JPH0645602B2 - カルシウム非依存性環状アデノシン一燐酸ホスホジエステラ−ゼ阻害抗鬱剤 - Google Patents

カルシウム非依存性環状アデノシン一燐酸ホスホジエステラ−ゼ阻害抗鬱剤

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JPH0645602B2 JP62104168A JP10416887A JPH0645602B2 JP H0645602 B2 JPH0645602 B2 JP H0645602B2 JP 62104168 A JP62104168 A JP 62104168A JP 10416887 A JP10416887 A JP 10416887A JP H0645602 B2 JPH0645602 B2 JP H0645602B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式の抗鬱剤に関する。
式中、Ｒ１はポリシクロアルキル基であり、Ｒ２はメチ
ル又はエチルであり、Ｙは飽和又は不飽和で５員又は６
員の窒素含有複素環ないしは３個の窒素原子を有する縮
合した二環の複素環である。本発明は特に、Ｙが飽和又
は不飽和で５員又は６員の複素環であって２個の窒素原
子を含有するか、或いは縮合した二環の複素環であって
各環にそれぞれ１個の窒素原子を有しかつ１個の核間窒
素原子を有するような化合物に関する。
米国特許第4,012,495号及びその一部継続出願である第
4,193,926号には、次式（Ａ）で示される一連の4-（ポ
リアルコキシフェニル）-2-ピロリドンが記載されてい
る。式中、Ｒ１及びＲ２は、炭素数１〜５のアルキル基
で置換されていること のある炭素原子18個までの炭化水素基、Ｒ３は水素又は
メトキシ基、Ｒ４は水素、アルキル基、アリール基又は
アシル基、Ｘは酸素又は硫黄である。これらの化合物
は、精神神経向性作用を有する。炭化水素基Ｒ１及びＲ
２の例は、特にシクロアルキル基及びシクロアルキルア
ルキル基で、好ましくは炭素数３〜７個のものである。
また、式（Ａ）のものと関連する化合物で、ピロリドン
環の１位が−Ｃ（Ｏ）Ｒで置換されている（Ｒはアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基又は置換ア
ミノ基）ものが、米国特許第4,153,713号に精神神経用
剤として開示されている。
英国特許第1,588,639号には、次式（Ｂ）： で示される一連の類似化合物が開示されている。式中、
Ｒ１及びＲ２は式（Ａ）について定義したものと同じで
よく、Ｒ３は水素、置換していることのあるアルキル
基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアシ
ル基であり、Ｒ４及びＲ５は水素でよく、Ｘは酸素又は
硫黄である。これらは中枢抑鬱性、抗ドパミン作用性、
抗侵害受容性、抗痙攣作用を有するとされており、神経
弛緩剤と類似効果を有する。
米国特許第4,308,278号には、（Ｃ）式で示され食欲抑
制作用を持つ関連構造の化合物が開示されている。
式中、Ｒ１はＣ3-6の環状アルキル又はベンジルであ
り、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素又はＣ1-4のアルキル
であり、Ｒ４はＲ２であるかアルコキシカルボニルであ
り、Ｒ５は水素又はアルコキシカルボニルである。
米国特許第3,636,039号及びその分割出願である第3,92
3、833号には、高血圧剤として式（Ｄ）で表わされるベ
ンジルイミダゾリジノンが開示されている。
式中、Ｒ１−Ｒ４は水素及び低級アルキルを含む種々の
基から選ばれる。
米国特許第4,261,995号には、グルタロニトリル及びグ
ルタラミド誘導体を経て、対応するベンズアルデヒドか
ら高血圧剤としての1,4,5,6-テトラハイドロピリミジン
を作ることが記載されている。
本願発明の抗鬱剤は、次式（Ｉ）を有する。
式中、Ｒ１は炭素数７〜１１個のポリシクロアルキル基
であり、Ｒ２はメチル又はエチルであり、Ｘは酸素又は
イミノであり、Ｙは５員又は６員の複素環、特に飽和又
は不飽和の５員又は６員の２個の窒素原子を有する複素
環で、この複素環は＝Ｏ又は＝Ｓで置換されていること
があり、当該複素環の水素を有する窒素原子はＣ1-5の
アルキル、Ｃ2-5のアルケニル、Ｃ1-5のアルカノイル、
ベンジル、フェニルエチル又はベンゾイルで置換されて
いてもよい。Ｙはさらに1,2,3-チアジアゾリル2,2-ジオ
キシドで、その窒素原子が場合によってはＣ1-5のアル
キル、Ｃ2-5のアルケニル、Ｃ1-5のアルカノイル、ベン
ジル、フェニルエチル又はベンゾイルで置換されている
もの、３個の窒素原子を有する二環の複素環であって各
環にそれぞれ１個の窒素原子を有しかつ１個の両核に共
通する核間窒素原子を有するものでもよい。
本発明には塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容される酸付加塩も含まれる。さらに、式
（Ｉ）の化合物の医薬組成物や、その抗鬱剤としての用
途も本発明の範囲に含まれる。さらにまた、式（Ｉ）の
化合物やその中間体の製造法、新規な中間体それ自身も
本発明の範囲に含まれる。当業者には知られているよう
に、本発明の化合物の多環の部分（Ｒ１）や複素環
（Ｙ）の部分には立体中心のあることがある。上記化合
物のラセミ体ないし偏左右異性体混合物、及び個々の光
学異性体もまた本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は治療指数が良好で、米国特許第4,19
3,926号に記載されロリプラムの一般名で知られる4-[3-
(シクロペンチロキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリ
ジノン等の既知の化合物に比べ顕著に催吐性が低いとい
う特徴を有する。
本発明はＹが以下に示すものである場合の式（Ｉ）の化
合物に関するものである。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは式（Ｉ）について定義したもの
と同じであり、Ｒ３は水素、Ｃ1-5のアルキル、Ｃ2-5の
アルケニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、Ｒ４
は水素、Ｃ1-5のアルキル、塩基性の基を持つことのあ
るＣ1-5のアルカノイル又はベンゾイルである。
Ｒ１で示されるＣ7-10のポリシクロアルキルの例は、 ビシクロ[2.2.1]ヘプチル ビシクロ[2.2.2]オクチル ビシクロ[3.2.1]オクチル トリシクロ[5.2.1.02,6]デシル トリシクロ[3.3.1.13,7]デシル インダニル であり、さらにその好適例は、 ビシクロ[2.2.1]ヘプチル-2 ビシクロ[2.2.2]オクチル-2 ビシクロ[3.2.1]オクチル-3 トリシクロ[5.2.1.02,6]デシル-4 トリシクロ[5.2.1.02,6]デシル-8 トリシクロ[3.3.1.13,7]デシル-2 インダニル-2 であって、Ｒ１として特に好適な具体例はビシクロ[2.
2.1]ヘプチル-2及びインダニル-2である。
上記の各々において、Ｘが酸素でＲ２がメチルであるも
のが一般に望まれる化合物である。
Ｒ１のそれぞれの場合について、Ｙの好適例は５員複素
環、二環の複素環及び飽和の６員複素環である。これら
の好ましい具体例は、前記したａ〜ｄ、ｇ及びｌ〜ｐで
あり、なかでもａ、ｇ及びｌ〜ｐがよい。
生物活性の観点からすれば、式（Ｉ）の化合物のうち、
エンド異性体よりもエキソ異性体の方が有望でよい。式
（Ｉ）の化合物でＲ１ないしＹの部分に不斉中心を持つ
ものにあっては、合成の便宜からして純粋な異性体とす
るよりも、特定の式（Ｉ）の化合物の異性体混合物の方
が好ましいことが多い。
本発明の式（Ｉ）の物質で、Ｘが酸素であり、Ｙが複素
環ａ，ｂ又はｃである場合の合成経路は以下の経路Ａに
示される。
経路Ａにおいて、（II）から（III）への反応はウィリ
アムソン合成で、フェノキシドイオンがハライドイオン
に求核置換する。この知られた手法は、フェノール性反
応剤（II）に不活性溶剤中で水酸化ないし炭酸アルカリ
のような塩基を反応させてフェノキシドイオンとするも
のである。反応系に不活性な溶媒とは、出発物質、中間
体、製品と反応せず目的物の収率低下をきたさないもの
で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ビス（2-メトキシエ
チル）エーテルがその好例である。Ｒ１Br又はＲ１Clの
ような適当なＲ１ハライドを150℃程度まで昇温してフ
ェノキシドイオンと反応させ、混合エーテル（III）を
常法で回収する。ここでポリシクロアルキルハライドの
エキソ及びエンド異性体を使うと、対応するエーテル
（III）の異性体混合物が生ずるので、必要に応じクロ
マトグラフィ等の常法で分離できる。
別法として、適宜のポリシクロアルカノール（Ｒ１OH）
とフェノール（II）とを、トリフェニルフォスフィンジ
エチルアゾカルボキシレートを水酸基活性剤として関与
反応せしめると、式（III）の混合エーテルが得られ
る。この反応はＴＨＦ等の不活性溶媒の中で進められ、
普通はジエチルアゾカルボキシレートをポリシクロアル
カノール、フェノール、トリフェニルフォスフィンのＴ
ＨＦ溶液に室温で添加して実施する。添加が完了した
ら、還流下に反応をほぼ完結せしめ、混合エーテルを常
法により回収する。
さらにまた、適宜のポリシクロアルカノンを炭化水素溶
媒中でp-トルエンスルホン酸の存在下に副生する水を除
去する条件で反応せしめ、ポリシクロアルキルケタール
を得る方法もある。このケタールを水素化リチウムアル
ミニウム（ＬＡＨ）／三塩化アルミニウムで還元して2-
ポリシクロアルキロキシフェノールとし、これを臭素化
して4-ブロモ-(2-ポロシクロアルキロキシ)-フェノール
を得、フェノール性水酸基の部分をＯＲ２エーテルとす
る。臭素の機能をホルミル基で代えるときは、ＴＨＦ中
でt-ブチルリチウムで処理し、ＤＭＦと急冷する。これ
らの反応はすべて常法により実施され、原料が入手でき
ぬないしは公知文献に記載がない場合には、以下に述べ
るような常法で合成できる。
式（IV）のアミノニトリル又はシアノアミンは、（II
I）のカルボニル基をアミノ、置換アミノ又はシアノ基
で置き換えるシュトレッカー合成で得られる。この操作
は、アルデヒド（III）の塩酸塩とした適宜のアミン
（又はアンモニア）及び青酸ナトリウムとの、エタノー
ル等の不活性溶媒中での同時反応である。雰囲気温度で
の反応収率は良好で、製品（IV）は常法で回収される。
式（Ｖ）の化合物は、（IV）の還元で得られる。周知の
ようにニトリルをアミンに還元するには多くの手法があ
り、貴金属又はラネーニッケルで接触水素化したり、Ｌ
ＡＨ、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジエチ
ルアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2-メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム等の水素化物によった
りできる。本発明における好適な還元剤は、DiBal-Hと
して知られる水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元反応は、シアノアミン（IV）のトルエン、ジクロヘ
キサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ヘプタン、ヘキサ
ン及びジクロルメタン等の不活性溶媒液を、DiBal-Hの
望ましくはシアノアミンに使ったのと同じ不活性溶媒の
溶液に加える。シアノアミンの還元剤への添加と終了後
2-4時間程度にわたる反応は-50℃以下といった低温で行
なわれ、その後０℃程度まで徐々に暖めて過剰の還元剤
を分解し、常法により製品を回収する。
Ｙが2-イミダゾリジノニル-5の場合に（Ｖ）の環化で
（Ｉ−ａ）を得るには、ジアミン（Ｖ）を不活性溶媒中
で、N,N′-カルボニルジイミダゾール又は1,1-カルボニ
ルジ-1,2,4-トリアゾールのＴＨＦ又はＴＨＦ／ベンゼ
ン溶液と20-65℃で処理する。ホスゲンも使用可能だ
が、上記の環化剤に比べ毒性がありより高い環化温度を
要するので好ましくない。Ｙが2-イミダゾリジンチオニ
ル-5の場合の式（Ｉ−ｂ）の対応するチオンは、環化剤
をN,N′-チオカルボニルジイミダゾールにして、同様に
処理する。Ｙが1,2,3-チアジアゾリル-5-2,2-ジオキサ
イドである式（Ｉ−ｃ）の場合は、スルファミドを環化
剤とする。反応はピリジン中で環流温度で行なわれ、完
結後、製品を常法により回収する。
Ｙが複素環ｆでＸが酸素である式（Ｉ）の化合物は、下
記の合成経路Ｂにより得られる。
式（IV）の反応剤は、式（III）の化合物から当業者に
知られた方法で合成する。好都合なものとしては、（II
I）をジョーンズ試薬（クロム酸硫酸混液）で酸化する
方法がある。アセトン中のベンズアルデヒド反応剤（II
I）に雰囲気温度で酸化剤を添加し、酸（VI）を常法に
より回収する。酸（VI）は次に常法により好ましくは低
級アルキル、特にメチルにエステル化し、エステルは約
二倍等量のメチルスルフィニルメチドナトリウム（水素
化ナトリウムとＤＭＳＯの反応による）とＴＨＦ中、約
0-10℃で処理して、β−ケトスルフォキサイド（VII）
を得る。ケトスルフォキサイド（VII）を酸水溶液中で
異性化（プメラ−転位反応）すると、ヘミメルカプター
ル（VIII）ができる。ヘミメルカプタールを酢酸第二銅
一水塩とクロロホルムのような不活性溶媒中で処理する
と、α−ケトアルデヒド（IX）となる。ケトアルデヒド
（IX）は、低級アルコール特にエタノール等の不活性溶
媒中で約20-50℃にてホルムアルデヒド及び水酸化アン
モニウムと反応させれば、式（Ｉ-f）に容易に変換し、
イミダゾールとなる。これを酸付加塩として単離するの
が便利である。
Ｘが酸素でＹが複素環ｅ，ｇ，ｈ，ｉ，ｍ又はｏの場合
の式（Ｉ）の化合物の合成は、合成経路Ｃによる。
合成経路Ｃにおいて、式（Ｘ）の反応剤は式（III）の
化合物から常法により得られる。即ち、例えば水素化硼
素ナトリウムによりアルデヒド官能基をヒドロキシメチ
ルに還元し、このアルコールをトリフェニルフォスフィ
ン／四臭化炭素で対応する臭素誘導体とし、得られた臭
素誘導体を青酸アルカリと反応させて（Ｘ）を得る。
（Ｘ）を中性不活性溶媒中で、活性メチレン基にアニオ
ンを生成するに十分な強さの塩基、例えば水素化ナトリ
ウムの存在下に蟻酸エチルと反応させて、式（XI）の化
合物とする。中性不活性溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、ヘキサン等の芳香族ないし脂肪族の炭化水素、ジ
オキサン、ＴＨＦ、ビス(2−メトキシエチル）エーテル
等のエーテルがよい。
（XI）の（XII）への変換は、低級アルカノールのよう
な不活性溶媒での約1-7kg／cm2の圧力、雰囲気温度での
ラネーニッケルによる水素添加によりなされる。貴金属
など他の触媒も使用可能だが、ニトリル基とともにホル
ミル基まで還元されかねないので、避けた方がよい。
（XII）の（Ｉ-e）への環化は、このエナミノアルデヒ
ド（XII）をヒドラジンと低級アルカノール溶媒中、約5
0-100℃で処理すれば容易に進行する。当業者に知られ
た方法でピラゾール誘導体ｅが単離される。
（Ｉ-g）の６員の複素環は、塩酸等の強酸及び不活性溶
媒中でのエナミノアルデヒド（XII）と尿素との反応で
得られる。不活性溶媒としては、低級アルカノールやジ
オキサン、テトラフラン、ビス（2-メトキシエチル）エ
ーテル及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類がよ
い。得られたピリミジノン（Ｉ-g）を次に還元して（Ｉ
-h）及び／又は（Ｉ-i）にする。
（Ｉ-g）をラネーニッケルとともに上述のごとき不活性
溶媒中で約50℃からその溶媒の還流温度までの温度で還
元すると、テトラハイドロピリミジノン（Ｉ-h）が得ら
れる。ラネーニッケルでの還元をさらに継続すると、ヘ
キサハイドロピリミジノン（Ｉ-i）が得られる。これら
の還元の際の水素圧は約1-7kg／cm2とすると、高い収率
を与える。必要とあれば、他の触媒、例えば貴金属触媒
も勿論使用可能である。
上記の方法に代わるものとして、式（Ｉ-i）の化合物は
適当な式（III）の3-Ｒ１Ｏ-4-Ｒ２Ｏ−ベンズアルデヒ
ドを、ピリジン等の不活性溶媒中で、ピペリジン、モル
フォリン、ピペラジン等のピリジンよりも強い塩基の存
在下に、シアノ酢酸と雰囲気温度から120℃まで、好ま
しくは50-100℃で反応させ合成する。3-(3-Ｒ１Ｏ-4-Ｒ
２Ｏフェニル）グルタロニトリルを常法、例えば反応混
合物を水中に注ぎ、酢酸エチル等の適宜の溶媒で抽出す
るといった方法で単離する。このグルタロニトリル誘導
体を、次に水性アセトン等の不活性溶媒中で０℃におい
て過酸化水素及び炭酸ナトリウムと反応させて、対応の
グルタラミドに変換する。反応混合物を雰囲気温度まで
徐々に暖め、完了まで攪拌する。この混合物を濃縮抽出
してジアミドを回収する。3-(3-Ｒ１Ｏ-4-Ｒ２Ｏ）グル
タラミドをピリジン等の不活性溶媒中で雰囲気温度にお
いてテトラ酢酸鉛により環化する。製品は抽出により回
収する。
式（Ｉ-m）及び（Ｉ-o）の化合物は、エナミノアルデヒ
ド（XII）から鉱酸の存在下にそれぞれ2-アミノピラゾ
ール又は2-アミノイミダゾールとの反応により合成す
る。溶媒としては、（Ｉ-g）の合成で述べた不活性溶媒
が使用可能だが、エタノールが好ましい。反応は、約50
℃から選択した溶媒の還流温度までの温度条件で行なわ
れる。
次記の合成経路Ｅは、Ｘが酸素でＹが複素環ｊ、ｋ、
ｌ、ｎ及びｐであるものにつき示す。
この経路において、式（III）の化合物は周知のグリニ
アル反応でカルビノール（XV）に変換する。このカルビ
ノールは、経路Ｂで式（VI）の化合物について述べたよ
うな条件の下にジョーンズ試薬で酸化して対応のケトン
とする。このケトンにジメチルアミノエチリデン基を導
入するための試薬であるトリスジメチルアミノメタンを
還流温度で反応させ、式（XVI）の化合物を得る。この
汎用反応剤は、本発明の（Ｉ-j）、（Ｉ-k）、（Ｉ-
l）、（Ｉ-n）及び（Ｉ-p）の複素環化合物の組立て骨
格として有用である。
（XVI）をエタノール性塩酸の中で尿素と反応させる
と、（Ｉ-j）若しくは複素環部分が次式の4-(4-ヒドロ
キシ-1,2,3,4-テトラハイドロ-2-ピリミジノン）である
関連化合物、 又は上述の両者の混合物が得られる。この（XVI）と尿
素との環化で何ができるかは、反応時間に依存する。環
流ないしその付近の温度での約１時間の反応では、主と
して複素環部分が（ja）である水和物が生ずる。加熱時
間を約２時間とすると、両者のほぼ等量混合物となる。
4-6時間と長くなると、（Ｉ-ja）の化合物が脱水された
（Ｉ-j）の化合物が主成分となる。
（Ｉ-j）の化合物をラネーニッケルないし貴金属触媒と
還元すると、式（Ｉ-k）又は（Ｉ-l）の化合物を与え
る。どちらになるかは、当業者には明らかなように、還
元の条件に依存する。
式（Ｉ-j）の化合物は、Ｙが（ja）である前駆水和物か
らエタノール性塩酸の中で水分除去が完了するまで加熱
することにより得られる。
式（Ｉ-p）及び式（Ｉ-n）の化合物は、（Ｉ-o）及び
（Ｉ-m）の合成に関して既述したようにして、それぞれ
（XVI）の化合物を2-アミノイミダゾール又は3-アミノ
ピラゾールと反応させれば、容易に得られる。
上記した反応経路と同様に操作して、式（Ｉ）の化合物
であってＸＲ１が−ＮＨ−Ｒ１であるものを得ることが
できる。その差異は、出発物質として合成経路Ａ〜Ｅに
おける3-ＯＲ１-4-ＯＲ２ジエステル反応剤に代えて、
適宜の3-ニトロ-4-ＯＲ２ベンズアルデヒド、3-ニトロ-
4-ＯＲ２ベンジルサイアナイド又は3-ニトロ-4-ＯＲ２
安息香酸を用いる点にある。これらの反応剤を上記反応
経路に組み入れると、式（Ｉ）の化合物におて−ＸＲ１
がニトロ基で置換されたものが得られる。このニトロ基
を酸化白金／水素の使用等の常法でアミノに還元する
と、対応のアミノ誘導体が得られる。適宜のポリシクロ
アルキルケトンによりこのアミノ誘導体を当業者に知ら
れた方法で環元アルキル化すると、アミノ基が−ＮＨ−
Ｒ１に変換された式（Ｉ）の化合物が得られる。
式（Ｉ）の化合物で塩基性の基を持つものについての酸
付加塩は、式（Ｉ）の化合物を好ましくは少なくとも部
分的に溶かすような溶媒中で、式（Ｉ）の化合物に化学
量論的な量の適宜の酸を添加することにより、容易に得
られる。酸付加塩は、溶媒系に可溶であれば溶媒の蒸発
により、又は塩の非溶媒を加えて反応溶媒から沈澱させ
ることにより回収する。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、カルシウム非依存性
環状アデノシン−燐酸ホスホジエステラーゼ阻害剤とし
て機能し、抗鬱剤として有用である。これらの物質のカ
ルシウム非依存性環状アデノシン−燐酸ホスホジエステ
ラーゼ阻害剤としての効能は、Davis著のBiochimica et
Biophysica Acta.797,354-362(1984)の方法により定量
した。それによると、カルシウム非依存性及び依存性ホ
スホジエステラーゼ（IPDE及びDPDE）は、雌のスプレー
グ・ドーリーネズミの大脳皮質から、まず１mMのMgC
l２、３mMの2-メルカプトエタノール及び0.1mMのＥＧＴ
Ａ（エチレングリコール−ビス-(β−アミノエチルエー
テル）-N,N′−四酢酸）をも含むpH7.5の20mMトリス試
薬−塩酸緩衝液中において、脳組織を均質化することに
より得られる。均質化したものを105,000×ｇで60分遠
心分離し、酵素含有の上澄液をSephadex G-200カラムに
通してIPDEをDPDEから分離する。二種のホスホジエステ
ラーゼを、それぞれcalmodulin-Sepharoseカラムで親和
力クロマトグラフィーによりさらに精製する。
ホスホジエステラーゼの活性は、トリス試薬−塩酸のpH
7.5緩衝液（５μモル）、MgCl2（0.5μモル）及び[3H]c
AMP(New England Nuclear,NET-275)とを含む反応混合物
0.1ｍを用いて評価する。cAMPの最終濃度は1.0μモル
であり、[3H]cAMPの400,000dpmを含む。媒体又は阻害剤
１０μｌと新鮮なIPDEかDPDE又はその煮沸酵素をトリス
試薬−塩酸／MgCl2緩衝液中の基質80μｌに加える。反
応混合物を８時間37℃に保温し、熱水浴に２分間漬けて
cAMPの加水分解を停止する。0.1ＭのHeps(N-2-ヒドロキ
シエチルピペラジン-N′-2-エタンスルホン酸）−0.1Ｍ
の塩化ナトリウムのpH8.5緩衝液中の0.5mMの5′-AMP0.5
ｍからなるキャリアの5′AMPを加え、保温管の内容物
をポリアクリルアミド−ボロネート親和ゲル（BIO-RAD
Affi-Gel 601 Boronate Gel）のカラムに通す。未反応
の[3H]cAMPは、ゲルから7.5ｍの0.1M Heps-Nacl緩衝
液で溶出し、求める[3H]5′-AMPは７ｍの50mM酢酸ナ
トリウムpH4.8緩衝液で溶出する。後者の１ｍを取っ
て液体閃輝計数管で放射性5′-AMPの含量を測定する。
離脱、不安、思考障害及び妄想に特徴づけられる、鬱病
及びその他種々の神経的及び精神的不調の治療に用いら
れる場合には、式（Ｉ）の化合物は単独で、又は医薬上
許容される賦形剤若しくは稀釈剤との医薬組成物の形で
用いられる。これらの服用には経口投与が望ましいが、
不活性な稀釈剤又は増量剤等の適宜の医薬賦形剤を用い
て、錠剤、粉剤、カプセル等の剤形に成型する。例えば
錠剤には、枸櫞酸ナトリウム等の各種賦形剤や、澱粉、
アルギン酸、ある種の複雑なケイ酸塩等の各種崩壊剤と
を、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及びアカシ
ア等の結合剤と共に用いる。加えて、ステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び滑石等の潤滑剤
はしばしば錠剤化の目的に有用である。同種の固体成分
をソフト及びハードに充填したゼラチンカプセルに充填
剤として使うこともできる。この目的のための成分とし
は、ラクトース即ち乳糖や高分子量ポリエチレングリコ
ールがある。
経口投与の際の式（Ｉ）の有効成分の日量は約0.1-10mg
で、非経口投与（好ましくは静脈ないし筋肉注射）の際
は約0.01-5mgである。特定の患者に最適の用量について
は、担当の医師がその患者の病状ないし当該医薬に対す
る適応性等の要素を勘案して最終的に決定する。
本発明の化合物の抗鬱特性は、Porsoltら著のArch.Int.
Pharmacodyn.227,327-336(1977)に記載の絶望的パラデ
ィグム異常により評価される。
この方法では、水を入れた退路のない狭い円筒にマウス
を強制的に泳がせて鬱状態を誘導する。次にマウスに経
口で試験化合物を注入し、その30分後に25℃の水800ｍ
を含む１リットルの標準ガラスビーカーに移す。観察
者は被験動物の可動性を、水中に入れてから２分後から
始め30秒間隔で５分間（0=動く、1=動かない）で評価す
る。体重20-25ｇの雄のCD（チャールスリバー）マウス1
0匹を検体として用いる。各化合物は、0.9%の塩水（90
％）、DMSO（5%）及びemul４（5%）を含む溶液（ないし
は媒体）として投与する。各医薬は、すべて１kgあたり
10ｍの容量を注射する。媒体のみを与えたマウスは、
典型的には水泳指数９であるが、抗鬱剤により動きの止
まる程度は減少し、水泳指数は低下する。
第二の評価法としてKoeらのJ.Pharmacol.Exp.Thcrap.22
6,686-700(1983)記載の、被験医薬がマウスのレセルピ
ン低温症を妨げる能力を調べるものがある。この試験で
はマウスを20℃の雰囲気温度で収納室に入れる。この収
納室は厚紙を底に敷いたプラスチックの個室で、各マウ
スはレセルピン1.0mg／kgを皮下注射され、18-19℃で18
時間放置される。直腸体温を確認し、その後直ちに塩水
ないし当該医薬で処理される。通常二回目の注射後の1,
2,4時間後に再度直腸で検温する。結果はレセルピン抑
圧温度の平均増加として、百分率ないし絶対値で示され
る。典型的には、レセルピンで前処理したマウスは媒体
を与えられてから４時間後に、平均して約20-22℃の直
腸温度を示す。既知の抗鬱剤であるデシプラミン10mg／
kgを経口投与すると、約30-33℃と約40-50%の増加を示
す。式（Ｉ）の化合物を服用すると、被験マウスの直腸
温度に増加をもたらす。
式（Ｉ）の化合物はロリプラムに比べ催吐性が低く、こ
の点でロリプラムよりも優れている。嘔吐の状況は、犬
を被験動物として、これに当該医薬の10mg／ｍエタノ
ール溶液を蒸溜水で最終容積まで稀釈したものを投与す
る。最終溶液のエタノール濃度は10％を超えぬようにす
る。この溶液の２ｍ／体重kgの一定量を経口的に強制
摂取せしめ、犬の嘔吐の有無を観察する。嘔吐が起これ
ば、注入から嘔吐までの経過時間を記録する。服用後30
分以内に嘔吐がなければ、次の検体については用量を増
す。ロリプラムの場合の最低有効量に基づき、100μｇ
／kgの用量から試験を始める。
以下に述べる各実施例と調製法は、さらに詳細な説明の
目的のみのものである。１Ｈ核磁気共鳴スペクトルの数
値の報告においては、ピークの形状につき以下の略号が
用いられる：bs，広いシングレット、s,シングレット、
d,ダブレット、t,トリプレット、q,カルテット、m,マル
チブレット。実施例と調製法においては、それぞれの反
応における収率を最適化する検討は特に行なわなかっ
た。
以下の実施例の表題化合物は、本願発明化合物の合成用
中間体に相当するものである：１，２，９，10，12，1
3，15，16，18，19，21，23，24，26，27，29，30，3
2，33，36，37，39，40，42，43，45，46，48，49，5
0，51，56，57，59，60，66。
実施例１ α−Ｎ−メチルアミノ−３−（ビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンゼンアセ
トニトリル 調製物Ｚのビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルエ
ーテル（3.5ｇ，0.014モル）を50ｍのエタノール中に
溶解し、かつこれに青酸ナトリウム（0.736ｇ，0.015モ
ル）およびメチルアミン塩酸塩（1.0ｇ，0.015モル）を
添加し、これを室温にて18時間撹拌した。この反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、エチルエーテ
ル(3×30ｍ）で抽出した。有機層を合して飽和塩化ナ
トリウム溶液(3×30ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、過しかつ減圧下で濃縮して、シアノアミ
ン4.15ｇ（〜100％）を透明油状物として得た。このシ
アノアミンをビシクロアルキルエーテルの７：３のエン
ド：エキソ混合物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2-6.8(m,3H)，4.72(bs,
1H)，4.6-4.7(m,0.7H)［エンド］，4.2-4.3(m,0.3H)
［エキソ］，3.9(bs,3H)，3.5(m,1H)，2.6(bs,3H)，2.7
-1.0(m,10H) 同様にして次の変換を行なった： ３−（エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デ
セ−８−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
の対応のアミノニトリルに89.4％の収率で変換された；1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.1-6.81(m,3H)，4.7(bs,
1H)，4.6(m,1H)，3.9(s,3H)，2.6(s,3H)，2.8-1.0(m,14
H); ３−（エキソ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デ
セ−４−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
が97.2％収率で対応のアミノニトリルに変換された。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.1(m,2H)，6.9(m,1H)，
4.9(m,1H)，4.75(s,1H)，3.9-(s,3H)，2.65(s,3H)，2.6
(m,2H)，2.3-1.2(m,12H); ３−エキソ−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イルオキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドがほ
ぼ定量的収率で対応のアミノニトリルに変換された：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4-6.9(m,7H)，4.6(bs,1
H)，4.4(m,1H)，3.9(s,3H)，3.6(bs,1H)，3.4(bs,1H)，
3.35(bs,1H)，2.5(bs,3H)，2.25(m,1H)，1.95(m,3H); ３−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドが
定量的収率で対応のアミノニトリルに変換された；1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2-6.95(m,6H)，6.8(m,1
H)，5.1(m,1H)，4.7(bs,1H)，3.7(bs,1H)，3.61(bs,3
H)，3.2(bs,1H)，2.6(s,3H)，2.5(m,1H)，1.9(m,1H)，
1.8(m,1H)，1.25(m,1H); ３−エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デセ
−８−イルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドが
95.4％収率で対応のアミノニトリルに変換された；1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.7(m,3H)，4.7(m,1
H)，4.45(bs,1H)，3.87，3.85(s,3H)，［2-メトキシ
ル］，2.5(bs,3H)，2.2-2.5(m,14H). 実施例２ ２−メチルアミノ−２−［３−（ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］エチルアミン １の火炎乾燥した丸底フラスコへ水素化ジイソブチル
アルミニウム（DiBal-H，トルエン中の1.5モル溶液46.6
ｍ，0.07モル）と150ｍの乾燥トルエンとを加え
た。このハイドライド溶液を−78℃まで冷却し、これへ
実施例１のシアノアミン（4.00ｇ，0.014モル）を乾燥
トルエン250ｍ中の溶液として１時間かけて滴加し
た。この反応物を−78℃にて２時間撹拌しかつ０℃まで
徐々に加温し、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液
（10ｍ）を滴加して徐々に停止させた。ガスの発生が
もはや見られなくなった時、追加40ｍの酒石酸塩溶液
を慎重に添加し、かつ反応物を室温まで加温した。この
反応スラリーを150ｍのエチルエーテルで希釈しかつ
水層をエチルエーテル(2×50ｍ）で抽出した。エーテ
ル層を合して飽和酒石酸塩溶液(2×50ｍ）と水(2×50
ｍ）と飽和塩化ナトリウム溶液(2×50ｍ）とで洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、過しか
つ減圧濃縮して3.19ｇ（78.5％）のジアミンを淡黄色油
状物として得た。このジアミンはビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシエーテルの７：３のエン
ド：エキソ混合物として得られた。
同様にして次の２−メチルアミノ−２−［３−（Ｒ
１Ｏ）−４−メトキシフェニル］エチルアミンを適当な
反応剤から製造した； Ｒ１Ｏ＝エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ（39％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2-6.7(m,7H)，5.2(m,1
H)，3.7(m,1H)，3.6(s,3H)，3.2(m,2H)，2.85(m,2H)，
2.5(m,1H)，2.4(s,3H)，1.9(m,1H)，1.8(m,1H)，1.2(m,
1H); Ｒ１Ｏ＝エキソ−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ（94.5％収率）； Ｒ１Ｏ＝エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］
デセ−４−イルオキシ（96％収率）；1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8-6.7(m,3H)，4.75(m,1
H)，3.78(m,1H)，3.38(m,1H)，2.8(m,2H)，2.3(s,3H)，
2.4-.9(m,14H).1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.7-7.0(m,3H)，4.6(m,0.
7H)，4.2(m,.3H)，3.8(bs,3H)，3.64(bs,1H)，3.33(m,1
H)，2.7-2.85(m,2H)，2.3(bs,3H)，2.5-1.0(m,10H). 同様にして次のジアミンを適当な反応剤から製造した：
２−メチルアミノ−２−［３−（エンド−トリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−８−イルオキシ）−４
−メトキシフェニル］エチルアミン（ほぼ定量的収
率）；1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.8(m,3H)，5.7(m,1
H)，3.9(s,3H)，3.5(m,1H)，3.0-1.0(m,19H). ２−メチルアミノ−２−［３−（エンド−トリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−４−イルオキシ）−４
−メトキシフェニル］エチルアミン（76.62収率）。
実施例３ １−メチル−５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−
イミダゾリジノン 実施例２のジアミン（3.19ｇ，0.011モル）を乾燥テト
ラヒドロフランに溶解させ、かつ１，１−カルボニルジ
イミダゾール（2.67ｇ，0.0165モル）で処理した。反応
物を室温にして24時間撹拌した。この反応混合物を50ｍ
の水中に注ぎ込み、かつ酢酸エチル(2×30ｍ）で抽
出した。有機層を合して１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(2×
30ｍ）と１Ｎ塩酸(2×30ｍ）と水(2×30ｍ）と飽
和塩溶液(3×30ｍ）とで洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、過し且つ減圧濃縮して透明油状
物を得、これをエーテルですりつぶして622mg(17.8％）
のイミダゾリジノンを白色固体として得た。
MP：142〜144℃。この物質は２対のジアステレオマの混
合物を示した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.7-6.85(m,3H)，5.7(bs,
1H)，4.6(m,.7H)，4.4(m,1H)，4.2(m,.3H)，3.82(s,2.1
H)，3.80(s,.9H)，3.68(dd,J=11.5Hz,J=8HZ)，3.21(dd,
J=11.5,J=8,1Hz)，2.6(s,3H)，2.6-1.0(m,,10Hz).13 C NMR(63 MHz,CDCl3):δ163.2，149.8，148.7，131.
7，119.3，113.2，112.3，112.2，112.0，78.9，78.8，
62.84，62.81，56.15，56.0，47.5，41.1，40.5，39.
9，37.2，37.1，36.7，35.4，35.3，29.4，28.74，28.7
0，28.3，24.2，20.7(30ライン）． MS：Ｍ+＝316.0，222.1，95 同様にして、次のイミダゾリジノンを適当なジアミンの
環化によって製造した： １−メチル−５−［３−（エンド−トリシクロ［５．
２．１．０２，６］デセ−８−イルオキシ）−４−メト
キシフェニル］−２−イミダゾリジノン（20.7％収
率）。
MP＝149-152℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.8(m,3H)，5.15(bs,
1H)，4.65(m,1H)，4.5(m,1H)，3.9(s,3H)，3.75(m,1
H)，3.25(m,1H)，2.7(s,3H)，2.8-1.0(m,14H). Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての計算値356.2099に対
し、ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）で実測した分子量35
6.2120。
分析値： １−メチル−５−［３−（エキソ−トリシクロ［５．
２．１．０２，６］デセ−４−イルオキシ）−４−メト
キシフェニル］−２−イミダゾリジノン（11.42％収
率）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，6.1(bs,1H)，
4.8(m,1H)，4.4(m,1H)，3.8(bs,3H)，3.7(m,,1H)，3.2
(m,1H)，2.6(s,3H)，3.6-1.2(m,14H).13 C NMR(75.43MHz，CDCl3）：δ163.3，150.1，148.2，
131.9，119.6，113.6，112.1，83.4，56.0，47.5，43.
2，42.3，40.6，32.7，29.6，28.7，23.2，（17ライ
ン）． Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３につき計算した値： Ｃ，70.75；Ｈ，7.91；Ｎ，7.86． 実測値：Ｃ，68.76；Ｈ，7.61；Ｎ，8.35． １−メチル−５−［−３−エンド−ベンゾビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−２−イミダゾリジノン13.7％収率）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2-7.05(m,4H)，6.8(m,3
H)，5.1(m,1H)，4.85(bs,1H)，4.45(m,1H)，3.7(m,1
H)，3.68(m,1H)，3.4(m,1H)，3.25(m,1H)，2.65(s,1
H)，2.45(m,1H)，1.9(m,1H)，1.8(m,1H)，1.25(m,1H)； １−メチル−５−［−３−（エキソ−ベンゾシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−２−イミダゾリジノン（約17％収率）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2-7.1(m,4H)，7.0-6.9
(m,4H)，4.5(m,1H)，4.4(m,1H)，3.9(s,1H)，3.75(m,1
H)，3.6(bd,1H)，3.4(bs,1H)，3.25(m,1H)，2.67+2.65
(s,3H)，2.25(m+1H)，1.95(m,3H)． Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３についての計算値： Ｃ，72.50；Ｈ，6.63；Ｎ，7.68． 実測値：Ｃ，71.73；Ｈ，6.78：Ｎ，7.28． １−メチル−５−［３−（エンド−トリシクロ［５．
２．１．０２，６］デセ−４−イルオキシ−４−メトキ
シフェニル］−２−イミダゾリジノン（7.2％収率）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8-6.7(m,3H)，5.75(bs,
1H)，4.75(bs,1H)，4.42(m,1H)，3.83(s,3H)，3.72(m,1
H)，3.28(m,1H)，2.65(s,3H)，2.3-0.9(m,14H)．13 C NMR(75.4MHz，CDCl3）：δ163.2，150.8，147.8，1
31.8，120.0，114.5，112.4，82.5，62.8，56.2，47.
6，46.2，40.4，37.7，31.8，28.8，28.5(17ライン）。
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての計算値： Ｃ，70.75；Ｈ，7.91；Ｎ，7.86． 実測値：Ｃ，69.74；Ｈ，7.93；Ｎ，7.48． 実施例４ １−ｎ−ブチル−３−メチル−４−［３−（ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−２−イミダゾリジノン 実施例３のイミダゾリジノン（0.5ｇ、1.58ミリモル）
を20ｍのＴＨＦおよび５ｍのＤＭＧに溶解させ、水
素化ナトリウム（41mg，1.73ミリモル）で処理し、０℃
まで冷却しかつｎ−イオドブタン（0.581ｇ，3.15ミリ
モル）で処理した。反応物を徐々に室温まで加温し、か
つ24時間撹拌した。次いでこれを水で希釈しかつエーテ
ルで抽出した。有機層を水と塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ
４で脱水し、過しかつ減圧濃縮した。生成物をエーテ
ルですりつぶして211mg（35.8％）の生成物を得た。こ
の物質は７：３のエンド／エキソ異性体混合物であっ
た。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ３についての計算値： Ｃ，70.93；Ｈ，8.66；Ｎ，7.52． 実測値：Ｃ，69.95；Ｈ，8.66；Ｎ，7.43． 実施例５ １−アセチル−３−メチル−４−［３−ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル）−２−イミダゾリジノン 実施例４の手順を反復したが、ただしｎ−イオンブタン
の代りに適当量の塩化アセチルを使用して標記化合物を
29.3％収率で得た。
分析値（半水和物として）： Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ41/2Ｈ２Ｏについての計算値： Ｃ，65.44；Ｈ，7.41；Ｎ，7.63． 実測値Ｃ，65.36；Ｈ，7.29；Ｎ，7.00． 実施例６ １，３−ジメチル−４−［３−ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
２−イミダゾリジノン 実施例４の手順を反復したが、ただしｎ−イオンブタン
の代りに化学量論量のイオドメタンを使用して標記化合
物を56.3％収率で得た。
分析値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ3についての計算： Ｃ，68.86；Ｈ，7.90；Ｎ，8.45． 実測値：Ｃ，68.57；Ｈ，7.87；Ｎ，8.14． 実施例７ ２−メチル−３−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，
２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド 実施例２のジアミン（3.3ｇ，11.37ミリモル）を180ｍ
の乾燥ピリジン中に溶解させかつスルファミド（1.36
ｇ，14.22ミリモル）で処理した。この反応混合物を加
温して還流させ、かつ15時間還流させた。反応物を室温
まで冷却しかつ500ｍのエチルエーテルで希釈し、さ
らに５×100ｍの水と５×100ｍの１Ｎ ＨＣｌと２
×200ｍの水とで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、過しかつ減圧濃縮した。粗製残留物を
ＳｉＯ２上でクロマトグラフにかけ、50％酢酸エチル／
ヘキサンを溶出剤として使用した。適当なフラクション
を集めかつ濃縮して1.35ｇ（33.7％）の環式スルファミ
ドを橙色固体とした得た。
MP：55.57℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.7(m,3H)，4.7-4.5
(m,1.5H)，4.3-4.1(m,1.5H)，3.8(bs,3H)，3.65(m,1
H)，3.3(m,1H),，2.51(bs,3H)，2.6-1.0(m,10H)。
HRMS実測＋352.1457：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓとしての
計算値352.1466． 実施例８ １−メチル−５−［３（ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−イ
ミダゾリジンチオン 実施例２のジアミン（2.3ｇ，7.93ミリモル）を65ｍ
のテトラヒドロフラン中に溶解させ、かつＮ，Ｎ−チオ
カルボニルイミダゾール（1.76ｇ，9.91ミリモル）で処
理した。反応物を室温にて41時間撹拌した。この反応物
を250ｍのエチルエーテルで希釈した後処理した。回
収した有機層を１×80ｍの水と２×100ｍの0.5Ｎ
ＮａＯＨ溶液と２×100ｍの0.5Ｎ ＨＣ溶液と１×
100ｍの水とで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、過しかつ減圧濃縮した。粗製残留物を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し、50％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使用し
た。適当なフラクションを回収しかつ濃縮して1.70ｇ
（65.5％）のチオイミダゾリジノンの７：３エンド：エ
キソ混合物を淡黄色固体として得た。
MP：149-150.5℃1 H NMR(250 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.7(m,3H)，6.15(bs,
1H)，4.7(m,1H)，4.6(m,7H)，4.2(m,.3H)，3.9(m,3H)，
3.86(s,2.1H)，3.83(s,.9H)，3.42(m,1H)，2.93(bs,3
H)，2.6-1.1(m,10H). HRMS実測Ｍ＋332.1559：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２ＳＯ２として
の計算値332.1583 実施例９ α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エキソ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ゼンアセトニトリル ３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（4.22ｇ，
17.0ミリモル）を60ｍのエタノール中に溶解させ、か
つメチルアミン塩酸（1.40ｇ，21.27ミリモル）と青酸
ナトリウム（1.04ｇ，21.27ミリモル）とで処理した。
反応物へ15ｍの水を添加して混合物を均質にした。こ
の反応物を室温にて72時間撹拌した。反応物を250ｍ
のエチルカーテルで希釈して後処理し、かつ３×100ｍ
の水と１×100ｍの飽和塩化ナトリウム溶液とで洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、過しか
つ減圧濃縮して4.45ｇ（91％）のアミノニトリルを透明
な淡黄色油状物として得た。1 H NMR(300MHz，CDCl3）：δ7.1-6.8(m,3H)，4.7(bs,1
H)，4.25(m,1H)，3.88(s,3H)，2.56(s,3H)，2.5-1.0(m,
10H)． 実施例10 ２−メチルアミノ−２−［３−（エキソ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］エチルアミン 実施例９のエキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イルオシ−アミノニトリル（4.45ｇ，15.56ミリモ
ル）を100ｍの乾燥トルエン中に溶解させ、かつこれ
をトルエン300ｍ中のDibal-Hの−78℃溶液（70.01ミ
リモル）に添加した。反応物を−78℃にて４時間撹拌し
た。冷却浴を除去し、かつ反応物に100ｍの飽和酒石
酸ナトリウム／カリウム溶液を徐々に滴加して停止させ
た。反応物を徐々に室温まで加温しかつ500ｍの酢酸
エチルで希釈した。層を分離させ、かつ水層を塩化ナト
リウムで飽和させ、１×100ｍの塩化メチレンで抽出
した。回収した有機層を１×100ｍの飽和酒石酸ナト
リウム／カリウム溶液と２×100ｍの飽和塩化ナトリ
ウム溶液とで洗浄した。有機層を炭酸カリウムで脱水
し、過しかつ減圧濃縮して4.0ｇ（90％）のエキソ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ−ジア
ミンを透明な粘性油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.83(m,3H)，4.22(bd,1
H)，3.83(s,3H)，3.38(m,1H)，2.84(m,2H),2.3(s,3H)，
2.5-1.0(m,10H)． 実施例11 １−メチル−５−［３−（エキソ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−２−イミダゾリジノン 実施例10のエキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イルオキシ−ジアミン（4.0ｇ，13.79ミリモル）を17
0ｍのテトラヒドロフラン中に溶解させ、かつＮ，Ｎ
−カルボニルジイミダゾール（2.8ｇ，17.24ミリモル）
で処理した。反応物を室温にして40時間撹拌した。この
反応混合物を300ｍのエチルエーテルで希釈して後処
理し、かつ１×100ｍの水と１×100ｍの0.5Ｎ水酸
化ナトリウム溶液と１×100ｍの0.5Ｎ ＨＣ溶液と
１×100ｍの水とで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、過しかつ減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
50％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使用した。適
当なフラクションを集め、かつ減圧濃縮して1.60ｇ（3
6.7％）のイミダゾリジノンを白色粉末として得た。
MP 148-151℃．1 C NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，5.3(3,1H)，
4.4(m,1H)，4.2(bd,1H)，3.80(s,3H)，3.68(dd,J=11.5H
z,J=8Hz)，3.21(dd,J=11.5Hz,J=8.1Hz)，2.6(s,3H)，2.
5-1.0(m,10Hz)．13 HCNMR(63MHz,CDCl3）：δ163.12，150.03，147.63，1
31.67，119.43，119.35，112.92，112.82，112.02，81.
04，62.74，56.0，47.46，41.0，39.79，35.33，35.2
3，28.63，28.25，24.15（20ライン）． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋316.1816：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値316.1787 実施例12 α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エンド−ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ゼンアセトニトリル 実施例１の手順にしたがい、アルデヒド（調製物ＡＡ）
（3.46ｇ，14.06ミリモル）からアミノニトリルを作成
して3.8ｇ（95％）の生成物を得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.75(m,3H)，4.62(b
s,1H)，4.7-4.5(m,1H)，3.82(s,3H)，2.65(m,1H)，2.6
(bs,3H)，2.3(m,1H)，2.05(m,2H)，2.2-1.1(m,6H)． 実施例13 ２−メチルアミノ−２−［３−（エンド−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］エチルアミン 実施例12のアミノニトリル（3.8ｇ，13.28ミリモル）か
ら実施例２の手順にしたがいジアミンを作成して3.9ｇ
（〜100％）の生成物を得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.7(m,3H)，4.7(m,1
H)，3.91(s,3H)，3.96(m,1H)，2.96(m,2H)，2.6(m,1
H)，2.3(bs,3H)，2.3-1.0(m,9H)． 実施例14 １−メチル−５−［３−（エンド−ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−２−イミダゾリジノン 実施例４の方法にしたがい実施例13のジアミン（3.9
ｇ，13.44ミリモル）からイミダゾリジノンを作成して
1.6ｇ（38％）の生成物を白色固体として得た。
MP：148-149.5℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.65(m,3H)，4.6(m,
1H)，4.45(m,1H)，3.83(s,3H)，3.68(m,1H)，3.2(m,1
H)，2.6(s,3H)，2.55(m,1H)，2.3-1.1(m,9H)．13 C NMR(63MHz，CDCl3）：δ163.1，149.9，148.8，13
1.7，119.3，112.4，112.26，112.11，79.01，62.82，6
2.84，56.21，47.5，40.61，37.26，37.23，37.13，36.
77，29.42，28.76，28.73，27.32，29.74(23ライン）． 上記ＮＭＲスペクトルには離隔位置のジアステレオマに
よる若干の重複が見られる。
実施例15 α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エキソ−ビシクロ［２．
２．２］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ゼンアセトニトリル 調製物ＢＢのビシクロ［２．２．２］オクチルエーテル
（3.30ｇ，12.7ミリモル）を50ｍのエタノール中に溶
解させ、かつこれへメチルアミン塩酸塩（1.28ｇ，19ミ
リモル）と青酸ナトリウム（930ｍ，19ミリモル）と
を添加した。この懸濁物へ、反応混合物が透明になるま
で水を滴加した。反応物を15時間撹拌し、次いで追加の
メチルアミン塩酸塩（320mg，4.75ミリモル）および青
酸ナトリウム（232mg，4.75ミリモル）で処理した。反
応物を室温にて24時間撹拌した。反応物を250ｍのＨ
２Ｏと250ｍのエチルエーテルとで希釈した。得られ
た水層を100ｍのエーテルで再抽出し、かつ有機層を
合して１×200ｍの１Ｎ ＮａＯＨ溶液と２×200ｍ
の水と１×100ｍの塩水とで洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで脱水し、過しかつ減圧濃縮して3.80ｇ
（〜100％）のアミノニトリルを粘性油状物として得
た。これを、さらに精製することなく実施例16に使用し
た。
実施例16 ２−メチルアミノ−２−［３−（エキソ−ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］エチルアミン −78℃のトルエン140ｍにおけるDibal-H(64.5ミリモ
ル）の溶液へ、実施例15のシアノアミン（3.80ｇ，12.7
ミリモル）を１時間かけて50ｍのトルエン中の溶液と
して滴加した。添加が完了した後、反応物を−78℃にて
さらに、1.5時間撹拌した。この反応混合物を−78℃に
て酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（５ｍ）で停
止させ、かつ徐々に室温まで加温した。次いで反応物を
さらに100ｍの飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を
滴加して処理し、かつ15時間撹拌した。懸濁物を100ｍ
の酢酸エチルで希釈した。水層を塩化ナトリウムで飽
和させ、かつ２×100ｍの酢酸エチルで抽出した。集
めた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、過しかつ減圧濃縮して3.14ｇ（81％）のアリール
ジアミンを粘性油状物として得た。これを実施例17の工
程にそのまま使用した。
実施例17 １−メチル−５−［３−（エキソ−ビシクロ［２．２．
２］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−２−イミダゾリジノン 実施例16のアリールジアミン（3.14ｇ，10.3ミリモル）
を100ｍの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、これ
をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（2.09ｇ，12.9ミ
リモル）で処理しかつ室温にて90分間撹拌した。この反
応混合物を200ｍのエチルエーテルで希釈し、かつ１
×50ｍの2.5％ＨＣ溶液と１×50ｍの水と１×50
ｍの１Ｎ ＮａＯＨ溶液と１×50ｍの水と１×50ｍ
の塩水とで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、
過し、かつ減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２（32〜64
メッシュ）でクロマトグラフにかけ、20％ヘキサン／80
％酢酸エチルを溶出剤として使用した。適当なフラクシ
ョンを集め、かつ減圧濃縮して、1.10ｇ（32％）のイミ
ダゾリジノンを白色固体として得た。
MP：142-146℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.65(m,3H)，5.4(b
s,1H)，4.45-4.3(m,2H)，3.8(s,3H)，3.65(m,1H)，3.2
(m,1H)，2.55(bs,3H)，2.1-1.2(m,12H)．13 C NMR(75.6MHz，CDCl3）：δ163.2，163.14，150.4
6，150.43，147.9，131.7，119.68，119.63，113.54，1
13.4，112.3，76.24，76.18，62.86，62.80，62.76，5
6.22，47.61，34.86，28.80，28.41，25.37，24.62，2
3.42，19.21（25ライン）． 上記ＮＭＲスペクトルには離隔位置のジアステレオマに
よる若干の重複が見られる。
ＨＲＭＳ実測Ｍ＋330.1943：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値330.1924 実施例18 α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エキソ−ビシクロ［３．
２．１］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ゼンアセトニトリル 調製物ＣＣのアリールエーテルアルデヒド（1.68ｇ，6.
46ミリモル）を50ｍのエタノール中に溶解させ、かつ
青酸ナトリウム（0.379ｇ，7.75ミリモル）およびメチ
ルアミン塩酸塩（0.519ｇ，7.75ミリモル）で処理し
た。反応物を室温にて24時間撹拌した。この反応物を飽
和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、かつ水50ｍで希釈
した。水層を３×30ｍのエチルエーテルで抽出した。
有機層を合し、これを２×30ｍの水および２×30ｍ
の塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ減
圧濃縮して1.65ｇ（89.5％）のアミノニトリルを透明な
橙色油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.05-6.75(m,3H)，4.65(b
s,1H)，4.45(m,1H)，3.83(s,3H)，2.55(bs,3H)，2.3(m,
1H)，2.05(m,1H)，1.8-1.3(m,10H)． 実施例19 ２−メチルアミノ−２−［３−（エキソ−ビシクロ
［３．２．１］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］エチルアミン 乾燥トルエン200ｍ中のジイソブチルアルミニウムハ
イドライドの溶液（20.25ｍの1.5モルのトルエン中の
溶液、0.028モル）を−78℃まで冷却し、かつトルエン2
5ｍ中の実施例18によるアミノニトリル（1.65ｇ，5.7
6ミリモル）の溶液で滴下処理した。15時間かけて添加
を終了させ、かつ反応物を−78℃にて２時間撹拌した。
反応物を０℃まで加温し、かつ50ｍの飽和酒石酸ナト
リウムカリウム溶液で停止させた。有機層を分離し、か
つ水層を３×30ｍのエーテルで抽出した。有機層を分
離し、かつ水層を３×30ｍのエーテルで抽出した。有
機層を合しかつ３×30ｍの希釈酒石酸ナトリウムカリ
ウム溶液と３×30ｍの塩水とで洗浄した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して0.95ｇ
（54.5％）のジアミンを透明な黄色油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.75(m,3H)，4.45(m,
1H)，3.8(s,3H)，3.4(m,1H)，2.85(m,2H)，2.32(s,3
H)，2.2-1.4(m,12H)． 実施例20 １−メチル−５−［３−（エキソ−ビシクロ［３．２．
１］オクト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−２−イミダゾリジノン 実施例19のアリールジアミン（0.95ｇ，3.14ミリモル）
を30ｍの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、かつ
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（0.76ｇ，4.71ミリ
モル）で処理した。反応物を室温にて18時間撹拌し、次
いで30ｍの水および30ｍの酢酸エチルで希釈した。
水層を分離し、かつ２×20ｍの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合して２×20ｍの１Ｎ ＮａＯＨ溶液と
２×20ｍの１Ｎ ＣＨ溶液と２×20ｍの水と２×
20ｍの塩水とで洗浄した。有機層Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、過し、かつ減圧濃縮して白色スラリーを得た。３
×50ｍのエーテルですりつぶして精製し、214mg（20.
6％）のイミダゾリジノンを白色固体として与えた。
MP：145-147℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.7(m,3H)，4.5(m,2
H)，3.83(s,3H)，3.7(m,1H)，3.24(m,1H)，2.62(s,3
H)，2.3(m,1H)，2.05(m,1H)，1.8-1.3(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋330.1962：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値330.1943 実施例21 ５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ］−４−メトキシ−フェニル］−２，４−イミダ
ゾリジンジオン ３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシベンズアルデヒド（20.0ｇ，81.3ミ
リモル）と青酸ナトリウム（8.0ｇ，162.6ミリモル）と
炭酸アンモニウム（32.0ｇ，333.3ミリモル）とを100ｍ
のエタノールおよび100ｍの水に溶解させ、かつ４
時間環流させた。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣ溶液で
中和しかつ生成物を酢酸エチルで２回抽出した。集めた
有機層を水と塩水とで洗浄しかつ減圧濃縮した。固体を
酢酸エチル中に再溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減
圧濃縮し、かつ得られ粗製油状物をエーテルからすりつ
ぶして18.3ｇ（71％）のヒダントインを結晶物質として
得た。この物質は、ビシクロアルキル異性体の７：３エ
ンド／エキソ混合物であった。1 H NMR(300 MHz，DMSO）：δ7.4-6.8(m,3H)，5.3(m,1
H)，4.7(m,.7H)，4.3(m,.3H)，3.9(s,3H)，2.6-10(m,10
H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋316.1433：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４とし
ての計算値316.1450 実施例22 ４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシ−フェニル］−２−イミダゾリ
ジノン 実施例21の２，４−イミダゾリジンジオン（3.0ｇ，9.5
ミリモル）を40ｍのＴＨＦに溶解させ、かつＴＨＦ中
の水素化リチウムアルミニウムの１モル溶液19ｍで処
理した。反応物を48時間環流させ、冷却しかつ10ｍの
飽和酒石酸Ｎａ−Ｋ溶液で停止させた。反応物を酢酸エ
チルで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過し、濃縮
しかつＳｉＯ２上でフラッシュクロマトグラフィーにか
け、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）20％
ＥｔＯＨ／ヘキサンを使用した。610mg(21.2％）の生成
物が結晶固体として得られた。この物質は75％のエンド
異性体であった。
MP=146-148℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，5.2(m,2H)，
4.8(m,1H)，4.6(m,.7H)，4.2(m,.3H)，3.9(bs,3H)，3.8
(m,1H)，3.3(m,1H)，2.7-1.0(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋302.1641：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値302.1630 分析値： 計算値：Ｃ，67.52；Ｈ，7.34；Ｎ，9.27． 実測値：Ｃ，67.37；Ｈ，7.30；Ｎ，9.19． 実施例23 α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エンド−トリシクロ
［３．３．１．１３，７］−デセ−２−イルオキシ）−
４−メトキシベンゼンアセトニトリル 調製物ＤＤの２−アダマンチルイソバニリンエーテル
（5.29ｇ，18.5ミリモル）を150ｍのエタノール中に
溶解させ、かつ青酸ナトリウム（1.36ｇ，27.74ミリモ
ル）およびメチルアミン塩酸塩（1.83ｇ，27.74ミリモ
ル）で処理した。これに20ｍの水を加えて、反応混合
物をホモゲナイズした。反応物を室温にて48時間撹拌
し、かつ300ｍのエチルエーテルで希釈して後処理
し、３×100ｍの水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して5.28ｇ（88％）の
アミノニトリルを粘性油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.75(m,3H)，4.6(bs,
1H)，4.35(bs,1H)，3.8(s,3H)，2.5(bs,3H)，2.3-1.4
(m,14H)． 実施例24 ２−メチルアミノ−２−［３−（エンド−トリシクロ
［３．３．１．１３，７］−デセ−２−イルオキシ−４
−メトキシフェニル］エチルアミン 実施例23のアミノニトリル（5.95ｇ，18.25ミリモル）
を200ｍの乾燥トルエン中に溶解させ、かつ乾燥トル
エン270ｍ中のDibal-H(91.25ミリモル）の−78℃溶液
へ添加した。反応物を−78℃にて４時間撹拌した。冷却
浴を外し、かつ150ｍの飽和酒石酸ナトリウム／カリ
ウム溶液を徐々に滴下して反応を停止させた。反応物を
徐々に室温まで加温しかつ500ｍの酢酸エチルで希釈
した。層を分離させかつ水層を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、１×100ｍの塩化メチレンで抽出した。有機層を
集めて１×100ｍの飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶
液および２×100ｍの塩水で洗浄した。有機層をＫ２
ＣＯ３で脱水し、過しかつ減圧濃縮して6.0ｇ（〜100
％）のアダマンチルイソバニリンジアミンを透明な粘性
油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.7(m,3H)，4.4(bs,1
H),3.85(s,3H)，3.35(m,1H)，2.8(m,2H)，2.3(s,3H)，
2.2-1.4(m,14H)． 実施例25 １−メチル−５−［３−（エンド−トリシクロ［３．
３．１．１３，７］デセ−２−イルオキシ）−４−メト
キシフェニル−２−イミダゾリジノン 実施例24のジアミン（6.0ｇ，18.2ミリモル）を180ｍ
のテトラヒドロフラン中に溶解させかつＮ，Ｎ−カルボ
ニルジイミダゾールで処理し、室温にして24時間撹拌し
た。反応混合物を250ｍのエチルエーテルおよび200ｍ
の水で希釈した。有機層を１×100ｍの0.5Ｎ Ｎａ
ＯＨ溶液と１×100ｍの0.5Ｎ ＨＣ溶液と水とで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮し
た。残留物をＳｉＯ２上でクロマトグラフにかけ、50％
酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使用した。適当な
フラクションを集め、かつ減圧濃縮して1.85ｇ（28％）
のアダマンチルイミダゾリジノンを白色結晶固体として
得た。
MP=180.5-181℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(bs,2H)，5.4(bs,1
H)，4.45(m,2H)，3.82(s,3H)，3.66(m,1H)，3.18(m,1
H)，2.57(s,3H)，2.4-1.5(m,14H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋356.2115：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値356.2100 実施例26 α−Ｎ−エチルアミン−３−（ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンゼンアセ
トニトリル 実施例１の３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イルオキシ）−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド（2.3
ｇ，9.35ミリモル）を60ｍのエタノール中に溶解さ
せ、かつシアン化ナトリウム（0.60ｇ，12.2ミリモル）
およびエチルアミン塩酸塩（1.0ｇ，12.2ミリモル）で
処理した。この溶液を４ｍの水で均質となし、かつ室
温にて48時間撹拌した。この反応混合物を250ｍエチ
ルエーテルおよび20ｍの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈
した。有機層を３×100ｍの水と３×100ｍの塩水と
で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮
して2.3ｇ（82％）のエチルアミノニトリルを粘性黄色
油状物として得た。この物質は、ビシクロアルキルエー
テル結合におけるエンド／エキソ異性体の７：３の混合
物を示した。
1H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.7(m,3H)，4.6(bs,1
H)，4.55(m,7H)，4.1(m,3H)，3.7(s,3H)，2.8-1.0(m,15
H)． 実施例27 ２−エチルアミノ−２−［３−ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］エ
チルアミン 実施例２６のエチルアミノニトリル（2.3ｇ，7.7ミリモ
ル）を70ｍの乾燥トルエンに溶解させ、かつトルエン
100ｍのDibal-H(3.85ミリモル）の−78℃溶液へ添加
した。反応物を−78℃にて２時間撹拌しかつ徐々に−40
℃まで加温し、ここで60ｍの飽和酒石酸ナトリウムカ
リウム溶液により徐々に停止させた。次いで反応物を室
温まで加温し、かつ200ｍのエチルエーテルで希釈し
た。層を分離させかつ水層を100ｍの酢酸エチルで再
抽出した。集めた有機層を酒石酸ナトリウムカリウムで
３回、100ｍの水で２回かつ100ｍ塩水で３回それぞ
れ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、過し、かつ減圧濃
縮して1.9ｇ（81.2％）のジアミンを褐色油状物として
得た。この物質は、ビシクロアルキルエーテル結合にお
ける異性体の７：３エンド／エキソ混合物を示した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.7(m,3H)，4.6(m,
0.7H)，4.2(m,0.3H)，3.8(bs,3H)，3.65(bs,1H)，3.5
(m,1H)，2.8(m,2H)，2.7-1.0(m,15H)． 実施例28 １−エチル−５−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−イ
ミダゾリジノン 実施例27のエチル−ジアミン（1.8ｇ，5.9ミリモル）を
20ｍの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、Ｎ，Ｎ
−カルボニルジイミダゾール（1.4ｇ，8.8ミリモル）で
処理し、かつ室温にて24時間撹拌した。反応混合物を10
0ｍの水で希釈し、かつ２×100ｍの酢酸エチルで抽
出した。集めた有機層を２×50ｍの0.5Ｎ ＮａＯＨ
溶液と２×50ｍの0.5Ｎ ＨＣ溶液と１×50ｍ水
と２×50ｍの塩水とで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で脱水し、過し、かつ減圧濃縮した。得られた油状
物をエーテルですりつぶし、エーテルで洗浄しかつ減圧
乾燥させて579mg(29.7％）のイミダゾリジノンを白色固
体として得た。この物質は、ビシクロアルキロエーテル
結合における異性体の７：３エンド／エキソ混合物を示
した。
MP＝149-153℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8-6.7(m,3H)，5.4-5.1
(bs,1H)，4.55(m,1.7H)，4.15(m,0.3H)，3.8(s,2.1H)，
3.77(s,.7H)，3.6(m,1H)，3.4(m,1H)，3.2(m,1H)，2.72
(m,1H)，2.54(m,.7H)，2.45(m,.3H)，2.27(m,.3H)，2.2
3(m,.7H)，2.0(m,2H)，1.8-1.1(m,6H)，.98(bt,3H,J=7H
z)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋330.1951：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値330.1943 実施例29 α−Ｎ−アリルアミノ−３−（ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンゼンアセ
トニトリル 実施例１の３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（2.3
ｇ，9.35ミリモル）を60ｍのエタノール中に溶解さ
せ、かつ青酸ナトリウム（0.60ｇ，12.2ミリモル）とア
リルアミン（0.9ｍ，12.2ミリモル）と1.02ｍの濃
塩酸溶液とで処理した。この反応混合物を室温にて48時
間撹拌した。反応物を250ｍのエチルエーテルと20ｍ
の飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで希釈した。有機層を３×
100ｍの水と３×100ｍの塩水とで洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水し、過しかつ減圧濃縮して2.7ｇ（92
％）のアリルシアノアミンを粘性黄色油状物として得
た。この物質は、ビシクロアルキルエーテル結合におけ
る異性体の７：３エンド／エキソ混合物を示した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.6(m,3H)，5.75(m,1
H)，5.18(bd,1H,J=15Hz)，5.07(bd,1H,J=9Hz)，4.6(bs,
1H)，4.5(m,.7H)，4.07(m,.3H)，3.7(s,3H)，3.4-3.2
(m,2H)，2.6-1.0(m,10H)． 実施例30 ２−アリルアミノ−２−［３−ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］エ
チルアミン 実施例29アリルアミノニトリル混合物（2.7ｇ，8.6ミリ
モル）を80ｍの乾燥トルエン中に溶解させ、かつ乾燥
トルエン110ｍ中のDibal-H（43ミリモル）の−78℃溶
液へ滴加した。反応物を−78℃にて２時間撹拌しかつ徐
々に−40℃まで加温し、ここで70ｍの飽和酒石酸ナト
リウムカリウム溶液により徐々に停止させた。次いで、
反応物を室温まで加温し、かつ250ｍのエチルエーテ
ルで希釈した。層を分離させ、かつ水層を150ｍの酢
酸エチルで再抽出した。集めた有機層を３×50ｍの酒
石酸ナトリウムカリウム溶液と２×100ｍの水と３×1
00ｍの塩水とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、過
しかつ減圧濃縮して、2.4ｇ（88.3％）のアリルジアミ
ンを粘性淡褐色油状物として得た。この物質は、ビシク
ロアルキルエーテル結合における異性体の７：３エンド
／エキソ混合物を示した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.7(m,3H)，5.8(m,1
H)，5.08(bd,J=15Hz)，5.01(bd,J=9Hz)，3.73(s,3H)，
3.5(m,1H)，3.1(m,2H)，2.75(m,2H)，2.6-1.0(m,10H)． 実施例31 １−アリル−５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−
イミダゾリジノン 実施例30のアリルジアミン混合物（2.3ｇ，73ミリモ
ル）を30ｍの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで処理しかつ室温に
て24時間撹拌した。この反応混合物を100ｍの水で希
釈し、かつ２×100ｍの酢酸エチルで抽出した。集め
た有機層を２×50ｍの0.5Ｎ，ＮａＯＨ溶液と２×50
ｍの0.5Ｎ ＨＣ溶液と１×50ｍの水と２×50ｍ
の塩水とで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水
し、過しかつ減圧濃縮した。得られた油状物をエーテ
ルですりつぶし、エーテルで洗浄しかつ減圧乾燥して73
9mg（29.6％）のアリルイミダゾリジノンを白色固体と
して得た。この物質は、ビシクロアルキルエーテル結合
における異性体の７：３エンド／エキソ混合物を示し
た。
MP＝110-113℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8-6.65(m,3H)，5.6(m,1
H)，5.06(bd,1H,J=9Hz)，4.98(bd,1H,J=15Hz)，4.6(m,
1.7H)，4.1(m,1.3H)，3.8(s,3H)，3.7(m,1H)，3.28(m,1
H)，3.1(dd,1H,J=12Hz,H=8Hz)，2.57(m,.7H)，2.48(m,.
3H)，2.3-2.2(m,1H)，2.1-1.1(m,8H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋342.1971：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値342.1943 実施例32 αＮ−フェニルエチルアミノ−３−（ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ゼンアセトニトリル ノルボルニルイソバニリンアルデヒド（2.3ｇ，9.5ミリ
モル）を60ｍのエタノール中に溶解させ、かつ青酸ナ
トリウム（0.60ｇ，12.2ミリモル）とフェネチルアミン
（1.5ｍ，12.2ミリモル）と1.02ｍの濃塩酸溶液と
で処理した。反応物を250ｍのエチルエーテルおよび2
0ｍの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を３
×100ｍの水と３×100ｍの塩水とで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、過しかつ減圧濃縮して3.6ｇ（〜1
00％）のフェネチルアミノニトリルを粘性黄色油状物と
して得た。この物質は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルエーテル結合における異性体の７：３混合物
を示した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4-7.1(m,5H)，6.9-6.7
(m,3H)，4.65(bs,1H)，4.55(m,.7H)，4.1(m,.3H)，3.73
(bs,3H)，3.1-2.5(m,5H)，2.3-1.0(m,9H)． 実施例33 ２−フェニルエチルアミノ−２−［３−（ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］エチルアミン 実施例32のフェネチルアミノニトリル混合物（3.6ｇ，
9.4ミリモル）を90ｍの乾燥トルエンに溶解させ、か
つ乾燥トルエン120ｍ中の水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（47ミリモル）の−78℃溶液へ滴加した。反応物
を−78℃にて２時間撹拌しかつ徐々に−40℃まで加温
し、ここで70ｍの飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液
で徐々に停止させた。次いで、反応物を室温まで加温し
かつ250ｍのエチルエーテルで希釈した。層を分離さ
せ、かつ水層を200ｍの酢酸エチルで再抽出した。集
めた有機層を３×５０ｍの酒石酸ナトリウムカリウム
溶液と２×100ｍの水と３×100ｍの塩水とで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して3.
4ｇ（95％）のフェネチルジアミンを淡褐色粘性油状物
として得た。この物質は、ビシクロアルキルエーテル結
合における異性体の７：３エンド／エキソ混合物を示し
た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4-7.1(m,5H)，6.9-6.7
(m,3H)，4.6(m,.7H)，4.2(m,.3H)，3.8(bs,3H)，3.7(b
s,1H)，3.55(m,1H)，3.1-2.5(m,7H)，2.5-1.0(m,9H)． 実施例34 １−フェニルエチル−５−［３−（ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−２−イミダゾリジノン 実施例33のフェネチルジアミンのエンド／エキソ混合物
（3.3ｇ，8.7ミリモル）を40ｍの乾燥テトラヒドロフ
ラン中に溶解させ、Ｎ，Ｎ′−カルボニルイミダゾール
で処理し、かつ室温にて24時間撹拌した。この反応混合
物を100ｍの水で希釈し、かつ２×１００ｍの酢酸
エチルで抽出した。集めた有機層を２×50ｍの0.5
Ｎ，ＮａＯＨ溶液と２×50ｍの0.5Ｎ ＨＣ溶液と
１×50ｍの水と２×５ｍの塩水とで洗浄した。有機
層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフにかけた（32〜60メ
ッシュＳｉＯ２、50％酢酸エチル／ヘキサン→100％酢
酸エチル）。
適当なフランクションを減圧濃縮し、かつエーテルです
りつぶして337mg（10.6％）のフェネチルイミダゾリジ
ノンを白色固体として得た。この物質は、ビシクロアル
キルエーテル結合における異性体の７：３エンド／エキ
ソ混合物を示した。
MP＝151-154℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4-7.1(m,5H)，6.9-6.7
(m,3H)，4.9(bs,1H)，4.6(m,.7H)，4.45(m,1H)，4.2
(m,.3H)，3.83(bs,3H)，3.7(m,2H)，3.26(m,1H)，3.1-
2.5(m,4H)，2.4-1.1(m,9H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋406.2294：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値406.2257。
実施例35 ４−［３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−イミダゾ
ール塩酸塩 ３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシ−フェニルグリオキサール反
応体（0.30ｇ，1.03ミリモル）および水性ＣＨ２Ｏ（３
ｍの37％水溶液）を３ｍのエタノール中に溶解さ
せ、かつこれに３ｍの濃ＮＨ４ＯＨを添加した。反応
混合物を室温にて1.5時間撹拌しかつ20ｍの水で停止
させた。この反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合
した有機層を混合し、かつpH２に調節した。水層を分離
しかつ50％ＮａＯＨでpH９の塩基性にした。水層を酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で
脱水し、過しかつ減圧濃縮して0.2ｇのイミダゾール
を油状物として得た。この油状物を１ｍのアセトンに
溶解し、かつ２ｍのＨＣ飽和アセトンで処理した。
溶液をエーテルで処理し、沈澱物を集めて0.12％（68.4
％）のイミダゾールをその塩酸塩として得た。
MP＝201.202℃（分解）．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.7(m,4H)，6.45(m,1
H)，4.2(m,1H)，4.5(s,3H)，2.2(m,1H)，1.87(m,1H)，
1.8.7(m,9H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋284.1515：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値284.1525。
実施例36 ３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ズアルデヒド（2.25ｇ，839ミリモル）を実施例２の手
順にしたがいアミノニトリル（2.36ｇ，91.3％）に変換
させた。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.3-7.05(m,6H)，6.85(m,
1H)，5.2(m,1H)，4.7(bs,1H)，3.8(s,3H)，3.45(dd,2H,
J=13Hz,J=7Hz)，3.25(dd,2HJ=13Hz,J=3Hz)，2.6(s,3
H)． 実施例37 ２−メチルアミノ−２−［３−（インダン−２−イルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］エチルアミン 実施例36のアミノニトリル（2.25ｇ，7.3ミリモル）を
実施例３の手順にしたがい還元して、ジアミン（1.5
ｇ，65.5％）を透明な粘性油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.3-7.1(m,4H)，6.9(m,3
H)，5.25(m,1H)，3.8(s,3H)，3.5(m,1H)，3.45(dd,2H,J
=13Hz,J=7Hz)，3.25(dd,2H,J=13Hz,J=3Hz)，2.87(m,2
H)，2.4(bs,3H)． 実施例38 １−メチル−５−［３（インダン−２−イルオキシ）−
４−メトキシ−フェニル］−２−イミダゾリジノン 実施例37のジアミン（1.50ｇ，4.8ミリモル）を、実施
例４の手順にしたがいイミダゾリジノンに変換させた
（126mg，37ミリモル，7.75％）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.3-7.2(m,4H)，6.9(m,3
H)，5.3-5.2(m,1H)，5.0(bs,1H)，4.54(m,1H)，3.9(s,3
H)，3.78(m,1H)，3.45(dd,2H,J=13Hz,J=7Hz)，3.3(m,1
H)，3.25(dd,2H,J=13Hz,J=3Hz)，2.75(s,3H)． 実施例39 α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エキソートリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−８−イルオキシ）−４
−メトキシベンゼンアセトニトリル ３−（エキソ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デ
セ−８−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
反応体（1.28ｇ，4.47ミリモル）を60ｍのエタノール
中に溶解させ、かつ青酸ナトリウム（274mg，5.6ミリモ
ル）およびメチルアミン塩酸塩（370mg，5.6ミリモル）
で処理した。これへ20ｍの水を加えて反応物を均質に
した。反応物を室温にて20時間撹拌しかつ250ｍのエ
ーテルで希釈して後処理し、２×100ｍの水と１×100
ｍの燐酸塩緩衝液（pH７）と１×100ｍの塩水と洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して
1.13ｇ（78％）のメチルアミノニトリルを粘性油状物と
して得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.7(m,3H)，4.2(m,2
H)，3.8(s,3H)，2.55(s,3H)，2.3-.8(m,14H)． 適当な反応体から同様にして化合物を製造した： α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エンド−トリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−８−イルオキシ）−４
−メトキシベンゼンアセトニトリル（89.4％収率）；1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.1-6.81(m,3H)，4.7(bs,
1H)，4.6(m,1H)，3.9(s,3H)，2.6(s,3H)，2.8-1.0(m,14
H)． 実施例40 ２−メチルアミノ−２−［３−（エキソ−トリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−８−イルオキシ）−４
−メトキシフェニル］エチルアミン 実施例39の標記メチルアミノニトリル（1.94ｇ，5.95ミ
リモル）を60ｍの乾燥トルエン中に溶解させ、かつ15
0ｍの乾燥トルエン中における溶液として水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（29.75ミリモル）の−78℃溶液
に加えた。添加を完了した後、反応物を−78℃にて4時
間撹拌し、次いで65ｍの飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム溶液で停止させた。反応物を徐々に室温まで加温し、
かつ、500ｍのエチルエーテルで希釈した。有機層を
分離し、かつ残留する水層をＮａＣで飽和させ、２×
100ｍの酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を１×1
00ｍの飽和酒石酸ナトリウムカリウムと１×100の塩
水とで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、過しかつ減圧濃
縮して1.8ｇ（92％）のジアミンのエキソ異性体を黄色
粘性油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.65(m,3H)，4.15
(m,1H)，3.75(s,3H)，3.38(m,1H)，2.8(m,2H)，2.3(s,3
H)，2.4-.8(m,14H)． 実施例39のエンドメチルアミノニトリル異性体から同様
にしてエンド異性体を作成した：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.8(m,3H)，5.7(m,1
H)，3.9(s,3H)，3.5(m,1H)，3.0-1.0(m,19H)． 実施例41 １−メチル−５−［３−（エキソ−トリシクロ［５．
２．１．０２，６］デセ−８−イルオキシ）−４−メト
キシフェニル］−２−イミダゾリジノン 実施例40の標記ジアミン（1.8ｇ，5.45ミリモル）を125
ｍのテトラヒドロフラン中に溶解させ、かつＮ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールで処理し、室温にて40時間
撹拌した。反応物を300ｍのエーテルで希釈し、かつ
２×100ｍの水と１×0.05Ｎ ＮａＯＨと１×0.5Ｎ
ＨＣと１×100ｍの水と１×100ｍの塩水とで洗浄
した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水しかつ減圧濃縮し
た。残留物をＳｉＯ２（32〜64メッシュ）でフラッシュ
クロマトグラフにかけ、50％酢酸エチル／ヘキサン溶出
剤として使用した。適当なフラクションを減圧濃縮して
625mg（32％）のイミダゾリジノン（エンド異性体）を
白色固体として得た。
MP＝168-170℃ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての計算値： Ｃ，70.76：Ｈ，7.92；Ｎ，7.86． 実測値：Ｃ，70.54；Ｈ，7.92；Ｎ，7.97．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.7(m,3H)，5.15(b
s,1H)，4.4(m,1H)，4.12(m,1H)，3.81(s,3H)，3.68(m,1
H)，3.22(m,1H)，2.6(s,3H)，2.3-.8(m,14H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋356.2155：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値356.2100。
実施例40の異性体ジアミンから同様にして異性体トリシ
クロアルキルエーテルを作成した（20.7％収率）： MP＝149-152℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.8(m,3H)，5.15(bs,
1H)，4.65(m,1H)，4.5(m,1H)，3.9(s,3H)，3.75(m,1
H)，3.25(m,1H)，2.7(s,3H)，2.8-1.0(m,14H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋356.2120：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値356.2099。
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての計算値： Ｃ，70.76；Ｈ，7.92；Ｎ，7.86． 実測値：Ｃ．70.72；Ｈ，7.86；Ｎ，7.79． 実施例42 α−Ｎ−メチルアミノ−３−（エンド−トリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−４−イルオキシ）−４
−メトキシベンゼンアセトニトリル 実施例39の手順にしたがい対応の三環式イソバニリンエ
ーテルからアミノニトリルを作成した（95.4％収率）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.7(m,3H)，4.7(m,1
H)，4.65(bs,1H)，3.87，3.85(s,3H)，[2−メトキシ
ル］，2.5(bs,3H)，2.2-0.85(m,14H)． 実施例43 ２−メチルアミノ−２−［３−（エンド−トリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−４−イルオキシ）−４
−メトキシフェニル］エチルアミン 実施例40の手順にしたがい実施例42のアミノニトリルか
らジアミンを作成した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8-6.7(m,3H)，4.75(m,1
H)，3.78(s,1H)，3.38(m,1H)，2.8(m,2H)，2.3(s,3H)，
2.4-.9(m,14H)． 実施例44 １−メチル−５−［３−（エンド−トリシクロ［５．
２．１．０２，６］デセ−４−イルオキシ）−４−メト
キシフェニル］−２−イミダゾリジノン 実施例41の手順にしたがい実施例43のジアミンからイミ
ダゾリジノンを作成した（7.2％収率）。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8-6.7(m,3H)，5.75(bs,
1H)，4.75(m,1H)，4.42(m,1H)，3.83(s,3H)，3.72(m,1
H)，3.28(m,1H)，2.65(s,3H)，2.3-.9(m,14H)．13 C NMR(75.4MHz，CDCl3）：δ163.2，150.8，147.8，1
31.8，120.0，114.5，112.4，82.5，62.8，56.2，47.
6，46.2，40.4，37.7，31.8，28.8，28.5，（17ライ
ン）． 元素分析： 実測値：Ｃ，69.74Ｈ，7.93；Ｎ，7.48． 計算値：Ｃ，70.75Ｈ，7.91；Ｎ，7.86． 実施例45 α−ホルミル−［３−（エキソ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］アセトニトリル 調製物Ｒのニトリル（1.2ｇ，4.6ミリモル）および蟻酸
エチル（２ｍ）を10ｍのベンゼン中に溶解させ、か
つこれに少しずつ水素化ナトリウム（油中50％）（0.39
ｇ，8.2ミリモル）を添加した。反応物を40℃まで1.5時
間加温した。この反応混合物を冷却しかつ３ｍのエタ
ノールと20ｍのヘキサンとで希釈した。沈澱物を集
め、水中に懸濁させ、かつ１Ｎ ＨＣで酸性化させ
た。生成物を３×20ｍの酢酸エチルで抽出し、かつ酢
酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、過しかつ減圧濃縮し
て0.62ｇ（47％）のホルミル化合物を濃厚黄色油状物と
して得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4-6.7(m,4H)，4.25(m,1
H)，4.25(m,1H)，3.8(s,3H)，2.6-1.0(m,10H)． 同様にして、次のα−ホルミルシアナイドを適当な先駆
体ベンジルシアナイド誘導体から作成した：α−ホルミ
ル−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］アセトニトリルをエ
ンド：エキソ異性体の７：３の混合物として68.2％の収
率で得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3＋CD3OH）：δ7.2-7.0(m,2H)，
6.65(m,2H)，4.5(m,.7H)，4.1(m,.3H)，3.7(bs,3H)，2.
6-1.0(m,10H)； α−ホルミル−［３−［インダン−２−イルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−アセトニトリル（60％収
率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.8(m,1H)，7.3(m,1H)，
7.2-7.1(m,4H)，6.9(m,3H)，5.15(m,1H)，3.8+3.77(s,3
H)，3.4-3.1(m,4H)； α−ホルミル−［３−（エンド−ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］アセトニトリル（71.8％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.3-7.1(m,2H)，6.8(m,3
H)，4.6(m,1H)，3.9(s,3H)，2.6-1.0(m,10H)． 実施例46 α−アミノメチレン−［３−（エキソ−ビシクロ［２．
２．１］−ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］アセトアルデヒド 水洗した過剰量のラネ−ニッケルを、エタノール20ｍ
中における実施例45の標記ホルミル化合物（0.53ｇ，1.
81ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を40pi
sにて７時間水素化しかつセライトを通して過し、こ
れを次いでエタノールで洗浄した。液を減圧濃縮して
0.47ｇ（89.9％）のイミンアルデヒドを油状物として得
た。この物質は、イミンアルデヒドとエナミノアルデヒ
ドとの混合物として存在した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.6(d,J=4Hz)＋9.1(bs)(1
H)，7.2-6.6(m,4H)，5.1(bs,1H)，4.2(m,1H)，3.85(s,3
H)，2.6-1.0(m,10H)． 適当な反応体から同様にして、次の化合物を互変異性体
混合物として作成した： α−アミノメチレン−［３−（エンド−ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェ
ニルアセトアルデヒドのエンド／エキソ異性体の約７：
３混合物（83.3％収率）； α−アミノメチレン−［３−（エンド−ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル］アセトアルデヒド（84％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.5+9.0(bs,1H)，6.9(m,3
H)，5.4(bs,1H)，4.6(m,1H)，3.8(s,3H)，2.6-1.0(m,10
H)． α−アミノメチレン−［３−（インダン−２−イルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］アセトアルデヒド（84.6
％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.5+9.0(bs,1H)，7.2-7.1
(m,4H)，6.9(m,3H)，5.3(bs,1H)，5.1(bs,1H)，3.8(s,3
H)，3.1(m,4H)． 実施例47 ５−［３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピリ
ミジノン 実施例46のイミンアルデヒド（0.47ｇ，1.63ミリモル）
を５ｍのエタノール中に溶解し、かつ１ｍの濃塩酸
と尿素（0.12ｇ，1.95ミリモル）とで処理した。反応物
を加温して、1.5時間環流させた。この反応混合物を室
温まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和しかつ６×10ｍ
の酢酸エチルで抽出した。有機層を合してＭｇＳＯ４
で脱水し、過しかつ濃縮乾固して0.2ｇ（39.3％）の
ピリミジノンを結晶生成物として得た。
MP＝195-196℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ8.4(m,2H)，6.9-6.7(m,4
H)，4.2(m,1H)，3.82(s,3H)，2.5-.9(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋312.1472：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値312.1474。
同様にして次の化合物を適当な先駆体エナミノアルデヒ
ドから作成した： ５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピリミドンの
７：３エンド／エキソ異性体混合物として60.3％収率：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ8.4(m,2H)，6.9-6.7(m,4
H)，4.65(m,.7H)，4.25(m,.3H)，3.85(bs,3H)，2.7-1.1
(m,10H)； ５−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−１，２−ジヒドロピリミジノン（13.9％
収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ8.6(bs,2H)，7.3-7.0(m,7
H)，5.35(m,1H)，3.75(S,3H)，3.4-3.0(m,4H)； ５−［３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１ ，２
−ジヒドロピリミジノン（47％収率）： MP＝220℃．1 H NMR(90 MHz，CDCl3）：δ8.5(bs,2H)，7.21(s,1H)，
6.9-6.8(m,3H)，4.6(m,1H)，3.85(s,3H)，2.6-1.0(m,10
H)． 実施例48 α−Ｎ−メチルアミノ−４−メトキシ−３−ニトロベン
ゼンアセトニトリル 実施例39の手順にしたがい４−メトキシ−２−ニトロベ
ンズアルデヒド（25.80ｇ，142.4ミリモル）からアミノ
ニトリルを作成した。この生成物を過により単離して
31.20ｇ（99％）の生成物を得た。1 H NMR(90 MHz，CDCl3）：δ7.8-7.2(m,3H)，5.0(bs,1
H)． 実施例49 ２−メチルアミノ−２−（４−メトキシ−３−ニトロフ
ェニル）エチルアミン 実施例48のアミノニトリル（15ｇ，67.81ミリモル）を1
50ｍのトルエン中に溶解させ、かつ−78℃まで冷却し
た。これにDibal-H(181ｍ，271.2ミリモル）をトルエ
ン中の1.5モル溶液として添加した。反応物を−78℃に
て３時間撹拌し、０℃まで加温しかつ、150ｍの水で
停止させた。pHを６Ｎ ＨＣで２に調節し、かつ２×
50ｍのエーテルで洗浄した。
水層をpH12に25％ＮａＯＨ溶液で調節し、かつ３×100
ｍの塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、
過しかつ減圧濃縮して11.0ｇ（72％）のニトロジアミン
を暗褐色油状物として得た。この物質を、さらに精製す
ることなく使用した。
実施例50 １−メチル−５−（４−メトキシ−３−ニトロフェニ
ル）−２−イミダゾリジノン 実施例40の手順により実施例49のニトロジアミン（11
ｇ，48.88ミリモル）からニトロイミダゾリジノンを作
成して、4.51ｇ（37％）の生成物を淡橙色固体として得
た。1 H NMR(90 MHz，CDCl3）：δ7.7-7.0(m,3H)，4.5(m,1
H)，3.9(s,3H)，3.7(m,1H)，3.2(m,1H)，2.6(s,3H)． 実施例51 １−メチル−５−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−イミダゾリジノン 酸化白金（0.135ｇ）を１ｍの濃塩酸に懸濁させた。
これに実施例50にニトロイミダゾリジノン（4.51ｇ，1
7.95ミリモル）をメタノール30ｍ中の溶液として添加
した。反応物の容積をメタノールで200ｍとなし、こ
れをパール振とう機に載置して50pSiのＨ２圧力に45分
間かけた。触媒を別しかつ反応物を減圧濃縮して油状
物を得、これを酢酸エチル中に再溶解させ、１Ｎ Ｎａ
ＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を脱水し、過しかつ減
圧濃縮して粗製アニリンを油状物として得、これをさら
に精製することなく使用した。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.7(m,3H)，5.6(bs,1H)，
4.4(m,1H)，3.8(s,3H)，3.7(m,1H)，3.2(m,1H)，2.6(s,
3H)． 実施例52 １−メチル−５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル］−２−
イミダゾリジノン 実施例51のアニリン（3.07ｇ，17.95ミリモル）を60ｍ
の氷酢酸に溶解させ、かつこれにノルカンファ（2.37
ｇ，21.54ミリモル）を添加した。反応物を５℃まで冷
却し、かつこれにシアノ硼水素化ナトリウム（1.36ｇ，
21.54ミリモル）を添加した。反応物を氷上へ注ぎ込
み、かつ１Ｎ ＮａＯＨ溶液でpH７に調整した。水層を
塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過しか
つ減圧濃縮して褐色油状物を得、これをＳｉＯ２上でフ
ラッシュクロマトグラフにかけ、溶出剤として酢酸エチ
ルを用いた。適当なフラクションを合しかつ減圧濃縮し
て白色ペーストを得、これをエーテルですりつぶして0.
57ｇ（10％）の生成物を白色結晶固体として得た。
MP＝171-174℃1 H NMR(250 MHz，CDCl3）：δ6.75-6.5(m,3H)，4.6(m,1
H)，4.4(m,1H)，3.86(s,3H)，3.7(m,1H)，3.25(m,1H)，
2.65(s,3H)，2.6-2.0(m,3H)，1.8-1.2(m,6H)，.85(m,1
H)． 元素分析： 実測値：Ｃ，68.98，Ｈ，7.40，Ｎ，13.41 計算値：Ｃ，68.03，Ｈ，7.99，Ｎ，13.37 ＨＲＭＳ実測Ｍ＋315.1948：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２とし
ての計算値315.1946。
実施例53 ４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール 実施例46の適当なエナミノーアルデヒド（0.20ｇ，0.69
7ミリモル）を５ｍのエタノール中に溶解させかつ0.2
ｍのヒドラジンで処理した。この反応混合物を30分間
還流させ、冷却しかつ水で停止させた。生成物を酢酸エ
チルで２回抽出し、かつ合した有機層を洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して黄色油状物を得
た。粗製物質を酢酸エチルから結晶化させて0.11ｇ（5
5.3％）のピラゾールを白色結晶固体として得た。この
物質は、ノルボルニルエーテル結合における７：３エン
ド／エキソ混合物を示した。
MP＝180-181℃1 H NMR(30 MHz，CDCl3）：δ7.8(bs,2H)，7.1-6.84(m,3
H)，4.7(m,.7H)，4.3(m,.3H)，3.86(bs,3H)，2.8-1.0
(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋284.1531：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２とし
ての計算値284.1525。
実施例54 ６−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−イミダゾ［１．２
−ａ］ピリミジン 実施例46の標記エナミノ−アルデヒド（0.20ｇ，0.7ミ
リモル）と２−アミノイミダゾール硫酸（0.27ｇ，１ミ
リモル）とをエタノール中に溶解させ、0.5ｍの濃塩
酸で処理しかつ１時間還流させた。反応物を冷却し、水
で停止させかつ酢酸エチルで３回抽出した。合した有機
層を塩水で洗浄し，ＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減
圧濃縮した。粗製物質を酢酸エチルから結晶化させて0.
20ｇ（85.3％）の化合物をベージュ色の結晶固体として
得た。
この物質は、ビシクロアルキル異性体の７：３エンド／
エキソ混合物であった。
MP＝130℃．（分解）1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ8.8(m,1H)，8.5(m,1H)，
7.85(bs,1H)，7.6(bs,1H)，7.2-6.9(m,3H)，4.75(m,7
H)，4.3(m,13H)，3.9(bs,3H)，2.8-1.1(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋335.1610：Ｃ２０Ｈ２１Ｏ２Ｎ３とし
ての計算値335.1633。
実施例55 ６−（３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾロ［２．３−
ａ］ピリミジン 実施例46の標記エナミノ−アルデヒド（0.20ｇ0.7ミリ
モル）と３−アミノピラゾール（83mg，1.0ミリモル）
とを５ｍのエタノール中に溶解させ、かつ0.5ｍの
濃塩酸で処理した。この反応混合物を30分間還流させ、
室温まで冷却し、水で停止させかつ生成物を酢酸エチル
で２回抽出した。有機層を合して塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮した。粗製物質を酢
酸エチル／ヘキサンから結晶化させて0.180ｇ（76.7
％）の生成物を、ビシクロアルキル残基におけるエンド
／エキソ混合物からなる結晶固体として得た。
MP＝136-137℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ8.9(bs,1H)，8.75(m,1
H)，8.15(m,H)，7.2-7.0(m,3H)，6.8(m,1H)，4.75(m,7
H)，4.3(m,.3H)，3.9(bs,3H)，2.8-1.1(m,10H)． 実施例59 ３−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−１−ジメチルアミ
ノ−１−プロペン−３−オン １−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−エタノン（1.5
ｇ，5.84ミリモル）を５ｍのトリスジメチルアミノメ
タンに溶解させ、かつ30分間環流させた。反応物を冷却
し、水で停止させ、かつ生成物を酢酸エチルで３回抽出
した。合した有機層を水と塩水とで洗浄し、脱水し、
過しかつ減圧濃縮して1.4ｇ（77.3％）のエナミノ−ケ
トン生成物を得た。1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.7(d,1H,12Hz)，7.5-7.2
(m,2H)，7.0-6.7(m,1H)，5.65(d,1H,12Hz)，4.8-4.1(m,
1H)，3.95(bs,3H)，3.0(s,6H)，2.9-1.0(m,10H)． 同様にして適当な反応剤から次のものを作成した： ３−［（３−インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−１−ジメチルアミノ−１−プロペン−３
−オン（71.8％収率）。1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.8-6.6(m,8H)，6.7(d,1H,
J=12Hz)，3.8(s,3H)，3.3(m,4H)，2.8(bs,6H)． 実施例60 ４−［３（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］−４−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリミジノン 実施例59のエナミノ−ケトン（0.9ｇ，2.9ミリモル）お
よび尿素（0.21ｇ，3.5ミリモル）を10ｍのエタノー
ル中に溶解させ、４ｍの１Ｎ ＨＣで処置しかつ１
時間還流させた。反応物を冷却し、水で停止させかつ生
成物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を塩水
で洗浄し、脱水し、過しかつ減圧濃縮した。この粗製
物質をＣＨ２C2／ヘキサンから結晶化させて0.55ｇ
（57.5％）の生成物をベージュ色の結晶として得た。こ
の物質は異性体の７：３エンド／エキソ混合物であっ
た。
MP＝167-169℃（分解）1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.7-7.4(m,3H)，6.8(m,1
H)，6.18(m,1H)，5.5(b,2H)，4.7(m,0.7H)，4.3(m,0.3
H)，3.95(s,3H)，2.8-1.2(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋330.1614：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４とし
ての計算値330.1580。
実施例61 ４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−１，２−ジヒドロ
−２−ピリミジノン 実施例60のヒドロキシピリミジノン（0.2ｇ，0.61ミリ
モル）を５ｍのエタノール中に溶解させ、2.5ｍの
１Ｎ ＨＣで処理しかつ６時間還流させた。反応物を
室温まで冷却し、水で停止させかつ生成物を酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を洗浄し、脱水し過し且つ減
圧濃縮して粗製物質を得、これを酢酸エチルから結晶化
させて60mg（31.5％）のピリミジノンを結晶固体として
得た。この物質はエンド／エキソビシクロアルキル異性
体の７：３混合物であった。
MP＝220℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：7.8-7.45(m,3H)，6.9(m,1
H)，6.8(m,1H)，5.15(m,1H)，4.75(m,0.7H)，4.35(m,0.
3H)，3.95(bs,3H)，2.8-1.2(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋312.1520：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値312.1474。
実施例62 ５−［３（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオ
キシ）−４−メトキシ−フェニル］イミダゾ［１．２−
ａ］ピリミジン 実施例59のエナミノ−ケトン（0.4ｇ，1.27ミリモル）
および硫酸でアミノイミダゾールを５ｍのエタノール
中に溶解させ、0.5ｍの濃塩酸で処理しかつ1.5時間還
流させた。反応物を冷却し、水で停止させ、pH９に調整
しかつ生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合
し、洗浄し、脱水し、減圧濃縮しかつ粗製物質をエーテ
ルから結晶化させて0.11ｇ（28.9％）の生成物をベージ
ュ色の結晶固体として得、これは異性体の７：３エンド
／エキソ混合物からなっていた。
MP＝140-141℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ8.6(d,1H)，7.81(bs,1
H)，7.74(bs,1H)，7.3-7.0(m,3H)，6.8(m,1H)，4.63(m,
0.7H)，4.21(m,0.3H)，3.95(bs,3H)，2.7-1.1(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋335.1631：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値335.1634。
実施例63 ７−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ル）−４−メトキシフェニル］−ピラゾロ［２．３−
ａ］ピリミジン 実施例59のエナミノ−ケトン（0.40ｇ，1.27ミリモル）
および３−アミノピラゾール（0.16ｇ，1.9ミリモル）
をエタノール中に溶解させ、0.5ｍの濃塩酸で処理し
かつ１時間還流させた。反応物を冷却し、水で停止さ
せ、pH９に調整しかつ生成物を酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を合し、洗浄し、過し、減圧濃縮しかつ粗
製物質を150メッシュのＳｉＯ２でクロマトグラフにか
け、溶出剤として酢酸エチルを使用した。遊離塩基をエ
ーテル中に溶解させ、かつ濃塩酸で滴下処理した。塩酸
塩を過により集めて0.15ｇ（35.6％）の７：３エンド
／エキソ異性体を黄色結晶固体として得た。
MP＝148-149℃．1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ8.5(m,1H)，8.16(m,1H)，
7.7-7.6(m,2H)，7.1-7.0(d,1H,J=6Hz)，6.9(m,1H)，6.7
5(m,1H)，4.7(m,0.7H)，4.35(m,0.3H)，3.85(bs,3H)，
2.7-1.1(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋335.1659：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２とし
ての計算値335.1633。
実施例64 ５−［３（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ピリミジノン 実施例46のα−アミノメチレン−［３−（エンド−（ビ
シクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イルオキシ）−４
−メトキシフェニル］アセトアルデヒド（0.60ｇ，2.08
ミリモル）および尿素（0.20ｇ，3.3ミリモル）を10ｍ
のエタノール中に溶解し、２ｍの濃塩酸溶液で処理
しかつ1.5時間環流させた。反応物を冷却し、ＮＨ４Ｏ
Ｈ溶液で中和しかつ生成物を酢酸エチルで４回抽出し
た。有機層を洗浄し、脱水し、過し、減圧濃縮しかつ
得られた残留物をエーテルから結晶化させて0.38ｇ（5
8.6％）の５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，２
−ジヒドロ−２−ピリミジノンを得、これは実施例47に
記載した生成物と同一であった。
このピリミジノン（0.38ｇ，1.22ミリモル）を20ｍの
エタノール中に溶解させ、かつ0.5ｇのラネ−ニッケル
で40psiの水素により処理し、18時間還流させた。反応
物を冷却し、セライトで過しかつ液を減圧濃縮し
た。残留物を酢酸エチルから結晶化させて0.12ｇ（31.8
％）のジヒドロピリミジノンをエンド／エキソノルボル
ニル異性体の７：３混合物からなる結晶固体として得
た。
MP=136-137℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.1(bs,1H)，6.9-6.7(m,3
H)，6.4(d、1H,J=5Hz)，5.4(bs,1H)，4.65(m,7H)，4.4(b
s,2H)，4.25(m,3H)，3.85(s,3H)，2.7-1.2(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋314.1644：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値314.1630。
同様にして標記化合物のエキソ異性体を、５−［３−
（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］１，２−ジヒドロ−２
−ピリミジノン（実施例47）のエキソ異性体から上記し
たと同様に水素化によって60.3％収率で作成した：1 H NMR(300 MHz，CDCl3+CD3OD）：δ6.7(m,3H)，6.2(b
s,1H)，4.15(m,1H)，3.78(s,3H)，3.3(bs,2H)，2.4-1.0
(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋314.1647：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値314.1625。
実施例65 ５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］ヘキサヒドロ−２−
ピリミジノン 実施例64のテトラヒドロピリミジノン（0.30ｇ，0.882
ミリモル）を15ｍをメタノール中に溶解させ、0.3ｇ
のラネ−ニッケルで処理し、40psiに６時間水素化し
た。この反応物をセライトで過し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、過し、減圧濃縮しかつエーテルからすりつぶし
て、0.275ｇ（98％）の還式尿素を結晶固体として得
た。この物質はエンド／エキソビシクロアルキル異性体
の７：３混合物であった。
MP=>220℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.85-6.6(m,3H)，5.1(bs,
2H)，4.65(m,.7H)，4.25(m,3H)，3.9(bs,3H)，3.5(m,4
H)，3.1(m,1H)，2.7-1.1(m,10H)． 実測MS316(M+)計算値316.1787。
この手順により、適当な反応体から次のものを作成し
た： ５−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］ヘキサヒドロ−２−ピリミジノン（75.6％
収率）： MP=212-214℃1 H NMR(300 MHz，DMSO）：δ7.2-6.8(m,7H)，6.3(bs,2
H)，5.2(m,1H)，3.7(s,3H)，3.4-3.2(m,7H)，3.0(m,2
H)．13 C NMR(75.43MHz，DMSO）：δ156.0，148.4，146.8，1
40.8，132.9，126.4，124.6，119.5，113.9，112.2，7
9.2，77.9，55.4，45.5，36.9． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋338.1629：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値338.1630。
５−［３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］ヘキサヒド
ロ−２−ピリミジノン（66.5％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2(bs,2H)，6.8-6.7(m,3
H)，4.6(m,1H)，3.8(s,3H)，3.4(m,4H)，3.15(m,1H)，
2.6-1.0(m,10H)． ５−［３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］ヘキサヒド
ロ−２−ピリミジノン（82％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8-6.7(m,3H)，5.4(bs,2
H)，4.15(m,1H)，3.8(s,3H)，3.4(m,4H)，3.15(m,1H)，
2.4-1.0(m,10H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋316.1801：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値316.1757。
実施例66 ４−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ピリミジノンおよび４−［３−（インダ
ン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，
２−ジヒドロ−２−ピリミジノン 実施例59のインダニル置換されたエナアミノ−ケトン
（1.5ｇ，4.45ミリモル）および尿素（0.4ｇ，6.68ミリ
モル）を10ｍのエタノールおよび５ｍの１Ｎ ＨＣ
中に溶解させ、かつ２時間環流させた。この反応混合
物を冷却し、Ｈ２Ｏで停止させかつ飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で中和した。この生成物を酢酸エチルで３回抽出し、
かつ有機層を合して塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、過しかつ減圧濃縮して２種の生成物の粗製混合物
を生成させ、これをＳｉＯ２クロマトグラフィーにより
分離し、その際溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを使
用した。0.15ｇ（10％）の結晶物質が得られた。
４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシピ
リミジノン生成物が得られた。
MP=207-208℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3／CD3OD）：δ7.7-7.5(m,3H)，
7.25-7.1(m,4H)，6.91(d,1H,J=6Hz)，5.3(m,1H)，3.9
(s,3H)，3.45(dd,2H,J=5Hz)，3.3(dd,2H,J=12Hz,J=3H
z)． Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４についての計算値352.1423：ＨＲ
ＭＳ352.1454。
１，２−ジヒドロピリミジン生成物。
MP=>220℃1 H NMR(300 MHz，DMOS）：δ8.1(m,1H)，7.85(m,2H)，
7.4-7.0(m,6H)，5.5(m,1H),3.95(s,3H)，3.5(m,3H)，3.
25(bd,2H,J=12Hz)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋334.1332：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３とし
ての計算値334.1318。
実施例67 ４−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリミジノン 実施例59のインダニル置換されたエナミノ−ケトン（80
0mg，2.4ミリモル）および尿素（210mg，3.56ミリモ
ル）を５ｍの１Ｎ ＨＣおよび15ｍのエタノール
中に溶解させ、かつ４時間還流させた。反応物を冷却
し、水で停止させかつ生成物を酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を洗浄し、脱水し過しかつ濃縮した。粗生
成物を酢酸エチルから結晶化させて0.32ｇ（40％）の生
成物をベージュ色の結晶固体として得た。
この物質は、全ゆる点で実施例66に記載した生成物と同
一であった。
実施例68 ４−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］ヘキサヒドロ−２−ピリミジノン 実施例67のピリミジノン（0.32ｇ，0.96ミリモル）を15
ｍのメタノール中に溶解させ、ラネ−ニッケルで処理
しかつ40psiの下で室温にて８時間水素化した。この混
合物をセライトで過しかつ触媒をメタノールで数回洗
浄した。有機層を減圧濃縮しかつ粗製残留物をエーテル
からすりつぶして20mg（58％）の生成物を結晶固体とし
て得た。
MP=182-183℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4-6.8(m,7H)，5.55(bs,
1H)，5.25(m,1H)，5.2(bs,1H)，4.6(m,1H)，3.9(s,3
H)，3.6-3.2(m,6H)，2.2(m,1H)，2.0(m,1H)． ＨＲＭＳ実測Ｍ＋338.1665：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏとして
の計算値338.1631。
実施例69 ５−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリ
ミジノン ５−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリミジリン
（740mg，2.2ミリモル）を10ｍの氷浴中で冷却された
酢酸中に溶解し、かつＮａＣＮＢＨ３（140mg，2.2ミリ
モル）で処理した。反応物を２時間撹拌し、かつ水で希
釈することにより後処理し、さらに酢酸エチルで抽出し
た。集めた有機層を水と塩水とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、過しかつ減圧濃縮して640mg（87.4％）の
標記化合物を白色結晶固体として得た。
MP=198-201℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.5(bs,1H)，7.2(m,4H)，
6.85(m,3H)，6.38(bd,1H)，5.9(bs,1H)，4.3(bs,2H)，
3.8(s,3H)，3.4-3.1(m,4H)． 同様にして、５−［３−（エンド−ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリミジノ
ンを対応の１，２−ジヒドロピリミジノンから12.4％収
率で作成した： MP=205-208℃1 H NMR(300 MHz，DMSO）：δ8.2(bs,1H)′6.9-6.5(m,5
H)，4.6(m,1H)，4.2(bs,2H)，3.8(s,3H)，2.5-1.0(m,10
H)． 実施例70 ５−［３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］ヘキサヒ
ドロ−２−ピリミジノン (A)３−［（３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イルオキシ）−４−メトキシフェニル］グルタロニトリ
ル シアノ酢酸（18.1ｇ，0.213ミリモル）およびエキソー
ノルボルニルイソバニリンエーテル（17.5ｇ，71.1ミリ
モル）を80ｍのピリミジンおよび２ｍのピペリジン
中に溶解させ、かつ100℃まで40時間加熱した。この反
応混合物を室温まで冷却し、200ｍの水中へ注ぎ入
れ、かつ２×100ｍの酢酸エチルで抽出した。有機層
を合して水と１Ｎ ＨＣと飽和ＮａＨＣＯ３溶液と水
とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮
して褐色の結晶残留物を得、これをエーテルから再結晶
化させて15.1ｇ（68.5％）のジシアナイドを結晶固体と
して得た。
MP=122-123℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：6.82-6.65(m,3H)，4.14(m,1
H)，3.8(s,3H)，3.3(m,1H)，2.77(m,1H),2.45(m,1H)，
2.3(m,1H)，1.8-1.0(m,8H)． (B)３−［（３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イルオキシ）−４−メトキシフェニル］グルタルアミド (A)からの上記で生成したグルタロニトリル（14.8ｇ，4
7.7ミリモル）を200ｍのアセトン中に溶解し、かつ０
℃にて100ｍの水と33.8ｍの30％Ｈ２Ｏ２と21.2ｍ
の10％Ｎａ２ＣＯ３とで処理した。反応物を徐々に加
温しかつ室温にて14時間撹拌した。反応混合物を150ｍ
まで濃縮し、かつ残留物を100ｍの水と200ｍの酢
酸エチルとの間に分配させた。有機層を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して粗製ジアミ
ンを生成させ、これをエーテルからすりつぶして13.8ｇ
（84％）のジアミドを結晶固体として得た。MP=175-177
℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：6.8-6.6(m,3H)，4.15(m,1
H)，3.75(s,3H)，3.6(m,1H)，2.6-1.0(m,14H)． (C)５−［３−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］ヘキサヒ
ドロ−２−ピリミジノングルタルアミド(B)（１ｇ，2.8
9ミリモル）をピリミジン中に溶解させた。これへ四酢
酸鉛（2.72ｇ，6.13ミリモル）を添加し、かつ混合物を
室温にて20時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈
し、かつ２×100ｍの酢酸エチルで抽出した。有機層
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧
濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから結晶化させて0.60
ｇ（65.7％）の環式尿素を結晶固体として得た。
MP=191-192℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：6.8-6.6(m,3H)，5.35(bs,2
H)，4.15(m,1H)，3.8(s,3H)，3.4(m,4H)，3.1(m,1H)，
2.5-1.0(m,10H)． 調製物Ａ ３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−オール
（5.6ｇ，5.0ミリモル）とイソバニリン（7.6ｇ，50.0
ミリモル）とトリフェニルホスフィン（19.65ｇ，75.0
ミリモル）とを250ｍの乾燥テトラヒドラフラン中に
溶解させ、かつこの混合物へジエチルアゾジカルボキシ
レート（11.80ｍ，75.0ミリモル）を滴下した。この
反応混合物を加熱還流させ、かつ48時間還流させた。こ
の時点で反応混合物を室温まで冷却し、かつ500ｍの
ジエチルエーテルで希釈した。集めた有機層を２×200
ｍの水と２×200ｍの0.5Ｎ水酸化ナトリウム溶液と
１×100ｍの水と１×100ｍの飽和塩化ナトリウム溶
液とで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水
し、過しかつ減圧濃縮した。粗製反応混合物をＳｉＯ
２（32-60メッシュ）でクロマトグラフにかけ、溶出剤
として15％酢酸エチル／ヘキサンを使用した。適当なフ
ラクションを集めかつ濃縮して5.35ｇ（43.5％）の殆ん
どエキソー化合物を透明黄色油状物として得た。1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.83(s,1H)，7.4(dd,1H,J
=9Hz,J=1Hz)，7.3(d,1H,J=1Hz)，6.95(d,1H,J=9Hz)，4.
28(m,1H)，3.91(s,3H)，2.6-1.0(m,10H)． 同様にして、３−（エキソ−トリシクロ［５．２．１．
０２，６］デセ−４−イルオキシ）−４−メトキシベン
ズアルデヒドをトリシクロ−［５．２．１．０２，６］
デカン−４−オールから製造した（68.3％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.8(m,1H)，7.4(m,2H)，
6.95(m,1H)，4.95(m,1H)，4.0(s,3H)，2.8-1.2(m,14
H)． ３−（エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デ
セ−８−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
をトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−８−オ
ールから作成した（60.2％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.8(s,1H)，7.4-7.3(m,2
H)，6.85(m,1H)，4.8(m,1H)，3.85(s,3H)，2.3-，9(m,1
4H)． 調製物Ｂ ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）１，
３−ベンゾジオキソール ノルカンファ（25ｇ，227ミリモル）とピロカテコール
（22.7ｇ，206ミリモル）とを500ｍのトルエン中に溶
解させ、かつ触媒量のパラートルエンスルホン酸の存在
下で加熱還流させた。この反応混合物を、３Ａモレキュ
ラシーブを充填したソックスレー抽出器に対して１晩
（15時間）還流させた。反応物を室温まで冷却し、かつ
トルエンを減圧除去した。残留物を500ｍのエチルエ
ーテルに溶解させ、かつエーテル層を１×100ｍの２
Ｎ ＮａＯＨ溶液と２×100ｍの水と１×100ｍの飽
和ＮａＣ溶液とで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱
水し、過しかつ減圧濃縮して35.2ｇ（85％）のカテコ
ールケタールを白色固体として得た。
MP:42-43℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,4H)，2.5-1.2(m,10
H)． 上記手順にしたがってトリシクロ［５．２．１．０
２，６］デカン−８−オンを２−（トリシクロ［５．
２．１．０２，６］デセ−８−イル）−１，３−ベンゾ
ジオキソールに変換した（84.8％収率）：1 H NMR(300MHz，CDCl3）：δ6.9(m,4H)，2.7-1.0(m,14
H)； ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを２
−（ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）
−１，３−ベンゾジオキソールに変換した。（93.5％収
率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4-7.2(m,4H)，6.9-6.7
(m,4H)，3.6(m,2H)，2.6(m,1H)，2.4(m,1H)，2.25(m,1
H)，2.05(m,1H)． 調製物Ｃ ２−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）フェノール 塩化アルミニウム（4.9ｇ，37ミリモル）を50ｍの乾
燥エーテル中に懸濁させかつ０℃まで冷却した。これ
に、エーテル中の水素化リチウムアルミニウムの１モル
溶液（12.5ミリモル）12.5ｍを添加した。このスラリ
ーを30分間撹拌し、かつこれへ２−（ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−１，３−ベンゾジ
オキソール（5.00ｇ，25ミリモル）を50ｍのエチルエ
ーテルにおける溶液として添加した。この溶液を30分間
撹拌し、次いで慎重に50ｍの飽和酒石酸ナトリウムカ
リウム溶液を滴下して停止させた。得られたスラリーを
２Ｎ ＮａＯＨ溶液によりpH12までアルカリ性となし、
次いで10％塩酸溶液にてpH７に中和した。層を分離しか
つ水層を２×150ｍのエーテルで再抽出した。合した
有機層を２×200ｍの水と１×200ｍの飽和ＮａＣ
溶液とで洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで脱
水し、過しかつ減圧濃縮して4.6ｇ（90％）のフェノ
ールを透明油状物として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.7(m,4H)，6.7(bs,1
H)，4.7(m,1H)，2.68(m,1H)，2.36(m,1H)，2.14(m,1
H)，1.96(m,1H)，1.66(m,1H)，1.46(m,4H)，1.22(m,1
H)． ２−（エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デ
セ−８−イルオキシ）フェノールを２−（トリシクロ
［５．２．１．０２，６］デセ−８−イル）−１，３−
ベンゾジオキソールから97％収率で作成した：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.7(m,4H)，5.7(s,1
H)，4.65(m,1H)，2.6-1.0(m,14H)． ２−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ］フェノールを２−（ベンゾビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル）１，３−ベンゾジオ
キソールから92.6％収率で製造した：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.35-7.2(m,4H)，6.8-7.0
(m,4H)，5.25(m,1H)，4.95(bs,1H)，3.77(m,1H)，3.45
(m,1H)，2.45(m,1H)，2.0(m,1H)，1.85-1.2(m,1H)． 調製物Ｄ ４−ブロモ−２−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−２−イルオキシ）フェノール ２−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）（3.93ｇ，19.3ミリモル）を200ｍのクロ
ロホルム中に溶解させ、かつ−20℃まで冷却した。これ
へ臭素（3.09ｇ，19.3ミリモル）をクロロホルム中の１
Ｍ溶液として1.5時間かけて滴下した。添加が完了した
後、溶液を室温まで加温し、かつ減圧濃縮して5.60ｇ
（〜100％）のモノ−ブロモ化合物を得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.7(m,3H)，5.65(bs,
1H)，4.55(m,1H)，2.6(m,1H)，2.3(m,1H)，2.1(m,1H)，
1.85(m,1H)，1.6(m,1H)，1.4(m,4H)，1.15(m,1H)． 同様にして、２−（エンド−トリシクロ［５．２．１．
０２，６］デセ−８−イルオキシ］フェノールを対応の
４−ブロモ誘導体に変換させた（99％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.0-6.7(m,3H)，5.75(s,1
H)，4.65(m,1H)，2.7-1.0(m,14H)． ２−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）フェノールから対応の４−ブロモフェ
ノールへの変換は、実質的に定量的収率であった：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.25-6.7(m,7H)，3.65(m,
1H)，3.48(m,1H)，2.5-1.8(m,6H)． 調製物Ｅ ４−ブロモ−２−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−２−イルオキシ）メトキベンゼン 調製物Ｄのエンドブロモフェノール（5.60ｇ，19.9ミリ
モル）を50ｍの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解さ
せ、かつイオドメタン（3.55ｇ，25ミリモル）および無
水炭酸カリウム（3.46ｇ，25ミリモル）で処理し、室温
にて15時間撹拌した。この溶液を600ｍの０．７Ｎ
ＮａＯＨ溶液中に注ぎ入れた。水層を２×300ｍのエ
チルエーテルで抽出し、合した有機層を４×100ｍと
１×100ｍの飽和ＮａＣ溶液とで洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで脱水し、過しかつ減圧濃縮して
5.14ｇ（87％）のメチルエーテルを得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.6(m,3H)，4.55(s,1
H)，3.82(s,3H)，2.6(m,1H)，2.3(m,1H)，2.05(m,2H)，
1.6(m,1H)，1.42(m,4H)，1.16(m,1H)． 同様にして次の化合物を適当なブロモフェノールから作
成した： ４−ブロモ−２−（エンド−トリシクロ［５．２．１．
０２，６］デセ−８−イルオキシ）メトキシベンゼン：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9(m,2H)，6.6(m,1H)，
4.5(m,1H)，3.8(s,3H)，2.7-1.0(m,14H)． ４−ブロモ−２−（エンド−ベンゾビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イルオキシ）メトキシベンゼン：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2-6.9(m,6H)，6.6(m,1
H)，5.0(m,1H)，3.65(m,1H)，3.50(s,3H)，3.35(m,1
H)，2.4(m,1H)，1.85(m,1H)，1.75(m,1H)，1.2(m,1H)． 調製物Ｆ ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール ビシクロ［２．２．２］−２−オクテン（20ｇ，185ミ
リモル）を100ｍの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解
させ、かつ０℃まで冷却した。これへ、ボラン−テトラ
ヒドロフラン複合体（200ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン中の１Ｍ溶液として滴下した。反応物を徐々に室温
まで加温し、ここで１時間撹拌した。反応を50ｍの２
Ｎ ＮａＯＨ溶液および100ｍの30％Ｈ２Ｏ２により
徐々に停止させ、かつ50℃まで１時間加温した。この溶
液を500ｍのエチルエーテルで希釈した。水層をＮａ
Ｃで飽和しかつ100ｍのエーテルで抽出した。有機
層を１×100ｍの飽和重・亜硫酸ナトリウム溶液と１
×100ｍの水と１×100ｍの塩水とで洗浄した。エー
テル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し過しかつ減圧濃縮
して19.27ｇ（83％）のビシクロオクタノールを白色固
体として得た： MP：210-212℃1 H NMR(90 MHz，CDCl3）：δ3.93(m,1H)，2.5(bs,1H)，
2.3-1.0(m,12H)． 調製物Ｇ エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−
２−オール トリシクロデカノン（9.57ｇ，63.8ミリモル）を350ｍ
の乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、かつ０℃ま
で冷却した。この反応混合物をトルエン中の溶液として
の水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5モル溶液48ｍ
，７ミリモル）で処理した。反応物を徐々に室温まで
加温し、かつ室温にて14時間撹拌した。次いで、反応物
を500ｍのエチルエーテルで希釈しかつ20ｍの飽和
酒石酸ナトリウムカリウム溶液で停止させた。層を分離
しかつ水層を100ｍのエチルエーテルで再抽出した。
有機層を合して１×100ｍの燐酸塩緩衝液（pH７）と
１×100ｍの水と１×100ｍの塩水とで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して9.3ｇ（95.8
％）のエンド化合物のみを透明な粘性油状物として得
た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ4.15(m,1H)，2.45(m,1
H)，2.2-1.7(m,13H)． 調製物Ｈ ３−（エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デ
セ−８−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド 調製物Ｇのトリシクロデカノール（5.17ｇ，34.0ミリモ
ル）とイソバニリン（5.17ｇ，34.0ミリモル）とトリフ
ェニルホスフィン（10.7ｇ，40.8ミリモル）とジエチル
アゾジカルボキシレート（6.4ｍ，40.8ミリモル）と
を200ｍのテトラヒドロフラン中に溶解させ、かつ全
部で36時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、かつ
400ｍのエーテルと100ｍの水とで希釈した。層を分
離させかつＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮し
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２，10％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、かつ
適当なフラクションを減圧濃縮して1.28ｇ（14％）の三
環式アリールアルデヒドを得た：1 H NMR(300MHz，CDCl3）：δ9.8(s,1H)，7.43(dd,1H,J=
9Hz,J=1Hz)，7.3(d,1H,J=1Hz)，6.9(d,1H,J=9Hz)，4.3
(m,1H)，3.9(s,3H)，2.4-.9(m,14H)． 調製物Ｉ ３−（エンドビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシ安息香酸 50ｍのアセトン中における３−（エンド−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキ
シベンズアルデヒド（2.46ｇ，10ミリモル）の溶液へ、
ジョーンズ試薬（6.5ｍモル溶液、16.9ミリモル）を
添加した。この反応物を室温にて２時間撹拌した。反応
混合物を100ｍの水で希釈し、かつ２×50ｍの酢酸
エチルで抽出した。有機層を合して塩水と水とで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して粗製
酸を得、これをエーテルから結晶化させて1.9ｇ（72.5
％）の酸を黄色結晶として得た。
MP＝170-171℃。
調製物Ｊ メチル［３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イルオキシ）−４−メトキシベンゾエート 調製物Ｉの３−（エンド（ビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（1.9
ｇ，7.25ミリモル）をメタノール中に溶解させ、濃硫酸
（1.1ｍ，10ミリモル）で処理しかつ３時間還流させ
た。この反応混合物を室温まで冷却し、15ｍまで減圧
濃縮し、50ｍの酢酸エチルで希釈し、かつ水とＮａＨ
ＣＯ３水溶液とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過し
かつ減圧濃縮して、1.9ｇ（94.9％）のエステルを濃厚
黄色油状物として得た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ10.0(bs,1H)，7.6-7.3(m,2
H)，6.8-6.6(m,1H)，4.6(m,1H)，3.8(s,3H)，2.7-1.0
(m,10H)． 調製物Ｋ ２−（メチルスルフィニル）−１−［３−（エンド−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−
メトキシフェニル］エタノン ペンタン洗浄した水素化ナトリウム（油中50％，72ｇ，
15ミリモル）を10ｍの乾燥ジメチルスルホキシドに懸
濁させ、かつ70℃まで45分間加熱した。反応混合物を室
温まで冷却しかつ10ｍのテトラヒドロフランで希釈し
た。この反応混合物を０℃まで冷却し、かつこれへ調製
物Ｊのエステル（1.9ｇ，6.9ミリモル）をテトラヒドロ
フラン中の溶液として20分間かけて滴下した。反応混合
物を５℃にて30分間および室温にて30分間撹拌した。反
応混合物を30ｍの氷／水に注ぎ込み、１Ｎ ＨＣで
酸性化させかつ生成物を３×30ｍのＣＨ２Ｃ２で抽
出した。有機層を合してＭｇＳＯ４で脱水し、過しか
つ減圧濃縮して1.5ｇ（67.5％）のスルホキシドを粘性
黄色油状物として得た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.6-7.2(m,2H)，7.0-6.7
(m,1H)，4.6(m,1H)，4.35(d,J=6Hz)，3.9(s,3H)，2.75
(s,3H)，2.7-1.0(m,10H)． 調製物Ｌ ２−ヒドロキシ−２−（チオメチル）−１−［３（エン
ド−ビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］エタノン 調製物Ｋのスルホキシド（1.5ｇ，4.66ミリモル）を15
ｍの酢酸エチル中に溶解させ、かつ15ｍの１Ｎ Ｎ
Ｃで処理した。反応物を50℃まで16時間加温した。冷
却した反応混合物を50ｍの水で停止させ、かつ２×50
ｍの酢酸エチルで抽出した。有機層を合して４回水洗
し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮して1.48
ｇ（98.6％）のヒドロキシスルフィドを濃厚油状物とし
て得た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.7-7.4(m,2H)，6.9-6.7
(m,1H)，4.6(m,1H)，3.9(s,3H)，2.7-1.0(m,10H)，2.1
(s,3H)． 調製物Ｍ ３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシフェニルグリオキサル調製物Ｌのヒ
ドロキシスルフィド（1.48ｇ，４．６ミリモル）を10ｍ
のクロロホルム中に溶解させ、かつＣｕ（ＯＡｃ）２
・Ｈ２Ｏで処理した。この反応混合物を1.5時間撹拌
し、冷却しかつセライトで過した。セライトをクロロ
ホルムで３回洗浄した。集めた有機層へ20ｍの水を加
え、かつ混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ化した。
有機層を分離させ、水洗し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過
しかつ減圧濃縮して1.3ｇ（96.8％）のα−ケトアルデ
ヒドを濃厚黄色油状物として得た。1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.8-7.4(m,2H)，7.0-6.7
(m,1H)，4.8(m,2H)，3.9(s,3H)，2.8-1.0(m,10H)． 調製物Ｎ ３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ズアルデヒド １−インダノール（５ｇ，37ミリモル）とイソバニリン
（7.08ｇ，46ミリモル）とトリフェニルホスフィン（1
2.21ｇ，46ミリモル）とジエチルアゾデカルボキシレー
ト（8.10ｇ，46ミリモル）とを250ｍのテトラヒドロ
フラン中に溶解させ、かつインダノールが完全に薄層ク
ロマトグラフィーにより消失するまで還流させた。反応
物を冷却し、かつ100ｍの水で希釈し、３×50ｍの
エチルエーテルで抽出した。有機層を集めて２×50ｍ
の水と２×50ｍの１Ｎ ＮａＯＨ溶液と２×50ｍの
水と２×50ｍの0.3モル燐酸塩緩衝液（pH７）と２×5
0ｍの塩水とで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水
し、過し、減圧濃縮しかつＳｉＯ２（36-60メッシ
ュ，溶出剤として１：１のヘキサン／酢酸エチル）でフ
ラッシュして2.29ｇ（23.1％）のインダニルエーテルを
白色固体として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.7(s,1H)，7.2(m,2H)，
7.0-6.9(m,4H),6.73(m,1H)，5.05(m,1H)，3.7(s,1H)，
3.25(dd,2H,J=13Hz,J=7Hz)，3.15(dd,2H,J=13Hz,J=3H
z)． 調製物Ｏ ３−（エキソ−ベンゾビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド ベンゾノルボルニルホルメート（４ｇ，0.022モル）を5
0ｍのトルエン中に溶解させ、かつイソバニリン（5.1
9ｇ，0.034モル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸で処理した。この反応混合物を15時間還流させ、冷却
しかつ100ｍのエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ
ＮａＯＨ溶液と水と塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、過しかつ減圧濃縮した。粗製物質をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，10→50％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）、0.78ｇ（11.4％）のアルデヒド
を黄色油状物として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.7(s,1H)，7.4-6.9(m,7
H)，4.4(m,1H)，3.9(s,3H)，3.6(bs,1H)，3.4(bs,1H)，
2.25(m,1H)，1.95(m,3H)． 調製物Ｐ ３−（エキソ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イルオキシ）−４−メトキシベンジルアルコール （３−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（3.6ｇ，1
4.6ミリモル）を50ｍのメタノール中に溶解させ、か
つこれへ硼水素化ナトリウム（0.18ｇ，4.9ミリモル）
を少しづつ加えた。反応物を25℃にして45分間撹拌し
た。反応を２ｍの水で停止させ、かつ25ｍまで濃縮
し、さらに50ｍの酢酸エチルと50ｍの水との間に分
配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
脱水し、過しかつ減圧濃縮して3.37ｇ（93.1％）のア
ルコールを粘性油状物として得た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，4.6(bs,2H)，
4.2(m,1H)，3.8(s,3H)，2.8-1.0(m,10H)． 同様にして、次の化合物を適当な反応体から作成した： ３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシベンジルアルコールを、３−（ビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メ
トキシベンズアルデヒドの異性体混合物から、異性体の
７：３エンド／エキソ混合物として94.7％収率で作成し
た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ6.9(m,3H)，4.7(m,7H)，4.
6(bs,2H)，4.2(m,3H)，3.9(bs,3H)，2.6(bs,3H)，2.6-
1.0(m,10H)． ３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ジルアルコール（91％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.2(m,4H)，7.0-6.8(m,3
H)，5.2(m,1H)，4.6(s,1H)，3.8(s,3H)，3.4(m,1H)，3.
3(m,2H)： ３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンジルアルコール（98％収
率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，4.5(m,1H)，
4.45(bs,1H)，3.75(s,3H)，2.8(m,1H)，2.6(m,1H)，2.2
-1.0(m,8H)． 調製物Ｑ ３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンジルブロマイド 調製物Ｐのアルコール（3.3ｇ，13.3ミリモル）および
四臭化炭素（8.83ｇ，26.6ミリモル）を50ｍのエーテ
ルに溶解させ、かつトリフェニルホスフィン（5.23ｇ，
19.95ミリモル）で処理した。
反応物を室温にて２時間撹拌した。酸化トリフェニルホ
スフィンを別し、かつ減圧濃縮した。残留物を酢酸エ
チルですりつぶし、得られた固体をさらにフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、溶出剤として75％ヘキ
サン／酢酸エチルを用いた。適当なフラクションを集
め、かつ減圧濃縮して3.05ｇ（73.7）の臭化物を濃厚黄
色油状物として得た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，5.4(bs,2H)，
4.2(m,1H)，3.8(s,3H)，2.6-1.0(m,10H)． ３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシベンジルブロマイドのエンド／エキ
ソ異性体の約７：３混合物を同様にして対応のカルビノ
ールから製造した：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，4.7(m,7H)，4.
6(bs,2H)，4.2(m,3H)，3.85(bs,3H)，2.6-1.0(m,10H)． 調製物Ｒ ３−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンジルシアナイド 青酸ナトリウム（804mg，16.4ミリモル）を30ｍのＤ
ＭＳＯに懸濁させかつ70℃で加温した。５ｍのＤＭＳ
Ｏにおける調製物Ｑの臭化物（３ｇ，9.65ミリモル）の
溶液をＮａＣＮ／ＤＭＳＯ懸濁物に添加した。反応物を
この温度にて１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し
かつ50ｍの水で停止させ、さらに３×50ｍのエーテ
ルで抽出した。有機層を合して３回水洗し、ＭｇＳＯ４
で脱水し、過しかつ減圧濃縮して褐色残留物を得、こ
れをＳｉＯ２上でクロマトグラフにかけ、溶出剤として
75％ヘキサン／酢酸エチルを用いた。適当なフラクショ
ンの減圧濃縮は、1.2ｇ（48％）のニトリルを濃厚黄色
油状物として与えた：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ6.9(m,3H)，4.25(m,1H)，
3.85(s,2H)，3.7(s,2H)，2.65-1.0(m,10H)． 同様にして、３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イルオキシ）−４−メトキシベンジルシアナイドの約
７：３エンド／エキソ異性体混合物を先駆体臭化ベンジ
ルから製造した：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.9-6.7(m,3H)，4.65(m,7
H)，4.25(m,3H)，3.85(bs,3H)，3.7(bs,2H)，2.65-1.1
(m,10H)． 調製物Ｓ ３−（エキソ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デ
セ−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニルベンズア
ルデヒド イソバニリン（10.75ｇ，70.72ミリモル）と２−アダマ
ンタノール（8.6ｇ，56.5ミリモル）とトリフェニルホ
スフィン（18.53ｇ，70.72ミリモル）とジエチルアゾジ
カルボキシレート（11.12ｍ，70.72ミリモル）とを28
0ｍのテトラヒドロフラン中に溶解させ、かつ加温し
て24時間還流させた。反応物を冷却しかつ500ｍのエ
ーテルで希釈し、さらに２×100ｍの水と２×100ｍ
の0.5Ｎ ＮａＯＨ溶液と２×100ｍの水と１×100ｍ
の３モル燐酸塩緩衝液（pH７）と１×100ｍの塩水
とで洗浄した。有機層を100ｍまで減圧濃縮し、かつ5
00ｍのヘキサンで希釈して酸化トリフェニルホスフィ
ンを沈澱させた。この溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、過
しかつ減圧の濃縮した。純粋なアルデヒドを標準の重亜
硫酸生成／放出工程により単離して5.29ｇ（33％）のア
ルデヒドを粘性油状物として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4(m,2H)，6.95(m,1H)，
4.52(bs,1H)，3.92(s,3H)，2.3-1.4(m,14H)． 調製物Ｔ ３−エキソ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デセ
−８−イルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド エンド−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−
８−オール（5.17ｇ，34.0ミリモル）とイソバニリン
（5.17ｇ，34.0ミリモル）とトリフェニルホスフィン
（10.7ｇ，40.8ミリモル）とジエチルアゾジカルボキシ
レート（6.4ｍ，40.8ミリモル）とを200ｍのテトラ
ヒドロフラン中に溶解させ、全体で36時間還流させた。
反応物を室温まで冷却し、かつ400ｍのエーテルと100
ｍの水とで希釈した。層を分離させかつ有機層を２×
100ｍのＨ２Ｏと２×0.5Ｎ ＮａＯＨ溶液と２×100
ｍのＨ２Ｏと１×100の塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で脱水し、過しかつ減圧濃縮した。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，10％酢
酸エチル／ヘキサン）、かつ適当なフラクションを減圧
濃縮して1.28ｇ（14％）の三環式アリールアルデヒドを
得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.8(s,1H)，7.43(dd,1H,J
=9Hz,J=1Hz)，7.3(d,1H,J=1Hz)，6.9(d,1H,J=9Hz)，7.3
(d,1H,J=1Hz)，6.9(d,1H,J=9Hz)，4.3(m,1H)，3.9(s,3
H)，2.4-9(m,14H)． 調製物Ｕ １−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）
−４−メトキシ−フェニル）エタン−１−オール アルデヒド（３ｇ，12.2ミリモル）を10ｍの乾燥ＴＨ
Ｆに溶解させ、かつＴＨＦ10ｍ中の臭化メチルマグネ
シウム（15ミリモル）の溶液へ添加した。この反応混合
物を徐々に室温まで加温させ、かつ室温にて１晩撹拌し
た。反応を10ｍのＮＨ４Ｃ水溶液で停止させ、かつ
生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合して塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮
して2.9ｇ（90.7％）のカルビノールを異性体の７：３
エンド／エキソ混合物として得た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.8-6.8(m,3H)，5.0-4.0
(m,2H)，4.0(2s,3H)，3.0-1.2(m,13H)． １−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］エタン−１−オールを同様にして３−イン
ダン−２−イルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
から97.5％収率で製造した：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.2-6.7(m,7H)，5.1(m,1
H)，4.9(q,1H,J=6Hz)，3.8(s,3H)，3.3(m,4H)，1.5(d,3
H,J=6Hz)． 調製物Ｖ トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−４−オー
ル トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−４−オン
（1.5ｇ，10ミリモル）を25ｍの無水エタノール中に
溶解させ、かつ硼水素ナトリウム（0.189ｇ，50ミリモ
ル）で処理した。反応物を24時間撹拌し、減圧濃縮しか
つ得られた粗生成物をエーテル中に再溶解させた。有機
層を２×水および２×塩水で洗浄し、脱水し、過しか
つ減圧濃縮して1.47ｇ（96.79％）のアルコールを透明
油状物として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ4.2(m,1H)，2.4-1.2(m,14
H)．13 C NMR(75.43MHz，CDCl3）：δ76.71，43.10，41.75，
39.48，34.43，22.32(6ライン）． 調製物Ｗ １−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシフェニル］エタノン 調製物Ｕの標記カルビノール（2.9ｇ，11.07ミリモル）
を20ｍのアセトン中に溶解し、反応物を２時間撹拌
し、水で停止させかつ生成物を酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を合して水と塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
脱水し、過しかつ減圧濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２
上でクロマトグラフィーにかけ、４：１のヘキサン／酢
酸エチルを溶出剤として用いることにより1.5ｇ（52.7
％）のメチルケトンを異性体混合物としての粘性油状物
として得た：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.7-7.3(m,2H)，7.2-6.8
(m,1H)，5.0-4.1(m,1H)，4.0(bs,3H)，3.0-1.0(m,10H),
2.6(s,3H)． １−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］エタノンを同様にして１−［３−（インダ
ン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタン
−１−オールから52.1％収率で作成した：1 H NMR(60 MHz，CDCl3）：δ7.6-6.7(m,7H)，5.2(m,1
H)，3.9(s,3H)，3.3(m,4H)，2.4(s,3H)． 調製物Ｘ ３−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンジルクロライド 塩化メチレン（75ｍ）中における３−（エンド−ビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メ
トキシベンジルアルコール（8.5ｇ，34.3ミリモル）お
よびトリエチルアミン（5.7ｍ，41.2ミリモル）の溶
液を０℃まで冷却し、かつこれにメタンスルホニルクロ
ライド（2.9ｍ，37.8ミリモル）を滴下した。次い
で、反応物を２時間撹拌し、かつ水での希釈および塩化
メチレン層の除去によって後処理した。水層を塩化メチ
レンで再抽出し、塩化メチレン抽出物を合して水と塩水
とで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、過しかつ
減圧濃縮して8.0ｇ（87.5％）の塩化ベンジルを橙色油
状物として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，4.5(m,1H)，
4.35(s,1H)，3.8(s,3H)，2.6-1.0(m,10H)． 同様にして、３−（インダン−２−イルオキシ）−４−
メトキシベンジルクロライドを対応のベンジルアルコー
ルから得た： Ｃ１７Ｈ１７Ｏ２Ｃとしての計算値288.0913 HRMS288.0900(M+) 調製物Ｙ ３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ジルアナイド ３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシベン
ジルクロライド（17.7ｇ，61.4ミリモル）を150ｍの
ジメチルスルホキシドに溶解させ、かつシアン化カリウ
ム7.9ｇ，121.5ミリモル）で処理した。反応物を室温に
て4.5時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配
させた。これを２×Ｈ２Ｏおよび２×塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮した。粗製物質
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｉ
Ｏ２，３：１ヘキサン−酢酸エチル）。適当なフラクシ
ョンを合し、かつ減圧濃縮して9.2ｇ（53％）のシアン
化ベンジルを淡黄色固体として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.3-7.2(m,4H)，6.9(m,3
H)，5.22(m,1H)，3.9(s,1H)，3.75(s,2H)，3.5-3.2(m,4
H)． 同様にして、３−（エンドビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イルオキシ）−４−メトキベンジルシアナイド
を対応の塩化ベンジルから52％の収率で作成した：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ6.8(m,3H)，4.5(m,1H)，
3.8(s,3H)，3.6(s,2H)，2.5-1.0(m,10H)． 調製物Ｚ ３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シ）−４−メトキシベンズアルデヒド（７：３エンド：
エキソ混合物） 撹拌棒と還流凝縮器とを挿着した１の丸底フラスコ中
にイソバニリン（50ｇ，0.328モル）を入れ、かつ500ｍ
のジメチルホルムアミドを加えた。炭酸カリウム（4
5.3ｇ，0.328モル）を反応混合物に添加して、80℃まで
加熱した。この温度にてエキソ−２−ブロモノルボルナ
ン（12.57ｇ，0.072モル，0.219当量）を添加し、かつ
反応混合物を120℃まで48時間加熱した。次いで、反応
物を室温まで冷却しかつ300ｍの水に注ぎ入れた。水
層をエチルエーテル（３×100ｍ）で抽出した。エー
テル層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４×100ｍ）と
水（３×100ｍ）と飽和塩化ナトリウム溶液（３×100
ｍ）とで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
脱水し、過しかつ減圧濃縮して15.47ｇの緑／褐色油
状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、その際酢酸エチル／ヘキサン（10％
酢酸エチル／ヘキサン→20％酢酸エチル／ヘキサン）の
勾配溶出剤等を用いて7.76ｇ（14.4％）のアルデヒドを
白色固体として得た：MP＝75.5℃−79.5℃ この物質はエンド：エキソビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イルエーテルの７：３混合物を示した：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.82(s,1H)，7.41(m,1
H)，7.31(d,1H)，6.95(d,1H,J=9Hz)，4.6-4.7(m,7H)[エ
ンド］，4.2-4.3(m,.3H)(エキソ），3.93(s,2.1H)[エン
ド］，3.91(s,9H)[エキソ]，2.7-9(m,10H)． 同様にして適当な反応体から次の化合物を作成した： ３−（エキソ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デ
セ−４−イルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
（60.2％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.8(s,1H)，7.4-7.3(m,2
H)，6.85(m,1H)，4.8(m,1H)，3.85(s,3H)，2.3-0.9(m,1
4H)． 調製物ＡＡ ３（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
オキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド ４−ブロモ−２−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−２−イルオキシ）−４−メトキシベンゼン（5.14
ｇ，17.4ミリモル）を150ｍの乾燥テトラヒドロフラ
ン中に溶解させた。この溶液を−78℃まで冷却し、かつ
これに20.5ｍのｔ−ブチルリチウム（34.8ミリモル）
の１．７Ｍ溶液をペンタン中の溶液として滴下した。こ
の溶液を−78℃にして1.5時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（13.2ｍ，170ミリモル）によ
り30ｍのテトラヒドロフラン中における溶液として処
理した。反応物を−78℃にて30分間撹拌しかつ室温まで
徐々に加温した。この反応混合物を300ｍのエチルエ
ーテルで希釈し、かつ３×200ｍのＨ２Ｏと１×100ｍ
の塩水とで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で脱水し、過しかつ減圧濃縮して4.04ｇ（95％）のベ
ンズアルデヒドを白色粉末として得た： MP87-88℃1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.82(s,1H)，7.4(dd,1H,J
=9,J=1)，7.3(d,1H,J=1Hz)，6.9(d,J=9Hz)，4.65(m,1
H)，3.93(s,1H)，2.65(m,1H),2.3(m,1H)，2.15(m,1
H)，、2.05(m,1H)，1.6(m,1H)，1.4(m,4H)，1.08(m,1
H)． 上記手順にしたがい、対応のブロモ反応体から次のベン
ズアルデヒド誘導体を製造した：３−（エンド−トリシ
クロ−［５．２．１．０２，６］デセ−８−イルオキ
シ）−４−メトキシベンズアルデヒド（64％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.8(s,1H)，7.5-7.3(m,2
H)，6.95(m,1H)，4.7(m,1H)，3.97(s,3H)，2.8-1.0(m,1
4H)． ３−（エンド−ベンゾジヒクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イルオキシ）−４−メトキベンズアルデヒド（51.8
％収率）：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ9.6(s,1H)，7.3-7.2(m,2
H)，7.1-6.9(m,4H)，6.7(m,1H)，5.0(m,1H)，3.6(m,1
H)，3.55(s,3H)，3.25(m,1H)，2.2(m,1H)，1.8(m,1H)，
1.65(m,1H)，1.05(m,1H)． 調製物ＢＢ ３−（エキソ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド ４［２．２．２］−２−オクタノール（5.00ｇ，40ミリ
モル）とイソバニリン（6.09ｇ，40ミリモル）とトリフ
ェニルホスフィン（13.1ｇ，50ミリモル）とを乾燥テト
ラヒドロフラン中に溶解させた。この反応混合物へ、ジ
エチルアゾジカルボキシレート（8.71ｇ，50ミリモル）
を滴下した。反応物を室温にて１時間撹拌し、かつ80時
間還流させた。反応混合物を冷却しかつ減圧濃縮し、さ
らに残留物を３×150ｍのエーテルで処理して所望の
物質を酸化トリフェニルホスフィンから徐々した。エー
テル層を合して２×100ｍの水と２×100ｍの２Ｎ
ＮａＯＨ溶液と２×100ｍの水と２×100ｍの塩水と
で洗浄した。
有機層を脱水し、過しかつ減圧濃縮した。この化合物
をフラッシュシリカゲル（32-80メッシュ）クロマトグ
ラフィーにより精製し、20％酢酸エチル／ヘキサンを溶
出剤として使用した。適当なフラクションを減圧濃縮し
て3.32ｇ（32％）の生成物を粘性油状物として得た：1 H NMR(25 MHz，CDCl3）：δ7.4(dd,1H,J=8.5Hz,J=1.5H
z)，7.35(d,1H,J=1.5Hz)，6.95(d,1H,J=1.8.5Hz)，4.52
(m,1H)，3.91(s,3H)，2.2-1.3(m,12H)．13 C NMR(63 MHz，CDCl3）：δ190.9，155.7，147.9，12
9.97，126.2，112.6，110.9，77.5，56.1，34.74，28.1
8，25.25，24.55，23.29，22.78，19.09（16ライン） 調製物ＣＣ ３−（エキソ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イ
ルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド ｃｉｓ−ビシクロ［３．２．１］−３−オクタノール
（1.90ｇ，0.015モル）とトリフェニルホスフィン（4.7
2ｇ，0.018モル）とイソバニリン（2.73ｇ，0.018モ
ル）とジエチルアゾジカルボキシレート（2.83ｍ，0.
018モル）を75ｍの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解
させた。反応物を15時間還流させ、冷却しかつ50ｍの
エチルエーテルおよび50ｍの水で希釈した。水層を分
離しかつ２×25ｍのエーテルで抽出した。有機層を合
して、２×25ｍの水と２×25ｍの１Ｎ ＮａＯＨ溶
液と２×25ｍの水と２×25ｍの３Ｍ燐酸塩緩衝溶液
（pH７）と２×25ｍの塩水とで洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ４で脱水しかつ50ｍまで減圧濃縮し、これを25
0ｍのヘキサンで希釈し、かつ過して沈澱した酸化
トリフェニルホスフィンを除去した。これを３回反復し
て残余の酸化トリフェニルホスフィンを除去した。得ら
れた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧濃縮
して1.68ｇ（43％）のアリールエーテルを透明油状物と
して得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ10.01(s,1H)，7.3-7.1(m,
2H)，6.8(m,1H)，4.4(m,1H)，3.78(s,3H)，2.3-1.3(m,1
2H)． 調製物ＤＤ ３−（エンド−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デ
セ−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニルベンズア
ルデヒド イソバニリン（10.75ｇ，70.72ミリモル）と２−アダマ
ンタノール（8.6ｇ，56.5ミリモル）とトリフェニルホ
フィン（18.53ｇ，70.72ミリモル）とジエチルアゾジカ
ルボキシレート（11.12ｍ，70.72ミリモル）とを280
ｍのテトラヒドロフラン中に溶解させ、かつ加温して
24時間還流させた。反応物を冷却しかつ500ｍのエー
テルで希釈し、さらに２×100ｍの水と１×100ｍの
３モル燐酸塩緩衝液（pH７）と１×100ｍの水とで洗
浄した。有機層を100ｍまで減圧濃縮し、かつ500ｍ
のヘキサンで希釈して酸化トリフェニルホスフィンを沈
澱させた。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、過しかつ減圧
濃縮した。純粋なアルデヒドを標準の亜硫酸塩生成／放
出工程により単離して5.29ｇ（33％）のアルデヒドを粘
性油状物として得た：1 H NMR(300 MHz，CDCl3）：δ7.4(m,2H)，6.95(m,1H)，
4.52(bs,1H)，3.92(s,3H)，2.3-1.4(m,14H)．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/10 8615−4Ｃ 239/22 8615−4Ｃ 239/36 8615−4Ｃ 285/10 487/04 １４２ 7019−4Ｃ １４４ 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤ 9360−4Ｃ 31/415 ＡＡＫ 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 49/86 7457−4Ｈ 69/618 8018−4Ｈ 211/19 9280−4Ｈ 223/02 7457−4Ｈ 225/18 7457−4Ｈ 233/08 7106−4Ｈ 255/04 9357−4Ｈ 255/24 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/72 Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： で表わされる化合物、塩基性窒素原子を有する上記化合
    物の医薬上許容しうる酸付加塩、上記化合物のラセミ体
    ないし偏左右異性体混合物、及び上記化合物の光学異性
    体。 式中、Ｒ１は炭素数７〜１１個のポリシクロアルキル基
    であり、Ｒ２はメチル又はエチルであり、Ｘは酸素又は
    イミノであり、Ｙは次式ａ〜ｐのいずれかであって、Ｒ
    ３は水素、Ｃ1-5のアルキル、Ｃ2-5のアルケニル、ベン
    ジル又はフェネチルであり、Ｒ４は水素、Ｃ1-5のアル
    キル、塩基性の基を持つことのあるＣ1-5のアルカノイ
    ル又はベンゾイルである。
  2. 【請求項２】Ｙが５員の複素環から選ばれる特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが酸素で、Ｒ２はメチルで、Ｒ１は二環
    のシクロアルキルで、Ｙは次式(I-a)又は(I-b)のいずれ
    かであって、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素又はＣ1-5の
    アルキルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１がビシクロ［2.2.1］ヘプチル-2であ
    り、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｙが(I-
    a)である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ１がインダニル-2であり、Ｒ３がメチル
    であり、Ｒ４が水素であり、Ｙが(I-a)である特許請求
    の範囲第３項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ１がトリシクロアルキル基である特許請
    求の範囲第２項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが６員の複素環から選ばれる特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが酸素で、Ｒ２はメチルで、Ｒ１は二環
    のシクロアルキルで、Ｙは次式(I-i)である特許請求の
    範囲第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ１がビシクロ［2.2.1］ヘプチル-2であ
    る特許請求の範囲第８項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ１がインダニル-2である特許請求の範
    囲第８項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ１は二環のシクロアルキルで、Ｒ２は
    メチルで、Ｘが酸素で、Ｙは次式(I-g)又は(I-h)である
    特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ１は二環のシクロアルキルで、Ｒ２は
    メチルで、Ｘが酸素で、Ｙは次式(I-j),(I-k)又は(I-l)
    のいずれかである特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ１は二環のシクロアルキルで、Ｒ２は
    メチルで、Ｘが酸素で、Ｙは次式(I-o)又は(I-p)のいず
    れかである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ１は二環のシクロアルキルで、Ｒ２は
    メチルで、Ｘが酸素で、Ｙは次式(I-m)又は(I-n)のいず
    れかである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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