DK165445B - Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning - Google Patents

Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning Download PDF

Info

Publication number
DK165445B
DK165445B DK060887A DK60887A DK165445B DK 165445 B DK165445 B DK 165445B DK 060887 A DK060887 A DK 060887A DK 60887 A DK60887 A DK 60887A DK 165445 B DK165445 B DK 165445B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridinyl
amino
alkyl
group
piperazinyl
Prior art date
Application number
DK060887A
Other languages
English (en)
Other versions
DK60887A (da
DK165445C (da
DK60887D0 (da
Inventor
Peter Edward Cross
Roger Peter Dickinson
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of DK60887D0 publication Critical patent/DK60887D0/da
Publication of DK60887A publication Critical patent/DK60887A/da
Publication of DK165445B publication Critical patent/DK165445B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165445C publication Critical patent/DK165445C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Respiratory Apparatuses And Protective Means (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i
DK 165445B
Denne opfindelse angår visse piperazinylpyridin- og pipe-razinylimidazol-forbindelser, der er nyttige som anti-arytmiske midler, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse til fremstilling 5 af lægemidler med antiarytmisk virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen forlænger varigheden af virkningspotentialet i hjertemuskel og ledningsvæv og forøger derved upåvirkeligheden for præmature stimuli.
10 Således er de Klasse III antiarytmiske midler ifølge Vaughan Williams' klassifikation (Anti-Arrhythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). De er effektive i atrier, ventrikler og ledningsvæv både in vitro og in vivo og derfor nyttige til forhindring og behand-15 ling af en lang række forskellige ventrikulære og supra-ventrikulære arytmier, inklusive atrial og ventrikulær fibrillation. Da de ikke ændrer den hastighed, hvormed impulser ledes, har de mindre tilbøjelighed end for tiden anvendte lægemidler (mest Klasse I) til at- udløse eller 20 forstærke arytmier og frembringer også mindre neurologiske bivirkninger. Nogle af forbindelserne har også nogen positiv inotrop aktivitet og er derfor særlig gavnlige hos patienter med skadet hjertepumpefunktion.
25 Opfindelsen tilvejebringer piperazinderivater med formlen 30 hvori "Het" betyder (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt (C^-C^)alkyl og amino, (b) en 2-pyri-dinylgruppe substitueret med en aminogruppe eller (c) en 35 2-imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (-C^)alkylgrupper, 2
DK 165445 B
R betyder (a) -NHS02R3, hvor R3 er (C,-^) alkyl, (Cg-Cy )cycloalkyl eller -NR1R3, hvor R^ og R hver for sig er H eller (^-^)alkyl, (b) -S02NR1R2, hvor R1 og R2 er som defineret ovenfor, (c) nitro, (d) amino eller (e) 5 acetamido, og X er en gruppe med formlen -(CH9) -, hvor m er et helt Z lu tal fra 1 til 4, -C0(CHo) - eller -CH(0H)(CHo) -, hvor n er 1, 2 eller 3, 10 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
De forbindelser med formlen (I), hvori R er nitro, amino eller acetamido, er syntesemellemprodukter foruden at 15 være antiarytmiske midler.
Forbindelser svarende til formlen (I), men hvori "Het" er en 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe substitueret med en nitrogruppe eller et N-oxid deraf eller en 2—, 3- eller 4- 20 pyridinylgruppe substitueret med en gruppe med formlen -NHCOO(C^-C^ alkyl), er nyttige som syntesemellemprodukter.
-ff
En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen (I) er 25 de, hvori "Het" er en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt (C^-C^)alkyl og amino, R er valgt blandt (a) -NHS0oR3, hvor R3 er (C.-C.)alkyl, (C«-C„)cycloalkyl 4 2 1 z 4 o / eller -NR R , hvor R og R hver for sig er H eller 12 12 30 (C^-C^)alkyl, (b) -S02NR R , hvor R og R er som define ret ovenfor, (c) nitro og (d) amino, og X er en gruppe med formlen - (CH0) , hvor m er et helt tal fra 1 til 4, z m -C0(CHo) - eller -CH(OH)(CH0) -, hvor n er 1, 2 eller 3.
Z Π Z Π 35 I et alternativt aspekt er "Het" fortrinsvis valgt blandt (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt er substitueret med en amino- eller methylgruppe, (b) en 2-py-
DK 165445B
3 ridinylgruppe substitueret med en aminogruppe, og (c) en 2-imidazolylgruppe substitueret med en methylgruppé.
3 3 R er fortrinsvis valgt blandt (a) -NHSO^R , hvor R er 5 (C^-C^)alkyl eller -N(C1-C4alkyl)2, (b) -SO^HR1, hvor R1 er H eller (C^-C^alkyl, (c) nitro, (d) amino og (e) acetamido.
X er fortrinsvis -CEL,-, -(CH2)2-, -COCH2~, -CO(CH2)2-, 10 -CH(0H)CH2- eller -CH(0H)(CH2)2“·
Specifikke eksempler på R er -NHSC^CH^, -NHSC^C^Hg, -nhso2n(ch3)2, -so2nh2, -so2nhch3, -no2, -nh2 og -NHCOCHg.
15
Specifikke eksempler på "Het" er 3-pyridinyl, 4-amino-3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-amino-4-pyridinyl, 4-amino-2-pyridinyl og 1-methy1-imidazol-2-y1.
20 "Het" er fortrinsvis 4-pyridinyl, 2-amino-4-pyridinyl eller 4-amino-2-pyridinyl. X er fortrinsvis -C0CH2- eller -CH(0H)CH2-. R er fortrinsvis -NHSC^CHg, -SOjNH^ eller -so2nhch3.
25 "Het" er mest foretrukket 4-pyridinyl. X er mest foretrukket -COCH2- eller -CH(0H)CH2-. R er mest foretrukket -nhso2ch3.
30 Den mest foretrukne forbindelse med formlen (I) har formlen f~\ r~\ /r\ ch3so2nh-^ y—ch(oh)ch2-n n—n — di) -35
Hvor forbindelser med formlen (I) har et optisk aktivt center, inkluderer opfindelsen både de adskilte og ikke- adskilte former.
4
DK 165445B
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med 5 formlen (I) inkluderer syreadditionssalte dannet ud fra syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydro-chlorider, hydrobromider, hydroiodider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, 10 acetater, maleater, fumarater, lactater, tartrater, citrater, gluconater, benzoater, methansulfonater, benzensul f onater og p-toluensulfonater. Nogle af forbindelser- 3 ne, f.eks. de, hvori R er alkyl eller cycloalkyl, kan også danne metalsalte, især jordalkalimetal- og alkalime-15 talsalte. De foretrukne metalsalte er natrium- og kaliumsaltene. Alle saltene kan fremstilles ved konventionel teknik.
Til bedømmelse af forbindelsernes virkning på atrial upå-20 virkelighed monteres højre hemiatrier fra marsvin i et bad indeholdende fysiologisk saltopløsning, og den ene ende forbindes med en krafttransducer. Vævene stimuleres ved 1 Hz under anvendelse af feltelektroder. Den effektive refraktærperiode (ERP) måles ved indførelse af præma-25 ture stimuli (S2) efter hver 8. basisstimulus (S^.
koblingsintervallet forøges gradvist, indtil S2 reproducerbart udløser et propageret respons. Dette defineres som ERP. Den koncentration af forbindelse, som kræves til at forøge ERP med 25% (ED25) bestemmes derpå.
30 På denne måde bestemtes ED^ for en række forbindelser ifølge opfindelsen fremstillet i de følgende eksempler: 35 5
DK 165445 B
Eksempel ED2^(M) 1 1,0 x 10"6 2 1,25 x 10"6 5 7 5,3 x 10~5 8 2,2 x 10~6 9 5,0 x 10“6 10 1,6 x 10“6 11 2,0 x 10-5 10 13 2,2 x 10“5 14 1,4 x 10~5 15 9,0 x 10"6 18 4,0 x 10~5 20 1,1 x 10~5 15 22 5,0 x 10~5 24 1,8 x 10“5 27 3,4 x 10-6
Med hensyn til inotrop aktivitet har specielt forbindel-20 serne fra eksempel 10 og 20 vist sig at forøge kontraktionskraften af marsvinehemiatriet.
ERP måles også i højre papillærmuskler fra marsvfh inkuberet i fysiologisk saltopløsning. Musklerne stimuleres 25 ved den ene ende under anvendelse af bipolære elektroder, og det propagerede elektrogram registreres ved den modsatte ende via en unipolær overfladeelektrode. ERP bestemmes som oven for under anvendelse af ekstrastimulus-teknikken. Ledningstiden opnås ud fra et digitalt oplag-30 ringsoscilloscop ved måling af intervallet mellem stimu-lusartefaktet og elektrogrammets top (dvs. den tid, det tager for impulsen at løbe igennem musklens længde).
Atriale og ventrikulære ERP'er måles også i anæstetisere-35 de eller vågne hunde ved ekstrastimulus-teknikken, medens atriet eller den højre ventrikel paces med konstant hastighed .
DK 165445B
6
De antiarytmiske forbindelser med formlen (I) kan indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standard-5 praksis. De kan indgives både til patienter, som lider af ary tmier og også profylaktisk til dem, som er tilbøjelige til at udvikle arytmier. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler, enten alene eller 10 i blanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler.
De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intra-muskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som 15 kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isoto-nisk.
Til indgivning hos mennesket ved kurativ eller profylak-20 tisk behandling af hjertetilstande, såsom ventrikulære og supraventrikulære arytmier, inklusive atrial og ventriku-lær fibrillation, forventes det, at orale doseringer af de antiarytmiske forbindelser med formlen (I) vil·* være i området 1-75 mg dagligt, indtaget i op til 4 delte doser 25 pr. dag for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). Doseringer til intravenøs indgivning vil forventes at være i området 0,5-10 mg pr. enkeltdosis efter behov. En alvorlig hjertearytmi behandles fortrinsvis ad i.v. vej for at fremkalde en hurtig omdannelse til den normale rytme.
30 Således kan individuelle tabletter eller kapsler for en typisk voksen patient indeholde 1-25 mg aktiv forbindelse i en egnet farmaceutisk acceptabel bærer. Variationer kan forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand, som det vil være kendt for medicinske behand-35 lere.
DK 165445 B
7 Således angår opfindelsen også et farmaceutisk præparat, som er særegent ved, at det indeholder en antiarytmisk forbindelse med formlen (I) som defineret ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et far-5 maceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Forbindelserne og præparatet ifølge opfindelsen kan anvendes ved en fremgangsmåde til forhindring eller reducering af hjertearytmier hos et menneske, hvorved mennesket 10 indgives en effektiv mængde af en antiarytmisk forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller af et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.
15 Opfindelsen angår yderligere antiarytmiske forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemidler.
Opfindelsen angår også anvendelsen af en- antiarytmisk 20 forbindelse med formlen (i) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier.
C
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) kan 25 fremstilles ad de følgende reaktionsveje: 1 35
DK 165445 B
8 (1) Denne reaktionsvej kan belyses skematisk som følger: P- X-Q ,__ / \ ^-aee -7 ^_/ C Z-i.XΪ (IV} (r) 10 hvor R, X og Het er som defineret for formel (I), og Q er en fraspaltelig gruppe, såsom Br, Cl, -OCC^C^-C^ alkyl) eller -0C02phenyl (hvor phenylgruppen eventuelt er sub-15 stitueret, f.eks. med (C^C^)alkyl, fortrinsvis methyl).
Q er fortrinsvis Br eller -OSC^CH^. Q er mest foretrukket Br.
Reaktionen gennemføres typisk i et egnet organisk opløs-20 ningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller N,N-dimethyl-formamid, og ved en temperatur på fra stuetemperatur (ca.
20 °C) op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, og fortrinsvis i området 20-100 °C. Tilstedeværelsen af en yderligere base (syreacceptor), såsom triethyl-25 amin eller natriumhydrogencarbonat, er ønskelig. Efter at reaktionen er udført, kan produktet isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
Udgangsmaterialer med formlerne (III) og (IV) er enten 30 kendte forbindelser eller kan fremstilles konventionelt, f.eks. som følger: 35
DK 165445 B
9 (a) ^Tv Hal. (CH2) nCOHal {CH 2} r.hai 5 J jl Alcl3 j ! ?' (Hal = Cl eller Br) 10 (b) _ rnpt: ^ *3 C0CH,3r i 11 Bromering n i[ -> ,A^ 15 ‘
Bromeringen kan udføres konventionelt, f.eks. under an-2o vendelse af Br2/CHCl3/benzoylperoxid (eller en anden friradikalinitiator), Br2/dioxan/ether eller pyridinium-bromidperbromid/eddikesyre.
•C
(c) 25 fci eller
(CH2)mOH (CH2)mJ
\ if' S0C12 30 Λ-J -> L J ( ?v eller PBr3 V Br 35 10
DK 165445B
(d) {CH2} m0H (Ci2}rf80^!
5 I. J . I I
NH2/^n// pyridir.
O *« 10 (e) Når R ikke er amino: 15
(CL,) CK
~ 31 Ώ3302α1 ΐ i --—->. i ία. Μ f ί 20 (f) 25 ^ N—\ ^ ^ Vy_ Br + piperazin -¾0¾ ^ y— >/_^IH 1 35
DK 165445B
ii · (g) (crc4 ^1^3 - HN yræ-^ (C, -cd »Tc/DNB-C-M7 Wo w ‘ II w 5 I 3 i
(i) NH^CH^CE (OEt) y/' -JrCH-I
Πί /~\ . P^idin. s · ^
Ni "" Nv ,m <:---—-; (C, alkyl) 2JBNC—NT >T-CHC\. I" I \-/ »"/g^Q ~ · I N-/ 10 Ν'"'-4 ^-a3
Andre imidazoler kan fremstilles på lignende måde under anvendelse af HSCN eller en acetal substitueret med al-15 kyl på de passende carbonatomer.
(h) yc7 yo X_ y=°3 jl 20 ! -f· =1 - ?i?®:a2ir. -^ 1 4—:/ k I X* C 4 r\ ** iIC2 25 -v- Pvridin N'^’N / \ , + -perazm ± | -fL-. / MH 1 35
DK 165445 B
12 og (i) 5 COΜΗΝΗ- CONHNH, 2 / f , Hal J-bynxylpi^j^ j^/Λ oh W W 2"‘ I eii) HNO- 10 »HCCOiC.-C, .1*1) ^_/-v; ^>< /-s '·'·" L : \ ;<£l Debenzylering | —jj-N sCH-?h / \_/ ^ > V 2 f- ^ yr \—- (f.eks. H2/Pd eller 15 HC02H/Pd) 20
Udgangsmaterialer med formlen (III), hvori X er
•S
—CH(OH)(CH2)n~ » kan fremstilles ved den konventionelle 25 reduktion af ketoner, hvori X er -CO(CH2)n-, f.eks. under anvendelse af NaBH4 eller H2/Pd/C. Anvendelse af NaBH4 foretrækkes, hvis man ønsker at undgå reduktion af nitro til amino. 1 35 13
DK 165445B
(2) Denne er beslægtet med reaktionsvej (1) ovenfor og belyses skematisk som følger: 5 / \
/-\ ^v^X—S N-Z
+ HN N-Z --> ^-' ^—/ aV (vi) 10 (III) (V)
Afbeskyttelse
\K
.X— / Ni-riet n x_/ V\tH
- 0 w — ,ø w R (VII) 20
Mellemprodukterne med formlen (VI) og (Vil) er også hidtil ukendte forbindelser.
'«4Γ I de ovenstående reaktionsligninger er R, x og "Het" som 25 defineret for formel (I), Q er en fraspaltelig gruppe [se reaktionsvej (1)], Q1 er en fraspalteiig gruppe (fortrinsvis Cl, Br eller I), og Z er en aminobeskyttende gruppe, f.eks. benzyl, acetyl eller formyl.
30 Det første trin udføres under lignende betingelser som den, der er beskrevet for reaktionsvej (1). Den efterfølgende afbeskyttelse kan udføres konventionelt, f.eks. ved anvendelse af H2/Pd/C, når Z er benzyl, eller ved hydrolyse (f.eks. under anvendelse af vandig saltsyre under 35 tilbagesvaling), når Z er acetyl eller formyl.
DK 165445 B
14
Det afsluttende trin, dvs. omsætningen af piperazinen med den substituerede heterocycliske forbindelse, kan også udføres konventionelt, typisk ved udførelse af reaktionen i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. amylalkohol 5 eller Ν,Ν-dimethylformamid, ved op til tilbagesvalingstemperaturen, og igen fortrinsvis i nærvær af en yderligere base, såsom natriumhydrogencarbonat.
Til opnåelse af slutprodukter, hvori X er -CH(0H)(CHo) -, 10 er det ofte hensigtsmæssigt at starte med en forbindelse med formlen (III) hvori X er -C0(CH2 )n~, og reducere denne, f.eks. med NaBH^/I^O, før af beskyttelsen. Når Z er acetyl eller formyl, udføres afbeskyttelsen simpelt hen ved syrning af opløsningen indeholdende det reducerede 15 mellemprodukt.
(3) Forbindelser, hvori X er -CH(0H)(CH2)n~, fremstilles mest hensigtsmæssigt ved reduktion af de tilsvarende, ketoner, hvori X er -C0(CH2)n-, idet foretrukne reduktions-20 midler er NaBH^ eller H2/Pd/C. Reaktionsbetingelseme er konventionelle. F.eks. udføres reaktionen med natrium-borhydrid typisk i ethanol under opvarmning til tilbagesvalingstemperaturen. Natriumborhydrid anbefales, -«når der ikke kræves reduktion af en nitrosubstituent.
25 1 35
IS
DK 165445B
(4) Nogle af forbindelserne med formlen (I) kan også fremstilles ud fra de til-svarende forbindelser, hvori R er -NH2, f.eks. som følger: 5 x —>/ Y-Het (C1-C4) aUcyl.so2)2o • j jf j eller R^SC^.Qr hvor RJ = kj \ (C1-C4) alkyl, (C3-C7) 10 Νΐί2 (ΊΆ) \ cycloalkyl, -N(Ci-C4 / \ alkyl)2 eller /S02(NH2)2 \ _NH(Cl_C4) alkyl).
/ (f.eks. i \ (typisk udført i pyridin).
/ dioxan under \ 15 / tilbagesvaling) \ f j \N-net NV^SO^MK^^/ jl II ‘ ^^ (13) (IC) 25 hvor X og Het er som defineret for formel (I), og Q er en afgående gruppe, fortrinsvis Cl. 1 35
DK 165445 B
16
Forbindelser med formlen (IA) er hensigtsmæssigt tilgængelige som følger: 5 , J/ W x-Q + Hi/ "\-Het -—-1 “tXzJ \_/ [Q er en egnet afgående gruppe, f.eks. Br.] ^ i0 —— (q) j ~~\ ,,jry.Het /~aet (IA) (ID) 15
Trin (a) udføres fortrinsvis i nærvær af en base (f.eks.
NaHCC>3)? og trin (b) udføres ved reduktion, typisk under anvendelse af H2/Pd/C eller ved kemiske midler, f.eks.
20 metal/syre.
Aminophenylforbindelserne med formlen (IA) kan også fremstilles ved hydrolyse af de tilsvarende acetamido-phenylderivater under anvendelse af f.eks. vandig salt-25 syre under opvarmning.
(5) Denne reaktionsvej minder om reaktionsvej (1) ovenfor, men frembringer kun forbindelser, hvori X er -CH(OH)CH2~, og belyses som følger: 30 35 17
DK 165445 B
f^V- /~\ CbH) C*2»3™et
A. J \_/ AA
R - R
5 (VIII) (iv) (¾) · 10 Reaktionen kan igen udføres på konventionel måde, typisk i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Efter reaktionen kan produktet isoleres og renses konventionelt .
15
Ved en modifikation af denne reaktionsvej kan styrenoxi-det (VIII) omsættes med en N-beskyttet piperazin med formlen (V) (se reaktionsvej 2) hvorpå de efterfølgende trin er som for reaktionsvej (2).
20 (6) De forbindelser med formlen (I), hvori "Het" er en aminosubstitueret 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe, kan også fremstilles ved reduktion af de tilsvarende? nitro-pyridinylforbindelser, f.eks. ved katalytisk hydrogene- 25 ring, f.eks. under anvendelse af I^/Pd/C. De tilsvarende nitropyridinyl-N-oxider kan også reduceres til de tilsvarende aminopyridinylderivater, typisk ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. K^/Raney-nikkel.
30 Hydrolyse (sur eller alkalisk) af de tilsvarende (C^-C^) alkoxycarbonylaminopyridinyl-derivater, som selv er tilgængelige konventionelt, kan også anvendes til at fremstille aminopyridinyl-forbindelserne.
35 De forbindelser med formlen (I), hvori X er -CCKC^^-/ kan også fremstilles ved Mannich-reaktionen ved omsætning af en forbindelse med formlen (IV) med formaldehyd og en
DK 165445 B
18 forbindelse med formlen 5 7-CCCELj . - (IX) 10
Reaktionen udføres konventionelt. Formaldehydet frembringes typisk ved nedbrydning af paraformaldehyd. Således udføres reaktionen typisk ved opvarmning af reaktanterne til op til tilbagesvalingstemperaturen under sure 15 betingelser i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks.
ethanol. Produktet kan udvindes og isoleres ved konventionel teknik.
Saltene af forbindelserne med formlen (I) kan også frem-20 stilles konventionelt.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. -cr 25 1 35 19 .
DK 165445 B
EKSEMPEL 1 N—{4—· [2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}-methansulfonamid 5 CK3S02NH—/ ^—CCH^3r - n/ \ i ίο I ξ;3μ/ε;οκ J) \\ f~ \ // \\
(ΓΗ,οΟ,ΝΉ—(' V- CCH-N M-\ \J
" \ / - 2 \ / \ / 15
En blanding af l-(4-pyridinyl)piperazin (3,50 g), N-[4-bromacetylphenyllmethansulfonamid (5,74 g), (se procedure 2 i J. Med. Chem., 9, 94, 1966), triethylamin (6 ml) og ethanol (60 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 20 timer. Det faste stof blev frafiltreres, vasket med ethanol, tørret og kromatograferes på silicagel. Elue-ring blev påbegyndt med dichlorraethan, idet eluentpolariteten gradvis blev forøget ved tilsætning af methanol, til der endeligt blev anvendt CH2CI2/CH3OH (4:1). De se-25 nere fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast Stof (4,50 g), smp. 227-233 °C under nedbrydning (fra ethanol).
30 Analyse %: fundet: C 57,86; H 6,00; N 14,75; c18h22n4°3s kræver: C 57,73; H 5,92; N 14,96.
35
DK 165445 B
20 EKSEMPEL 2 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-Pyr idinyl]-1-piperaz inyl)ethyl]-phenyl}-methansulfonamid 5 ch^so-nk—$ V-coca,/ ^i ί Hr w7 - \_y \=/
NaBH4/EtOH
10 V
CH3S07NH CH-CH-j/ \-//
\ / 1 \_I \^J
15
Natriumborhydrid (25 mg) sattes til en opløsning af N-{4-[2-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]-phenyl}me-thansulfonamid (200 mg - se eksempel 1) i ethanol (30 ml) under tilbagesvaling. Opløsningen blev opvarmet un-20 der tilbagesvaling i 3 timer, og der tilsattes yderlige- i m re mængder natriumborhydrid pa 25 mg efter 1 og 2 timer. Opløsningen blev derpå inddampet, og remanensen blev opløst i vand. Der tilsattes 5N saltsyre,· indtil opløsningen var netop sur, og pH-værdien blev indstillet til 7-8 25 ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat. Opløsningen blev ekstraheret flere gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra methan/vand, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (118 mg), smp. 214-6 °C un-30 der nedbrydning.
35 fundet: C 57,17; H 6,53; N 14,83; C18H24N4°3S kræver: c 57,42; H 6,43; N 14,88.
21
DK 165445 B
Analyse %: 5 EKSEMPEL 3 N-{4-[2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}-methansulfonamid 10 (i) N-[4-(2-{methylsulfonyloKy}ethyl)phenyl]methansulfonamid 15 MH, -jf CH,CH,OH - CH.SO.Cl w/ 20 CH3S02NK —CH2CH,0S02CH3
Methansulfonylchlorid (50,4 g) sattes dråbevis til en om-25 rørt opløsning af 2-(4-aminophenyl)-ethanol (27,44 g) i tørt pyridin (300 ml) ved 0 °C. Opløsningen blev omrørt ved 0 °C i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i 2,5 timer. Den blev derpå hældt ud i vand, og det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand, tørret og kry-30 stalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (39,0 g), smp. 136-137 °C.
35 fundet: C 40,59; H 5,22; N 4,93; C10H15N05S2 kræver: C 40'94'* H 5,15; N 4,76.
Analyse %: 22
DK 165445 B
5 (ii) N-{4-[2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl }-methansulfonamid 10 f-\ / \ f~\
CH^SOnNH—(i \\_ CH-CH-OSO-CH- -ί- HN M—( N
' \/ 2 2-. \_/ ^
St3N/HtCS
15 V
./ s\ / \ /-^
CH.SC-NH /'/ 'Λ CH_CK-sN N—/ M
J \_/ Λ_/ Xw' 20
En opløsning af l-(4-pyridinyl)piperazin (1,63 g), N-[4-(2 -methyl sul f ony loxyethy 1) phenyl ] methansulf onamid (2,93 g) og triethylamin (1,01 g) i ethanol (25 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer og derpå inddampet.
25 Den resulterende olie blev opdelt mellem dichlormethan og vand (noget uopløseligt materiale forblev i det vandige lag). Det vandige lag blev vasket med dichlormethan og de organiske lag blev kombineret, vasket med vand og tørret (Na2S04). Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som 30 blev kromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan/methanol (19:1) gav først nogen urenhed efterfulgt af et fast stof, som blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,75 g), smp. 208-210 °C.
35 fundet: C 60,22; H 6,86; N 15,17; C18H24N4°2S kræver: c 59,97; H 6,71; N 15,54.
23
Analyse %;
DK 165445 B
5 EKSEMPEL 4 l-( 4-Pyridinyl] -4-{2- [4-nitrophenyl] -2-hydroxyethyl}pipe-razin 10 / v_ / \ / ^
•I02~f /~ C\—~/CH2 * HN N \ N
\-/ \_/ \—/ 15
"»•OP
ψ- - /Γ“\ / \ _J~\ \=/ * 'W w 20
En opløsning af l-(4-pyridinyl)piperazin (0,247 ep) og 4-nitrostyrenoxid (0,25 g) i ethanol (5 ml) , blev opvarmet 25 under tilbagesvaling i 1 time og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan, og opløsningen blev ekstraheret med 2N saltsyre. Den sure ekstrakt blev gjort basisk (pH 8-9) med natriumhydrogencarbonat, og blandingen blev ekstraheret flere gange med dichlorme-30 than. De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav en olie, som blev kromatograferet på sllicagel. Eluering blev påbegyndt med dichlormethan, idet polariteten gradvis blev forøget til C^C^/CH^OH (9:1). Nogen urenhed blev elueret først, efterfulgt af 35 rent produkt. De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof (0,13 g), smp. 166-167 °C
DK 165445 B
24 (fra dichlormethan).
Analyse %: 5 fundet: C 61,96; H 6,23; N 17,08; C17H20N4°3 kræver: c 62,18; H 6,14; N 17,06.
EKSEMPEL 5 10 1-(4-Pyridinyl]-4-(4-nitrobenzyl)piperazin h/ \j—/ x\ . /} c„ 3t.
\_/ Λ=/ T 2 2 15
MaHC03/Et0H
/~\ ί~^
NO, —V ')— CH,N M-' S
*\=/ 2V_/ \=/ 20
En blanding af l-(4-pyridinyl)piperazin (1,0 g), 4-nitro-benzylbromid (1,32 g), natriumhydrogencarbonat (3,=0 g) og ethanol (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling med 25 omrøring i 5 timer og derpå afkølet og filtreret. Filtratet blev inddampet, og remanensen blev opløst i dichlormethan. Opløsningen blev vasket med vand, tørret (Na2S0^) og inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol 30 (97:3) som elueringsmiddel. Efter eluering af nogen uren hed blev produktet elueret som en olie, der krystalliserede ved henstand. Det faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,57 g), smp. 119-121 °C.
35
Analyse %;
DK 165445 B
25 fundet: C 64,30? H 6,08; N 18,39; C16H18N4°2 kræver: c 64,41; H 6,08; N 18,78.
5 EKSEMPEL 6 1-(4-Pyridinyl)-4-(4-aminobenzyl)plperazln 10 _/~V \ /ΓΛ
SO,—^ y— ca2s M—f M
' - /^d j 15 * " f~\_ / ^
SH2“\=a/-CaJS,wS
20 En blanding af l-(4-pyridinyl)-4-(4-nitrobenzyl)-pipera-zin (0,63 g se eksempel 5) og 5% palladium på kul (0,1 g) i ethanol (20 ml) blev hydrogeneret ved 50 "C og et tryk på 304 kPa, indtil reduktionen var fuldført. ‘Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningen blev inddampet.
25 Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (50:1) som elue-ringsmiddel. De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, og remanensen blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav den i overskriften an-30 givne forbindelse (0,20 g), smp. 222-224 °C.
Analyse %: fundet: C 71,24? H 7,66; N 21,11; 35 C16H20N4 kræver: C 71,61; H 7,51; N 20,88.
EKSEMPEL 7 26
DK 165445 B
N~f4- [4-(4-Pyridinyl )-l-piperazinylmethyl]phenyl}-methan-sulfonamid 5 r\ ΓΛ _Z~\ CH3S02C1 + SH2 10 6 \ ^ // ^ C23S02NH _/ \_/ 15
Methansulfonylchlorid (52 mg) sattes til en omrørt blanding af l-(4-pyridinyl)-4-(4-aminobenzyl)-piperazin (110 mg - se eksempel 6) i tørt pyridin (3 ml), og omrøringen fortsattes i 2 timer. Opløsningen blev inddampet, og re-20 manensen blev opløst i vand. Tilsætning af natriumhydro-gencarbonatopløsning gav et fast stof. Blandingen blev ekstraheret flere gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (^£30^) og inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket 25 gav den i overskriften angivne forbindelse (75 mg), smp.
193-195 °C. 1 35
Analyse %: 27 ·
DK 165445 B
fundet: C 58,78; H 6,50; N 15,96? c17h22n4°2s kræver: C 58,93; H 6,40; N 16,17.
5 EKSEMPEL 8 N-methyl-4-{2-[ 4-(4-pyridinyl )-l~pipera2inyl ] acetyl jben-zensulfonamid 10 CS-KHSOj-^CCH,3r - \ !
15 j St3 VStOH
„ TOcn f~\ / ^ f~\
CH^NHSO--// — CCH-,Ν M-{' N
w 5 2\_y \=/ 20
Behandling af 1-(4-pyridinyl)piperazin (0,56 g) med N-methyl-4-bromacetylbenzensulfonamid (1,00 g) [se OS patentskrift nr. 2 726 264] ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse som hemihy-25 dratet (0,30 g), smp. 174-176 °C,
Analyse %: fundet; C 56,63; H 5,96; N 14,49;
30 Ci8H22N403S
1/2 H20 kræver: C 56,38; H 6,05; N 14,61.
35 EKSEMPEL 9 28
DK 165445 B
N-methyl-4-{l-hydroxy-2-[4-{4-pyridinyl}-l-piperazinyl]- ethyl}benzensulfonamid 5 jT\ * ' - CHOHSO, >'XCi,N S—C * ~~ ! SU3H. ' / ~ 10 v ’ // \\ / \ ^ ^:3neso7 -/ V- c-i (ch) c-:^_/1 15
Behandling af produktet fra eksempel 8 (0,40 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksmepel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,13 g), smp. 219-221 °C.
20
Analyse %: fundet: C 57,15; H 6,46; N 14,54;^ c18h24n4°3s kræver: C 57,42; H 6,43; N 14,88.
25 1 35
DK 165445B
EKSEMPEL 10 29 4-[2-{4-(4-Pvridinvl)-l-Piperazinyl}acetyl]ben2ensul-fonamid 5
. -O O
10 Et~N, EtOH
V
H^2^ycæH2QN —C-VN
15
Behandling af l-(4-pyridinyl)piperazin (0,59 g) med 4-(bromacetylJbenzensulfonamid (1,00 g) ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,40 g), smp. 210-214 °C.
20
Analyse %:_ fundet: c 56,80; H 5,80; N 15,31; c17h20n4°3S kræver: C 56,65; H 5,59; N 15,55.
25 1 35 4—{l-hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-pjperazinyl)ethy1}ben- zensulfonamid EKSEMPEL 11 30
DK 165445 B
_/Γ\ Γ~\ h2nso2—coch2 — ^
NaBH,, 10 ψ "
H2NSQ9—(/ CH (OH) CH^N^ X-N
15
Reduktion af produktet fra eksempel 10 (0,13 g) med natriumbo rhydr id ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,04 g), smp. 213-214 °C.
20
Analyse %: fundet: C 55,61? H 6,13; N 15,13;,-
C17H22N4°3S
25 0,25 H20 kræver: C 55,64; H 6,18; N 15,27. 1 35 EKSEMPEL 12 31
DK 165445 B
4—{2—[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyllethyl}benzensulfon-amid 5 (i) 4-[2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl]benzensulfonamid /“\ /“Λ m SCL -4 y—CH_Gi„Cl + HN NCOCH, 10 2 2 \ / 2 2 \_/ 3 ifeflC03/ 2fel r 15 /~\ /-\ 2 2 \=/ ^ 2 \_/ 3 20 En blanding af 4-(2-chlorethyl)benzensulfonamid (2,00 g), 1-acetylpiperazin {1,17 g), natriumiodid (1,37 g) og natriumhydrogencarboant (0,84 g) i n-butanol blev opvarmet under tilbagesvaling i med omrøring i 66 timer.^
Blandingen blev afkølet let og filtreret. Filtratet fik 25 lov at stå, og det faste stof, som udkrystalliserede, blev frafiltreret og omkrystalliseret fra ethylacetat/-methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,10 g), smp. 203-204,5 °C.
30 Analyse %: fundet: C 53,86; H 6,80? N 13,29? c14h21n3°3s kræver: C 54,00? H 6,80? N 13,50.
35
DK 165445 B
32 i ii) 4-[2-(l-piperazinyl)ethyl]benzensulfonamid
Nh2so2 _-^~Λ^-σϊ2σϊ2-/ Voc33 HCl
V
En opløsning af produktet fra del (i) (12,7 g) i 5N saltsyre (250 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 2,5 timer og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i vand, og opløsningen blev gjort basisk (pH 8-9) ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev ekstraheret flere gange med kogende methanol. Methanolekstrakterne blev kombine-20 ret og inddampet, og remanensen blev omrørt med vand i 15 minutter. Det faste stof blev frafilteret og krystalliseret fra methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (7,85 g), smp. 239-242 °C.
25 Analyse %: fundet: C 53,25; H 7,20; N 15,40; C12H19N3O2S kræver: C 53,50; H 7,11; N 15,40. 1 35 (iii) 4—{2—[4—(4-pyridinyl)-1-piperazinvl]ethyljbenzen- sulfonamid 33
DK 165445 B
Cl
+ (S
NaHCO^,
10 CH OH
-J 14.
Y
H2NS02 \- 15
En blanding af produktet fra del (ii) (2,00 g) og natri-umhydrogencarbonat (1,87 g) blev opvarmet til tilbagesvaling under omrøring i amylalkohol. Der tilsattes 4-20 chlorpyridin-hydrochlorid (1,12 g), og opvarmningen og omrøringen fortsattes i 18 timer. Blandingen blev afkølet, filtreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan indeholdende 1% triethylamin gav først nogen urenhed. En 25 gradvis forøgelse af eluentpolariteten til dichlorrae-than/methanol/triethylamin (84:15:1) gav det rene produkt. De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav den i over-30 skriften angivne forbindelse (0,188 g), smp. 241-243 °C.
35
DK 165445 B
34
Analyse %: fundet: C 58,52; H 6,36; N 15,78; c17h22n4°2s kræver: C 58,93; H 6,40; N 16,17.
5 EKSEMPEL 13 N-f4-f 2-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl)acetyl 3 phenyl}-ethansulfonaniid 10 (i) N-f4-bromacetylphenyl]ethansulfonamid c2h5so,nh ^>-cqch3 15 \
Pyridinium n. branide perbranide 20 ^ C2H5S02NH -Ο^οχη,βγ
Pyridiniumbromidperbromid (7,85 g, 90 % renhed) sattes 25 portionsvis til en omrørt opløsning af N-[4-acetylphe-nyl]ethansulfonamid i eddikesyre (100 ml) ved 40 °C, og omrøringen fortsattes ved denne temperatur i 2 timer.
Opløsningen blev hældt ud i vand, og det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvilket gav den 30 i overskriften angivne forbindelse (6,15 g), som var ren nok til yderligere reaktion.
35 35 · {i i) N-{4-[2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperaziny1]acetyl]phe nyl} ethansul fonantid
DK 165445 B
C-E-SO-NH—// \—C0CEL3r * m ^S
5 2 2 \_y
Et-jN/StOH
V
/7 \ / \ Γ/ \ C2H5SOrNH-^ y- CXH^N^_J -(/ j
Omsætning af produktet fra del (i) (5/0 g) med l-(4-py-15 ridinyl)piperazin (2,66 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse {2,11 g)f smp. 204-208 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 57/67; H 6/21; N 13/99; c19h24n4°3S' 0,5 H2O kræver: C 57,41; H 6,34; N 14,10.
25 1 35 EKSEMPEL 14
DK 165445 B
36 M- { 4- [ l-hydroxy-2- (4- [ 4-pyridinyl ] -1-piperaz invl) ethyl ] -phenyl}ethansulfonamid 5 c2h5so2nh—^ ^cogl,-;/ \-^ ^ 10 NaBH, 4 V' C^SO^JH CH (OH) ^^ ^ 15
Behandling af produktet fra eksempel 13 (0,64 g) med na-triumborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i 20 overskriften angivne forbindelse (0,21 g), smp. 186-188 °C.
Analyse 25 fundet: C 57,80; H 6,75; N 13,82; C19H26N4O3S, 0,25 H20 kræver: C 57,77; H 6,76; N 14,19. 1 35 EKSEMPEL 15
DK 165445 B
37 N—{ 4— [ 2—f 4-(4-pyridinvl)-l-piperazinyl3acetyl]phenyl}-acetaroid CH3æNH G3CH23r + ^^ ^
1Q Et3N/EtOH
V
Q^CONH-^ ^)— COCHjN^_-<^yN
15
Behandling af l-(4-pyridinyl)piperazin (10,19 g) med N-[4-bromacetylphenyl]acetamid (16,0 g), ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (10,16 g), smp. 225-230 °C (dekomponering), 20
Analyse %; fundet: C 67,54; H 6,57; N 16,51; ^19Η22ν4^2' kræver: C 67,43; H 6,55; N 16,56.
25 1 35 EKSEMPEL 16
DK 165445 B
38 l-( 4-aminophenyl )-2-[ 4-( 4-pvridinyl)-l~piperazinyl3etha-non 5 CH3COMHCOCH^ \ — i j HCl 10 V , , n2N —^ COCH^_^ 15
En opløsning af produktet fra eksempel 15 (1,14 g) i 5N saltsyre (114 ml) blev opvarmet til 100 °C i 1 time og derpå inddampet til ca. 15 ml ved 50 °C. Den afkølede opløsning blev gjort basisk (pH 8-9) med natriumhydro-20 gencarbonat og fik lov at stå, indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,80 g), smp. 128-131 °C.
25 Analyse %: fundet: C 64,57; H 6,64; N 17,50; C17H20N4O.H2O kræver: C 64,94; H 7,05; N 17,82. 1 35 EKSEMPEL 17
DK 165445 B
39 1-[2-(4-aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin 5 H?N—^ Q0CH2/ \ -^
NaBH, 10 V - /r\ /~^ K2N V)- Cd (OH) Cd^_-\___y 15
Behandling af produktet fra eksempel 16 (4/00 g) med na-triumborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (1#88 g), smp. 201-203 °C.
20
Analyse %; fundet: C 68,62; H 7,45; N 18,89; c17h22n4° kræver: C 68,43; H 7,43; N 18,78.
25 1 35
DK 165445B
40 EKSEMPEL 18 Ν,Ν-dimethyl-N'-{4-[l-hydroxy-2-r4-( 4-pyridinyl)-l-pipe-razinyl]ethyl]phenyl}sulfamid 5 Γ\ /"~\ JT\ H2M -</ y~CE (OK) CH2N N-^ p 10 (Oi3) 2nso2ci, ^pyridin r~\
(CH3) 2NSQ0NK y- ai(0H)Gi2N^ ^ U
15
Dimethylsulfamoylchlorid (0,158 g) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af l-[2-(4-aminophenyl}-2-hydroxyethyl]- 4-(4-pyridinyl)piperazin (produktet fra eksempel 17) (0,30 g) i pyridin (5 ml), og blandingen blev omrørt ved 20 stuetemperatur i 72 timer. Opløsningsmidlet blev af-dampet, og remanensen blev omrørt med vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning, og blandingen blev derpå ekstraheret flere gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet til en olie, 25 som blev kromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan/triethylamin (99:1) gav nogen urenhed, og yderligere eluering med dichlormethan/methanol/triethyl-amin (94:5:1) gav den i overskriften angivne forbindelse (0,09 g), smp. ca. 205 °C (dekomponering).
30 35
DK 165445 B
41
Analyse %: fundet: C 54,68; H 6,65; N 16,65;
C19H27N5°3S
5 0,5 H20 kræver: C 55,00; H 6,81; N 16,90.
EKSEMPEL 19 N-{4-[ 2— (4— [ 3-pyridinyl]-l-piperazinyl)acetyl3phenyl}-10 methansulfonamid (i) l-(3-pyridinyl)piperazin
15 /-\ N—λ J-V
+ HN^ m lfe2°°3 ^ Cu__yr"'NV-_yNH
20
En blanding af 3-brompyridin (10,0 g), piperazin (11,0 g) og natriumcarboant (10,0 g) i araylalkohol (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 14 dage. Blandingen 25 blev afkølet, filtreret, og remanensen vasket med ethanol. Filtratet og vaskevæskerne blev kombineret og inddampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel.
Eluering med chloroform/methanol/koncentreret ammoniakvand (80:20:1) gav først nogen urenhed efterfulgt af det 30 rene produkt som en olie (2,20 g).
35 (ii) N-{4-[2-(4-[3-pyr idinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phe nyl }methansulfonamid 42
DK 165445 B
f\ 1 \ jr\ 5 CH3S02NH-^ y- COCH2Br + HN^
Et^N/EtOH
✓ 10 CH3302NH COCHy/ \ —^ ^
Behandling af l-(3-pyridinyl)piperazin (0,65 g) med N-15 [4-(bromacetyl)phenyl]methansulfonamid (1,17 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,90 g), smp. 197-198 °C.
Analyse %; 20 fundet: C 57,76; H 5,90; N 14,82; C18H22N4°3S kræver: C 57,73; H 5,92; N 14,96.
25 1 35 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[3-pyridinyl] -1-piperazinyl )ethyl] - phenyl}methansulfonamid
DK 165445B
EKSEMPEL 20 43 a2so2m 10 CH3S02iM CH (OH) CK?/ \ 15
Behandling af produktet fra eksempel 19 (0,37 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,19 g), smp. 194-195 °C.
20
Analyse %: fundet: C 57,67; H 6,21; N 13,99; C18H24N4°3S kræver: c 57,43; H 6,43; N 14,88.
25 1 35 EKSEMPEL 21 44
DK 165445 B
N-{4-[2-(4-[l-methyl-2-imidazolyl] -l-piperazinyl) acetyl] -phenyl}methansulfonamid 5 (i) N-methyl-[4-formyl-l-piperazinyljcarbothioamid 10 / \ . „ / \z^n 3 v_/ li N-7
O
15
En opløsning af methylisothiocyanat (7,30 g) i dichlor-methan (40 ml) sattes dråbevis i løbet af 15 minutter til en opløsning af 1-formylpiperazin (11,4 g) i dichlor-methan (120 ml). Blandingen fik lov at stå ved stue-20 temperatur i 2 timer og blev derpå afkølet i is. Det faste stof blev frafiltreret og krystalliseret fra di-chlormethan indeholdende et spor af methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (14,6 g), smp. 164-165 °C.
25 (ii) l-(l-methyl-2-imidazolyl)piperazin Λ“\ ~ ^31_- p'n /^.
30 s-3J ni ψ τ c='æ"l /E
5 '-' .·ί5χ λΓγ. ~ " OL· -2-2.) rf-u./ —j 35 Til en opløsning af N-methyl-[4-formyl-l-piperazinyl]car-bothioamid (5,60 g) i methanol (80 ml) sattes en opløsning af iodmethan (4,68 g) i methanol (20 ml). Opløs-
DK 165445B
45 ningen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i pyridin, og der tilsattes aminoacetaldehyd-diethylacetal (4,40 g). Opløsningen blev opvarmet til 100 °C i 6 timer og derpå ind-5 dampet. Der tilsattes 2N saltsyre (50 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 time og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i et lille volumen vand, og opløsningen blev sendt igennem en "Amberlite® IRA 400" ionbytterkolonne i OH -formen under anvendelse 10 af vand som elueringsmiddel. Opløsningen blev opsamlet og inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev kromatograferet på silicagel. Eluering med ethylacetat/-methanol (4:1) gav den i overskriften angivne forbindelse (3,40 g), smp. 73-74 °C.
15
Hydrochloridsaltet havde smp. 237-238 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 47,24; H 7,35; N 27,53; C8H14N4HC1 kræver: C 47'40'* H 7,46; N 27,64.
25 1 35 (iii) N-{4-[2—(4—[l-methyl-2-imidazolyl3-1-piperazinyl)- acetyl]phenyl}methansulfonamid 46
DK 165445 B
5 CH3SOr'JH ^y,XCl23r - HN \ —
'wilA
I ^
T-*- 'T'T't-f'-'.fT
-i/ ' 10 JrV !l il
CH^SC^E y- cocs,^_/—k- X
Behandling af l-(l-methyl-2-imidazolyl)piperazin (0,37 15 g) med N-[4“bromacetylphenyl]methansulfonamid (0,64 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,36 g), smp. 196-197 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 53,90; H 6,24; N 18,58; C17H23N5O3S kræver: C 54,09; H 6,14; N 18,56.
25 1 35 EKSEMPEL 22 47
DK 165445 B
N-{4-[l-hydroxy-2-(4-fl-methyl-2-imidazolyl]-l-pipera-zinyl)ethyl]phenyljmethansulfonamid 5 _/ΓΛ _[i i] ch3
NaBH, 10 4
V
/ \ if-π CH3S07NH -V Vc-ί (CH) CH2N ti — \=/ \-/ ch3 15
Behandling af produktet fra eksempel 21 (0/15 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,115 g), smp. 191-192 °c.
20
Analyse %: fundet: C 53,70; H 6,61; N 18,16; - C17H25N5O3S kræver: C 53,80; H 6,64; N 18,46.
25 1 35 EKSEMPEL 23 48
DK 165445 B
N-{ 4- [ 2- (4- [ 2-methyl-4-pyr idinyl ] -1-piperaz iny 1) acetyl ] -phenyljmethansulfonamid 5 (i) 1-(2-methyl-4-pyridinyl)piperazin ci ch3 / \ NaKCCL / \ fT^s 10 I J . HN03 + KN NH -**-\_/ 11^ ^ \—/ N—' N—/ <=3 15
En blanding af 4-chlor-2-methylpyridinnitrat (5,00 g), piperazin (9,00 g) og natriumhydrogencarboant (6,60 g) i amylalkohol (60 ral) blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer og derpå afkølet og vasket med et lille volumen 20 vand. Det organiske lag blev vasket med saltopløsning (4 x 25 ml). De kombinerede vandige lag blev vasket med ethylacetat, og kombinationen af ethylacetat- og amylal-kohol-lagene blev inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav den i over-25 skriften angivne forbindelse (2,80 g), smp. 93-94 °c. 1 35
DK 165445 B
49 (ii) N-{4-[2-(4-[2-methvl-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)-acetyl]phenyl}methansulfonamid
Oi3 5 CH3æ2æ C0CH23r + a/ \—
I E£,N/StOH
V ^
Behandling af 1-[4-(2-methylpyridinyl)Ipiperazin (0,71 15 g) med N-[4-bromacetylphenyl]methansulfonamid (1,17 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,60 g), smp. 201-203 °C.
Analyse %; 20 fundet: C 58,66; H 6,25; N 14,76;
CigH24N403S kræver; C 58,74; H 6,23; N 14,42.
25 1 35
MilU-hydroxy-2-(4-[2-methyl-4-^ridinvll-1-piperazi_ nyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid 5
DK 165445 B
EKSEMPEL 24 50 Οί3 ®3»2m~\^~aæA^y—es 10 NaBH.
Y 4 ra3 /F~'\ / \ // \
O^SC^NKj— CH(OH)CH2N^ -V_)N
15
Behandling af produktet fra eksempel 23 (0,31 g) med natriumbor hydr id ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,275 g), smp. 219-220 °C.
20
Analyse %: fundet: C 58,08; H 7,09; N 13,98; c19h26n4°3s kræver: C 58,44; H 6,71; N 14,35.
25 1 35 EKSEMPEL 25
DK 165445B
51 N-{ 4- [ 2- (4- [ 3-methyl-4-pyr idinyl ] -1-piperaziny 1) phenyl}-methansulfonamid 5 (i) l-(3-methyl-4-pyridinylypiperazin
Cl CH3 10 / \ ^^3 / \ )/\
. HC1 + HN NH -=> HN N-V N
v_y v-/ w 15 En blanding af 4-chlor-3-methylpyridin-hydrochlorid (5/80 g), piperazin (12,64 g) og natriumhydrogencarbonat (8/24 g) i n-butanol (100 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 136 timer og derpå afkølet og filtreret.
Filtratet blev inddampet, og remanensen blev opvarmet 20 til 100 °C under vakuum for at fjerne overskud af piperazin. Remanensen blev derpå afkølet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et voksagtigt fast stof (1,02 g).
25 Oxalatsaltet havde smp. 227-228 °C.
Analyse %: fundet: C 53,37; H 6,42; N 15,30; 30 C10H15N3O.C2H204, 0,25 H20 kræver: C 53,03; H 6,49; N 15,46.
35
DK 165445B
52 (ii) N-{4-[2-(4-[3-methvl-4-pyridinvll-l-piperazinyl)-acetyl]phenyljmethansulfonamid 5 ai3S02NH-<^ V~CGCH 2Br + h/ \—^ ^1 CH3
Et^/EtOH
V
10 /Λ ^
CH3S02NH-f y— COCHIN N-</ N
W “ W ch3^
Omsætning af produktet fra del (i) (0,50 g) med N-[4-15 bromacetylphenyl]methansulfonamid (1,10 g) ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,65 g), smp. 201-205 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 58,40; H 6,27; N 14,15; C19H24N4°3S kræver: C 58,74; H 6,23; N 14,42.
25 1 35 N-{4-[l-hydroxy~2-(4~[3-methyl-4-pyridinyl]-l-pipera2i- ny1) ethyl]phenyl}methansulfonamid 5
DK 165445B
53 EKSEMPEL 26 /Γ\ ΓΛ /T^ G!3S02NH-(/ y- COCH^ X-</_ σί3
SaBH , 10 Ϋ 4 /' V\ ^ \ CH3S02NH _N ^ Gi (OH) Gi^_ N -^ ^ “' GI3 15
Behandling af produktet fra eksempel 25 (0/28 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,125 g), smp. 193-196 °C.
20
Analyse %: fundet: C 58,15; H 6,67; N 14,36; C19H26N4°3S kræver: C 58,44; H 6,71; N 14,35.
25 1 35 EKSEMPEL 27 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-2-pyridinyl]-1-piperazi- nyl) ethyl ] phenyl} -me thansul fonamid 5
DK 165445 B
54 (i) l-[4-nitro-2-pyridinyl3piperazin og l-[2-chlor-4-py-ridinyl]piperazin >iC- ~^f~\ - I-l/ \e 10 - \_/ \_/
Cl \
\ P'/ZTliUIS
^ pi “l w-fc. j 15 \ ')—S - S }-S SE i W L ~ N / j
En opløsning af 2-chlor-4-nitropyridin (4,89 g) og pipe-20 razin (7,90 g) i pyridin (90 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer og derpå inddampet. Remensen blev opløst i vand, og opløsningen blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat (til pH 8-9) og derpå kontinuert ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev tørret 25 (Na2SO^) og inddampet til en olie, som blev kromatografe-ret på silicagel. Eluering med dichlormethan/methanol/-koncentreret ammoniakvand (98:2:1) gav først et fast stof, som blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav l-[4-nitro-2-pyridinyl] piperazin (1,21 g), 30 smp. 92-93 °C.
35 fundet; C 51,63; H 5,89; N 26,82;
CgHi2N402 kræver; C 51,91; H 5,81; N 26,91.
Analyse %: 55
DK 165445 B
5
Yderligere eluering af kolonnen gav et fast stof, blev krystalliseret fra ethyl/acetat/hexan, hvilket gav l-[2-chlor-4-pyridinylJpiperazin (0,30 g) smp. 119-120 °C.
10 Analyse %: fundet; C 54,38; H 6,04; N 21,06; C9H12CIN3 kræver; C 54,68; H 6,12; N 21,26.
15 (ii) N-{4-[2-(4-[4-nitro-2-pyridinyl]-l-piperazinyl)ace-tyl]phenyl}methansulfonamid CH3SQ2MH —^ COCH^Br + ^ 20
Et3N/EtOH ά Ψ CH-SO-NH—^ COCh/ ^ N—(I *~\ 25 3 2 \=/ \=<
Behandling af l-[4-nitro-2-pyridinyl]piperazin med N-[4~ bromacetylphenyljmethansulfonamid ifølge proceduren fra 30 eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse, som blev anvendt direkte i det næste trin.
35 56
DK 165445 B
(iii) N-{4-[2-(4-[4-amino-2-pyridinyl] -1-piperazinyl)-acetyl] phenyl} methansulf onamid 5
•\^H2/Pd/C
10
En blanding af produktet fra del (ii) (0,70 g) og 5% pal-15 ladium/kul (0,07 g) i ethanol blev hydrogeneret ved 355 kPa og 20 °C. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev kromatograferet på silicagel, Eluering med dichlor-methan/methanol (98:2) gav den i overskriften angivne 20 forbindelse som et fast stof, der blev anvendt direkte i det næste trin.
(iv) N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-2-pyridinyl]-l-piperazinyl) ethyl] phenyl }methansulf onamid 25 ch3so2nh-^^)- ccch2^_f \ NaBH, 30 \ 4 V nh9 CH3S09NH —^ yCH(0H!Cii2-^_ 35 Behandling af produktet fra del (iii) (0,10 g) med natri-umborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,06 g), smp. 223-226
Analyse %: 57
DK 165445 B
“C.
5 fundet: C 54,98; H 6,52; N 17,49; C18H25N5°3S kræver: C 55'22'’ H 6,44; N 17,89.
EKSEMPEL 28 10 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-3-pyridlnyl]-1-piperazi- nyl) ethyl ] phenyl} -methansul fonamid (i) 4-nitro-3-(1-piperazinyl)pyridin-N-oxid 15 0
_ T
/ \ K2C03 J v 2 >=/ v_y r W \=/ 20 ^ iKi2 25 En blanding af 3-chlor-4-nitropyridin-N-oxid (3,00 g), piperazin (6,00 g) og kaliumcarbonat (3,00 g) i n-butanol (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 2 timer og derpå inddampet. Remensen blev opdelt mellem dichlormethan og 10% natriumcarbonatopløsning. Det 30 vandige lag blev ekstraheret flere gange med dichlor methan og de kombinerede organiske lag blev tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (3,0 g), som var ren nok til yderligere reaktion. En prøve krystalliseret fra ethanol/ethylacetat 35 havde smp. 167-169 °C.
fundet: C 48,36; H 5,51; N 24,77; C9H12N4°3 kræver: c 48,21; H 5,40; N 24,99.
Analyse %: 58
DK 165445 B
5 (ii) N-{4-[2-(4-[4-nitro-l-oxido-3-pyridinyl]-1-pipera-zinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
.“N
O
Is 10 CCCH-3r -s- 3$ ^ N—f % * 2 \=/ ^ w y=/ *>2
Et EtCE 0 XJ ^ 15 €H35Q9NH---<^ 'h-€ZCZJ.2 N ^ »2
Behandling af produktet fra del (i) (1,50- ) med N-[4- 20 bromacetylphenyl]methansulfonamid (2,40 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (1,40 g), smp. 202 °C (dekomponering).
Analyse %: 25 fundet: C 49,26; H 4,47; N 15,83; ^18**21N5^6® kræver: C 49,64; H 4,86; N 16,08. 1 35
DK 165445B
59 (iii) N-{4- [2-( 4- [4-amino-3-pyridinyl] -1-piperazinyl)acetyl ]phenyl}methansulfonamid 0 t 5 C-:,SOr'iH -J V-OXH,/ '> —f y w v_/
Paney Mi 10 * ch3so2mk cccyi y~~\^y mh2
En suspension af produktet fra del (ii) (1,20 g) og Rals ney-nikkel (0,12) i methanol (180 ml) og eddikesyre (20 ml) blev hydrogeneret ved 203 kPa og 20 °C. Da der ikke blev optaget yderligere hydrogen, blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav det rå produkt, som blev anvendt direkte i det næste trin.
20 (iv) N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-3-pyridinyl3-1-pipera-zinyl )ethyl] phenyl }methansulfonamid _ .—tø 25 CH3SC2NHCCCH2 -
MaBH.
Ψ ^ 4 30 r~\ / ^ cd2so2m-/ Vch(oh)ch2n /
Produktet fra del (iii) (0,70 g) blev behandlet med na-35 triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,40 g), smp. 245-247 °C.
Analyse %: fundet: C 55,52; H 6,41; N 17,95; ^18H25N5°3S kræver: c 55/22; H 6,44; N 17,89.
60
DK 165445 B
5 EKSEMPEL 29 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[2-amino-4-pyridinylj-1-piperazi-nyl)ethyl]phenyl}-methansulfonamld 10 (i) 4-[4-phenylmethyl-l-plperazinyl]-pyridin-2-carboxyl-syrehydrazid
Cl 15 C Λ /““\ CDNHNH- + CcH,-CH»N NH 2 o o 2 ^ \ ^2°°3 _ CONHNUj 20 /^" f-ζ
PhCTLN N-\ N
En blanding af 4-chlorpyridin-2-carboxylsyrehydrazid 25 (1,71 g), 1-phenylmethylpiperazin (1,76 g) og natriumhy- drogencarbonat (1,0 g) i n-butanol (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 24 timer og derpå inddampet. Remanensen blev udrevet med vand, og det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og krystalliseret 30 fra ethanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,30 g), smp. 140-142 °C.
35
DK 165445 B
61 (ii) N-{4-[4-phenylmethyl-l-piperazinyl] -2-pyridinyl}car-bamidsyre-ethylester GONHNH- . / \ r%
5 C,a.CH0N N-ff M
OD 2 ^J
v (i) hno2 \ (ii) C2fU}H
\ NH00oC_&.
10 /~Λ _J~%- ' 3
En opløsning af natriumnitrit (2,63 g) i vand (18 ml) 15 sattes dråbevis i løbet af 15 minutter til en omrørt opløsning af produktet fra del (i) (10,77 g) i 2N saltsyre (100 ml) ved 0 °C. Opløsningen blev omrørt ved 0 °C i 1 time og derpå gjort basisk (til pH 8-9) med natriumhydro-gencarbonat. Den resulterende suspension blev ekstraheret 20 flere gange med dichlormethan, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum ved stuetemperatur. Den resterende gummi blev opløst i ethanol (120 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå koncentreret til ca. 50 25 ml. Blandingen fik lov at stå, og det faste stof blev frafiltreret og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (5,96 g), smp. 156-157 °C. 1 35
Analyse %« fundet: C 66,89? H 7,25? N 16,31? c19h24n4°2 kræver: C 67,06? H 7,06? N 16,47.
DK 165445B
62 5 (iii) N—C4-(1-piperazinvl)-2-pyridinyl}carbamidsyre-ethylester Næo2c2H5 10 ^5Ϊ - o d * \ / \ /
\ KC02H/CH30H \ Pd/C
\ . NHCCLC IL
O -ø 10% palladium/kul (5,0 g) sattes portionsvis i løbet af 20 30 minutter til en omrørt opløsning af produktet fra del (ii) (5,82 g) i en 4,4% opløsning af myresyre i methanol (240 ml). Blandingen blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 18 timer og derpå filtreret. Katalysatoren blev kogt med methanol og filtreret, og de kombinerede fil-25 trater blev inddampet, hvilet gav den i overskriften angivne forbindelse (3,24 g), smp. 156-157 °C.
Analyse %: 30 fundet: C 57,34? H 7,47? N 22,54? c12h18N402 kræver: C 57,60? H 7,20? N 22,40.
35 63
DK 165445 B
(iv) N-{4-[2-(4-[2-ethoKycarbonylamino-4-pyridinyl]-l-piperazinyl) acetyl] phenyl }methansul fonamid NHC02C2H5 5 CH3S02NH~^ C0CH23r 4- Hl·/ ^N-
Et3N
Ψ NHOO-CÆ / l 2 o 10 r\_ r~\ f% CH3SO?NH-^ y— COCH2N^ X —C/
Behandling af produktet fra del (iii) (4,10 g) med N-(4-15 bromacetylphenyl)methansulfonamid (4,85 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (5,08 g), smp. 215-216 °C (dekomp.) (fra chloro-form/methanol, 4:1).
20 (v) N-{4-[ 1 -hydroxy-2-(4-[ 2-ethoxycarbonylamino-4-pyridi- nyl] -1-piperazinyl) ethyl] phenyl }methansul fonamid NHCO-C-rU / 2 2 d /“λ
CH.SCLNH -V >- COCHIN N-f N
25 3 2 X—/ 2 v_y W/
MaEH.
4 NHCO-GJL- • J~\ r~\ _J~i
3q GI3S02NH-h^ y~CH(0H)CT2N N-^ U
Behandling af produktet fra del (iv) (4,95 g) med natri-umborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i 35 overskriften angivne forbindelse (4,51 g), smp. 210-215 °C (dekomp.) (fra ethanol), som blev anvendt direkte i det næste trin.
64
DK 165445 B
(vi) N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[2-amino-4-pyridinyl]-1-pipera-zinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid _/ NHCO-jC^H^ 5 f/—'λ / \ f/ " CHjSOjS®-/ VcHrøca^J«
Na0ft/H70 NH_ V ^^ / 2 10 CH (OH) σπ2/ J —\__f
En blanding af produktet fra del (v) ovenfor (30 mg), 40 15 % vandig natriumhydroxidopløsning (3 ml) og ethanol (0,3 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev afkølet, gjort netop sur med 2N saltsyre og derpå gjort basisk med natriumhydrogencarbonat (til pH 8-9). Blandingen blev ekstraheret flere gange, med dichlor-20 methan, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S0^) og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (13 mg), smp. 226-227 °C (fra ethanol).
Analyse %: 25 fundet: C 54,18? H 6,57? N 17,05? C18H25N5°3S' 0,5 H2O kræver: C 54,00? H 6,50? N 17,50. 1 35
DK 165445B
65 EKSEMPEL 30 N-{4-[3-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)propionyl]phenyl}-methansulfonamid 5 —.,30,*—/COCEL + (3350) -i- m ^'7 -(/ \ J \=/ 3 n \_/ \ _/
Tt-rtr xo v ao.
ccc^OL,/ \y- 15
En opløsning af 1-(4-pyridinyl)piperazin (0,82 g) i ethanol (40 ml) blev gjort netop sur med koncentreret saltsyre, der tilsattes N-(4-acetylphenyl)methansulfon-amid (1,07 g) og paraformaldehyd (0,18 g), og blandingen 20 blev opvarmet under tilbagesvaling i 44 timer. Yderligere mængder paraformaldehyd tilsattes efter 4 timer (0,18 g) og 24 timer (0,36 g). Opløsningsmidlet blev afdampet, og der tilsattes vand (20 ml). Opløsningen blev gjort basisk med fast natriumhydrogencarbonat (pH 8-9) og kontinuert 25 ekstraheret med dichlormethan i 18 timer. Det organiske lag blev tørret (Na2SO^) og inddampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel. Kolonnen blev elueret med dichlormethan indeholdende 1% methanol, idet mængden af methanol gradvis blev forøget til 5%. Noget urenhed blev 30 elueret først, efterfulgt af rent produkt. De produktholdige fraktioner blev inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof (0,40 g), smp. 218-220 °C (fra methanol).
35 fundet: C 58,45; H 6,26; N 14,15; ^19Η24Ν4θ3^ kræver: C 58,74; H 6,23; N 14,42.
Analyse %: 66
DK 165445 B
5 EKSEMPEL 31 N-{4-[l-hydroxy-3-(4-[4-pyr idinylj-1-piperaz iny1)propyl ]phenyl}methansulfonaraid 10 /—\ CH3507MH V· CCCH^__*
MaEK^ 15 Ϋ /- \\ / ^ / 'ν' c^spyNE-^ yajCHic?^ y-\_} 20
Reduktion af produktet fra eksempel 30 (0,155 g) med na-triumborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,09 g), smp. 195^196 °c· 25
Analyse %: fundet: C 58,15; H 6,80; N 14,09; C19H26N4O3S kræver: C 58,44; H 6,71; N 14,35.
30 35
DK 165445B
67 EKSEMPEL 32 N-{4-{l-hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-phenyl}methansulfonamid 5 (i) N-{4-[ (4-acetyl-l-piperazinyl)acetyl]phenyl}methan-sulfonamid 10 CH3SQ2NH —COCH2Br + Hi/ \?COCH3
^Et3N
15 CH3S02NH C0CE2\ ^N~C0CH3
En opløsning af N-acetylpiperazin (100 g) i methanolde-20 natureret industrisprit (228 ml) indeholdende triethyl-arain (82,7 g) sattes til en suspension af N-[4-bromace-tylphenyl]methansulfonamid (228 g) i methanoldenatureret industrisprit (556 ml) i løbet af 20 minutter, hvilket gav en klar opløsning.
25
Den exoterme temperatur på 45 °C blev opretholdt i 0,5 time, hvorunder produktet begyndte at udfældes. Efter at reaktionsblandingen var blevet holdt ved -5 °C i 1 time, blev produktet frafiltreret, vasket med vand (2x1 li-30 ter) og tørret ved 70 °C i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (230,9 g), smp. 156-158 °C.
35
Analyse %: fundet: C 52,92; H 6,26; N 12,26; C15H21N3O4S kræver: C 53,03; H 6,19; N. 12,37- 68
DK 165445 B
5 (ii) N-(4-{l-hydroxy-2-[4-(4-pyr idinyl)-1-piperazinyl]-ethy1}pheny1}methansulfonamid 10 CH3S02NH—— CQCI^j/ \tCQCH3
NaBH„ 4 ψ 15 _ A™ ΓΛ CH^SO^NH —(' ')—CHCH-N NCOCH.
3 2 \=/ 2 \_/ 3 HC1 20 _ v _ CH3S02NH CH~CH2Nx_ 25 - --
Cl—^ Et3N
\f 30 r\ |H /~\ (T\
CH-SCUNH —\_y~ CH-CHT*N N-\__/N
35
DK 165445B
69
En suspension af N-{4-[(4-acetyl-l-piperazinyl)-acetyl]-phenyl}methansulfonamid (225 g) i vand (675 ml) blev opvarmet til 95-100 °C under omrøring, og til denne suspension sattes i løbet af 0,5 time en opløsning af na-5 triumborhydrid (76,6 g) i vand (225 ml) indeholdende 40% natriumhydroxidopløsning (4 ml). Snart efter tilsætningen af borhydridopløsningen tilsattes koncentreret saltsyre (400 ml), og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time til fjernelse af N-acetylgruppen. Reak-10 tionsblandingen blev derpå afkølet til 50 °C, hvilket gav en suspension af hydrochloridsaltet. Tilsætning under afkøling af 40% natriumhydroxidopløsning (300 ml) gav en opløsning af den frie base. Denne opløsning blev filtreret for at fjerne nogle uopløselige uorganiske 15 salte, og den vandige opløsning blev destilleret med isoamylalkohol (750 ml) under Dean-Stark-betingelser for at fjerne vand. Dette efterlod en suspension af N-{4-[l-hydroxy-2- {1-piperaziny 1) ethyl ]pheny 1 jmethansulfonamid i isoamylalkohol.
20
Til denne suspension sattes en opløsning af 4-chlorpyri-din i isoamylalkohol, fremstillet ud fra 4-chlorpyridin-hydrochlorid (99,5 g) ved basificering med 40% natriumhydroxidopløsning og ekstraktion med isoamylalkohol (3 x 25 100 ml). Efter tilsætning af triethylamin (132 g) blev det hele opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen ved 115-120 °C i 24 timer. Isoamylalkohol blev fjernet ved dampdestillation, og der tilsattes methanoldenatureret industrisprit (250 ml) og 40% natriumhydroxidopløsning 30 for at hæve pH-værdien til 13, hvilket gav en brun opløsning. Reduktion af pH-værdien til 8,5 med koncentreret saltsyre og granulering gav 215 g af den i overskriften angivne forbindelse.
35
DK 165445 B
70
Til rensning blev denne udrørt i methanoldenatureret industrisprit under tilbagesvaling i 1 time, suspensionen blev afkølet, og produktet frafiltreret (183,8 g). De rensede produkter havde identiske infrarøde og NMR-spek-5 tra med produktet fra eksempel 2.
10 15 20 25 30 35

Claims (15)

1. Piperazinderivater med den almene formel 5 K_^ ^_X — \ — Het (!) 10 hvori ’'Het" betyder (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt (C^-C^Jalkyl og amino, (b) en 2-pyri-dinylgruppe substitueret med en aminogruppe eller (c) en 2-imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 15 eller 2 (C^-C^Jalkylgrupper, R betyder (a) -NHSO-R3, hvor R3 er (C--C*) alkyl, (C~- z 1 2 1^2 d Cj )cycloalkyl eller -NR R , hvor R og R hver for sig er H eller (^-¾)alkyl, (b) -S02NR1R2, hvor R1 og R2 er som 20 defineret ovenfor, (c) nitro, (d) amino eller (e) acetamido, og X er en gruppe med formlen -(CI^ )m~, hvor m er et helt tal fra 1 til 4, -C0(CH9) - eller -CH(0H)(CHo) -, hvor n Z Π Z Π 25 er 1, 2 eller 3, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at "Het" betyder (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt er substitueret med en amino- eller methylgrup-pe, (b) en 2-pyridinylgruppe substitueret med en aminogruppe eller (c) en 2-imidazolylgruppe substitueret med en methylgruppe. 35
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at "Het" er 3-pyridinyl, 4-amino-3-pyridinyl, 4-pyridi- DK 165445 B 72 nyl, 2-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl/ 2-amino- 4-pyridinyl, 4-amino-2-pyridinyl eller 1-methyl-imidazol- 2-yl.
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at "Het” er 4-pyridinyl, 2-amino-4-pyridinyl eller 4-ami-no-2-pyridinyl.
5. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 3 10 kendetegnet ved, at R betyder (a) -NHSC^R , hvor R3 er (C..-C4) alkyl eller -NfC^-C^ alkyl)2, (b) - SO2NHR1, hvor R er H eller (C^-C^)alkyl, (c) nitro, (d) amino eller (e) acetamido.
6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R er -NHS02CH3, -NHSO^Hg, -NHS02N(CH3 )2, -SC>2NH2, -S02NHCH3, -N02, -NH2 eller -NHCOCHg.
7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, 20 at R er -NHS02CH3, -S02NH2 eller -SC^NHCHg.
8. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at X er -CH2-, -(CH2)2~, C0CH2-, -CO(CH2)2-, -CH(0H)CH2- eller -CH(OH)(CH2)2-. 25
9. Forbindelser ifølge krav 8, kendetegnet ved, at X er -C0CH2~ eller -CH(0H)CH2-.
10. Forbindelse ifølge krav 1, med formlen 30 CH,SO NH-(' \>— CH(0H)CH_-N S -(/ \ fII% - \__y * \_/ \ / v '
11. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at "Het" er en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er DK 165445B 73 valgt blandt (C^-C^)alkyl og amino.
12. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 5 1-11.
13. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-11 til anvendelse som lægemiddel.
14. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af krave ne 1-11 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som antiarytmisk middel.
15 20 25 1 35
DK060887A 1986-02-07 1987-02-06 Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning DK165445C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8603120 1986-02-07
GB868603120A GB8603120D0 (en) 1986-02-07 1986-02-07 Anti-dysrhythmia agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK60887D0 DK60887D0 (da) 1987-02-06
DK60887A DK60887A (da) 1987-10-05
DK165445B true DK165445B (da) 1992-11-30
DK165445C DK165445C (da) 1993-04-13

Family

ID=10592722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK060887A DK165445C (da) 1986-02-07 1987-02-06 Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4806536A (da)
EP (1) EP0233051B1 (da)
JP (1) JPH0670015B2 (da)
KR (1) KR890002290B1 (da)
CN (1) CN87100652A (da)
AT (1) ATE94534T1 (da)
AU (1) AU575740B2 (da)
CA (1) CA1303042C (da)
DE (1) DE3787384T2 (da)
DK (1) DK165445C (da)
ES (1) ES2058105T3 (da)
FI (1) FI89265C (da)
GB (1) GB8603120D0 (da)
HU (1) HU196990B (da)
IE (1) IE60300B1 (da)
IL (1) IL81483A0 (da)
NO (1) NO870483L (da)
NZ (1) NZ219193A (da)
PL (1) PL263972A1 (da)
PT (1) PT84248B (da)
ZA (1) ZA87871B (da)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US4956382A (en) * 1987-02-07 1990-09-11 Pfizer Inc. Sulfonamide anti-arrhythmic agents
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5162347A (en) * 1987-08-24 1992-11-10 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivatives and therapeutic and preventive agents for arrhythmia containing same
GB8800694D0 (en) * 1988-01-13 1988-02-10 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US4994459A (en) * 1989-12-11 1991-02-19 American Home Products Corporation Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity
EP0598061B1 (en) * 1991-08-14 2002-07-17 Procter & Gamble Pharmaceuticals Novel 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
CZ250995A3 (en) * 1993-03-29 1996-01-17 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process of their preparation and intermediates employed in this process as well as pharmaceutical compositions containing thereof
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP2000504336A (ja) * 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU3701797A (en) * 1996-08-14 1998-03-06 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
JP2001511799A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
EE04588B1 (et) * 1997-10-27 2006-02-15 Neurosearch A/S Heteroarüüldiasatsükloalkaanid kui atsetüülkoliini nikotiinretseptorite kolinergilised ligandid, nende kasutamine ravimitena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
ATE245153T1 (de) 1999-04-26 2003-08-15 Neurosearch As Heteroaryl-diazacycloalkane, ihre herstellung und verwendung
MXPA03010612A (es) 2001-05-22 2004-04-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos.
CN1181065C (zh) * 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN1172919C (zh) * 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
JP2008524131A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗肥満薬としてのピペラジニルピリジン誘導体
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
GB0902173D0 (en) 2009-02-10 2009-03-25 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8614201B2 (en) 2009-06-05 2013-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of TRPA1
EP2632465B1 (en) 2010-10-27 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012058134A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2014110401A (ru) 2011-08-19 2015-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек
EP2755656B1 (en) 2011-09-16 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771005B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062900A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9493474B2 (en) 2011-10-31 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013066717A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773199B1 (en) 2011-10-31 2019-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CN103087009B (zh) * 2012-12-17 2016-09-14 上海现代制药股份有限公司 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用
US9573961B2 (en) 2012-12-19 2017-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9604998B2 (en) 2013-02-18 2017-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9765074B2 (en) 2013-03-15 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015065866A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2565404C1 (ru) * 2014-12-02 2015-10-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" Средство, проявляющее антиаритмическую активность
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
US2958694A (en) * 1959-06-22 1960-11-01 Janssen Paul Adriaan Jan 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
FR148F (da) * 1962-01-24
US3168522A (en) * 1963-10-10 1965-02-02 Ciba Geigy Corp N-aryl-n'-aralkyl-diaza cycloalkanes
US3538090A (en) * 1966-10-05 1970-11-03 Ciba Geigy Corp 1-(4-tertiaryaminophenyl)-3-(piperazino)-propanols
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
US4136185A (en) * 1972-12-23 1979-01-23 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US4015004A (en) * 1975-08-26 1977-03-29 American Hoechst Corporation Phenylsulfenylpiperazines
DE2623314C2 (de) * 1976-05-25 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4289787A (en) * 1977-12-19 1981-09-15 Eli Lilly And Company Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
US4255575A (en) * 1979-05-04 1981-03-10 Richardson-Merrell Inc. 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives
US4613598A (en) * 1984-03-13 1986-09-23 Mitsubishi Chemical Industries Limited Piperazine derivatives and their acid addition salts
DE3566886D1 (en) * 1984-05-04 1989-01-26 Upjohn Co N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL263972A1 (en) 1988-07-21
GB8603120D0 (en) 1986-03-12
IE60300B1 (en) 1994-06-29
FI89265B (fi) 1993-05-31
EP0233051A2 (en) 1987-08-19
KR870007916A (ko) 1987-09-22
DE3787384T2 (de) 1994-01-13
IL81483A0 (en) 1987-09-16
ATE94534T1 (de) 1993-10-15
FI89265C (fi) 1993-09-10
EP0233051A3 (en) 1990-03-21
DE3787384D1 (de) 1993-10-21
US4806536A (en) 1989-02-21
PT84248B (pt) 1989-09-14
DK60887A (da) 1987-10-05
DK165445C (da) 1993-04-13
FI870499A (fi) 1987-08-08
HU196990B (en) 1989-02-28
CA1303042C (en) 1992-06-09
ZA87871B (en) 1988-09-28
AU575740B2 (en) 1988-08-04
FI870499A0 (fi) 1987-02-06
NO870483L (no) 1987-08-10
NZ219193A (en) 1989-01-06
AU6858887A (en) 1987-08-13
HUT43584A (en) 1987-11-30
KR890002290B1 (ko) 1989-06-28
JPS62185073A (ja) 1987-08-13
NO870483D0 (no) 1987-02-06
DK60887D0 (da) 1987-02-06
PT84248A (en) 1987-03-01
ES2058105T3 (es) 1994-11-01
CN87100652A (zh) 1987-08-19
IE870318L (en) 1987-08-07
EP0233051B1 (en) 1993-09-15
JPH0670015B2 (ja) 1994-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165445B (da) Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning
AU2017239481B2 (en) DNA-PK inhibitors
CA2109934C (en) Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
NO871594L (no) Fenyl-piperazin-derivater.
JPS61293984A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US4505910A (en) Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
DK169129B1 (da) 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne
Abbhi et al. Design and synthesis of benzimidazole-based Rho kinase inhibitors for the treatment of glaucoma
JP3068875B2 (ja) アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬
US3579524A (en) 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
JPH10316664A (ja) 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
DK170890B1 (da) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
JPH05262761A (ja) アリールアルキルアミン誘導体
JPS6222771A (ja) ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用
PL179032B1 (pl) kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL
EP0430693B1 (en) Pyrimidinedione derivative compounds, method for preparing same, and antiarrhythmic agents containing same
RU2248969C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и противораковый агент
US3580909A (en) 4-styrylpyridines
JP2010533209A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼのインヒビターとしてのトリアミノピリミジンシクロブテンジオン誘導体
US2837522A (en) Substituted alkylenedipiperazines
CA2011143C (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0199096B1 (en) Nitro substituted heteroaryl compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK161458B (da) 5-chlor-s-triazolooe4,3-aaapyridin-7-carboxylsyrer eller et hydrat eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og fremgangsmaade til deres fremstilling

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed