FI76783B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76783B FI76783B FI803858A FI803858A FI76783B FI 76783 B FI76783 B FI 76783B FI 803858 A FI803858 A FI 803858A FI 803858 A FI803858 A FI 803858A FI 76783 B FI76783 B FI 76783B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- mol
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
1 76783
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-amino-alkoksi-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.17heptaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten 2-aminoalkoksi-l,7,7-trimetyylibi-syklo£2.2.ljheptaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) 10 ·!<γ ch3 ^ s 15 H3^ R Ό-Α-Ν^ (I) XR2 jossa R ]a R merkitsevät itsenäisesti C-j^g-alkyyliryhmää tai sykloheksyyliryhmä tai ryhmä -NRX(R^) merkitsee heksa-20 metyleeni-imino-, morfolino- tai mahdollisesti bentsyyliryhmäl-la N-substituoitua piperatsinoryhmää, R on fenyyli-, fenyyli-c^^^-alkyyli tai tienyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai C^j-alkoksiryhmäl-lä, A on suora- tai haaraketjuinen C2_5_alkyleeniryhmä ja 25 ΛΜΛ tarkoittaa valenssisidosta, joka on dr tai β-konfi-guraatiossa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi.
Keksintö sisältää myös kaikki yleisen kaavan (I) mu-30 kaisten yhdisteiden avaruusisomeerit ja niiden seokset.
GB-patenttijulkaisun 895 050 mukaiset yhdisteet omaavat antiparkinsonvaikutusta ja lisäksi ne stimuloivat kes-kushermostosysteemiä sekä verenkiertoa. Uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutusspektri eroaa mainittujen 35 tunnettujen yhdisteiden vaikutusspektristä. Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittavat merkittävää aktiivisuutta 2 76783 antiparkinsonkokeessa ja lisäksi niillä on merkittävä anal-geettinen ja antileptinen vaikutus, toisin kuin mainitut tunnetut yhdisteet, ne omaavat merkittävän sedatiivisen ja anksiolyyttisen vaikutuksen.
5 GB-patenttijulkaisun 861 900 mukaiset yhdisteet omaa vat merkittävän analgeettisen, anesteettisen ja spasmolyyt-tisen vaikutuksen. Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat näistäkin tunnetuista yhdisteistä vaikutus spektriinsä osalta.
10 DE-hakemusjulkaisun 1 443 813 mukaiset emäksiset syk- loalkanonieetteriyhdisteet omaavat spasmolyyttisen, tran-kvilloivan, narkosis-potentoivan ja paikallisen anesteettisen vaikutuksen. Ko. julkaisun mukaan näiden tunnettujen yhdisteiden narkosis-potentioiva vaikutus ja liikkuvuuttci 15 inhiboiva vaikutus ovat samaa suuruusluokkaa kuin tunnetulla yhdisteellä meprobamaatilla. Sitävastoin uudet kaavan (I) mukaiset bisykloheptaanijohdannaiset ovat huomattavasti aktiivisempia yhdisteitä kuin ko. julkaisun mukaiset tunnetut yhdisteet ja lisäksi uudet kaavan (I) mukaiset yhdis-20 teet omaavat merkittävän analgeettisen, antiepileptisen ja antiparkinsonvaikutuksen.
Substituenteista riippuen sisältävät yleisen kaavan.
(I) mukaiset yhdisteet kaksi tai useampia asymmetriakeskuk-sia ja näin ollen yhdisteet esiintyvät yhtenä tai useampana 25 raseemisena seoksena tai kahtena tai useampana optisesti aktiivisena antipodina. Keksintö sisältää myös yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden raseemiset ja optisesti aktiiviset muodot.
Termi "Cj.^-alkyyliryhmä" tarkoittaa suora- tai haa-30 raketjuisia tyydytettyjä alifaattisia hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyy-liä ja isobutyyliä.
Fenyyli-C-L_3-alkyyliryhmä voi olla bentsyyli tai /*-fenyylietyyliryhmä. Cj^-alkoksiryhmä voi olla suora- tai 35 haaraketjuinen alempi alkyylieetteri, kuten metoksi, etok-si, n-propoksi, isopropoksi jne. Halogeeniatomi voi olla
II
3 76783 fluori, kloori, jodi tai bromi. C2_5-alkenyyliryhmä voi olla suora- tai haaraketjuinen alkenyyliryhmä, kuten etylee-ni, propyleeni, 2-metyylipropyleeni, butyleeni tai 2-metyy-libutyleeni.
5 Edullisia yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdistei- tä ovat ne, joissa kumpikin ryhmistä R ja R on metyyli tai etyyli, R on fenyyli tai bentsyyli tai Cj^-alkoksi-fenyyliryhmä ja A on etyleeni, propyleeni tai 2-metyyli-propyleeniryhmä.
10 Uusista yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat erittäin edullisia: 2-bentsyyli-2-(3'-dimetyyliamino-21-metyylipropoksi)-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.l7heptaani, 2-bentsyyli-2-(31-dietyyliaminopropoksi)-1,7,7-trimetyyli-15 bisyklo£2.2. Jjheptaani, 2-bentsyyli-2-(21-dietyyliaminoetoksi)-1,7,7-trimetyylibi-syklo£2· 2. Jjheptaani, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-ditiosuolat.
20 Seuraavilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on kaikkein arvokkaimmat farmaseuttiset vaikutukset: 2-fenyyli-2-(3'-dimetyyliaminopropoksi)-1,7,7-trimetyyli-bisyklo£2.2. Jjheptaani # 2-fenyyli-2-(2'-dimetyyliaminoetoksi)-1,7,7-trimetyylibi-25 syklo£2· 2. Ijheptaani, 2-fenyyli-2-(3'-dietyyliaminopropoksi)-1,7,7-trimetyylibi-syklo£2.2. Jjheptaani, 2-(p-metoksifenyyli)-2-(3'-dimetyyliaminopropoksi)-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2. Jjheptaani, 30 ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan yleisesti tähän tarkoitukseen käytettyjen epäorgaanisten tai 35 orgaanisten happojen kanssa, joita ovat mm. kloorivety, bromivety, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohap- 4 76783 po, propionihappo, metaanisulfonihappo, viinihappo, maleii-nihappo, fumaarihappo jne. Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternääriset suolat voidaan muodostaa käyttämällä yleisiä kvaternärisointireagensseja, joita ovat mm.
5 alemmat alkyylihalogenidit, kuten metyylijodidi tai metyy-likloridi, dialkyylisulfaatit, kuten dietyylisulfaatti, n-propyylijodidi jne.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että sillä voidaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisia 10 emäksisiä eettereitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja kvaternäärisiä suoloja siten, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) 15 H3C^vCH3 3
20 H3C R 0-RJ
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R3 on alkalimetal-liatomi, maa-alkalimetalliatomi tai ryhmä, jolla on yleinen kaava X-Me, jossa X on halogeeniatomi ja Me on maa-alkali-25 metalliatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) R1 Y - A - (III) ^R2 30 jossa Y on halogeeniatomi ja A, R* ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV)
II
5 5 76783 H3C^^ch3
H3C R OH
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään sopivalla reagenssilla, joka luovuttaa ryhmän R3, kuten alkalimetalli-10 hydridillä, alkalimetalliamidilla tai alkalimetallilla, ja näin saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava (II), jossa R
O
ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III), tai c) 1,7,7-trimetyylibisyklo/2/2.l7heptan-2-oni saate-15 taan reagoimaan metallo-orgaanisten yhdisteen kanssa, jonka orgaaninen osa käsittää ryhmän R, joka merkitsee samaa kuin edellä, kuten natrium- tai litiumyhdisteen tai Grignard-reagenssin kanssa, näin saatu kompleksi hajotetaan ja näin saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV), jossa R tar-20 koittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivan reagenssin kanssa, joka luovuttaa ryhmän R3, kuten alkali-metallihydridin, alkalimetalliamidin tai alkalimetallin kanssa, näin saatu yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdis-25 teen kanssa ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-seen tai kvaternääriseksi suolakseen.
Yleisten kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden 30 reaktiot voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dimetyyliformami-dissa, tetrahydrofuraanissa ja näiden seoksissa. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esim. -10 -200°C:ssa, mielellään 10 - 100°C:ssa.
35 Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan erottaa reaktioseoksesta ennestään tunnetuilla menetelmillä, kuten 6 76783 haihduttamalla reaktioseos, uuttamalla sopivalla liuottimena jne.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste rea-5 goimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla voidaan liittää
O
ryhmä R . Tähän tarkoitukseen on edullista käyttää alkali-metalleja (esim. litium, natrium tai kalium) tai näiden metallien hydridejä tai amideja (esim. natriumhydridiä, ka-liumhydridiä, natriumamidia, kaliumamidia jne.).
10 Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan val mistaa saattamalla kaavan (V) mukainen 1,7,7-trimetyylib.i-syklo£2.2. l7heptan-2-oni reagoimaan organo-metalliyhdisteen kanssa ja hajottamalla näin saatu kompleksi. Organo-metal-liyhdisteinä voidaan käyttää natrium- tai litiumyhdisteitä 15 tai Grignard-reagensseja. Organo-metalliyhdisteen orgaaninen osa sisältää ryhmän R. Reaktio voidaan suorittaa iner-tissä liuottimessa tunnetulla tavalla. Liuottimena voidaan käyttää dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, di-isopropyy-lieetteriä, bentseeniä, petrolieetteriä jne. Reaktiolämpö-20 tila voi vaihdella laajalla alueella. Edullinen reaktioläm-pötila on välillä 10 - 100°C.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa toteutustavassa yleisen kaavan (II) mukainen lähtöaine valmistetaan saattamalla yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan
O
25 yhdisteen kanssa, joka luovuttaa ryhmän RJ ]a yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä ei eroteta reaktioseoksesta, vaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste lisätään seokseen, joka sisältää yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen.
Yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste on kaupallinen 30 tuote. Yleisen kaavan (III) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoaddi-tiosuolat ja kvaternääriset suolat voidaan valmistaa ennestään tunnetuilla menetelmillä. Happoadditiosuolaa valmis-35 tettaessa yleisen kaavan (I) mukainen emäs saatetaan reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa vastaavaa happoa.
Il 7 76783
Kvaternäärisen suolan valmistamiseksi yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhden mooliekvivalen-tin kanssa vastaavaa kvaternärisointireagenssia orgaanisessa liuottimessa.
5 Yleisen kaavan (I) mukaiset optisesti aktiiviset an- tipodit voidaan valmistaa käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita tai erottamalla vastaava raseeminen yhdiste ennestään tunnetulla menetelmällä osiinsa. Tätä tarkoitusta varten yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan rea-10 goimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten viinihapon, 0,0-dibentsoyyliviinihapon, 0,O-di-p-tolueeniviinihapon tai kam-forisulfonihapon kanssa, näin saatu diastereomeerinen suo-lapari fraktioidaan kiteyttämällä ja optisesti aktiivinen isomeeri vapautetaan suolasta saattamalla suola reagoimaan 15 emäksen kanssa miedoissa olosuhteissa. Jakokiteytys voidaan tehdä sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, vedessä jne.
Tutkimusten mukaan olivat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet biologisesti aktiivisia useissa kokeissa, jol-20 loin niillä osoittautui olevan varsinkin rauhoittavaa vaikutusta, Parkisonintautia hillitsevää vaikutusta, kipua lievittävää vaikutusta ja epilepsiaa hillitsevää vaikutusta. Biologisista vaikutuksista olivat huomattavia seuraavat: kouristusta hillitsevä vaikutus, liikkuvuutta hillitsevä 25 vaikutus, heksobarbitaalinarkoosia voimistava vaikutus ja kipua lievittävä vaikutus, joihin eräillä yhdisteillä liittyy heikko antiserotoniininen vaikutus, ruuansulatuskanavaa inhiboiva vaikutus ja anti-inflammatorinen vaikutus.
Kokeissa käytettiin vertailuyhdsteinä seuraavia tun-30 nettuja yhdisteitä:
Vertailu A: 4-hydroksiasetanilidi (Parasetamoli)
Vertailu B: 3,5,5-trimetyylioksatsolidiini-2,4-dioni (Trimetadioni)
Vertailu C: l-sykloheksyyli-l-fenyyli-3-piperidino-n-35 propan-l-oli (Triheksifenidyyli)
Vertailu D: 2-metyyli-2-n-propyylipropan-l,3-diolidi-karbamaatti (Meprobamaatti) e 76783
Vertailu E: Fenyylibutatsoni Vertailu F: Diatsepaani Vertailu G: Klooridiatsepoksidi Vertailu H: Klooripromatsiini 5 Vertailu J: Bensyklaani
Kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden kipua lievittävä vaikutus määritettiin menetelmällä Wirthy W., Gössvald R., Hörlein, K., Risse, Kl.H., Kreiskott, H.: Arch.Int. Pharmacodyn. 115 (1958) 1. 0,4 ml 0,5 % etikkahappoa annet-10 tiin i.p. valkoisille hiirille ja luonteenomaiset väänte-lehtimisliikkeet laskettiin 5 minuutin kuluttua.
Koeyhdisteet oli annettu suun kautta tuntia ennen etikkahapon antamista. Vaikutus on ilmaistu inhibointipro-senttina, kun verrataan kontrolliryhmään. Tulokset on an-15 nettu taulukossa I. Toksisuusarvot määritettiin molempiin sukupuoliin kuuluvilla valkoisilla hiirillä (paino 18-24, CFLP-kanta), ja on myös ilmoitettu taulukossa. Suun kautta annetun annoksen suuruus oli 20 ml/kg. Käsittelyn jälkeen eläimiä tarkkailtiin 4 vuorokautta. Toksisuusarvot LD5Q 20 (mg/kg) määritettiin graafisella menetelmällä Litchfield, J.T., Wilcoxon, E.W., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96 (1949) 99.
9 76783
Taulukko I
Yhdiste ld50 Kipua lievittävä vaikutus esim. mg/kg EDrn mg/kg hoitoindeksi* 5 no._p.o._ 1 1600 120 13,3 2 1700 85 20,0 3 1250 120 10,4 4 2000 200 10,0 10 5 2000 100 20,0 6 2000 50 40,0 7 1200 70 17,1 8 850 45 18,9 11 1500 75 20,0 15 12 2000 100 20,0 13 2000 200 10,0 14 1000 50 20,0 15 900 23 39,0 16 700 70 10,0 20 17 980 50 19,6 18 1400 140 10,0 19 1000 120 8,3 22 1000 72 13,9 23 2000 120 17 25 24 1000 70 14 25 2000 120 17 26 750 21 36 27 1000 100 10 28 1000 63 16 30 Vertailu A 510 180 2,8
Vertailu B 2115
Vertailu C 365
Vertailu D 1100
Vertailu E 1500 240 6,25 35 Vertailu F 758
Vertailu G 620
Taulukko I (jatkoa) 10 76783
Yhdiste LD50 Kipua lievittävä vaikutus esim. mg/kg ED50 hoitoindeksi* 5 n:o_p.o.__
Vertailu H 400
Vertailu I 445,6 _(203 se.)__ LD50 10 *Hoitoindeksi = - ED50
Epilepsiaa hillitsevää vaikutusta tutkittiin valkoisilla hiirillä antamalla koeyhdiste suun kautta. Maksimaalisen sähköiskun inhiboituminen (MES) määritettiin mene-15 telmällä Swinyard et ai. J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 (1952) 319 - 330. Valkoisille hiirille (paino 20 - 25 g) annettiin sähköisku sarveiskalvoelektrodeilla (parametrit: 50 Hz, 45 mA, 0,4 sek). Ojentajalihaksen yhtäjakoisen kouristumi-sen täydellinen inhiboituminen katsottiin kouristusta hil-20 litsevän vaikutuksen kriteeriksi. Koeyhdiste oli annettu suun kautta tuntia ennen sähköiskua. Penteratsolikouristuk-sen inhiboituinen määritettiin valkoisilla hiirillä muunnetulla menetelmällä Banziger, R., Hane, L.D. Arche. Int. Pharmacodyn. 167 (1967) 245-249.
25 Tulokset on annettu taulukossa II.
Taulukko II
Yhdiste MES_ Pentetratsolikouristuksen 2Q esim. ED50 Hoitoindeksi inhiboituminen__ n:° mg/kg ED50 Hoitoindeksi 1 130 12,3 2 120 14,2 88 19,3 35 5 380 5,3 140 14,3 6 120 16,7 54 37,0 7 56 21,4 66 18,2 11
Taulukko II (jatkoa) 11 76783
Yhdiste MES_ Pentetratsolikouristuksen esim. ed50 Hoitoindeksi inhiboituminen_ ^ n'° mg/kg ED50 Hoitoindeksi 8 30 28,3 20 42,5 12 72 27,8 110 18,2 13 140 14,3 140 14,3 16 30 23,2 60 11,7 10 17 - - 60 16,3 22 96 10,4 23 110 18 48 42 24 105 10 21 53 25 105 19 76 26 15 26 92 8 50 15 27 146 7 115 9 28 200 5 78 13
Vertailu B 490 4,3 400 5,3 20 Nikotiiniletaalisuuden inhiboituminen määritettiin valkoisilla hiirillä menetelmällä Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torchiana, M.L., Arch. Int. Pharmacodyn. 117 (1958) 419. Koeyhdistettä annettiin suun kautta ja tästä tunnin kuluttua injektoitiin 1,4 mg/kg nikotiinia ja katsottiin, 25 kuinka moni eläin sai kouristuksia tai kuoli. Tulokset on esitetty taulukossa III.
__ - - X
i2 76783
Taulukko III
Yhdiste ed50 Hoitoindeksi esim. n:o_mg/kg_ 51 38 42,1 2 20 85,0 7 25 48,0 8 11 77,3 15 30 30,0 10 17 50 19,6 24 55 18 25 130 15 26 14 54 27 25 40 15 Vertailu C 40 9,13
Liikkuvuutta inhiboivaa vaikutusta tutkittiin valkoisilla hiirillä Dew-laitteessa, jossa oli kahdeksan kanavaa, menetelmällä Borsy, J., Csänyi, E., Läzär, I., Arc.
20 Int. Pharmacoyn, 124 (1960) 1-2. Hiirille annettiin koeyh-distettä suun kautta ja 30 minuutin kuluttua rekisteröitiin 3-3 hiiren ryhmien liikkumisen aiheuttamat valonkatkaisut. Rekisteröinti kesti 30 minuuttia. Vaikutus, joka yhdisteillä oli heksobarbitaalinarkoosin kestoon, testattiin mene- 25 telmällä Kaergaard, N.C., Magnussen, M.P., Kampmann, E., Frey, H.H. Arc. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967). Koeyhdis-tettä annettiin 6-6 hiiriryhmille. Kontrolliryhmän eläimille annettiin 20 ml/kg 0,9 % natriumkloridiliuosta ja sen jälkeen injektoitiin 40 mg/kg heksobarbitaalia i.v. Niiden 30 eläinten reaktio katsottiin positiiviseksi, joiden nukku-misaika oli vähintään 2,5 kertaa pitempi kuin vertailuryhmän nukkumisaika. Tulokset on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV
13 76783
Yhdiste Liikkuvuuden Narkoosia voimistava esim. inhiboi tuminen_vaikutus_ n: o 5 ed50 mg/kg Hoitoindeksi ED^q mg/kg Hoito- _indeksi 1 110 14,5 90 17,8 2 - - 15 113,3 3 - - 120 10,4 10 5 190 10,5 120 16,7 6 100 20,0 80 25,0 7 90 13,3 8 60 14,2 60 14,2 11 130 11,5 130 11,5 15 12 - - 200 10,0 13 170 11,8 14 38 26,3 64 15,6 15 - - 40 22,5 16 - 20 35,0 20 19 - - 50 20,0 22 100 10,0 80 12,5 23 78 26 7 278 24 25 40 0,2 5000 25 80 25 4,8 417 25 26 25 30 0,5 1500 27 52 19 3 385 28 35 29 0,075 13333
Vertailu D 270 4,1 250 4,4
Vertailu F - 4,0 189,5 30 Vertailu G - - 10,0 62
Vertailu H - - 0,9 444,4
Vertailu I 185 2,41 36,0 5,6 14 76783
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja kvaternää-riset suolat voidaan sisällyttää valmisteisiin käyttämällä lisäaineita ja/tai kantaja-aineita ja/tai apuaineita, joita 5 tavallisissa farmaseuttisissa valmisteissa ja menetelmissä käytetään.
Voidaan siis valmistaa farmaseuttisia seoksia, joista puolestaan voidaan tehdä kiinteitä farmaseuttisia valmisteita (esim. tabletteja, kapseleita, päällystettyjä pille-10 reitä jne.) tai nestemäisiä valmisteita (esim. liuoksia, suspensioita, emulsioita jne.). Nämä farmaseuttiset valmisteet voidaan antaan oraalisesti (esim. tabletit, päällystetyt pillerit, kapselit, liuokset jne.), rektaalisesti (esim. peräpuikot) tai parenteraalisesti (esim. ruiskeet). 15 Kantaja-aineet voivat olla sellaisia, joita yleensä farmasiassa käytetään, kuten tärkkelys, magnesiumstearaat-ti, kalsiumkarbonaatti, polyvinyylipyrrolidioni, gelatiini, laktoosi, glukoosi, vesi jne. Seokset voivat myös sisältää sopivia lisäaineita kuten emulgointi-, suspendointi-, dis-20 integrointi- ja puskurointiaineita jne.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vuorokausiannos on noin 0,25 - 75 mg. Nämä arvot ovat vain suuntaa-antavia ja annoksen todellinen suuruus riippuu olosuhteista ja lääkärin määräämä annos voi olla mainitun alueen ulko-25 puolella.
Keksintö valaistaan seuraavilla suoritusesimerkeillä.
Esimerkki 1 (i)-2-bentsyyli-2-(3'-dimetyyliaminopropoksi)-1,7,7-tri-metyylibisyklo£>. 2. l7heptaanin valmistus 30 Suspensio, jossa on 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia 100 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, kuumennetaan kiehumispisteeseen ja siihen lisätään tipottain samalla jatkuvasti sekoittaen liuos, jossa on 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-bentsyyli- 1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.l7heptan-2-olia 100 ml:ssa ve-35 detöntä bentseeniä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään kunnes ^mmoniakkikaasun kehitys lakkaa ja sekoitus- li is 76783 ta jatketaan vielä samalla, kun lisätään liuos, jossa on 13,4 g (0,11 mol). l^dimetyyliamino-=-3-klooripropaania 20 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seosta kuumennetaan kiehumispisteessä vielä 6 tuntia, sen jälkeen se jäähdytetään 30°C:een, pestään 5 vedellä (3 x 40 ml) ja uutetaan liuoksella, jossa on 15 g (0,1 mol) viinihappoa 50 mlrssa vettä, tai 0,11 moolilla laimeata suolahappoa. Vesiliuos jäähdytetään 0-5°C:een ja sen pH säädetään väkevällä ammoniumhydroksidillä arvoon 10. öljynä erottunut emäs uutetaan dikloorietaanilla. Liuotin haihdute-10 taan pois ja jäännös fraktioidaan vakuumissa.
Saanto: 30,2 g (92%) vaaleankeltaista öljyä. Kp. 140-146°C/26,7 Pa
Vetyfumaraatin valmistus: ^ Liuokseen, jossa on 16,5 g (0,05 mol) edellä saatua
emästä 20 ml:ssa asetonia, lisätään liuos, jossa on 5,8 g (0,05 mol) fumaarihappoa 60 mlrssa kuumaa vettä. Reaktioseos jäähdytetään ja erottuneet kiteet suodatetaan talteen ja kuivataan. Saanto: 20,5 g (92 %) Sp. 103-104°C
2Q jakaantumiskerroin = K A- \ ve s i /
Analyysi: C26H3gN05 (445,606) lask. C 70,08 H 8,82 N 3,14 % 25 löyd. C 69,04 H 9,02 N 3,09 %
Hydrokloridin valmistus:
Liuoksen, jossa on 3,3 g (0,01 mol) edellä saatua emästä 25 mlrssa vedetöntä etyyliasetaattia, pH säädetään 30 arvoon 5 kloorivedyllä kyllästetyllä etyyliasetaatilla.
Saanto: 3,5 g (95%). Sp. 146-148°C Analyysi: c22H36ClNO (365,99) lask. C 72,19 H 9,90 Cl 6,69 N 3,83 % löyd. C 72,01 H 9,78 Cl 6,67 N 3,80 % is 76783
Sitraatin valmistus;
Liuos, jossa on 3,8 g (0,02 mol) sitruunahappoa 30 mlrssa etanolia, lisätään liuokseen, jossa on 6,6 g (0,02 mol) edellä saatua emästä 10 ml:ssa asetonia. Erot-5 tunut suola suodatetaan talteen ja kuivataan.
Saanto: 9,59 g (89%).
Sp. 131-133°C
Analyysi: C2qH45N02 (539,68) lask. C 62,31 H 8,40 N 2,60 % 10 löyd. C 62,12 H 8,27 N 2,68 %
Tartraatin valmistus:
Liuos, jossa on 3,0 g (0,02 mol) viinihappoa 30 ml:ssa etanolia, lisätään liuokseen, jossa on 6,6 g (0,02 mol) edellä saatua emästä 10 ml:ssa asetonia. Erottunut suola suodatetaan talteen ja kuivataan.
15 Saanto: 8,82 g(92%). Sp. 92-94°C
Analyysi: C26H41N07 (479,62) lask. C 65,11 H 8,62 N 2,92 % löyd. C 65,37 H 8,73 N 2,87 % 20 Jodimetylaatin valmistus:
Liuos, jossa on 2,82 g (0,02 mol) metyylijodidia 50 ml:ssa asetonia lisätään liuokseen, jossa on 6,6 g (0,02 mol) edellä saatua emästä 50 ml:ssa asetonia, ja sen jälkeen reaktioseoksen annetaan seisoa huoneenlämpö-25 tilassa yön yli. Erottunut suola suodatetaan talteen ja kuivataan.
Saanto: 8,3 g (88 %). Sp. 187-189°C (hajoaa).
Analyysi: C23H38INO
lask. C 58,59 H 8,12 I 26 ,92 N 2 ,97 % löyd. C 58,68 H 8,24 I 27 ,05 N 2 ,93 % 30 Esimerkki 2 (i)-2-bentsvvli-2-(3 *-dimetvvliamino-2 *-metvvlipropoksi)-l^^-trimetvvli-bisvklo/TZ^.lTheptaanin valmistus
Liuos, jossa on 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-bentsyyli- il 17 76783 1,7,7-'-trimetyyli-bisykloZ2.2.17h-eptan-^2-'~olia 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisätään tipoittain ja samalla sekoittaen suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 mol} nat-riumhydridiä 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
5 Reaktioseosta pidetään 2 tuntia 130°C:ssa ja sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 16,5 (0,11 mol) 1-dime-tyyliamino-3-kloori-2-metyylipropaania 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia, ja saadun seoksen annetaan seisoa vielä 8 tuntia 130°C:ssa. Seos jäähdytetään ja sitä ravistellaan 10 liuoksen kanssa, jossa on 16,5 g (0,11 mol) viinihappoa 80 ml:ssa vettä. Vesifaasin pH säädetään 0-5°C:ssa väkevällä ammoniumhydroksidillä arvoon 10 ja uutetaan dik-loorietaanilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.
15 Jäännökseksi saadusta emäksestä voidaan muodostaa suola ilman tislausta.
Saanto: 31 g (90 %).
Vetyfumaraatti: sp. 140-146°C.
Analyysi: C27H41Ni55 (459,633) 20 lask. C 70,55 H 8,99 N 3,04 % löyd. C 71,02 H 8,90 N 3,01 %
Esimerkki 3 (-)-2-bentsyyli-2-(2'-di-isopropyyllaminoetoksi)-1.7,7-tri-metyyliblsyklo£2.2. l7heptaanln valmistus 25 Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo-£2.2.l7heptan-2-olia ja 18,0 g (0,11 mol) 1-di-isopropyyli-aroino-2-kloorietaania ja noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä. Saanto: 30 g (80,7 %)
30 vaaleankeltaista öljyä. Kp. 190-191°C/ 133,3 Pa. Vetyfumaraatti, sp. 128-130° C
K /ok t ano li Y. 1/15 \ vesi /
Analyysi: C 29H45N05 (487,687) 35 lask. C 71,42 H 9,3 N 2,87 % löyd. C 71,9 H 9,33 N 2,89 % ie 76783
Esimerkki 4 (-)-2-bentsyyli-2-(31-(411-bentsyylipiperatsinyyli)-propok-si)-l,7,7-trimetyylibisykloZ^.2.l7heptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia 5 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo-
Cl.2.l7heptan-2-olia ja 27,8 g (10,11 mol) l-bentsyyli-4-(3'-klooripropyyli)piperatsiinia ja noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä. Saanto: 38 g (82,6 %) keltaista viskoosista öljyä.
10 Divetyfumaraatti: 207 - 209,55 °C
Analyysi: C39H52N2°9 (692,861) lask. C 67,6 H 7,57 N 4,03 % löyd. C 67,25 H 7,68 N 4,04 %
Esimerkki 5 15 (t)-2-bentsyyli-2-(31-di-isopropyyliaminopropoksi)-1,7,7- trimetyylibisyklo£2.2.17heptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 2,4 g (0,1 mol) natriumhydri-diä, 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibi-syklo£2.2. l7heptan-2-olia ja 19,55 g (0,11 mol) 1-di-iso-20 propyyliamino-3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä.
Saanto: 36,05 g (93,5 %)
Vetyfumaraatti: sp. 93 - 95 °C Analyysi: C3QH47N05 (501,714) 25 lask. C 71,82 H 9,44 N 2,79 % löyd. C 71,50 H 9,61 N 2,69 %
Esimerkki 6 (-)-2-bentsyyli-2-(31-dietyyliaminopropoksi)-1,7,7-trimetyy-libisyklo£2.2. jjheptaanin valmistus 30 Lähtöaineina käytetään 2,4 g (0,1 mol) natriumhydri- diä 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibi-syklo£2.2.17heptan-2-olia ja 16,46 g (0,11 mol) 1-dietyyli-amino-3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä.
35 Saanto: 33 g (92,4 %)
Vetyfumaraatti: sp. 123,5 - 125,5 °C
II
19 76783
Analyysi: C28H43N05 (473,66) lask. C 71,00 H 9,15 N 2,96 % löyd. C 71,40 H 9,06 N 2,98 %
Esimerkki 7 5 D-(-)-2-bentsyyli-2-(31-dimetyyliaminopropoksi)-1,7,7-tri-metyylibisyklo/3.2. 17heptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo-£2.2.l7heptan-2-olia ((°^)q^ = +13,72 °, c = 2, etanoli) ja 10 13,3 g (0,11 mol) l-dimetyyliamino-3-klooripropaania ja nou datetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä.
Saanto: 30,87 g (93,7 %) vaaleankeltaisena öljynä Kp. 180 - 186 °C/133,3 Pa. (c*)20 = -2,175 °C (c = 2, etanoli) .
15 Vetyfumaraatti: sp. 144 - 146 °C
K / ok t ano li—\= 5f57/ (<*)20 = _lf66 o (c . 2, etanoli) \ vesi j
Analyysi: ^gH^gNO,. (445,606) lask. C 70,08 H 8,82 N 3,14 % 20 löyd. C 70,48 H 8,89 N 3,10 %
Esimerkki 8 D-(+)-2-bentsyyli-2-(21-dietyyliaminoetoksi)-1,7,7-trimetyy-libisyklo£2 · 2. Uheptaani Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 25 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo- £2.2.17heptan-2-olia ja 14,9 g (0,11 mol) 1-dietyyliamino-2-kloorietaania ja noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä.
Saanto: 29,9 g (87 %) vaaleankeltaisena öljynä 30 Kp. 157 - 163 °C/53,3 Pa («*)^ = +3,48 ° (c = 2, etanoli)
Vetyfumaraatti: sp. 126,5 - 130,5 °C (o^)p^ = +2,6 ° (c = 2, etanoli)
Analyysi: Cj^H^NO,. (459,633) 35 lask. C 70,55 H 8,99 N 3,05 % löyd. C 70,74 H 9,12 N 3,09 % 20 7 6 7 8 3
Esimerkki 9 (ί)-2-bentsyyli-2-(31-morfolino-propoksi)-1,7,7-trimetyyli-bisyklo£2.2.17heptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-bents-5 yyli-1,7,7-trimetyylibisykloZ!2.2.17heptan-2-olia ja 18,0 g (0,11 mol) l-kloori-3-morfolinopropaania ja noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä.
Saanto: 30,57 g (82,3 %)
Vetyfumaraatti: sp. 76 - 78 °C
10 Analyysi: ^28H41^6 (487,62) lask. C 68,96 H 8,48 N 2,87 % löyd. C 68,26 H 8,4 N 2,87 %
Esimerkki 10 (i)-2-(3'-dimetyyliaminopropoksi)-2-(4'1-metoksifenyyli)-15 1,7,7-trimetyylibisykloZ2.2.I7heptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 26,0 g (0,1 mol) (i)-2-(4'-metoksifenyyli)-l,7,7-trimetyy-libisyklo£2.2.17heptan-2-olia ja 13,4 g (0,11 mol) 1-di-metyyliamino-3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 20 2 kuvattua menettelyä.
Saanto: 26,8 g (77,5 %)
Vetyfumaraatti: sp. 148 - 149 °C
Analyysi: C26H39N06 (461,606) lask. C 67,65 H 8,52 N 3,03 % 25 löyd. C 67,6 H 8,48 N 3,00 %
Esimerkki 11 (-)-2-(p-klooribentsyyli)-2-(3'-dimetyyliaminopropoksi)- 1,7,7-trimetyylibisykloZ3.1.17heptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 30 27,9 g (0,1 mol) (±)-2-(p-klooribentsyyli)-1,7,7-trimetyy- libisyklo£2.2.Uheptan-2-olia ja 14,4 g (0,11 mol) 1-di-metyyliamino-3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä.
Saanto: 32,5 g (89,3 %) vaaleankeltaista viskoosista öljyä 35 Kp. 171 - 173 °C/46,7 Pa
Vetyfumaraatti: sp. 145 - 146 °C
ii 2i 76783 K/-0ktan°li \ 3>64
\ vesi J
Analyysi: C26H38C1N05 (480,06) lask. C 65,05 H 7,98 Cl 7,39 N 2,91 % 5 löyd. C 64,9 H 8,04 Cl 7,24 N 2,83 %
Esimerkki 12 (-)-2-(p-klooribentsyyli)-2-(21-dimetyyliaminoetoksi)-1,7,7-trimetyylibisyklo/3 ·2. jjheptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 10 27,9 g (0,1 mol) (ί)-2-(p-klooribentsyyli)-1,7,7-trimetyy- libisyklo£2.2. Uheptan-2-olia ja 14,9 g (0,11 mol) 1-di-etyyliamino-2-kloorietaania ja noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä.
Saanto: 35,4 g (93,7 %) vaaleankeltaisena viskoosina öljynä 15 Kp. 162 - 167 °C/26,7 Pa
Vetyfumaraatti: sp. 110 - 112 °C
K /_oktanol^_ \ 5#64 V vesi /
Analyysi: C27H4()C1N05 (480,06) 20 lask. C 65,64 H 8,16 Cl 7,12 N 2,83 % löyd. C 65,12 H 8,31 Cl 7,08 N 2,77 % Esimerkki 13 (-)-2-( (3'-dimetyyliamino-2'-metyyli)-propoksi)-2-(p-kloori-fenyyli)-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.I7heptaanin valmistus 25 Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 26,5 g (0,1 mol) (±)-2-(p-kloorifenyyli)-1,7,7-trimetyyli-bisyklo£2.2.Uheptan-2-olia ja 16,5 g (0,11 mol) 1-dimetyy-liamino-2-metyyli-3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä.
30 Saanto: 32,3 g (88,7 %) vaaleankeltaisena öljynä Kp. 154 - 158 °C/26,7 Pa Vetyfumaraatti: sp. 159,5 - 162,5 °C
K / oktanoli \= 2/47 \ vesi / 22 7 6 7 8 3
Analyysi: ^gl^gClNOg (480,06) lask. C 65,05 H 7,98 Cl 7,38 N 2,91 % löyd. C 65,30 H 8,15 Cl 7,38 N 3,03 %
Esimerkki 14 5 ( —)—2—(3'-dimetyyliaminopropoksi)-2-fenyyli-l,7,7-trimetyy- libisyklo£2.2.I7heptaani Lähtöaineina käytetään 3,6 g (0,1 mol) natriumamidia, 23,04 g (0,1 mol) (±)-2-fenyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo-Ολ. 2. l7heptan-2-olia ja 13,4 g (0,11 mol) 1-dimetyyliamino-10 3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä.
Saanto: 28,6 g (90,64 %) vaaleankeltaisena Öljynä Vetyfumaraatti: sp. 169,5 - 171,5 °C
Analyysi: C25H37N05 (431,58) 15 lask. C 69,58 H 8,64 N 3,24 % löyd. C 69,65 H 8,36 N 3,18 %
Esimerkki 15 ( —)—2—(2 *-dimetyyliaminoetoksi)-2-fenyyli-l,7,7-trimetyyli-bisyklo£2.2.l7heptaanin valmistus 20 3,9 g (0,1 gramma-atomia) kaliummetallia lisätään 100 ml:aan vedetöntä ksyleeniä ja seos saatetaan reagoimaan (ί)-2-fenyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.17heptan-2-olin (23,04 g, 0,1 mol) kanssa samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun vetykaasun muodostuminen on lakannut, lisätään liuos, 25 jossa on 10,3 g (0,11 mol) l-dimetyyliamino-2-kloorietaariia 30 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä, samalla sekoittaen. Reaktio-seosta pidetään 6 tuntia 100 °C:ssa, pestään kolme kertaa 50 ml:11a vettä ja uutetaan liuoksella, jossa on 15 g (0,1 mol) viinihappoa 80 ml:ssa vettä, tai 0,11 moolilla lai-30 meata suolahappoa. Vesifaasi tehdään emäksiseksi (pH 10) lisäämällä kaliumhydroksidin 20 % vesiliuosta ja samalla jäähdyttämällä (0-5 °C). öljynä erottunut emäs uutetaan eetterillä. Liuotin tislataan pois ja jäännös joko puhdistetaan jakotislauksella tai käytetään suolanmuodostukseen 35 ilman puhdistusta.
Saanto: 25,2 g (83,6 %) vaaleankeltaisena öljynä Kp. 131 - 135 °C/26,7 Pa
II
23 76783
Vetyfumaraatti: sp. 180 - 182 °C Analyysi: C24H35N05 (417,55) lask. C 69,03 H 8,45 N 3,35 % löyd. C 69,05 H 8,59 N 3,44 % 5 Esimerkki 16 (i)-2-(3-dietyyliaminopropoksi)-2-fenyyli-l,7,7-trimetyyli-bisykloZ3,2.Uheptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 23,04 g (0,1 mol) (ί)-2-fenyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo-10 £2.2.17heptan-2-olia ja 16,46 g (0,11 mol) 1-dimetyyliamino- 3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 1 esitettyä menettelyä.
Saanto: 23,5 g (68,4 %)
Vetyfumaraatti: sp. 160 - 163 °C 15 Analyysi: C27H41N05 (459,63) lask. C 70,55 H 8,99 N 3,05 % löyd. C 70,58 H 8,95 N 3,05 %
Esimerkki 17 (—)—2—(2'-dietyyliaminoetoksi)-2-(211-tienyyli)-1,7,7-tri-20 metyylibisyklo£2.2.£7heptaani Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 23,6 g (0,1 mol) (±)-2-(21-tienyyli)-1,7,7-trimetyylibi-syklo£2.2. l7heptan-2-olia ja 14,9 g (0,11 mol) l-dietyyli>-amino-2-kloorietaania ja noudatetaan esimerkissä 2 kuvat-25 tua menettelyä.
Saanto: 27,4 g (81,7 %)
Vetyfumaraatti: sp. 132,5 - 135,5 °C
K / oktanoli \= 1#19 vesi j 30 Analyysi: C24H37N05S (451,61) lask. C 63,83 H 8,25 N 3,10 S 7,10 % löyd. C 64,10 H 8,27 N 3,15 S 7,05 %
Esimerkki 18 (i)-2-(31-dimetyyliaminopropoksi)-2-(2'1-tienyyli)-1,7,7-35 trimetyylibisyklo£2.2. jjheptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia.
24 76783 23.6 (0,1 mol) (±)-2-(2'-tienyyli)-1,7,7-trimetyylibisyklo-Z~2.2.17heptan-2-olia ja 13,4 g (0,11 mol) 1-dimetyyliamino- 3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä .
5 Saanto: 30,7 g (95,6 %)
Vetyfumaraatti: sp. 147 - 149 °C
K ( oktanoii \ = 1/12 l vesi J
Analyysi: C23H35^5S
10 lask. C 63,13 H 8,06 N 3,20 S 7,32 % löyd. C 63,45 H 8,20 N 3,14 S 7,36 % Esimerkki 19 (-)-2-(31-dietyyliaminopropoksi)-2-(211-tienyyli)-1,7,7-tri-metyylibisyklo£2.2.17heptaanin valmistus 15 Lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 23.6 g (0,1 mol) (t)-21-tienyyli-1,7,7-trimetyylibisyklo-£1.2. £7heptan-2-olia ja 16,46 g (0,11 mol) 1-dietyyliamino- 3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä.
20 Saanto: 32,4 g (96,6 %)
Vetyfumaraatti: sp. 113 - 115 °C Analyysi: C25H33NC>5S (465,66) lask. C 64,48 H 8,44 N 3,01 S 6,88 % löyd. C 64,25 H 8,64 N 3,04 S 6,80 % 25 Esimerkki 20 (ί)-2-dimetyyliaminoetoksi-2-fenyyli-l,7,7-trimetyylibi-sykloZ3.2. Ijheptaanin valmistus
Kolviin, joka on varustettu sekoittajalla ja täytetty typellä, punnitaan 60 ml vedetöntä eetteriä ja 3,3 g 30 litiummetallia, joka on leikattu pieniksi palasiksi. Sekoitus käynnistetään ja lisätään 1 - 2 ml 31,3 grammasta (0,2 mol) bromibentseeniä. Loput bromibentseenistä lisätään eetterillä (60 ml) laimennettuna niin, että reaktioseos pysyy kiehumispisteessä. Kun kaikki bromibentseeni on lisätty, 35 seosta pidetään kiehumispisteessä vielä 1 tunti ja sen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja ylimääräinen litium
II
25 7 6 7 8 3 suodatetaan pois. Sitten liuos saatetaan reagoimaan liuoksen kanssa, jossa on 27,4 g (0,18 mol) (i)-l,7,7-trimetyyli-bii:yklo^2.2. iyheptan-2-onia 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä, samalla sekoittaen ja seosta pidetään kiehumispisteessä 2 tun-5 tia. Sitten lisätään liuos, jossa on 18,54 g (0,198 mol) 1-dimetyyliamino-2-kloorietaania 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Reaktio tapahtuu täydellisesti, kun palautusjäähdytetään muutama tunti. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pestään useaan kertaan vedellä, kunnes se on neutraali. Sitten 10 lisätään liuos, jossa on 20,88 g (0,18 mol) fumaarihappoa 200 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia. Kiteet suodatetaan talteen ja kuivataan.
Saanto: 68,9 g (91,7 %) (±)-2-dimetyyliaminoetoksi-2-fenyy-li-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2. JJheptaanin vetyfumaraattia,
15 sp. 180 - 182 °C
Analyysi: C24H35N05 (417,55) lask. C 69,03 H 8,45 N 3,35 % löyd. C 68,93 H 8,40 N 3,27 %
Esimerkki 21 (±)-2-bentsyyli-2-Z3 1 -(N-sykloheksyyli-N-metyyli)-amino-propoksij-l,7,7-trimetyylibisyklo^.2.l7heptaanin valmistus Lähtöaineina käytetään 2,4 g (0,1 mol) natriumhydri-diä, 24,4 g (0,1 mol) (±)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibi-syklo£2.2.17heptan-2-olia, 41,5 g (0,11 mol) l-(N-syklo-25 heksyyli-N-metyyli)amino-3-kloori-propaania, 140 ml vedetöntä tolueenia ja 64 ml vedetöntä dimetyyliformamidia, ja reaktio suoritetaan 80 °C:ssa esimerkissä 2 kuvatulla tavalla .
Saanto: 37,56 g (94,7 %) 30 Vetyfumaraatti: sp. 186 °C (hajoaa)
Analyysi: C^H^NO^ (513,73) lask. C 72,48 H 9,22 N 2,73 % löyd. C 72,50 H 9,31 N 2,70 %
Esimerkki 22 35 (t)-2-(p-metoksifenyyli)-2-(3'-dimetyyliaminopropoksi)- 1,7,7-trimetyylibisykloZ2.2.Uheptaanin valmistus (a) 4,8 g (0,2 gramma-atomia) rakeista magnesiumme- --- τ 26 7 6 7 8 3 tallia lisätään liuokseen, jossa on 374 g (0,2 mol) 4-bromi-anisolia. Näin saatu Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan liuoksen kanssa, jossa on 30 g (0,2 mol) 4-bromianisolia. Näin saatu Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan liuok-5 sen kanssa, jossa on 30 g (0,2 mol) (±)-1,7,7-trimetyyli-bisyklo£2.2.l7heptan-2-onia 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Seosta palautusjäähdytetään muutama tunti ja sen jälkeen Grignard-kompleksi hajotetaan liuoksella, jossa on 24 g ammoniumkloridia 80 ml:ssa jääkylmää vettä. Eetterifaasi 10 erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Haihdutusjäännös puhdistetaan jakotis-lauksella.
Saanto: 43,9 g (84,4 %) väritöntä viskoosista öljyä, kp.
155 - 165 °C/173 Pa 15 (b) Lähtöaineina käytetään natriumamidin 7,8 g, (0,1 mol) 50 % bentseenisuspensiota, 26,03 g (0,1 mol) (ί)-2-(ρ-metoksifenyyli)-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.17heptan-2-olia ja 13,4 g (0,11 mol) l-dimetyyliamino-3-klooripropaania ja noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä.
20 Saanto: 29,7 g (85,96 %) vaaleankeltaista viskoosista öljyä Vetyfumaraatti: sp. 149 - 151 °C Analyysi: C26H^gNOg lask. C 67,65 H 8,52 N 3,03 % löyd. C 68,01 H 8,61 N 3,11 % 25 Esimerkki 23 (+)-2-bentsyyli-2-(2'-metyyli-31-dimetyyliaminopropoksi)- 1,7,7-trimetyylibisykloZ3.2. Uheptaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 3,9 g (0,1 mol) natriumamidia, 24,4 g 30 (0,1 mol) (+)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.17- heptan-2-olia ja 15,03 g (0,11 mol) l-kloori-3-dimetyyli-amino-2-metyyli-propaania.
Saanto: 31,1 g (90,5 %)
Vetyfumaraatti: sp. 155 - 157 °C; ^ = +5,63 (c = 1; 35 etanoli) 27 7 6783
Analyysi: C27H4iN®5 (459,63) lask. C 70,56 H 8,99 N 3,05 % löyd. C 70,51 H 8,9 N 3,01 %
Esimerkki 24 5 (+)-2-bentsyyli-2-(2'-dimetyyliaminoetoksi)-1,7,7-trimetyy- libisykloZ3.2. jjheptaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 36,64 g (0,15 mol) (+)-2-bentsyy-li-1,7,7-trimetyylibisykloZ2.2. ]Jheptan-2-olia ja 17,22 g 10 (0,16 mol) dimetyyliaminoetyylikloridia.
Saanto: 43,54 g (92 %)
Analyysi: C25H37N05 (431,579) lask. C 69,57 H 8,64 N 3,24 % löyd. C 69,92 H 8,52 N 3,30 % 15 Esimerkki 25 (+)-2-bentsyyli-2-(21-heksametyleeni-iminoetoksi)-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.l7heptaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 5,85 g (1,5 mol) natriumamidia, 20 36,6 g (0,15 mol) (+)-2-bentsyyli-l,7,7-trimetyylibisyklo- £2.2.f7heptan-2-olia ja 28,46 g (0,176 mol) 2-heksametylee-ni-iminoetyylikloridia.
Saanto: 48 g (86,7 %)
Vetyfumaraatti: sp. 164 - 167 °C; = +2,47 ° (c = 1; 25 etanoli)
Analyysi: C29H43N<^5 (458,67) lask. C 71,72 H 8,92 N 2,88 % löyd. C 71,7 H 9,0 N 2,9 %
Esimerkki 26 30 (-)-2-fenyyli-2-(dimetyyliaminoetoksi)-1,7,7-trimetyylibi- syklo£2.2.jjheptaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 23,03 g (0,1 mol) (+)-2-fenyy-li-1,7,7-trimetyylibisykloZ!2.2. l7heptan-2-olia ja 11,8 g 35 (0,11 mol) dimetyyliaminoetyylikloridia.
Saanto: 28,25 g (93,7 %) vaaleankeltaista öljyä Vetyfumaraatti: sp. 215 - 217 °C, - -47,95 ° (c = 28 7 67 8 3 0,5; etanoli)
Analyysi: C24H35N05 (417,528) lask. C 69,03 H 8,44 N 3,35 % löyd. C 69,00 H 8,44 N 3,41 % 5 Esimerkki 27 (-)-2-(dimetyyliaminoetoksi)-2-(21-tienyyli)-1,7,7-trimetyy-libisyklo/^.2.I7heptaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta lähtöaineena käytetään 23,64 g (0,1 mol) (+)-2-(2'-tienyy-10 li)-1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2. l7heptan-2-olia.
Saanto: 28,34 g (92,18 %)
Vetyfumaraatti: sp. 207 - 209 °C; = -57,35 ° (c = 0,5; etanoli)
Analyysi: C22H33N05® (423,554) 15 lask. C 62,38 H 7,85 N 3,30 S 7,57 % löyd. C 62,48 H 7,97 N 3,38 S 7,56 % Esimerkki 28 (-)-2-(21-metyyli-31-dimetyyliaminopropoksi)-2-fenyyli- 1,7,7-trimetyylibisyklo£2.2. jjheptaani 20 Menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mut ta lähtöaineina käytetään 23,03 g (0,1 mol) (+)-2-fenyy-li-1,7,7-trimetyylibisykloZ2 ·2.17heptan-2-olia ja 29,8 g (0,11 mol) l-dimetyyliamino-3-kloori-2-metyylipropaania. Saanto: 30,25 g (91,8 %) vaaleankeltaista öljyä 25 Vetyfumaraatti: sp. 211 - 213 °C; CpEJ^ = -46,07 ° (c = 0,5; etanoli)
Analyysi: C26H39N05 (455,578) lask. C 70,26 H 8,82 N 3,14 % löyd. C 69,89 H 8,90 N 3,20 %
II
Claims (8)
- 29 7 6 7 8 3
- 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminoalkoksi-l,7,7-trimetyylibisyklo£2.2.l7heptaani-5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) CH3 ' 5¥v.<" - XR2 15 1 2 3ossa R-1· 3a R merkitsevät itsenäisesti C^.^-alkyyliryhmää Ί 2 tai sykloheksyyliryhmää tai ryhmä -NR (R ) merkitsee heksa-metyleeni-imino-,morfolino- tai mahdollisesti bentsyyliryhmällä N-substituoitua piperatsinoryhmää, Ron fenyyli-, fenyyli-C^_.j-alkyyli-tai tienyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai Cj^-alkoksiryh-mällä, A on suora- tai haaraketjuinen, C2_5_alkyleeniryhmä, ja/WV\ tarkoittaa valenssisidosta, joka on tai β-kon- figuraatiossa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 25 happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (II)
- 30 H3C^/CH3 H3C / T,.r3 35 30 7 6 7 8 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R3 on alkalimetal-liatomi, maa-alkalimetalliatomi tai ryhmä, jolla on yleinen kaava X-Me, jossa X on halogeeniatomi ja Me on maa-al-kalimetalliatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 5 jolla on yleinen kaava (III) R1 Y - A - (III) ^R2 10 jossa Y on halogeeniatomi ja A, R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV) H3C <Ph3 J R OH 20 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään sopivalla reagenssilla, joka luovuttaa ryhmän R3, kuten alkalimetalli-hydridillä, alkalimetalliamidilla tai alkalimetallilla, ja näin saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava (II), jossa R 25 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III), tai c) 1,7,7-trimetyylibisykloZ2·2.l7heptan-2-oni saatetaan reagoimaan metallo-orgaanisen yhdisteen kanssa, jonka orgaaninen osa käsittää ryhmän R, joka merkitsee samaa kuin 30 edellä, kuten natrium- tai litiumyhdisteen tai Grignard-reagenssin kanssa, näin saatu kompleksi hajotetaan ja näin saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV), jossa R tarkoittaa sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivan reagens-sin kanssa, joka luovuttaa ryhmän R3, kuten alkalimetalli- 35 hydridin, alkalimetalliamidin tai alkalimetallin kanssa, näin saatu yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan II 3i 76783 reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-lakseen tai kvaternääriseksi suolakseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että lähtöaineena käytetään yhdistettä, O jolla on yleinen kaava (II), jossa R on natrium- tai li-tiumatorni ja R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - o n e t t u siitä, että ryhmän R luovuttavana reagenssina käytetään natriumhydridiä, natriumamidia, natriumia tai kaliumia.
- 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä -10...200°C, edullisesti välillä 10-100°C.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) mukaiset yhdis- 20 teet saatetaan erottamatta valmistusreaktioseoksestaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa. 32 76783
- 1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 2-aminoalkoxi-l,7,7-trimetylbicyklo£J·2.l7hep-5 tanderivat med den allmänna formeln (I) h3g^.ch3 10 f \ /-r1 <h R O-A-N s. XR2 1 2 15 väri R och R självständigt betecknar en C,-- 2 alkylgrupp eller cyklohexylgrupp eller gruppen -NR (R ) betecknar en hexametylenimino-, morfolino- eller eventu-ellt med en bensylgrupp N-substituerad pi-perazinugruop,R är en fenyl-, fenyl-C3_3-alkyl- eller tie-20 nylgrupp som eventuellt substituerats med en eller flera halogenatomer eller Cj^-alkoxigrupper, A är en rakkedjad eller förgrenad C2_5~alkylengruppf λλλΜ betecknar en valensbindning med eller /3-konf iguration, och farma-ceutiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära sal-25 ter därav, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln (II) H3G_/CH3 30 (II) H3^ R^O-R3 35 33 7 6 7 8 3 O van R betecknar sanuna som ovan och R är en alkalimetall-atom, en alkalisk jordmetallatom eller en grupp med den allmänna formeln X-Me, väri X är en halogenatom och Me är en alkalisk jordmetallatom, omsätts med en förening med den 5 allmänna formeln (III) R1 / Y - A - N-Γ (III) R2 10 van Y ar en halogenatom och A, R-1· och R betecknar samma som ovan, eller b) en förening med den allmänna formeln (IV) HoC CH-i 15 3 3 «3* i ^OH 20 väri R betecknar samma som ovan, behandlas med ett lämpligt reagens som ger gruppen R^, säsom med en alkalimetallhydrid, alkalimetallamid eller alkalimetall, och den sälunda erhäll- 25 na föreningen med den allmänna formeln (II) , väri R och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med en förening med den allmänna formeln (III), eller c) 1,7,7-trimetylbicyklo£2.2.l7heptan-2-on omsätts med en organometallförening, vars organisk del omfattar 30 gruppen R, vilken betecknar samma som ovan, säsom med en natrium- eller litiumförening eller ett Grignard-reagens, det sälunda erhällna komplexet sönderdelas och den sälunda erhällna föreningen med den allmänna formeln (IV), väri R betecknar samma som ovan, omsätts med ett lämpligt reagens O 35 som ger gruppen R , säsom med en alkalimetallhydrid, alkali metallamid eller alkalimetall, den sälunda erhällna före-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2715A HU179164B (en) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HUEE002715 | 1979-12-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803858L FI803858L (fi) | 1981-06-15 |
| FI76783B true FI76783B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76783C FI76783C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=10995882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803858A FI76783C (fi) | 1979-12-14 | 1980-12-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4342762A (fi) |
| JP (1) | JPS56123953A (fi) |
| AT (1) | AT374449B (fi) |
| AU (1) | AU539173B2 (fi) |
| BE (1) | BE886579A (fi) |
| CA (1) | CA1155115A (fi) |
| CH (1) | CH649986A5 (fi) |
| CS (1) | CS216544B2 (fi) |
| DD (1) | DD155320A5 (fi) |
| DE (1) | DE3047142C2 (fi) |
| DK (1) | DK156825C (fi) |
| ES (1) | ES497717A0 (fi) |
| FI (1) | FI76783C (fi) |
| FR (1) | FR2471968B1 (fi) |
| GB (1) | GB2065122B (fi) |
| GR (1) | GR72509B (fi) |
| HU (1) | HU179164B (fi) |
| IE (1) | IE51733B1 (fi) |
| IL (1) | IL61685A (fi) |
| IT (1) | IT1209377B (fi) |
| NL (1) | NL193907C (fi) |
| NO (1) | NO150638C (fi) |
| PL (1) | PL127036B1 (fi) |
| SE (1) | SE451132B (fi) |
| SU (1) | SU1253425A3 (fi) |
| UA (1) | UA5566A1 (fi) |
| YU (1) | YU42367B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5212188A (en) * | 1992-03-02 | 1993-05-18 | R. J. Reynolds Tabacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242934A (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242935A (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5288872A (en) * | 1992-03-13 | 1994-02-22 | Wake Forest University | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5227385A (en) * | 1992-03-13 | 1993-07-13 | Wake Forest University | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5187169A (en) * | 1992-04-10 | 1993-02-16 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5214060A (en) * | 1992-04-10 | 1993-05-25 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5276043A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-04 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5232932A (en) * | 1992-05-21 | 1993-08-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5248690A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-28 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242916A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| JPH0626170A (ja) * | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Yodogawa Steel Works Ltd | 壁板材の取付構造 |
| JPH06193226A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-12 | Yodogawa Steel Works Ltd | 壁板材の取付構造 |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| KR100381558B1 (ko) * | 1994-07-01 | 2003-08-19 | 에지스 지오기스제르기아르 알티. | 약제조성물및이의제조방법 |
| US5652270A (en) * | 1994-07-01 | 1997-07-29 | Egis Gyogyszergyar Rt | Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof |
| US5583140A (en) * | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| HU226061B1 (en) * | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| FI20002612A0 (fi) * | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi |
| US6335372B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Treatment of obsessive compulsive disorder |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| WO2004084905A2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | University Of Florida | Use of 5-ht2c receptor activity affecting compounds for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions |
| HUP0301537A3 (en) * | 2003-06-03 | 2005-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| KR101493508B1 (ko) * | 2013-02-18 | 2015-02-16 | 오스템임플란트 주식회사 | 치아 미백 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL246462A (fi) * | 1959-08-06 | |||
| GB895050A (en) * | 1960-01-29 | 1962-04-26 | Boehringer & Soehne Gmbh | New basic ethers |
| DE1108684B (de) * | 1960-01-29 | 1961-06-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer basischer AEther |
| AT264495B (de) * | 1963-08-18 | 1968-09-10 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Cycloheptanoläthern |
| GB1085969A (en) * | 1965-08-11 | 1967-10-04 | Glidden Co | Insectiphobic compositions comprising terpene derivatives |
| US4118499A (en) * | 1975-10-15 | 1978-10-03 | Glaxo Laboratories Limited | Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
-
1979
- 1979-12-14 HU HU79EE2715A patent/HU179164B/hu unknown
-
1980
- 1980-12-09 GB GB8039376A patent/GB2065122B/en not_active Expired
- 1980-12-10 YU YU3111/80A patent/YU42367B/xx unknown
- 1980-12-10 IL IL61685A patent/IL61685A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 BE BE1/10069A patent/BE886579A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 SE SE8008680A patent/SE451132B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 US US06/215,154 patent/US4342762A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-11 JP JP17520880A patent/JPS56123953A/ja active Granted
- 1980-12-11 FI FI803858A patent/FI76783C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 NL NL8006722A patent/NL193907C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 PL PL1980228392A patent/PL127036B1/pl unknown
- 1980-12-11 AU AU65293/80A patent/AU539173B2/en not_active Expired
- 1980-12-11 DK DK528980A patent/DK156825C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 DD DD80225942A patent/DD155320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 CS CS808736A patent/CS216544B2/cs unknown
- 1980-12-11 FR FR8026269A patent/FR2471968B1/fr not_active Expired
- 1980-12-11 CH CH9133/80A patent/CH649986A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 AT AT0601380A patent/AT374449B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 NO NO803764A patent/NO150638C/no not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 IT IT8026587A patent/IT1209377B/it active
- 1980-12-12 IE IE2612/80A patent/IE51733B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 ES ES497717A patent/ES497717A0/es active Granted
- 1980-12-12 CA CA000366719A patent/CA1155115A/en not_active Expired
- 1980-12-12 GR GR63641A patent/GR72509B/el unknown
- 1980-12-12 SU SU3219704A patent/SU1253425A3/ru active
- 1980-12-12 UA UA3219704A patent/UA5566A1/uk unknown
- 1980-12-15 DE DE3047142A patent/DE3047142C2/de not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. | |
| US4544654A (en) | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof | |
| EP0096838A1 (en) | 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| US3532712A (en) | N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives | |
| US4847301A (en) | Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives | |
| CS258149B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| EP0325406A2 (en) | Diamine compounds | |
| US3772308A (en) | Cyclopentanecetamides and cyclopentaneacetonitriles | |
| US4939142A (en) | Substituted styrene derivatives | |
| CA1294961C (en) | Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics | |
| US4668690A (en) | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans useful as analgesics, anticonvulsants or antidepressants | |
| US2862965A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| GB1597591A (en) | Dithienyl alkylamines and alkenylamines and a process for their production | |
| US4659721A (en) | Alkanol derivatives, and pharmaceutical preparation containing these compounds | |
| US4783537A (en) | α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives | |
| US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
| US4289786A (en) | Farnesylacetic acid ester derivatives | |
| EP0306411B1 (en) | Ethanone oximes | |
| US5922739A (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| US4593039A (en) | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols | |
| US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols | |
| US4003932A (en) | Aminoalkylethers | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |