breites Singulett; S₁ Singulettj d, Dublett; t, Triplett; q, Quadruplett; m, Multiplett. In den Beispielen wurde keine Anstrengung gemacht, die Ausbeute irgendeiner gegebenen Reaktion zu optimieren.

BEISPIEL 1 alpha-N-Methylamino-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitrll

3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (7:3 Endo:Exo-Mischung) (3.5 g, 0.014 mol) werden in 50 ml Ethanol gelöst. Dazu wird Natriumcyanid (0.736 g, 0.015 mol) und Methyiamin-hydrochlorid (1.0 r, 0.015 mol) zugesetzt und es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriuobicarbonatlösung verdünnt und mit Ethylether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter ttatriumchloridlösung (3 x 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.15 g ( 100J) des Cyanoarains als klares OeI erhalten werden. Die Cyanoamine werden als 7:3 Endo:Exo-Mischung der Bicycloalkylether erhalten.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2-6.8 (m, 3H), 1.72 (bs, 1H), 4.6-4.7 (m, 0.7H) [endo], 4.2-4.3 (m, 0.3H) [exo], 3.9 (bs, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (bs, 3H), 2.7-1.0 (m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden Umwandlungen durchgeführt:

3-(Endo-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd wird in das entsprechende Aminonitril in 89.4Jiger Ausbeute umgewandelt.

- 24 -

1,

2 8 O 3 2 f

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1-6.81 (m, 3H), 4.7 (bs, 1H), H. 6 (1, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.8- 1.0 (m, 1HH);

3-(Exo-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-4-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in 97.2*iger Aus* :te in das entsprechende Aminonitril.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), IJ.75 (s, 1H), 3-9 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.3-1.2 (m, 12H);

3-(Exo-benzobicyclo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in annähernd quantitativer Ausbeute in das entsprechende Aminonitril.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1-6.9 (m, 7H), 4.6 (bs, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3-6 (bs, 1H), 3.1 (bs, 1H), 3-35 (bs, 1H), 2.5 (bs, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.95 (m, 3H);

3-(Endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in quantitativer Ausbeute in das entsprechende Aminonitril.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2-6.95 (m, 6H), 6.8 (m, 1H), 5.1 (m, IH), 4.7 (bs, 1H), 3-7 (ra, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.25 (d, 1H);

3-(Sndo-tricyclo(5.2.1.O²'⁶]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in das entsprechende Aminonitril in 95.4$iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.7 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 4.65 (bs, 1H), 3.87, 3.85 (s, 3H), [2-Methoxyle], 2.5 (bs, 3H), 2.2-2.5 (m, 14H).

2 8 O :3 2

BEISPIEL 2 2-M«;thylamino-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylatcln

In einen mit der Flamme getrockneten 1 Liter Rundkolben wird Diisobutylaluminiumhydrid (DiBaI-H, 46.6 ml einer 1.5 molaren Lösung in Toluol, 0.07 mol) und 150 ml trockenes Toluol gegeben. Die Hydridlösung wird auf -78⁰C gekühlt und im Laufe einer Stunde tropfenweise mit dem Cyanoamin von Beispiel 2 (4.00 g, 0.014 mol) in Form einer Lösung in 250 ml trockenem Toluol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und wird langsam auf O⁰C erwärmt, worauf die Reaktion langsam durch tropfenweisen Zusatz einer gesättigten Lösung von Natrium-kaliumtartrat (10 ml) unterbrochen wird. Wenn keine Gasentwicklung mehr festgestellt werden kann, werden sorgfältig zusätzliche 40 ml Tartratlösung zugesetzt und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsaufschlämmung wird mit 150 ml Ethylether verdünnt und die wässrige Schicht wird mit Ethylether (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigte Aetherschicht wird mit gesättigter Tartratlösung (2 χ 50 ml), Wasser (2 χ 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (2 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.19 g (78.551) des Diamine als hellgelbes OeI erhalten werden. Die Diamine werden als 7:3 Endo:Exo~Mischung der Bicyclo[2.2.1J-hept-2-yloxy-Ether erhalten.

In gleicher Weise werden die folgenden 2-Methylamino-2-[3-(R¹0)-4-methoxyphenyl]ethylamine aus geeigneten Reaktanten hergestellt:

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2803 2f

RO= Endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy in 39tiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2-6.7 (η, 7Η), 5.2

(m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3-6 (s, 3H), 3.2 (n, 2H), 2.85 (m,

.7H)₁ 2.5 (n, IH), 2.4 (3, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (ο, 1Η), 1,2 (m, 1H)j

R¹O = Exo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy in 94.5$iger Ausbeute.

R¹O = Endo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-4-yloxy in 96tiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6,8-6.7 (an, 3H), M.75 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3-38 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.4-0.9 (m, 14H);

¹H-NMR (300 MHz₁ CDCl₃): delta 6.7-7.0 (ra, 3H), 4.6 (m, 0.7H), 4.2 (m, 0.3H), 3.8 (bs, 3H), 3-64 (bs, 1H), 3-33 m, 1H), 2.7-2.85 (b, 2H), 2.3 (bs, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden Diamine aus geeigneten Reaktanten hergestellt:

2-Methylamino-2-(3-(endo-tricyclo-[5.2.1.0²'⁶]dec-8-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin in annähernd quantitativer Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0 -6.8 (ra, 3H), 5.7 (m, IH), 3.9 (3, 3H), 3.5 (m, IH), 3-0-1.0 (η, 19Η);

2-Methylamino-2-(3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin in 76.62figer Ausbeute.

- 27 -

BEISPIEL 3 alpha-N-Methylamino-3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-

2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

3-(Exo-bicyclo[2.2.1Jhept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (4.22 g, 17.0 mraol) wird in 60 ml Ethanol gelöst und mit Methylamin-hydrochlorid (1.40 g, 21.27 mraol) und Natriumcyanid (1.04 g, 21.27 mmol) behandelt. Zur Reaktionsmischung werden 15 ml Wasser gegeben, um die Mischung homogen zu machen. Die ReaktionsHischung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung rird durch Zusatz von 250 ml Ethylether aufgearbeitet und wird mit 3 χ 100 ml Wasser und 1 χ 100 ml gesättigter Natriurachloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4.45 g (91 Jt) des Amino-nitrils als klares hellgelbes OeI erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1,): delta 7.1-6.8 (m, 3H), 4.7 (bs, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 4

2-Methylamino-2-[3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Das Exo-bicyclo[2.2.1]hapt-2-yloxy-aminonitril von Beispiel 3 (4.45 g, 15.56 mmol) wird in 100 ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (70.01 mmol) in 300 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei -78⁰C gerührt. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktion durch langsamen tropfenweisen Zusatz von 100 ml einer gesättigten Natrium/Kaliuratartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 1 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 100 ml gesättigter Natrium/Kaliumtartrat-Lösung und 2 χ 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewä-

2803 2|

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sehen. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4.0 g (9Oi) des Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy-diamins als klares viskoses OeI erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.83 (m, 3H), 4.22 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (m, IH), 2.84 (m, 2H), 2.3 (a, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 5

alpha-N-Methylamino-3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-

2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

Das Aminonitril wird aus 3-(Endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (3.46 g, 14.06 mmol) gemä'ss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wodurch 3.8 g (95$) des Produkts gewonnen werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.75 (m, 3H), 4.62 (bs, 1H), 4.7-4.5 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.65, (m, 1H), 2.6 (bs, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.2-1.1 (m, 6H).

BEISPIEL 6

2-Methylaraino-2-[3-(endo-bicyclo[2.2.1Jhept-

2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Das Diamin wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 aus dem Aminonitril (3.8 g, 13.28 mmol) von Beispiel 5 hergestellt, wodurch 3.9 g (^ 100J) des Produkts gewonnen werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.7 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.6 (ra, 1H), 2.3 (bs, 3H), 2.3-1.0 (m, 9H).

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BEISPIEL 7

803 2?

alpha-N-Methylamino-3-(exo-bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

3-(Exo-bicyclo[ 2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (3.30 g, 12.7 mmol) wird in 50 ml Ethanol gelöst und dazu wird Methylarain-hydrochlorid (1.28 g, 19 mraol) und Natriumcyanid (930 mg, 19 mmol) zugesetzt. Zu dieser Suspension wird tropfenweise Wasser zugesetzt, bis die Reakf.ionsmischung klar wird. Die Reaktionsraischung wird 15 Stunden gerührt und dann mit zusätzlichem Methylamin-hydrochlorid (320 mg, 4.75 mmol) und Natriumcyanid (232 mg, H.75 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml H₂O und 250 ml Ethylether verdünnt. Die entstehende wässrige Schicht wird neuerlich mit 100 ml Ether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 200 ml 1N NaOH-LÖ-sung, 2 χ 200 ml Wasser und 1 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.80 g (^-Ί00ί) des Aminonitrils als viskoses OeI erhalten werden. Es wurde ohne weitere Reinigung im Beispiel ⁸ verwendet.

BEISPIEL 8.

2-Methylamino-2-[3-(exo-blcyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Zu einer Lösung von Dibal-H (64.5 mmol) in 140 ml Toluol wird bei -78⁰C im Verlaufe 1 Stunde tropfenweise das Cyanoamin (3.80 g, 12.7 mmo.1) von Beispiel 15 als Lösung in 50 ml Toluol zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wird während weiteren 1.5 Stunden bei -78⁰C gerührt. Die Reaktion wird bei -78⁰C mit einer gesättigten Lösung von Na tr.üim-Ka Ii unitartrat (5 ml) abgebrochen, und die Reaktionsmischung kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird dann tropfenweise mit 100 ml zusätzlicher Natrium-Kaliumtartrat-Lösung behandelt und während 15 Stunden gerührt. Die Suspension wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt.

- 30 -

2 8 ο 3 2 j

Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.1¹* g (81$) des Aryldiamins als viskoses OeI erhalten werden.

2 8032

BEISPIEL 9 alpha-N-Methylaraino-3-(exo-bicyclo[3.2.1joct-2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitrll

3-(Exo-bicyclo[3.2.1loct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (1.68 g, 6.46 ramol) wird in 50 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (0.379 g, 7.75 mmol) und Methylamin-hydrochlorid (0.519 g, 7.75 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter MaHCO^-Lösung basisch gestellt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit 3 x 30 ml Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 χ 30 ml Wasser und 2 χ 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über NapSOj, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.65 g (89·5ί) des Aminonitrile als klares orangefarbiges OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): dftlta 7.05-6.75 (m, 3H), 4.65 (bs, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (bs, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8-1.3 (m, 10H).

BEISPIEL 10 2-Methylamino-2-[3-(exo-bicyclo[3.2.1]oct-2-

yloxy)-4-methoxyphenyllethylamin

Eine Lösung von Diisobutylalurainiumhydrid (20.25 mi einer¹ 1.5 molaren Lösung in Toluol, 0.028 mol) in 200 ml trockenem Toluol wird auf -78⁰C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrile von Beispiel 9 (1.65 g, 5.75 mraol) in 25 ml Toluol behandelt. Der Zusatz ist nach 15 Stunden beendet, und die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei -78°C gerührt. Die Reaktionsmi3chung wird auf O⁰C erwärmt und die Reaktion wird mit 50 ml einer gesättigten Natrium-Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 3 x 30 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 30 ml verdünnter Natrium-Kaliumtartrat-Lösung und 3 χ 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2S0ij getrocknet,

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2803 2_}

filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 0.95 g (54.5$) des Diarains als ein klares gelbes OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.75 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (η, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.2-1.4 (m, 12H).

- 33 -

2 8 O 3 2 ι

BEISPIEL 11 alpha-N-Methylamino-S-iendo-t. icyclo(3.3.1.1³'⁷]-

dec-2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

3-(Endo-tricyclo[3.3.1.1 ] dec-2-yloxy)-'i-met hoxy phenyl benzaldehyd (5.29 g, 18.5 mmol) wird in 150 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (1.36 g, 27.74 mmol) und Methylaminhydrochlorid (1.83 g» 27.74 mmol) behandelt. Dazu werden 20 ml Wasser zugesetzt, um die Reaktionsmischung zu homogenisieren. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wird durch Zusatz von 300 ml Ethylether und Waschen mit 3 x 100 ml Wasser aufgearbeitet. Die organische Schicht wird über NapSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum"eingeengt, wodurch 5.28 g (88%) des Aminonitrile als viskoses OeI erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.75 (m, 3H), 4.6 (bs, 1H), 11.35 (bs, 1H), 3-8 (s, 3H), 2.5 (bs, 3H), 2.3-1.4 (m, 14H).

BEISPIEL 12

2-Methylamir.o-2-[3-(endo-tricyclo[3.3.1.1³'⁷)-

dec-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)ethylamin

Das Aminonitril von Beispiel 11 (5.95 g, 18.25 rarnol) wird in 200 ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (91.25 mmol) in 270 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunder, bei -78⁰C gerührt. Das KUhlbad wird entfernt und die Reaktion wird durch langsamen tropfenweisen Zusatz von 150 ml einer gesättigten Natrium/Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktiorsmlschung wird langs?*m auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500 m! Ethylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 1 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 100 ml gesättigter Natrium/Kaliumtartrat-Lösung und 2 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über K₂CCU getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 6.0 g (^10Oi) des Adamantyl-isovanillin-di-

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280

amins aJ.s klares viskoses Oel erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.7 (m, 3H), 4 .4 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.2-1.1 (m, 14H).

BEISPIEL 13

alpha-N-Ethylaraino-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzcl-acetonltril

Die 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde von Beispiel 1 (2.3 g, 9.35 ramol) werden in 60 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (0.60 ?, 12.2 mraol) und Ethylamin-hydrochlorid (1.0 g, 12.2 mmol) behandelt. Die lösung wird mit 4 ml Wasser homogen gemacht und 48 Sfunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylether und 20 ml gesättigter NaHCO^-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 χ 100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter '--uhsalzlösung gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet, filtriert ui.fi \m Vakuum eingeengt, wodurch 2.3 g (82ί) Ethylatnino-nitril a^s viskoses gelbes OeI erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Mischung der Endo/Exo-Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.7 (m, 3H), 4.6 (bs, 1H), 4,55 (m, 7H), 4.1 (m, 3H), 3-7 (s, 3H), 2.8-1.0 (a, 15H).

2 80 32)

BEISPIEL

2-Ethylamino-2-[3-(bieyelo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-¹<-methoxyphenyl1ethylamin

Das Ethylamino-nitril von Beispiel 13 (2.3 g, 7.7 mmol) wird in 70 ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (38.5 mmol) in 100 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und langsam auf -4O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 60 ml gesättigter Natrium-Kaliuratartrat-Lösung unterbrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 200 ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird neuerlich mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x Na-K-tartrat-Lösung, 2 χ 100 ml Wasser und 3 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₁₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.9 g (81.25t) des Diamine als braunes OeI erhalten wird. Dieses Material 3tellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl^: delta 6.85-6.7 (m, 3H), 1.6 (m, 0.7H)₁ H.2 (m, 0.3H), 3.8 (bs, 3H), 3.65 (bs, 1H), (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7-..0 (m, 15H).

BEISPIEL ¹⁵ alpha-N-Allylawino-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-¹4-methoxybenzol-acetonitril

Die 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-U-methoxybenzaldehyde von Beispiel 1 (2.3 g, 9.35 mmol) werden in 60 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (0.60 g, 12.2 mmol), Allylamin (0.9 ml, 12.2 mmol) und 1.02 ml konzentrierter HCl-Lösung behandelt. Die Reaktionsmischung wird kB Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylacetat und 20 ml gesättigter NaHCOo-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 x 100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2.7 g (92Jt) des Allyl-cyanoamins als viskoses gelbes OeI erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/ Exo-Mis l.ung der Isomeren an der Bicycloalkyiether-Bindung dar.

^2ßö35

¹H-NMR (300 MHz, CDCL₃); delta 6.9-6.6 (m, 3H), 5-75 (m, 1H), 5.18 (bd, 1H, J=15Hz>, 5.07 (bd, 1H, J=9Hz), 4.6 (bs, 1H), U.5 (a, 0.7H), 4.07 (m, 0.3H), 3.7 (s." 3H), 3.4-3.2 (m, 2H), 2.6-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 16 2-Allylamino-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Die Allyl-arainonitril-Mischung von Beispiel 15 (2.7 g, 8.6 mmol) wird in 80 ml trockenem Toluol gelöst und tropfenweise zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (43 mmol) in 110 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und dann langsam auf -4O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 70 ml gesättigter Natrium-Kaliuratartrat-Lösung unterbrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 250 mJL Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird neuerlich mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 50 ml Na-K-tartrat-Lösung, 2 χ 100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über NajSOij getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2.4 g (88.3ί) des Allyldiarains als viskoses schwach braunes OeI erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung von Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.7 (m, 3H), 5.8 (a, 1H), 5.08 (bd, J=15Hz), 5.01 (bd, J=9Hz), 3-73 (s, 3H), 3-5 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.6-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 17

alpha-N-Pheny." ethylamino-3-(bicyclo[2.2.1 ]hept-

2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

[er Norbornyl-isovanillin-aldehyd (2.3 g, 9.35 raraol) wird in 60 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (0.60 g, 12.2 mmol), Phenethylamin (1.5 ml 12.2 mmol) und 1.02 ml konzentrierter Salzsäurelösung behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylether und 20 ml gesättigter NaHCO^-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 x

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2 8 ο 3 2

100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.6 g (^100J) des Phenethylarainonitrils als viskoses gelbes OeI erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Mischung von Isomeren an der Bicyclo-(2.2.1]hept-2-yl-Ether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-7.1 U, 5H), 6.9-6.7 (m, 3H), IJ.65 (bs, 1H), 4.55 (m, 0.7K), 4.1 (m, 0.3H), 3.78 (bs 3H), 3.1-2,5 (m, 5H), 2.3-1.0 (m, 9H).

BEISPIEL

2-Phenylethylaralno-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-

2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Die Phenethylaminonitril-Mischung von Beispiel 17 (3.6 g, 9.4 mmol) wird in 90 ml trockenem Toluol gelöst und tropfenweise zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (47 mmol) in 120 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und langsam auf -4O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 70 ml gesättigter Natrium-Kaliuratartrat-Lösung abgebrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 250 ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird neuerlich mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 50 ml Na-K-tartrat-Lösung, 2 χ 100 ml Wasser und 3 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₁J getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.4 g (95t) des Phenethyldiarains als chwach braunes viskoses OeI erhalten wird. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-7.1 (m, 5H), 6.9-6.7 (m, 3H), 4.6 (ra, 0.7H), 4.2 (m, 0.3H), 3.8 (bs, 3H), 3.7 (bs, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.1-2.5 (m, 7H), 2.5-1.0 (m, 9H).

BEISPIEL ¹⁹

3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (2.25 g, 839 mmol) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 in das Aminonitril (2.36 g, 91.3t) umgewandelt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.3-Ί-05 (in, 6H), 6.85 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.7 (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 3-45 (dd, 2H, J=13Hz_s J=7Hz), 3-25 (dd, 2H, J=13Hz, J=3Hz), 2.6 (s, 3H).

BEISPIEL .20 2-Methylamino-2-[3-(indan-2-yloxy)-4-

methoxyphenyl]ethylamln

Das Arainonitril von Beispiel .19(2.25 g, 7.3 mmol) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 reduziert, um das Diamin (1.5 g, 65.5Ϊ) als klares viskoses OeI zu bilden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7-3-7.1 (m, MH), 6.9 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3-15 (dd, 2H, J=13Hz, J=7Hz), 3.25 (dd, 2H, J=13Hz, J=3Hz), 2.87 (m, 2H), 2.4 (bs, 3H).

BEISPIEL ²I S-texo-tricyclotS^. 1,0²'⁶]«

dec-8-yloxy)-4--methoxybenzol-acetonitril

Der 3-Exo-tricyclo[3.2.1.0 ' ]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd-Reaktant (1.28 g, 4.47 mmol) wird in 60 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (274 mg, 5.6 mmol) und Methylamin-hydrochlorid (370 mg, 5.6 mmol) behandelt. Es wird 20 ml Wasser zugesetzt, um das Reaktionsgemisch homogen zu machen. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wird durch Verdünnung mit 250 ml Ether aufgearbeitet, mit 2 χ 100 ml Wasser, 1 χ 100 ml Phosphatpuffer von pH 7 und 1 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über NapSOn getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.13 g (78J) des Methylamino-nitrüs als viskoses OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.7 (m, 3H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.55 (a, 3H), 2.3-0.8 (m, 14H).

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Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise aus dem geeigneten Reaktanten hergestellt:

alpha-N-Methylamino-3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril in 89.4$iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1-6.81 (η, 3Η), 4.7 (bs, 1H), 1.6 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.8-1.0 (m, 14H).

BEISPIEL 22 2-Methylamino-2-(3-(exo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-

8-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Das Titel-methylaraino-nitril von Beispiel 21 (I.94 g, 5.95 minol) wird in 60 ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (29.75 tnraol) als Lösung in 150 ml trockenem Toluol zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 4 Stunden bei -78⁰C gerührt und dann wird die Reaktion mit 65 ml einer gesättigten Lösung von Natrium-Kaliumtartrat abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500 ml Ethylether verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die verbleibende wässrige Schicht wird mit NaCl gesättigt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 100 ml gesättigtem Na-K-tartrat und 1 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über K₂CCs getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.8 g (92J) des Exo-Isomers des Diamins als gelbes viskoses OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.65 (β, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.4-0.8 (m, 14H).

Das Endo-Isomer wird in ähnlicher Weise aus dem Endo-methylamino-nitril-Isomer von Beispiel 39 hergestellt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.8 (m, 3H), 5.7 (m, 1H), 3-9 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.0-1.0 (m, 19H).

- 40 -

BEISPIEL 23

alpha-N-Methylamino-3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]- dec-4-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

Das Aminonitril wird gemäss d«m Verfahren von Beispiel 21

aus dem entsprechenden tricyclischen Isovanillinether in95.4Jiger Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.7 (0, 3H)₁ 4.7

(m, 1H), H.65 (bs, 1H), 3.87, 3.85 (s, 3H), [2-Methoxyle],2.5 (bs, 3H), 2.2-8.5 (m, 14H).

BEISPIEL 24 2-Methylamino-2-[3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²·⁶]-

dec-4-yloxy)»4-methoxyphenyl]ethylamin

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 22 wird das Diarain aus dem Aminonitril von Beispiel 23 hergestellt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.7 (m, 3H), K.75 (m, 1H), 3.78 (a, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.K-0.9 (b,

BEISPIEL 25 alpha-Formyl-(3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetonitril

3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzyl-cyanid (1.2 g, 4.6 mmol) und Ethylforaiat (2 ml) werden in 10 ml Benzol gelöst. Dazu wird portionsweise Natriumhydrid [50jig in OeI] (O.39 g, 8.2 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird während 1.5 Stunden auf 4O⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 3 ml Ethanol und 20 ml Hexane verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, in Wasser suspendiert und mit 1N HCl angesäuert. Das Produkt wird mit 3 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetat-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 0.62 g (47J) der Formjil-Verbindung als dickes gelbes OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-6.7 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 3-8 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden alpha-Formyl-cyanide aus geeigneten Vorprodukten von Benzylcyanid-Derivaten hergestellt:

alpha-Formyl-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-inethoxyphenyl]acetonitril in 68.2Jliger Ausbeute als eine 7:3 Mischung von Endo:Exo-Isomeren.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OH): delta 7.2-7.0 (α, 2H)₁ 6.65 (m, 2H), 4.5 (m, 0.7H), 4.1 (m, 0.3H), 3.7 (bs, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

alpha-Formyl-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetonitril in 60Jtiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.8 (m, 1H), 7.3 (in, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 3.8 + 3.77 (s, 3H), 3.4-3.1 (m, 4H).

alpha-Formyl-(3-(endo-bicyelo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyljacetonitril in 71.8)tiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7-3-7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 4.6 (ο, 1H), 3-9 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 26 alpha-Aminoraethylen-[3-(exo-bicyclo[2.2.I]-

hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl!acetaldehyd Mit Wasser gewaschenes Raney-Nickel im Ueberschuss wird zu einer Lösung der Titel-Formyl-Verbindung von Beispiel 25 (0.53 S> 1-81 mmol) in 20 ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 7 Stunden unter 40 psi hydriert und durch Celite filtriert, das danach mit Ethanol gewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch 0.47 g (89.9%) des Imin-aldehyds als OeI erhalten wird. Dieses Material besteht aus einer Mischung von Iminaldehyd und Enaminaldehyd. ¹H-NMR (300 MHz, CUCl₃): delta 9.6 (d, J=4Hz) + 9.1 (bs, IH), 7.2-6.6 (m, 4H), 5.1 (bs, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

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Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise aus geeigneten Reaktanten als tautomere Mischungen hergestellt:

Eine etwa 7:3 Mischung von Endo/Exo-Isomeren von alpha-Am inomethylen-[ 3- (endo-bicyclo [ 2.2. 1 ]hept-2-yloxy)-1-methoxyphenyljacetaldehyd in 83.3iiger Ausbeute;

alpha-Aminoraethylen-[3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-1-methoxyphenyl]acetaldehyd in 81Jiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 9.5 + 9-0 (bs, 1H), (ra, 3H), 5.*4 (bs, 1H), 1.6 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H);

alpha-Aminomethylen-[3-(indan-2-yloxy)-1-methoxyphenyl]-acetaldehyd in 81.6figer Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 9.5 + 9.0 (bs, 1H), 7.2-7.1 (b, IH), 6.9 (η, 3H), 5.3 (bs, 1H), 5.1 (bs, 1H), 3-8 (s, 3H), 3.1 (b, IH).

BEISPIEL 27 5-[3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-1-

methoxyphenyl]-2-pyrimidinon

Der Iminaldehyd von Beispiel 26 (0.17 g, 1.63 mraol) wird in 5 ml Ethanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter HCl und Harnstoff (0.12 g, 1.95 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit wässrigem NH₁^OH neutralisiert und mit 6 χ 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über MgSO₁₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wodurch 0.2 g (39.3%) des Pyrimidinona als kristallines Produkt erhalten wird.

Schmp. 195-196⁰C

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 8. H (m, 2H), 6.9-6.7 (ra, IH), 1.2 (m, 1H), 3-82 (s, 3H), 2.5-0.9 (m, 10H).

HRMS 312.II72 (+) Ber. als C₁₈H₂₀N₂O₃ 312.1171.

2 8 0 3 2

- 43 -

In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Vorstufen von Enamino-aldehyden erhalten:

5-[3-(Bicyclc[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyriraidinon in 6O.3$iger Ausbeute als eine 7:3 Endo/Exo-Isomeren-Mischung.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 8.4 (ra, 2H), 6.9-6.7 (m, 4H), 4.65 (m, 0.7H), 4.25 (m, 0.3H), 3.85 (bs, 3H), 2.7-1.1 (ra, 10H);

5-[3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-1,2-dihydropyriraidinon in 13.9figer Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 8.6 (bs, 2H), 7.3-7.· (m, 7H), 5.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.4-3.0 (m, 4H)₅

5-[3-(Endo~bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dihydropyrimidinon in 47$iger Ausbeute.

Schmp. 22O⁰C

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 8.5 (bs, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.9-6.8 (ra, 3H), 4.6 (m, 1H), 3«85 (s, 3H), 2.6-1.0 (ra, 10H).

BEISPIEL28

alpha-N-Methylaroino^-methoxy^-nitrobenzol-

acetonitril

Das Arainonitril wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 21 aus 4->:ethoxy-2-nitrobenzaldehyd (25.80 g, 142.4 mmol) hergestellt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, wodurch 3'.20 g (99%) des Produkts erhalten werden.

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): delta 7.8-7.2 (m, 3H), 5.0 (bs, 1H).

BEISPIEL 29

2-Methylaraino-2-(4-methoxy-3-nitrophenyl)ethylamin Das Aminonitril von Beispiel 28 (15 g, 67.81 mmol) wird in 150 ral Toluol gelöst und auf -78⁰C gekühlt. Dazu wird Dibal-H (181 ral, 27.1.2 mmol) als eine 1.5 molare Lösung in Toluol

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zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei -78⁰C gerührt, auf O⁰C erwärmt und die Reaktion mit 150 ml Wasser unterbrochen. Der pH wird mit 6N HCl auf 2 eingestellt und es wird mit 2 χ 50 ml Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 25$iger NaOH-Lösung auf pH 12 eingestellt und mit 3 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert, über MgSO₁₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 11.0 g (72J) des Nitrodiamins als dunkelbraunes OeI erhalten werden. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

BEISPIEL 3.0 Ethyl-3-(3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-H-methoxyphenyl]-2-carbethoxypropenoat

Der Aldehyd 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (5.0 g, 0.02 mol), Diethylraalonat (3.21 g, 0.02 mol) und Piperidin werden in Toluol gelöst und 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, im Vakuum eingeengt und das erhaltene OeI wird in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wird mit gesättigter NHjjCl-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewascnen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 6.56 g (84.55t) des Diester-Produkts als 7:3 Endo/Exo-Isomeren-Mischung erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.6 (m, 1H), 7.2-16.7 (m, 3H), H.5 (m, 0.7H), H.4-H.1 (m, 5H), 3-85 (bs, 3H), 2.6-1.0 (m, 6H).

BEISPIEL, 31

Ethyl-3-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-

methoxyphenyl)-3-oyanopropanoat

Der Diester von Beispiel 30(6.5 g, 0.0167 mol) und Natriuracyanid (0.833 g, 0.017 mol) werden in 75 ml Ethanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird im Vakuum entfernt, der erhaltene Feststoff wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wässrige Schicht

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2 8 O 3 2 1

wird neuerlich mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschem, über MgSO₁₄ getrocknet, fitriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4.45 g (77.8$) des Cyanoestere als gelbes OeI erhalten werden, die eine 7:3 Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-Isomeren darstellen.

¹H-NMR (300 MHz₁ CDCl₃): delta 6.0-6.75 (m, 3H), 4.6 (m, 7H), 4.'i5 (m, 1H), 4.3 (q, 24, J = 5Hz), 4.2 (m, 0.3H), 4.1 (B₁ 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8-1.1 (ra, 3H).

BEISPIEL 32 3-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-dlmethylamino-1-propen-3-on

1-(3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)~4-methoxyphenyl]-ethanon (1.5 g, 5.84 mmol) wird in 5 ml Tris-diniethylaminomethan gelöst und während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsraischung wird abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und das Produkt wird 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Di« vereinigten organischen Schichten werden mit H-O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.4 g (77.3$) des Enarainoketon-Produkts erhalten wird.

¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃): delta 7.7 (d, 1H, 12Hz), 7.5-7.2 (m, 2H), 7.0-6.7 (m, 1H), 5.65 (d, 1H, 12Hz), 4.8-4.1 (m, 1H), 3.95 (bs, 3H), 3.0 (s, 6H), 2.9-1.0 (m, 10H).

In gleicher Weise wird aus geeigneten Reaktanten 3-[(3-Indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1-dimethylaraino-1-propen-3-on in 71.8$iger Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃): delta 7.8-6.6 (m, 8H), 6.7 id, 1H, J=12Hz), 3.8 (s, 3H), 3-3 (m, 4H), 2.8 (bs, 6H).

BEISPIEL .13

4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl]-4-hydroxy-1,2,3»4-tetrahydro-2-

pyrimidinon

Das Enamino-keton von Beispiel ">2(0.9 g, 2.9 mmol) und Harnstoff (0.21 g, 3.5 raraol) werden in 10 ml Ethanol gelöst, mit 4 ml IN HCl behandelt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsraischung wird gekühlt, mit Wasser abgeschreckt und das Produkt 2 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinig-

28032

ten organischen Schichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wird aus CH₂C1_P/Hexane kristallisiert, wodurch 0.55 g (57.5$ des Produkts als beige Kristalle erhalten wird. Dieses Material ist eine 7:3 Endo/Exo-Isomeren-Mischung. Schmp. 167- 169⁰C (Zers.).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7-7-7.¹I (m, 3H), 6.8 (m, 1H), 6.18 (B₁ IH), 5.5 (b, 2H), 4.7 (m, 0.7H)₁ 4.3 (m, 0.3H), 3.95 (s, 3H), 2.8-1.2 (ra, 10H).

HRMS 330.1614 Ber. als C₁₈H₂₂N₂O₁₁ 330.1580.

BEISPIEL, ³⁴ 4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-

1 ,2-dihydro-2-pyrimidinon

Das Hydroxypyrimidinon von Beispiel 33 (0.2 g, 0.6I mmol) wir in 5 ml Ethanol gelöst, mit 2.5 ml 1N HCl behandelt und 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und das Produkt wird 3 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch eine rohe Substanz erhalten wird, die aus Ethylacetat kristallisiert wird, um 60 mg (31-5$) des Pyrimidinons als kristallinen Feststoff zu ergeben. Dieses Material ist eine 7:3 Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-Isomeren. Schmp. 22O⁰C

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.8-7.45 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.75 (m, 0.7H), 4.35 (ra, 0.3H), 3-95 (bs, 3H), 2.8-1.2 (m, 10H).

HRMS 312.1520 Ber. als C₁₈H₂₀N₂O₃ 312.1474.

. ₄₇ _ 2 a ο.? 2

BEISPIEL 35

phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon alpha-Arainomethylen-tS-iendo-bicyclo^^. 1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetaldehyd von Beispiel 26 (0.60 g, 2.08 mmol) und Harnstoff (0.20 g, 3.3 mmol) werden in 10 ml Ethanol gelöst, mit 2 dl konzentrierter HCl-Lösung behandelt und 1.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit NH^OH-Lösung neutralisiert und das Produkt 4 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wird aus Ether kristallisiert, wodurch 0.38 g (58.6J) 5-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-pyriraidinon, identisch mit dem in Beispiel 27 beschriebenen Produkt, erhalten wird.

Das Pyrimidinon (0.38 g, 1.22 mmol) wird in 20 ml Ethanol gelöst und mit 0.5 g Raney-Nlckel unter 40 psi Wasserstoff behandelt und 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 0.12 g (31.8$) des Tetrahydropyrimidinons als kristalliner Featstoff erhalten wird, der eine 7:3 Mischung der Er.do/Exo-Norbornyl-Isomer η darstellt. Schmp. 136-137⁰C

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1 (bs, 1H), 6.9-6.7 (m, 3H), 6.4 (d, 1H, J=5Hz), 5.4 (bs, 1H). 4.65 (m, 0.7H), 4.4 (bs, 2H), 4.25 (m, 0.3H), 3.85 (s, 3H), 2.7-1.2 (m, 10H).

HRMS 314.1644 (+) Ber. als C₁₈H₂₂N₃O₃ 314.1630.

In gleicher Weise wird das Exo-Isomer der Titelverbindung in 60.3figsr Ausbeute aus dem Exo-Isomer 5-[3-(Exo-bicyclo-[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-pyrimidinon (Beispiel 27) durch die vorstehend beschriebene Hydrierung hergestellt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD): delta 6.7 (m, 3H), 6.2 (bs, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3-3 (bs, 2H), 2.4-

- 48 -

2 8 O 3 2 j

1.0 (m, 10H).

HRMS 314.1647 (M⁺) Ber. als C₁₈H₂₃N₂O₃31 *». 1625.

BEISPIEL 36 5-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-

phenyl]hexahydro-2-pyrlmidlnon

Das Tetrahydro-pyrimidinon von Beispiel 35 (0.30 g, 0.882 mmol) wird in 15 ml Methanol gelöst, mit 0.3 g Raney-Nickel behandelt und 6 Stunden unter 10 psi hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch Celite filtriert, über MgSO₁, getrocknet, filtriere, im Vakuum eingeengt und mit Ether verrieben, wodurch 0.275 g (98%) des cyclischen Harnstoffs als kristalliner Feststoff erhalten wird. Dieses Material ist eine 7s3 Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-Isomeren. Schc-,.>220°C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.6 (m, 3H), 5.1 (bs, 2H), 4.65 (n, 0.7H), 4.25 (m, 3H), 3-9 (bs, 3H), 3.5 (m, 4H), 3.1 (ns, 1H), 2.7-1.1 (m, 10H). MS 316 (M⁺) Ber. 316.1787.

Mittels dieses Verfahrens werden aus den geeigneten Reaktanten hergestellt:

5-[3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]hexahydro-2-pyrimidinon in 75.6Jiger Ausbeute.

Schmp. 212-214⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): delta 7-2-6.8 (η, 7H), 6.3 (bs, 2H), 5.2 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3-4-3.2 (m, 7H), 3-0 (m, 2H).

¹³C-NMR (75.43 MHz, DMSO): delta 156.0, 148.4, 146.8, 140.8, 132.9, 126.4, 124.6, 119.5, 113.9, 112.2, 79.2, 77.9, 55.4, 45.5, 36.9.

HRMS 338.1629 (M⁺) Ber. als C₂₀H₂₂N₃O₃ 338.1630;

5-l3-(Endo-bicyclo(?.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-hexahydro-2-pyrimidinon in 66.5iiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2 (bs, 2H), 6.8-6.7 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 3-8 (s, 3H), 3-4 (ra, 4H), 3.15 (m, 1H),

- 49 -

2 8 O .1 2

2.6-1.0 (D₁ 10H);

5_[ 3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-hexahydro-2-pyriroidinon in 82$iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.7 ( ο, 3Η), 5.4 (bs, 2H), 4.15 (ra, 1H), 3.8 (s, 3H), 3-4 (m, 4H), 3-15 (m, 1H), 2.4-1.0 (m, 10H).

HRMS 316.1801 (M⁺) Ber. als C₁₈H₅₄N₂O₃ 316.1757.

BEISPIEL 37

4-[3 -(Indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon und 4-[3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-pyrimidinon Das Indanyl-substituierte Enamino-keton von Beispiel 32 (1.5 g, 4.45 mmol) und Harnstoff (0.4 g, 6.68 mmol) werden in 10 ml Ethanol und 5 ml 1N HCl gelöst und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit H₂O abgeschreckt und mit gesättigter NaHCO,-Lösung neutralisiert. Das Produkt wird 3 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₁, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch eine rohe Mischung der zwei Produkte erhalten wird, die durch Si0₂-Chromatographie mit Ethylacetat/Hexane als Elution3raittel getrennt werden. Es werden 0.15 g (9%) und 0.15 g (10%) kristallines Material erhalten.

Das 4-Hydroxy-1,2,3»4-tetrahydropyrimidinon-Produkt.

Schmp. 207-208⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ZCD₃OD): delta 7.7-7.5 (m, 3H), 7.25-7.1 (m, 4H), 6.91 (d, 1H, J=6Hz), 5.3 (m, 1H), 3-9 (s, 3H), 3.45 (dd, 2H, J=5Hz), 3-3 (dd, 2H, J=12Hz, J=3Hz).

HRMS 352.1454 Ber. als C₂₀H₂N₂O₁₄ 352.1423.

Das 1,2-Dihydropyrimidinon-Produkt.

Schrap. >220°C

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): delta 8.1 (m, 1H), 7.85 (m, 2H),

2 8 O 3 2 j

- 50 -

7.4-7.0 (m, 6H), 5.5 (m, 1H), 3-95 (s, 3H), 3-5 (η, 3Η), 3.25 (bd, 2H, J=12Hz).

HRMS 334.1332 Ber. als C₂₀H₁₈N₃O₃ 334.1318.

BEISPIEL 38

4-[3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-

dlhydro-2-pyrlmidinon

Das Indanyl-substitiuerte Enamino-keton von Beispiel 32 (800 mg, 2.4 mraol) und Harnstoff (210 mg, 3.56 mmol) werden in 5 ml 1N HCl und 15 ml Ethanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsraischung wird gekühlt, mit H₂O abgeschreckt und das Produkt 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 0.32 g (40J) eines beigen kristallinen Feststoffs erhalten wird. Dieses Material ist in Jeder Beziehung identisch mit dem Produkt von Beispiel 37 .

BEISPIEL 39

4-[ 3-(Indan-2-yloxy)-4-tuethcxyphenyl]-hexahydro-2-pyrimldlnon

Das Pyrimidinon von Beispiel 38 (0.32 g, 0.96 mmol) wird in 15 ml Methanol gelöst, mit Raney-Nickel behandelt und 80 Stunden bei Raumtemperatur unter 40 psi hydriert. Die Mischung wird durch Celite filtriert und der Katalysator mehrmals mit Methanol gewaschen. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand wird mit Ether verrieben, wodurch 20 mg (58$) des Produkts als kristalliner Feststoff erhalten wird.

Schmp. 182-183⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-6.8 (m, 7H), 5.55 (bs, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.2 (bs, 1H), 4.6 (m, 1H), 3-9 (s, 3H), 3.6-3.2 (m, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.0 (ra, 1H).

HRMS 338.1665 Ber. als C₂₀H₂₂N₂O₃ 338.1631.

2 80 3 2 i

BEISPIEL 40 5-[3-(Indan-2-yloxy)-4-raethoxyphenyl]-1,2,3,4-

tetrahydro-2-pyrimiciinon

5_[ 3-lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-pyrimidinon (740 mg, 2.2 mmol) wird in 10 ml in einem Eisbad gekühlter Essigsäure gelöst und mit NaCNBH₃ (140 rag, 2.2 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Ethylacetat aufgearbeitet. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SOn getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 640 mg (87.4JI) der Titelverbindung als weisser kristalliner Feststoff erhalten werden. Schmp. 198-201⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.5 (bs, 1H), 7.2 (m, 4H), 6.85 (m, 3H), 6.38 (bd, 1H), 5.9 (bs, 1H), 4.3 (bs, 2H), 3.8 (3, 3H), 3.4-3.1 (m, 4H).

In ähnlicher Weise wird aus dem entsprechenden 1,2-Dihydropyrimidinon das 5-[3-(Endo-bieyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1_f2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon in 12.4$iger Ausbeute hergestellt.

Schmp. 205-208⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): delta 8.2 (bs, 1H), 6.9-6.5 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.2 (bs, 2H), 3.8 (3, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H) .

BEISPIEL 41

5-[3-(2xo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-

phenyllhexahydro-2-pyrimidinon

(A) 3-[(3-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-

phenylIglutaronitril

Cyanoessigsäure (I8.I g, 0.213 mraol) und Exo-ncrbornyl-isovanillin-ether (17.5 g, 71.1 mmol) werden in 80 ml Pyridin und 2 ml Piperidin gelöst und 40 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat

extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, 1N HCl, gesättigter NaHCO--Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO₁. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein brauner kristalliner Rückstand erhalten wird, der aus Ether umkristallisiert 15.1 g (68.5%) des Dicyanids als kristallinen Feststoff liefert.

Schmp. 122-123⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.82-6.65 (m, 3H), 4.14 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1.8-1.0 (m, 8H).

(B) 3-[(3-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-

phenyUglutaramid

Das oben hergestellte Glutaronitril (A) (14.8 g, 47.7 mraol) wird in 200 ml Aceton gelöst und bei O⁰C mit 100 ml Wasser, 33-8 ml 30jigem H₃O₃ und 21.2 ml 10>lgem Na₃CO₃ behandelt. Die Reaktionsmischung wird langsam erwärmt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 150 ml eingeengt und der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₁, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Diamin erhalten wird, das mit Ether verrieben 13·8 g (84J) des Diamids als kristallinen Feststoff liefert.

Schmp. 175--177⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.6 (m, 3H), 4.15 (m, 1H)₁ 3-75 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.6-1.0 (m, 14H).

(C) 5-(3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yioxy)-4-methoxyphenyl]hexahydro-2-pyrimidinon

Das Glutaramid (B) (1 g, 2.89 mmol) wird in Pyridin gelöst. Dazu wird Bleitetraacetat (2.72 g, 6.13 mmol) zugesetzt und die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₁₁ getrocknfit, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Pro-

- 53 - 2 803

dukt wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 0.60 g (65.7%) des cyclischen Harnstoffs als kristalliner Feststoff erhalten wird.

Schmp. 191-192⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.6 (π, 3H), 5.35 (bs, 2H), 4.15 (m, 1H), 3-8 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 3.1 (m, 1H), 2.5-1.0 (m, 10H).

Claims (5)

1. worin R¹ Polycycloalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen und R Methyl oder Ethyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass entweder

   a) eine Verbindung der Formel

   ,2

   oder

   (I-g)

   (I-h)

   in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasserstoff und einem Metallkatalysator reduziert wird und erwünschtenfails von dieser Verbindung ein pharmazeutisch verwendbares Salz hergestellt wird, oder b) eine Verbindung der Formel

   C-NH,

   - 55 -

   2 S O 3 2 j

   worin R¹ und R² wie oben definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart von Bleitetraacetat cyelisiert wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a), dadurch gekennzeichnet, dass R eine Bicycloalkyl-Gruppe und R² Methyl sind.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Bicyclo[2.2.1] hept-2-yl oder Indan-2-yl ist.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, Variante b), dadurch gekennzeichnet, dass R* Bicycloalkyl und R² Methyl oder Ethyl sind.
5. 5. Verfahren nach Punkt 4·, dadurch gekennzeichnet, dass

   R Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl oder Indan-2-yl und R² Methyl