DE69730980T2

DE69730980T2 - 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten

Info

Publication number: DE69730980T2
Application number: DE69730980T
Authority: DE
Inventors: Shinji Omiya-shi INA; Kenjiro Omiya-shi YAMANA; Kyoji Omiya-shi NODA
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-30
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2017-07-31
Also published as: CA2262502A1; EP0928789A4; US6251897B1; WO1998004534A1; DE69730980D1; EP0928789A1; CA2262502C; JP3192662B2; EP0928789B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues 6-Phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on-Derivat mit einer hemmenden Wirkung auf Phosphodiesterase (PDE) vom Typ IV und eine dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
Allgemeiner Stand der Technik
Das intrazelluläre zweite Messenger-cAMP ist an der Entspannung der glatten Muskeln der Luftwege und der Regulierung der Funktionen von eine Entzündung betreffenden Zellen beteiligt, cAMP wird durch Phosphodiesterase (PDE) aufgebrochen und zum inaktiven 5'-AMP. Es wird in Betracht gezogen, daß eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von cAMP aufgrund der Unterdrückung des cAMP-Stoffwechsels durch PDE zu bronchienerweiternden und entzündungshemmenden Wirkungen führen könnte und eine therapeutischen Wirkung auf entzündliche Erkrankungen, wie Asthma, ausüben könnte (Eur. Respir. J., 7, 579 (1994)). Bis jetzt wurde PDE in fünf Isozyme klassifiziert (d. h. die Typen I bis V von PDE). Ihre Verteilungen unterscheiden sich bei Gewebe (Trends Pharm., Sci., 12, 19 (1991)). Das legt die Möglichkeit nahe, daß selektive Inhibitoren von PDE-Isozymen zu einer gewebespezifischen Zunahme der intrazellulären cAMP-Konzentration führen würden.
Es wird berichtet, daß ein selektiver Inhibitor des PDE-Isozyms vom Typ IV Funktionen von eine Entzündung betreffenden Zellen unterdrückt (Thorax, 46, 512 (1991)) und für entzündliche Erkrankungen, wie Asthma (J. Pharmacol. Exp. Ther., 266, 306 (1993)) und Dermatitis (Br. J. Pharmacol., 112, 332 (1994)) und Autoimmunerkrankungen, wie Multiple Sklerose (Nature Medicine, 1, 244, (1994)) und rheumatische Arthritis (Clin. Exp. Immunol., 100, 126 (1995)) vorteilhaft ist. Außerdem wird angenommen, daß die kardiovaskuläre Nebenwirkung, die von nichtselektiven PDE-Inhibitoren, wie Theophyllin, hervorgerufen wird, vermindert werden kann, wenn ein selektiver Inhibitor für PDE vom Typ IV verwendet wird. Rolipram mit der folgenden Formel (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung (Kokai) JP-A-50-157360) ist als Verbindung mit einer spezifischen Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV bekannt.
Andere Verbindungen mit einer spezifischen Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV sind bekannt (JP-A-62-281864, US-Patent Nr. 5128358, WO 94/10118, WO 94/12461, JP-A-5-117259, JP-A-7-101861, WO 95/03794, WO 95/08534 usw.), sie wurden jedoch bis jetzt noch nicht klinisch angewendet. Es wird die Entwicklung vorteilhafterer Verbindungen gefordert. Außerdem offenbart JP-A-5-213893 eine Verbindung mit der folgenden Formel (II) als Mittel gegen Pilzbefall:
worin Ar eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder einen heterocyclischen Ring darstellt und n 1 oder 2 ist.
JP-A-6-1777 offenbart eine Verbindung mit der folgenden Formel (III) als Mittel gegen Pilzbefall:
worin Ar eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder einen heterocyclischen Ring darstellt, n 1 oder 2 ist und Z N oder CH ist. JP-A-5-148248 offenbart eine Verbindung mit der folgenden Formel (IV):
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellen, R₄ ein unsubstituierte oder substituierte C₁-C₁₀-Alkylgruppe darstellt, R₅ eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe darstellt und n 0 oder 1 ist, als Verbindung, die für die Herstellung eines auf Carbapenem basierenden Antibiotikums oder auf Carbacephem basierenden Antibiotikums vorteilhaft ist. JP-A-7-17946 offenbart eine Verbindung mit der Formel (V):
worin R₁ bis R₆ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; eine C₁-C₄-Alkylgruppe; eine Hydroxylgruppe; eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe, die mit einer -SO₃H-Gruppe substituiert ist; eine Phenylgruppe; eine Benzylgruppe; ein Halogenatom; eine Phenylgruppe, die mit einer C₁-C₄-Alkoxygruppe oder einer -SO₃H-Gruppe substituiert ist; eine Benzylgruppe darstellen; n 0 oder 1 ist,
als Ausgangsmaterial, wenn 2-(2'-Aminoalkylmercapto)ethanol hergestellt wird, das als Zwischenprodukt bei der Synthese eines Farbstoffs vorteilhaft ist.
Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuen Verbindung mit einer Hemmwirkung auf Phosphodiesterase (PDE) vom Typ IV und einer diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden bereitgestellt:
ein 6-Phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on-Derivat mit der Formel (I):
worin R₁ darstellt: eine unsubstituierte C₁-C₈-Alkylgruppe; eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Tolylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Furylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert ist; eine unsubstituierte C₃-C₇- Cycloalkylgruppe; eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, die mit einer Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Tolylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Furylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert ist; eine Pyridylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe oder eine Piperidylgruppe; eine Pyridylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe oder eine Piperidylgruppe, substituiert mit einer Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Tolylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Furylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Phenethylgruppe, einer 1-Naphthylmethylgruppe, einer 4-Pyridylmethylgruppe, einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclopbutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert ist; oder einen polycyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe;
R₂ eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt;
R₃ darstellt: ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₅-Alkylgruppe; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer Alkoxycarbonylgruppe oder mit einer Arylgruppe substituiert ist, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann und mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, ei nem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht; eine unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; eine unsubstituierte Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht; oder eine Acylgruppe oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe, die mit einer C₄-C₆-Cycloalkylgruppe substituiert ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht;
R₄ darstellt: ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe; oder eine unsubstituierte Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht; und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander darstellen: ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe; eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylgruppe substituiert ist, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht; eine unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; oder eine Arylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann; oder
ein optisches Isomer oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als wesentlichen Bestandteil das vorstehend genannte Derivat, ein optisches Isomer oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon umfaßt, insbesondere ein Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder ein Mittel gegen Asthma bereitgestellt.
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
Die hier genannten Erfinder haben nach einer neuen Verbindung geforscht, die eine Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV aufweist, und haben als Ergebnis gefunden, daß das vorstehend genannte 6-Phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on-Derivat eine starke Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV und bronchienerweiternde und entzündungshemmende Wirkungen aufweist, womit sie zur vorliegenden Erfindung gelangten.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.
Als die lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe als R₁ der Verbindung mit der Formel (I) können eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, 2-Methylpropyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, 1-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, n-Heptyl-, n-Octylgruppe usw. genannt werden. Diese können mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Arylgruppe, wie Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl oder Chinolyl, Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Halogenalkyl; Carbamoyl; Alkoxy, Alkylcarbonyl usw. substituiert sein. Als substituierte C₁-C₈-Alkylgruppe können z. B. genannt werden: Cyclopropylmethyl, Cyclopbutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Methylcyclopropylmethyl, 1-Phenylcyclopropylmethyl, Benzyl, Phenethyl, 4- Fluorphenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 2-(4-Methyl-5-thiazolyl)ethyl, 2-(Benzyloxy)ethyl, 2-(Phenethyloxy)ethyl, 2-(Methoxy)ethyl, 3-(Methoxy)propyl, 4-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 3-(Ethoxy)propyl, 2-(Butoxy)ethyl, 2-(Cyclopropylmethyloxy)ethyl, 2-(Cyclopentyloxy)ethyl, 2-(4-Methyl-1-piperadinyl)ethyl, 3-(4-Benzyl-1-piperadinyl)propyl usw.
Als die C₃-C₇-Cycloalkylgruppe als R₁ können Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw. genannt werden. Diese können mit einer Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Arylgruppe, wie Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl oder Chinolyl, einer Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylcarbonylgruppe usw. substituiert sein. Als substituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe können z. B. 4-Phenylcyclohexyl, 1-Methylcyclopentyl oder 3-Methylcyclopentyl genannt werden.
Als der heterocyclische Ring als R₁ können eine Pyridylgruppe, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Piperidyl usw. genannt werden. Diese können mit einer Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Arylgruppe, wie Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl oder Chinolyl, einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthylmethyl oder 4-Pyridylmethyl, einer Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; einer Halogenalkylgruppe; einer Carbamoylgruppe; einer Alkoxygruppe; einer Alkylcarbonylgruppe usw. substituiert sein. Als substituierter heterocyclischer Ring können z. B. 1-Benzyl-4-piperidyl, 2-Nitropyridyl oder 3-Tetrahydrofuryl genannt werden.
Als der polycyclische Kohlenwasserstoff als R₁ können Dibenzocycloheptyl oder Indanyl genannt werden.
Als R₁ können vorzugsweise genannt werden: eine C₁-C₆-Alkylgruppe; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer Gruppe substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer unsubstituierten oder substituierten Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe von einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, einer unsubstituierten oder substituierten Alkoxygruppe und einer unsubstituierten oder substituierten C₃-C₆-Cycloalkylgruppe; eine Cyclopentylgruppe; eine Benzylpiperidylgruppe; eine Tetrahydrofurylgruppe; eine Dibenzocycloheptylgruppe oder eine Indanylgruppe. Stärker bevorzugt können Methyl; Butyl; 2-Methylpropyl; 2-Ethylbutyl; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, substituiert mit Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Methylthiazolyl, Fluorphenyl, Benzylpiperazinyl, Benzylpiperidyl, Benzyloxy, Cyclopropylmethoxy oder einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe, die eine Phenylgruppe aufweisen kann; eine Cyclopentylgruppe; eine Cyclopropylmethylgruppe; eine Benzylpiperidylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe; eine Dibenzocycloheptylgruppe oder eine 2-Indanylgruppe genannt werden.
Als die lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe als R₂ können Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl usw. genannt werden. Vorzugsweise können Methyl oder Ethyl genannt werden. Stärker bevorzugt kann Methyl genannt werden.
Als R₃ kann ein Wasserstoffatom genannt werden. Als die lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe für R₃ können außerdem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl usw. genannt werden. Die lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe kann mit einer Arylgruppe substituiert sein, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann und mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, ei nem Stickstoffatom und Schwefelatom besteht (z. B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Pyridyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Chinolyl usw.) oder mit einer Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann. Als substituierte C₁-C₅-Alkylgruppe können z. B. Ethoxycarbonylmethyl, Benzyl, 4-Brombenzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Pyridylmethyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, Furylmethyl, Thiazolylmethyl, 2-Chinolylmethyl, 1-Naphthylmethyl usw. genannt werden.
Als die C₃-C₇-Cycloalkylgruppe als R₃ können Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw. genannt werden.
Als die Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, als R₃ können Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Pyridyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl usw. genannt werden.
Als die Acylgruppe als R₃ können Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, 2-Naphthoyl, 3-Furoyl, 2-Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl usw. genannt werden.
Als R₃ können vorzugsweise genannt werden: Wasserstoff; eine C₁-C₄-Alkylgruppe; eine Arylgruppe, die mit Halogen substituiert sein kann und mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, die mit einer C₄-C₆-Cycloalkylgruppe substituiert ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht; Ethoxycarbonylmethyl oder Benzoyl. Stärker bevorzugt können Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl genannt werden.
Als R₄ kann ein Wasserstoffatom genannt werden. Als lineare oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe können Methyl, Ethyl, Propyl, Isopro pyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. genannt werden. Diese können mit irgendeinem Substituenten substituiert sein.
Als die Arylgruppe als R₄, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, können Phenyl, Tolyl, Naphthyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl usw. genannt werden. Diese können mit irgendeinem Substituenten substituiert sein.
Als R₄ können vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Pyridyl genannt werden. Stärker bevorzugt kann Wasserstoff oder Methyl genannt werden.
R₅ und R₆ können unabhängig voneinander Wasserstoff sein. Außerdem können R₅ und R₆ unabhängig eine lineare oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. sein. Diese linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylgruppen können mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylgruppe substituiert sein, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht.
R₅ und R₆ können unabhängig voneinander eine Arylgruppe, wie Phenyl, Tolyl, Naphthyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl usw., sein. Diese Arylgruppen können mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert sein.
Als R₅ und R₆ können vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Phenyl genannt werden. Stärker bevorzugt können Wasserstoff oder Methyl genannt werden.
Spezifische Verbindungen mit der vorstehenden Formel (I) sind jene, die nach den nachstehend genannten Beispielen hergestellt wurden.
Die Verbindungen mit der vorstehenden Formel (I) weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf und schließen optische Isomere ein. Die optischen Isomere liegen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. Außerdem liegen auch die Salze der Verbindungen mit der vorstehenden Formel (I) und deren optische Isomere im Umfang der vorliegenden Erfindung. Als deren Salze sind pharmakologisch akzeptable Salze bevorzugt. Als pharmakologisch akzeptable Salze können z. B. Salze einer anorganischen Säure, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate usw., und Salze einer organischen Säure, wie Oxalate, Maleate, Fumarate, Lactate, Malate, Citrate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate und p-Toluolsufonate usw. genannt werden.
Außerdem schließt die vorliegende Erfindung Hydrate und Solvate von Verbindungen mit der vorstehenden Formel (I), deren optische Isomere und deren Salze ein. Als Lösungsmittel der Solvate können Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Ethylacetat, Chloroform usw. genannt werden.
Die Verbindungen mit der vorstehenden Formel (I) können nach folgendem Verfahren hergestellt werden, das bekannte Reaktionen kombiniert. Ein Beispiel des Herstellungsverfahrens wird anhand der folgenden Reaktionsschemata erläutert.
Die Verbindungen (XI) und (XIII) im vorstehend aufgeführten Reaktionsschema entsprechen den Verbindungen mit der vorstehend angegebenen Formel (I).
Schritt (1): Ein Keton-Derivat (oder ein Aldehyd-Derivat, wenn R₄ ein Wasserstoffatom darstellt) (VI) wurde in Gegenwart einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) mit einem Nitril (R₅R₆CHCN) umgesetzt, wodurch ein Nitril-Derivat (VII) synthetisiert wurde. Als Reaktionslösungsmittel wird im allgemeinen ein Etherlösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, verwendet, und die Reaktionstemperatur beträgt 0°C oder weniger.
Schritt (2): Das Nitril-Derivat (VII) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in ein Aminoalkohol-Derivat (VIII) überführt.
Schritt (3): Das Aminoalkohol-Derivat (VIII) wird in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, mit einem halogenierten Ameisensäureester mit der Formel (IX) umgesetzt, wobei X ein Halogenatom ist und R eine Alkylgruppe ist, wodurch die Verbindung (X) synthetisiert wird.
Schritt (4): Die Verbindung (X) kondensiert intramolekular mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Natriummethoxid, wodurch eine Verbindung mit einem geschlossenen Ring (XI) erhalten wird.
Schritt (5): Die Verbindung (XI) wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, mit einem Alkylhalogenid (XII) umgesetzt, wobei X ein Halogenatom ist, wodurch die Verbindung (XIII) erhalten wird.
Die in den vorstehend aufgeführten Schritten erhaltenen Verbindungen werden nach bekannten Verfahren abgetrennt (z. B. Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie usw.), gelegentlich werden jedoch diese Zwischenprodukte der Synthese ohne weitere Reinigung für die nächsten Schritte verwendet.
Die Ausgangsmaterialien, die im vorstehend aufgeführten Reaktionsprozeß verwendet werden können, sind handelsübliche Produkte oder können aus bekannten Verbindungen synthetisiert werden. Zum Beispiel kann das Keton-Derivat (IV) nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z. B. WO 94/10118).
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als therapeutisches Mittel verwendet wird, kann sie allein oder zusammen mit einem pharmakologisch akzeptablen Träger verabreicht werden. Die Zusammensetzung wird anhand der Löslichkeit der Verbindung, ihrer chemischen Eigenschaften, dem Verabreichungsweg, dem Medikationsplan usw. bestimmt.
Sie kann z. B. in Form von Körnern, Pulvern, Tabletten, Pillen, harten Gelatinekapseln, weichen Gelatinekapseln, Sirups, Emulsionen, Suspensionen, Flüssigkeiten usw. oral verabreicht werden oder kann auf einem nicht-oralen Weg, wie einer Injektion (intravenös, intramuskulär oder subkutan), als Salbe, Suppositorium, Aerosol usw. verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann sie als Pulver für eine Injektion hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung hergestellt wird. Zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung können organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden, die für die orale, rektale, nicht-orale und topische Verabreichung geeignet sind. Im Falle der oralen Verabreichung kann die Verbindung z. B. in der gewünschten Form hergestellt werden, wenn falls erforderlich Träger, wie Lactose, D-Glucose, Maisstärke und Saccharose, Sprengmittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose usw., Gleitmittel, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol und hydriertes Öl, Feuchthaltemittel, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Gelatine und Gummi arabicum, und ein oberflächenaktives Mittel und Geschmacksmittel verwendet werden.
Bei der Verabreichung auf einem nicht-oralen Weg ist es möglich, ein Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Agar und Tragant zu verwenden und falls erforderlich ein Lösungs-Adjuvans, einen Puffer, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff und ein Färbemittel usw. zu verwenden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Die klinische Dosis reicht bei der oralen Verabreichung im allgemeinen von 0,01 bis 1000 mg als erfindungsgemäße Verbindung pro Erwachsenem pro Tag, vorzugsweise von 0,01 bis 100 mg, kann jedoch in Abhängigkeit vom Alter, dem Zustand, der Symptome, anderer gleichzeitig verabreichter Medikamente usw. geeignet angepaßt werden. Die tägliche Dosis des Wirkstoffs (erfindungsgemäße Verbindung) kann einmal am Tag oder zwei- oder dreimal am Tag in geeigneten Abständen oder diskontinuierlich verabreicht werden. Bei der Verabreichung durch Injektion ist eine Dosis in einer Menge von 0,001 bis 100 mg pro Erwachsenem in Abständen oder ohne diese bevorzugt.
Beispiele
Das vorliegende Beispiel wird nachstehend anhand der Beispiele und Testbeispiele ausführlich erläutert, die vorliegende Erfindung ist natürlich nicht auf diese Beispiele und Testbeispiele begrenzt.
Beispiel 1
Synthese von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 1 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril
Eine Lösung von Diisopropylamin (0,67 g, 6,62 mM) in getrocknetem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf –78°C abgekühlt. In diese Lösung ließ man eine Hexanlösung von n-Butyllithium (6,62 mM) tropfen, dann wurde sie 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach ließ man Acetonitril (0,27 g, 6,62 mM) in diese Lösung tropfen, und das Ganze wurde weitere 30 Minuten gerührt, danach wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (1,00 g, 6,02 mM) in getrocknetem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Wäßriges Ammoniumchlorid wurde in die erhaltene Lösung gegossen, die auf Raumtemperatur erwärmt und mit Diethylether extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril als gelbes Öl (1,25 g) erhalten wurde. Das so erhaltene rohe Produkt wies ohne Reinigung eine ausreichende Reinheit auf, deshalb konnte es direkt für die nächste Reaktion verwendet werden.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,74 (1H, dd, J = 16,60, 5,86 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,60, 5,86 Hz), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,00 (1H, t, J = 5,86 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(2) Synthese von 3-Amino-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-propanol
Eine Lösung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl-3-hydroxypriononitril (1,25 g, 6,02 mM) in getrocknetem Tetrahydrofuran (25 ml) ließ man bei 0°C in einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,55 g, 14,48 mM) in getrocknetem Tetrahydrofuran (40 ml) tropfen. Diese wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung erneut auf 0°C abgekühlt, es wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, und danach wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung durch Celite filtriert, das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt 3-Amino-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-propanol (1,27 g) erhalten wurde. Das hier erhaltene rohe Produkt hatte selbst ohne Reinigung eine ausreichende Reinheit, so daß es direkt für die nächste Reaktion verwendet werden konnte.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,72–1,87 (2H, m), 2,95 (1H, ddd, J = 12,70, 9,28, 3,91 Hz), 3,11 (1H, ddd, J = 12,70, 5,37, 5,37 Hz), 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,90 (1H, dd, J = 7,30, 2,93 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,96 Hz)
(3) Synthese von 6-(3,4-Dimethoxyphen)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
3-Amino-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-propanol (1,27 g, 6,02 mM), Triethylamin (0,84 g, 8,30 mM) und Methylchloroformiat (0,59 g, 6,25 mM) wurden in getrocknetem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst und 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(methoxycarbonylamino)-1-propanol als gelbes Öl erhalten wurde. Danach wurde dieses rohe Produkt in getrocknetem Benzol (5 ml) gelöst. Das Gemisch ließ man bei Raumtemperatur in eine Lösung von Natriumhydrid (60%) (0,24 g, 6,04 mM) in getrocknetem Benzol (40 ml) tropfen, der Reaktionslösung wurde Wasser zugesetzt, die dann mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt als brauner Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mit Ether gewaschen, wodurch die vorstehend beschriebene Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurde, 0,86 g (Ausbeute 63,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,07–2,18 (1H, m), 2,19–2,23 (1H, m), 3,38–3,44 (1H, m), 3,50 (1H, ddd, J = 10,74, 10,74, 4,88 Hz), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,27 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,46 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,46 Hz)
Beispiel 2
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphen)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 2 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypriononitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde unter Verwendung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril als hellgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,67 (2H, m), 1,79–1,98 (6H, m), 2,74–2,76 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,80 (1H, m), 4,97 (1H, t, J = 5,86 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(2) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoexyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde unter Verwendung von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 60,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,57–1,66 (2H, m), 1,79–1,97 (6H, m), 2,03–2,21 (2H, m), 3,36–3,42 (1H, m), 3,47 (1H, ddd, J = 10,75, 10,75, 4,88 Hz), 3,85 (3H, s), 4,80 (1H, m), 5,26 (1H, dd, J = 9,77, 2,45 Hz), 5,81 (1H, breit s), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,87–6,90 (2H, m)
Beispiel 3
Synthese von 6-(3-Butoxy-4-methoxyphen)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 3 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Butoxy-4-methoxybenzaldehyd
Isovanillin (6,00 gm, 39,4 mM), Butyliodid (5,7 ml, 49,3 mM) und wasserfreies Kaliumcarbonat (6,8 g, 49,3 mM) wurden in getrocknetem Dimethylformamid (50 ml) gelöst und eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde die Lösung mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als hellgelbes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂; mit einer 20%igen Ethylacetat/Hexan-Lösung eluiert). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das entstandene Produkt wurde getrocknet, wodurch 3-Butoxy-4-methoxy-3-benzaldehyd als hellgelbes Öl erhalten wurde, 8,09 g (Ausbeute 99,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,46–1,55 (2H, m), 1,82–1,89 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,40–7,46 (2H, m), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Butoxy-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril als hellgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,49 (2H, m, J = 7,32 Hz), 1,83 (2H, m), 2,72 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,86 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,84 Hz), 4,97 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 61,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,50 (2H, m, J = 7,33 Hz), 1,83 (2H, q, J = 7,33 Hz), 2,07–2,22 (2H, m), 3,38–3,51 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 7,33 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 9,76, 1,95 Hz), 5,47 (1H, breit s), 6,84–6,92 (3H, m)
Beispiel 4
Synthese von 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 4 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Isovanillin (2,00 g, 13,14 mM) Cyclopropylcarbinol (0,95 g, 13,14 mM) und Triphenylphosphin (4,14 g, 15,77 mM) wurden in getrocknetem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. In diese Lösung ließ man bei Raumtemperatur vorsichtig Diethylazodicarboxylat (2,75 g, 15,77 mM) tropfen. Die Lösung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde diese Lösung mit Diethylether (100 ml) verdünnt und nacheinander mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂; mit 25% He xan/Ethylacetat eluiert). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das entstandene Produkt wurde getrocknet, wodurch 3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd als weißer Feststoff erhalten wurde, 2,10 g (Ausbeute 77,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,36–0,40 (2H, m), 0,65–0,70 (2H, m), 1,34–1,38 (1H, m), 3,92 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril als hellgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,34–0,38 (2H, m), 0,63–0,68 (2H, m), 1,28–1,38 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7,81 Hz), 3,88 (3H, s), 4,97 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 60,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,34–0,38 (2H, m), 0,62–0,67 (2H, m), 1,29–1,39 (1H, m), 2,03–2,20 (2H, m), 3,37–3,43 (1H, m), 3,48 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,88 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,88 (3H, s), 5,26 (1H, dd, J = 10,25, 2,93 Hz), 5,54 (1H, breit s), 6,85–6,91 (3H, m)
Beispiel 5
Synthese von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 5 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3,4-Dimethoxyacetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril als hellgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,77 (3H, s), 2,78 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,84 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(2) Synthese von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 44,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,67 (3H, s), 2,10–2,17 (1H, m), 2,31 (1H, ddd, J = 14,16, 4,39, 4,39 Hz), 3,03–3,09 (1H, m), 3,25-3,31 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,81 (1H, breit s), 6,86–6,92 (3H, m)
Beispiel 6
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 6 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenon
Eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (10,00 g, 45,40 mM) in getrocknetem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, in dieser Lösung ließ man eine Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesiumbromid (136,20 mM) tropfen, und das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Wäßriges Ammoniumchlorid wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben, die dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethanol als hellgelbes Öl erhalten wurde, 10,67 g. Das so erhaltene rohe Produkt 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethanol (10,67 g) wurde in getrocknetem Methylenchlorid (200 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Mangandioxid (39,2 g) gegeben. Das entstandene Produkt wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das ungelöste Material in der Lösung wurde durch Filtration durch Celite entfernt, danach wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rückstand als gelbes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO2; mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das entstandene Produkt wurde getrocknet, wodurch 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenon als gelbes Öl erhalten wurde, 10,00 g (Ausbeute 94,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61–1,64 (2H, m), 1,81–1,90 (4H, m), 1,97–2,00 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,86 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyacetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril als hellgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,62 (2H, m), 1,72 (3H, s), 1,80–1,94 (6H, m), 2,74 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,80 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,82 (3H, s), 4,79 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,95 Hz)
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahdro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wir in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 51,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,69 (2H, m), 1,65 (3H, s), 1,78–1,97 (6H, m), 2,11 (1H, ddd, J = 13,67, 10,74, 5,37 Hz), 2,28 (1H, ddd, J = 13,67, 3,90, 3,90 Hz), 3,03 (1H, ddd, J = 11,23, 10,74, 3,90 Hz), 3,22–3,27 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,80 (1H, m), 5,80 (1H, breit s), 6,84 (2H, s), 6,90 (1H, s)
Beispiel 7
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 7 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzophenon
Eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (10,00 g, 45,40 mM) in getrocknetem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf –78°C abgekühlt. Man ließ eine Toluollösung von Phenyllithium (49,94 mM) in diese Lösung tropfen, und das entstandene Gemisch wurde 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der erhaltenen Lösung wurde Wasser zugesetzt, die dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt α-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)benzylalkohol als gelbes Öl erhalten wurde (13,56 g). Das so erhaltene rohe Produkt α-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)benzylalkohol (10,00 g) wurde in getrocknetem Methylenchlorid (110 ml) gelöst, der Lösung wurde Mangandioxid (16,00 g) zu gesetzt, danach wurde die Lösung 2 Tage kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Das ungelöste Material in der Lösung wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rückstand als gelber Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiΟ₂; mit 20% Ethylacetat/Hexan eluiert). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das entstandene Produkt wurde getrocknet, wodurch 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzophenon als hellgelber Feststoff erhalten wurde, 9,20 g (Ausbeute 92,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,65 (2H, m), 1,82–2,00 (6H, m), 3,93 (3H, s), 4,84 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,81 Hz), 7,55–7,59 (1H, m), 7,75–7,77 (2H, m)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-phenylpropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-phenylpropionitril als hellgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,54–1,62 (2H, m), 1,75–1,91 (6H, m), 2,80 (1H, breit s), 3,22 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,26 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,83 (3H, s), 4,69 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,29–7,41 (5H, m)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-phenylpropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 48,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,59 (2H, m), 1,79–1,88 (6H, m), 2,61–2,65 (2H, m), 3,23–3,29 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,73 (1H, m), 5,37 (1H, breit s), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,33 Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,33 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,33 Hz)
Beispiel 8
Synthese von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 8 von Tabelle 1)
Zu einer Lösung des in Beispiel 1 hergestellten 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-ons (1,20 g, 5,06 mM) in getrocknetem N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurden Natriumhydrid (60%) (0,41 g, 10,12 mM) und Methyliodid (1,44 g, 10,12 mM) gegeben. Dann wurde die Lösung für eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde vorsichtig in Eiswasser gegossen und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als braunes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiΟ₂; mit 0,5% Methanol/Chloroform eluiert), wodurch die vorstehend beschriebene Verbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, 0,28 g (Ausbeute 22,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,16–2,22 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,25–3,30 (1H, m), 3,49 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 5,86 Hz), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,23 (1H, dd, J = 9,77, 3,42 Hz), 6,84–6,92 (3H, m)
Beispiel 9
Synthese von 3-Benzyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrhydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 9 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit Benzylbromid anstelle Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 74,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,10–2,22 (2H, m), 3,21 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,32–3,39 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,57 (1H, d, J = 15,13 Hz), 4,68 (1H, d, J = 15,13 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 9,77, 2,93 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,28–7,38 (5H, m)
Beispiel 10
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 10 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 2 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend beschriebene Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 77,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,57–1,65 (2H, m), 1,79–1,96 (6H, m), 2,13–2,24 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,25 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,47 (1H, ddd, J = 11,72, 10,25, 5,86 Hz), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J = 9,77, 3,42 Hz), 6,83–6,90 (3H, m)
Beispiel 11
Synthese von 3-(4-Brombenzyl)-6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyll-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 11 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 4-Brombenzylbromid anstelle von Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 99,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,66 (2H, m), 1,76–1,97 (6H, m), 2,07–2,23 (2H, m), 3,18 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 3,91 Hz), 3,33 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 15,14 Hz), 4,60 (1H, d, J = 15,14 Hz), 4,78 (1H, m), 5,23 (1H, dd, J = 9,76, 2,93 Hz), 6,82–6,88 (3H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 12
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-chinolylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 12 von Tabelle 1)
Zu einer Lösung von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (0,50 g, 1,72 mM), das in Beispiel 2 hergestellt worden war, in getrocknetem N,N-Dimethylformamid (23 ml) wurden Natriumhydrid (60%) (0,15 g, 3,78 mM) und 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid (0,37 g, 1,72 mM) gegeben. Die Lösung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde vorsichtig in Eiswasser gegossen, danach wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiΟ₂; mit 60% Ethylacetat/Hexan eluiert), wodurch die vorstehend beschriebene Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde, 0,63 g (Ausbeute 84,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,61 (2H, m), 1,78–1,95 (6H, m), 2,13–2,25 (2H, m), 3,39–3,44 (1H, m), 3,50–3,57 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,78 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,96 (1H, d, J = 15,63 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 9,28, 2,93 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,89–6,92 (2H, m), 7,52–7,5 6 (2H, m), 7,72 (1H, t, J = 7,81 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 13
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1-naphthylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 13 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 1-Chlormethylnaphthalin anstelle Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 36,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,60 (2H, m), 1,80–1,93 (6H, m), 2,07–2,13 (2H, m), 3,13–3,17 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,76 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 15,13 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 8,30, 3,90 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15,13 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,81 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,81, 1,46 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,46 Hz), 7,39–7,60 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,82 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 14
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 14 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 12 wurde mit 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid anstelle 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid die vorstehend beschriebene Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 81,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,65 (2H, m), 1,79–1,97 (6H, m), 2,16–2,28 (2H, m), 3,22 (1H, ddd, J = 11,23, 5,37, 3,91 Hz), 3,36–3,43 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,67 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,80 (1H, m), 5,29 (1H, dd, J = 9,76, 2,92 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,87–6,91 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 4,88 Hz), 8,58 (2H, d, J = 4,88 Hz)
Beispiel 15
6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3-(2-naphthylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 15 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 2-Bromethylnaphthalin anstelle von Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 100%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,54–1,61 (2H, m), 1,78–1,94 (6H, m), 2,10–2,18 (2H, m), 3,23 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,91 Hz), 3,35 (1H, ddd, J = 11,72, 10,25, 5,37 Hz), 3,84 (3H, s), 4,73 (1H, d, J = 15,14 Hz), 4,78 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 15,14 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 9,76, 3,41 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,46–7,51 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,80–7,84 (3H, m)
Beispiel 16
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-pyridylmethyl)-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr 16 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 12 wurde mit 2-Chlormethylpyridinhydorchlorid anstelle von 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid die vorstehend beschriebene Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 63,9%). Diese Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Al₂O₃; mit 3% Ethylacetat/Methylenchlorid eluiert).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60 (2H, m), 1,79–1,90 (6H, m), 2,13–2,25 (2H, m), 3,41 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,91 Hz), 3,50–3,57 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,67 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,74 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,78 (1H, m), 5,27 (1H, dd, J = 9,77, 3,42 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,20–7,27 (1H, m), 7,39–7,41 (1H, dd, J = 6,35, 3,42 Hz), 7,66–7,71 (1H, m), 8,54 (1H, m)
Beispiel 17
Synthese von 3-Butyl-6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 17 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit Butyliodid anstelle von Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 83,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,35 (2H, m, J = 7,33 Hz), 1,55–1,66 (4H, m), 1,79–1,96 (6H, m), 2,11–2,24 (2H, m), 3,26 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,91 Hz), 3,31–3,47 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 5,20 (1H, dd, J = 9,76, 2,93 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,47 Hz)
Beispiel 18
Synthese von 3-Benzoyl-6-(3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 18 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit Benzoylchlorid anstelle von Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 40,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,64 (2H, m), 1,80–1,96 (6H, m), 2,29–2,37 (1H, m), 2,44–2,50 (1H, m), 3,79–3,85 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,13 (1H, ddd, J = 12,69, 6,35, 3,42 (1H, m), 4,81 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J = 9,77, 2,45 Hz), 6,88–6,95 (3H, m), 7,41 (2H, m), 7,48–7,50 (1H, m), 7,58 (2H, m)
Beispiel 19
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(ethoxycarbonylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 19 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit Ethylbromacetat anstelle von Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 78,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,30 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,59–1,62 (2H, m), 1,81–1,97 (6H, m), 2,24 (2H, m), 3,34 (1H, ddd, J = 10,74, 4,39, 4,39 Hz), 3,58 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,07 (1H, d, J = 17,06 Hz), 4,19 (1H, d, J = 17,06 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,32 Hz), 4,80 (1H, m), 5,30 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,96 Hz)
Beispiel 20
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-pyridylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 20 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 12 wurde mit 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid anstelle von 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid die vorstehend beschriebene Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 59,2%). Diese Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Al₂O₃; mit einem Gradienten im Bereich von Ethylacetat bis 5% Methanol/Ethylacetat eluiert).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,57–1,61 (2H, m), 1,77–1,95 (6H, m), 2,11–2,23 (2H, m), 3,22 (1H, ddd, J = 11,23, 5,37, 3,42 Hz), 3,39 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 5,37 Hz), 3,83 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 15,13 Hz), 4,66 (1H, d, J = 15,13 Hz), 4,78 (1H, m), 5,24 (1H, dd, J = 9,77, 2,93 Hz), 6,82–6,88 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,81, 4,88 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 4,88, 1,47 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,96 Hz)
Beispiel 21
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3,6-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 21 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 6 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend beschriebene Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 99,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,65 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,81–1,99 (6H, m), 2,19 (1H, ddd, J = 14,16, 11,23, 5,86 Hz), 2,33 (1H, ddd, J = 14,16, 4,88, 2,93 Hz), 2,90 (3H, s), 3,00 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,88 Hz), 3,11 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 2,93 Hz), 3,84 (3H, s), 4,80 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,85 (1H, d J = 8,30 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,95 Hz)
Beispiel 22
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl(4-pyridylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 22 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 21 wurde mit 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die vorstehend beschriebene Verbindung als oranger Feststoff erhalten (Ausbeute 77,4%). Diese Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Al₂O₃; mit einem Gradienten im Bereich von Ethylacetat bis 5 Methanol/Ethylacetat eluiert).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59 (2H, m), 1,65 (3H, s), 1,81–1,94 (6H, m), 2,22–2,28 (1H, m), 2,42 (1H, ddd, J = 14,16, 4,88, 2,44 Hz), 3,00–3,06 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 16,11 Hz), 4,61 (1H, d, J = 16,11 Hz), 4,78 (1H, m), 6,85 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 5,86 Hz), 6,94 (1H, s), 8,43 (2H, d, J = 5,86 Hz)
Beispiel 123
Synthese von 6-(4-Methoxy-3-phenethyloxyphenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 23 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-phenethyloxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit Phenethylalkohol anstelle Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-phenethyloxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhalten, 2,88 g (Ausbeute 85,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,19 (2H, t, J = 7,33 Hz), 4,28 (2H, t, J = 7,33 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,23–7,35 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 9,83 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-3-phenethyloxyphenyl)- propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-phenethyloxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-3-phenethyloxyphenyl)propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,70 (1H, dd, J = 16,60, 5,86 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,87 (3H, s), 4,23 (1H, t, J = 7,33 Hz), 4,95 (1H, m), 6,85–6,93 (3H, m), 7,22–7,34 (5H, m)
(3) Synthese von 6-(4-Methoxy-3-phenethyloxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-3-phenethyloxyphenyl)propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 68,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,02–2,11 (1H, m), 2,13–2,19 (1H, m), 3,17 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,35–3,41 (1H, m), 3,47 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,88 Hz), 3,87 (3H, s), 4,20–4,24 (2H, m), 5,24 (1H, dd, J = 9,76, 2,44 Hz), 5,37 (1H, breit s), 6,86–6,92 (3H, m), 7,22–7,36 (5H, m)
Beispiel 24
Synthese von 6-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr 24 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 2-Indanol anstelle Cyclopropylcarbinol 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxybenzaldehyd als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 62,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,25 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,90 (3H, s), 5,26 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,17–7,21 (2H, m), 7,22–7,25 (2H, m), 7,46–7,49 (2H, m), 9,87 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[3-(2-indanyloxy)-4-methoxyphenyl]propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[3-(2-indanyloxy)-4-methoxyphenyl]propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,76 (2H, d, J = 6,35 Hz), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,90 Hz), 3,39 (2H, ddd, J = 16,60, 6,35, 2,93 Hz), 3,81 (3H, s), 4,98 (1H, t, J = 6,35 Hz), 5,20 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,16–7,24 (4H, m)
(3) Synthese von 6-(3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[3-(2-indanyloxy)-4-methoxyphenyl]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 74,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,08–2,16 (1H, m), 2,19–2,23 (1H, m), 3,24 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,38–3,68 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,21 (1H, m), 5,28 (1H, dd, J = 10,25, 2,44 Hz), 5,43 (1H, breit s), 6,87–6,99 (3H, m), 7,16–7,25 (4H, m)
Beispiel 25
Synthese von 6-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 25 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 24 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend beschriebene Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 100%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,16–2,23 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 2,93 Hz), 3,27 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,42 Hz), 3,37 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,49 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 5,86 Hz), 3,81 (3H, s), 5,18–5,24 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,15–7,19 (2H, m), 7,22–7,24 (2H, m)
Beispiel 126
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 26 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxypropiophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 (1) wurde mit Ethylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid 3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxypropiophenon als braunes Öl erhalten (Ausbeute 81,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,57–1,68 (2H, m), 1,76–2,04 (6H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,91 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxyvaleronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxypropiophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxyvaleronitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,83 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,54–1,63 (2H, m), 1,82–1,95 (6H, m), 2,01 (2H, q, J = 7,32 Hz), 2,79 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,84 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,85 (3H, s), 4,80 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxyvaleronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 21,8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,84 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,60 (2H, m), 1,82–1,98 (8H, m), 2,14 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 5,37 Hz), 2,25 (1H, d, J = 13,67 Hz), 3,01 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 4,39 Hz), 3,21–3,24 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 5,18 (1H, breit), 6,77–6,90 (3H, m)
Beispiel 27
Synthese von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-(2-thiazolyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2-H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 27 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3,4-Dimethoxyphenyl-2-thiazolylketon
Eine Hexanlösung von Butyllithium (9,50 mM) wurde in getrocknetem Diethylether (6,5 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. In diese Lösung ließ man eine Lösung von 2-Bromthiazol (1,03 g, 6,13 mM) in Diethylether (0,5 ml) tropfen: Die Lösung wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, danach wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzonitril (1,00 g, 6,13 mM) in Diethylether (3,0 ml) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde weitere 6 Stunden gerührt. In die erhaltene Lösung wurde 1 n Salzsäure (20 ml) gegossen, sie wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt, danach wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurde die organische Schicht mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch ein dunkelroter fester Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂; mit einem Gradienten von 50% Hexan/Methylenchlorid bis 25% Hexan/Methylenchlorid eluiert). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das entstandene Produkt wurde getrocknet, wodurch 3,4-Dimethoxyphenyl-2-thiazolylketon als roter Feststoff erhalten wurde, 0,71 g (Ausbeute 46,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,99 (6H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,42 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,96 Hz), 8,08 (1H, d, J = 3,42 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 8,79, 1,96 Hz)
(2) Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-(2-thiazolyl)propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit 3,4-Dimethoxyphenyl-2-thiazolylketon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thiazolyl)propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,40 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,51 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,87 (6H, s), 4,05 (1H, breit s), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,42 Hz), 7,76 (1H, d, J = 3,42 Hz)
(3) Synthese von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-(2-thiazolyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thiazolyl)propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 38,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,65 (1H, ddd, J = 14,16, 7,82, 5,86 Hz), 2,97 (1H, ddd, J = 14,16, 5,86, 5,86 Hz), 3,24–3,31 (1H, m), 3,34–3,40 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,53 (1H, breit s), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,93 Hz)
Beispiel 128
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 28 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit Ethyliodid anstelle von Methyliodid die vorstehend genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 98,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,26–1,66 (2H, m), 1,78–1,96 (6H, m), 2,11–2,25 (2H, m), 3,27 (1H, ddd, J = 11,23, 5,37, 3,42 Hz), 3,41–3,47 (1H, m), 3,44 (2H, q, J = 7,33 Hz), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 5,20 (1H, dd, J = 9,77, 2,93 Hz), 6,83–6,89 (3H, m)
Beispiel 29
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr 29 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-thienylketon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 (1) wurde mit 2-Thienyllithium anstelle von Phenyllithium 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-thienylketon als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 51,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,54–1,66 (2H, m), 1,80–2,03 (6H, m), 3,93 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 4,40 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,68 (1H, d, J = 4,40 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,40 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-thienylketon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,53–1,61 (2H, m), 1,77–1,91 (6H, m), 3,26 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,31 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,85 (3H, s), 4,74 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,96 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 4,88, 0,98 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend beschriebene Verbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 35,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,61 (2H, m), 1,81–1,91 (6H, m), 2,66 (2H, t, J = 5,86 Hz), 3,20–3,26 (1H, m), 3,35 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 2,44 Hz), 3,84 (3H, s), 4,76 (1H, m), 5,46 (1H, breit s), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,94–6,97 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 3,42, 3,42 Hz)
Beispiel 30
Synthese von 6-Butyl-6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 30 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxyvaleriophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 (1) wurde mit Butyllithium anstelle Phenyllithium 3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxyvaleriophenon als hellgrünes Öl erhalten (Ausbeute 78,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,41 (2H, m), 1,60–1,64 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,79–2,00 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,90 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxyheptannitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxyvaleriophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxyheptannitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,86 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,11–1,34 (4H, m), 1,54–1,63 (2H, m), 1,79–1,99 (8H, m), 2,78 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,83 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,85 (3H, s), 4,80 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,44 Hz)
(3) Synthese von 6-Butyl-6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxyheptannitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 40,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,82 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,19–1,60 (6H, m), 1,73–1,93 (8H, m), 2,13 (1H, ddd, J = 14,16, 11,72, 5,37 Hz), 2,22–2,25 (1H, m), 2,99 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 4,40 Hz), 3,11–3,21 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 5,75 (1H, breit), 6,79 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 31
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(2-thiazolyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 31 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzonitril
3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (13,00 g, 59,02 mM) und Hydroxylaminhydrochlorid (8,46 g, 118,04 mM) wurden in Pyridin (120 ml) gelöst, und das entstandene Gemisch wurde 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, danach wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch ein grüner öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂; mit 20% Ethylacetat/Hexan eluiert). Das Lösungs mittel wurde im Vakuum entfernt, und das entstandene Produkt wurde getrocknet, wodurch 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehydoxim als farbloses Öl (14,57 g) erhalten wurde. Das so erhaltene 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehydoxim (14,57 g) wurde in Essigsäure (130 ml) gelöst, und das entstandene Gemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Eis gekühlt, danach wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, um sie zu neutralisieren. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein roter fester Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂; mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das entstandene Produkt wurde getrocknet, wodurch 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzonitril als gelb-grünes Öl erhalten wurde, 9,60 g (Ausbeute 75,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,69 (2H, m), 1,79–2,05 (6H, m), 3,89 (3H, s), 4,76 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz),
(2) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-thiazolylketon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 27 (1) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzonitril anstelle von 3,4-Dimethoxybenzonitril 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-thiazolylketon als rotes Öl erhalten (Ausbeute 67,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,68 (2H, m), 1,81–2,07 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,90 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,93 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,95 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,93 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz)
(3) Synthese von 3-(3-Cyclopentoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thiazolyl)propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-thiazilylketon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thiazolyl)propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,54–1,62 (2H, m), 1,79–1,93 (6H, m), 3,38 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,50 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,73 (1H, breit s), 3,83 (3H, s), 4,75 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,42 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,42 Hz)
(4) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(2-thiazolyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-thiazolyl)propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 33,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,80 (2H, m), 1,85–1,93 (6H, m), 2,65 (1H, ddd, J = 13,68, 7,33, 5,86 Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 13,68, 5,86, 5,86 Hz), 3,24–3,26 (1H, m), 3,32–3,36 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,77 (1H, m), 6,57 (1H, breit), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,42 Hz), 7,76 (1H, d, J = 3,42 Hz)
Beispiel 32
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-[2-(1-piperidyl)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 32 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 1-(2-Iodethyl)piperidin anstelle von Methyliodid die vorstehend aufgeführte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 78,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,43 (2H, m), 1,54–1,62 (6H, m), 1,80–1,96 (6H, m), 2,10–2,23 (2H, m), 2,44 (4H, m), 2,57 (2H, m), 3,38 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,90 Hz), 3,43–3,56 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J = 9,28, 2,93 Hz), 6,83–6,89 (3H, m)
Beispiel 33
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-[2-(4-morpholino)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 33 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 4-(2-Iodethyl)morpholin anstelle von Methyliodid die vorstehend aufgeführte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 49,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,62 (2H, m), 1,80–1,96 (6H, m), 2,11–2,24 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,36 (1H, ddd, J = 11,71, 5,37, 4,39 Hz), 3,42–3,58 (1H, m), 3,53 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,69 (4H, t, J = 4,39 Hz), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J = 9,76, 2,93 Hz), 6,83–6,89 (3H, m)
Beispiel 34
Synthese von 3-(1-Acetyl-3-methyl-2-indolylmethyl)-6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 34 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 1-Acetyl-2-iodmethyl-3-methylindol anstelle von Methyliodid die vorstehend aufgeführte Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 35,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56 (3H, s), 1,58–1,60 (2H, m), 1,81–1,92 (6H, m), 2,05–2,19 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,32 (1H, ddd, J = 11,72, 5,38, 2,93 Hz), 3,49 (1H, ddd, J = 11,72, 10,75, 5,38 Hz), 3,83 (3H, s), 4,43 (1H, d, J = 15,14 Hz), 4,73–4,76 (1H, m), 4,76 (1H, d, J = 15,14 Hz), 5,19 (1H, dd, J = 10,25, 2,44 Hz), 6,80–6,85 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 7,81, 6,84 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,81, 6,84 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,81 Hz)
Beispiel 35
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-furylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 35 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 2-Iodmethylfuran anstelle von Methyliodid die vorstehend genannte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 94,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,61 (2H, m), 1,78–1,96 (6H, m), 2,10–2,23 (2H, m), 3,34 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,44 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 5,37 Hz), 3,84 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,62 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,77 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J = 9,77, 2,93 Hz), 6,33–6,35 (2H, m), 6,82–6,88 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 0,97 Hz)
Beispiel 36
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(3-pyridyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 36 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3-pyridylketon
sNach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31 (2) wurde mit 3-Brompyridin anstelle von 2-Bromthiazol 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3-pyridylketon als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 77,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,66 (2H, m), 1,80–2,04 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,82, 4,89 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,95 Hz), 8,08 (1H, ddd, J = 7,82, 1,95, 1,95 Hz), 8,79 (1H, dd, J = 4,89, 1,95 Hz), 8,97 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3-pyridylketon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,59 (2H, m), 1,79–1,87 (6H, m), 3,23 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,29 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,85 (3H, s), 4,70 (1H, m), 6,84–6,90 (3H, m), 7,30 (1H, dd, J = 8,30, 4,88 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 8,30, 1,95, 1,95 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4,88, 1,95 Hz), 8,62 (1H, s)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(3-pyridyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 14,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,57 (2H, m), 1,79–1,87 (6H, m), 2,58 (1H, ddd, J = 14,16, 7,33, 7,33 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 14,16, 5,37, 5,37 Hz), 3,28 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,73 (1H, m), 6,45 (1H, breit), 6,84 (1H, d, J = 7,81 Hz), 6,89–6,92 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 8,30, 4,88 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,88 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,95 Hz)
Beispiel 37
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(2-pyrazinylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 37 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 2-Iodmethylpyrazin anstelle von Methyliodid die vorstehend genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 24,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,62 (2H, m), 1,78–1,96 (6H, m), 2,18–2,26 (2H, m), 3,46 (1H, ddd, J = 11,23, 5,37, 3,91 Hz), 3,60 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 5,37 Hz), 3,84 (3H, s), 4,69 (1H, d, J = 15,62 Hz), 4,76 (1H, d, J = 15,62 Hz), 4,76–4,80 (1H, m), 5,29 (1H, dd, J = 9,28, 3,42 Hz), 6,83–6,90 (3H, m), 8,52 (2H, s), 8,71 (1H, s)
Beispiel 38
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3-(2-thienylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 38 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit 2-Iodmethylthiophen anstelle von Methyliodid die vorstehend genannte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 42,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61 (2H, m), 1,78–1,97 (6H, m), 2,06–2,23 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,72 (1H, d, J = 15,14 Hz), 4,77 (1H, m), 4,78 (1H, d, J = 15,14 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 9,76, 2,93 Hz), 6,82–6,87 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J = 4,89, 3,42 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,42 Hz), 7,26 (1H, d, J = 4,89 Hz)
Beispiel 39
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(2-pyridyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 39 von Tabelle 1)
(1) Syntheses von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-pyridylketon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 31 (2) wurde mit 2-Brompyridin anstelle von 2-Bromthiazol 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-pyridylketon als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 99,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,66 (2H, m), 1,80–2,02 (6H, m), 3,92 (3H, s), 4,86 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 7,81, 4,88, 0,98 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,79, 1,96 Hz), 7,89 (1H, ddd, J = 7,81, 7,81, 1,95 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,88 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-pyridyl)propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-2-pyridylketon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-pyridyl)propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,58 (2H, m), 1,79–1,89 (6H, m), 3,26 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,34 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,82 (3H, s), 4,73 (1H, m), 5,69 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,31 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,31, 1,95 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,25–7,29 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,72 (1H, ddd, J = 7,82, 7,82, 1,95 Hz), 8,59 (1H, d, J = 4,89 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-(2-pyridyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-(2-pyridyl)propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 11,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,57–1,59 (2H, m), 1,78–1,94 (6H, m), 2,63 (1H, ddd, J = 14,16, 6,84, 6,84 Hz), 2,93 (1H, ddd, J = 14,16, 5,86, 5,86 Hz), 3,21–3,24 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,75 (1H, m), 6,20 (1H, breit), 6,79 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,78, 2,45 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,45 Hz), 7,18 (1H, ddd, J = 5,37, 5,37, 2,44 Hz), 7,65–7,70 (2H, m), 8,56 (1H, d, J = 5,37 Hz)
Beispiel 40
Synthese von 6-[3-(2-Indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 40 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(2-Indanoyloxy)-4-methoxyacetophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 (1) wurde mit 3-(2-Indanoyloxy)-4-methoxybenzaldehyd, das in Beispiel 24 (1) hergestellt worden war, anstelle 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd 3-(2-Indanoyloxy)-4-methoxyacetophenon als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 75,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,57 (3H, s), 3,24 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,88 (3H, s), 5,27 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,17–7,20 (2H, m), 7,22–7,25 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(Synthese von 3-Hydroxy-3-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]butyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-(2-Indanoyloxy)-4-methoxyacetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]butyronitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,76 (3H, s), 2,26 (1H, breit s), 2,78 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,83 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,24 (2H, dd, J = 16,60, 3,91 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,82 (3H, s), 5,23 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,14–7,25 (4H, m)
(3) Synthese von 6-[3-(2-Indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]butyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 45,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,67 (3H, s), 2,12 (1H, ddd, J = 14,16, 10,74, 5,37 Hz), 2,29 (1H, ddd, J = 14,16, 4,88, 4,88 Hz), 3,05 (1H, ddd, J = 10,74, 10,74, 4,88 Hz), 3,21 (2H, ddd, J = 16,60, 6,84, 3,91 Hz), 3,22–3,30 (1H, m), 3,37 (2H, ddd, J = 16,60, 6,34, 1,95 Hz), 3,81 (3H, s), 5,21 (1H, m), 5,55 (1H, breit s), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,15–7,23 (4H, m)
Beispiel 41
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 41 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 5-Phenylpentanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)benzaldehyd als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 81,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,47–1,59 (2H, m), 1,67–1,75 (2H, m), 1,87–1,94 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,81 Hz), 3,94 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,96–7,56 (8H, m), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxylphenyl]propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxy]phenyl)]propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50–1,53 (2H, m), 1,68–1,72 (2H, m), 1,83–1,90 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,32 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,85 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,35 Hz), 4,96 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,18–7,30 (5H, m)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxylphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxy]phenyl)]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 44,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,48–1,58 (2H, m), 1,67–1,74 (2H, m), 1,85–1,92 (2H, m), 2,06–2,13 (1H, m), 2,17–2,19 (1H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,37–3,42 (1H, m), 3,44–3,51 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,84 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 9,77, 2,44 Hz), 5,60 (1H, breit s), 6,84–6,91 (3H, m), 7,16–7,30 (5H, m)
Beispiel 42
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 42 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 41 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 75,9).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,49–1,56 (2H, m), 1,66–1,74 (2H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,14–2,21 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,81 Hz), 3,04 (3H, s), 3,25 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,42 Hz), 3,44–3,51 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,83 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 9,76, 3,42 Hz), 6,83–6,90 (3H, m), 7,16–7,29 (5H, m)
Beispiel 43
Synthese von 3,6-Dimethyl-6-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 43 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[3-(2-Indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 40 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 98,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,64 (3H, s), 2,20 (1H, ddd, J = 13,67, 10,74, 5,86 Hz), 2,33 (1H, ddd, J = 13,67, 4,88, 3,41 Hz), 2,93 (3H, s), 3,02 (1H, ddd, J = 11,72, 10,74, 4,88 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,41 Hz), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,91 Hz), 3,38 (2H, ddd, J = 16,60, 6,35, 6,35 Hz), 3,81 (3H, s), 5,21 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,16–7,20 (2H, m), 7,22–7,23 (2H, m)
Beispiel 44
Synthese von 6-(4-Methoxy-3-penethyloxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 44 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(4-Methoxy-3-phenethyloxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 23 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 91,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,11–2,18 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,16 (2H, t, J = 7,81 Hz), 3,24 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,41 Hz), 3,46 (1H, ddd, J = 11,72, 10,74, 5,86 Hz), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, ddd, J = 7,81, 7,81, 2,93 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 9,77, 3,41 Hz), 6,84–6,90 (3H, m), 7,22–7,34 (5H, m)
Beispiel 45
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 45 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)acetophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)benzaldehyd, das in Beispiel 41 (1) hergestellt worden war, anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd 4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)acetophenon als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 97,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50–1,57 (2H, m), 1,67–1,73 (2H, m), 1,86–1,92 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,82 Hz), 3,92 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,16–7,30 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]butyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)acetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]butyronitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50–1,59 (2H, m), 1,69–1,75 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,85–1,91 (2H, m), 2,20 (1H, breit s) 2,65 (2H, t, J = 7,81 Hz), 2,76 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,82 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,86 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,16–7,30 (5H, m)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]butyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 52,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,47–1,55 (2H, m), 1,65 (3H, s), 1,68–1,73 (2H, m), 1,85–1,91 (2H, m), 2,12 (1H, ddd, J = 14,16, 10,25, 5,37 Hz), 2,29 (1H, ddd, J = 14,16, 4,40, 4,40 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,05 (1H, ddd, J = 11,23, 10,25, 4,40 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 11,23, 5,37, 4,40 Hz), 3,85 (3H, s), 5,31 (1H, breit s), 6,85 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,15–7,29 (5H, m)
Beispiel 46
Synthese von 6-(4-Methoxy-phenethyloxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 46 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-phenethyloxacetophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-phenethyloxybenzaldehyd, das in Beispiel 23 (1) hergestellt worden war, anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd 4-Methoxy-3-phenethyloxyacetophenon als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 89,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,55 (3H, s), 3,18 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,94 (3H, s), 4,27 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,25–7,33 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-3-phenethyloxypentyl)- butyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-phenethyloxyacetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-3-phenethyloxypentyl)butyronitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,72 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,78 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,87 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,22–7,35 (5H, m)
(3) Synthese von 6-(4-Methoxy-3-phenethyloxyphenyl)-6-methyl-3 4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-(4-methoxy-3-phenethyloxyphenyl)butyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 74,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,63 (3H, s), 2,09 (1H, ddd, J = 14,16, 11,24, 5,37 Hz), 2,24 (1H, ddd, J = 14,16, 4,40, 3,90 Hz), 3,01 (1H, ddd, J = 11,24, 11,24, 4,40 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,20–3,25 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, m), 5,66 (1H, breit s), 6,82–6,89 (3H, m), 7,21–7,34 (5H, m)
Beispiel 47
Synthese von 3,6-Dimethyl-6-[4-methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyll-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 47 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-(5-phenylpentyloxy)phenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 45 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 86,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,47–1,57 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,65–1,73 (2H, m), 1,83–1,90 (2H, m), 2,18 (1H, ddd, J = 13,67, 10,74, 5,86 Hz), 2,33 (1H, ddd, J = 13,67, 4,88, 3,42 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,32 Hz), 2,90 (3H, s), 3,01 (1H, ddd, J = 11,72, 10,74, 4,88 Hz), 3,12 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,85 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,81–6,88 (3H, m), 7,15–7,29 (5H, m)
Beispiel 148
Synthese von 3,6-Dimethyl-6-(4-methoxy-3-phenethyloxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 48 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(4-Methoxy-3-phenethyloxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 46 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 71,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60 (3H, s), 2,17 (1H, ddd, J = 14,16, 11,23, 5,86 Hz), 2,30 (1H, ddd, J = 14,16, 4,88, 3,91 Hz), 2,89 (3H, s), 2,99 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,88 Hz), 3,10 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 3,91 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, m), 6,85–6,86 (3H, m), 7,21–7,34 (5H, m)
Beispiel 49
Synthese von 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 49 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 4 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 73,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,33–0,37 (2H, m), 0,62–0,67 (2H, m), 1,30–1,37 (1H, m), 2,12–2,24 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,26 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,72, 10,26, 5,86 Hz), 3,85 (2H, d, J = 6,83 Hz), 3,88 (3H, s), 5,21 (1H, dd, J = 9,77, 3,42 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 6,91 (1H, d, J = 1,47 Hz)
Beispiel 150
Synthese von 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 50 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyacetophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 (1) wurde mit 3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd, der in Beispiel 4 (1) hergestellt worden war, anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd 3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyacetophenon als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 92,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,35–0,39 (2H, m), 0,64–0,68 (2H, m), 1,32–1,39 (1H, m), 2,56 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 6,83 Hz), 3,95 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyacetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,34–0,38 (2H, m), 0,63–0,67 (2H, m), 1,30–1,38 (1H, m), 1,76 (3H, s), 2,77 (1H, d, J = 16,61 Hz), 2,83 (1H, d, J = 16,61 Hz), 3,88 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,83 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,44 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 58,8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,33–0,37 (2H, m), 0,61–0,66 (2H, m), 1,29–1,34 (1H, m), 1,66 (3H, s), 2,13 (1H, ddd, J = 13,67, 10,75, 5,37 Hz), 2,30 (1H, ddd, J = 13,67, 4,88, 4,88 Hz), 3,06 (1H, ddd, J = 10,75, 10,75, 4,88 Hz), 3,23–3,28 (1H, m), 3,84–3,86 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,30 (1H, breit), 6,86–6,91 (3H, m)
Beispiel 51
Synthese von 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,6-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 51 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Cyclopropylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 50 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 94,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,33–0,37 (2H, m), 0,61–0,66 (2H, m), 1,28–1,35 (1H, m), 1,61 (3H, s), 2,19 (1H, ddd, J = 13,68, 11,72, 5,86 Hz), 2,34 (1H, ddd, J = 13,68, 4,88, 3,42 Hz), 2,90 (3H, s), 3,02 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 4,88 Hz), 3,12 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,85 (2H, d, J = 6,83 Hz), 3,87 (3H, s), 6,85–6,90 (3H, m)
Beispiel 52
Synthese von 6-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 52 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Butoxy-4-methoxyacetophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 (1) wurde mit 3-Butoxy-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd 3-Butoxy-4-methoxyacetophenon als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 97,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (2H, t, J = 7,32 Hz), 1,48–1,58 (2H, m), 1,81–1,88 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,84 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz)
(2) Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxbutyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Butoxy-4-methoxyacetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (2H, t, J = 6,83 Hz), 1,51 (2H, m), 1,76 (3H, s), 1,84 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 16,60 Hz), 2,83 (1H, d, J = 16,60 Hz), 3,86 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,44 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxybutyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 32,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (2H, t, J = 7,32 Hz), 1,49 (2H, m), 1,66 (3H, s), 1,82 (2H, m), 2,13 (1H, ddd, J = 13,67, 10,25, 5,38 Hz), 2,31 (1H, ddd, J = 13,67, 4,40, 4,40 Hz), 3,06 (1H, ddd, J = 11,23, 10,25, 4,40 Hz), 3,23–3,30 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,84 Hz), 5,15 (1H, breit s), 6,85–6,91 (3H, m)
Beispiel 53
Synthese von 6-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 53 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 3 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 81,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,45–1,54 (2H, m), 1,79–1,85 (2H, m), 2,13–2,24 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,26 (1H, ddd, J = 11,23, 5,85, 3,42 Hz), 3,48 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,83 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 9,76, 3,41 Hz), 6,83–6,91 (3H, m)
Beispiel 54
Synthese von 6-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-3,6-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 54 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 52 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 92,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,45–1,54 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,78–1,85 (2H, m), 2,19 (1H, ddd, J = 13,67, 11,72, 5,86 Hz), 2,34 (1H, ddd, J = 13,67, 4,88, 3,42 Hz), 2,90 (3H, s), 3,02 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 4,88 Hz), 3,12 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,86 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,95 Hz)
Beispiel 55
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 55 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 2-(2-Pyridyl)ethanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]benzaldehyd als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 83,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,36 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,94 (3H, s), 4,48 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,32, 4,88 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,45–7,47 (2H, m), 7,63 (1H, ddd, J = 7,81, 7,81, 1,95 Hz), 8,56 (1H, d, J = 4,88 Hz), 9,83 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[2-(2-pryridyl)ethoxylphenyl]propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[2-(2-pryridyl)ethoxy]phenyl]propionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,68–2,79 (2H, m), 3,14 (1H, breit s), 3,30 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,83 (3H, s), 4,39 (2H, t, J = 7,32 Hz), 4,96 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,82, 4,88 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,82 Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 7,82, 7,82, 1,96 Hz), 8,51 (1H, m)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(2-pyridyl)ethoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[2-(2-pryridyl)ethoxy]phenyl]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 25,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,04–2,17 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,39–3,69 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,42 (2H, t, J = 7,32 Hz), 5,27 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,31 Hz), 6,91–6,94 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,82 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,82 Hz), 8,56 (1H, d, J = 3,90 Hz)
Beispiel 56
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 56 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl]methyloxy]benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 1-Phenylcyclopropylmethanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl]methyloxy]benzaldehyd als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 74,8%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00–1,02 (2H, m), 1,04–1,07 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,19–7,23 (1H, m), 7,28–7,31 (3H, m), 7,41–7,45 (3H, m), 9,79 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl]methyloxy]benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]propionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,97–1,00 (2H, m), 1,02–1,05 (2H, m), 2,38 (1H, breit s), 2,61 (1H, dd, J = 16,60, 5,86 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,60, 5,86 Hz), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,83 (1H, t, J = 5,86 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,18–7,22 (1H, m), 7,25–7,31 (2H, m), 7,42–7,45 (2H, m)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 55,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,97–1,00 (2H, m), 1,03–1,06 (2H, m), 1,98–2,05 (1H, m), 2,08–2,14 (1H, m), 3,33–3,37 (1H, m), 3,40–3,47 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,10 (2H, s), 5,19 (1H, dd, J = 10,24, 2,93 Hz), 5,65 (1H, breit s), 6,79 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,18–7,21 (1H, m), 7,27–7,31 (2H, m), 7,43–7,45 (2H, m)
Beispiel 57
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 57 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 56 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 91,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,97–1,00 (2H, m), 1,03–1,06 (2H, m), 2,06–2,14 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,22 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 2,93 Hz), 3,44 (1H, ddd, J = 11,72, 10,74, 5,85 Hz), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, s), 5,14 (2H, dd, J = 9,77, 2,93 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,18–7,22 (1H, m), 7,27–7,31 (2H, m), 7,42–7,45 (2H, m)
Beispiel 58
Synthese von 6-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 58 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie Beispiel 4 (1) wurde mit Dibenzosuberol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 51,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,15–3,21 (2H, m), 3,55–3,62 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,37 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,31 Hz), 7,11–7,22 (6H, m), 7,34 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,43–7,47 (3H, m), 9,74 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydropropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclopenten-5-yloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,09 (1H, d, J = 2,93 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 16,60, 5,86 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,10–3,16 (2H, m), 3,60–3,66 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,81 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,11–7,22 (6H, m), 7,38 (2H, dd, J = 7,32, 3,41 Hz)
(3) Synthese von 6-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-oxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclopenten-5-yloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 22,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,73–1,88 (1H, m), 1,89–1,95 (1H, m), 3,05–3,14 (3H, m), 3,24 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,89 Hz), 3,57–3,68 (2H, m), 3,84 (3H, s), 5,08 (1H, dd, J = 9,76, 2,93 Hz), 6,19 (1H, s), 6,62 (1H, breit s), 6,69 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,08–7,19 (6H, m), 7,38 (2H, d, J = 7,32 Hz)
Beispiel 59
Synthese von 6-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 59 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 58 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 77,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,89–1,97 (1H, m), 1,99–2,05 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,08–3,18 (3H, m), 3,34 (1H, ddd, J = 11,23, 9,77, 5,37 Hz), 3,57–3,68 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,08 (1H, dd, J = 9,28, 2,45 Hz), 6,19 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,10–7,22 (6H, m), 7,39 (2H, d, J = 7,32 Hz)
Beispiel 160
Synthese von 6-[3-[3,4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 60 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxyl-4-methoxybenzaldehyd als braunes Öl erhalten (Ausbeute 52,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,04 (2H, m), 2,46–2,55 (8H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,52 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,35 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,28–7,33 (5H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,46 Hz), 7,55–7,57 (1H, m), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,02 (2H, m), 2,45–2,54 (8H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,84 Hz), 2,74–2,77 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,83 Hz), 4,97 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,30–7,32 (5H, m)
(3) Synthese von 6-[3-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-[3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 14,8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,03 (2H, m), 2,04–2,12 (1H, m), 2,15–2,19 (1H, m), 2,35–2,56 (8H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,83 Hz), 3,36–3,49 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,35 Hz), 5,24 (1H, dd, J = 9,77, 2,44 Hz), 6,26 (1H, breit s), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,23–7,32 (5H, m)
Beispiel 61
Synthese von 6-(3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 61 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit Cyclobutylmethanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 77,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84–2,01 (4H, m), 2,14–2,22 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,06 (2H, d, J = 6,83 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 9,85 (1H, s)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (1H, d, J = 6,35 Hz), 1,82–2,00 (4H, m), 2,13–2,20 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,84 (1H, m, J = 6,84 Hz), 3,85 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 6,84 Hz), 4,98 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,96 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 55,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,83–1,98 (4H, m), 2,08–2,22 (4H, m), 2,83 (1H, m), 3,40 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 3,42 Hz), 3,49 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 5,37 Hz), 3,86 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 6,84 Hz), 5,26 (1H, breit s), 5,27 (1H, dd, J = 9,77, 2,93 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,95 Hz)
Beispiel 62
Synthese von 6-(3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 62 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Cyclobutylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 61 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 67,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,80–2,00 (4H, m), 2,11–2,24 (4H, m), 2,83 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,26 (1H, ddd, J = 11,23, 4,88, 3,41 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,23, 10,26, 5,86 Hz), 3,85 (3H, s), 4,00 (2H, d, J = 6,83 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 9,28, 2,93 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,85–6,92/2H, m)
Beispiel 163
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 63 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[1-methylcyclopropyl)methyloxy]- benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 1-Methylcyclopropylcarbinol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl)methyloxy]benzaldehyd als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 65,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,45–0,47 (2H, m), 0,56–0,57 (2H, m), 1,27 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,95 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,37 (1H, breit), 7,45 (1H, dd, J = 8,30, 1,46 Hz), 9,83 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl)methyloxy]- phenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl)methyloxy]benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3-hydroxypropionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,43–0,45 (2H, m), 0,54–0,57 (2H, m), 1,26 (3H, s), 1,61 (1H, breit s), 2,72 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,79 (2H, s), 3,86 (3H, s), 4,97 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,85–6,93 (3H, m)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[(1-metylcyclopropyl)methyl- oxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 37,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,42–0,45 (2H, m), 0,54–0,56 (2H, m), 1,26 (3H, s), 2,05–2,12 (1H, m), 2,15–2,20 (1H, m), 3,39 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 3,42 Hz), 3,47 (1H, ddd, J = 11,23, 10,74, 4,88 Hz), 3,79 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,25 (1H, dd, J = 10,26, 2,93 Hz), 5,94 (1H, breit s), 6,85–6,90 (3H, m)
Beispiel 64
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl]methyloxy]phenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 64 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-[(1-methylcyclopropyl)methyloxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 63 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,42–0,44 (2H, m), 0,53–0,56 (2H, m), 1,26 (3H, s), 2,13–2,21 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,26 (1H, ddd, J = 11,72, 5,38, 3,42 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,72, 10,74, 5,86 Hz), 3,78 (2H, s), 3,86 (3H, s), 5,20 (1H, dd, J = 9,77, 3,42 Hz), 6,83–6,90 (3H, m)
Beispiel 65
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 65 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit Isobutanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 75,8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (6H, d, J = 6,83 Hz), 2,19 (1H, m, J = 6,83 Hz), 3,83 (2H, d, J = 6,83 Hz), 3,95 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,46 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,81, 1,46 Hz), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl)propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]propionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (6H, d, J = 6,84 Hz), 2,17 (1H, m, J = 6,84 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,79 (1H, dd, 1 = 16,60, 6,35 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,86 (3H, s), 4,98 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-(2-methylpropoxy)phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 65,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (6H, d, J = 6,84 Hz), 2,06–2,22 (3H, m), 3,37–3,52 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 6,83 Hz), 3,87 (3H, s), 5,26 (1H, dd, J = 10,25, 2,93 Hz), 5,91 (1H, breit s), 6,85–6,91 (3H, m)
Beispiel 66
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 66 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 65 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 93,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (6H, d, J = 6,34 Hz), 2,13–2,21 (3H, m), 3,04 (3H, s), 3,26 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,72, 10,25, 6,34 Hz), 3,77 (2H, d, J = 6,83 Hz), 3,86 (3H, s), 5,21 (1H, dd, J = 9,76, 3,90 Hz), 6,85–6,91 (2H, m), 7,36 (1H, s)
Beispiel 67
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 67 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 2-(1-Naphthyl)ethanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]benzaldehyd als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 54,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,67 (2H, t, J = 7,81 Hz), 3,96 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 7,81 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,47 Hz), 7,41–7,46 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 7,82, 0,97 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 3,42, 1,47 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 6,84, 1,47 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 6,84, 2,45 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,30, 0,97 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz), 9,80 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]phenyl]propionintril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]phenyl]propionintril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,23 (1H, breit s), 2,60–2,71 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,88 (3H, s), 4,36 (2H, t, J = 7,32 Hz), 4,88 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,84 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,40–7,56 (4H, m), 7,77 (1H, dd, J = 7,33, 1,96 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,79, 1,47 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,30 Hz)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]phenyl]- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]phenyl]propionintril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 61,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,93–2,03 (1H, m), 2,07–2,11 (1H, m), 3,32 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 3,42), 3,40 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,88 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7,81 Hz), 3,88 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 7,81 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 10,26, 2,44 Hz), 5,84 (1H, breit s), 6,84 (1H, d, J = 1,47 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 7,38–7,56 (4H, m), 7,76 (1H, dd, J = 7,32, 1,95 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 68
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]phenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 68 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 67 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 77, 8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,01–2,15 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,20 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 2,93 Hz), 3,42 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 5,86 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,88 (3H, s), 4,35 (2H, m), 5,13 (1H, dd, J = 9,77, 3,42 Hz), 6,84–6,87 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 7,41–7,74 (4H, m), 7,76 (1H, dd, J = 7,33, 1,95 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,30 Hz)
Beispiel 69
Synthese von 6-3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 69 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 2-Ethylbutanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxybenzaldehyd als farbloses Öl erhalten (Ausbeute 78,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (6H, t, J = 7,32 Hz), 1,43–1,56 (4H, m), 1,80 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,94 (2H, d, J = 6,35 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,82 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,82, 1,95 Hz), 9,85 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (6H, t, J = 7,33 Hz), 1,42–1,56 (4H, m), 1,77 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,85 (3H, s), 3,89 (2H, d, J = 6,35 Hz), 4,98 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(3) Synthese von 6-[3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 58,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (6H, t, J = 7,32 Hz), 1,40–1,57 (4H, m), 1,77 (1H, m), 2,05–2,15 (1H, m), 2,17–2,21 (1H, m), 3,41 (1H, ddd, J = 11,23, 5,86, 3,42 Hz), 3,49 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 5,37 Hz), 3,86 (3H, s), 3,89 (2H, d, J = 5,86 Hz), 5,26 (1H, dd, J 10,26, 2,93 Hz), 5,70 (1H, breit s), 6,84–6,93 (3H, m)
Beispiel 70
Synthese von 6-[3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 70 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[3-(2-Ethylbutoxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 69 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als hellhelber Feststoff erhalten (Ausbeute 97,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (6H, t, J = 7,32 Hz), 1,42–1,55 (4H, m), 1,76 (1H, m J = 6,35 Hz), 2,15–2,23 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,26 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,42 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,72, 10,26, 6,35 Hz), 3,85 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,35 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 11,28, 3,42 Hz), 6,85–6,92 (3H, m)
Beispiel 71
Synthese von 3-Ethyl-6-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 71 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 25 wurde mit Ethyliodid anstelle von Methyliodid die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 92,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,13–2,26 (2H, m), 3,23–3,32 (1H, m), 3,23 (2H, dm, J = 16,60 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,40–3,49 (1H, m), 3,43 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,81 (3H, s), 5,18–5,23 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,96 (1H, s), 7,16–7,23 (4H, m)
Beispiel 72
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 72 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 2-(4-Methyl-5-thiazolyl)ethanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]benzaldehyd als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 79,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,46 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,96 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,84 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 8,60 (1H, s), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]- phenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy)benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]phenyl]-3-hydroxypropionitril als hellgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,44 (3H, s), 2,60 (1H, d, J = 3,42 Hz), 2,74 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 6,83 Hz), 3,87 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,83 Hz), 4,97 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,81 Hz), 6,93–6,95 (2H, m), 8,57 (1H, s)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]phenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 27,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,07 (1H, dddd, J = 14,16, 10,25, 10,25, 5,86 Hz), 2,17–2,21 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,37–3,42 (1H, m), 3,48 (1H, ddd, J = 11,27, 10,25, 4,88 Hz), 3,87 (3H, s), 4,19 (2H, ddd, J = 6,84, 6,84, 1,95 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 10,25, 2,44 Hz), 5,40 (1H, breit s), 6,86–6,93 (3H, m), 8,60 (1H, s)
Beispiel 73
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]phenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 70 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 72 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 54,8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,08–2,22 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,25 (1H, ddd, J = 11,71, 5,37, 2,93 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,71, 11,23, 5,86 Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, ddd, J = 6,84, 6,84, 2,93 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 9,76, 2,93 Hz), 6,85–6,91 (3H, m), 8,60 (1H, s)
Beispiel 74
Synthese von 6-[3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 74 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 4-Fluorphenethylalkohol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 91,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,15 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,96 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,98–7,03 (2H, m), 7,24–7,28 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 1,47 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 9,83 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,31 (1H, breit s), 2,71 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,13 (1H, d, J = 7,33 Hz), 3,86 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 7,33 Hz), 4,95 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,79 Hz), 6,91–6,93 (2H, m), 6,98–7,02 (2H, m), 7,24–7,28 (2H, m)
(3) Synthese von 6-[3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 48,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,06 (1H, dddd, J = 14,26, 10,25, 10,25, 5,86 Hz), 2,14–2,21 (1H, m), 3,13 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,36–3,40 (1H, m), 3,44–3,82 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,19 (2H, ddd, J = 7,33, 7,33, 2,44 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 9,77, 2,44 Hz), 5,25 (1H, breit s), 6,85–6,90 (3H, m), 7,00 (2H, m), 7,26 (2H, m)
Beispiel 75
Synthese von 6-[3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 75 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 74 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 57,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,07–2,21 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,24 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 2,93 Hz), 3,47 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 5,86 Hz), 3,86 (3H, s), 4,19 (2H, ddd, J = 7,33, 7,33, 3,42 Hz), 5,19 (1H, dd, J = 9,77, 3,42 Hz), 6,86–6,89 (3H, m), 6,98–7,02 (2H, m), 7,24–7,27 (2H, m)
Beispiel 76
Synthese von 6-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 76 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit Cyclopentylcarbinol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 80,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,36–1,42 (2H, m), 1,56–1,66 (4H, m), 1,83–1,92 (2H, m), 2,46 (1H, m), 3,94 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,95 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,81, 1,95 Hz), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,36–1,42 (2H, m), 1,58–1,68 (4H, m), 1,82–1,91 (2H, m), 2,30 (1H, d, J = 2,93 Hz), 2,44 (1H, m, J = 7,33 Hz), 2,76 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,89 (2H, d, J = 7,33 Hz), 4,98 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(3) Synthese von 6-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 22,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34–1,39 (2H, m), 1,59–1,65 (4H, m), 1,82–1,90 (2H, m), 2,10 (1H, dddd, J = 14,16, 10,25, 10,25, 5,37 Hz), 2,17–2,23 (1H, m), 2,44 (1H, m, J = 7,32 Hz), 3,38–3,43 (1H, m), 3,49 (1H, ddd, J = 10,74, 10,74, 4,88 Hz), 3,87 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 7,32 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 10,25, 2,93 Hz), 5,28 (1H, breit s), 6,84–6,93 (3H, m)
Beispiel 77
Synthese von 6-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 77 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Cyclopentylmethyloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 76 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 84,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,35–1,39 (2H, m), 1,54–1,65 (4H, m), 2,13–2,22 (2H, m), 2,43 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,26 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,42 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,72, 10,25, 5,37 Hz), 3,86 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,83 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 9,28, 3,42 Hz), 6,83–6,88 (2H, m), 6,92 (1H, m)
Beispiel 78
Synthese von 6[4-Methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 78 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit cis-1-Hydroxy-4-phenylcyclohexan anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)benzaldehyd als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 37,5%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,76 (4H, m), 2,01–2,04 (2H, m), 2,30–2,33 (2H, m), 2,60 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,35–4,41 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,19–7,33 (5H, m), 7,46–7,48 (2H, m), 9,86 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)phenyl]propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)phenyl]propionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,74 (4H, m), 1,99–2,05 (2H, m), 2,27–2,32 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,87 (3H, s), 4,24–4,29 (1H, m), 4,99 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,18–7,32 (5H, m)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)phenyl]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 59,6%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,62–1,73 (4H, m), 1,98–2,01 (2H, m), 2,06–2,16 (1H, m), 2,19–2,22 (1H, m), 2,26–2,29 (2H, m), 2,58 (1H, m), 3,40 (1H, ddd, J = 10,74, 5,86, 3,42 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 10,74, 10,74, 5,37 Hz), 3,88 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,27 (1H, dd, J = 9,47, 2,45 Hz), 5,28 (1H, breit s), 6,89 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,18–7,32 (5H, m)
Beispiel 79
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)phenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 79 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-(trans-4-phenylcyclohexyloxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 79 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 82,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,70 (4H, m), 1,98–2,01 (2H, m), 2,15–2,26 (4H, m), 2,54–2,60 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,27 (1H, ddd, J = 11,72, 5,37, 3,42 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,72, 10,25, 5,86 Hz), 3,87 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J = 9,28, 3,91 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,18–7,32 (5H, m)
Beispiel 80
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(1-methylcyclopentyloxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazon-2-on (Verbindung Nr. 80 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-(1-methylcyclopentyloxy)benzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 1-Methylcyclopentanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 4-Methoxy-3-(1-methylcyclopentyloxy)benzaldehyd als braunes Öl erhalten (Ausbeute 4,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,49 (3H, s), 1,61–1,73 (2H, m), 1,79–1,91 (2H, m), 2,12–2,18 (2H, m), 3,91 (3H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,96 Hz), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(1-methylcylopentyloxy)phenyl]propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(1-methylcyclopentyloxy)benzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(1-methylcyclopentyloxy)phenyl]propionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,43 (3H, s), 1,59–1,73 (4H, m), 1,80–1,90 (2H, m), 2,03–2,15 (2H, m), 2,52 (1H, breit s), 2,71 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,81 (3H, s), 4,94 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,96 Hz)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(1-methylcyclopentyloxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazon-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-Hydroxy-3-[4-methoxy-3-(1-methylcyclopentyloxy)phenyl]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 13,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (3H, s), 1,59–1,69 (4H, m), 1,85–1,89 (2H, m), 2,08–2,13 (4H, m), 3,39 (1H, ddd, J = 11,23, 5,37, 3,42 Hz), 3,44–3,51 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,25 (1H, dd, J = 9,77, 2,93 Hz), 5,28 (1H, breit, s), 6,88 (1H, d, J = 8,79 Hz), 6,99–7,02 (2H, m)
Beispiel 81
Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 81 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)acetophenon
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd, der in Beispiel 65 (1) hergestellt worden war, anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd 4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)acetophenon als gelb-brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 90,8%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (6H, d, J = 6,84 Hz), 2,18 (1H, m), 2,56 (3H, s), 3,82 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,93 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,30, 1,96 Hz)
(2) Synthese von 3-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-hydroxybutyronitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)acetophenon anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-hydroxybutyronitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (6H, d, J = 6,84 Hz), 1,76 (3H, s), 2,16 (1H, m, J = 6,84 Hz), 2,77 (1H, d, J = 16,11 Hz), 2,83 (1H, d, J = 16,11 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,86 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,30, 2,45 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,45 Hz)
(3) Synthese von 6-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-hydroxybutyronitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 43,0%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (6H, d, J = 6,35 Hz), 1,66 (3H, s), 2,10–2,18 (2H, m), 2,31 (1H, ddd, J = 13,67, 4,40, 3,91 Hz), 3,07 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,40 Hz), 3,27 (1H, dddd, J = 11,23, 5,37, 3,91, 3,91 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 9,28, 6,35 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 9,28, 6,35 Hz), 3,86 (3H, s), 5,02 (1H, breit s), 6,85–6,90 (3H, m)
Beispiel 82
Synthese von 3,6-Dimethyl-6-[4-methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 82 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[4-Methoxy-3-(2-methylpropoxy)phenyl]-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 82 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 79,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (6H, d, J = 6,84 Hz), 1,62 (3H, s), 2,15 (1H, m, J = 6,84 Hz), 2,18 (1H, ddd, J = 14,26, 10,74, 5,86 Hz), 2,35 (1H, ddd, J = 14,26, 4,89, 3,42 Hz), 2,90 (3H, s), 3,03 (1H, ddd, J = 11,72, 10,74, 4,89 Hz), 3,13 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 9,28, 6,84 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 9,28, 6,84 Hz), 3,86 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,95 Hz)
Beispiel 83
Synthese von 6-[3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 83 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 2-Benzyloxyethanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 83,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,89 (2H, t, J = 4,88 Hz), 3,95 (3H, s), 4,27 (2H, t, J = 4,88 Hz), 4,65 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,27–7,48 (7H, m), 9,83 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45 (1H, breit s), 2,65 (1H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,86 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 4,88 Hz), 4,22 (2H, t, J = 4,88 Hz), 4,63 (2H, s), 4,91 (1H, t, J = 6,34 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,34–7,36 (5H, m)
(3) Synthese von 6-[3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 38,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,98–2,08 (1H, m), 2,13 (1H, dddd, J = 16,61, 8,30, 2,93, 2,93 Hz), 3,35 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,41–3,48 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 5,37 Hz), 4,24 (2H, t, J = 5,37 Hz), 4,64 (2H, s), 5,23 (1H, dd, J = 10,25, 2,93 Hz), 5,46 (1H, breit s), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,27–7,40 (5H, m)
Beispiel 84
Synthese von 6-[3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 84 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-[3-(2-Benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 84 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als gelb-braunes Öl erhalten (Ausbeute 87,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,07–2,18 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,22 (1H, ddd, J = 11,72, 5,86, 3,42 Hz), 3,44 (1H, ddd, J = 11,72, 11,72, 5,86 Hz), 3,86 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 4,88 Hz), 4,23 (2H, t, J = 4,88 Hz), 4,63 (2H, s), 5,17 (1H, dd, J = 9,76, 2,42 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,47 Hz), 7,28–7,40 (5H, m)
Beispiel 85
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 85 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 (1) wurde mit Isobutyronitril anstelle von Acetonitril 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionitril als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,21 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,51–1,65 (2H, m), 1,79–2,02 (6H, m), 3,85 (3H, s), 4,49 (1H, s), 4,80 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(2) Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als farbloses Öl erhalten (Ausbeute 54,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,60–1,62 (2H, m), 1,84–1,95 (6H, m), 3,04 (1H, dd, J = 11,72, 3,91 Hz), 3,22 (1H, d, J = 11,72 Hz), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 4,97 (1H, s), 6,79–6,85 (3H, m), 6,95 (1H, breit)
Beispiel 86
Synthese von 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-3,5,5-trimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 86 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 86 hergestellt worden war, anstelle von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als farbloses Öl erhalten (Ausbeute 63,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,58–1,62 (2H, m), 1,82–1,98 (6H, m), 2,92 (1H, d, J = 11,72 Hz), 3,04 (3H, s), 3,29 (1H, d, J = 11,72 Hz), 3,84 (3H, s), 4,79 (1H, m), 4,95 (1H, s), 6,75–6,85 (3H, m)
Beispiel 87
Synthese von 5,5-Dimethyl-6-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 87 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 2,2,-Dimethyl-3-hydroxy-3-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]propionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 24 (2) wurde mit Isobutyronitril anstelle von Acetonitril 2,2,-Dimethyl-3-hydroxy-3-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]propionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,24 (3H, s), 1,47 (3H, s), 2,24 (1H, breit s), 3,20–3,27 (2H, m), 3,36–3,45 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,48 (1H, s), 5,22 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,16–7,19 (2H, m), 7,22–7,24 (2H, m)
(2) Synthese von 5,5-Dimethyl-6-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 2,2,-Dimethyl-3-hydroxy-3-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]propionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als weißlicher Feststoff erhalten (Ausbeute 75,9%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (3H, s), 1,00 (3H, s), 3,06 (1H, dd, J = 11,72, 4,39 Hz), 3,21–3,29 (3H, m), 3,36 (2H, ddd, J = 16,60, 5,86, 5,86 Hz), 3,82 (3H, s), 5,00 (1H, s), 5,22 (1H, m), 5,25 (1H, breit), 6,86–6,90 (3H, m), 7,16–7,19 (2H, m), 7,22–7,28 (2H, m)
Beispiel 88
Synthese von 6-[3-(2-Indanoyloxy-4-methoxyphenyl]-3,5,5-trimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 88 von Tabelle 1)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 5,5-Dimethyl-6-[3-(2-indanoyloxy)-4-methoxyphenyl]-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on, das in Beispiel 86 hergestellt worden war, anstelle 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on die vorstehend genannte Verbindung als weißlicher Feststoff erhalten (Ausbeute 86,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (3H, s), 0,98 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 11,72 Hz), 3,05 (3H, s), 3,22 (2H, ddd, J = 16,60, 6,84, 3,91 Hz), 3,30 (1H, d, J = 11,72 Hz), 3,35 (2H, ddd, J = 16,60, 6,84, 6,84 Hz), 3,82 (3H, s), 4,96 (1H, s), 5,20 (1H, m), 6,85 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,16–7,18 (2H, m), 7,22–7,24 (2H, m)
Beispiel 89
Synthese von 6-[3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 89 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin anstelle von Cyclopropylcarbinaol 3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 64,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,73–1,92 (2H, m), 2,00–2,06 (2H, m), 2,25–2,30 (2H, m), 2,78–2,84 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,38 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,46 Hz), 7,33 (5H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,30, 1,46 Hz), 9,83 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84–1,88 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,72–2,78 (5H, m)m 3,53 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,27 (1H, m), 4,95 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,31–7,32 (5H, m)
(3) Synthese von 6-[3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-(1-Benzyl-4-piperidyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 41,0%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,85–1,89 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,07 (1H, dddd, J = 13,67, 10,25, 10,25, 5,86 Hz), 2,17–2,20 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,36–3,41 (1H, m), 3,44–3,48 (1H, m), 3,54 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,23 (1H, breit s), 5,25 (1H, dd, J = 9,76, 2,93 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92–6,94 (2H, m), 7,30–7,33 (4H, m)
Beispiel 90
Synthese von 6-[3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 90 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 2-(Cyclopropylmethyloxy)ethanol anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxybenzaldehyd als schwachgelbes Öl erhalten (Ausbeute 87,2%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,21–0,24 (2H, m), 0,52–0,57 (2H, m), 1,10 (1H, m), 3,40 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,89 (2H, t, J = 4,88 Hz), 3,95 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 4,88 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,45–7,48 (2H, m), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als dunkelbraunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,20–0,24 (2H, m), 0,52–0,56 (2H, m), 1,09 (1H, m), 2,41 (1H, breit), 2,73 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,39 (2H, d, J = 6,83 Hz), 3,86 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 5,37 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,37 Hz), 4,97 (1H, t, J = 6,35 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,95 Hz)
(3) Synthese von 6-[3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-[2-(Cyclopropylmethyloxy)ethoxy]-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 13,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,21–0,24 (2H, m), 0,52–0,56 (2H, m), 1,04–1,13 (1H, m), 2,07 (1H, dddd, J = 14,16, 10,25, 10,25, 5,86 Hz), 2,18–2,20 (1H, m), 3,36–3,42 (1H, m), 3,40 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,48 (1H, ddd, J = 11,23, 11,23, 4,88 Hz), 3,86 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 5,37 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,37 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 10,25, 2,93 Hz), 5,35 (1H, breit), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,95 Hz)
Beispiel 91
Synthese von rel-(5R,6S)-6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 91 von Tabelle 1, in der die plane Strukturformel dargestellt ist)
(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-phenylpropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 (1) wurde mit Phenylacetonitril anstelle von Acetonitril das rohe Produkt 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-phenylpropionitril mit 1,53 g als gelbes Öl erhalten.
(2) Synthese von 3-Amino-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-1-propanol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) wurde mit 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-phenylpropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 51,3%).
(3) Synthese von 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(methoxycarbonylamino)-2-phenyl-1-propanol
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (3) wurde mit 3-Amino-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-1-propanol anstelle von 3-Amino-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-propanol ein diastereomeres Gemisch der vorstehend genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten. Das Gemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie getrennt (SiO₂; mit 1,5% Methanol/Methylenchlorid eluiert), wodurch 0,36 g einer Fraktion mit einem hohen Rf-Wert (Ausbeute 39,0%) und 0,49 g einer Fraktion mit einem niedrigen Rf-Wert (Ausbeute 53,5%) erhalten wurden.
(4) Synthese von rel-(5R,6S)-6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (3) wurde mit der Fraktion mit dem hohen Rf-Wert des unter (3) erhaltenen 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(methoxycarbonylamino)-2-phenyl-1-propanols anstelle von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(methoxycarbonylamino)-1-propanol die vorstehend genannte Verbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 85,1%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50–1,73 (8H, m), 3,50–3,53 (1H, m), 3,64–3,70 (1H, m), 3,75–3,80 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,38 (1H, m), 5,57 (1H, breit), 5,61 (1H, d, J = 3,41 Hz), 6,27 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,91–6,93 (2H, m), 7,21–7,22 (3H, m)
Beispiel 92
Synthese von rel-(5R,6R)-6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 92 von Tabelle 1, in der die plane Strukturformel dargestellt ist)
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (3) wurde mit der Fraktion mit einem niedrigen Rf-Wert des in Beispiel 92 (3) erhaltenen 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(methoxycarbonylamino)-2-phenyl-1-propanols anstelle von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(methoxycarbonylamino)-1-propanol die vorstehend genannte Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 99,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,51–1,86 (8H, m), 3,24 (1H, ddd, J = 10,74, 10,25, 5,37 Hz), 3,57 (1H, ddd, J = 10,74, 5,37, 5,37 Hz), 3,69 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,58 (1H, m), 5,31 (1H, d, J = 10,25 Hz), 5,70 (1H, breit), 6,59 (1H, s), 6,68 (2H, s), 7,02–7,04 (2H, m), 7,17–7,25 (3H, m)
Beispiel 93
Synthese von 6-[3-(3-Tetrahydrofuryloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 93 von Tabelle 1)
(1) Synthese von 3-(3-Tetrahydrofuryloxy)-4-methoxybenzaldehyd
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 (1) wurde mit 3-Hydroxytetrahydrofuran anstelle von Cyclopropylcarbinol 3-(3-Tetrahy drofuryloxy)-4-methoxybenzaldehyd als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 71,3%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,18–2,30 (2H, m), 3,89–3,93 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,99–4,07 (2H, m), 5,01–5,05 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 9,84 (1H, s)
(2) Synthese von 3-[3-(3-Tetrahydrofuryloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (1) wurde mit 3-(3-Tetrahydrofuryloxy)-4-methoxybenzaldehyd anstelle von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd 3-[3-(3-Tetrahydrofuryloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril als gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,17–2,20 (2H, m), 2,74 (2H, d, J = 6,35 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87–4,03 (4H, m), 4,97–4,98 (3H, m), 6,87–6,98 (3H, m)
(3) Synthese von 6-[3-(3-Tetrahydrofuryloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on
sNach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 (2) bis (3) wurde mit 3-[3-(3-Tetrahydrofuryloxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydroxypropionitril anstelle von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionitril die vorstehend genannte Verbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 24,7%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,03–2,15 (2H, m), 2,16–2,23 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87–4,06 (4H, m), 4,96–5,00 (1H, m), 5,25–5,28 (1H, breit), 5,26 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,94 (1H, m)
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Beispiel 95
Herstellung von Tabletten
6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 6 von Tabelle 1) (30 g), Lactose (253 g), Maisstärke (63 g), wenig substituierte Hydroxypropylcellulose (40 g) und Calciumstearat (4 g) wurden miteinander gemischt, danach nach einem üblichen Verfahren gepreßt, so daß jede Tablette 10 mg der vorstehend genannten Verbindung enthielt.
Beispiel 96
Herstellung von Kapseln
6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-pyridylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 12 von Tabelle 1) (30 g), Lactose (260 g), Maisstärke (66 g) und Calciumstearat (4 g) wurden miteinander gemischt und danach nach einem üblichen Verfahren in eine Gelatinekapsel gefüllt, so daß jede Kapsel 10 mg der vorstehend genannten Verbindung enthielt.
Beispiel 97
Herstellung eines Inhalationsmittels
6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (Verbindung Nr. 10 von Tabelle 1) (0,15 g), ausreichend auf eine Partikelgröße von 1 bis 5 μm pulverisiert, und Lactose (60 g) (325 mesh, DMV Co.) wurden miteinander gemischt. Dies wurde nach einem üblichen Verfahren in Kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel (50 μg) der Verbindung enthielt. Das Inhalieren erfolgte, indem eine Kapsel in einen Behälter für die Inhalation von Pulver gegeben wurde.
Testbeispiel 1
Abtrennung von Phosphodiesterase (PDE) und Messung der Hemmwirkung auf PDE
PDE-Isozyme von Typ I, III, IV und V wurden herstellt, um die Hemmwirkung und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber PDE zu untersuchen [Trends Pharmacol. Sci., 12, 19–27 (1992)]. PDE vom Typ I wurde von Sigma Corp. geliefert, die PDE-Isozyme vom Typ III, IV und V wurden teilweise aus Thrombocyten (Typ III und V) und Neutrophilen (Typ IV) von Ratten gereinigt. Jede Enzymquelle wurde in einem Puffer (pH = 6,5) homogenisiert, der 20 mM bis Tris, 2 mM EDTA (Ethylendiamintetraacetat), 0,1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylflourid), 5 mM 2-Mercaptoethanol, 0,001 mM Pepstatin und 0,01 mM Leupeptin enthielt, und 30 Minuten bei 30000 × G zentrifugiert, wodurch ein Überstand erhalten wurde, der auf eine Ionenaustauschsäule (Q-Sepharose First Flow, Pharmacia Corp.) aufgebracht und mit 0 bis 1 m Natriumacetat eluiert wurde. Die teilweise gereinigten Isozyme wurde identifiziert, indem die Effekte herkömmlicher Inhibitoren beobachtet wurden.
Jedes PDE-Isozym und die Testverbindung, die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst waren, wurden zu 50 mM Tris-HCl-Puffer gegeben, der 5 mM Magnesiumchlorid enthielt. Als Substrate wurden ³H-cAMP (für PDE vom Typ III und IV) oder ³H-cGMP (für PDE vom Typ I und V) zugesetzt und 30 Minuten bei 30°C umgesetzt. Die Reaktion wurde beendet, indem das Teströhrchen 5 Minuten in kochendes Wasser mit 100°C gegeben wurde. Die vom PDE erzeugten Nucleotide wurden durch 5'-Nucleotidase zu ³H-Adenosin oder ³H-Guanosin gespalten. Das unreagierte Substrat und das Reaktionsprodukt wurden durch eine Ionenaustauschsäule abgetrennt (QAE Sephadex, Pharmacia Corp.). Die Radioaktivität des eluierten ³H-Nucleotids wurde mit einem Szintillationszählgerät für Flüssigkeiten gemessen. Die Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung sind mit dem IC₅₀-Wert (M) aufgeführt. Die Hemmwirkungen für den Typ IV sind in Tabelle 2 gezeigt. Außerdem betragen die Hemmwirkungen der Testproben gegenüber dem Typ I, III und V 1/10 oder weniger als die gegenüber dem Typ IV.
Tabelle 2
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Testbeispiel 2
Hemmwirkungen auf die Aktivität von Neutrophilen von Ratten
Die Freisetzung von Superoxid-Anionen wurde gemessen, um die Hemmwirkungen der Verbindungen auf eine Entzündung betreffende Leukocyten, das heißt Neutrophile, zu untersuchen.
Blutproben wurden von Wister-Ratten erhalten, die mit Ether anästhesiert worden waren. Sie wurden auf eine Blutzell-Trennlösung gelegt (Polymorphprep 1.113, von Naicomet Co. (phonetisch) hergestellt), und die Neutrophilen wurden durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Neutrophilen wurden mit einer Konzentration von 0,5 × 10^–4 Zellen/ml erneut in einer ausgeglichenen Hank-Salzlösung suspendiert. 0,1 mM Lusigenin und die in DMSO gelöste Testsubstanz wurden zu 2 ml der Zellsuspension gegeben. Die Chemilumineszenz, die durch Stimulieren von 0,3 μM Calciumionophor A23187 erzeugt wurde, wurde mit einem Chemiluminszenz-Zählgerät gemessen, so daß die Freisetzung der Superoxid-Anionen ausgewertet werden konnten. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit dem IC₅₀-Wert angegeben und ist in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Testbeispiel 3
Hemmwirkung auf von Antigen hervorgerufenen Bronchospasmus (Wirkung gegen Asthma)
Ein männliches Hartley-Meerschwein wurde sensibilisiert, indem am ersten Tag und am vierten Tag 35 mg Ovalbumin (OA) intramuskulär verabreicht wurden, und nach dem 24. Tag eingesetzt. Dem mit Pentobarbital anästhesierten Meerschwein wurde eine Luftröhrenkanüle eingeführt, und 25 bis 29 Tage nach der ersten Sensibilisierung wurde die künstliche Ventilation vorgenommen. Der Überlauf der Ventilation wurde nach der Konzett-Roessler-Methode gemessen, wobei 0,2 mg/kg OA intravenös verabreicht wurden. Die Testverbindung wurde in Polyethylenglycol 400 gelöst und 10 Minuten vor der Verabreichung der Antigene intravenös verabreicht. Der Effekt der vorliegenden Erfindung ist mit dem ED₅₀-Wert angegeben und in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Testbeispiel
Test der akuten Toxizität
Die Verbindungen Nr. 1 bis 93 wurden in einer Kochsalzlösung suspendiert, die 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose enthielt, und wurden intraperitoneal verabreicht. Es wurde die Überlebensrate am nächsten Tag überprüft. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde bei keiner Verbindung der Tod beobachtet.
Industrielle Anwendbarkeit
Wie vorstehend beschrieben zeigt die erfindungsgemäße Verbindung eine hervorragende Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV und ist für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma und Dermatitis, und Autoimmunerkrankungen, wie Multiple Sklerose und Rheumatismus, sehr nützlich.

Claims

6-Phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on-Derivat mit der Formel (I):
worin R₁ darstellt: eine unsubstituierte C₁-C₈-Alkylgruppe; eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Tolylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Furylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert ist; eine unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, die mit einer Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Tolylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Furylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert ist; eine Pyridylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe, eine Piperidylgruppe; eine Pyridylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe oder eine Piperidylgruppe, die mit einer Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Tolylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Furylgruppe, einer Chinolylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Phenethylgruppe, einer 1-Naphthylmethylgruppe, einer 4-Pyridylmethylgruppe, einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclopbutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert ist; oder einen polycyclischen Kohlenwasserstoff oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe substituiert ist; R₂ eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt; R₃ darstellt: ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₅-Alkylgruppe; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer Alkoxycarbonylgruppe oder mit einer Arylgruppe substituiert ist, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann und mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht; eine unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; eine unsubstituierte Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht; oder eine Acylgruppe oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe, die mit einer C₄-C₆-Cycloalkylgruppe substituiert ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht; R₄ ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe; oder eine unsubstituierte Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht, darstellt; und R₅ und R₆ unabhängig voneinander darstellen: ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe; eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylgruppe substituiert ist, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom besteht; eine unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; oder eine Arylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einer Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann; oder ein optisches Isomer oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ darstellt: eine C₁-C₆-Alkylgruppe; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Methylthiazolylgruppe, einer Fluorphenylgruppe, einer Benzylpiperazinylgruppe, einer Benzylpiperidylgruppe, einer Benzyloxygruppe, einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe oder einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe substituiert ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert ist; eine unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe; eine 4-Phenylcyclohexylgruppe; eine 1-Methylcyclopentylgruppe; eine Benzylpiperidylgruppe; eine Tetrahydrofurylgruppe; eine Dibenzocycloheptylgruppe; oder eine Indanylgruppe; R₂ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt; R₃ ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₅-Alkylgruppe; eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer Ethoxycarbonylgruppe, einer Phenylgruppe, einer 4-Bromphenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer 2-Chinolylmethylgruppe oder einer 1-Naphthylmethylgruppe substituiert ist; oder eine Benzoylgruppe darstellt; R₄ ein Wasserstoffatom; eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe oder eine Furylgruppe darstellt; und R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, eine unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ darstellt: eine Methylgruppe, eine Butylgruppe, eine 2-Methylpropylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine C₁-C₅-Alkylgruppe, die mit einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Naphthylgruppe, einer Methylthiazolylgruppe, einer Fluorphenylgruppe, einer Benzylpiperazinylgruppe, einer Benzylpiperidylgruppe, einer Benzyloxy gruppe, einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer C₃-C₆-Cycloalkylgruppe substituiert ist, die eine Phenylgruppe aufweisen kann; eine Cyclopentylgruppe; eine 4-Phenylcyclohexylgruppe; eine 1-Methylcyclopentylgruppe; eine Benzylpiperidylgruppe; eine Tetrahydrofurylgruppe; eine Dibenzocycloheptylgruppe; oder eine Indanylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₂ eine Methylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 4-Brombenzylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe, eine Furylmethylgruppe, eine Thiazolylmethylgruppe, eine 2-Chinolylmethylgruppe, eine 1-Naphthylmethylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Pyridylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einem pharmakologisch akzeptablen Träger besteht.
Medikament zur Verhinderung oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.
Medikament für Asthma, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfaßt.