DD280319A5 - Verfahren zur herstellung von antidepressiva - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von antidepressiven Mitteln der Formel, worin R1 eine Polycycloalkyl-Gruppe, R2 Methyl oder Ethyl, und Y ein 5gliedriger heterocyclischer Ring mit zwei Stickstoffen sind. Diese Verbindungen wirken als Calcium-unabhaengige cAMP-Phosphodiesterase-Hemmer und sind als Antidepressiva nuetzlich. Formel

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ANTIDEPRESSIVA Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Herstellung von antidepressiven Mitteln der Formel

1 2

worin R eine Polycycloalkyl-Gruppe ist, R ist Methyl oder

Ethyl, . -: und Y ist ein gesättigter oder ungesättigter 5- gliedriger Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring

' . .. Genauer betrifft sie die Herstellung solcher Verbindungen, worin Y ein gesättigter oder ungesättigter 5- . -gliedriger heterocyclischer Ring mit . zwei Stickstoffatomen isi

Die U.S. Patente U 012 495 und M 193 926, eine continuationin-part davon, beschreiben eine Reihe von 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidonen der Formel (A)

worin R₁ und R₂ Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte (C_1-5)-Alkyl-Gruppen, R₃ H oder OCH₃₁ R₁₄ H, Alkyl, Aryl oder Acyl und X O oder S bedeuten; diese Verbindungen haben neuropsychotrope Wirksamkeit. Beispiele von R₁- und R₂-Kohlenwasserstoff-Gruppen sind u.a. Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl, vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Verbindungen, die mit jenen der Formel (A) verwandt sind, aber in 1-Stellung des Pyrrolidon-Rings mit einer -C(O)R-Gruppe substituiert sind, worin R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppe ist, sind als neuropsychotrope Mittel im U.S. Patent 1 153 713 geoffenbart.

Eine Reihe analoger Verbindungen der Formel (B)

OR-

(B)

worin R₁ und Rp wie in Formel (A) definiert sein können, R-, ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl, R₁₁ und R₅ können Wasserstoff sein und X ist O oder S, werden im Britischen Patent 1 588 639 beschrieben. Es wird angegeben, dass sie zentral-

2803 1

depressive, antidopaminergiiche, antinociceptive [der Schmerzempfindung entgegenwirkende] und anticonvulsive Wirkungen ausüben und eine gewisse Aehnlichkeit mit Neuroleptika haben.

Das U.S. Patent ¹J 308 278 offenbart verwandte Verbindungen der Formel (C) mit anorexigener Wirksamkeit

OCH.

R-I

CH.

(O

1 2

worin R (C₀ c )-Cycloalkyl oder Benzyl ist, jedes von R und R-* ist Wasserstoff oder (C_{1 a})-Alkyl, R ist R oder Alkoxycarbonyl und R ist Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl. Das U.S, Patent 3 636 039 und das U.S. Patent 3 923 833, eine Teilung davon, offenbart Benzylimidazolidinone der Formel (D) als hypertensive Mittal

(D)

N-H

worin die Variablen R^-Rjj aus einer Vielzahl von Werten ausgewählt 3ind unter Einschluss von Wasserstoff und niederem Alkoxy.

-U-

2803 ί 9

Die Herstellung von antihypertensiven 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinen aus geeigneten Benzaldehyden via intermediäre Glutaronitril- und Glutaramid-Derivate ist in U.S. 4 261 beschrieben.

Ziel der Erfindung Die Antidepressiva dieser Erfindung haben die Formel (I)

(I)

R¹ eine Polycycloalkyl-Gruppe mit 7 bis 11

Kohlenstoffatomen ist,

R² ist Methyl oder Ethyl, und

Y ist ein 5- gliedriger heterocyclischer Ring, insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter 5-gliedriger heterocyclischer Ring mit · zwei Stickstoffatomen, wobei dieser Ring mit =0 substituiert ist mit der Massgabe, dass,

falls der heterocyclische Ring zwei Stickstoffatome in 1,3-Stellung zueinander aufweist, sich diese Gruppe am Kohlenstoffatom zwischen den zwei Stickstoffatomen befindet; wobei die Stickstoffatome der heterocyclischen Ringe, die ein Wasserstoffatom tragen, gegebenenfalls mit (C₁_₅)-Alkyl, (C₂_₅)-Alkenyl, (C₁_₅)-Alkanoyl, Benzyl, Phenylethyl oder Benzoyl substituiert sind;

Die Erfindung umfasst auch pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel (I), die ein basisches Stickstoffatom aufweisen. Ferner sind im Umfang dieser Erfindung pharmazeutische Präparate der Verbindungen der Formel (I) und ihre Verwendung als antidepressive Mittel umfasst. Die Erfindung umfasst auch Zwischenprodukte beim erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Wie der Fachmann feststellen wird, bestehen bei einigen der polycyclischen (R )-Gruppen und heterocyclischen (Y)-Resten von Verbindungen dieser Erfindung Stereozentren. Die racemischen-diastereomeren Mischungen und die individuellen optischen I3omer*en sind auch in dieser Erfindung eingeschlossen.

Als Teil der vorliegenden Erfindung werden hierin gewisse Verbindungen beschrieben, die besonders nützlich sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen haben die unten angegebenen Formeln (IV), (V)₁ (VII), (VIII), (IX), (XI)₁ (XII), (XIII), (XIV) und (XVI). Im Falle von Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) sind die tautomerer. Formen dieser Verbindungen in dieser Erfindung eingeschlossen, obwohl nur eine Form, die En-Form, in diesen Formeln gezeigt wird.

Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch einen günstigen therapeutischen Index aus und sind bemerkenswert weniger emetisch als bekannte Verbindungen, wie 4-[3-(Cyclopentyloxy)-iJ-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinon, das im U.S. Patent 4 193 926 beschrieben ist und unter der freien Bezeichnung Rolipram bekannt i3t.

" ⁶ " 2. 8 O 3

Darlegung des Wesens der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Y

,3

I₄

R (a)

ist und R , R² wie oben für Verbindungen der Formel (I) ^J-diniert sind; R³ Wasserstoff, (C^J-Alkyl, (C₂_₅)-Alkenyx, Benzyl oder Phenethyl ist und R Wasserstoff, (C₁ e)-Alkyl, (C-cJ-Alkanoyl, gegebenenfalls mit einer basischen Gruppe, oder Benzoyl ist.

Beispiele von R¹ als (C,_₁₀)-Polycycioalkyl sindi Bicyclo[2.2.1]heptyl Bicyclo[2.2.2]octyl Bicyclo[3.2.1]octyl Tricyclo[b.2.1.0²'⁶]decyl Tricyclo[3.3.1.1³'⁷]decyl

Indanyl

Bevorzugt als Bedeutungen von R sind:

Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl Bicyclo[2.2.2]oct-2-yl Bicyclo(3.2.1]oct-3-yl

y[| Tricyclot 5.2.1 .O^^

Tricyclo(3.3.1.1^3t7]dec-2-yl

Indan-2-yl.

Bevorzugte Bedeutungen von R sind Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl und Indan-2-yl.

Für jede der obigen Kategorien stellen die Bedeutungen von dar.

R als Methyl allgemein bevorzugte Verbindungen

Vom Standpunkt der biologischen Aktivität ist das Exo-Isomer einer gegebenen Verbindung der Formel (I) im allgemeinen wegen grösserer Wirksamkeit gegenüber dem Endo-Isomer bevorzugt. In der Praxis ist oft im Falle von Verbindungen der Formel (I), die das asymetrische Zentrum in den Variablen R und/oder Y besitzen, eine Mischung der Isomeren einer gegebenen Verbindung der Formel (I) wegen der relativen Leichtigkeit der Herstellung der Mischung im Vergleich zu der der reinen Isomeren bevorzugt.

Produkte dieser Erfindung der Formel(I), worin Y den heterocyclischen Ring (a) darrteilt, können hergestellt werden gemäß der Sequenz A:

CHO

(ID

R-NH CN

(IV)

(I-a)

ivy

In Sequenz A wird die Umwandlung von (IT) in (III) mittels der Williamson-Synthese vorgenommen, die die nucleophile Substitution eines Halogenid-Ions durch ein Phenoxid-Ion bewirkt. Die bekannte Methode umfasst die Umwandlung des Phenol-Reagens (II) in ein Phenoxid-Ion durch Reaktion mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat,

2 8 C 3 1 9

-S-

ίη einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Unter reaktionsinertem Lösungsmittel wird ein Lösungsmittel verstanden, das nicht mit den Ausgangsmaterialien, den Zwischenprodukten oder dem Produkt reagiert, so dass keine ungünstige Beeinflussung der Ausbeute an gewünschtem Produkt eintritt. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Bis(2-methoxyethyl)ether. Das geeignete R -Halogenid, vorzugsweise R Br oder R Cl, wird mit dem Fhenoxid-Ion bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zu etwa 15O⁰C, umgesetzt und der gemischte Ether (III) durch bekannte Verfahren gewonnen. In dieser Reaktion hat die Verwendung des Exo- oder Endo-Isomers des Polycycloalkylhalogenids die Bildung einer Isomerenmischung der entsprechenden Ether (III) zur Folge, die erwünschtenfalls durch bekannte Verfahren, wie Chromatographie, getrennt werden können.

Alternativ dazu werden die gemischten Ether der Formel (III) hergestellt, indem man das geeignete Polycycloalkanol (R-OH) und Phenol (II) in Gegenwart von Triphenylphosphin-diethylazodicarboxylat als Aktivator der in der Reaktion beteiligten Hydroxylgruppen zur Reaktion bringt. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt, im allgemeinen indem man das Diethylazodicarboxylat bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Polycycloalkanol, Phenol und Triphenylphosphin in THF zusetzt. Nach vollständigem Zusatz wird bis zur annähernden Vollständigkeit der Reaktion zum Rückfluas erhitzt und der gemischte Ether durch bekannte Verfahren gewonnen.

Noch anders werden sie aus dem geeigneten Polycycloalkanon hergestellt, indem man dieses mit Catechol in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Bedingungen umsetzt, die das Beiprodukt Wasser entfernen, um das Polycycloalkyl-ketal zu bilden. Reduktion des Ketals mit Lithiumaluminiumhydrid/AlCl., liefert das 2-Polycycloalkyloxy-phenol, das dann bromiert wird, um 4-Brom-(2-polycycloalkyloxy)-phenol zu liefern, das dann in

2 80 3

2 den OR -Ether ar. der Phenolgruppe umgewandelt wire¹. Ersatzder Bromfunktion durch Formyl wird erreicht, indem man mit tert-Butyl-lithium in THF gefolgt von Abschrecken mit N,N-Dimethylforraamid behandelt. Alle oben angeführten Reaktionen werden geraäss bekannten Verfahren durchgeführt. Andere für diese Erfindung erforderliche Ausgangsmaterialien werden, falls nicht be.eits beschrieben, nach bekannten Verfahren hergestellt, wie jene hiernach beschriebenen.

Die Aminonitrile oder Cyanoamine der Formel (IV) wenden durch die Strecker-Synthese hergestellt, welche den Ersatz des Carbonyl-Sauerstoffs von (III) durch Amino- odor substituierte Amino- und Cyano-Gruppen bewirkt. Das Verfahren umfasst die gleichzeitige Reaktion des Aldehyds (III) mit dem geeigneten Amin (oder Ammoniak) als Hydrochlorid-Salz und Natriumcyanid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol. Die Reaktion verläuft mit guter Ausbeute bei Raumtemperatur und das Produkt (IV) wird durch bekannte Methoden gewonnen.

Verbindungen der Formel (V) werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (IV) erhalten. Wie es wohl bekannt ist, kann die Reduktion von Nitrilen zu Aminen durch eine Vielzahl von Mittei erfolgen, einschliesslich katalytische Hydrierung über einem Edelmetall- oder¹ Raney-Nickel-Katalysator, durch Hydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumdiethylaluminiumhydrid und Natriumbis(2-methoxyethcxy)aluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel in dieser Erfindung ist Diisobutylalurainiumhydrid (bekannt als DiBaI-H). Die Reduktion wird zweckmässigerweise durchgeführt, indem man eine Lösung des Cyanoamim (IV) in eineii reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Cyclohexan, Diethylether, Tetrahydrofjran, Heptan, Hexan und Dichlormethan, zu einer Lösung von DiBaI-H in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel, wie es für das Cyanoamin verwendet wurde, zusetzt. Die Reaktion wird wahrend des Zusatzes des Cyanoamins zum Reduktionsmittel und nach vollständigem Zusatz

80 3

während einer Zeitperiode (2-4 Stunden) bei niedriger Temperatur, z.B. unter -5O⁰C, durchgeführt. Sodann wird langsam auf etwa O⁰C erwärmt, überschüssiges Reduktionsmittel zerstört und das Produkt mittels Standardmethoden gewonnen.

Cyclisation von (V) zu (I-a), worin Y eine 2-Imidazolidinon-5-yl-Gruppe ist, wird erreicht, indem man das Diamin (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder 1,1-Carbonyldi-i,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran-Benzol bei 20° bis 65⁰C behandelt. Man kann Phosgen verwenden, aber es ist wegen seiner Toxizität im Vergleich zu den vorstehend erwähnten Cyclisationsmitteln und der Notwendigkeit von höheren Temperaturen für die Cyclisation nicht bevorzugt.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), welche eine basische Gruppe aufweisen, können leicht durch Zusatz einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Säure zur Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem, indem die Verbindung der Formel (I) wenigstens teilweise löslich ist, hergestellt werden. Das Säu^eadditionssalz, falls es im Lösungsmittelsystem löslich ist, wird gewonnen durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz eines Nichtlösungsmittels für das Sa3z, um es au3 dem Reaktionslösungsmittel auszufällen.

Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel (I) w.'rken als Calcium-unabhängige c-AMP-Phosphodiesterase-Hemmer und sind als Antidepressiva nützlich. Ihre Wirksamkeit als Calciumunabhängige c-AMP-Phosphodiesterase-Hemmer wird nach der Methode von Davis, Biochimica et Biophysica Acta, 797, 354-362 (1984), festgestellt. Bei diesem Verfahren werden Calcium-unabhängige- und -abhängige Phosphodiesterasen (UPDE bzw. APDE) aus Hirnrinden von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten hergestellt, wobei zuerst das Gehirngewebe in einem 20 mM Tris-HCl-Puffer von pH 7.5, der auch 1 mM MgCl₂, 3 mM 2-Mercaptoethanol und 0.1 mM EGTE (Ethylenglycol-bis-(betaaminoethylether)-N,N'-tetraessigsäure) enthält, homogenisiert wird. Das Homogenat wird mit 105 000 χ g während 60 Minuten zentrifugiert. Die überstehende, die Enzyme enthaltende Flüssigkeit wird durch eine Säule von Sephadex G-200 geleitet, um die UPDE von der APDE zu trennen. Die beiden.Phosphodiesterasen werden jede durch Affinitätschromatographie an einer Säule von Calmodulin-Sepharose weiter gereinigt.

Die Phosphodiesterase-Wirksamkeit wird durch Verwendung von 0.1 ml Reaktionsmischung bestimmt, die Tris-HCl-Puffer von pH 7.5 (5 umol), MgCl₂ (0.5 umol) und [3H]cAMP (New England Nuclear, NET-275) enthält. Die Endkonzentration von cAMP ist 1.0 uM (enthaltend 400 000 dpin [3H]cAMP). Zehn ul von Vehikel- oder Hemmer-Lösung und 10 ul frische UPDE bzw. APDE oder entsprechend gekochte Enzyme werden zu 80 ul Substrat in Tris-HCl/MgCl₂-Puffer zugesetzt. Die Reaktionsmischungen werden während 8 Minuten bei 37⁰C bebrütet und während 2 Minuten in ein heisses Wasserbad gegeben, um die Hydrolyse von cAMP zu unterbrechen. Träger-5^f-AMP (0.5 öl von 0.5 mM 5'-AMP in 0.1 M Hepcs (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure)-0.1 M NaCl-Puffer von pH 8.5) wird zugesetzt und der Inhalt der Bebrütungsröhrchen wird auf Säulen von Polyacrylamid-boronat-Affx.Mtätsgel (BIO-RAD Affi-Gel 601 Boronate Gel) gegeben. Das nichtumgesetzte [3H]cAMP eluiert aus dem Gel mit 7.5 ml des 0.1 M Hepes-NaCl-Puffers. Das [3HJcAMP eluiert aus dem Gel mit 7.5 ml des 0.1 M Hepes-

2SQ3 ι

NaCl-Puffera. Das [3H]5'-AMP-Produkt wird mit 7 ml 50 mM Na-acetat-Puffer von pH 4.8 eluiert. Ein-ml Aliquote der letzteren Eluate werden in einem FlUssig-Scintillations-Zähler ausgewertet, um ihren Gehalt an radioaktivem 5'-AMP zu bestimmen.

Wenn sie zur Behandlung von Depression und verschiedenen anderen neurologischen und psychischen Störungen, die durch Entzug, Angst, Denkstörungen und Wahn charakterisiert sind, verwendet werden, werden sie als solche oder in Form von pharmazeutischen Präparaten eingesetzt, die eine Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch verwendbare Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel enthalten. Für die orale Verabreichung, der bevorzugten Verabreichungsart dieser Verbindungen, umfassen geeignete pharmazeutische Träfjermaterialien inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, wodurch Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln u. dgl. gebildet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können erwünschtenfalls zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Hilfsstoffe u. dgl. enthalten. Zum Beispiel werden Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriumeitrat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker, Gelatine und Akazia, verwendet. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk für Tabettierungszwecke nützlich. Feste Präparate von ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schliessen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit höherem Molekulargewicht ein.

Für die orale Verabreichung beträgt die tägliche Dosis an aktivem Mittel der Formel (I) etwa 0.1 mg bis etwa 10 mg und für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise i.v. oder i.m,, etwa 0.01 mg bis etwa 5 mg. Der verschreibende Arzt wird natürlich schliesslich die geeignete Do3is bei

- 14 - 2 8 0 3

einem bestimmten Menschen bestimmen in Abhängigkeit von Faktoren, wie Schwere der Symtorae des Patienten und Reaktion des Patienten auf ein bestimmtes Arzneimittel.

Die antidepressive Wirksamkeit von Verbindungen dieser Erfindung wird durch das Verzweiflungs-Verhaltensparadigma (behavioral despair paradigm) bestimmt, wie es von Porsolt et al. Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 327-336 (1977), beschrieben wurde.

Bei diesem Verfahren wird ein depressiver Zustand in Mäusen herbeigeführt, indem sie in einem engen Wasser-enthaltenden Zylinder, aus dem es kein Entkommen gibt, 7.u schwimmen gezwungen werden. Das Verfahren besteht darin, dass eine Maus mit der Testverbindung per os injiziert und dann (30 Minuten nach der Injektion) in ein 1-Liter Standard-Becherglas, enthaltend 800 ml Wasser von 25⁰C, gegeben wird.

Ein Beobachter bewertet die Beweglichkeit des Tieres (0 = beweglich; 1 = unbeweglich) alle 30 Sekunden während 5 Minuten, beginnend 2 Minuten, nachdem es in das Wasser gegeben wurde. Männliche CD (Charles River)-Mäuse (10 pro Behandlung) mit einem Gewicht von 20-25 g werden als Versuchstiere verwendet. Die Verbindungen werden in einer Lösung (Vehikel) verabreicht, die 0.9fige Kochsalzlösung (90J), Dimethylsulfoxid (5$) und Emul 4 (5%) enthält. Alle Arzneimittel werden in einem Volumen von 10 ml/kg injiziert. Eine mit dem Vehikel behandelte Maus hat in typischer Weise eine Schwiramleistung von 9» während ein antidepressives Arzneimittel das Ausmass der Unbeweglichkeit vermindert, was zu einer Verminderung der Schwimraleistung führt.

Das zweite Verfahren ist die Methode von Koe et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686-700 (1983), welche die Bestimmung der Fähigkeit eines Testarzneiraittels darstellt, der Rescrpin-Hypothermie in Mäusen entgegenzuwirken. Bei diesem Verfahren werden Mäuse in einen Raum mit einer Umgebungstem-

peratur von 2O⁰C gebracht. Die Mäuse werden einzeln in Plaatikkammern mit einem Kartonboden untergebracht, mit Reserpin (1.0 mg/kg s.o.) injiziert und während 18 Stunden bei 18-19⁰C gehalten. Dann werden ihre Rektaltemperaturen bestimmt und unmittelbar danach erhalten sie die Kochsalzlösungs- oder Arzneimittelbehandlung. Die Rektaltemperaturen werden abermals gemessen, üblicherweise nach 1, 2 und 4 Stunden nach dieser zweiten Injektion. Die Ergebnisse werden als mittlere Steigerung der Reserpin-erniedrigten Temperatur dargestellt, ausgedrückt entweder als prozentuelle oder absolute Steigerung. In typischer Weise zeigen Reserpin-vorbehandelte Mäuse* denen ein Vehikel gegeben wurde, Rektaltemperaturen von im Mittel etwa 20-22⁰C ¹I Stunden nach den Vehikeln. Behandlung mit Desipramin (10 mg/kg p.o.), einem bekannten Antidepressivum, ergibt Temperaturen von im Mittel 3O-33°C (etwa eine 4O-5Oiige Steigerung). Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) bewirkt eine Steigerung der Rektaltemperatur bei Testmäusen.

Verbindungen der Formel (I) sind weniger emetisch als RoIipram und bedeuten deshalb einen Vorteil gegenüber Rolipram. Ihr emetisches Verhalten wird bestimmt, indem man das Testarzneimittel, gelöst in Ethanol (10 mg/ml) und auf die Dosis des gewählten endgültigen Volumens mit destilliertem Wasser verdünnt, wobei der Ethanolgehalt der endgültigen Lösung 1Of nicht übersteigt, an Hunde verabreicht. Die Arzneimitcellösung wird durch eine orale Sonde in einem konstanten Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht verabreicht, und die Hunde werden dann in Hinblick auf Emesis beobachtet. Falls Emesis auftritt, wird die Latenz (Zeit von der Injektionszeit bis zur Emesis) festgehalten. Falls 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels keine Emesis eintritt, wird an das nächste Versuchstier eine höhere Dosis verabreicht. Die Ausgangsdosis von 100 ug/kg wurde basierend auf der minimalen effektiven Dosis von Rolipram verwendet.

Au3führung3beJ3plele

Die folgenden Beispiele dienen nur der weiteren Veranschaulichung. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden bei der Angabe der H-NMR-Werte verwendet: bs, breites Singulettj s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quadruplett; m, Muitiplett. In den Beispielen wurde keine Anstrengung gemacht, die Ausbeute irgendeiner gegebenen Reaktion zu optimieren.

BEISPIEL 1 alpha-N-Methylamino-3-(bicyclo(2.2.1]hept-2-

yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

3-(Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (7:3 Endo:Exo-Mischung) (3·5 g, 0.014 mol) werden in 50 ml Ethanol gelöst. Dazu wird Natriumcyanid (0.736 g, 0.015 mol) und Methylamin-hydrochlorid (1.0 g, 0.015 mol) zugesetzt und es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung verdünnt und mit Ethylether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 x 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4.15 g ( 100J) des Cyanoarains als klares OeI erhalten werden. Die Cyanoamine werden als 7:3 EndosExo-Mischung der Bicycloalkylether erhalten.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2-6.8 (π, 3H), 4.72 (bs, 1H), 4.6-4.7 (m, 0.7H) [endo], 4.2-4.3 (m, 0.3H) [exo], 3.9 (bs, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (bs, 3H)₁ 2.7-1.0 (m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden Umwandlungen durcngeführti

3-C2ndo-tricyclo(5.2.1.0^2>6]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd wird in das entsprechende Aminonitril in 89.4>iger Ausbeute umgewandelt.

2803 f9

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)S delta 7.1-6.81 (m, 3H), 4.7 (bs, 1H), M.6 (m, 1H), 3-9 (s, 3H), 2.6 (3, 3H), 2.8- 1.0 (m, 11H);

2 6 3-(Exo-tricyclo[5.2.1.0 ' jdec-4-yloxy)-4-methoxybenz-

aldehyd in 97.2figer Ausbeute in das entsprechende Aminonitril.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1 (m, 2H), 6.9 (a, 1H), 4.9 (a, 1H), 4.75 (s, 1H), 3-9 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.3-1.2 (ο, 12Η);

3-(Exo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in annähernd quantitativer Ausbeute in das entsprechende Aminonitril.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-6.9 (m, 7H), 4.6 (ba, 1H), 4.4 (D₁ 1H), 3-9 (s, 3H), 3.6 (bs, 1H), 3.Ί (bs, 1H), 3.35 (bs, IH), 2.5 (bs, 3H)₁ 2.25 (m, 1H), 1.95 (n, 3H) j

3-(Endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in quantitativer Ausbeute in das entsprechende Aminonitril.

¹H-NMR (300 MHz, CDCi₃): delta 7.2-6.95 (α, 6Η), 6.8 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.7 (bs, 1H), 3-7 (m, 1H), 3.61· (bs, 3H), 3.2 (d, 1H), 2.6 (s, 3H), 2,5 (a, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (n, 1H), 1.25 (m, 1H);

3-(Endo-tricyclo[5,2.1.0 ' ]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in das entsprechende Aminonitril in 95.4$iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.7 (α, 3Η), 4.7 (D₁ IH), 4.65 (bs, 1H), 3.87, 3.85 (s, 3H),[2-Methoxyle], 2.5 (bs, 3H), 2.2-2.5 (a, 1HH).

-¹⁸" 2 θ ο 3 ί

BEISPIEL 2 2-Methylamino-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyljethylamin

In einen mit der Flamme getrockneten 1 Liter Rundkolben wird Diisobutylaluminiumhydrid (DiBaI-H, 46.6 ml einer 1.5 molaren Lösung in Toluol, 0.07 mol) und 150 ml trockenes Toluol gegeben. Die Hydridlösung wird auf -78⁰C gekühlt und im Laufe einer Stunde tropfenweise mit dem Cyanoamin von Beispiel 2 (M.00 g, 0.014 mol) in Form einer Lösung in 250 ml trockenem Toluol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und wird langsam auf O⁰C erwärmt, worauf die Reaktion langsam durch tropfenweisen Zusatz einer gesättigten Lösung von Natrium-kaliumtartrat (10 ml) unterbrochen wird. Wenn keine Gasentwicklung mehr festgestellt werden kann, werden sorgfältig zusätzliche 40 ml Tartratlösung zugesetzt und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsaufschlämmung wird mit 150 ml Ethylether verdünnt und die wässrige Schicht wird mit Ethylether (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigte Aetherschicht wird mit gesättigter Tartratlösung (2 χ 50 ml), Wasser (2 χ 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (2 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingeengt, wodurch 3· 19 g (78.5J) des Diamins als hellgelbes OeI erhalten werden. Die Diamine werden als 7*3 Endo:Exo-Mischung der Bicyclo[2.2.1 ]-hept-2-yloxy-Ether erhalten.

In gleicher Weise werden die folgenden 2-Methylamino-2-[3-(R¹0)-4-methoxyphenyl]ethylamine aus geeigneten Reaktanten hergestellt:

RO= Endo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy in 39iiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2-6.7 (m, 7H), 5.2

(ns, IH), 3.7 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.2 (n, 2H)₁ 2.85 (m,

2H), 2.5 (m, 1H), 2.H (3, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (m, 1H);

R¹O = Exo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy in 9H.5%iger Ausbeute.

R¹O = Endo-tricyolo[5.2.1.0^2|6]dec-1-yloxy in 96}iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.7 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3-38 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.1-0.9 (m, 1HH);

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.7-7.0 (m, 3H)₁ M.6 (m, 0.7H), ^.2 (m, 0.3H), 3-8 (bs, 3H), 3.6U (bs, 1H), 3.33 m, 1H), 2.7-2.85 (m_f 2H), 2.3 (bs, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden Diamine aus geeigneten Reaktanten hergestellt:

2-Methylamino-2-[3-(endo-tricyclo-[5.2.1.0²'⁶]dec-8-yloxyJ-^-aiethoxyphenyllethylamin in annähernd quantitativer Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0 -6.8 (ro, 3H), 5.7 (β, 1H), 3.9 (3, 3H), 3.5 (β, 1H), 3.0-1.0 (β, 19H);

2-Mechylamino-2-{3-(endo-tricyclo[5.2,1.0²⁾⁶]dec-4-yloxy)-H-tnethoxyphenyl]ethylamin in 76.62$iger Ausbeute.

BEISPIEL 3 1-Methyl-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-1-

methoxyphenyl)-2-imidazolidine^

Die Diamine von Beispiel 2 (3.19 g. 0.011 mol) werden in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,1-Carbonyldiimidazo). (2.67 g, O.OI65 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2¹I Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 50 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat

2 3 0 3 19

(2 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1N Natriumhydroxydlösung (2 χ 30 ml, 1N Salzsäure (2 χ 30 ml), Wasser (2 χ 30 ml) und gesättigter Salzlösung (3 x 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem klaren OeI eingeengt, das mit Ether verrieben wird, wodurch 622 mg (17.8J) des Imidazolidinons als weisser Feststoff erhalten werden. Schmp. 142-HlH⁰C. Das Material stellt eine Mischung der 2 Diastereoisomerenpaare dar.

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): delta 6.7-6.85 (m, 3H), 5.7 (bs, 1H), 4.6 (m, 0.7H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (m, 0.3H), 3.82 (s, 2.1H)₁ 3.8O (s, 0.9H), 3.68 (dd, J=11.5Hz, J=8Hz), 3-21 (dd, J=11.5, Js8.1Hz), 2.6 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

¹³C-NMR (63 MHz₁ CDCl₃): delta 163.2, 149.8, 148.7, 131.7, 119.3, 113.2, 112.3, 112.2, 112.0, 78.9, 78.8, 62.84, 62.81, 56.15, 56.0, 47.5, 41.1, 40.5, 39-9, 37.2, 37.1, 36.7, 35.4, 35.3, 29.4, 28.74, 28.70, 28.3, 24,2, 20.7 (30 Linien).

MS: M⁺ = 316.O, 222.1, 95·

In ähnlicher Weise werden durch Cyclisation der geeigneten Diamine die folgenden Imidazolidinone hergestellt:

1-Methyl-5-(3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶)dec-8-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon in 20.7iiger Ausbeute.

Schmp. 149-32⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.8 (m, 3H), 5.15 (bs, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3-9 (s, 3H), 3-75 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.8-1.0 (m, 14H).

HRMS [hoch-aufgelöstes Massenspektrum] 356.2120 Ber.

^{als C}2*H₂₈N₂0₃ 356.2099.

Analyse:

Ber.	.76	Gef	•
C 70	• 92	70.	72
H 7	.86	7.	86
N 7	7.	79

1-Methyl-5-(3-(exo-tricyclo[5.2.1.0^2>6]dec-4-yloxy)-ii-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon in 11.42jiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8 (m, 3H)₁ 6.1 (bs, 1H)_t 4.8 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3-8 (bs, 3H), 3.7 (m, 1H)₁ 3.2 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.6-1.2 (m, 14H).

¹³C-NMR (75.43 MHz, CDCl₃): delta 163.3, 150.1, 148.2, 131.9, 119.6, 113.6, 112.1, 83.4, 56.0, 47.5, 43.2, 42.3, 40.6, 32.7, 29.6, 28.7, 23.2 (17 Linien).

Analyse Ber. als ^C2i^H?8^N2°v

C, 70.75; H^ 7.91; N, 7.86. C, 68.76; H, 7.61; N, 8.35.

1-Methyl-5-[3-(endo-benzobicyclo[2.2.1 jhept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-2-imidazolidinon in 13.74Jiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2-7.05 (m, 4H), 6.8 (d, 3H), 5.1 (m, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.4 (D₁ 1H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (s, IH), 2.45 (a, 1H)₁ 1.9 (d, 1H), 1.8 (D₁ IH), 1.25 (D₁ 1H);

1-Methyl-5-[v-(exo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon In etwa 17>iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.2-7.1 (m, 4H), 7.0-6.9 (D, 3H), 4.5 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.9 (a, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.6 (bd, 1H), 3-4 (ba, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.67 + 2.65 (s, 3H), 2.25 (a, 1H), 1.95 (a, 3H).

Analyse Ber. als C₂₂H₂₁₄N₂O₃:

C, 72.50{ H, 6.63; N, ?.68.

Gef.: C, 71.73; H, 6.78; N, 7.26.

1-Methyl-5-(3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²⁾⁶]dec-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon in 7.2iiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.7 (m, 3H), 5.75 (bs, 1H), 4.75 (ba, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.83 (a, 3H), 3-72 (m, 1H), 3.28 (b, 1H), 2.65 (a, 3H), 2.3-0.9 (m, 14H).

¹³C-NMR (75.4 MHz, CDCl-j): delta 163-2, 150.8, 147.8, 131.8, 120.0, 114.5, 112.4, 82.5, 62.8, 56.2, 47.6, 46.2, 40.4, 37.7, 31.8, 28.8, 28.5 (17 Linien).

Analyse Ber. als Cp^HpgN^O,:

C, 70.75;"h, 7.91; N, 7.86.

Gef. C, 69.74; H, 7.93; N, 7.48.

BEISPIEL 4 1-n-Butyl-3-mäthyl-4-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-4-methoxyphsnyl)-2-imidazolidinon Das Imidazolidinon von Beispiel 3 (0.5 g, 1.58 mmol) wird in 20 ml THF und 5 ml DMG gelöst, mit Natriumhydrid (41 mg, 1.73 mmol) behandelt, «_uf O⁰C gekühlt und mit n-Jodbutan (0.581 g, 3.15 mmol) behsndelt. Die Hekktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und während 24 Stunden gerührt. Sie wird dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird mit Ether verrieben, wodurch 211 mg (35.8J) des Produktes erhalten werden. Dieses Material ist eine 7:3 Endo/Exo-Isomerenmischung.

"."" 2 803 ί

Analyse: Ber. als ^C22^H32^N2°3*

C, 70.93; H, 8.66} N, 7.52. Gef.: C, 69.95; H, 8.66; N, 7.43.

BEISPIEL 5 1-Acetyl-3-methyl-4-(3-(bicyclo[2.2.¹]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imlda7,olidinon

Wiederholung des Verfahrens von Beispiel ^ll, wobei aber eine entsprechende Menge Acetylen.orid anstelle von n-Jodbutan verwendet wird, liefert die Titelverbindung in 29-3iiger Ausbeute.

Analyse (als Hemihydrat):

Ber. als C₂₀H₃₆N₂O₄.1/2H₂O:

C, 65.41; H₁ 7.41? N, 7.63. Gef.: C, 65.365 H, 7.29} N, 7.00,

BEISPIEL 6 1,3-Dimethyl-i|-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-

4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon

Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 4, wobei aber eine stöchiometrische Menge von Jodtnethan anstelle von n-Jodbutan verwendet wird, liefert die Titelverbindung in 56.3$iger Ausbeute.

Analyse: Ber. als ^C]^26^2⁰V

C, 68.865 H, 7.90; N, 8.45. Gef.: C, 68.57; H, 7.87; N, 8.14.

2803

BEISPIEL 7. alpha-N-Methylamino-3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-

2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (M.22 g, 17.0 mraol) wird in 60 rol Ethanol gelöst und mit Methylamin-hydrochlorid (1.40 g, 21.27 mraol) und Natriumcyanid (1.0M g, 21.27 mmol) behandelt. Zur Reaktionsmischung werden 15 ml Wasser gegeben, um die Mischung homogen zu machen. Die Reaktionsmischung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz von 250 ml Ethylether aufgearbeitet und wird mit 3 χ 100 ml Wasser und 1 χ 100 ml gesättigter Natriurachloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4.45 g (91J) des Amino-nitrils als klares hellgelbes OeI erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1-6.8 (m, 3H), 4.7 (bs, 1H), 4.25 (m, 1H)₁ 3-88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 8

2-Methylamino-2-[3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-4-methoxyphenyl]e^hylamin

Das Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy-aminonitril von Beispiel 7 (4.45 g, 15.56 mmol) wird in 100 ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (70.01 mmol) in 300 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei -78⁰C gerührt. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktion durch langsamen tropfenweisen Zusatz von 100 ml einer gesättigten Natrium/Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 1 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 100 ml gesättigter Natrium/Kaliumtartrat-Lösung und 2 χ 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewä-

sehen. Die organ'sehe Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und im Vakuum eingeengt, wodurch 4.0 g (9Oi) des Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy-diamins als klares viskoses OeI erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.83 (m, 3H), 4.22 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3-38 (m, 1H)₁ 2.84 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 9

1-Methyl-5-[3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-

4-methoxyphenyl)-2-lmldazolidinon

Das Exo-bicycloi2.2.1]hept-2-yloxy-diamin von Beispiel 8 (4.0 g, 13.79 mmol) wird in 170 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Ν,Ν-Carbonyldiimidazol (2.8 g, 17.24 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Verdünnen mit 300 ml Ethylether aufgearbeitet und mit 1 χ 100 ml Wasser, 1 χ 100 ml 0.5N Natriunhydroxyd-Lösung, 1 χ 100 ml 0.5N HCl-Lösung und 1 χ 100 ml H₂O gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch "Fiash"-Chroraatographie an Kieselgel mit 50$ Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.60 g (36.7$) des Iraidazolidinons als weisses Pulver erhalten werden.

Schmp. 148-151⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8 (m, 3H), 5.3 (3, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (bd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3-68 (dd, J=11.5Hz, J=8Hz), 3.21 (dd, J-11.5HZ, J=8.1Hz), 2.6 (s, 3H), 2.5-1.0 (m, 10H).

¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃): delta 163.12, 150.03, 147.63, 131.67, 119.43, 119.35, 112.92, 112.82, 112.02, 81.04, 62.74, 56.0, 47.46, 41.0, 39.79, 35-33, 35.23, 28.63, 28.25, 24.15 (20 Linien).

HRMS 316.1816 (M⁺) Ber. als C₁₈H₂₁₁N₂O₃ 316.1787.

2803)9

BEISPIEL 10 alpha-N-Methylamino-3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-

2-ylo:>y)-4-methoxybenzol-acetonitril

Das Aminonitril wird aus 3-(Endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (3·^6 g, 14.06 ramol) geraäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wodurch 3·8 g (95$) des Produkts gewonnen werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.75 (m, 3Η), 1.62 (bs, 1H), 4.7-1.5 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.65, (m, 1H), (bs, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.2-1.1 (m, 6H).

BEISPIEL 11 2-Methylamino-2-[3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-

2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Das Diamin wird geraäss dem Verfahren von Beispiel 2 aus dem Aminonitril (3.8 g, 13.28 mmol) von Beispiel 10 hergestellt, wodurch 3.9 g (^ 100$) des Produkts gewonnen werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.7 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3 (bs, 3H), 2.3-1.0 (m, 9H).

BEISPIEL 12

1-Methyl-5-(3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon Das Imidazolidinon wird gemäss der Methode von Beispiel 4 aus dem Diamin von Beispiel 13 (3-9 g, 13.44 mmol) hergestellt, wodurch 1.6 g (38$) des Produkts als weisser Feststoff gewonp-.n werden; Schmp. 148-149.5°C

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.65 (m, 3H), (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3*2 (m, 1H), 2.6 (s, 3H). 2.55 (m, 1H), 2.3-1.1 (m, 9H).

¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃): delta 163.1, 149.9, 148.8, 131.7, 119.3, 112.4, 112.26, 112.11, 79-01, β?..82, 62.84, 56.21, 47.5, 40.61, 37.26, 37.23, 37.13, 36.77, 29.42, 28.76, 28.73, 27.32, 29^74 (23 Linien)

Einige Verdoppelungen wegen fernen Diastereomeren.

2«ο3 ι 9

BEISPIEL 13 alpha-N-Methylaraino-3-(exo-bicyclo[2.2.2]oct-

2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

3-(Exo-bicyclo [2.2.2] oc t-2-yloxy)-¹I-methoxybenzaldehyd (3.30 g, 12.7 mmol) wird in 50 ml Ethanol gelöst und dazu wird Methylamin-hydrochlorid (1.28 g, 19 mmol) und Natriuracyanid (930 mg, 19 mmol) zugesetzt. Zu dieser Suspension wird tropfenweise Wasser zugesetzt, bis die Reaktionsmischung klar wird. Die Reaktionsraischung wird 15 Stunden gerührt und dann mit zusätzlichem Methylamin-hydrochlorid (320 mg, 4.75 mmol) und Natriumcyanid (232 mg, 1.75 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml HpO und 250 ml Ethylether verdünnt. Die entstehende wässrige Schicht wird neuerlich mit 100 ml Ether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 200 ml 1N NaOH-LÖ-sung, 2 χ 200 ml Wasser und 1 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.80 g (rv^100i) des Aminonitrile als viskoses OeI erhalten werden. Es wurde ohne weitere Reinigung im Beispiel 16 verwendet.

BEISFIEL 14 2-Methylamino-2-[3-(exo-bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Zu einer Lösung von Dibal-H (64.5 mmol) in 140 ml Toluol wird bei -78⁰C im Verlaufe 1 Stunde tropfenweise das Cyanoamin (3.80 g, 12.7 mraol) von Beispiel 15 als Lösung in 50 ml Toluol zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wird während weiteren 1.5 Stunden bei -78⁰C gerührt. Die Reaktion wird bei -78⁰C mit einer gesättigten Lösung von Natrium-Kaliumtartrat (5 ml) abgebrochen, und die Reaktionsmischung kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird dann tropfenweise mit 100 ml zusätzlicher Natrium-Kaliumtartrat-Lösung behandelt und während 15 Stunden gerührt. Die Suspension wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt.

Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3·14 g (81 %) des Aryldiamins als viskoses OeI erhalten werden. Es wurde als solches im Verfahren von Beispiel 17 verwendet.

BEISPIEL 15

1-Methyl-5-[3-(exo-bicyclo[2.2.,'!]oct-2-yloxy)-

methoxyphenyl]-2-lmidazolidinon

Das Aryldiamin (3.14 gi 10.3 nmol) von Beispiel ¹⁴ gelöst in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (2.09 g, 12.9 mmol) behandelt und es wird 90 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsraischung wird mit 200 ml Ethylether verdünnt und mit 1 χ 50 ml 2.5figer HCl-Lösung, 1 χ 50 ml Wasser, 1 χ 50 ml 1N NaOH-Lösung, 1 χ 50 ml ^H20 und 1 χ 50 ml gesättiger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₁₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (32-64) mit 20ί Hexan/80i Ethylacetat als Elutionsraittel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.10 g (32$) des Imidazolidinons als weisser Fesstoff erhalten werden.

Schmp. 112-146⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.65 (m, 3H), 5.4 (bs, 1H), IJ.45-4.3 (m, 2H), 3-8 (s, 3H)₁ 3.65 (m, 1H), 3.2 (m, 1H)₁ 2.55 (bs, 3H), 2.1-1.2 (m, 12H).

¹³C-NMR (75.6 MHz, CDCl₃): delta 163.2, 163.14, 150.46, 150.43, 147.9, 131.7, 119.68, 119.63, 113.54, 113.4, 112.3, 76.24, 76.18, 62.86, 62.80, 62.76, 56.22, 47.61, 34.86, 28.80, 28.41, 25.37, 24.62, 23.42, 19.21 (25 Linien). Einige Verdoppelungen wegen fernen Diastereomeren.

HRMS 33Ο.1943 (M⁺) Ber. als C₁₉H₂₅N₂O₃ 330.1924.

BEISPIEL 16 alpha-N-Methylaraino-S-iexo-bicyclo^^. 1 ]oct-

2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

3-(Exo-bicyclo[3«2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (1.68 g, 6.46 mmol) wird in 50 ml Ethanol gelöst und mit Natriutncyanid (0.379 g, 7.75 mmol) und Methylamin-hydrochlorid (0.519 g> 7.75 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter NaHCCU-Lösung basisch gestellt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit 3 x 30 ml Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischer. Schichten werden mit 2 χ 30 ml Wasser und 2 χ 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₁J getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.65 g (89·5Ϊ) des Aminonitrile als klares ο-angefarbiges OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.05-6.75 (m, 3H), 4.65 (bs, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (bs, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.8-1.3 (m, 10H).

BEISPIEL 17 2-Methylamino-2-(3-(exo-bicyclo[3.2.1]oct-2-

yloxy)-4-methoxyphenyl)ethylamin

Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (20.25 ml einer 1.5 molaren Lösung in Toluol, 0.028 mol) in 200 ml trockenem Toluol wird auf -78⁰C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrile von Beispiel 18 (1.65 g, 5.76 airaol) in 25 ml Toluol behandelt. Der Zusatz ist nach 15 Stunden beendet, und die Reaktionsraischung wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf O⁰C erwärmt und die Reaktion wird mit 50 ml einer gesättigten Natrium-Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 3 x 30 ral Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 χ 30 mi verdünnter Natriura-Kaliumtartrat-Lösung und 3 x 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SOj₁ getrocknet,

- 30 - 0

ei.

? 80 3 19

filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 0.95 g (54.5$) des Diamins als ein klares gelbes OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.75 (ro, 3H), 4.45 (a, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.2-1.4 (m, 12H).

BEISPIEL 18

1-Methyl-5-[3-(exo-bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-

4-methoxyphenyl]-2-imidazolldinon

Das Aryldiamin von Beispiel 17 (0.95 g, 3.14 mmol) wird in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit N,N-Carbonyldiimidazol (0.76 g, 4.71 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat verdünnt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 2 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 χ 20 ml NaOH-Lösung. 2 χ 20 m.¹ 1N HCl, 2 χ 20 ml Wasser und 2 χ 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₃SO₁₁ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch em weisser Brei erhalten wird. Durch Verreiben mit 3 * 50 ml Ether wird gereinigt, wodurch 214 mg (20.6Jl) des Imidazolidinons als weisser Feststoff erhalten werden. Schmp. 145-147⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.7 (m, 3H), 4.5-4.3 (m, 2H), 3-83 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.3 (n, 1H), 2.05 (m, IH), 1.8-1.3 (m, 1CH).

HRMS 330.1962 (M⁺) Ber. Als C₁₉H₂₆N₂O₃ 330.1943

BEISPIEL 19 5-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-

phenyl)-2_t4-imidazolidindion

3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (20.0 g, 81.3 mmol), Natriumcyanid (8.0 g, 162.6 mraol) und Ammoniumcarbonat (32.0 g, 333.3 mmol) werden in 100 ml Ethanol und 100 ml Wasser gelöst und während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsraischung wird abgekühlt, mit IN HCl-Lösung neutralisiert und das Produkt wird 2 χ mit Ethylacetat

extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wird neuerlich in Ethylacetat gelöst, über Na₂SO₁. getrocknet, im Vakuum eingeengt und das erhaltene rohe OeI wird mit Ether verrieben, wodurch 18.3 g (71$) des Hydantoins als kristallines Material erhalten werden. Dieses Material ist eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Bicycloalkyl-Isomeren.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): delta 7.1-6.8 (η, 3H), 5.3 (m, 1H), 11.7 (m, 0.7H), »1.3 (m, 0.3H), 3.9 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

HRMS 3316.1433 Ber. als C₁₇H₂₀N₃O₁₁ 316.1450

BEISPIEL 20. 4-[3-(Bioyelo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-

phenyl]-2,4-imidazolldindion

Das 2,4-Imidazolidindion von Beispiel 19 (3.0 g, 9.5 mmol) wird in 40 ml THF gelöst und mit 19 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF behandelt. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und die Reaktion wird mit 10 ml gesättigter Na-K-Tartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird 2 χ mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO₁₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an SiO₂ mit Hexan/Ethylacetat (1:1) »20* EtOH/

Hexane als Elutionsmittel "Flash"-chromatographiert. Es werden 610 mg (21.2$) des Produktes als kristalliner Feststoff erhalten. Dieses Produkt ist 75$ Endo-isomer. Schmp. 146-148⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8 (m, 3H), 5.2 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.6 (m, 0.7H), 4.2 (m, 0.3H), 3-9 (bs, 3H)₁ 3.8 (η, 1H), 3·3 (m, 1H), 2.7-1.0 (m, 10H). HRMS 302.1641 Ber. als C₁₇H₂₂N₂O₃ 302.1630 Analyse:

Ber.: C, 67.52; H, 7.34; N, 9.27. Gef.: C, 67.37; H, 7.30; N, 9.19.

y^

3 19

BEISPIEL 2.1 alpha-N-Methylamino-3-(endo-tricyclo[3.3.1.1³'⁷]-

dec-2-yloxy)-¹*-methoxybenzol-acetonitrll

3-(Endo-tricyclo[3.3.1.1' ]dec-2-yloxy)-4-methoxyphenylbenzaldehyd (5.29 g, 18.5 raraol) wird in 150 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (1.36 g, 27.7¹I mmol) und Methylaminhydrochlorid (1.83 g, 27.74 mmol) behandelt, Dazu werden 20 ml Wasser zugesetzt, um die Reaktionsmischung zu homogenisieren. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wird durch Zusatz von 300 ml Ethylether und Waschen mit 3 χ 100 ml Wasser aufgearbeitet. Die organische Schicht wird über Na₂SOi₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 5.28 g (88J) des Aminonitrils als viskoses OeI erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.75 (m, 3H), 4.6 (bs, IH), 4.35 (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.5 (bs, 3H), 2.3-1.4 (m, 14H).

BEISPIEL 22

2-Methylamino-2-[3-(endo-tricyclo[3.3.1.1³'⁷]-

dec-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Das Aminonitril von Beispiel 23 (5.95 g, 18.25 mraol) wird in 200 ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (9'-25 mmol) in 270 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsraischung wird 4 Stunden bei -78⁰C gerührt. Das KUhlbad wird entfernt und die Reaktion wird durch langsamen tropfenweieen Zusatz von 150 ml einer gesättigten Natrium/Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 1 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 100 ml gesättigter Natrium/Kaliumtartrat-Lösung und 2 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über K₂COo getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 6.0 g (^10Oi) des Adamantyl-isovanillin-di-

2803

(9

amins als klares viskoses Oel erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.7 (m, 3H), 4.4 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3-35 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.2-1.1 (m, IiIH).

BEISPIEL 23 1-Methyl-5-[3-(endo-tricyclo[3.3.1.1^3>7]dec-2-

yloxy)-4-methoxyphenyl-2-imldazolidition

Das Diamin von Beispiel 22 (6.0 g, 18.2 rcraol) wird in I80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Ν,Ν-CarbonyLdiimidazol behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylether und 200 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wird mit 1 χ 100 ml O.üiN NaOH-Lösung, 1 χ 100 ml 0.5N HCl-Lösung und 1 χ mit Wasser gewaschen, über Na₃SO₁₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an SiO₂ mit 50J Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel cbromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.85 g (28$) des Adamantyl-imidazolidinons als wei3ser kristalliner Feststoff erhalten wird. Schmp. 18O.5-181°C.

'H-NMR (300ΜΠ*, CDCl₃): delta 6.8 (bs, 2H), 5.4 (bs, 1H), 4.45 (m, 2H).. 3.82 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.18, (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.4-1.5 (m, 1Hh).

HRMS 356.2115 (M⁺) Ber. als ·₂8^Ν2^Ο3 356.2100

BEISPIEL 24

alpha-N-Ethylaminc-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-y loxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

Die 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde von Beispiel 1 (2.3 g, 9.35 mmol) werden in 60 ml Ethanol gelöst u.id mit Natriumcyanid (O.6O g, 12.2 mmol) und Ethylamin-hydrochlorid (1.0 g, 12.2 mmol) behandelt. Die Lösung wird mit 4 ml Wasser homogen gemacht und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylether und 20 ml gesättigter NaHCO^-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 χ 100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SOi₁ getrocknet,

2^03 19

filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2.3 g (82$; Ethylamino-nitril als viskoses gelbes OeI erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Mischung der Endo/Exo-Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6,7 (m, 3"), 4.6 (bs, 1H), 4.55 (m, 7H), 4.1 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.8-1.0 (m, 15H).

BEISPIEL 25 2-Ethylamino-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-1-methoxyphenyl]ethylamin

Das Ethylaraino-nitril von Beispiel 26 (2.3 g, 7.7 mmol) wird in 70 ml trockenem Toluol gelöst υηά zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (38.5 oimol) in 100 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und langsam auf -4O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 60 ml gesättigter Natrium-Kaliuratarhrat-Lösung unterbrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 200 ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird neuerlich mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x Na-K-tartrat-Lösung, 2 χ 100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über ^2SOjJ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.9 g (81.2$) des Diamine als braunes OeI erhalten wird. Dieses Material stell*·, eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.7 (m, 3H), 4.6 (m, 0.7H), 4.2 (m, 0.3H), 3-8 (bs, 3H), 3-65 (bs, 1H), 3-5 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7-1.0 (m, 15H).

BEISPIEL 26 1-Ethyl-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon

Das Ethyl-diamin von Beispiel 25 (1.8 g, 5-9 mmol) wird in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit N,N-Carbonyldiimidazol (1.4 g, 8.8 mmol) behandelt und 24 Stunden bei Raum-

temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 χ 50 ml 0.5N NaOH-Lösung, 2 χ 50 ml 0.5N HCl-Lösung, 1 χ 50 ml Wasser und 2 χ 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über NapSOj. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene OeI wird mit Ether verrieben, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 579 mg (29.7$) des Iraidazolidinons als weisser Feststoff erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar. Schmp. 149-153⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.7 (m, 3H), 5.4-5.1 (bs, IH), 4.55 (m, 1.7H), 4.15 (m, 0.3H), 3.8 (s, 2.1H), 3.77 (s, 0.7H), 3.6 (m_f 1H), 3.4 (m, 1H), 3-2 ^m, IH), 2.72 (m, 1K), 2.54 U, 0.7H), 2.45 (m, 0.3H), 2.27 (m, 0.3H), 2.23 (m, 0.7H), 2.0 (m, 2H), 1.8-1.1 (m, 6H). 0.98 (bt, 3H, J=7Hz)

HRMS 330.195 '«·) Ber. als C₁₉H₃₆N₂O₃ 330.1943

BEISPIEL 27 alpha-N-Allylamino-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yLoxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

Die 3-(Bicyolo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyde von Beisp'.el ) (2.3 g> 9-35 mtuol) werden in 60 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (0.60 g, 12.2 mmol), Allylamin (0.9 ml, 12.2 mmol) und 1.02 ml konzentrierter HCl-Lösung behandelt. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylacetat und 20 mi gesättigter NaHCOo-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird m!t 3 x 100 m.'. Wasser und 3 x 1Oo ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Matriumsu]-f'at getrocknet, filtriert und im Vakuum eirgeengt, wodurch 2 -7 g (92''^x des Allyl-cyanoamins als viskor.es gelbe3 OeI " "halten wf.rden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/ Exo-Mischong der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

2^0 3 19

¹H-NMR (300 MHz, CDCL₃): delta 6.9-6.6 (m, 3H), 5.75 (m, 1H), 5.18 (bd, 1H, J=15Hz), 5.07 (bd, 1H, J=9Hz), M.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 0.7H), 4.07 (m, 0.3H), 3-7 (a, 3H), 3-4-3.2 (m, 2H), 2.6-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 28 2-Allylaraino-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-

yloxy)-4~methoxyphenyl]ethylamin

Die Allyl-aminonitril-Mischung von Beispiel 27 (2.7 g, 8.6 mmol) wird in 80 ml trockenem Toluol gelöst und tropfenweise zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (43 mmol) in 110 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und dann langsam auf -4O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 70 ml gesättigter Natrium-Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 250 ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird neuerlich mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 50 ml Na-K-tartrat-Lösun", 2 χ 100 ml Wasser und 3 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über N^a2S0ij getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2.4 g (88.3%) des Allyldiarains als viskoses schwach braunes OeI erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:? Endo/Exo-Mischung von Isomeren an der Bicyoloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.7 (m, 3H), 5.8 (m, 1H), 5.08 (bd, J=15Hz), 5.01 (bd, J=9Hz), 3-73 (s, 3H), 3-5 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.75 (ns, 2H), 2.6-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL .29 1-Allyl-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-

4-methoxyphenyl]-2-lmidazolidinon

Die Allyldiamin-Mischung von Beispiel 28 (2.3 g, 7.3 mmol) wird in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit N,N-Car» bonyldiiraidazol behandelt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml

Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 χ 50 ml 0.5N NaOH-Lösung, 2 χ 50 ml 0.5N HCl-Lösung, 1 χ 50 ml Wasser und 2 χ 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₁₁ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene OeI wird mit Ether verrieben, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 739 mg (29-6$) des Allyl-imidazolidinons als weisser Feststoff erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar. Schmp. 110-113⁰C

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.65 (m, 3H), 5.6 (m, 1H), 5.06 (bd, 1H, J=9Hz), 1.98 (bd, 1H, J₌i5Hz), 4.6 (m, 1.7H), 4.1 (m, 1.3H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3-28 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H, J=12Hz, J=8Hz), 2.57 (m, 0.7H), 2.48 (b, 0.3H), 2.3-2.2 (m, IH), 2.1-1.1 (m, 8H).

HRMS 342.1971 (+) Ber. als C₂₀H₂₆N₃O₃ 342.1943

BEISPIEL 30. alpha-N-Ph3nylethylaraino-3"(bicyclo[2.2.1]hept-

2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

Der Norbornyl-isovanillin-aldehyd (2.3 g, 9.35 ramol) wird in 60 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (G.60 g, 12.2 ramol), Phenethylamin (1.5 ml 12.2 mmol) und 1.02 ml konzentrierter Salzsäurelösung behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylether und 20 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 x 100 ml Wasser und 3 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.6 g (rJ}00%) des Phenethylaminonitrils als vi"Uoses gelbes OeI erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Mischung von Isomeren an der Bicyclo-(2.2.1]hept-2-yl-Ether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-7.1 (m, 5H), 6.9-6.7 (m, 3H), 4.65 (bs, 1H), 4.55 (m, 0,7H), 4.1 (ra, 0.3H), 3-78 (bs 3H), 3.1-2.5 (m, 5H), 2.3-1.0 (m, 9H).

BEISPIEL _3j

2-Phenylethylamino-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-

2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Die Phenethylaminonitril-Mischung von Beispiel 30 (3.6 g, 9.4 mmol) wird in 90 ml trockenem Toluol gelöst und tropfenweise zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Diisobutyialuminiumhydrid (47 mmol) in 120 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und langsam auf -1O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 70 ml gesättigter Natrium-Kaliuratartrat-Lösung abgebrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 250 ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird neuerlich mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 50 ml Na-K-tartrat-Lösung, 2 χ 100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na^SOn getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3.1 g (95ί) des Phenethyldiarains als chwach braunes viskoses OeI erhalten wird. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-7.1 (m, 5H), 6.9-6.7 (m, 3H), 4.6 (m, 0.7H), 4.2 (m, 0.3H), 3.8 (bs, 3H), 3.7 (bs, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.1-2.5 (m, 7H), 2.5-1.0 (m, 9H).

BEISPIEL 32

1-Phenylethyl-5-(3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-tnethoxyphenyl]-2-imidazolidinon

Die Phenethyldiamin-Endo/Exo-Mischung von Beispiel ³¹ (3-3 g, 8.7 mmol) wird in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol behandelt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 χ 50 ml 0.5N NaOH-Lösung, 2 χ 50 ml 0.5N HCl-Lösung, 1 χ 50 ml Wasser und 2 χ 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₁J getrocknet, filtriert

2 8ο 3

und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird "Flashⁿ-chromatographiert (32-60 SiO₂ 50Jt Ethylacetat/Hexan—»100J Ethylaoetat). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt und mit Ether verrieben, wodurch 337 mg (10.6%) des Phenethylimidazolidinons als weisser Feststoff erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkyl-Ether-Bindung dar

Schmp. 151-154⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1-7.1 (m, 5H), 6.9-6.7 (m, 3H), 4.9 (bs, 1H), 4.6 (m, 0.7H), 4.45 (m, 1H), 4.2 (m, 0.3H), 3.83 (bs, 3H), 3-7 (m, 2H), 3-26 (tn, 1H), 3-1-2.5 (m, 4H), 2.4-1.1 (m, 9H).

HRMS 406.2294 (M⁺) Ber. als C₂₅H₃₀N₂O₃ 406.2257

BEISPIEL „3J 4-(3-(Endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-

methoxyphenyl]imidazol-hydrochlorld

Der 3-(Endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenylglyoxal-Reaktant (O.3O g, 1.03 mraol) und wässriger CH₃O (3 ml einer 37Jtigen wässrigen Lösung) werden in 3 ml Ethanol gelöst und dazu werden 3 ml konzentrierte NH₁₁OH zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion mit 20 ml Wasser abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird 2 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gemischt und der pH auf 2 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und wird mit 50>iger NaOH auf pH 9 basisch gestellt. Die wässrige Schicht wird 3 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über MgSOj. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 0.2 g des Imidazols als OeI erhalten wird. Das OeI wird in 1 ml Aceton gelöst und mit 2 ml mit HCl gesättigtem Aceton behandelt. Die Lösung wird mit Ether behandelt und der Niederschlag gesammelt, wodurch 0.12 g (68.4$) des Imidazols als HCl-SaIz erhalten wird. Schmp. 201-202⁰C (Zers.).

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.7 (m, 4H), 6.45 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.5 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.87 (m, IH), 1.8-0.7 (m, 9H). ^:

HRMS 28h.1515 (M⁺) Ber. als C₁₇H₂₀N₂O₃ 284.1525 BEISPIEL 34

3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (2.25 g, 839 mraol) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 in das Arainonitril (2.36 g, 91.3%) umgewandelt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7-3-7.05 (m, 6H), 6.85 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.7 (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 3-45 (dd, 2H, J=13Hz, J=7Hz), 3-25 (dd, 2H, J=13Hz, J=3Hz), 2.6 (s, 3H).

BEISPIEL 35 2-Methylamino-2-[3-(indan-2-yloxy)-4-

methoxyphenyllethylaml η

Das Arainonitril von Beispiel 34 (2.25 g, 7.3 ramol) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 reduziert, um das Diamin (1.5 g, 65.5/1) als klares viskoses OeI zu bilden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.3-7.1 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3-5 (m, 1H), ΙΛ5 (dd, 2H, J=13Hz, J=7Hz), 3.25 (dd, 2H, J=13Hz, J=3Hz), 2.87 (m, 2H), 2.4 (bs, 3H).

BEISPIEL36

1-Methyl-5-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxy-

phenyl)-2-lmidazolidlnon

Das Diarain von Beispiel 35 (I.50 g, 4.8 mmol) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 4 in das Imidazolidinon (126 mg, 37mmol, 7.75Jl) umgewandelt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.3-7.2 (m, 4H), 6.9 (m, 3H), 5.3-5.2 (m, 1H), 5.0 (bs, 1H), 4.54 (m, 1H), 3-9 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.45 (dd, 2H, J=13Hz, J=7Hz), 3-3 (m, 1H), 3.25 (dd, 2H, J=13Hz, J=3Hz), 2.75 (s, 3H).

2»Ο 3

BEISPIEL 37 alpha~N-Methylamino-3-(exo-tricyclo[5.2.1.O²'⁶]-

dec-S-yloxyj-U-methoxybenzol-acGtonitril

Der 3-Exo-tricyclo[3·2.1.0 ' ]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd-Reaktant (1.28 g, 4.47 mmol) wird in 60 ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (271 mg, 5.6 mmol) und Methylamin-hydrochlorid (370 mg, 5.6 mmol) behandelt. Es wird 20 ml Wasser zugesetzt, um das Reaktionsgemisch homogen zu machen. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wird durch Verdünnung mit 250 ml Ether aufgearbeitet, mit 2 χ 100 ml Wasser, 1 χ 100 ml Phosphatpuffer von pH 7 und 1 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über NapSOh getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.13 g (78f) des Metliylamino-nitrils als viskoses OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.7 (m, 3H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (a, 3H), 2.55 (s, 3H)_f 2.3-0.8 (o, HH).

Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise aus dem geeigneten Reaktanten hergestellt:

alpha-N-Methylamino-3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril in 89.4JIgUr Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.1-6.81 (m, 3H), 4.7 (bs, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.8-1.0 (m, 14H).

BEISPIEL 3a 2-Methylanino-2-[3-(exo-tricyolo[5.2.1.0²'⁶]dec-

8-yloxy)-4-methoxyphenyl)ethylamin

Das Titel-methylaraino-nitril von Beispiel 37 (1.94 g, 5.95 mmol) wird in 60 ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (29.75 mraol) als Lösung in 150 ml trockenem Toluol zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsinischung 4 Stunden bei -78⁰C gerührt und dann wird die Reaktion raii 65 ml einer gesättigten Lösung von Natrium-Kaliumtartrat abgebro-

- 42 - 2^03 19

chen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500 ml Ethylether verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die verbleibende wässrige Schicht wird mit NaCl gesättigt und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 100 ml gesättigtem Na-K-tartrat und 1 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über K₂CCU getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.8 g (92<) des Exo-Isomers des Diamins als gelbes viskoses OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 .MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.65 (m, 3H), »1.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (m, 1H)₉ 2.8 (n, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.4-0.8 (m, 14H).

Das Endo-Isomer wird in ähnlicher Weise aus dem Endo-methylamino-nitril-Isomer von Beispiel 39 hergestellt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.8 (m, 3H), 5.7 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.0-1.0 (m, 19H).

BEISPIEL 39

8-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imldazolidinon Das Titel-diamin von Beispiel 38 (1.8 g, 5-45 mmol) wird in 125 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Ν,Ν-Carbonyldiimidazol behandelt und 40 Stünden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 300 ml Ether verdünnt und mit 2 χ 100 ml Wasser, 1 χ 0.05Ν NaOH, 1 χ 0.5Ν HCl, 1 χ 100 ml Wasser und 1 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₁, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an SiO₂ (32-64) mit 50J Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel ^t1Flash"-chrooatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, wodurch 625 mg (32JO des Imidazolidinons (Endo-Isomer) als weisser Feststoff erhalten werden. Schmp. 168-170⁰C.

Analyse Ber. als C₂₁H-JgN₂O,:

C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86.

Gef.: C, 7O.5M; H, 7.92; N, 7.97.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.85-6.7 (η, 3H), 5.15 (bs, 1H), 4.4 (ο, 1H), 4.12 (η, 1H), 3.8i (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.2-0.8 (m, IHH).

HRMS 356.2155 (M⁺) Ber. als C₂₁H₂₈N₃O₃ 356.2100.

Der isomere Tricycloalkylether wird in gleicher Weise aus dem isomeren Diamin von Beispiel 40 in 20.7$iger Ausbeute hergestellt:

Schmp. 149-152⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.8 (m, 3H), 5.15 (bs, 1H) 4.65, (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.8-1.0 (m, 14H).

HRMS 356.2120 Ber. als C₃₁H₂₈N₂O₃ 356.2099. Analyse Ber. als C₂₁H₂₈N₃O₃:

C, 70.761 H, 7.92; N, 7.86. Gef.: C, 70.72; H, 7.86} N, 7.79.

BEISPIEL 40 alpha-N-Methylamino-3-(endo-trieyclo[5.2.1.0²'⁶]-

dec-4-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

Das Aminonitril wird gemäss dem Verfahren von Beispiel ³⁷ aus dem entsprechenden tricyclischen Isovanlllinether in 95.4£iger Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.0-6.7 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 4.65 (bs, 1H), 3-87, 3.85 (s, 3H), [2-Methoxyle], 2.5 (bs, 3H), 2.2-8.5 (m, 14H).

BEISPIEL 41

2-Methylamino-2-(3-(endo-tricyclo[5.2.1.0²ⁱ⁶]- dec-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 38 wird das Diamin aus

dem Aminonitril von Beispiel 40 hergestellt.

2^03 1 9

¹H-NMR (300 MHz₁ CDCl₃): delta 6.8-6.7 (m, 3H), 4.75 (D₁ 1H), 3.78 (3, 1H), 3-38 (D, 1H), 2.8 (ο, 2H), 2.3 (a, 3H), 2.4-0.9 (α, IUH) -

BEISPIEL 42

4-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon Das Imidazolidinon wird gemäss dem Verfahren von Beispiel aus dem Diamin von Beispiel 41 in 7.2$iger Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.8-6.7 (m, 3H), 5.75 (bs, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (a, 1H), 3.28 (a, 1H), 2.65 (a, 3H), 2.3-0.9 (d, 14H).

¹³C-NMR (75.4 MHz, CDCl₃): delta 163.2, 150.8, 147.8, 131.8, 120.0, 114.5, 112.4, 82.5, 62.8, 56.2, 47.6, 46.2, 40.4, 37.7, 31.8, 28.8, 28.5 (17 Linien). Elementaranalyse:

Gef. C, 69.74} H, 7.93? N, 7.48. Ber. C, 70.75; H, 7.91? N, 7.86.

BEISPIEL 43 alpha-Formyl-(3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetonitril

3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzyl-cyanid (1.2 g, 4.6 mmol) und Ethylformat (2 öl) werden in 10 ml Benzol gelöst. Dazu wird portionsweise Natriumhydrid [50%ig in OeI] (O.39 g, 8.2 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsuischung wird während 1.5 Stunden auf 4O⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 3 ml Ethanol und 20 ml Hexane verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, in Wasser suspendiert und mit IN HCl angesäuert. Das Produkt wird mit 3 x 20 ml Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetat-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 0.62 g (47%) der Formyl-Verbindung als dickes gelbes OeI erhalten wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.4-6.7 (m, 4H), 4.25 (α, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

2 8 ο 3 f 9

In gleicher Weise werden die folgenden alpha-Formyl-cyanide aus geeigneten Vorprodukten von Benzylcyanid-Derivaten hergestellt:

alpha-Formyl-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyljacetonitril in 68.2iiger Ausbeute als eine 7:3 Mischung von Endo:Exo-Isomeren.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OH): delta 7.2-7.0 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.5 (m, 0.7H), 4.1 (m, 0.3H), 3-7 (bs, 3H), 2.6-1,0 (m, 10H).

alpha-Formyl-[3-(indan-2-yloxy)-1-methoxyphenyl]acetonitril in 60$iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.8 (m, 1H), 7.3 (m, 1H)₁ 7.2-7.1 (a, 4H), 6.9 (m, 3H)₁ 5.15 (m, 1H), 3.8 + 3-77 (3, 3H), 3.4-3.1 (m, HH).

alpha-Formyl-[3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetonitril in 71.8>iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 7.3-7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 4.6 (ο, 1H), 3-9 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

BEISPIEL 44 alpha-Aminomethylen-[3-(exo-bicyclo[2.2.1 ]-

hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)acetaldehyd Mit Wasser gewaschenes Raney-Nickel im Ueberschuss wird zu einer Lösung der Titel-Formyl-Verbindung von Beispiel 43 (0.53 g, 1.81 mmol) in 20 ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung w*rd 7 Stunden unter 40 psi hydriert und durch Celite filtriert, das danach mit Ethanol gewaschen wird. D. 9 F.'ltrat tird im Vakuum eingeengt, wodurch 0.47 g (89.9%) des Imin-aldehyds als OeI erhalten wird. Dieses Material besteht aus einer Mischung von Irainaldehyd und Enarainaldehyd. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)S delta 9.6 (d, J₌4Hz) - 9.1 (bs, 1H), 7.2-6.6 (a, 4H), 5.1 (bs, 1H), 4.2 (m, 1H), 3-<35 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H).

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise aus geeigneten Reaktanten als tautom*re Mischungen hergestellt:

Eine etwa 7:3 Mischung von Endo/Exo-Isoraeren von alpha-Aminoraethylen-[3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyljacetaldehyd in 83.3$iger Ausbeute;

alpha-Aminon.ethylen-(3-(endo-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetaldehyd in 84Jiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 9.5 + 9.0 (bs, 1H), 6.9 (m, 3H), 5.4 (bs, 1H), 4.6 (n, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.6-1.0 (m, 10H);

alpha-Am.inomethylen-[3-(indan-2-yloxy)-4-Diethoxyphenyl]· acetaldehyd in 84.6jiiger Ausbeute.

¹H-NMR (300 KHz, CDCl₃): delta 9-5 + 9.C (bs, 1H). 7.2-7.1 (m, 4H), 5.9 (m, 3H), 5.3 (bs, 1H), 5.1 (bs, 1H)₁ 3-8 (s, 3H), 3.1 (a, 4H).

BEISPIEL

alpha-N-Methylamino^-methoxy^-nitrobenzol-

acetonitril

Das Arainonitril wird geraäss dem Verfahren von Beispiel 37 aus 4-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd (25.80 g, 142.4 raraol) hergestellt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, wodurch 31.20 g (99$) des Produkts ernalten werden.

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): delta 7-8-7.2 (η, 3H), 5.0 (bs, 1H).

BEISPIEL 45

2-Methylarolno-2-(4-methoxy-3-nitrophenyl)ethylanln Das Aminonitril von Beispiel 44 (15 g, 67.81 mmol) wird in 150 ml Toluol gelöst und auf -78⁰C gekühlt. Dazu wird Dibal-H (181 ml, 27.1.2 mmol) als eine 1.5 molare Lösung in Toluol

- 47 - 2 ö o 3 ί 9

zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei -78 C gerührt, auf O⁰C erwärmt und die Reaktion mit 150 ml Wasser unterbrochen. Der pH wird rait ^N HCl auf 2 eingestellt und es wird mit 2 χ 50 ml Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 25figer NaOH-Lösung auf pH 12 eingestellt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert, über MgSO₁. getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 11.0 g (72ί) des Nitrodiamins als dunkelbraunes OeI erhalten werden. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

BEISPIEL .46

1--Hethyl-5-(U-methoxy-3-nit;rophenyl)-2-imidazolidinon Das Nitroimidazolidinon wird durch das Verfahren von Beispiel 38 aus dem Nitrodiamin von Beispiel 45 (11 g, ^]l8.88 mmol) hergestellt, wodurch 1.51 g (37%) des Produkts als hell-orangefarbiger Feststoff erhalten werden.

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): delta 7.7-7.0 (m, 3H), H.5 (m, 'H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.6 (s, 3H).

BEISPIEL 47

1-Methyl-5-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-imidazolidinon Platinoxid (0.135 g) wird in 1 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Dazu wird das Nitroimidazolidinon von Beispiel 50 (M.51 g, 17.95 mmol) als Lösung in 30 ml Methanol zugesetzt. Das Volumen der Reaktionsmischung wird mit Methanol auf 200 ml gebucht und wird während 45 Minuten unter 50 psi H₂-DrUCk auf einen Parr-Schüttler gebracht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Reaktionsrai3chung wird im Vakuum eingeengt, wodurch ein OeI erhalten wird, das in Ethylacetat neuerlich gelöst, mit 1N NaOH-Lösung gewaschen, übir MgSO₁₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt wird, wodurch das rohe Anilin als OeI erhalten wird, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃). delta 6.7 (m, 3H), 5.6 (bs, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3-7 (m, 1H), 3.2 (ra, 1H), 2.6 (s, 3H).

2«03 (9

BEISPIEL 48

1-Methyl-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylaraino)-

4-methoxyphenyl)-2-imidazolidinon

Das Anilin von Beispiel 51 (3.07 g, 17.95 mmol) wird in 60 ml Eisessig gelöst und dazu wird Norcampher (2.37 g, 21.54 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 5⁰C gekühlt und mit Natrium-cyanoborhydrid (1.36 g, 21.5¹I mmol) versetzt. Die Reaktionsraisehung wird auf Eis gegossen und der pH mit 1N NaOH-Lösung auf 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, über MgSO₁₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes OeI erhalten wird, das an SiO₂ mit Ethylacetat als Elutionsmittel "Flash"-chroiaatographiert wird. Die geeigneter Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch eine weisse Paste erhalten wird, die mit Ether verrieben 0.57 g (10J) des Produktes al3 weissen kristallinen Feststoff liefert. Schmp. 17i-174°C.

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): delta 6.75-6.5 (ι· , 3Η), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3-25 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.6-2.0 (m, 3H), 1.8-1.2 (m, 6H), 0.85 (m, 1H).

Elementaranalyse:

Gef. C, 68.98; H, 7.40; N, 13.41. Ber. C, 68.03; H, 7.99; N, 13.37.

HRMS 315.1948 (M⁺) Ber. als C₁₈H₂₃N₃O₂ 315.1946.

BEISPIEL ⁵⁰ Ethyl-3-[ 3-^^010(2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-2-carbethoxypropenoat

Der Aldehyd 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (5.0 g, 0.02 mol), Diethylraalonat (3.21 g, 0.02 raol) und Piperidin werden in Toluol gelöst und 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsraischung wird gekühlt, im Vakuum eingeengt und das erhaltene OeI wird in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wird mit gesättigter NH^ci-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 6.56 g (84.5$) des Diester-Produkts als 7:3 Endo/Exo-Isomeren-Mischung erhalten werden.

¹K-NMR (300 MHz, CDCl,,): delta 7.6 (m, 1H), 7.2-16.7 (m, 3H), 4.5 (m, 0.7H), 4.4-4.1 (m, 5H), 3-85 (bs, 3H), ?.6-1,0 (m, 6H).

BEISPIEL 51 Ethyl-3-(3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-

methoxyphenyl]-3-cyanopropanoat

Der Diester von Beispiel 50. (6.5 g, 0.0167 mol) und Natriumcyanid (0.833 g, 0.017 mol) werden in 75 ml Ethanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird im Vakuum entfernt, der erhaltene Feststoff wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wässrige Schicht wird neuerlich mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschem, über MgSO₁J getrocknet, fitriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4.45 g (77.8$) des Cyanoesters als gelbes OeI erhalten werden, die eine 7:3 Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-Isomeren darstellen.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): delta 6.9-6.75 (m, 3H), 4.6 (ra, 7H), 4.45 (m, 1H), 4.3 (q, 24, J=5Hz), 4.2 (m, 0.3H), 4.1 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8-1.1 (m, 3H).

BEISPIEL 52 3-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy·· phenyl]-i-dlmethylamlno-i-propen-3-on

1_[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-ethanon (1.5 g, 5.81 mmol) wird in 5 ml Tris-dimethylarainomethan gelöst und während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und das Produkt wird 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit HpO und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.1 g (77.3%) des Enarainoketon-Produkts erhalten wird.

¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃): delta 7.7 (d, 1H, 12Hz), 7.5-7o2 (ra, 2H), 7.0-6.7 (m, 1H), 5.65 (d, 1H, 12Hz), 4.8-1.1 (m, 1H), 3.95 (bs, 3H), 3.0 (s, 6H), 2.9-1.0 (m, 10H).

In gleicher Weise wird aus geeigneten Reaktanten 3-[ (3-Incian-2-yloxy)-1-methoxyphenyl]-1-dimethylamino-1-propen-3-on in 71.8Jiger Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃): delta 7.8-6.6 (m, 8H), 6.7 (d, 1H, J=12Hz), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, UH), 2.8 (bs, oH).

Claims (2)

ERFINDUNGSANSPRUCHE

1.
mel

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-

(I-a)

worin R¹ eine Polycycloalkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, R² Methyl oder Ethyl, R³ Wasserstoff, (C_{1 q})-Alkyl, (^C2_5)-Alkenyl, Benzyl oder Phenethyl und R Wasserstoff (^C1_5)-Alkyl, (C|_(j)-Alkanoyl, gegebenenfalls mit einer basischen Gruppe, oder Benzoyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

(V)

worin jedes von R¹, R², R³ und R wie oben definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von NjN'-Carbonyldiimidazol oder 1,1-Carbonyldi-i,2,H-trlazol bei einer Temperatur von 2O⁰C bia 65⁰C cyclisiert wird und erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel (V), worin mindestens eines von R-alkyliert wird.

und R Wasserstoff ist, acyliert oder

2_% Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl oder Indan-2-yl, jedes von R² und R³ Methyl und R⁴ Wasserstoff sind.