CN102731411B - 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用 - Google Patents

4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式I所示4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮及其在药学上可接受的盐作为制备抗抑郁药物的应用：其中，R1选自：C1~C2烷基，C3~C4直链烷基或支链烷基；R2选自：H、COCH3、CO2CH3、CO2C2H5、CO2CH2CH2OCH3；X1选自：甲基、乙基、氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基；X2，X3，X4选自：甲基、乙基、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、磺酸基、甲磺酰氨基、氨磺酰基、三氟甲基、乙酰氧基。

Description

4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物及其在医药上的用途，具体是4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮作为制备抗抑郁药物的应用。
背景技术
中国专利描述了芳香醛、β-二酮或β-酮酸酯与取代硫脲在三氟甲磺酸镁催化下制备嘧啶巯酮类化合物 [CN 1803777A，2006年7月19日公开]；中国专利描述了噻唑并 [3，2-a]嘧啶类化合物的合成及其作为Bcl-2家族蛋白拮抗剂的应用 [CN 101348495A，2009年1月21公开]；中国专利描述了芳香醛、β-二羰基化合物及脲或硫脲在柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸等的催化下，室温无溶剂反应得到3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物[CN 101367767A，2009年2月18日公开]；中国专利描述了3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶类化合物的合成及其作为葡萄球菌信号转导***YyCG组氨酸激酶蛋白抑制剂的应用[CN 101613362A，2009年12月30日]；中国专利描述了18F标志肿瘤抑制剂Monastrol的前体化合物4-（3-羟基-4-硝基苯基）-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备方法及其用途[CN 101781259A，2010年7月21日公开]；中国专利描述了芳香醛、β-二羰基类化合物及脲或硫脲在有机小分子（R）-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸的催化作用下合成3，4-二氢嘧啶-2-（硫）酮[CN 102225912A，2011年10月26日公开]；中国专利描述了3，4-二氢嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物的制备及其在改善中枢神经***功能方面的应用[CN 101475616A，2009年7月8日公开]；世界专利描述了二氢嘧啶衍生物的合成及其在抗癌方面的应用[WO 2006097617A，2006年9月21日公开]。欧洲专利描述了5-羧基-1，4-二氢嘧啶衍生物的合成及其在心血管方面的活性[EP 0202654A2（1），1986年11月26日公开]；世界专利描述了二氢嘧啶类化合物的合成及其作为抗癌药物的应用[WO 2006097617A2，2006年9月21日公开]；世界专利描述了脂肪醛或芳香醛、（硫）脲和β-二羰基化合物在五水氯化锡等的催化下合成4，5，6-三取代-3，4-二氢嘧啶-2-（硫）酮[WO 2007105233A2，2007年9月20日公开]。
5-HT转运体（SERT）是5-HT重摄取相关的重要靶点，现有的一线抗抑郁药物几乎均为SERT抑制剂；在快速抗抑郁的药物研究中，有学者认为睡眠剥夺以及腺苷受体对于5-HT重摄取的调节作用可能具有重要意义，并且可能从中找到具有快速抗抑郁作用的新化合物，本发明的实验通过建立荧光物质ASP的高通量筛选手段寻找直接作用于SERT或者通过腺苷受体产生5-HT重摄取抑制效果的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮及其在药学上可接受的盐作为制备抗抑郁药物的应用：
其中， R1选自：C1~C2烷基，C3~C4直链烷基或支链烷基；R2选自：H、COCH3、CO2CH3、CO2C2H5、CO2CH2CH2OCH3；X1选自：甲基、乙基、氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基；X2选自：甲基、乙基、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、磺酸基、甲磺酰氨基、氨磺酰基、三氟甲基、乙酰氧基；X3选自：甲基、乙基、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、磺酸基、甲磺酰氨基、氨磺酰基、三氟甲基、乙酰氧基；X4选自：甲基、乙基、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、磺酸基、甲磺酰氨基、氨磺酰基、三氟甲基、乙酰氧基。
本发明的目的在于提供4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备方法：其特征在于它的制备反应如下：
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次发现4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮具有抗抑郁活性，可用于制备抗抑郁药物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
6-叔丁基-4-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
4,4-二甲基-1-(2,4-二氯苯基)-1-烯-3-戊酮、硫脲及10%NaOH溶液，20 mL乙醇，回流反应，TLC检测反应，反应完毕后，旋蒸得白色产物，乙醇重结晶得6-叔丁基-4-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率74.5%，m.p.170～172 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ：1.06(s，9H，3×CH3)；4.77(d，1H，J = 2.4 Hz，嘧啶环 4-H )，5.27(d，1H，J = 2.4 Hz，嘧啶环 5-H )，7.27(d，1H，J = 8.0 Hz，C6H3 2-H )，7.54(dd，J = 8.0 Hz，J = 2.0 Hz，1H，C6H3 3-H)，7.60(d，J = 2.0 Hz，1H，C6H3 5-H)，8.85(s，1H，NH)，9.33(s，1H，NH）。
实施例2
6-叔丁基-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
4,4-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1-烯-3-戊酮、硫脲及10%NaOH溶液，20 mL乙醇，回流反应，TLC检测反应，反应完毕后，旋蒸得白色产物，乙醇重结晶得6-叔丁基-4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率68.1%，m.p.177～179 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ：1.19(s，9H，3×CH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.72(d，J = 3.6 Hz，1H，嘧啶环 5-H)，5.07(d，J = 3.6 Hz，1H，嘧啶环 4-H)，6.45(s，1H，NH)，6.91(m，2H，C6H4 3，5-H)，7.12(s，1H，NH)。7.21(m，2H，C6H4 2,6-H)。
实施例3
6-叔丁基-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
4,4-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)-1-烯-3-戊酮、硫脲及10%NaOH溶液，20 mL乙醇，回流反应，TLC检测反应，反应完毕后，旋蒸得白色产物，乙醇重结晶得6-叔丁基-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率68.1%，m.p.177～179 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ：1.19(s，9H，3×CH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.72(d，J = 3.6 Hz，1H，嘧啶环 5-H)，5.07(d，J = 3.6 Hz，1H，嘧啶环 4-H)，6.45(s，1H，NH)，6.91(m，2H，C6H4 3，5-H)，7.12(s，1H，NH)。7.21(m，2H，C6H4 2,6-H)。
实施例4
6-叔丁基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
按实施例3的方法操作制得6-叔丁基-4-（3,4-二甲氧基苯基）-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，熔点 172～175 ℃。1H NMR (400 MHz，CDCl3)，δ：1.16(s，9H，3×CH3)，3.84(s，6H，2×OCH3)，4.73(m，1H，嘧啶环 5-H)，5.06(m，1H，嘧啶环 4-H)，6.12(s，1H，NH)，6.87(s，1H，NH)，6.79-5.84(m，3H，C6H3)。13C NMR (100MHz，DMSO-d6)，δ：27.81（3C，3×CH3），33.41（1C，叔碳），54.16（1C，嘧啶环6-C），55.64，55.88（2C，2×OCH3），96.34（1C，嘧啶环5-C），110.69，112.12，118.77（3C，苯环 2，5，6-C），137.25(1C，苯环1-C)，143.09，148.48、148.94（3C，嘧啶环4-C，苯环 3,4-C），174.6（1C，C=S）。
实施例5
6-叔丁基-4-(2-乙氧苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
4,4-二甲基-1-(2-乙氧苯基)-1-烯-3-戊酮、硫脲及10%NaOH溶液，20mL乙醇，回流反应，TLC检测反应，反应完毕后，旋蒸得白色产物，乙醇重结晶得6-叔丁基-4-(4-乙氧苯基)-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率43.1%，m.p. 172～175 ℃。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ：1.11(s，9H，3×CH3)，1.31(t，J = 7.2 Hz，3H，CH3)，4.00(q，J = 7.2 Hz，2H，OCH2)，4.73(q，J = 4.4 Hz，J = 2.4Hz，2H，嘧啶环 5-H )，4.85(q，J = 4.4 Hz，J = 2.4Hz，2H，嘧啶环 4-H)，6.90(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.14(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，8.81(s，1H，NH)，9.07(s，1H，NH)。
实施例6
6-甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol对氯苯甲醛、25 mmol硫脲、15 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应24 h，冷却反应液，析出白色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到-甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率23.7%，m.p. 193～195℃。
实施例7
6-甲基-4-(4-氟苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
40 mmol对氟苯甲醛、50 mmol硫脲、30 mL乙醇和1.0 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加33.3 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应18 h，冷却反应液，析出米黄色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-(4-氟苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率45.1%，m.p. 191～192℃。
实施例8
6-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol对甲氧基苯甲醛、25 mmol硫脲、15 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应15.5 h，冷却反应液，析出粉红色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率19.6%，m.p. 154～156℃。
实施例9
6-甲基-4-(4-甲基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol对甲基苯甲醛、25 mmol硫脲、20 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应7.5 h，冷却反应液，析出浅黄色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-(4-甲基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率49.0%，m.p. 189～192℃。
实施例10
6-甲基-4-苯基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol苯甲醛、25 mmol硫脲、20 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应20.5h，冷却反应液，析出白色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-苯基-5-乙氧羰基3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率36.5%，m.p. 208～210℃。
实施例11
6-甲基-4-(3-硝基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol间硝基苯甲醛、25 mmol硫脲、20 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应19.5 h，冷却反应液，析出浅黄色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-(3-硝基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率10.9%，m.p. 206～209℃。
实施例12
6-甲基-4-(4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol对硝基苯甲醛、25 mmol硫脲、15 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应21 h，旋蒸溶剂，得稠状固体，加入少量石油醚及乙酸乙酯的混合液，搅拌置于冰水中冷置，析出黄色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-(4-硝基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率21.8%，m.p. 190～193℃。
实施例13
6-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol邻甲氧基苯甲醛、25 mmol硫脲、20 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应7 h，冷却反应液，析出固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率44.1%，m.p. 184～187℃。
实施例14
6-甲基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备
20 mmol 3-甲氧基4-羟基苯甲醛、25 mmol硫脲、15 mL乙醇和0.5 mL浓硫酸，搅拌回流，滴加16.6 mmol乙酰乙酸乙酯，TLC监测反应过程，反应16.5 h，冷却反应液，析出白色固体，过滤，少量乙醇洗，干燥得到6-甲基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，收率24.2%，m.p. 222～224℃。
实施例 15
4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的抗抑郁（SERT抑制活性）活性的测定
1. SERT抑制活性测定原理
荧光染料ASP+是一种具有神经毒性的化合物，可以与单胺类的转运体结合进入细胞内，并发出黄色荧光（结合的强弱顺序为多巴胺转运体>肾上腺素转运体>5-HT转运体）。当存在其他可与转运体结合化合物，同ASP进行竞争时，进入细胞内的ASP数量减少，黄色荧光减弱，通过比较荧光强度的变化筛选作用于5-HT转运体的重摄取抑制剂。
RBL-2H3细胞是一种可以分泌组胺和5-HT的细胞株，该细胞是永生化的肥大细胞，可以量子释放前述的递质；并且具有SERT可以进行5-HT重摄取。
CACO-2细胞是来源于人小肠的腺癌细胞株，在研究中发现经过培养分化一段时间的该细胞可以表达多种转运体和受体，包括SERT，腺苷受体等，通过建立细胞培养的标准化过程，使得细胞在培养6~7天后可以实现分化良好，通过预先加入待筛选的供试品一段时间，在按照一定浓度加入荧光染料,通过将未进入细胞的染料洗去，比较不同样品之间ASP的荧光强度，可以找到直接抑制SERT活性、或者通过激活/抑制腺苷受体的作用间接影响转运体活性的样品。
2. 实验器材
细胞：RBL-2H3、CACO-2细胞系，来自中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心。
试剂：（1）细胞培养基；（2）荧光染料ASP。
仪器：连续光谱酶标测试仪（spectramaxM5）moleculardevices公司生产。
3. 操作程序
3.1细胞培养
RBL细胞株购自中国典型培养物保藏中心。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mML-谷氨酰胺和Earle'sBSS的EMEM，85%；热灭活FBS15%的培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80%时需进行传代，比例为1∶3。
细胞培养：严格无菌操作，以含15%胎牛血清的MEMα完全培养基进行细胞培养，待细胞达到对数生长期状态良好时进行实验，以D-hanks液洗两遍，加入0.125%胰酶消化细胞，在37℃放置5min，使得细胞间连接打开，细胞单个分布，加入等体积完全培养基终止消化，轻轻吹打细胞将悬液置于离心管以800转/min，离心3min，弃去上清，以完全培养基重悬细胞，进行计数，稀释细胞达到6×105个/ml备用。
细胞铺板和加药、加荧光染料：4×105个/ml细胞悬液按照0.1ml/孔，加入96孔板，待细胞贴壁生长10h以上，生长良好时可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。
CACO-2细胞株中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实验室保存。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mML-谷氨酰胺和Earle'sBSS的EMEM，80%；热灭活FBS20%的培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80%时需进行传代，比例为1∶3。
3.2 细胞铺板及分化
细胞按照1×105/ml，每孔100ul加入96孔黑色底透明培养板中，细胞未长满时隔日换液一次，待细胞生长迅速，长满底部，需要每日换液，待其分化，生长6~7日可见细胞细胞界限不清，生长微绒毛，可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。
4. 数据处理
计算荧光强度抑制率：
5. 检测样品
4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮，均通过RBL-2H3细胞建立的SERT转运体抑制剂筛选模型筛选。
6. 结果评价
在浓度为10.0mg/L时，筛选4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮对SERT的抑制率，优秀化合物是6-甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮。在浓度为10.0mg/L时，优秀化合物6-甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮对SERT的抑制率为59.2%；在浓度为0.0293mmol/L时，6-甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮对SERT的抑制率为61.0%；6-甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮对SERT的抑制活性，IC50为0.00697mmol/L。
4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮对SERT具有较好的抑制活性，可作为制备抗抑郁药物的应用。

Claims (2)

1.化学结构式Ⅰ所示4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮及其在药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的应用：
其中，R1选自：C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；R选自：CH3或C2H5；X1选自：甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；X2选自：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或硝基；X3选自：甲基、乙基、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基或硝基；X4选自：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或硝基。
2.如权利要求1所述的应用，其中式Ⅰ所示的4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮选自下列化合物：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN87103225A (zh) * 1986-04-29 1987-11-11 美国辉瑞有限公司 抗抑郁的非钙属环腺苷酸(camp)磷酸二酯酶抑制剂

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《Three-component condensation. Synthesis and characterization of bioactive 4-substituted aryl pyrimidinones and pyrimidinethiones》;SHAIFALI VERMA et al;《ORIENTAL JOURNAL OF CHEMISTRY》;20111231;第27卷(第3期);第1094页 *
SHAIFALI VERMA et al.《Three-component condensation. Synthesis and characterization of bioactive 4-substituted aryl pyrimidinones and pyrimidinethiones》.《ORIENTAL JOURNAL OF CHEMISTRY》.2011,第27卷(第3期),第1094页.

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