HU196990B - Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same - Google Patents
Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU196990B HU196990B HU87478A HU47887A HU196990B HU 196990 B HU196990 B HU 196990B HU 87478 A HU87478 A HU 87478A HU 47887 A HU47887 A HU 47887A HU 196990 B HU196990 B HU 196990B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- amino
- pyridinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Respiratory Apparatuses And Protective Means (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású vegyületek előállítására. Közelebbről a találmány antiaritmiás hatású piperazinil-piridin-származékok és piperazinil-imidazol-származékok előállítására vonatkozik.
Felismertük, hogy az (1) általános képletű vegyületek — a képletben let jelentése (a) adott esetben egy vagy két helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aminocsoporttal helyettesített 3- vagy 4-piridinilcsoport (b) aminocsoporttal egyszeresen helyettesített 2-piridinilcsoport vagy (c) adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-imidazolilcsoport,
R jelentése (a) —NHSO2R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartamazó alkil-, vagy — NR'R2 általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, (b) —SO2NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése az előbb megadott, (c) nitrocsoport, (d) aminocsoport vagy (e) acetamidocsoport, és
X jelentése —(CH2)m— csoport, amelyekben n értéke 1, 2 3 vagy 4, —CO(CH2)„— vagy —CH(OH)(CH2)„— csoport, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3 — túlnyomó része meghosszabbítja a szívizomzatban és az impulzusvezető szövetekben az akciós potenciál időtartamát és ezáltal növeli az ellenálló képességet a túl korai ingerekkel szemben. így tehát a hatásos vegyületek a Vaughan Williams által ismertetett osztályozás (Anti-Arhythmic Action, Ε. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) szerint úgynevezett 111. osztálybeli antiaritmiás hatóanyagok. Hatékonyak mind in vitro, mind in vivő a szívpitvarban, a szívkamrában és az impulzusvezető szövetekben, fgy felhasználhatók a legkülönbözőbb típusú ventrikníáris és szupraventrikuláris aritmiák, beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt is, megelőzésére és kezelésére. Tekintettel arra, hogy nem változtatják az impulzusvezetés sebességét, a jelenleg hasonló célra ismert ható^ anyagoknál (többnyire I. osztályba tartoznak) kevésbé hajlamosak aritmiát kiváltani vagy súlyosbítani, és kevesebb neurológiai mellékhatást okoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány bizonyos mértékű pozitív inotróp aktivitást is mutat és így különösen előnyösen használható olyan betegeknél, akiknél a szív keringtetési funkciója nem tökéletes.
Visszatérve az (I) általános képletű vegyületek definíciójára, az R helyén nitro-, amino- vagy acetamidocsoportot tartalmazó vegyületek szintetikus köztitermékként is hasznosíthatók, azon túlmenően, hogy antiaritmiás hatóanyagok.
Az (1) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében
Hét jelentése adott esetben egy vagy 2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aminocsoporttal szubsztituált 3- vagy 4-piridinilcsoport, < jelentése (a) —NI ISO2R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy —NR’R2 általános képletű csoport, és az utóbbiban R* és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (b) —SOjNR’R2 általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése az előbb megadott, (c) nitrocsoport vagy (d) aminocsoport, és
X jelentése —(CH2)1B— csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4,
-CO(CH2) - vagy -CH(OH)(CH2) - csoport, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3.
Egy alternatív aspektusból nézve Hét jelentése előnyösen (a) adott esetben amino- vagy metilcsoporttal helyettesített 3- vagy 4-piridinilcsoport, (b) aminocsoporttal helyettesített 2-piridinilcsoport, vagy (c) metilcsoporttal helyettesített 2-imidazolilcsoport.
R jelentése előnyösen (a) —NHSO2R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy di( 1 —4 szénatomot tartalmazó) alkil-aminocsoport,(b) —SO2NliR! általános képletű csoport, amelyben Rl jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (c) nitrocsoport, (d) aminocsoport vagy (e) acetamidocsoport.
X jelentése előnyösen —Cl 12—, —(Cl 12)2—, —COCI12—, -CO(CH2)2_, -CO(CIÍ2)2-, -CH(OH)CH2- vagy -CH(OH)(CH2)2- csoport.
R jelentésére konkrét példaként említhetjük az -NHSO2CH3, -NHSOjC2H5, -NHSO2N(CH3)2, -SO2NH2, -SOjNHCHj, —NO2, -NH2 és —NI ICOCHj csoportokat.
Hét jelentésére specifikus példaként említhetjük a 3-piridinil-, 4 - amino - 3 - piridinil-, 4-piridinil-, 2 metil - 4 - piridinil-, 3 - metil - 4 - piridinil-, 2 - amino 4 - piridinil, 4 - amino - 2 - piridinil- és az 1 - metil imidazol - 2 - ilcsoportot.
Hét jelentése előnyösen 4 - piridinil-, 2 - amino - 4 piridinil- vagy 4 - amino - 2 - piridínilcscport. X jelentése előnyösen —COCH2— vagy —CH(OH)CH2 csoport. R jelentése előnyösen —NHSO2CH3, -SO2NH2 vagy —SO2NHCH3 csoport.
Hét jelentése a leginkább előnyösen 4 - piridinilcsoport. X jelentése a leginkább előnyösen -COCH2- vagy —CH(OH)CH2— csoport. R jelentése a leginkább előnyösen —NI ISO2CH3 csoport.
A leginkább előnyös (I) általános képletű vegyület a (II) képletű vegyület.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a szívpitvar ellenálló képességére kifejlett hatása tanulmányozása céljából fiziológiás sóoldatot tartalmazó fürdőben tengerímaíac jobb oldali félpitvarát (hemiatria) helyezzük el, és az egyik végét erőátalakító berendezéshez kapcsoljuk. A szöveteket 1 Hz-nél ingereljük elektromos erőteret létrehozó elektródot (field eleetrode) használva. Az úgynevezett effektfv ellenálló képesség! időszakot (ERP) úgy határozzuk meg, hogy minden nyolcadik, alapinger (St) után idő előtti ingert (S2) vezetünk át a szövetekbe. Az S, és S2 közötti intervallumot fokozatosan növeljük, míg S2 reprodukál-23 hatóan megnyúlt választ ad ki. Ezt nevezzük ERPnek. Ezután meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely az ERP 25%-kal való növeléséhez (ED25) szükséges. ERP-t mérünk továbbá tengerimalac jobb oldali papilláris izmain is, amelyeket fiziológiás sóoldatban ínkubálunk. Bipoláris elektródokat használva az izmokat egyik végükön ingereljük, és a felerősödött elektromos aktivitást (elektrogram) unipoláris felületi elektróddal az ellenkező végükön elvezetjük. Az ERP-t az előbb ismertetett módon, extraingeres módszerrel határozzuk meg. A vezetési időt digitális tárolású oszcilloszkópot használva úgy határozzuk meg, hogy méljük a mesterségesen előidézett inger és az elektrogram csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amelyre az impulzusnak szüksége van ahhoz, hogy az izom hosszában végighaladjon.
Elaltatott vagy öntudaton lévő kutyáknál is mérjük a pitvari és kamrai ERP-értéket a fentiekben ismertetett extraingeres módszerrel, miközben a pitvart vagy a jobb oldali szívkamrát állandó ütemben ingereljük. Néhány (1) általános képletű vegyület ERP ED25-értéke a következő:
ERP ED2S (mól)
A példa sorszáma ED25
1X10-«
1,7X10-«
5X10-5
5x10“«
1,5X10-«
2X10-5
2.2X10-5
2,5 Xlü-5
2X10-«
2xl0“5
2X10-5
3,4X10-®
7X10-«
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket beadhaljuk mind aritmiában szenvedő betegeknek, mind profilatikusan olyanoknak, akiknél valószínű az aritmia jelentkezése. így például beadhatók orálisan gyógyszerkészítmény-kötőanyagként keményítőt vagy Iaktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy kapszulákban önmagukban vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagokkal kombinációban, vagy pedig ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazó elixirek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, fgy például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a legcélszerűbben steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más oldott anyagot, például az oldatot izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt.
Embereknél olyan szívpanaszok, mint például a ventrikuláris és szupraventrikuláris aritmia (beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt) gyógyító vagy megelőző kezelése céljából várhatóan az (I) általános képletű vegyületek orális dózisa egy átlagos testtömegű felnőtt esetében (70 kg) napi 1—75 mg legfeljebb négyszeri beadással. Az intravénás beadásnál a dózis várhatóan 0,5—10 mg egyszeri beadással. Súlyos mértékű szfvaritmiát előnyös intravénásán kezelni, hogy a normál ritmusra gyors legyen a visszatérés. Tipikus felnőtt paciens számára készült tabletták vagy kapszulák egyenként 1—25 mg hatóanyagot tartalmaznak, alkalmas hordozóagyaggal együtt. Miként ez az orvos számára jól ismert, a kezelt személy súlyától és állapotától függ5cn a megadott értékektől való eltérések elképzelhetők.
A találmány tehát eljárást ad gyógyászati készítmények előállítására is, mely eljárás abban áll, hogy valamely (I) általános képletű antiaritmiás hatású vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/ vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett eljárások valamelyikével állíthatjuk elő.
(1) Ezt a módszert az A reakcíóvázlatban bemutatott módon hajthatjuk végre. Az A reakcióvázlatban R, X és I let jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q jelentése kilépő csoport, például bróm- vagy klóratom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-oxi- vagy adott esetben például 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal helyettesített fenilszulfonil-oxicsoport. Q jelentése előnyösen brómatom vagy metil-szulfonil-oxicsoport, különösen előnyösen brómatom.
A reagáltatást jellegzetes módon egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, szobahőmérséklet (közel 20 °C) és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Célszerű lehet egy további bázis (savmegkötőanyag), például trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte. A reakció befejeződése után a terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.
A (III) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon, például a (III) általános képletű vegyületek az (a) és (1a) reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatók elő.
A brómozást hagyományos módon hajthatjuk végre, például elemi bróm, kloroform és benzoilperoxid (vagy más szabadgyökös iniciátor), vagy e'enú bróm, dioxán és dietil-éter vagy pedig piridinium-bromid-perbromid és ecetsav kombinációját használva.
További módszereket mutatunk be a (c)—(g) reakcióvázlatokban. Az (e) reakcióvázlat sz,érinti reagáltatás akkor hajtható csak végre, ha R jelentése aminocsoporttól eltérő.
Az X helyén —CH(OH)(CH2)n— csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek megfelelő, X helyén —CO(CH2)„— csoportot tartalmazó ketonok hagyományos redukálásával, például nátrium-bór-hidridet vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében liidrogéngázt használva állíthatók elő. A nátrium-bór-hidrid használata előnyös abban az esetben, ha el akarjuk kerülni a nitrocsoportok aminocsoporttá redukálódását.
(2) Az (I) általános képletű vegyületek előállításának alternatív módszerét mutatjuk be a B reakcióvázlatban. Ebben a reakcióvázlatban R, X és Hét jelentése az (I) általános képletnél és Q jelentése az A reakcióvázlatnál megadott, Ql jelentése kilépő csoport (előnyösen kiőr-, bróm- vagy jódatom) és Z jelentése amino-védőcsoport, például benzil-, acetil- vagy formilcsoport.
Az első lépést, azaz a (111) és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását az A reakcióvázlat szerinti reagáltatás kapcsán ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között hajtjuk végre. A védőcsoportok ezután következő lehasítását hagyományos módon, például — ha Z jelentése benzilcsoport — szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy — ha Z jelentése acetil- vagy formilcsoport — hidrolízissel (például vizes sósavoldatot használva visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján) hajtjuk végre.
Az utolsó lépést, azaz a piperazinnak a helyettesített heterociklussal való reagáltatását is hagyományos módon hajthatjuk végre, jellegzetesen úgy, hogy a reagáítatást egy alkalmas szerves oldószerben, például amilalkoholban vagy N,N-dimetil-formamidban, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, előnyösen egy további bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük.
Az X helyén —CH(OH)(CH2)n— csoportot tartalmazó (I) általános képletű végtermékek előállítása céljából gyakran célszerű lehet X helyén —CO(CH2)n— csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületből kiindulni, és ezt azután a védőcsoport lehasítását megelőzően redukálni, például vizes közegben nátrium-bór-hidriddel. Ha Z jelentése acetil- vagy formilcsoport, a védőcsoport lehasítását ezután egyszerűen úgy végezzük, hogy a redukált köztiterméket tartalmazó oldatot megsavanyítjuk.
(3) Az X helyén —Cll(OIl)(CH2)„— csoportot tartalmazó (1) általános képletű végtermékek a leginkább célszerűen a megfelelő, X helyén —CO(CH2)n— csoportot tartamazó ketonok redukálásával állíthatók elő. Az előnyös redukálószerek között megemlíthetjük a nátrium-bór-hidridet vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében a hidrogéngázt. A reakciókörülmények hagyományosak. így például a nátrium-bór-hidriddel végzett redukálást jellegzetesen előnyösen etanolban, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A nátrium-bór-hidrid használata különösen akkor döntő, ha egy nitroszubsztituens redukálódása nem kívánatos.
(4) Néhány (I) általános képletű vegyület előállítható a megfelelő, R helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből, például a C reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban X és Hét jelentése az (1) általános képletnél, míg Q jelentéje az A reakcióvázlatnál megadott, előnyösen klóratom, R3 pedig 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy mono(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoportot jelent és az R3SO2Q képletben R3 jelentése aminocsoporttól eltérő. Az (IA) általános képletű vegyületek (IB) általános képletű vegyületekké átalakítását például dioxánban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Az (IA) általános képletű vegyületek (IC) általános képletű vegyületekké átalakításához jellegzetesen piridint használunk oldószerként.
Az (!) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IA) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatok a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban a helyettesítő jelentések a korábban megadottak, Q előnyösen brómatomot jelent.
A D reakcióvázlat szerinti (a) lépést előnyösen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, míg a (b) lépést redukálással, jellegzetesen szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy kémiai redukálószerrel, például fém és sav kombinációjával hajtjuk végre.
Az (1A) általános képletű amino-fenil-származékok előállíthatok a megfelelő acetamido-fenil-származékok hidrolizálásával is, e célra például vizes sósavoldatot használva melegítés közben.
(5) E módszer hasonló az (1) módszerhez, de csak X helyén —CH(OH)CH2— csoportot tartalmazó célvegyületek, azaz az (1E) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas. A módszert az F reakcióvázlatban mutatjuk, be.
A reagáítatást ebben az esetben is hagyományos módon, jellegzetesen egy szerves oldószerben, például etanolban, legfeljebb a reakcióelegy' forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után a terméket ismert módon különítjük el és tisztítjuk.
E módszer egy módosított változata értelmében valamely (Vili) általános képletű fenil-oxirán-származékot valamely (V) általános képletű N-védett piperazinnal [lásd a (2) módszert] reagáltatjuk, majd ezután az ennél a módszernél említett többi műveletet hajtjuk végre.
(6) A Hét helyén amino-szubsztituált 2-, 3- vagy
4-piridinilcsoportot tartalmazó (I) általános képle- T tű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő nitro-piridinil-származékot redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel, fgy például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében bidrogéngázt használva. A megfelelő N-oxido-nitro-piridinilszármazékok is amino-piridinil-szárinazékokká redukálhatok, jellegzetesen katalitikus hidrogénezés útján, például Raney-nikkel jelenlétében hidrogéngázt használva.
A hagyományos módon előállítható, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilamino-piridinil-származékok savas vagy lúgos hidrolízisével is előállíthatok a megfelelő amine-piridinil-származékok.
(7) Az X helyén —CO(CH2)2— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a Mannich-reakcióban is, egy (IX) általános képletű vegyület formaldehiddel és valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva.
A reagáítatást hagyományos módon hajthatjuk végre. A formaldehidet jellegzetesen paraformaldehid lebomlása útján biztosítjuk. így a reagáítatást jellegzetesen úgy’ hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának meg-47
196 990 felelő hőmérsékleten melegítjük savas körülmények között alkalmas szerves oldószerben, például etanolban. A terméket azután hagyományos módon különítjük el és tisztítjuk.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
N-(4-[2-(4-/4-piridinil/-l-piperazinÍl)acetilj-fenilj-metánszulfonamid (G reakcióvázlat)
3,50 g 1 - (4 - piridinil) - piperazin, 5,74 g N (4 - bróm - acetil - fenil) - metánszulfonamid [előállítását lásd a J. Med. Chem., 9. 94 (1966) szakirodalmi publikációban ismertetett második eljárásnál], 6 ml trietil-amin és 60 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd a szilárd részt kiszűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklórmetánnal végezzük, az eluálószer polaritását fokozatosan növelve metanol adagolása útján, míg a diklór-metán és metanol térfogataránya a 4:1 értéket eléri. Az utóbbi frakciókat öss2eöntjük. majd bepároljuk. így etanolból végzett átkristályosítás után 4,50 g mennyiségben a cfm szerinti vegyületet kapjuk 227—233 ’C olvadáspontú csapadék (bomlik) formájában.
Elemzési eredmények a ClgH22N4O3S képlet alapján:
számított: C 57,73, H5,92, N 14,96%; talált: C 57,86, H 6,00, N 14,75%.
2. példa
N-[4-[l -hídroxí-2-(4-piridinil/-1 -piperazinil)etil] -fenilj-metánszülfonamid (H reakcióvázlat)
200 mg 1. példa szerinti termék 30 ml etanollal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához 25 mg nátrium-bőr-hidridet adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 3 órán át folytatjuk, továbbá 1 és 2 óra elteltével további 25-25 mg mennyiségben nátrium-bőr-hidridet adagolunk. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldathoz addig adunk 5 normál sósavoldatot, míg savassá válik, ezt követően pedig a pH-értéket 7-8-ra beállítjuk nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján. Az oldatot ezután etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk. A maradékot metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 118 mg mennyiségben a 214—216 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,9H24N4O3S képlet alapján:
számított: C 57,42, H 6,43, N 14,88%; talált: C 57,17, H 6,53, N 14,83%.
3. példa
N-í4-[2-(4-.'4-piridinil/-l-piperazinil)1 etil] -fenilj-metánszulíonamid (i) N-{4-[2-(metil-szulfoniI-oxi)-ctilJ-feni!)
-metánszulfonamid (1 reakcióvázlat) ’C-on keverés közben 27,44 g 2 - (4 - amino feril) - etanol 300 mj vízmentes piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 50,4 g metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból kristályosítjuk. így 39,0 g mennyiségben a J36— 137 ’C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk a lépésnek.
Elemzési eredmények a C!0H15NOjS2 képlet akpján:
számított: C 40,94, 11 5,15, N 4,76%; talált: C 40,59, H 5,22, N 4,93%.
(ii) N-[4-[2-(4-/4-piridinil/-l-piperazin!Í)et il j -fenilj-metánszulfonam id (J reakcióvázlat)
1,63 g 1 - (4 - piridinil) - piperazin, 2,93 g (i) lépes szerinti termék és 1,01 g trietil-amin 25 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A viszszamaradt olajat diklór-metán és víz között megosztjuk (kis mennyiségű oldhatatlan anyag marad vissza a vizes fázisban). A vizes fázist ezt követően diklór-metánnal mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásakor olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatcgítifálunk. Diklór-metán és metanol 19:1 térfogata ányú elegyével végzett clitálás először kis menynyiségű szennyezőt ad, amelyet olyan oldat követ, melyet metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva 0,75 g mennyiségben a 208—210 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H24N4O2S képlet a’apján:
számított: C 59,97, H6,7l, N 15,54%; talált: C 60,22, fi 6,86, N 15,17%.
4. példa l-(4-piridiniI)-4- (2-(4-nilro-fenií)2-hidroxi-etil] -piperazin (K reakcióvázlat)
0,247 g 1 - (4 - piridinil) - piperazin és 0,25 g 4 - nitro - fenil - oxirán 5 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át for5
Faljuk, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot 2 normál sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk (pl l
8-9), majd ezt követően diklór-metánnal többször extrabálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva, amelynek polaritását fokozatosan növeljük metanollal, míg a diklór-metán és metanol térfogataránya a 9:1 értéket eléri. Először kis menynyiségű szennyeződés eluálódik, amelyet a tiszta termék követ. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 0,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja diklór-metánból végzett kristályosítás után 166-167 ’C.
Elemzési eredmények a C17H20N4O3 képlet alapján:
számított: C 62,18, H6,14, N 17,06%; talált: C 61,96, H 6,23, N 17,08%.
5. példa l-(4-piridinil)-4-(4-nitro-benzil)piperazin (L reakcióvózlat)
Keverés közben 1,0 g 1 - (4 - piridinil) - piperazin, 1,32 g 4 - nitro - benzil - bromid, 3,0 g nátrium - hidrogén - karbonát és 15 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, mad lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. Kis mennyiségű szennyeződés eluálódása után a termék eluálódik olaj formájában, amely állás közben kristályosodik. A kapott csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristáíyosítva 0,57 g mennyiségben a 119—121 'C olvadásponté cfm szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a G,fiH,RN4O2 képlet alapján:
számított: C 64,41, H 6,08, N 18,78%; talált: C 64,30, H 6,08, N 18,39%.
6. példa , l-(4-piridinil)-4-(4-amino-benzil)piperazin (M reakcióvázlat)
0,63 g 5. példa szerinti vegyület és 0,1 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 20 ml etanollal készült keverékét 50 “C-on és 20,68 kPa nyomáson addig hidrogénezzük, míg a redukció teljes. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,20 g mennyiségben a 222—224 °C olvadáspontú cfm szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,6H2eN4 képlet alapján: számított: C 71,61, H 7,51, N 20,88%; talált: C 71,24, H 7,66, N 21,11%.
7. példa
N-(4-[4-(4-piridinil)-l-piperazinil-metil]fenilj-metán-szulfonamid (N reakcióvázlat)
110 mg 6. példa szerinti vegyület és 3 ml vízmentes piridin keverékéhez keverés közben 52 mg metán-szulfonil-kloridot adunk, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldathoz nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adva csapadék képződik. A csapadékos elegyet etil-acetátlal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepátoljuk. A maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva 75 mg mennyiségben a 193—195 'C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H22N4O2S képlet alapján:
számított: C 58,93, H6,40, N 16,17%; talált: C 58,78, H 6,50, N 15,96%.
8. példa
N-metil-4-{2-[4-(4-plridinil)l-piperazinilj-acetil)-benzolszulfonamid (O reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 0,56 g 1 - (4 - piridinil) - piperazin és 1,0 g N - metil - 4 (bróm - acetil) - benzolszulfonamid (előállítását lásd a 2726 264 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) keverékét reakcióba visszük, akkor hemihidrát formájában 0,30 g mennyiségben a 174—176 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CigH22N4O3S · 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C 56,38, H 6,05, N 14.61%; talált: C 56,63, 11 5,96, N 14,19%.
-611
9. példa
N-metil-4-{l-hÍdroxi-2-[4-(4-piridinil)1 -piperazini 1] -éti < ]-benzolszu ífona mid (P reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,40 g 8. példa szerinti vegyületet nátriuin-bór-hidriddcl kezelünk, akkor 0,13 g mennyiségben a 219—221 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H24N4O3S képlet alapján:
számított: C 57,42, H 6,43, N 14,88%; talált: C 57,15, H 6,46, N 14,54%.
10. példa
N-{2- [4-(4-pirid i nil)- 1-piperazi nil] -acetiljbenzolszulfonamid (R reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 0,59 g 1 - (4 - piridinil) - piperazint 1,0 g 4 - (bróm - acetil) - benzolszulfonamiddal reagáltatunk, akkor 0,40 g mennyiségben a 210—214 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H20N4O3S képlet alapján:
számított: C 56,65, H 5,59, N 15,55%; talált: C 56,80, H 5,80, N 15,31%.
11. példa
4-{l-hidroxi-2-[4-(4-piridinil)1 -piperazinil] -etilj-benzolszulfonamid (S reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,13 g 10. példa szerinti vegyületet redukálunk nátrium-bórhidriddel, akkor 0,04 g mennyiségben a 213—214 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H22N4O3S · 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C 55,64, H6,18, N 15,27%; talált: C 55,61, H 6,13, N 15,13%.
12. példa
4-{2-[4-(4-piridinil)-l-piperazinil]-eti!}benzolszulfonamid (i) 4- [2-(4-acetil-1 -piperazinil)-etil] benzolszulfonamid (SZ reakcióvázlat)
Keverés közben 2,0 g 4 - (2 - klór - etil) - benzolszulfonamid, 1,17 g 1 - acetil - piperazin, 1,37 g nátrium-jodid és 0,84 g nátrium - hidrogén - karbonát n-butanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 66 órán át forraljuk, majd enyhén lehűtjük és szűrjük. A szűrletet állni hagyjuk, majd a kikristályosodott csapadékot kiszűrjük, ezután pedig etil-acetát és metanol elegyéből átk istályosítjuk. így 1,10 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 20,3—204,5 °C olvadásponté kristályok alakjában.
Elemzést eredmények a C,4112,NjO3S képlet alapján:
számított: C 54,00, H 6,80, N 13,50%; talált: C 53,86, H6,80, N 13,29%.
(ii) 4-[2-(l-piperazinil)-etil]benzolszulfonamid (T reakcióvázlat)
12,7 g (i) lépés szerinti vegyület 250 ml 5 normál sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd bepároljnk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét 8-9-re beállítjuk szilárd nátriumhidrogén-karbonát adagolása útján. Ezt követően az elegyet bepároljuk, majd a maradékot forrásban lévő metanollal többször extraháljuk. A metanolos extraktumokat összeöntjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízzel 15 percen át keverjük. A kapott csapadékot ezután kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. így 7,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 239—242’C.
Elemzési eredmények a C,2H19N,O2S képlet alapján:
számított: C 53,50, H 7,11, N 15,40%; talált: C 53,25, H 7,20, N 15,40%.
(iii) 4-{2-[4-(4-pisidinil)'l-piperazinil]-etiljbenzolszu lfona mid (U reakcióv§zlat)
Keverés közben 2,0 g (ii) lépés szesinti vegyület és 1,87 g nátrium-hidrogén-karboiiál amilalkoholíal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazá: ával fonásba hozzuk. Ezt követően 1,12 g 4-klórpÍridÍn-hidrokloridot adunk a keverékhez, majd a keverést 18 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelefiyet lehűtjük, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1 térfogat% trietil-amint tartalmazó diklór-metánnal végzett eluálás először kis mennyiségű szennyezést ad. Az eluálószer polaritását fokozatosan növelve diklórmetán, metanol és trietil-amin 84:15:1 térfogatarányú elegyének eléréséig a tiszta termék eluálódik. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Λ kapott csapadékot metanol és 1 til-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,188 g mennyiségben a 241—243 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
-713
Elemzési eredmények a Cl7H22N4O2S képiét alapján:
számított: C 58,93, H6,40, N 16,17%; talált: C 58,52, H 6,36, N 15,78%.
13. példa
N-{4-f2-(4-/4-píridinil/-l-piperazinil)acetilj-fenilj-etánszulfonamid (i) N-[4-bróm-aceíil)-fenil] -etánszulfonamid (V reakcióvázlat)
C-on keverés közben N -- (4 - acetil - fenil) etánszulfonamid 100 ml ecetsawal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 7,85 g 90%-os tisztaságú piridinium-bromid-peibromidot, majd az adagolás befejezése után a keverést 40 ’C-on 2 órán át folytatjuk. A kapott oldatot ezután vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szántjuk. így 6,15 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amely kielégítő tisztaságú ahhoz, hogy tovább lehessen reagáltatok (ii) N-{4-{2-(4-/4-piridiml/-l-pÍperazinil)acetil] -fenilj-etánszulfonamid (W reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 5,0 g (i) lépés szerinti vegyületet 2,66 g 1 - (4 - piridinil) - ptperazinnal reagáltatunk, akkor 2,77 g mennyiségben a 204—-208 ’C olvadásponté dm szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C19H24N4O3S · 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C 57,41, H 6,34, N 14,10%; talált: C 57,67, H 6,21, N 13,99%.
14. példa
N-{4-[l-hidroxi-2-(4-/4-piridinil/-lpiperazinil)-etil] -fenilj-etánszulfonamid (X reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,64 g 13. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 0,21 g mennyiségben, a 186—188 ’C olvadásponté cint szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C19H26N4O3S - 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C 57,77, H 6,76, N 14,19%; talált: C 57,80, H 6,75, N 13,82%.
15. példa
N-í4-[2-(4-/4-piridinil/-l-piperazinil)acetil] -fenil j -acetamid (Y reakciövázlat) lla az 1. pékiában ismertetett módon 10,19 g 1 - (4 - piridinil) - piperazint 16,0 g N - [4 - (bróm - acetil) - fenil] - acetamiddal reagáltatunk, akkor
10,16 g mennyiségben a 225—230 ’C olvadásponté (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C19H22N4O2 képlet alapján:
számított: C 67,43, H 6,55, N 16,56%; talált: C 67,54, H6,56, N 16,51%.
16. példa l-(4-amino-fcnÍI)-2-[4-(4-pirtdini!)1-piperazinil] -elánon (Z reakcióvázlat)
1,14 g 15. példa szerinti vegyület 114 ml 5 normál sósavoldattal készült oldatát 100 °C-on tartjuk 1 órán át, majd 50 °C-on közel 15 ml térfogatra bepároljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, majd nátrium-hidrogén-karbonátta! pH 8-9 értékig meglúgosítjuk és állni hagyjuk, míg a csapadékktváiás teljessé válik. A csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,80 g mennyiségben a 128—131 ’C olvadásponté cint szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H20N4O H2O képlet alapján:
számított: C 64,94, H 7,05, N 17,82%; talált: C 64,57, H 6,64, N 17,50%.
17. példa
1- [2~(4-amino-fenil)-2-hidroxÍ-etil] 4-(4-piridinil)-piperazin (AA reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 4,0 g 16. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddeí redukálunk, akkor 1,88 g mennyiségben a 201—203 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,7H22N4O képlet alapján:
számított: C 68,43, H 7,43, N 18,78%; talált: C 68,62, H 7,45, N 18,89%.
18. példa
N,N-dimetil-N’-(4-[ l-hidroxi-2-(4/ 4-pir idinil/7 - l-piperazinil)-elilJ-Teni!)szulfamid (AB reakciövázlat)
Keverés közben 0,30 g 17. példa szerinti vegyület 5 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,158 g dimetií-szulfamoil-kíoridot, majd az fgy kapott reakcióelegyet szobahőmérséklete n 72 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vizes nátíium-bidrogén-karbonát-oldatta! keveijük. Ezt köve-815 dukálunk, akkor 0,19 g mennyiségben a 194—195 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H24N4O3S képlet alapján:
számított: C 57,43, H 6,43, N 14,88%; talált: C 57,57, H 6,53, N 14,79%.
tőén diklór-metánnal többször extraháiást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először diklór-metán és trietil-amin 99:1 térfogatarányú elegyét (kis mennyiségű szennyezést ad), ezután pedig diklór-metán, metanol és. trietil-amin 94:5:1 térfogatarányú elegyét használva. Az utóbbi eluálás eredményeképpen 0,09 g mennyiségben a közel 205 ’C olvadáspontú (bomlik) dm szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CI9H27N5O3S · 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C 55,00, H6,81, N 16,90%; talált: C 54,68, H 6,65, N 16,55%.
19. példa
N-{4-[2-(4-/3-piridinil/-l-piperaziniI)acetil]-fenilj-metánszulfonamid (i) l-(3-piridinil)-piperazin (AC reakcióvázlat)
10,0 g 3-bróm-piridin, 11,0 g piperazin és 10,0 g nátrium-karbonát 30 ml amilalkohollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 napon át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a maradékot etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálás először kis mennyiségű szennyezést, majd a tiszta terméket adja 2,20 mennyiségben olaj formájában.
(ii) N-[4-[2-(4-/3-piridiniI/-l-piperazinil)acetil] -fenilj-metánszulfonamid (AD reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 0,65 g 1 (3 - piridinil) - piperazint, 1,17 g N - [4 - (bróm acetil) - fenil] - metánszulfonamiddal reagáltatunk, akkor 0,90 g mennyiségben a 197—198 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CieH22N4O3S képlet alapján:
számított: C 57,73, H 5,92, N 14,96%; talált: C 57,76, H 5,90, N 14,82%.
20. példa
N-(4-[l-hidroxí-2-(4-/3-piridinÍI/l-piperazinil)-etil]-fenil)-matánszulfonamid (AE reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,37 g 19. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel re27. példa
N-{4-[2-(4-/l-metil-2-imidazolil/1 -piperazini !)-acet il] -feni!) -metánszulf ona mid (i) N-metil-(4-formil-1 -piperazinil)karbótiamid (AF reakcióvázlat)
11,4 g 1-formil-piperazin 120 ml diklór-metánial készült oldatához 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 7,30 g metíl-izotiocianát 40 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd nyomnyi mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánból kristályosítjuk. így 14,6 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 164—165 ’C.
(ii) l-(l-metil-2-imidazolil)-piperazín (AG reakcióvázlat)
5,60 g (i) lépés szerinti vegyület 80 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 4,68 g jód-metáo 20 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot piridinben feloldjuk, majd az oldathoz 4,40 g amino-acetaldehid-dietil-acetált adunk. Az így kapott elegyet 100 °C-on tartjuk 6 órán át, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 ml 2 normál sósavoldatot adunk, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot OH formájú Amberlite „IRA 400” márkanevű ioncserélő gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként vizet használva. Az eluátum bepárlásakor kapott csapadékot szilikagélen ismételt kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,40 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 73-74 ’C.
Hidroklorid sójának olvadáspontja 237—238 ’C.
Elemzési eredmények a C8H14N4 · HCl képlet alapján:
számított: C 47,40, H 7,46, N 27,64%; talált: C 47,24, H 7,35, N 27,53%.
-917
196993 (iii) N-14-[2-(4-/1-metil-2-imidazolil/l-piperazinil)-acetil]-fenil)-metánszulfonamid (ΛΙΙ reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 0,37 g 1 (1 - metil - 2 - imidazolil) - piperazint 0,64 N - [4 - (bróm - acetil) - fenil] - metánszulfonamiddal reagáltatunk, akkor 0,36 g mennyiségben a 196—197 ’C olvadásponttí clin szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci7H23N5O3S képlet alapján:
számított: C 54,09, H6,14, N 18,56%; talált: C 53,90, H 6,24, N 18,58%.
22. példa
N-{4-[ 1 -hidroxi-2-(4-/1 -metil-2-imidazolil/1 -piperazinil)-etil] -fenil) -metánszulfonamid (Al reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,15 g 21. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 0,115 g mennyiségben a 191—192 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H2SN5O3S képlet alapján:
számított: C 53,80, H 6,64, N 18,46%; talált: C 53,70, H6,61, N 18,16%.
23. példa
N-[4-[2-(4-/2-metil-4-piridinil/l-piperazinil)-acetil]-fenil)-metánszulfonamid (i) l-(2-metil-4-piridinil)-pipeiazin (AJ reakcióvázlat)
5,0 g 4 - klór - 2 - metil - piridin - nitrát, 9,0 g piperazin és 6,60 g nátrium - hidrogén - karbonát 60 ml amilalkohollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd lehűtjük és kis mennyiségű vízzel mossuk. A szerves fázist ezután 25-25 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal négyszer mossuk, majd az egyesített vizes fázist etil-acetáttal visszamossuk, ezt követően pedig az etil-acetátos fázist és az amilalkoholos fázisokat egyesítjük. Az így kapott elegyet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 2,80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk; amelvnek olvadáspontja 93-94 ’C.
(ii) N-[4-[2-(4-/2-metil-4-piridinil/1 -piperazinil)-acetil] -fenilj-metánszulfonamid (ΛΚ reakcióvázlat)
Ha az 1 példában ismertetett módon 0,71 g 1 [4 - (2 - metil - piridinil)] -piperazint 1,17 g N - [4
- (bróm - acetil) - fenil] - metánszulfonamiddal reagáltatunk, akkor 0,60 g mennyiségben a 201—203 ’C olvadáspontú cíin szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C1Í>H24N4O3S képlet alapján:
számított: C 58,74, H 6,23, N 14,42%; talált: C 58,66, H 6,25, N 14,76%.
24. példa
N-[4-[l-hídroxi-2-(4-/2-metil-4-piridinil/1 -piperazinil)-etil] -fenilj-metánszulfonamid (AL reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,31 g 23. példa szerint terméket nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 0,275 g mennyiségben a 219—220 °C olvadás pontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CÍ9H,6N4O3S képlet alapján:
számított.· C 58,44, 116,71, N 14,35%; talált: C 58,08, H 7,09, N 13,98%.
25. példa
N-[4-[2-(4-/3-metÍl-4-piridinil/-l-piperazinÍl)acetilj-fenilj-metánszulfonamid (i) 1 -(3-metil-4-piridinil)-piperazin (AM reakcióvázlat)
5,80 g 4 - klór - 3 - metil - piridin, 12,64 g piperazin és 8,24 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml n-butanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 136 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szüljük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot vákuumban 100 ’C-on melegítjük a fölös piperazin eltávolítása céljából. A maradékot ezután lehűtjük, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk 1,02 g mennyiségben gyantás csapadék formájába,
Oxalátsójának olvadáspontja 227—228 C.
Elemzési eredmények a C10H15N3 · • C2HjO4 · 0,25 HjO képlet alapján:
számított: C 53,03, H 6,49, N 15,46%; talált: C 53,37, H 6,42, N 15,30%.
(ti) N-[4-[2-(4-/3-meíil-4-piridinil/l-piperazinil)-acetil[-fenilj-metánszulfonamid (AM reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 0,50 g (i) lépés szerinti vegyületet 1,10 g N - [4 - (bróm acetil) - fenil] - metánszulfonamiddal reagáltatunk, akkor 0,65 g mennyiségben a 201—205 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C1MI124N4O,S képlet alapján:
számított: C 58,74, H 6,23, N 14,42%; talált: C 58,40, H 6,27, N 14,15%.
-1019 álkor a lépés címadó vegyiiletét kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
26. példa
N-(4-]l-hidroxi-2-(4-/3-metil-4-piridin!l/l-piperazinil)-etÍl]-íeriilj-nietánsztilfonani!<l (AO reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,28 g 25. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 0,125 g mennyiségben a 193—196 ’C olvadáspont! cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C19H26N4O3S képlet alapján:
számított: C 58,44, H 6,71, N 14,35%; talált: C 58,15, H 6,67, N 14,36%.
27. példa
N-{4-[l~hidroxi-2-(4-/4-amino-2-piridinil/1 -piperazinil)-et i 1] -fenilj-metánszulfonamid <i) l-(4-n!tro-2-píridinil)-piperazin és l-(2-kIór-4-piridinil)-piperazin (AP reakcióvázlat)
4,89 g 2-kiór-4-nitro-piridin és 7,90 g piperazin 90 ml piridinnel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-9-re beállítjuk. Ezután folyamatosan diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Diklórmetán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2:1 térfogatarányú elegyével végzett elváláskor először olyan oldatot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 1,21 g mennyiségben 1 - (4 - nitro - 2 - piridinil) - piperazint kapunk, amelynek olvadáspontja 92—93 ’C.
Elemzési eredmények a C19H12N4O2 képlet alapján:
számított: C 51,91, H 5,81, N 26,91%; talált: C 51,63, H 5,89, N 26,82%.
Az oszlop további eluálásakor olyan oldatot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 0,30 g mennyiségben a 119—120 ’C olvadáspontú 1 - (2 - klór - 4 - piridinil) - piperazint kapjuk.
Elemzési eredmények a C9HÍ2C1N3 képlet alapján:
számított: C 54,68, H6,12, N 21,26%; talált: C 54,38, H 6,04, N 21,06%.
(ii) N-{4-[2-(4-/4-nÍtro-2-piridinil/-l-piperazinil)acetilj -fenilj-metánszulfonamid (AR reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 1 - (4 nitro - 2 - piridinil) - piperazint N - [4 - (bróm acetil) - fenil] - metánszulfonamiddal reagáltatunk, (Üi) N-]4-[2-(4-/4-amino-2-píridinil/1 -piperazinil)-acetil] -fenilj-metánszulfonamid (AS reakcióvázlat)
0,7 g (ii) lépés szerinti vegyület és 0,07 g 5 temeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor etanollal készült keverékét 3,5 · 105 Pa nyomáson és 20 'C-on hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezését követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároijuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metín és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A lépés így kapott címadó vegyiiletét a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
(iv) N~i4-[l-hidroxi-2~(4-/4~amino-2-pirídinil/l-piperazinil)-eti!]-fenÍlj-metánszulfonaniid (ASZ reakcióvázlat)
A 2. példában ismertetett módon 0,1 g (iü) iépés szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, amikor 0,06 g mennyiségben a 223—226 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H2iN5O3S képlet alapján:
számított: C 55,22, H 6,44, N 17,89%; talált: C 54,98, H 6,52, N 17,49%.
28. példa
N-{4-]l-hidroxÍ-2-(4-/4-amino-3-piridinil/l-piperazinil)-etil]-feniij~metánszulfonamid (i) 4-nitro-3-(l-piperazinil)-piridin-N-oxid (AT reakcióvázlat)
Keverés közben 3,0 g 3 - klór - 4 - nitro - piridin - N - oxid, 6,0 g piperazin és 3,0 g kálium-karbonát 50 ml n-butanollal készült keverékét visszaíolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metán és 10%-os r.átrium-karbonát-oldaí között megosztjuk. A vizes bázist többször diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 3,0 g mennyiségben a lépés cíinadó vegyiiletét kapjuk, amely elég tiszta továbbreagáltatáshoz. Etanol és etil-acetát elegyéből kristályosított minta olvadáspontja 167—169 ’C.
Elemzési eredmények a C9H,2N4O3 képlet alapján:
számított: C 48,21, 115,40, N 24,99%; talált: C 48,36, H 5,51, N 24,70%.
-1121
196 990 (ii) N-{4-|2-(4-/4-nitro-l-oxido-3-piridinil/l-piperazinil-acetil]-fenil]-metánszulfonamÍd (AU reakcióvázlat)
Az 1. példában ismertetett módon 1,50 g (i) lépés szerinti vegyületet 2,40 g N - [4 - (bróm - acetil) - fenil] - metánszulfonamiddal reagáltatunk, amikor 1,40 g mennyiségben a lépés cfrnadó vegyületét kapjuk, melynek olvadáspontja 202 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C18H21N5O6S képlet alapján:
számított: C 49,64, H 4,86, N 16,08%; talált: C 49,26, H 4,47, N 15,83%.
(iii) N-(4-[2-(4-/4-amino-3-piridinil-l/l-piperazinii)-acetil]-fenil]-metánszulfonamid (AV reakcióvázlat)
1,20 g (ii) lépés szerinti vegyület és 0,12 g Raney-nikkel 180 ml metanol és 20 ml ecetsav elegyével készült szuszpenzióját 2 atmoszféra nyomáson és 20 ’C-on hidrogénezzük. Mikor már a reakcióelegy több hidrogént nem vesz fel, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva olyan nyers formában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
(iv) N-{4-[l-hidroxt-2-(4-/4-amino3-p Lrid inil/-1 -piperazinil)-etil] -fenil] metánszulfonamid (AW reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 0,70 g (iii) lépés szerinti vegyületet nátrium-bór-hídríddel redukálunk, akkor 0,40 g mennyiségben a 245—247 ’C olvadáspontú címadó vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H25N5O3S képlet alapján:
számított: C 55,22, H 6,44, N 17,89%; talált: C 55,52, H 6,41, N 17,89%.
29. példa
N-{4- [ 1 -hidroxi-2-(4-/2-amino-4-piridinil/l-piperazinil)-etil]-fenil}-metánszulfonamid (i) 4-[4-(fenil-metil)-l-piperazinil]piridin-2-karbonsav-hidrazid (AX reakcióvázlat)
Keverés közben 1,71 g 4-klór-piridin-2-karbonsav-hidrazid, 1,76 g í - (fenil - metil) - piperazin és 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml n-butanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsölj ük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból kristályo12 sítjuk. így 1,30 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 140—142 ’C.
(ii) N-]4-[4-(feniI-metil)-l-piperazinil]2-piridínil)-karbaminsav-etilészter (AY reakcióvázlat)
Keverés közben 10,77 g (i) lépés szerinti vegyület 100 ml 2 normál sósavoldattal készült oldatához 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk
2,63 g nátriuin-nitrit 18 ml vízzel készült oldatát 0 ’C-on, majd ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 1 órán át keveijük és ezután pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-9-re beállítjuk. Az így kapott szuszpenziót többször diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradt gyantát 120 ml etanolban feloldjuk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután közel 50 ml térfogatra betöményítjük. Ezt követően a koncentrátumot állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 5,96 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 156—157 ’C.
Elemzési eredmények a Ci9H24N4O2 képlet alapján:
számított: C 67,06, H 7,06, N 16,47%; talált: C 66,89, H 7,25, N 16,31%.
(iii) N-[4-(l-piperazinil)~2-piridinil]-karbaminsavetilészter (AZ reakcióvázlat)
Keverés közben 5,82 g (ii) lépés szerinti vegyület 240 ml 4,4%-os metanolos hangyasav-oldattal készült oldatához kis adagokban 30 perc lerfogása alatt hozzáadunk 5,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át intenzíven keveijük és ezután szűrjük. A katalizátort metanollal felforraljuk, majd szűrjük, az egyesített szűrleteket pedig bepároljuk. így 3,24 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 156—157 ’C.
Elemzési eredmények a Ci2H,8N4O2 képlet alapján:
számított: C 57,60, H 7,20, N 22,40%; talált: C 57,34, 117,47, N 22,54%.
(iv) N-(4-[2-(4-/2-/etoxi-karbonil-amino/4-piridinil/-l-piperazinil)-acetíl]-fenil}metánszulfonamid (BA reakcióvázlat)
Ha az 1. példában ismertetett módon 4,10 g (iii) lépés szerinti vegyületet 4,85 g N - [4 - (bróm-acetil)-fenil]-metánszulfonamiddal reagáltatunk, akkor
-1223
196 990
5,08 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyéből végzett kristályosítás után 215—216 ’C (bomlik).
(v.) N-[4-[l-lúdroxí-2-(4-/2-/etoxi-karbonilamino/-4-piridinil/-l-piperazinil)-etil]-feni]}metánszulfonamid (BB reakcióvázlat)
Ha a 2. példában ismertetett módon 4,95 g (iv) lépés szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 4,51 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett kristályosítás után 210—215 °C (bomlik). A lépés címadó vegyületét közvetlenül felhasználjuk a következő tépésben.
(vi) N-(4-[l-hidroxi-2-(4-,/2-amino-4pirid inil/-1 - piperazint 1) -e til] -feniljmetánszulfonamid (BC reakcióvázlat) mg (v) lépés szerinti vegyület, 3 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat és 0,3 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és azonnal 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd ezután pH-értékét nátriumhidrogén-karbonáttaí 8-9-re beállítjuk. Ezt követően diklór-metánnal többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szántjuk és bepároljuk. így 13 mg mennyiségben a 226—227 ’C olvadáspontú (etanolból végzett kristályosítás után) a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H23N3O3S · 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C 54,00, H 6,50, N 17,50%; talált: C 54,18, H 6,57, N 17,05%.
30. példa
N-{4-[3-(4-/4-piridinil-l-piperazinil)propionil]-fenilj-metánszulfonamid (BD reakció vázlat)
0,82 g l-(4-piridinil)-piperazin 40 ml etanollal készült oldatát tömény sósavoldattal épp hogy megsavanyítjuk, majd hozzáadunk 1,07 g N - (4 acetil - feni!) - metánszulfonamidot és 0,18 g paraformaldehidet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 44 órán át forraljuk, majd 4 óra elteltével további 0,18 g és 24 óra elteltével további 0,36 g paraformaldehidet adagolunk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosftjuk pH 8-9 értékig, ezt majd folyamatosan diklór-metánnal extraháljuk 18 órán át. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kezdjük eluálni, majd a metanol arányát fokozatosan 5 íérfogat%-ig növeljük. Először szennyeződés eluálódik, amelyet a tiszta termék követ. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor 0,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett kristályosítás után 218— 720 ’C.
Elemzési eredmények a C19H24N4O3S képlet alapján:
számított: C 58,74, H 6,23, N 14,42%; talált: C 58,45, H 6,26, N 14,15%.
31. példa
N-[4-[l-hidroxi-3-(4-/4-piridinil/l-piperazinil)-propil]-fenil)-metánszulfonamid (BE reakcióvázlat)
0,155 g 30. példa szerinti vcgyületei a,2. példában ismertetett nátrium-bór-hidriddel redukálunk, amikor 0,09 g mennyiségben a 195—196 ’C olvadás pontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,9Hj6N4O3S képlet alapján:
számított: C 58,44, H 6,71, N 14,35%; talált: C 58,15, H 6,80, N 14,09%.
32. példa
N-{4-[l-hidroxi-2-(4-/4-piridinií/1 -pipcrazini!)-etil]-fenil]-mctánszulfonamid (i) N-{4-[(4-acetil-l-piperazinil)acetil] -fenilj-metánszulfonamid (BF reakcióvázlat)
100 g N-acetit-piperazin és 82,7 g trietil-amin 228 ml ipari minőségű, metanollal ihatatlanná tett etanollal készült oldatát 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 228 g N - [4 - bróm - acetil) - fenil] metánszulfonamidnak az előbb említett oldószerrel készült szuszpenziójához. így tiszta oldatot kapunk, amelyben exoterm reakció megy végbe, és a hőmérséklet 45 ’C-ra emelkedik. Ézt a hőmérsékletet fenntartjuk 0,5 órán át, mely idő alatt a termék elkezd kicsapódni. Miután a reakcióelegyet lehűtjük, majd —5 ’C-on tartottuk 1 órán át, a terméket kiszűrjük, 1-1 liter vízzel kétszer mossuk és vákuumban 70 ’C-on szárítjuk. így 230,9 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 156—158 ’C.
Elemzési eredmények a C15H2iN3O4S képlet alapján:
számított: C 53,03, H 6,19, N 12,37%; talált: C 52,92, H 6,26, N 12,26%.
-1325
196 990 (ii) N-{4-[l-hidroxi-2-(4-/4-piridÍnil/-lpiperazinil)-etil]-fenil)-metánszulfonamid (BG reakcióvázlat)
Keverés közben 225 g (i) lépés szerinti vegyület 675 ml vízzel készült szuszpenzióját 95—100 ’C-ra felmelegítjük, majd hozzáadjuk 0,5 óra leforgása alatt 76,6 g nátrium-bór-hidrid 225 ml, 4 ml 40%os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó vízzel készült oldatát. A nátrium-bór-hidrides oldat adagolásának befejezése után nem sokkal 400 ml tömény sósavoldatot adagolunk, majd az egész reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk a N-acetilcsoport eltávolítása céljából. Ezután a reakcióelegyet 50 °C-ra lehűtjük, amikor a hidroklorid só szuszpenziója képződik. Hűtés közben ehhez 300 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk a szabad bázis felszabadítása céljából. Az így kapott oldatot szűrjük bizonyos mennyiségű oldhatatlan szervetlen só eltávolítása céljából, majd a vizes oldatot 750 ml izoamilalkohollal együtt desztillálásnak vetjük alá Dean-Stark körülmények között a víz eltávolítása céljából. így a N - (4 - [1 - hidroxi -2-(1- piperazinil) - etil] fenil) - metánszulfonamid izoamilalkohollal alkotott szuszpenziója marad vissza.
Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 4-klór-piridin izoamilalkohollal készült oldatát, amelyet ügy készítettünk el korábban, hogy 99,5 g 4 - klór - piridin - hidrokloridot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglügosftottunk, majd az így kapott elegyet 100-100 ml izoamilalkohollal háromszor extraháltuk. 132 g trietil-amin adagolása után az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 115—120 ’C-on 24 órán át forraljuk, majd az izoamilalkoholt vízgőz desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz 250 ml ipari metilezett spirituszt és 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk a pH 13-ra való növelése céljából. Ekkor barna oldatot kapunk, amelynek pH-értékét
8,5-re csökkentjük tömény sósavoldat adagolása útján és szemcsézzük. így 215 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tisztítás céljából ezt a terméket ipari minőségű, metanollal ihatatlanná tett etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a kapott szuszpenziót lehűtjük és a terméket kiszűrjük, így 183,8 g anyagot kapunk. A tisztított termék infravörös és mágneses magrezonancia-spektruma megegyezik a 2. példa szerinti termék megfelelő spektrumaival.
Szabadalmi igénypontok
Claims (16)
1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — a képletben
Hét jelentése (a) adott esetben egy vagy két helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1—4 szénatomot tartalmazó alkilvagy amino-csoporttal helyettesített 3- vagy 4-piridinilcsoport, (b) aminocsoporttal egyszeresen helyettesített 2-piridinilcsoport vagy (c) adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-imidazolil cső port,
R jelentése (a) —NHSO2R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy —NR'lV általános képletű csoport, és az utóbbiban R* és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, (b) — SOjNR'R’ általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése az előbb megadott, (c) nitrocsoport, (d) aminocsoport vagy (e) acetamidocsoport, és
X jelentése — (CH2)m— csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4, -CO(CH2) - vagy —CH(OH)(CH2)n— csoport, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3 —, előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg Q kilépő csoportot jelent — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
b) valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely Het-Q1 általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott és Q1 kilépő csoportot jelent — reagáltatunk, vagy
c) X helyén —CH(OH)CH2— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
d) X helyén —CO(CH2)2— csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — formaldehiddel és valamely (IV) általános képletű piperazin-származékkal — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
e) valamely, Hét helyén nitro-szubsztituált 2-, 3vagy 4 plridinilcsoportot vagy ennek N-oxidját tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — Hét helyén amino-szubsztituált 2-, 3vagy 4-piridinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és kívánt esetben a kapott vegyületen a következő lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre:
i) egy kapott, R helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X és 1 let jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (1—4 szénatomos alkil-SO2)2O vagy —R3SO2Q általános képletű vegyülettel — az utóbbiban R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, mono(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-amino- vagy di(l— 4 szénatomot tartalmazó) alktl-aminocsoport és Q jelentése a kilépő csoport — reagáltatunk R helyén —NHSO2R3 általános képletű cső-1427
196 990 port — a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, de aminocsoporttól eltérő — tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására;
ii) X helyén —CO(CH2)n — általános képletű csoportot — a képletben n értéke a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — X helyén —CH(OH)(CH2)n— általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté redukálunk;
iii) R helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — R helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk; vagy iv) R helyén acetamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — R helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk. (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
2. Eljárás az (1) általános képletű vegyűletek — a képletben
Hét jelentése adott esetben egy vagy két helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aminocsoporttal helyettesített 3- vagy 4-piridinilcsoport,
R jelentése (a) —NHSO2R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy —NR'R2 általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, (b) —SOjNR’R2 általános képletű csoport, amelyben R* és R2 jelentése az előbb megadott, (c) nitrocsoport vagy (d) aminocsoport, és
X jelentése —(CH2)m— csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4, —CO(CH2)„— vagy ~CH(OH)(CH2)n— csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg Q kilépő csoportot jelent — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
b) valamely (Vll) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely Het-Q* általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott és Q* kilépő csoportot jelent — reagáltatunk, vagy
c) X helyén —CH(OH)CH2— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületen a következő lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre:
i) egy kapott, R helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (1—4 szénatomos nlkil—SO2)2O vagy —R3SO2Q általános képletű vegyülettel — az utóbbiban R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, mono(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-amiιο-vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport és Q jelentése kilépő csoport — reagáltaunk R helyén —NHSO2R3 általános képletű csoportot — a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, de aminocsoporttól eltérő — tartalmazó 3) általános képletű vegyűletek előállítására;
' ii) X helyén -CO(CH2)n- általános képletű csoportot — a képletben n értéke a tárgyi körben megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — X helyén —01(01 l)(CII2)„— általános képletű csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyületté redukálunk;
iii) R helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — R helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté redukálunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy Q helyén bróm- vagy klóratomot, vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfoniloxi- vagy a fenilrészben adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyetesített fenÍI-szulfonil-oxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet használunk, és a reagáltatást savmegkötő anyag jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
4. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzaljellemezve, hogy Q1 helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó Het-Q1 általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
5. A 2. igénypont szerinti ii) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
6. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) vagy ii) eljárás, azzal jellemezve, hogy Hét helyén (a) adott esetben amino- vagy metilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 3- vagy 4-pirídinilcsoportot, (b) egyszeresen amino-szubsztituált 2-piridinilcsoportot vagy (c) egyszeresen vagy kétszeresen metil-szubsztituált 2-imidazölilcsoportot tartamazó kiindulási vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén (a) R3 helyettesítőként 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy di(l— 4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoportot tartalmazó —NHSO2R3 általános képletű csoportot, (b) R1 helyettesítőként hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó —SOjNHR* csoportot, (c) nitrocsoportot, (d) aminocsoportot vagy (e) acetamidocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet használunk. (Elsőbbsége:
1987. 02. 06.)
8. Az 1, igénypont szerinti a), b), i) ii) vagy iv) eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén —CII2—, —(CH2)2—, -COCH-, -CO(CH2)-,
-CH(OH)CH2- vagy -CH(OH)(CH2)2- cso15
-1529 portot tartalmazó kiindulási anyagot használunk. (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) és ii) eljárás az (1) általános képlet alá eső (11) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IIIA) általános képletű vegyületet — a képletben Q jelentése kilépő csoport — a (IVA) képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (IIA) képletű vegyületet redukáljuk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q helyén brómatomot tartalmazó (IIIA) általános képletű vegyületet a (IVA) képletű vegyülettel reagáltatjuk savmegkötő anyag jelenlétében, majd a kapott terméket nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, ii) eljárás a (II) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (HA) képletű vegyületet redukáljuk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás a (II) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (V1IA) képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel — a képletben Ql jelentése kilépőcsoport — reagáltatjuk. (Elsőbbsége:
1986. 02. 07.)
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q1 helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.) g
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége. 1987. 02. 06.)
15. Eljárás gyógyászati készítmények előállftá15 sára, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy
20 egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 07.)
36 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868603120A GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-02-07 | Anti-dysrhythmia agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43584A HUT43584A (en) | 1987-11-30 |
| HU196990B true HU196990B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=10592722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87478A HU196990B (en) | 1986-02-07 | 1987-02-06 | Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806536A (hu) |
| EP (1) | EP0233051B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0670015B2 (hu) |
| KR (1) | KR890002290B1 (hu) |
| CN (1) | CN87100652A (hu) |
| AT (1) | ATE94534T1 (hu) |
| AU (1) | AU575740B2 (hu) |
| CA (1) | CA1303042C (hu) |
| DE (1) | DE3787384T2 (hu) |
| DK (1) | DK165445C (hu) |
| ES (1) | ES2058105T3 (hu) |
| FI (1) | FI89265C (hu) |
| GB (1) | GB8603120D0 (hu) |
| HU (1) | HU196990B (hu) |
| IE (1) | IE60300B1 (hu) |
| IL (1) | IL81483A0 (hu) |
| NO (1) | NO870483L (hu) |
| NZ (1) | NZ219193A (hu) |
| PL (1) | PL263972A1 (hu) |
| PT (1) | PT84248B (hu) |
| ZA (1) | ZA87871B (hu) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US4956382A (en) * | 1987-02-07 | 1990-09-11 | Pfizer Inc. | Sulfonamide anti-arrhythmic agents |
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5162347A (en) * | 1987-08-24 | 1992-11-10 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine derivatives and therapeutic and preventive agents for arrhythmia containing same |
| GB8800694D0 (en) * | 1988-01-13 | 1988-02-10 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5112824A (en) * | 1989-12-08 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US4994459A (en) * | 1989-12-11 | 1991-02-19 | American Home Products Corporation | Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity |
| CZ282368B6 (cs) * | 1991-08-14 | 1997-07-16 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | 4-Oxocyklické močoviny a faramceutický prostředek je obsahující |
| US5569659A (en) * | 1991-09-11 | 1996-10-29 | Mcneilab, Inc. | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| IE914218A1 (en) * | 1991-09-11 | 1993-03-24 | Mcneilab Inc | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| WO1994022835A2 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| WO1994022834A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5700801A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
| UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| EP1491532B1 (en) * | 1997-10-27 | 2010-12-15 | NeuroSearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetyloholine receptors |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| WO2000064885A1 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use |
| US6953801B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-10-11 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
| CN1181065C (zh) * | 2002-05-08 | 2004-12-22 | 上海医药工业研究院 | 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| CN1172919C (zh) | 2002-06-03 | 2004-10-27 | 上海医药工业研究院 | 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 |
| US20050239791A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Hutchison Alan J | Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues |
| WO2005110982A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues |
| TW200609219A (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Neurogen Corp | Aryl-substituted piperazine derivatives |
| AU2005315923A1 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperazinyl pyridine derivatives as anti-obesity agents |
| GB0818241D0 (en) * | 2008-10-06 | 2008-11-12 | Cancer Res Technology | Compounds and their use |
| GB0902173D0 (en) | 2009-02-10 | 2009-03-25 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| US8673920B2 (en) | 2009-05-06 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8614201B2 (en) | 2009-06-05 | 2013-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic amides as modulators of TRPA1 |
| US9073882B2 (en) | 2010-10-27 | 2015-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2012058134A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| BR112014003801A2 (pt) | 2011-08-19 | 2017-03-07 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, métodos para a inibição de romk, para a provocação de diurese, natriurese ou ambas, e para o tratamento ou a profilaxia de um ou mais distúrbios |
| WO2013039802A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8999991B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8999990B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2013066717A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2773351B1 (en) | 2011-10-31 | 2017-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9139585B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel |
| US9206199B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| AR092031A1 (es) | 2012-07-26 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores del canal de potasio medular externo renal |
| WO2014085210A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| CN103087009B (zh) * | 2012-12-17 | 2016-09-14 | 上海现代制药股份有限公司 | 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用 |
| EP2934533B1 (en) | 2012-12-19 | 2017-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9604998B2 (en) | 2013-02-18 | 2017-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2968288B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP3027625B1 (en) | 2013-07-31 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure |
| US9951052B2 (en) | 2013-10-31 | 2018-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| RU2565404C1 (ru) * | 2014-12-02 | 2015-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" | Средство, проявляющее антиаритмическую активность |
| WO2016127358A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of renal outer medullary potassium channel |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| GB993584A (hu) * | 1962-01-24 | |||
| US3168522A (en) * | 1963-10-10 | 1965-02-02 | Ciba Geigy Corp | N-aryl-n'-aralkyl-diaza cycloalkanes |
| US3538090A (en) * | 1966-10-05 | 1970-11-03 | Ciba Geigy Corp | 1-(4-tertiaryaminophenyl)-3-(piperazino)-propanols |
| US3574741A (en) * | 1969-04-14 | 1971-04-13 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidophenalkylamines |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| US4136185A (en) * | 1972-12-23 | 1979-01-23 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-Aryl-N'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4015004A (en) * | 1975-08-26 | 1977-03-29 | American Hoechst Corporation | Phenylsulfenylpiperazines |
| DE2623314C2 (de) * | 1976-05-25 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4289787A (en) * | 1977-12-19 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs |
| US4255575A (en) * | 1979-05-04 | 1981-03-10 | Richardson-Merrell Inc. | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives |
| US4613598A (en) * | 1984-03-13 | 1986-09-23 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Piperazine derivatives and their acid addition salts |
| EP0164865B1 (en) * | 1984-05-04 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
| DE3508398A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-11-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1986
- 1986-02-07 GB GB868603120A patent/GB8603120D0/en active Pending
-
1987
- 1987-02-02 US US07/010,077 patent/US4806536A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-04 DE DE87300978T patent/DE3787384T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-04 EP EP87300978A patent/EP0233051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-04 ES ES87300978T patent/ES2058105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-04 AT AT87300978T patent/ATE94534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-05 PT PT84248A patent/PT84248B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-05 NZ NZ219193A patent/NZ219193A/xx unknown
- 1987-02-05 PL PL1987263972A patent/PL263972A1/xx unknown
- 1987-02-05 CA CA000529034A patent/CA1303042C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-05 IL IL81483A patent/IL81483A0/xx unknown
- 1987-02-06 KR KR1019870000955A patent/KR890002290B1/ko active IP Right Grant
- 1987-02-06 AU AU68588/87A patent/AU575740B2/en not_active Ceased
- 1987-02-06 HU HU87478A patent/HU196990B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 JP JP62026203A patent/JPH0670015B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-06 FI FI870499A patent/FI89265C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 DK DK060887A patent/DK165445C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 NO NO870483A patent/NO870483L/no unknown
- 1987-02-06 IE IE31887A patent/IE60300B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-07 CN CN198787100652A patent/CN87100652A/zh active Pending
- 1987-12-06 ZA ZA87871A patent/ZA87871B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196990B (en) | Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same | |
| AU597696B2 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| KR100660309B1 (ko) | 시아노페닐 유도체 | |
| CA2109934C (en) | Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals | |
| JPS62255480A (ja) | フエニルピペラジン抗不整脈剤 | |
| JPH05508660A (ja) | ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法 | |
| DE69500597T2 (de) | N-pyridyl Carboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
| JP2005170924A (ja) | Ｎｏｓ阻害剤として有用な６−フェニルピリジル−２−アミン誘導体 | |
| CS402991A3 (en) | Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH04145079A (ja) | インドール誘導体およびその用途 | |
| US3847921A (en) | Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones | |
| DE19512639A1 (de) | Benzonitrile und -fluoride | |
| DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| CA1114379A (en) | Piperidino-phthalazines | |
| DD220308A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden | |
| NO159930B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. | |
| DD255344A5 (de) | Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPH02289548A (ja) | ピリジン化合物 | |
| WO1983004254A1 (en) | Piperazine derivative compounds, production method thereof and drugs containing them | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| US4562184A (en) | Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use | |
| DE68913167T2 (de) | Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| US4990507A (en) | N-containing heterocyclic compounds, and composition comprising the same | |
| WO1995019345A1 (fr) | Derive du diazacycloalcanealkylsufonamide | |
| DE60001581T2 (de) | Ethylthiophen-thioharnstoff-derivate und ihre verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |