JPS62185073A - 抗不整脈剤 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
この発明は、抗不整脈剤である特定のピベラジニルーピ
イラジン類およびピペラジニル−イミダゾール類および
そのための中間体に関する。
イラジン類およびピペラジニル−イミダゾール類および
そのための中間体に関する。
(発明が解決しようとする問題点)
本発明の化合物は心筋および伝導組織における活動電位
の期間を延長し、それによって早発刺激に対する不応性
を増す。従ってこれらは、ヴオーガン・ウィリアムス(
Vaughan Willlams)の分類法〔アンチ
−アリスミツク・アクション(Anti−Arrhyt
hmic Action)、 イー・エム・ヴオーガ
7−ウィリアムズ(LM、 Vaughan Will
iams)。
の期間を延長し、それによって早発刺激に対する不応性
を増す。従ってこれらは、ヴオーガン・ウィリアムス(
Vaughan Willlams)の分類法〔アンチ
−アリスミツク・アクション(Anti−Arrhyt
hmic Action)、 イー・エム・ヴオーガ
7−ウィリアムズ(LM、 Vaughan Will
iams)。
アカデミツク・プレス(Academic Press
−)。
−)。
1980) に従えば1級(Cxass l11)の
抗不整脈剤である。これらは、試験管内および生体内の
両方で、心房、心室および通道組織において有効であり
、その念め、心房性および心室性細動を含む多種の心室
性および上室性不整脈の予肪および治療に有用である。
抗不整脈剤である。これらは、試験管内および生体内の
両方で、心房、心室および通道組織において有効であり
、その念め、心房性および心室性細動を含む多種の心室
性および上室性不整脈の予肪および治療に有用である。
これらは、心悸動が伝導される速度を変えないので、現
在使われている医薬(はとんど1級)よりも、不整脈を
早め、あるいは悪化させる傾向が小さく、しかも神経病
的副作用を起こすことも少ない。本化合物のあるものは
、また、多少の正の変力作用をも有し、このため、減じ
られた心臓ポンプ機能を有する患者に特に有益である。
在使われている医薬(はとんど1級)よりも、不整脈を
早め、あるいは悪化させる傾向が小さく、しかも神経病
的副作用を起こすことも少ない。本化合物のあるものは
、また、多少の正の変力作用をも有し、このため、減じ
られた心臓ポンプ機能を有する患者に特に有益である。
(問題点を解決するための手段)
従って、本発明は式:
(式中、”Het”は、(a)場合により、各々別個に
C□−04アルキル基およびアミン基から選択される1
または2個の置換基によシ置換されている、3tたは4
−ピリジニル基、(b)アミン基によシ置換されている
2−ピリジニル基、(C)場合によシ、1または2個の
C□−04アルキル基により置換されている2−イミダ
ゾリル基および(d)二)四基により置換されている2
−23−または4−ピリジニル基。
C□−04アルキル基およびアミン基から選択される1
または2個の置換基によシ置換されている、3tたは4
−ピリジニル基、(b)アミン基によシ置換されている
2−ピリジニル基、(C)場合によシ、1または2個の
C□−04アルキル基により置換されている2−イミダ
ゾリル基および(d)二)四基により置換されている2
−23−または4−ピリジニル基。
またはそのN−オキシド、または式−NEiCOO(C
ニーC4アルキル)の基により置換されている2−93
−または4−ピリジニル基、から選択され;Rは、(a
) −NH8O2R(RはC1−C47k キ、y基。
ニーC4アルキル)の基により置換されている2−93
−または4−ピリジニル基、から選択され;Rは、(a
) −NH8O2R(RはC1−C47k キ、y基。
C3−C7シクロアルキル基または−NRR(Rおよび
R2は灸々別個にHまたはC□−C4アルキル基である
)である) 、 (b) −8o2NRR(RおよびR
2は上に定義した通シである)、(C)ニトロ基。
R2は灸々別個にHまたはC□−C4アルキル基である
)である) 、 (b) −8o2NRR(RおよびR
2は上に定義した通シである)、(C)ニトロ基。
((1)アミン基および(e)アセタミド基、から選択
され; セしてxは、式−(CH2)m−(mは1から4までの
整数である)t −Go(CH2)n−または−CH
(OH)(C:Ei2)n−(nは1,2または3であ
る)の基である〕のピはラジン誘導体、およびそれらの
薬学的に受容できる塩を提供する。
され; セしてxは、式−(CH2)m−(mは1から4までの
整数である)t −Go(CH2)n−または−CH
(OH)(C:Ei2)n−(nは1,2または3であ
る)の基である〕のピはラジン誘導体、およびそれらの
薬学的に受容できる塩を提供する。
Rがニトロ基、アミノ基またはアセタミド基である式(
1)の化合物は、抗不整脈剤である上に、合成中間体で
ある。
1)の化合物は、抗不整脈剤である上に、合成中間体で
ある。
’ He t ”が上記小区分(d)に定義した通シで
ある式(1)の化合物は、合成中間体としてのみ有用で
ある。
ある式(1)の化合物は、合成中間体としてのみ有用で
ある。
式(1)の化合物の一好適群は、
式中、”Het’が、場合によシ、各々別個にcl−C
4アルキル基およびアミノ基から選択される1または2
個の置換基によって置換されている3−または4−ピリ
ジニル基であり; Rが、(al −NfiBO2R(RはC,−C4フル
キル基。
4アルキル基およびアミノ基から選択される1または2
個の置換基によって置換されている3−または4−ピリ
ジニル基であり; Rが、(al −NfiBO2R(RはC,−C4フル
キル基。
C3−c7シクロアルキル基、または−NRR(Rおよ
びR2は各々別個にH4たはC□−C4アルキル基テh
ル) テh ル) t (b) −8o2NRR(R
h ヨびRは上に定義した通りである)、tc)二)四
基および((1)アミノ基、から選択され;そして、X
が、式−(ca2)m−(mは1から4″!!での整数
である) ; −Go(CH2)n−または−〇)1(
OH)(CH2)n−(nは1,2または3である)の
基である; ものである。
びR2は各々別個にH4たはC□−C4アルキル基テh
ル) テh ル) t (b) −8o2NRR(R
h ヨびRは上に定義した通りである)、tc)二)四
基および((1)アミノ基、から選択され;そして、X
が、式−(ca2)m−(mは1から4″!!での整数
である) ; −Go(CH2)n−または−〇)1(
OH)(CH2)n−(nは1,2または3である)の
基である; ものである。
別の観点では、”Het”は好ましくは、(a)場合に
よりアミノ基またはメチル基によって置換されている3
−または4−ピリジニル基、(b)アミン基によって置
換されている2−ピリジニル基、 (C)メチル基によ
って置換されている2−イミダゾリル基。
よりアミノ基またはメチル基によって置換されている3
−または4−ピリジニル基、(b)アミン基によって置
換されている2−ピリジニル基、 (C)メチル基によ
って置換されている2−イミダゾリル基。
(d)ニトロ基によって置換されている2−93−また
は4−ピリジニル基、またはそのN−オキシド。
は4−ピリジニル基、またはそのN−オキシド。
または式−NHCOO(C,−04アルキル)〔好まし
くは−NHCOOC2El 5)の基によって置換され
ている2−23−1たは4−ピリジニル基、から選択さ
れる。
くは−NHCOOC2El 5)の基によって置換され
ている2−23−1たは4−ピリジニル基、から選択さ
れる。
Rは好ましくは、(a) −NH3O2R(RはC,−
C4フルキル基または−N(Cニー04アルキル)2で
ある)。
C4フルキル基または−N(Cニー04アルキル)2で
ある)。
(bl −8o□NHR(RはHまたはC1−C,アル
キル基である)、(C)ニトロ基、(d)アミノ基およ
び(θ)アセタミド基、から選択される。
キル基である)、(C)ニトロ基、(d)アミノ基およ
び(θ)アセタミド基、から選択される。
xは好tしくは、−CH,−、−(CH2)2−、−C
OCt(2−。
OCt(2−。
−Co(CH2)2−、−CI((OH)CH2−−1
たけ−CH(OB)(CH2)2−+である。 − Rの特定例は、−NH8O2CB3.−NH8O2C,
H,。
たけ−CH(OB)(CH2)2−+である。 − Rの特定例は、−NH8O2CB3.−NH8O2C,
H,。
−NH8O2N(CH3)、、 −8o□NH2−、−
8o2Nl(CH3,−No、。
8o2Nl(CH3,−No、。
−NH3および−NHCOCEI3である。
”Hat”の特定例は、3−ピリジニル基# 4−7ミ
ノー3−ピリジニル基、4−ニトロ−1−オキシド−3
−ピリジニル基、4−ピリジニル基、2−メチル−4−
ピリジニル基、3−メチル−4−ピリジニル基、2−ア
ミノ−4−ピリジニル基。
ノー3−ピリジニル基、4−ニトロ−1−オキシド−3
−ピリジニル基、4−ピリジニル基、2−メチル−4−
ピリジニル基、3−メチル−4−ピリジニル基、2−ア
ミノ−4−ピリジニル基。
2−エトキシカルボニルアミノ−4−ピリジニル基、4
−ニトロ−2−ピリジニル基、4−アミノ−2−ピリジ
ニル基および1−メチル−イミダゾール−2−イル基で
ある。
−ニトロ−2−ピリジニル基、4−アミノ−2−ピリジ
ニル基および1−メチル−イミダゾール−2−イル基で
ある。
”Hat”は好ましくは、4 ++ ?′lリジニル基
、2−アミノー4−ピリジニル基または4−アミノ−2
−ピリジニル基である。Xは好ましくは、−の12−ま
たは−CH(Ol()CH2−である。Rは好ましくは
、−NH8O,CH3,−8o□NEI21タハ−80
2NHCH3テhる。
、2−アミノー4−ピリジニル基または4−アミノ−2
−ピリジニル基である。Xは好ましくは、−の12−ま
たは−CH(Ol()CH2−である。Rは好ましくは
、−NH8O,CH3,−8o□NEI21タハ−80
2NHCH3テhる。
@Het”は最も好ましくは、4−ピリジニル基であ石
。Xは最も好ましくは−COCH2−または−ca(o
H)ca2−であや。Rは最も好ましくは−N羽02C
H3である。
。Xは最も好ましくは−COCH2−または−ca(o
H)ca2−であや。Rは最も好ましくは−N羽02C
H3である。
最も好ましい式(1)の化合物は、式:を有している。
式(l)の化合物が光学活性中心を有している場合には
、本発明は分割形と未分割形の両方を包含する。
、本発明は分割形と未分割形の両方を包含する。
式(1)の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸塩
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩また拡重硫酸塩
、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩。
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩また拡重硫酸塩
、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩。
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩。
クエン酸壇、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、インゼンスルホン酸塩(basy’1ate)
およびp−トルエンスルホン酸塩のような、薬学的に受
容できる陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する
酸から形成される酸付加塩が含まれる。本化合物のある
もの、例えばRがアルキル基またはシクロアルキル基で
ある化合物、はまた、金属塩、特にアルカリ土類および
アルカリ金属塩、をも形成し得る。好ましい金属塩は、
ナトリウム塩およびカリウム塩である。塩はすべて、通
常の技術により製造することができる。
ン酸塩、インゼンスルホン酸塩(basy’1ate)
およびp−トルエンスルホン酸塩のような、薬学的に受
容できる陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する
酸から形成される酸付加塩が含まれる。本化合物のある
もの、例えばRがアルキル基またはシクロアルキル基で
ある化合物、はまた、金属塩、特にアルカリ土類および
アルカリ金属塩、をも形成し得る。好ましい金属塩は、
ナトリウム塩およびカリウム塩である。塩はすべて、通
常の技術により製造することができる。
作用
心房不応性に関する本化合物の効果の評価のためには、
モルモットの有半心房を生理的塩溶液を含む浴中に固定
して、一端を力変換器に連結させる。組織を、界磁電極
(field elect、roaea)を用いてIH
zで刺激する。8番目毎の基本刺激(Sl)の後に早発
刺激(S2)を導入することにより、有効不応期(ER
P)を測定する。5IS2連結期(coupling)
間隔を、S2が伝えられた反応を再現可能に引き出すま
で、徐々に増加させる。これをERPと定義する。ER
Pを251増大させるのに必要な化合物の濃度(1iD
2s)を、次に決定する。
モルモットの有半心房を生理的塩溶液を含む浴中に固定
して、一端を力変換器に連結させる。組織を、界磁電極
(field elect、roaea)を用いてIH
zで刺激する。8番目毎の基本刺激(Sl)の後に早発
刺激(S2)を導入することにより、有効不応期(ER
P)を測定する。5IS2連結期(coupling)
間隔を、S2が伝えられた反応を再現可能に引き出すま
で、徐々に増加させる。これをERPと定義する。ER
Pを251増大させるのに必要な化合物の濃度(1iD
2s)を、次に決定する。
ERPは生理的塩溶液中で保温したモルモットの右乳頭
筋でも測定される。筋肉は、二極電極を用いて一端を刺
激され、伝えられた電気図は単極表面電極を通じ反対の
端で記録される。ERPは、外刺激技術を用いて上記の
ように決定される。伝導時間は、刺激アーチファクト(
stimulus arte−faat)と電気図のピ
ークとの間の間隔(すなわち筋肉の長さに沿って心悸動
が伝わるのに必要な時間)を測定することによってディ
ジタル蓄積オシロスコープから得られる。
筋でも測定される。筋肉は、二極電極を用いて一端を刺
激され、伝えられた電気図は単極表面電極を通じ反対の
端で記録される。ERPは、外刺激技術を用いて上記の
ように決定される。伝導時間は、刺激アーチファクト(
stimulus arte−faat)と電気図のピ
ークとの間の間隔(すなわち筋肉の長さに沿って心悸動
が伝わるのに必要な時間)を測定することによってディ
ジタル蓄積オシロスコープから得られる。
心房および心室IRPはまた、心房または右心室を一定
速度で心搏調整しながら、外刺激技術により麻酔または
意識大でも測定される。
速度で心搏調整しながら、外刺激技術により麻酔または
意識大でも測定される。
式(1)の抗不整脈化合物は、単独で投与することがで
きるが一般に、意図される投与経路および標準、製剤法
に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与さ
れるであろう。これらは、不整脈にかかつている患者に
も、また不整脈を起こしそうな患者に予防的にも、両方
で投与することができる。例えば、これらは、でんぷん
または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、また
は単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、または
香味または着色剤を含有するエリキンルあるいは懸濁液
の形で、経口的に投与することができる。
きるが一般に、意図される投与経路および標準、製剤法
に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与さ
れるであろう。これらは、不整脈にかかつている患者に
も、また不整脈を起こしそうな患者に予防的にも、両方
で投与することができる。例えば、これらは、でんぷん
または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、また
は単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、または
香味または着色剤を含有するエリキンルあるいは懸濁液
の形で、経口的に投与することができる。
これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮
下に、注射することができる。非経口的投与用には、こ
れらは、他の溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な
塩またはグルコース、を含有してもよい無菌の水溶液の
形で使用するのが最も良い。
下に、注射することができる。非経口的投与用には、こ
れらは、他の溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な
塩またはグルコース、を含有してもよい無菌の水溶液の
形で使用するのが最も良い。
心房および!′う室性細動を含む心室および上室性不整
脈のような心臓状態の治癒的または予防的治療で、ヒト
に投与するためには、式(1)の抗不整脈化合物の経口
用量は、平均的成人患者(70Kp)K対し、1日に4
回までの分割用量で、1日に1ないし75■の範囲内で
あろうと考えられる。静脈内投与用の用量は、必要に応
じ、1回の投与あたり0.5ないし10■の範囲内であ
ると考えられるであろう。重症の心臓不整脈は好ましく
は、正常々律動への迅速な変換をもたらすために、静脈
内経路により治療される。すなわち、典型的な成人患者
用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬学的
に受容できる賦形薬またはキャリヤー中に1ないし25
■の活性化合物を含有するであろう。
脈のような心臓状態の治癒的または予防的治療で、ヒト
に投与するためには、式(1)の抗不整脈化合物の経口
用量は、平均的成人患者(70Kp)K対し、1日に4
回までの分割用量で、1日に1ないし75■の範囲内で
あろうと考えられる。静脈内投与用の用量は、必要に応
じ、1回の投与あたり0.5ないし10■の範囲内であ
ると考えられるであろう。重症の心臓不整脈は好ましく
は、正常々律動への迅速な変換をもたらすために、静脈
内経路により治療される。すなわち、典型的な成人患者
用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬学的
に受容できる賦形薬またはキャリヤー中に1ないし25
■の活性化合物を含有するであろう。
医療従事者には公知であろうが、治療を受けている患者
の体重および状態によって種々の変化が起こるであろう
。
の体重および状態によって種々の変化が起こるであろう
。
従って、本発明は、上に定義した通りの式(1)の抗不
整脈化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに
薬学的に受容できる希釈剤または賦形剤、より成る薬剤
組成物を提供する。
整脈化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに
薬学的に受容できる希釈剤または賦形剤、より成る薬剤
組成物を提供する。
本発明はまた、ヒトにおける心臓不整脈を予防しあるい
は低下させる方法をも提供するが、この方法は、上記の
ヒトに、有効量の式(1)の抗不整脈化合物またはその
薬学的に受容できる塩、または上に定義した通りの薬剤
組成物、を投与することより成る。
は低下させる方法をも提供するが、この方法は、上記の
ヒトに、有効量の式(1)の抗不整脈化合物またはその
薬学的に受容できる塩、または上に定義した通りの薬剤
組成物、を投与することより成る。
本発明はさらに、薬物として使用するための、式(1)
の抗不整脈化合物、またはその薬学的に受容できる塩、
を提供する。
の抗不整脈化合物、またはその薬学的に受容できる塩、
を提供する。
本発明はまた、心臓不整脈の予防または低下用薬物の製
造のための、式(1)の抗不整脈化合物、またはその薬
学的に受容できる塩の用法をも提供する。
造のための、式(1)の抗不整脈化合物、またはその薬
学的に受容できる塩の用法をも提供する。
式(1)の化合物は、下記の経路により製造することが
できるニー (1) この経路は、次のように反応工程で示すこと
ができるニー R,XおよびE(etは、式(1)について定義した通
りであり、Qは、Br、 C1l、 −0802(C,
−04アルキル)または−〇SO□フェニル(このフェ
ニル基ハ、場合により、例えばC□−04アルキル基、
好ましくはメチル基、により置換されていることができ
る)のような脱離基である。Qは好ましくは、Br ま
たは−08O2CH3である。Qは最も好ましくは、B
rである。
できるニー (1) この経路は、次のように反応工程で示すこと
ができるニー R,XおよびE(etは、式(1)について定義した通
りであり、Qは、Br、 C1l、 −0802(C,
−04アルキル)または−〇SO□フェニル(このフェ
ニル基ハ、場合により、例えばC□−04アルキル基、
好ましくはメチル基、により置換されていることができ
る)のような脱離基である。Qは好ましくは、Br ま
たは−08O2CH3である。Qは最も好ましくは、B
rである。
この反応は典型的には、適当な有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノールまたはN、N−ジメチルホルムアミド
8.中で、室温(約20’C)から反応混合物の還流温
度までの温度、好ましくは20〜100℃の範囲、で、
実施される。トリエチルアミンまたは重炭酸す) IJ
ウムのような追加の塩基(酸受容体)の存在が望ましい
。反応が完了した後、生成物を常法により単離し、精製
することができる。
ール、エタノールまたはN、N−ジメチルホルムアミド
8.中で、室温(約20’C)から反応混合物の還流温
度までの温度、好ましくは20〜100℃の範囲、で、
実施される。トリエチルアミンまたは重炭酸す) IJ
ウムのような追加の塩基(酸受容体)の存在が望ましい
。反応が完了した後、生成物を常法により単離し、精製
することができる。
7′
式(ホ)および(5)の出発物質は、公知化合物である
か、または常法により、例えば次のようにして、製造す
ることができるニー ta) 臭素化は、常法により、例えば、Br2/cHC13/
過酸化ベンゾイル(tたは他の遊離基開始剤)。
か、または常法により、例えば次のようにして、製造す
ることができるニー ta) 臭素化は、常法により、例えば、Br2/cHC13/
過酸化ベンゾイル(tたは他の遊離基開始剤)。
13r 2 / i)オキサン/エーテル、 tたはピ
リジニウムプロミドベルプロミド/酢酸、を用いて、実
施することができる。
リジニウムプロミドベルプロミド/酢酸、を用いて、実
施することができる。
te)
Rがアミノ基でないとき二一
シ 堝
−CH(OH)(CH2)n−としてのXを有する式(
1)の出発物質は、Xが−co(CH2)n−であるケ
トンを、例えばNaBH4またはH2/P(1/Cを用
いて、常法により還元することにより製造することがで
きる。もしもニトロ基のアミノ基への還元を避けること
が必要であるならば、NaBH4の使用が好ましい。
1)の出発物質は、Xが−co(CH2)n−であるケ
トンを、例えばNaBH4またはH2/P(1/Cを用
いて、常法により還元することにより製造することがで
きる。もしもニトロ基のアミノ基への還元を避けること
が必要であるならば、NaBH4の使用が好ましい。
(2) これは、上記の経路(1)に関係し、次のよ
うに反応工程で示されるニー 弐Mおよび(ロ)の中間体も、本発明の一部を形成する
。
うに反応工程で示されるニー 弐Mおよび(ロ)の中間体も、本発明の一部を形成する
。
上記式中、R9xおよび書Het’は式(1)VCツイ
テ定義された通りであり、Qは脱離基〔経路(1)参照
〕であり、Qlは脱離基(好ましくはC6,Brまたは
工)であり、そしてZはアミン保護基9例えばはンジル
基、アセチル基またはホルミル基、である。
テ定義された通りであり、Qは脱離基〔経路(1)参照
〕であり、Qlは脱離基(好ましくはC6,Brまたは
工)であり、そしてZはアミン保護基9例えばはンジル
基、アセチル基またはホルミル基、である。
第一段階は、経路(1)に対して記述したものと同じ条
件下で実施される。次に続く脱保護は、常法により、例
えばZがベンジル基であるときはH2/Pa/Cを用い
ることにより、あるいは2がアセチル基またはホルミル
基であるときは加水分解(例えば還流温度のH(J水溶
液を用いて)により、実施することができる。
件下で実施される。次に続く脱保護は、常法により、例
えばZがベンジル基であるときはH2/Pa/Cを用い
ることにより、あるいは2がアセチル基またはホルミル
基であるときは加水分解(例えば還流温度のH(J水溶
液を用いて)により、実施することができる。
最終段階、すなわちピに−):)ンの置換複素環との反
応、もまた、常法により、典型的には、反応を適当な有
機溶媒、例えばアミルアルコールまたハN、N−ジメチ
ルホルムアミド、中、還流温度までの温度で、しかもこ
こでも好ましくは重炭酸ナトリウムのような追加塩基の
存在において実施することにより、実施することができ
る。
応、もまた、常法により、典型的には、反応を適当な有
機溶媒、例えばアミルアルコールまたハN、N−ジメチ
ルホルムアミド、中、還流温度までの温度で、しかもこ
こでも好ましくは重炭酸ナトリウムのような追加塩基の
存在において実施することにより、実施することができ
る。
Xが−(J(OH)(CH2)n−である最終生成物を
得るためには、Xが−Go((J2)n−である式(@
の化合物から出発して、これを、例えば脱保護前にNa
BH4/H20を用いて、還元するのがしばしば便利で
ある。2がアセチル基またはホルミル基であるときは、
脱保護は、還元された中間体を含有する溶液を酸性化す
ることにより、簡単に実施される。
得るためには、Xが−Go((J2)n−である式(@
の化合物から出発して、これを、例えば脱保護前にNa
BH4/H20を用いて、還元するのがしばしば便利で
ある。2がアセチル基またはホルミル基であるときは、
脱保護は、還元された中間体を含有する溶液を酸性化す
ることにより、簡単に実施される。
(3)xが−CH(OH) (OH2)n−である化合
物は、最も好都合には、相当するXが−co(CH2)
n−であるケトン類の還元により製造され、好ましくは
還元剤はNaBH4またはH2/Paバである。反応条
件は通常のものである。例えば、水素化硼素ナトリウム
との反応は、典型的には、エタノール中で還流温度まで
の温度に加熱しながら実施するのが好ましい。ニトロ置
換基の還元が必要とされないときは、水素化硼素す)
IJウムが推奨される。
物は、最も好都合には、相当するXが−co(CH2)
n−であるケトン類の還元により製造され、好ましくは
還元剤はNaBH4またはH2/Paバである。反応条
件は通常のものである。例えば、水素化硼素ナトリウム
との反応は、典型的には、エタノール中で還流温度まで
の温度に加熱しながら実施するのが好ましい。ニトロ置
換基の還元が必要とされないときは、水素化硼素す)
IJウムが推奨される。
(4)式(1)の化合物のあるものは、例えば次のよう
な、−NH2としてのRを有する相当する化合物からも
製造することができる二一 XおよびWetは式(1)について定義した通りであり
、Qは脱離基、好ましくはC1,である。
な、−NH2としてのRを有する相当する化合物からも
製造することができる二一 XおよびWetは式(1)について定義した通りであり
、Qは脱離基、好ましくはC1,である。
式(LA)の化合物は、次のようにして好都合に得るこ
とができるニー (IA) (lD)段階(a)は
好ましくは、塩基(例えばNaHCO3)の存在におい
て行なわれ、;そして段階(1))は、還元。
とができるニー (IA) (lD)段階(a)は
好ましくは、塩基(例えばNaHCO3)の存在におい
て行なわれ、;そして段階(1))は、還元。
典型的にはH2/Pd/Cを用いる。または化学的手段
9例えば金属/酸、により、実施される。
9例えば金属/酸、により、実施される。
式(IA)のアミノフェニル化合物は、また、例えば、
加熱しながら塩酸水溶液を用いる、相当するアセタミド
フェニル誘導体の加水分解により製造することもできる
。
加熱しながら塩酸水溶液を用いる、相当するアセタミド
フェニル誘導体の加水分解により製造することもできる
。
(5) この経路は、上記経路(1)と同様であるが
、Xが−(H(OH)CE(2−である化合物が生成さ
れるだけであり、次のように示されるニー 〇 (■) (5) (lE) この反応もやはり通常のやり方で、典型的には有機溶媒
9例えばエタノール、中で、反応混合物の還流温度まで
の温度で、実施することができる。
、Xが−(H(OH)CE(2−である化合物が生成さ
れるだけであり、次のように示されるニー 〇 (■) (5) (lE) この反応もやはり通常のやり方で、典型的には有機溶媒
9例えばエタノール、中で、反応混合物の還流温度まで
の温度で、実施することができる。
反応後に、生成物を常法により単離し、精製することが
できる。
できる。
この経路の変法においては、スチレンオキシド(ロ)を
式(V)のN−保護ピペラジン(経路2参照)と反応さ
せ、次に経路(2)と同様の後続段階室なうことができ
る。
式(V)のN−保護ピペラジン(経路2参照)と反応さ
せ、次に経路(2)と同様の後続段階室なうことができ
る。
(Q) ”Hat’がアミノ−置換された2−23−
または4−ピリジニル基である式(1)の化合物はまた
、例えば触媒水素化(例えばH2/Pd/Cを用いる)
による、相当するニトロピリジニル化合物の還元により
製造することもできる。相当するニトロピリジニルN−
オキシド9類もまた、典型的には例えばせ2/ラネーニ
ッケル、を用いる触媒水素化により、還元して相当する
アミノピリジニル誘導体とすることができる。
または4−ピリジニル基である式(1)の化合物はまた
、例えば触媒水素化(例えばH2/Pd/Cを用いる)
による、相当するニトロピリジニル化合物の還元により
製造することもできる。相当するニトロピリジニルN−
オキシド9類もまた、典型的には例えばせ2/ラネーニ
ッケル、を用いる触媒水素化により、還元して相当する
アミノピリジニル誘導体とすることができる。
相当するC1−04アルコキシ力ルボニルアミノピリシ
ニル誘導体(これら自体は常法により得ることができる
)の加水分解(酸またはアルカリ)もまた、アミノピリ
ジニル化合物を製造するために使用することができる。
ニル誘導体(これら自体は常法により得ることができる
)の加水分解(酸またはアルカリ)もまた、アミノピリ
ジニル化合物を製造するために使用することができる。
および(7)Xが−Co(CH2)z−である式(1)
の化合物はまた、式(5)の化合物の、ホルムアルデヒ
ドおよび式ニー の化合物との反応によるマンニッヒ反応により製造する
ことができる。
の化合物はまた、式(5)の化合物の、ホルムアルデヒ
ドおよび式ニー の化合物との反応によるマンニッヒ反応により製造する
ことができる。
この反応は、常法により実施される。ホルムアルデヒド
は、典型的には、ノラホルムアルデヒドの分解により発
生させられる。従って反応は典型的には、反応体を、適
当な有機溶媒、例えばエタノール:I中、酸性条件下で
、還流温度までの温度に加熱することにより実施される
。生成物は、通常の技術によって、回収され、単離され
る。
は、典型的には、ノラホルムアルデヒドの分解により発
生させられる。従って反応は典型的には、反応体を、適
当な有機溶媒、例えばエタノール:I中、酸性条件下で
、還流温度までの温度に加熱することにより実施される
。生成物は、通常の技術によって、回収され、単離され
る。
式(1)の化合物の塩も、常法によって得ることができ
る。
る。
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するニー
実施例
実施例1
ホンアミド
1−(4−ピリジニル)ピペラジン(3,509)yN
−(4−7’ロムアセチル′フエニル〕メタンスルホン
アミド(5,749) (J、 Mn2.0hem、
+ J 94e1966 の方法2参照)、トリエチル
アミン(6ta ) tおよびエタノール(60d)の
混合物を、室温で18時間かくはんした。固体を濾去し
、エタノールで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた。溶離は、ジクロルメタンから始め
、メタノールの添加により溶離剤の極性を徐々ニ増して
行き、最後にCH2Cl、/MeOH(4: 1 )を
用いた。この後の方の分画を合わせて蒸発させ、表題化
合物を固体(4,50g) として得た、融点分解を
ともなって227−233℃(エタノールカラ\分析チ
二一 実測値: C,57,86;H,6,00;N、1
4.75;Cl8H2□N403Sの必要値: C,57,73;H,5,92;N、 14.96実施
例2 水素化硼素ナトリウム(25v)を、還流温度の、エタ
ノール中のN−(4−(2−(4−(4−ピリジニル〕
−1−ピペラジニル)アセチル〕フェニル)メタンスル
ホンアミ)’ (200η一実施例1参照)の溶液に加
えた。この溶液を、3時間加熱して還流させて、さらに
25WIIづつの量の水素化硼素ナトリウムを1および
2時間後に加えた。次にこの溶液を蒸発させて、残留物
を水に溶解させた。5N塩酸を、溶液がわずかに酸性に
なるまで加えた後、重炭酸ナトリウムの添加により一を
7−8に調整した。この溶液を酢酸エチルで数回抽出し
、合わせた抽出物を蒸発させた。残留物をメタノール/
H20から結晶させて、表題化合物(txs+v)を得
た、融点214−6℃9分解を伴なう。
−(4−7’ロムアセチル′フエニル〕メタンスルホン
アミド(5,749) (J、 Mn2.0hem、
+ J 94e1966 の方法2参照)、トリエチル
アミン(6ta ) tおよびエタノール(60d)の
混合物を、室温で18時間かくはんした。固体を濾去し
、エタノールで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた。溶離は、ジクロルメタンから始め
、メタノールの添加により溶離剤の極性を徐々ニ増して
行き、最後にCH2Cl、/MeOH(4: 1 )を
用いた。この後の方の分画を合わせて蒸発させ、表題化
合物を固体(4,50g) として得た、融点分解を
ともなって227−233℃(エタノールカラ\分析チ
二一 実測値: C,57,86;H,6,00;N、1
4.75;Cl8H2□N403Sの必要値: C,57,73;H,5,92;N、 14.96実施
例2 水素化硼素ナトリウム(25v)を、還流温度の、エタ
ノール中のN−(4−(2−(4−(4−ピリジニル〕
−1−ピペラジニル)アセチル〕フェニル)メタンスル
ホンアミ)’ (200η一実施例1参照)の溶液に加
えた。この溶液を、3時間加熱して還流させて、さらに
25WIIづつの量の水素化硼素ナトリウムを1および
2時間後に加えた。次にこの溶液を蒸発させて、残留物
を水に溶解させた。5N塩酸を、溶液がわずかに酸性に
なるまで加えた後、重炭酸ナトリウムの添加により一を
7−8に調整した。この溶液を酢酸エチルで数回抽出し
、合わせた抽出物を蒸発させた。残留物をメタノール/
H20から結晶させて、表題化合物(txs+v)を得
た、融点214−6℃9分解を伴なう。
分析%ニー
実測値: C,s7.17;H,6,53;N、
14.83C□8H24N403Sの必要値: C,57,42;t(、6,43;N、 14.88実
施例3 アミド 塩化メタンスルホニル(50,49)を、0℃の乾燥ピ
リジン(aood)中の2−(4−アミノフェニル)エ
タノール(27,449>のかくはん溶液に滴加した。
14.83C□8H24N403Sの必要値: C,57,42;t(、6,43;N、 14.88実
施例3 アミド 塩化メタンスルホニル(50,49)を、0℃の乾燥ピ
リジン(aood)中の2−(4−アミノフェニル)エ
タノール(27,449>のかくはん溶液に滴加した。
この溶液を0℃で加分間かくはんしたのち、室温で2.
5 時間かくはんした。次にこれを水中に注ぎ、固体
を濾去し、水で洗浄して、乾燥させ、酢酸エチルから結
晶させて、表題化合物(39,0g)を得た。融点13
6−137℃。
5 時間かくはんした。次にこれを水中に注ぎ、固体
を濾去し、水で洗浄して、乾燥させ、酢酸エチルから結
晶させて、表題化合物(39,0g)を得た。融点13
6−137℃。
分析チ:−
実測値: C,40,59;H,5,22;N、4
.93;C10”15蜀5S2の必要値2 C,40,94;H,5,15;N、 4.76−ピペ
ラジニル)エチル〕フェニル)メタンスルホンアミr エタノール(25mg)中の1−(4−ピリジニル)ピ
に5:)ン(1,63g) −、、N−(4
−(2−メチルスルホニル−オキシエチル)フェニルコ
メタンスルホンアミr (2,93g> およびトリ
エチルアミン(1,019) の溶液を、18時間加
熱して還流させ、次に蒸発させた。残留する油をジクロ
ルメタンと水との間に分配させた(多少の不溶性物質が
水性層に残留した)。この水性層をジクロルメタンで洗
浄し、有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させた(N
a2So4)。溶媒を蒸発させると油が得られ、これを
シリカゲル中のクロマトグラフにかけた。ジクロルメタ
ン/メタノール(19:1)で溶離すると、最初に多少
の不純物が得られ、次に固体が得られた。これをメタノ
ール/酢酸エチルから結晶させて、表題化合物(0,7
59) を得た。融点20B−210℃。
.93;C10”15蜀5S2の必要値2 C,40,94;H,5,15;N、 4.76−ピペ
ラジニル)エチル〕フェニル)メタンスルホンアミr エタノール(25mg)中の1−(4−ピリジニル)ピ
に5:)ン(1,63g) −、、N−(4
−(2−メチルスルホニル−オキシエチル)フェニルコ
メタンスルホンアミr (2,93g> およびトリ
エチルアミン(1,019) の溶液を、18時間加
熱して還流させ、次に蒸発させた。残留する油をジクロ
ルメタンと水との間に分配させた(多少の不溶性物質が
水性層に残留した)。この水性層をジクロルメタンで洗
浄し、有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させた(N
a2So4)。溶媒を蒸発させると油が得られ、これを
シリカゲル中のクロマトグラフにかけた。ジクロルメタ
ン/メタノール(19:1)で溶離すると、最初に多少
の不純物が得られ、次に固体が得られた。これをメタノ
ール/酢酸エチルから結晶させて、表題化合物(0,7
59) を得た。融点20B−210℃。
分析チ二一
実測値: C,60,22;H,6,86;N、1
5.17;C18”24N4O□Sの必要値: C,59,97;H,6,71;N、 15.54実施
例4 h エタノール(5−)中の1−(4−ピリジニル)♂にラ
ジン(0,2479)および4−ニトロ−スチレンオキ
シ)’(0,259) の溶液を、1時間加熱して還
流させた後、蒸発させた。残留物をジクロルメタンに溶
解させ、この溶液を2N塩酸で抽出した。
5.17;C18”24N4O□Sの必要値: C,59,97;H,6,71;N、 15.54実施
例4 h エタノール(5−)中の1−(4−ピリジニル)♂にラ
ジン(0,2479)および4−ニトロ−スチレンオキ
シ)’(0,259) の溶液を、1時間加熱して還
流させた後、蒸発させた。残留物をジクロルメタンに溶
解させ、この溶液を2N塩酸で抽出した。
酸性抽出物を、重炭酸ナトリウムで塩基性(pHs−9
)とし、混合物をジクロルメタンで数回抽出した。この
合わせた抽出物を乾燥させ(Na2So4χ蒸発させて
油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
た。溶離をジクロルメタンから始めて、CH2Cl2/
”AeOTl (9” 1 )まで、極性を徐々に増し
た。最初に多少の不純物が溶離され、続いて純粋な生成
物が溶離された。生成物含有分画を合わせ、蒸発させて
、表題化合物を固体(0,139)として得た。融点1
66−167℃、(:)クロルメタンから)。
)とし、混合物をジクロルメタンで数回抽出した。この
合わせた抽出物を乾燥させ(Na2So4χ蒸発させて
油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
た。溶離をジクロルメタンから始めて、CH2Cl2/
”AeOTl (9” 1 )まで、極性を徐々に増し
た。最初に多少の不純物が溶離され、続いて純粋な生成
物が溶離された。生成物含有分画を合わせ、蒸発させて
、表題化合物を固体(0,139)として得た。融点1
66−167℃、(:)クロルメタンから)。
分析%ニー
実施例: C,61,96;H,6,23;N、1
7.08:C17H2ON403の必要値: C,62,18;H,6,14;N、 17.06゜実
施例5 ジル)ピペラジン 1−(4−ピペリジニル)ピペラジン(1,09>、臭
化4−ニトロはンジル(1,32g)、重炭酸す) I
Jウム(3,09)およびエタノール(15d)の混合
物を、5時間、かくはんしながら加熱して還流させた後
、冷却して、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジク
ロルメタンに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥
させ(Na2So4)、 蒸発させた。
7.08:C17H2ON403の必要値: C,62,18;H,6,14;N、 17.06゜実
施例5 ジル)ピペラジン 1−(4−ピペリジニル)ピペラジン(1,09>、臭
化4−ニトロはンジル(1,32g)、重炭酸す) I
Jウム(3,09)およびエタノール(15d)の混合
物を、5時間、かくはんしながら加熱して還流させた後
、冷却して、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジク
ロルメタンに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥
させ(Na2So4)、 蒸発させた。
残留物を、溶離剤としてジクロルメタン/メタノール(
97:3)を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフに
かけた。多少の不純物の溶離後に、生成物が油として溶
離された。このものは、放置すると結晶化した。この固
体を、酢酸エチル/ヘキサンから結晶させ、表題化合物
(0,579’)を得た。
97:3)を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフに
かけた。多少の不純物の溶離後に、生成物が油として溶
離された。このものは、放置すると結晶化した。この固
体を、酢酸エチル/ヘキサンから結晶させ、表題化合物
(0,579’)を得た。
融点119−121℃。
分析%ニー
実測値: C,64,30:H,6,08;N、1
8.39;C□6H□8N4o2ノ必要値: C,C4,in;H,6,08;N、 18.78実施
例6 エタノ−#(20mg)中の、1−(4−ピリジニル)
−4−(4−ニトロベンジル)ヒヘラジン(0,639
一実施例5参照)および5チ炭素上/ぐラジウム(0,
19)の混合物を、父℃、3気圧(20,68KPa)
で、還元が完了するまで水素化した。触媒を濾去し、溶
液を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロルメタ
ン/メタノール(50:1)を用いて、シリカゲル上の
クロマトグラフにかけた。生成物含有分画を合わせて蒸
発させ、残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶させ
て、表題化合物、(0209)を得た。融点222−2
24℃。
8.39;C□6H□8N4o2ノ必要値: C,C4,in;H,6,08;N、 18.78実施
例6 エタノ−#(20mg)中の、1−(4−ピリジニル)
−4−(4−ニトロベンジル)ヒヘラジン(0,639
一実施例5参照)および5チ炭素上/ぐラジウム(0,
19)の混合物を、父℃、3気圧(20,68KPa)
で、還元が完了するまで水素化した。触媒を濾去し、溶
液を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロルメタ
ン/メタノール(50:1)を用いて、シリカゲル上の
クロマトグラフにかけた。生成物含有分画を合わせて蒸
発させ、残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶させ
て、表題化合物、(0209)を得た。融点222−2
24℃。
分析チ二一
実測値: C,71,24;)I、7.66;1’
J、21.11;C16H20N4の必要値: C,71,61;H,7,51;N、 20.88゜実
施例7 塩化メタンスルホニル(52■)を、かくはんした、乾
燥ピリジン(3−)中の1−(4−ピリジニル)−4−
(4−7ミノベンジル)ピペラジン(110W!g 一
実施例6参照)の混合物に加え、2時間かくはんを続け
た。この溶液を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。重
炭酸ナトリウム溶液の添加により、固体を得た。混合物
を、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥さ
せ(Na2So、)、蒸発させた。残留物を、メタノー
ル/酢酸エチルから結晶させて、表題化合物(75■)
を得た。融点193−195℃。 ゛ 分析チ:− 実測値: C,58,78;H,6,50;N、1
5.96;C16H20N402Sの必要値: C,58,93;H,6,40;N、 16.17゜実
施例8 ンアミド 実施例1の方法により、1−(4−ピリジニル)ピペラ
ジン(0,569)をN−メチル−4−ブロムアセチル
ベンゼンスルホンアミ)’(1,009)[米国特許第
2,726,264号参照〕で処理して、表題化合物を
半水和物として得た。 (0,309)、融点174
−176℃。
J、21.11;C16H20N4の必要値: C,71,61;H,7,51;N、 20.88゜実
施例7 塩化メタンスルホニル(52■)を、かくはんした、乾
燥ピリジン(3−)中の1−(4−ピリジニル)−4−
(4−7ミノベンジル)ピペラジン(110W!g 一
実施例6参照)の混合物に加え、2時間かくはんを続け
た。この溶液を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。重
炭酸ナトリウム溶液の添加により、固体を得た。混合物
を、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥さ
せ(Na2So、)、蒸発させた。残留物を、メタノー
ル/酢酸エチルから結晶させて、表題化合物(75■)
を得た。融点193−195℃。 ゛ 分析チ:− 実測値: C,58,78;H,6,50;N、1
5.96;C16H20N402Sの必要値: C,58,93;H,6,40;N、 16.17゜実
施例8 ンアミド 実施例1の方法により、1−(4−ピリジニル)ピペラ
ジン(0,569)をN−メチル−4−ブロムアセチル
ベンゼンスルホンアミ)’(1,009)[米国特許第
2,726,264号参照〕で処理して、表題化合物を
半水和物として得た。 (0,309)、融点174
−176℃。
分析チ二一
実測値: C,56,63;H,5,96;N、1
4.49;C18H2□N403S、/1H20の必要
値:C,56,38;H,6,05;N、 14.61
゜実権例9 −ピリジニル)−1−ピペラジニル〕エチル)べ実施例
2の方法に従って、実癩例8の生成物(0,409)
を水素化硼素ナトIJウムで処理すると、表題化合物
、(0,139) が得られた。融点219−221
℃。
4.49;C18H2□N403S、/1H20の必要
値:C,56,38;H,6,05;N、 14.61
゜実権例9 −ピリジニル)−1−ピペラジニル〕エチル)べ実施例
2の方法に従って、実癩例8の生成物(0,409)
を水素化硼素ナトIJウムで処理すると、表題化合物
、(0,139) が得られた。融点219−221
℃。
分析チ:−
実測値: C,57,15;H,6,46;N、
14.54゜Cl8H24N403Sの必要値: C,s7.42;H,6,43:N、14.88゜実施
例10 実施例1の方法により、1−(4−ピリジニル)ピーラ
ジン(0,599) を、4−(ブロムアセチル)ベ
ンゼンスルホンアミ)−” (1,009)で処理して
、表題化合物、(0,40g)tを得た。融点210−
214℃。
14.54゜Cl8H24N403Sの必要値: C,s7.42;H,6,43:N、14.88゜実施
例10 実施例1の方法により、1−(4−ピリジニル)ピーラ
ジン(0,599) を、4−(ブロムアセチル)ベ
ンゼンスルホンアミ)−” (1,009)で処理して
、表題化合物、(0,40g)tを得た。融点210−
214℃。
分析チ二一
冥測値: C,56,80;H,5,80;N、1
5.31;Cl8H24N403Sの必要値: C,56,65;H,5,59;N、15.55゜実施
例11 ホンアミ1 実施例2の方法に従って、実施例10の生成物(0,1
3g)を水素化硼素ナトリウムで還元して、表題化合物
t (o、o4g)tを得た。融点213−214℃
。
5.31;Cl8H24N403Sの必要値: C,56,65;H,5,59;N、15.55゜実施
例11 ホンアミ1 実施例2の方法に従って、実施例10の生成物(0,1
3g)を水素化硼素ナトリウムで還元して、表題化合物
t (o、o4g)tを得た。融点213−214℃
。
分析Sニー
実測値: C,55,61;H,6,13;N、1
5.13;Cl8H24N403St O,25H2O
o必要値:C,55,64;H,6,18;N、15.
27゜実施例12 n−シタ/−ル中の、4−(2−クロルエチル)ベンゼ
ンスルホンアミド(2,009)* 1−アセチルーピ
にラジン(1,179)f沃化ナトリウム(1,371
i) )および重炭酸ナトリウム(0,849)の混合
物を、66時間、かくはんしながら加熱還流させた。こ
の混合物を少し冷却して濾過した。濾液を放置し、晶出
してきた固体を濾去して、酢酸エチル/メタノールから
再結晶させて、表題化合物(1,10g)を得た。融点
203−204.5℃。
5.13;Cl8H24N403St O,25H2O
o必要値:C,55,64;H,6,18;N、15.
27゜実施例12 n−シタ/−ル中の、4−(2−クロルエチル)ベンゼ
ンスルホンアミド(2,009)* 1−アセチルーピ
にラジン(1,179)f沃化ナトリウム(1,371
i) )および重炭酸ナトリウム(0,849)の混合
物を、66時間、かくはんしながら加熱還流させた。こ
の混合物を少し冷却して濾過した。濾液を放置し、晶出
してきた固体を濾去して、酢酸エチル/メタノールから
再結晶させて、表題化合物(1,10g)を得た。融点
203−204.5℃。
分析チ:−
実測値: C,s3.as;H,s、so;N、1
3.29;C14H2□N303Sの必要値: C,54,00;H,6,80;N、13.50゜5N
塩酸(250ml)中の(1)部からの生成物(12,
79)の溶液を、2.5時間、加熱して還流させた後、
蒸発させた琶、残留物を水に溶解させ、との溶液を、固
体の重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性(pH3−
9’)にした。混合物を蒸発させ、残留物を、沸騰メタ
ノールで数回抽出した。メタノール抽出物を合わせ、蒸
発させて、残留物を水とともに15分間かくはんした。
3.29;C14H2□N303Sの必要値: C,54,00;H,6,80;N、13.50゜5N
塩酸(250ml)中の(1)部からの生成物(12,
79)の溶液を、2.5時間、加熱して還流させた後、
蒸発させた琶、残留物を水に溶解させ、との溶液を、固
体の重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性(pH3−
9’)にした。混合物を蒸発させ、残留物を、沸騰メタ
ノールで数回抽出した。メタノール抽出物を合わせ、蒸
発させて、残留物を水とともに15分間かくはんした。
固体を濾去し、メタノールから結晶させて、表題化合物
t (7,859)tを得た。
t (7,859)tを得た。
融点239−242℃。
分析%ニー
実測値: C,53,25;H,7,20;N、1
5.40:C1□H19N30□Sの必要値: C,53,50;H,7,11;N、15.40゜ミ
ド C/ (I)部からの生成物(2,009> および重炭酸
ナトリウム(1,879)の混合物を、アミルアルコー
ル中でかくはんしながら加熱して還流させた。4−クロ
ルピリジン塩酸塩(1,129)を加え、加熱およびか
くはんを18時間続けた。混合物を冷却し、濾過して、
濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。1%のトリエチルアミンを含有するジク
ロルメタンで溶離すると、最初に多少の不純物が得られ
た。徐々に1M剤の極性を増してジクロルメタン/メタ
ノール/トリエチルアミン(84:15:1)とすると
、純粋な生成物が得られた。生成物含有分画を合わせて
、蒸発させると、固体が得られた。これをメタノール/
酢酸エチルから結晶させて、表題化合物。
5.40:C1□H19N30□Sの必要値: C,53,50;H,7,11;N、15.40゜ミ
ド C/ (I)部からの生成物(2,009> および重炭酸
ナトリウム(1,879)の混合物を、アミルアルコー
ル中でかくはんしながら加熱して還流させた。4−クロ
ルピリジン塩酸塩(1,129)を加え、加熱およびか
くはんを18時間続けた。混合物を冷却し、濾過して、
濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。1%のトリエチルアミンを含有するジク
ロルメタンで溶離すると、最初に多少の不純物が得られ
た。徐々に1M剤の極性を増してジクロルメタン/メタ
ノール/トリエチルアミン(84:15:1)とすると
、純粋な生成物が得られた。生成物含有分画を合わせて
、蒸発させると、固体が得られた。これをメタノール/
酢酸エチルから結晶させて、表題化合物。
(0,1889) 、 を得た。融点241−243
℃。
℃。
分析%ニー
□ 。
実測値: C,58,52:H,6,36;N、1
5.78;C17H2□N、O□Sの必要値: C258,93;H,6,40;N、16.17゜実施
例13 ンアミド ピリジニウムプロミドはルプロミド(7,859゜90
%純度)を、かくはんした、40℃の酢酸(100m)
中のN−(4−アセチルフェニル)エタンスルホンアミ
ド9の溶液に、数回に分けて加え、この温度で2時間、
かくはんを続けた。この溶液を水中に注ぎ、固体を濾過
し、水で洗浄し、乾燥させて、この先の反応のために十
分に純粋な表題化合物t (6,xsg)t を得た
。
5.78;C17H2□N、O□Sの必要値: C258,93;H,6,40;N、16.17゜実施
例13 ンアミド ピリジニウムプロミドはルプロミド(7,859゜90
%純度)を、かくはんした、40℃の酢酸(100m)
中のN−(4−アセチルフェニル)エタンスルホンアミ
ド9の溶液に、数回に分けて加え、この温度で2時間、
かくはんを続けた。この溶液を水中に注ぎ、固体を濾過
し、水で洗浄し、乾燥させて、この先の反応のために十
分に純粋な表題化合物t (6,xsg)t を得た
。
実施例1の方法に従って、(1)部からの生成物(5,
09)を1−(4−2リジニル)ピはラジン(2,66
9)と反応させて、表題化合物、 (2,77g)t
を得た。融点204−208℃。
09)を1−(4−2リジニル)ピはラジン(2,66
9)と反応させて、表題化合物、 (2,77g)t
を得た。融点204−208℃。
分析%ニー
実測値: C,57,67;H,6,21;N、
13.99゜Cx9H24N403S、0,5H20の
必要値:C,57,41;H,6,34:N、 14.
10実施例14 実施例2の方法により、実施例13の生成物(0,64
9)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物、
(0,219) tを得た。融点186−188℃
。
13.99゜Cx9H24N403S、0,5H20の
必要値:C,57,41;H,6,34:N、 14.
10実施例14 実施例2の方法により、実施例13の生成物(0,64
9)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物、
(0,219) tを得た。融点186−188℃
。
分析チ:−
実測値: C,57,80;I(,6,75;N、
13.82;C1,H2,N403S、 0.25H2
0の必要値:C,57,77’、Fi、6.76;N、
14.19゜実施例15 実施例1の方法により、1−(4−ピリジニル)ピイラ
ジン(10,199)をN−〔4−ブロムアセチルフェ
ニルジアセトアミド(16,09)で処理して、表題化
合物、(10,16g)、を得た。融点225−23゛
O℃(分解)。
13.82;C1,H2,N403S、 0.25H2
0の必要値:C,57,77’、Fi、6.76;N、
14.19゜実施例15 実施例1の方法により、1−(4−ピリジニル)ピイラ
ジン(10,199)をN−〔4−ブロムアセチルフェ
ニルジアセトアミド(16,09)で処理して、表題化
合物、(10,16g)、を得た。融点225−23゛
O℃(分解)。
分析チ:−
実測値: C,67,54;H,6,57;N、1
6.51;C工9H2□N40□の必要値: C,67,43;T(,6,55;N、16.56゜実
施例16 5N塩酸(114gg)中の実施例15の生成物(1,
149)の溶液を、1時間100’CK加熱した後、刃
℃で蒸発させて約15コとした。この冷却した溶液を、
重炭酸ナトリウムで塩基性(pH8−9)にして、沈殿
が完了する°まで放置した。固体を濾去し、水で洗浄し
、乾燥させて、表題化合物、(of3os)、を得た。
6.51;C工9H2□N40□の必要値: C,67,43;T(,6,55;N、16.56゜実
施例16 5N塩酸(114gg)中の実施例15の生成物(1,
149)の溶液を、1時間100’CK加熱した後、刃
℃で蒸発させて約15コとした。この冷却した溶液を、
重炭酸ナトリウムで塩基性(pH8−9)にして、沈殿
が完了する°まで放置した。固体を濾去し、水で洗浄し
、乾燥させて、表題化合物、(of3os)、を得た。
融点128−131℃。
分析q6:−
実測値: C,64,57;H,6,64;N、1
7.50;C,7H2oN40.H2Oの必要値:C,
64,94;H,7,05;N、 1.7.82゜実
捲例17 実施例2の方法により、実施例16の生成物(4,00
9)を水素化硼素す) IJウムで処理して、表題化合
物、(1,889)j を得た。融点201−203℃
。
7.50;C,7H2oN40.H2Oの必要値:C,
64,94;H,7,05;N、 1.7.82゜実
捲例17 実施例2の方法により、実施例16の生成物(4,00
9)を水素化硼素す) IJウムで処理して、表題化合
物、(1,889)j を得た。融点201−203℃
。
分析%ニー
実測値: C,68,62;H,7,45;N、1
8.89;C□7”2□N40の必要値: C,68,43;H,7,43;N、18.78゜実施
例18 塩化ジメチルスルファモイル(0,1589> を、
かくはんしたピリジン(5d)中の1−(2−(4−ア
ミノフェニル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−(4−
ピリジニル)ピペラジン(実施例17の生成物)(0,
309)の溶液に滴加し、混合物を、室温で72時間か
くはんした。溶媒を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液とともにかくはんして、次にこの混合物をジク
ロルメタンで数回抽出した。
8.89;C□7”2□N40の必要値: C,68,43;H,7,43;N、18.78゜実施
例18 塩化ジメチルスルファモイル(0,1589> を、
かくはんしたピリジン(5d)中の1−(2−(4−ア
ミノフェニル)−2−ヒドロキシエチル〕−4−(4−
ピリジニル)ピペラジン(実施例17の生成物)(0,
309)の溶液に滴加し、混合物を、室温で72時間か
くはんした。溶媒を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液とともにかくはんして、次にこの混合物をジク
ロルメタンで数回抽出した。
合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、 蒸発
させて、油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた。ジクロルメタン/トリエチルアミン(99
:1) で溶離すると多少の不純物が得られ、さらに
、ジクロルメタン/メタノール/トリエチルアミン(9
4:5:1)で溶離すると、表題化合物。
させて、油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた。ジクロルメタン/トリエチルアミン(99
:1) で溶離すると多少の不純物が得られ、さらに
、ジクロルメタン/メタノール/トリエチルアミン(9
4:5:1)で溶離すると、表題化合物。
(0,099’)# が得られた。融点約205℃(分
解)。
解)。
分析チ:−
実測値: C,54,68;H,6,65;N、1
6.65;C□、H27N503S、 0.5B20の
必要値:C,55,00;H,6,81;N、16.9
0゜実施例19 ンアミド アミルアルコール(30d)中の3−ブロムピリジン(
10,09)t ピペラジン(11,09)および炭酸
ナトリウム(10,09’)の混合物を、14日間加熱
して還流させた。混合物を冷却し、濾過して、残留物を
エタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発
させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた
。クロロホルム/メタノール/濃アンモニア水(80:
20:1)で溶離すると、最初に多少の不純物が得られ
、次いで純粋な生成物が油(2,209)として得られ
た。
6.65;C□、H27N503S、 0.5B20の
必要値:C,55,00;H,6,81;N、16.9
0゜実施例19 ンアミド アミルアルコール(30d)中の3−ブロムピリジン(
10,09)t ピペラジン(11,09)および炭酸
ナトリウム(10,09’)の混合物を、14日間加熱
して還流させた。混合物を冷却し、濾過して、残留物を
エタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発
させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた
。クロロホルム/メタノール/濃アンモニア水(80:
20:1)で溶離すると、最初に多少の不純物が得られ
、次いで純粋な生成物が油(2,209)として得られ
た。
実施例1の方法に従って、1−(3−ピリジニル)ピペ
ラジン(0,659’)をIIT−(4−(ブロムアセ
チル)フェニルコメタンスルホンアミド(1,179)
で処理して、表題化合物、 (0,909)、を得た
。
ラジン(0,659’)をIIT−(4−(ブロムアセ
チル)フェニルコメタンスルホンアミド(1,179)
で処理して、表題化合物、 (0,909)、を得た
。
融点197−198℃。
分析チ:−
実測値: C,57,76;H,5,90;N、1
4.82;018H2□N、03Sの必要値: C,57,73;Fl、5.92;N、14.96゜実
施側頭 実施例2の方法に従って、実施例19の生成物(0,3
79’)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合
物(0,199)を得た。融点194−195℃。
4.82;018H2□N、03Sの必要値: C,57,73;Fl、5.92;N、14.96゜実
施側頭 実施例2の方法に従って、実施例19の生成物(0,3
79’)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合
物(0,199)を得た。融点194−195℃。
分析チ:−
実測値: C,57,57;1(,6,53;N、
14.79;Cl8T124N403Sの必要値: C,57,43;H,6,43;N、14.88゜実施
例21 ジクロルメタン(40d)中のイソチオシアン酸メチル
(7,30g)の溶液を15分かけて、ジクロルメタン
(120WLl)中の1−ホルミルピにメタン(11A
9)の溶液に満願した。混合物を室温に2時間放電した
後、水中で冷却した。固体を濾去し、痕跡量のメタノー
ルを含有するジクロルメタンから結晶させて、表題化合
物、 (x4.sg)、を得た。融点164−165
℃。
14.79;Cl8T124N403Sの必要値: C,57,43;H,6,43;N、14.88゜実施
例21 ジクロルメタン(40d)中のイソチオシアン酸メチル
(7,30g)の溶液を15分かけて、ジクロルメタン
(120WLl)中の1−ホルミルピにメタン(11A
9)の溶液に満願した。混合物を室温に2時間放電した
後、水中で冷却した。固体を濾去し、痕跡量のメタノー
ルを含有するジクロルメタンから結晶させて、表題化合
物、 (x4.sg)、を得た。融点164−165
℃。
メタン
メタノール(80d)中のN−メチル−〔4−ホルミル
−1−ピRラジニル〕カルボチオアミド(5,60f
’)の溶液に、メタノール(20d)中のヨードメタン
(4,68g)の溶液を加えた。この溶液を、室温で1
8時間かくはんした後、蒸発させた。残留物をピリジン
に溶解させ、アミノアセトアルデヒドジエチルア七ター
ル(4,409) を加えた。この溶液を6時間10
0℃に加熱した後、蒸発させた。
−1−ピRラジニル〕カルボチオアミド(5,60f
’)の溶液に、メタノール(20d)中のヨードメタン
(4,68g)の溶液を加えた。この溶液を、室温で1
8時間かくはんした後、蒸発させた。残留物をピリジン
に溶解させ、アミノアセトアルデヒドジエチルア七ター
ル(4,409) を加えた。この溶液を6時間10
0℃に加熱した後、蒸発させた。
2N塩酸(50mJ )を加え、溶液を1A時間加熱し
て還流させ、次に蒸発させた。残留物を少量の水に溶解
させ、溶液を、溶離剤として水を用いて、OHe形のア
ンバーライト ”工RA400°(商標イオン交換カラ
ムを通して落とした。溶液を集め、蒸発させて、固体を
得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。
て還流させ、次に蒸発させた。残留物を少量の水に溶解
させ、溶液を、溶離剤として水を用いて、OHe形のア
ンバーライト ”工RA400°(商標イオン交換カラ
ムを通して落とした。溶液を集め、蒸発させて、固体を
得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。
酢酸エチル/メタノール(4:1)で溶離すると、表題
化合物、 (3,40f)tが得られた。融点73−
74℃。
化合物、 (3,40f)tが得られた。融点73−
74℃。
塩酸塩は、融点237−238℃を有していた。
分析チ二一
実測値: C,47,24;H,7,35;N、2
7.53;C3)114N、 、FiC6の必要値:C
,47,40;H,7,46;N、 27.64゜(I
I)N−(4−(2−(4−(1−メチル−2−イミダ
ゾリル〕−1−ピ滅ラジニル)アセチル〕フェニル)メ
タンスルホンアミド 実施例1の方法に従って、1−(1−メチル−2−イミ
ダゾリル)ピペラジン(0,379)をN−〔4−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミド(0,64
9)で処理して、表題化合物、 (0,369)。
7.53;C3)114N、 、FiC6の必要値:C
,47,40;H,7,46;N、 27.64゜(I
I)N−(4−(2−(4−(1−メチル−2−イミダ
ゾリル〕−1−ピ滅ラジニル)アセチル〕フェニル)メ
タンスルホンアミド 実施例1の方法に従って、1−(1−メチル−2−イミ
ダゾリル)ピペラジン(0,379)をN−〔4−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミド(0,64
9)で処理して、表題化合物、 (0,369)。
を得た。融点196−197℃。
分析チ:−
実測値: C,53,90;H,6,24;N、1
8.58;C□7H23N503Sの必要値: C,54,09;H,6,14;N、 18.56゜、
実施例n 実施例2の方法に従って、実施例21の生成物(0,1
59)を、水素化硼素す) IJウムで処理して、表題
化合物t (0,115g )tを得た。融点191
−192℃。
8.58;C□7H23N503Sの必要値: C,54,09;H,6,14;N、 18.56゜、
実施例n 実施例2の方法に従って、実施例21の生成物(0,1
59)を、水素化硼素す) IJウムで処理して、表題
化合物t (0,115g )tを得た。融点191
−192℃。
分析チ:−
実測値: C,53,70;H,6,61;N、1
8.16;C□7H25N503Sの必要値: C,53,80;El、6.64;N、18.46゜実
施例n ジン C/ アミルアルコール(60d) 中の4−クロル−2−メ
チルピリジ、ン硝酸塩(5,009)t ピイラジン
(9,009)および重炭酸ナトリウム(6,609)
の混合物を、48時間加熱して還流させた後、冷却し、
少量の水で洗浄した。有機層をプライン(4x’5ml
)で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで洗浄し
、合わせた酢酸エチルおよびアミルアルコール層を蒸発
させた。残留物を、酢酸エチル/ヘキサンから結晶させ
て、表題化合物(2,809)、 t−得た。
8.16;C□7H25N503Sの必要値: C,53,80;El、6.64;N、18.46゜実
施例n ジン C/ アミルアルコール(60d) 中の4−クロル−2−メ
チルピリジ、ン硝酸塩(5,009)t ピイラジン
(9,009)および重炭酸ナトリウム(6,609)
の混合物を、48時間加熱して還流させた後、冷却し、
少量の水で洗浄した。有機層をプライン(4x’5ml
)で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで洗浄し
、合わせた酢酸エチルおよびアミルアルコール層を蒸発
させた。残留物を、酢酸エチル/ヘキサンから結晶させ
て、表題化合物(2,809)、 t−得た。
融点93−94℃。
実施例1の方法に従って、1−(4−(2−メチルピリ
ジニル)〕ピペラジン(0,71g)をN−〔4−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミド(1,17
9)で処理して、表題化合物p (o、sog)+を
得た。融点201−203℃。
ジニル)〕ピペラジン(0,71g)をN−〔4−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミド(1,17
9)で処理して、表題化合物p (o、sog)+を
得た。融点201−203℃。
分析Sニー
実測値: C,58,66;H,6,25;N、1
4.76;C19H24”403Sの必要値: C,58,74;l(,6,23;N、14.42゜実
施例冴 実施例2の方法に従って、実施例器の生成物(0,31
9)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物、
(0,2759)Pを得た。融点219−220℃
。
4.76;C19H24”403Sの必要値: C,58,74;l(,6,23;N、14.42゜実
施例冴 実施例2の方法に従って、実施例器の生成物(0,31
9)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物、
(0,2759)Pを得た。融点219−220℃
。
分析%ニー
実測値: C,58,08;H,7,09;N、1
3.98;C19H26N403Sの必要値: C,58,44;H,6,71;N、14.35゜実施
例3 ジン l n−ブタノール(tood)中の4−りoルー3−メチ
ルピリジン塩酸塩(5,809)t ピにメタン(1
2,649> および重炭酸ナトリウム(8,249
)の混合物を、136時間加熱して還流させた後、冷却
し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物′t−真空下で
100℃に加熱して、過剰のピペラジンを除去した。
3.98;C19H26N403Sの必要値: C,58,44;H,6,71;N、14.35゜実施
例3 ジン l n−ブタノール(tood)中の4−りoルー3−メチ
ルピリジン塩酸塩(5,809)t ピにメタン(1
2,649> および重炭酸ナトリウム(8,249
)の混合物を、136時間加熱して還流させた後、冷却
し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物′t−真空下で
100℃に加熱して、過剰のピペラジンを除去した。
次に残留物を冷却して、表題化合物をろう状固体。
(x、oz9)t として得た。
蓚酸塩は、融点227−228℃を有していた。
分析チ二一
実測値: C,53,37;H,6,42;N、1
5.30;C□。H□15N3・c2H2o4.0.2
5H20の必要値:C,53,03;H,6,49;N
、 15.46゜実施例1の方法により、(1)部から
の生成物(o、509)を、N−〔4−ブロムアセチル
フェニルコメタンスルホンアミド(1,109)と反応
させて、表題化合物、(0,659)jを得た。融点2
01−205℃。
5.30;C□。H□15N3・c2H2o4.0.2
5H20の必要値:C,53,03;H,6,49;N
、 15.46゜実施例1の方法により、(1)部から
の生成物(o、509)を、N−〔4−ブロムアセチル
フェニルコメタンスルホンアミド(1,109)と反応
させて、表題化合物、(0,659)jを得た。融点2
01−205℃。
分析*ニー
実測値: C,58,40;)l、6.27;N、
14.15;C□9H24”403”の必要値: C,58,74;)!、 6.23;N、 14.42
゜実施例あ ル〕−フェニル)メタンスルホンアミド実施例2の方法
に従って、実施例器の生成物(0,289)および水素
化硼素ナトリウムを処理すると、表題化合物、 (0
,1259)jが得られた。融点193−196℃。
14.15;C□9H24”403”の必要値: C,58,74;)!、 6.23;N、 14.42
゜実施例あ ル〕−フェニル)メタンスルホンアミド実施例2の方法
に従って、実施例器の生成物(0,289)および水素
化硼素ナトリウムを処理すると、表題化合物、 (0
,1259)jが得られた。融点193−196℃。
分析チ:−
実測値: C,58,15;H,6,67;N、1
4.36;C19H26N403Sの必要値: C958゜44;H,6,71;N、14.35゜実施
例部 ジンおよび1−(2−クロル−4−ピリジニルコピペラ
ジン ピリジン(90d)中の2−クロル−4−二トロピリジ
ン(4J399)、およびピペラジン(7,90g)の
溶tLを、5時間加熱して還流させた後、蒸発させた。
4.36;C19H26N403Sの必要値: C958゜44;H,6,71;N、14.35゜実施
例部 ジンおよび1−(2−クロル−4−ピリジニルコピペラ
ジン ピリジン(90d)中の2−クロル−4−二トロピリジ
ン(4J399)、およびピペラジン(7,90g)の
溶tLを、5時間加熱して還流させた後、蒸発させた。
残留物を水に溶解させ、この溶液を重炭酸ナトリウムで
塩基性としくpH8−9tで)、次に連続的にジクロル
メタンで抽出した。この抽出物を乾燥させ(Na 28
04 ) 、蒸発させて油を得て、これをシリカゲル上
のクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン/メタノー
ル/fi7ンモニ7水C98:2:1)で溶離すると、
最初に、固体が得られ、これを酢酸エチル/ヘキサンか
ら結晶させて、1−〔4−ニトロ−2−ピリジニル〕−
ピ4ラジン(1,219)を得た。融点92−93℃。
塩基性としくpH8−9tで)、次に連続的にジクロル
メタンで抽出した。この抽出物を乾燥させ(Na 28
04 ) 、蒸発させて油を得て、これをシリカゲル上
のクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン/メタノー
ル/fi7ンモニ7水C98:2:1)で溶離すると、
最初に、固体が得られ、これを酢酸エチル/ヘキサンか
ら結晶させて、1−〔4−ニトロ−2−ピリジニル〕−
ピ4ラジン(1,219)を得た。融点92−93℃。
分析チ:−
実測値: C,51,63;H,5,89;N、2
6.82;C3H1□N40□の必要値: C,51,91; f(、5,81;N、 26.91
゜とのカラムをさらに溶離して固体を得て、これを酢酸
エチル/ヘキサンから結晶させ、1−(2−クロル−4
−ピリジニル〕ピイラジン、 (0,30!))。
6.82;C3H1□N40□の必要値: C,51,91; f(、5,81;N、 26.91
゜とのカラムをさらに溶離して固体を得て、これを酢酸
エチル/ヘキサンから結晶させ、1−(2−クロル−4
−ピリジニル〕ピイラジン、 (0,30!))。
を得た。融点119−120℃。
分析チ:−
実測値: c、s、i、3s;H,6,04;N、
21.06;C0H工2CIN3の必要値: C,54,68;H,6,12;N、21.26゜実施
例1の方法に従って、1−(4−ニトロ−2−ピリジニ
ルコピはメタンを、If−(4−ブロムアセチルフェニ
ルコメタンスルホンアミドで処理して、゛表題化合物を
得て、これを次の段階に直接使用した。
21.06;C0H工2CIN3の必要値: C,54,68;H,6,12;N、21.26゜実施
例1の方法に従って、1−(4−ニトロ−2−ピリジニ
ルコピはメタンを、If−(4−ブロムアセチルフェニ
ルコメタンスルホンアミドで処理して、゛表題化合物を
得て、これを次の段階に直接使用した。
1’1ti2
エタノール中の、(i)部の生成物(0,709)およ
び5チパラジウム/炭素(0,079)の混合換金、3
.5気圧、20’Cで水素化した。触媒を濾去し、濾液
を蒸発させて固体を得て、これをシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけた。ジクロルメタン/メタノール(98
:2)で溶離すると、表題化合物が固体として得られ、
これを次の段階に直接側、用した。
び5チパラジウム/炭素(0,079)の混合換金、3
.5気圧、20’Cで水素化した。触媒を濾去し、濾液
を蒸発させて固体を得て、これをシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけた。ジクロルメタン/メタノール(98
:2)で溶離すると、表題化合物が固体として得られ、
これを次の段階に直接側、用した。
実施例2の方法により、(ill)部の生成物(0,1
09)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物
。
09)を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物
。
(0,0n)t を得た。融点223−226℃。
分析%ニー
実測値: C,54,98;H,’6.52;N、
17.49;C□8H25N、03Sの必要値: C,55,22;H,6,44;N、17.89゜実施
例列 ル〕−フェニル)メタンスルホンアミドn−ブタノール
(50d)中の3−クロル−4−二トロビリジン−■−
オキシド(3,009)? ピペラジン(6,009
’)および炭酸カリウム(3,01)の混合物を、かく
はんしながら2時間加熱して還流させた後、蒸発させた
。残留物を、ジクロルメタンおよび10% 炭酸ナトリ
ウム溶液の間に分配させた。
17.49;C□8H25N、03Sの必要値: C,55,22;H,6,44;N、17.89゜実施
例列 ル〕−フェニル)メタンスルホンアミドn−ブタノール
(50d)中の3−クロル−4−二トロビリジン−■−
オキシド(3,009)? ピペラジン(6,009
’)および炭酸カリウム(3,01)の混合物を、かく
はんしながら2時間加熱して還流させた後、蒸発させた
。残留物を、ジクロルメタンおよび10% 炭酸ナトリ
ウム溶液の間に分配させた。
水性層をジクロルメタンで数回抽出し、合わせた有機層
を乾燥させ(Na2So4)、 蒸発させて、次の反
応に十分な純度の表題化合物、(3,0g)、 を得
た。エタノール/酢酸エチルから結晶させた試料は、融
点167−169℃を有していた。
を乾燥させ(Na2So4)、 蒸発させて、次の反
応に十分な純度の表題化合物、(3,0g)、 を得
た。エタノール/酢酸エチルから結晶させた試料は、融
点167−169℃を有していた。
分析%ニー
実測値: C,48,36:H,5,51:N、2
4.77;C,H1□N403の必要値: C,4s、2t;H,s、4o;N、 24.99゜実
施例1の方法に従って、(1)部の生成物(1,509
)f、N−(4−ブロムアセチルフェニルコメタンスル
ホンアミ)” (2,409)で処理して、表題化合物
* (1−409)t t−得た。融点202℃(分
解)。
4.77;C,H1□N403の必要値: C,4s、2t;H,s、4o;N、 24.99゜実
施例1の方法に従って、(1)部の生成物(1,509
)f、N−(4−ブロムアセチルフェニルコメタンスル
ホンアミ)” (2,409)で処理して、表題化合物
* (1−409)t t−得た。融点202℃(分
解)。
分析チ:−
実測値: C,49,26;H,4,47;N、1
5.83;Cl8H21N506Sの必要値: C,49,64;H,4,86;N、16.08゜メI
I/−k(180rd)オよび酢酸(20au)中(7
)(1)部の生成物(1,21)および2ネーNi (
0,129)の懸濁液を、2気圧、20℃で水素化した
。水素がそれ以上吸収されなくなったとき、触媒全濾去
し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを次
の段階に直接使用した。
5.83;Cl8H21N506Sの必要値: C,49,64;H,4,86;N、16.08゜メI
I/−k(180rd)オよび酢酸(20au)中(7
)(1)部の生成物(1,21)および2ネーNi (
0,129)の懸濁液を、2気圧、20℃で水素化した
。水素がそれ以上吸収されなくなったとき、触媒全濾去
し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを次
の段階に直接使用した。
Gv)N−(4−(x−ヒra+シー2−(4−(4実
施例2の方法に従って、佃)部の生成物(0,709)
を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物e
(0,409)、 t−得た。融点245−247℃。
施例2の方法に従って、佃)部の生成物(0,709)
を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物e
(0,409)、 t−得た。融点245−247℃。
分析チ二一
実測値: C,55,52;El、6.41;N、
17.95;C18”25”503Sの必要値2 C,55,22:E(,6,44;町 17.89 。
17.95;C18”25”503Sの必要値2 C,55,22:E(,6,44;町 17.89 。
実施例四
N−(4−(t−ヒドロキシ−2−C4−C2−アミノ
−4−ピリジニルツー1−ピJjジニル)工n−メタノ
ール(10m/)中の、4−クロルピリジン−2−カル
ボン酸ヒドラジド” (1,719)t 1−フェニ
ルメチルビにメタン(1,769)および重炭酸ナトリ
ウム(1,1)の混合物を、かくはんしながら、冴時間
加熱して還流させた後、蒸発させた。
−4−ピリジニルツー1−ピJjジニル)工n−メタノ
ール(10m/)中の、4−クロルピリジン−2−カル
ボン酸ヒドラジド” (1,719)t 1−フェニ
ルメチルビにメタン(1,769)および重炭酸ナトリ
ウム(1,1)の混合物を、かくはんしながら、冴時間
加熱して還流させた後、蒸発させた。
残留物を、水で研和し、固体を濾去して、水で洗浄し、
エタノールから結晶させて、表題化合物。
エタノールから結晶させて、表題化合物。
130g、 を得た。融点140−142℃。
ルエステル
水(18m)中の亜硝酸ナトリウム(2,639”)の
溶液を、0℃でかくはんした2N塩酸(100d)中の
(1)部の生成物(10,779)の溶液に、15分か
けて満願した。この溶液to℃で1時間かくはんした後
、重炭酸ナトリウムで塩基性(pH8−91で)にした
。こうして得られる懸濁iをジクロルメタンで数回抽出
し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2So、’)。
溶液を、0℃でかくはんした2N塩酸(100d)中の
(1)部の生成物(10,779)の溶液に、15分か
けて満願した。この溶液to℃で1時間かくはんした後
、重炭酸ナトリウムで塩基性(pH8−91で)にした
。こうして得られる懸濁iをジクロルメタンで数回抽出
し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2So、’)。
室温で真空蒸発させた。残留ゴムをエタノール(120
WLe)に溶解させ、この溶液を2時間加熱して還流さ
せた後、約50−まで濃縮した。混合物を放置して、固
体を濾去し、乾燥させて、表題化合物。
WLe)に溶解させ、この溶液を2時間加熱して還流さ
せた後、約50−まで濃縮した。混合物を放置して、固
体を濾去し、乾燥させて、表題化合物。
(5,96g)、を得た。融点156−157℃。
分析1%ニー
実測値: C,66,89;H,7,25;Nt
16.31;C19H24’402の必要値2 C,67,06;Ill、 7.06;N、 16.4
7゜蟻酸の4.4 チメタノール溶液(240mJ)中
の(1)部の生成物(5,829)のかくはん溶液に、
(9)分かけて10チノξラジウム/炭素(5,0g)
″It数部に分けて添加した。この混合物を、室温で1
8時間、激しくかくはんした後、瀞過した。触媒をメタ
ノールとともに沸騰させ、醤過し、合わせたma*蒸発
させて、表題化合物(3,249)t−得た。融点15
6−157℃。
16.31;C19H24’402の必要値2 C,67,06;Ill、 7.06;N、 16.4
7゜蟻酸の4.4 チメタノール溶液(240mJ)中
の(1)部の生成物(5,829)のかくはん溶液に、
(9)分かけて10チノξラジウム/炭素(5,0g)
″It数部に分けて添加した。この混合物を、室温で1
8時間、激しくかくはんした後、瀞過した。触媒をメタ
ノールとともに沸騰させ、醤過し、合わせたma*蒸発
させて、表題化合物(3,249)t−得た。融点15
6−157℃。
分析*ニー
実測値: C,57,34;H,7,47;N、2
2.54;C12”18N402の必要値: C957,60;H,7,20;N、22.40゜ミ
ト一 実施例1の方法に従って、(Ill)部の生成物(4,
1091fN−<4−:/ロムアセチルフェニル)メタ
ンスルホンアミ)−#(4,85g)で処理して、表題
化合物、 (5,089)tを得た。融点215−6℃
(分解を伴なう)(クロロホルム/メタノール、4:1
から)。
2.54;C12”18N402の必要値: C957,60;H,7,20;N、22.40゜ミ
ト一 実施例1の方法に従って、(Ill)部の生成物(4,
1091fN−<4−:/ロムアセチルフェニル)メタ
ンスルホンアミ)−#(4,85g)で処理して、表題
化合物、 (5,089)tを得た。融点215−6℃
(分解を伴なう)(クロロホルム/メタノール、4:1
から)。
実施例2の方法に従って、(lv)部の生成物(4,9
5g)を水素化硼素す) IJウムで処理して、表題化
合物。
5g)を水素化硼素す) IJウムで処理して、表題化
合物。
(4,51g)t を得た。融点210−215℃(分
解を伴なう)(エタノールから)2次の段階に直接使用
。
解を伴なう)(エタノールから)2次の段階に直接使用
。
上記の(■)部の生成物1rn9)t40%水酸化ナト
リウム水溶1’[(3撹E)およびエタノール(0,3
d)の混合物を、1時間加熱して還流させた。この溶液
を冷却し、2N塩酸を用いてわずかに酸性にした後、重
炭酸ナトリウムで塩基性にした(pH8−91で)、。
リウム水溶1’[(3撹E)およびエタノール(0,3
d)の混合物を、1時間加熱して還流させた。この溶液
を冷却し、2N塩酸を用いてわずかに酸性にした後、重
炭酸ナトリウムで塩基性にした(pH8−91で)、。
この混合物を、ジクロルメタンで数回抽出し、合わせた
抽出物を乾燥させ(Na2SO,)蒸発させて、表題化
合物t (xaq)t t−得た。融点zz’a−2
27℃(エタノールから)。
抽出物を乾燥させ(Na2SO,)蒸発させて、表題化
合物t (xaq)t t−得た。融点zz’a−2
27℃(エタノールから)。
分析Sニー
実測値: C,54,18;El、e、s7;N、
17.05;Cl8H2,N、03S、 0.5H20
の必要値:C,54,00;H,6,50;N、17.
50゜実施例(9) エタノール(40m)中の1−(4−ピリジニル)ピペ
ラジン(OH29)の溶液を、濃塩酸でわずかに酸性に
して、N−(4−アセチルフェニル)メタンスルホンア
ミ)’(1,07g)およびバラホルムアルデヒl−′
(0,189)t−加え、混合物を4時間加熱して還流
させた。追加量のバラホルムアルデヒrt−14時間後
(0,189) オ!び8時間後(0,369)に加え
た。溶媒を蒸発させ、水(20mg ) を加えた。固
体重炭酸ナトリウムを用いてとの溶液を塩基性にしくp
Hs −9)?連続的にジクロルメタンで18時間抽出
した。有機層を乾燥させ(Na2sO4)、蒸発させ、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。この
カラムを1チメタノールを含有するジクロルメタンで溶
離し、徐々に5%までメタノールの割合を増した。不純
物が最初に溶離され、続いて純粋な生成物が溶離された
。生成物含有分画を蒸発させて、表題化合物を固体、
(0,40g)として得た。融点218−220℃(
メタノールから)。
17.05;Cl8H2,N、03S、 0.5H20
の必要値:C,54,00;H,6,50;N、17.
50゜実施例(9) エタノール(40m)中の1−(4−ピリジニル)ピペ
ラジン(OH29)の溶液を、濃塩酸でわずかに酸性に
して、N−(4−アセチルフェニル)メタンスルホンア
ミ)’(1,07g)およびバラホルムアルデヒl−′
(0,189)t−加え、混合物を4時間加熱して還流
させた。追加量のバラホルムアルデヒrt−14時間後
(0,189) オ!び8時間後(0,369)に加え
た。溶媒を蒸発させ、水(20mg ) を加えた。固
体重炭酸ナトリウムを用いてとの溶液を塩基性にしくp
Hs −9)?連続的にジクロルメタンで18時間抽出
した。有機層を乾燥させ(Na2sO4)、蒸発させ、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。この
カラムを1チメタノールを含有するジクロルメタンで溶
離し、徐々に5%までメタノールの割合を増した。不純
物が最初に溶離され、続いて純粋な生成物が溶離された
。生成物含有分画を蒸発させて、表題化合物を固体、
(0,40g)として得た。融点218−220℃(
メタノールから)。
分析チ二一
実測値: C,58,45;H,6,26;N、1
4.15;C□、H24N403Sの必要値: ’ C,58,74;El、 6.23;N、 14.
42゜実施例31 実施例2の方法により、実施例間の生成物(0,159
)を水素化硼素す) IJウムで還元して、表題化合物
、 (0,90g)j ′fr、得た。融点195−
196℃。
4.15;C□、H24N403Sの必要値: ’ C,58,74;El、 6.23;N、 14.
42゜実施例31 実施例2の方法により、実施例間の生成物(0,159
)を水素化硼素す) IJウムで還元して、表題化合物
、 (0,90g)j ′fr、得た。融点195−
196℃。
分析%ニー
実測■値: C,58,15;H,6,80;N、
14.09;C□9”26N403Sの必要値: C,58,44;H,6,71;N、14.35゜実施
例32 トリエチルアミン(82,79’) ’t”含有する工
業用メタノール変性アルコール(IMS)(228プ)
中のN−ア七チルピ2ラジン(1009)の溶液を、加
分かけて、工Ms(556ff/)中のN−〔4−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミ)’ (22
8g>の懸濁液に加えて、透明な溶液を得た。
14.09;C□9”26N403Sの必要値: C,58,44;H,6,71;N、14.35゜実施
例32 トリエチルアミン(82,79’) ’t”含有する工
業用メタノール変性アルコール(IMS)(228プ)
中のN−ア七チルピ2ラジン(1009)の溶液を、加
分かけて、工Ms(556ff/)中のN−〔4−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミ)’ (22
8g>の懸濁液に加えて、透明な溶液を得た。
発熱温度45℃をA時間維持すると、この間に生成物が
沈殿し始めた。反応混合物を1時間、−5℃に保持した
後、生成物を濾去し、水(2X11)で洗浄し、70°
で真空乾燥させると、表題化合物。
沈殿し始めた。反応混合物を1時間、−5℃に保持した
後、生成物を濾去し、水(2X11)で洗浄し、70°
で真空乾燥させると、表題化合物。
(230,9g)、が得られた。融点156−158℃
。
。
分析チ:−
実測値: C,52,92:H,6,26;N、1
2.26;C15H21N304Sの必要値: C,53,03;H,6,19;N、 12.37゜水
(675d )中のN−(4−((4−アセチル−1−
ピA2ジニル)アセチル〕フェニル)−メタンスルホン
アミド(225g )の懸濁液を、かくはんしなから9
5−100℃に加熱し、これにA時間かけて、40チ苛
性アルカリ溶1(4d)を含有する水・(25d)中の
水素化硼素ナトリウム(76,69)の溶it加えた。
2.26;C15H21N304Sの必要値: C,53,03;H,6,19;N、 12.37゜水
(675d )中のN−(4−((4−アセチル−1−
ピA2ジニル)アセチル〕フェニル)−メタンスルホン
アミド(225g )の懸濁液を、かくはんしなから9
5−100℃に加熱し、これにA時間かけて、40チ苛
性アルカリ溶1(4d)を含有する水・(25d)中の
水素化硼素ナトリウム(76,69)の溶it加えた。
この硼水素化物溶液の添加後すぐに、濃塩酸(400t
d)t−加え、全体を1時間還流させて、N−アセチル
基を除去した。次に反応物?50″C−!!で冷却して
、塩酸塩の懸濁液を得た。冷却しながら、40チ苛性ア
ルカリ溶液(300rILl)’に加えると、遊離塩基
の溶液が得られた。これ全濾過して多少の不活性無機塩
を除去し、水溶Ieイソアミルアルコール(750d)
トトモニティーンースターク(Dean−8tark)
条件下で蒸留して水を除去した。
d)t−加え、全体を1時間還流させて、N−アセチル
基を除去した。次に反応物?50″C−!!で冷却して
、塩酸塩の懸濁液を得た。冷却しながら、40チ苛性ア
ルカリ溶液(300rILl)’に加えると、遊離塩基
の溶液が得られた。これ全濾過して多少の不活性無機塩
を除去し、水溶Ieイソアミルアルコール(750d)
トトモニティーンースターク(Dean−8tark)
条件下で蒸留して水を除去した。
これによって、イソアミルアルコール中のN−(4−〔
l−ヒドロキシ−2−(1−ピ2ラジニル)エチル〕フ
ェニル)メタンスルホンアミドの懸濁液が残った。
l−ヒドロキシ−2−(1−ピ2ラジニル)エチル〕フ
ェニル)メタンスルホンアミドの懸濁液が残った。
この懸濁液に、45チ苛性アルカリ溶夜ヲ用いる塩基性
化およびイソアミルアルコール(3X 100 d )
を用いる抽出により4−クロルピリジン塩酸性(99,
59)から製造した、イソアミルアルコール中のクロル
ピリジンの溶1に加えた。トリエチルアミン(1329
)の添加の後、全体を窒素下115−120℃で、M時
間還流させた。イソアミルアルコールを水蒸気蒸留によ
って除去し、■MS(250tILe)および40チ苛
性アルカリ溶液を加えてpHを13まで上げて、褐色の
溶液を得た。濃塩酸を用いてpHを8.5まで下げ、粒
状化すると、215分 の表題化合物が得られた。
化およびイソアミルアルコール(3X 100 d )
を用いる抽出により4−クロルピリジン塩酸性(99,
59)から製造した、イソアミルアルコール中のクロル
ピリジンの溶1に加えた。トリエチルアミン(1329
)の添加の後、全体を窒素下115−120℃で、M時
間還流させた。イソアミルアルコールを水蒸気蒸留によ
って除去し、■MS(250tILe)および40チ苛
性アルカリ溶液を加えてpHを13まで上げて、褐色の
溶液を得た。濃塩酸を用いてpHを8.5まで下げ、粒
状化すると、215分 の表題化合物が得られた。
精製のために、これを還流温度の工、M、S、中で1時
間温浸し、懸濁液を冷却し、生成物を濾去した(183
.89 ’)。 この精製した生成物は、実施例2の生
成−物と一致する赤外および核磁気共鳴ス2クトルを有
していた。
間温浸し、懸濁液を冷却し、生成物を濾去した(183
.89 ’)。 この精製した生成物は、実施例2の生
成−物と一致する赤外および核磁気共鳴ス2クトルを有
していた。
(外5名)
Claims (14)
- (1)式:▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〔式中、“Het”は、(a)場合により、各々別個に
C_1−C_4アルキル基およびアミノ基から選択され
る1または2個の置換基により置換されている3−また
は4−ピリジニル基、(b)アミノ基により置換されて
いる2−ピリジニル基、(c)場合により、1または2
個のC_1−C_4アルキル基により置換されている2
−イミダゾリル基および(d)ニトロ基により置換され
ている2−、3−または4−ピリジニル基またはそのN
−オキシド、または式:−NHCOO(C_1−C_4
アルキル)の基によって置換されている2−、3−また
は4−ピリジニル基、から選択され; Rは、(a)−NHSO_2R^3{R^3はC_1−
C_4アルキル基、C_3−C_7シクロアルキル基ま
たは−NR^1R^2(R^1およびR^2は各々別個
にHまたはC_1−C_4アルキル基である)である}
、(b)−SO_2NR^1R^2(R^1およびR^
2は上記定義の通りである)、(c)ニトロ基、(d)
アミノ基および(e)アセタミド基、から選択され; そしてXは式:−(CH_2)_m−(mは1から4ま
での整数である)、−CO(CH_2)_n−または−
CH(OH)(CH_2)_n−(nは1、2または3
である)の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 - (2)“Het”が、(a)場合により、アミノ基また
はメチル基により置換されている3−または4−ピリジ
ニル基、(b)アミノ基により置換されている2−ピリ
ジニル基、(c)メチル基により置換されている2−イ
ミダゾリル基、および(d)ニトロ基により置換されて
いる2−、3−または4−ピリジニル基またはそのN−
オキシド、または式:−NHCOO(C_1−C_4ア
ルキル)の基により置換されている2−、3−または4
−ピリジニル基、から選択される、特許請求の範囲第1
項に記載の化合物。 - (3)“Het”が、3−ピリジニル基、4−アミノ−
3−ピリジニル基、4−ニトロ−1−オキシド−3−ピ
リジニル基、4−ピリジニル基、2−メチル−4−ピリ
ジニル基、3−メチル−4−ピリジニル基、2−アミノ
−4−ピリジニル基、2−エトキシカルボニルアミノ−
4−ピリジニル基、4−ニトロ−2−ピリジニル基、4
−アミノ−2−ピリジニル基または1−メチル−イミダ
ゾール−2−イル基である、特許請求の範囲第2項に記
載の化合物。 - (4)“Het”が、4−ピリジニル基、2−アミノ−
4−ピリジニル基または4−アミノ−2−ピリジニル基
である、特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 - (5)Rが、(a)−NHSO_2R^3(R^3はC
_1−C_4アルキル基または−N(C_1−C_4ア
ルキル)_2である)、(b)−SO_2NHR^1(
R^1はHまたはC_1−C_4アルキル基である)、
(c)ニトロ基、(d)アミノ基および(e)アセタミ
ド基、から選択される、特許請求の範囲第1項ないし第
4項のいずれか1項に記載の化合物。 - (6)Rが、−NHSO_2CH_3、−NHSO_2
C_2H_5、−NHSO_2N(CH_3)_2、−
SO_2NH_2、−SO_2NHCH_3、−NO_
2、−NH_2または−NHCOCH_3である、特許
請求の範囲第5項に記載の化合物。 - (7)Rが、−NHSO_2CH_3、−SO_2NH
_2または−SO_2NHCH_3である、特許請求の
範囲第6項に記載の化合物。 - (8)Xが、−CH_2−、−(CH_2)_2−、−
COCH_2−、−CO(CH_2)_2−、−CH(
OH)CH_2−または−CH(OH)(CH_2)_
2−である、特許請求の範囲第1項ないし第7項のいず
れか1項に記載の化合物。 - (9)Xが、−COCH_2−または−CH(OH)C
H_2−である、特許請求の範囲第8項に記載の化合物
。 - (10)式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で表わされる特許請求の範囲第1項に記載の化合物。
- (11)“Het”が、場合により、各々別個にC_1
−C_4アルキル基およびアミノ基から選択される1ま
たは2個の置換基により置換されている3−または4−
ピリジニル基であり; Rが、(a)−NHSO_2R^3{R^3はC_1−
C_4アルキル基、C_3−C_7シクロアルキル基、
または−NR^1R^2(R^1およびR^2は、各々
別個にHまたはC_1−C_4アルキル基である)であ
る}、(b)−SO_2NR^1R^2(R^1および
R^2は上記定義の通りである)、(c)ニトロ基およ
び(d)アミノ基、から選択され;そしてXが、式:−
(CH_2)_m−(mは1から4までの整数である)
、−CO(CH_2)_n−または−CH(OH)(C
H_2)_n−(nは1、2または3である)の基であ
る; 特許請求の範囲第1項に記載の式(1)の化合物または
その塩。 - (12)“Het”が特許請求の範囲第1項(d)部に
定義したものではない、特許請求の範囲第1項ないし第
11項のいずれか1項に記載の式(1)の化合物、また
はその薬学的に受容できる塩より成る、抗不整脈剤組成
物。 - (13)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、RおよびXは、特許請求の範囲第1項に定義し
た通りであり、YはHまたはアミノ保護基である)の化
合物。 - (14)アミノ保護基が、アセチル基、ホルミル基また
はベンジル基である、特許請求の範囲第13項に記載の
化合物。
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