KR100244626B1 - 5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 신규하다.
상기 식에서,
A는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 C1또는 C2알킬렌쇄이며,
Z는 바이사이클릭 산소 함유 라디칼(예; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)이며,
R은 수소 또는 저급 알킬이며,
R1은 아릴 또는 아릴(저급)알킬이며,
R2및 R3은 특정 그룹이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 불안증 치유용으로 사용될 수 있는 5-HT1A길항제이다.

Description

5-HT1A길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물.
본 발명은 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 신규 화합물은 5-HT 수용체(하기에 더욱 충분히 설명함)에 결합됨으로써 중추신경계에 작용하므로, 인체 및 포유동물을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
GB 제2230781-A호 및 GB 제2230780-A호에는 5-HT1A수용체 친화성을 나타내는 관련된 피페라진 유도체가 기재되어 있다.
본 발명의 신규 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
상기식에서,
A는 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 또는 2의 알킬렌 쇄이고,
Z는 하기 일반식의 바이사이클릭 산소 함유 라디칼
[여기서, 산소원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환{여기서, 당해 환은 포화 또는 불포화 형태로 되어 있고(예를 들면, 하나 이상의 치환체 R5(여기서, R5는 하기한 R4에 대해 정의된 설명과 동일하다)에 의해 임의로 치환되며, 예시된 산소원자 외에도 하나 이상의 헤테로 환 원소(예 :-0- -NR2-(여기서, R2는 수소 또는 저급 알킬이다). -S-, SO2-)를 임의로 포함한다)은 총 5개 내지 7개의 환원소를 포함한다]이며,
R은 수소이거나, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬 그룹을 나타내고,
R1은 아릴 라디칼 또는 아릴(저급)알킬 라디칼이며,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고,
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이거나, R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환(예 : 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 헵타메틸렌이민, 모르폴리노, 또는 저급 알킬. 아릴 또는 아릴(저급) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 피페라지노 환)을 나타내며,
R4는 수소이거나, 저급 알킬, 할로겐, 할로(저급)알킬 (예 : 트리플루오로메틸), 니트로, 니트릴, 옥소, 하이드록시, (저급)알콕시, 하이드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급 알킬), 저급 알카노일옥시(저급 알킬), (저급)알킬카보닐, (저급)알킬카보닐(저급) 알킬, 카바모일, 아미노, 아실아미노(예 : 저급 알카노일 아미노), (저급) 알킬아미노 및 디(저급) 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타낸다.
본원 명세서에 사용된 용어 "저급"이라 함은 언급된 라디칼이 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다는 것을 뜻한다. 바람직하게는, 이러한 라디칼은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸 및 이소펜틸을 들 수 있다. R3이 알킬 라디칼인 경우, 특히 바람직한 라디칼은 3급 알킬 라디칼(예 : 3급 부틸)이다. 탄소수 3 내지 12의 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있다. 사이클로알킬 그룹으로는 또한 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 그룹(예 : 아다만틸)이 있다.
그룹 Z의 바람직한 예로는 하기 일반식의 그룹을 들 수 있다.
상기식에서,
R4는 위에서 정의한 바와 같고,
R5는 R4에 대해 위에서 정의한 바와 같으며,
X는 -S-, -NR2-(여기서, R2는 수소원자 또는 저급 알킬이다) 또는 -CO-이다.
본원 명세서에 사용된 "아릴"이 약제화학에서 통상적으로 사용되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼(예 : 페닐 또는 나프틸)을 의미할 경우, 치환체는, 예를 들어, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 카브알콕시, 카바모일, 시아노, 아미노, (저급) 알킬아미노 및 디(저급) 알킬아미노이다.
아릴(저급)알킬로는, 예를 들면, 페닐 그룹이 위에서 정의하 바와 같이 치환될 수 있는 벤질이 있다.
바람직한 화합물의 예로는
(A) A가 에틸렌인 화합물,
(B) R2가 수소이고 R3이 3급 알킬 또는 사이클로알킬인 화합물,
(C) NR2R3이 피페리디노 또는 헥사하이드로아제피노 환인 화합물,
(D) Z가 특히 R4및 R5가 둘 다 수소이거나 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시메틸인 일반식(a)의 화합물,
(E) R이 수소인 화합물 및
(F) R1이 페닐인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 출발물질 또는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있는 출발물질로부터 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 가지 제조방법으로는, 그룹 (III)을 제공하는 알킬화제와 일반식(II)의 피페라진 화합물과의 알킬화 반응을 포함한다.
상기식에서,
A, R, R1, R2, R3및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
알킬화제는, 예를 들면, 하기 일반식(IV)의 화합물일 수 있다.
X-A-CHR1은CONR2R3(IV)
상기식에서,
A, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 이탈 그룹(예 : 할로겐 또는 알킬- 또는 아릴-설포닐옥시 그룹)이다.
또한, 알킬화제는 하기 일반식(V)의 불포화 화합물일 수 있다.
CH2=CR1CONR2R3(V)
상기식에서,
R1, R2및 R3위에서 정의한 바와 같다.
일반식(V)의 화합물은 마이클 반응(Micheal reaction)을 사용하여 일반식(II)의 피페라진과 반응시킨다.
일반식(II)의 출발 피페라진은, 예를 들면, EP-A-제138280호 및 EP-A-제372657호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법에 있어서, 일반식(VI)의 아민을 일반식(VII)의 산 또는 이의 아실화 유도체로 아실화시킨다.
상기식에서,
Z, A, R, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
아실화 유도체의 예로는 산 할로겐화물(예 : 산염화물), 아지드, 무수물, 이미다졸(예 : 카보닐디이미다졸로부터 수득된 것), 활성화 에스테르 또는 카보디이미드(예 : 디칼카보디이미드), 특히 디사이클로헥실카보디이미드로부터 수득된 0-아실 우레아를 들 수 있다. 바람직하게는, 아민은 1.1'-카보닐디이미다졸, 이소-부틸클로로포르메이트 또는 디페닐포스피닐 클로라이드와 같은 커플링제(coupling agent)의 존재하에서 산으로 아실화한다.
일반식(VII)의 산은, 예를 들면, 일반식(II)의 피페라진 유도체로부터 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(II)의 피페라진 유도체는 마이클 반응에 의해 하기 일반식의 산과 반응할 수 있다.
CH2=CHR1COOH
본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 아미드의 음이온과 반응시킴을 포함한다.
상기식에서,
Z, A 및 R은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐(예 : 염소)과 같은 이탈 그룹이다.
R1CH2CONR2R3(IX)
상기식에서,
R1, R2은 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고, R2가 수소가 아닌 것이 바람직하다. 음이온은 아미드를 강염기(예 : 부틸 리튬, 수소화칼륨 또는 리튬 디이소프로필아미드)와 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
상술한 방법을 수행함으로써 본 발명의 화합물을 유리 염기 형태로 또는 산부가염으로 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 부가염의 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 이와 반대로, 본 발명의 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 종래의 방법에 따라, 적합한 유기 용매에 유리 염기를 용해시킨 다음, 이 용액을 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
산 부가염의 예로는 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 및 숙신산과 같은 무기산 및 유기산으로부터 생성된 산 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함하고 있어서, 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 모든 입체이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미체의 분해 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖고 있다. 특히, 이들 화합물은 5-HT수용체, 특히 5-HT1A형 수용체에 결합함으로써 중추신경계에 작용한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 1과 같은 기타 수용체보다는 5-HT1A형 수용체에 훨씬 더 선택적으로 결합된다. 본 발명의 화합물은 5-HT1A길항 활성을 갖고 있으며, CNS 질환(예 : 포유동물, 특히 사람의 불안증)을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 우울증 치료제, 강압제(hypotensive) 및 수면/불면 사이클, 식이 거동 및/또는 생식 기능 조절제 및 불안증 또는 인식장애 치료용 제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물로 문헌[참조: J. Pharm Pharmacol, 1988, 40, 888-891]에 기재된 비.에스. 알렉산더(B.S. Alexander) 및 엠. 디. 우드(M. D. Wood)의 방법에 의해 래트의 해마상 융기 막 균등물(homogenate)의 5-HT1A형의 수용체 결합 활성을 시험한다. 본 발명의 대표적인 화합물인 실시예 8의 화합물은 이와 같은 시험과정에서 0.6nM의 IC50을 갖는다.
본 발명의 화합물은, 시험관내에서 기니 피그 회장(guinea-pig ileum)에서의 5-카복스아미도-트립타민의 길항작용을 포함하는 시험에 있어서 5-HT1A수용체의 길항 활성을 시험한다[문헌(참조 : Fozard et al., Br. J. Pharmac., 1985, 86, 601p)의 방법을 기준으로 함]. 실시예 8의 화합물은 이와 같은 시험 과정에서 pA2가 9.4이다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제공한다. 당해 기술분야에 공지된 적합한 담체를 사용하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 조성물에서, 담체는 일반적으로 고체 또는 액체이거나 고체 또는 액체의 혼합물이다.
고형 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐(예 : 경질 및 연질 젤라틴 캡슐), 좌약 및 페서리(pessary)를 포함한다. 고체 담체는, 예를 들면, 향미제, 윤할제, 용해제, 현탁제, 충전제, 활탁제(glidant), 압축 조제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며; 캡슐화 물질일 수도 있다. 분말 형태에 있어서는, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다. 정제 형태에 있어서는, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하, 예를 들면 0.03 내지 99% 함유하고, 더욱 바람직하게는 1 내지 80% 함유한다. 적합한 고체 담체로는, 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 슈가, 락토오스, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸, 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 있다.
용어 "조성물"은 담체로서의 캡슐화 물질와 활성 성분을 제형화하여 활성 성분(다른 담체와 혼합되거나 또는 혼합되지 않음)이 담체에 둘러싸여서 담체와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 것을 의미한다. 마찬가지로, 카세(cachet)가 포함된다.
액체형 조성물은, 예를 들면, 액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭서(elixir) 및 압축 조성물을 포함한다. 활성 성분은, 예를 들면, 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용되는 오일, 지방 또는 약제학적으로 허용되는 오일과 지방의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 용해제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 색소, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예로는 물(특히, 상기와 같은 첨가제, 예를 들면 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 함유함), 알콜(예 : 글리세롤 및 글리콜) 및 이들의 유도체 및 오일(예 : 분별증류된 야자유 및 낙화생 유)을 들 수 있다. 비경구 투여를 위해, 담체는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수도 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위해 멸균 액체형 조성물에 사용된다. 멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내 주사, 복강내 주사 또는 피하 주사에 이용될 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내로 투여할 수도 있다. 화합물은 경구적으로 활성이 있으면 액체 또는 고형 조성물 형태로 경구투여할 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 용량 형태(예 : 정제 또는 캡슐)이다. 이와 같은 형태에서, 조성물은 활성 성분의 적정량을 함유하는 단위 용량으로 세분되며, 단위 용량 형태는 포장된 조성물(packaged composition)[예 : 포장된 분말, 액체를 함유하는 바이알, 앰풀, 미리 충전된 주사기 또는 사케트(sachet)]일 수 있다. 단위 용량 형태는, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체이거나 또는 적정수의 포장 형태로 된 조성물일 수 있다. 조성물의 단위 용량에 있어서의 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 필요성 및 활성에 따라, 0.5mg 이하 내지 750mg 이상으로 변화되거나 조절될 수 있다.
하기의 실시예를 사용하여 본 발명을 설명한다.
5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신
툴루엔(210㎖)중의 3-니트로카테콜(6.59g, 0.043몰)의 교반 용액에 1,2-디브로모에탄(12.0g, 0.064몰), 탄산칼륨(17.6g, 0.127몰) 및 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드(1.37g, 0.0043몰)을 가한다. 용액을 환류 가열하여 23시간 동안 물을 공비 제거(axeotropic removal)하고, 실온으로 냉각시키고 2N 수산화나트륨 용액(150㎖)으로 세척하며 (Na2SO4)로 건조시키고 진공중에서 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 : 에테르)에 의해 정제하여 융점이 55 내지 59℃인 생성물(2.55g)을 수득한다.
[실시예 2]
2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민
메탄올(15㎖)중의 실시예 1의 생성물(2.45g, 0.0135몰)의 교반 용액에 포름산암모늄(3.40g, 0.054몰) 및 목탄상의 10% 팔라듐(1.44g)을 가한다. 상당한 기포발생이 중지된 후, 혼합물을 여과하며 진공중에서 증발시키고 아세토니트릴로 연마한다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 : 에테르)로 정제하여 생성물(1.51g)을 수득한다.
[실시예 3]
1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진
클로로벤젠(20㎖)중의 실시예 2의 생성물(1.50g, 0.010몰) 및 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(1.77g, 0.01몰)의 용액을 24시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 백색 고체를 수산화나트륨 수용액(100㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출한다. 추출물을(MgSO4)로 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 생성물(2.00g)을 수득한다.
[실시예 4]
1-(2-클로로에틸)-4-[5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐] 피페라진
디메틸포름아미드(250㎖) 중의 실시예 3의 생선물(0.1몰), 2-브로모클로로에탄(0.1몰) 및 디이소프로필에틸 아민(0.1몰)의 용액을 24시간 동안 교반하고 물(500㎖에 붓는다. 혼합물을 수산화나트륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출(3x250㎖)한 후 추출물을 물(2x500㎖)로 세척하고(MgSO4)로 건조시킨 후 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 : 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득한다.
[실시예 5]
2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-{4-[1-[4-(2,3-디하이드로-], 4-벤조디옥신-5-일)피페라지닐]]-2-페닐부티릴}-1H-아제핀
무수 톨루엔(16㎖)중의 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-페닐아세틸-1H-아제핀(1.48g, 6.8밀리몰) 및 디이소프로필아민(2.0㎖, 14mmol)의 교반된 용액에 8℃ 미만의 온도를 유지하면서 부틸 리튬(헥산 중의 1.5M : 15㎖)을 아르곤하에 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 무수 톨루엔(4㎖)중의 실시예 4의 생성물(6.8밀리몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 0 내지 20℃에서 18시간동안 교반하고 물(50㎖)을 가한다. 층들을 분리하고 에틸 아세테이트(2x500㎖)를 사용하여 수성 상을 추출한다. 유기 상을 진공중에서 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카 : 에틸 아세테이트)로 정제하여 유리 염기로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 6]
1-(2-하이드록시에틸)-4-[5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐]피페라진
디메틸포름아미드(20㎖) 중의 실시예 3의 생성물(6.61g, 0.03몰), 2-브로모에탄올(3.75g, 0.03몰) 및 트리에틸아민(3.53g, 0.035몰)의 용액을 18시간 동안 교반하고 물(300㎖) 속에 붓는다. 혼합물을 수산화나트륨을 사용하여 염기화시키며 디클로로메탄(3x100㎖)으로 추출하고 추출물을 물(2x500㎖)로 세척한 후 (MgSO4)로 건조시키고 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트 중의 오일 용액을 에테르성 염화수소를 사용하여 산성화시킨다. 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 연마하여 생성물의 염산염(4.03g)을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 7]
1-(2-클로로에틸)-4-[5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐]-피페라진
클로로포름(100㎖) 중의 실시예 6의 생성물(4.03g, 0.012몰)의 용액을 티오닐 클로라이드(6.52g, 0.55몰)와 함께 적가 처리하고 60시간 동안 교반하고 진공중에서 증발시킨 후 잔사를 물(200㎖)에 의해 용해시킨다. 용액을 수산화나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄(3x100㎖)으로 추출하고 추출물을 건조(MgSO4)시키고 진공중에서 증발시켜 생성물(2.70g)을 갈색 오일로서 수득한다.
[실시예 8]
2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-{4-[1-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피폐라지닐]]-2-페닐부티릴}-1H-아제핀
DMF(10㎖) 중의 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-페닐아세틸-1H아제핀(2.17g, 0.01몰)의 용액과 함께 무수 디메틸포름아미드(DMF, 20㎖) 중의 수소화칼륨(1.68g, 0.42몰)의 교반된 현탁액을 아르곤하에 적가 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 DMF(10㎖) 중의 실시예 7의 생성물(2.7g, 0.0096밀리몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물(10㎖)로 적가 처리한 후 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 0.1N-NaOH(200㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고 진공중에서 증발시켜 크로마토그래피(알루미나 : 디이소프로필에테르)에 의해 정제된 오일을 수득한다. 침전시킴으로써 생성물, 즉 에테르성 염화수소를 함유한 비결정성 고체(0.39g)를 백색 염산염으로서 유리시킨다. 융점 :102 내지 108℃.
C28H37N3O3.HC1.1½H2O에 대한 원소 분석
실측치 :C, 63.7 : H, 7,8 : N, 7.7
이론치 : C, 63.8 ; H, 7.8 : N, 8.0%

Claims (10)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    상기식에서,
    A는 치환되지 않거나 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 또는 2의 알킬렌 쇄이고,
    Z는 일반식의 바이사이클리 산소 함유 라디칼[여기서, 산소원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 포화 또는 불포화되고 친환되지 않거나 치환되며, 예시된 산소원자 외에도 하나 이상의 헤테로 환 원소를 포함할 수 있다)은 총 5개 내지 7개의 환 원소를 포함한다] 이며, R은 수소이거나, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬 그룹을 나타내고,
    R1은 아릴 라디칼 또는 아릴(저급) 알킬 라디칼이며,
    R2은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급) 알킬, 아릴 또는 아릴(저급) 알킬이거나, R2와 R3은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환을 나타내며,
    R4는 수소이거나, 저급알킬, 할로겐, 할로(저급) 알킬, 니트로, 니트릴, 옥소, 하이드록시, (저급)알콕시, 하이드록시(저급) 알킬, (저급) 알콕시(저급 알킬), 저급 알카노일옥시(저급 알킬), (저급) 알킬카보닐, (저급) 알킬 카보닐(저급) 알킬, 카바모일, 아미노, 아실아미노, (저급) 알킬아미노 및 디(저급) 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 그룹 Z가 일반식(a) 내지 (k)를 갖는 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R5는 R4에 정의한 바와 같으며,
    X는 -S-, -NR2-(여기서, R2는 수소원자 또는 저급 알킬이다) 또는 -CO-이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 에틸레인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 3급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, -NR2R3이 피페리디노 또는 헥사하이드로아제피노 환인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 제2항에서 정의한 일반식(a)를 가지며, R4및 R5가 둘 다 수소이거나, 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-{4-[1-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라지닐]]-2-페닐부티릴}-1H-아제핀인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  7. (a) 일반식(II)의 피페라진 화합물을 그룹(III)을 제공하는 알킬화제로 알킬화하거나,
    (b) 일반식(VI)의 아민을 일반식(VII)의 산 또는 이의 아실화 유도체로 아실화하거나,
    (c) 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 아미드의 음이온과 반응시킴을 포함하는, 라세미체 또는 거울상 이성체 형태의 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서, Z, A, R, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X는 이탈 그룹이다.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에서 청구한 화합물을 포함하는, 5-HT1A길항제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 제7항의 방법에 희해 제조되는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에서 청구한 화합물을 포함하는, 우울증 치료제, 강압제, 수면/불면 사이클, 식이 거동 또는 생식 기능 조절제, 또는 불안증 또는 인식 장애 치료용 제제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
KR1019940701903A 1991-12-05 1992-12-01 5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR100244626B1 (ko)

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