JP3068875B2 - アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 - Google Patents
アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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-
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規のアミノ複素環式
化合物、特に、心臓脈管系への有効な効果(特に、洞房
結節によって変性する有効な効果)を有する新規のアミ
ノピリジニウム誘導体、活性成分として前記誘導体を含
有する医薬、および前記誘導体の製造方法および医学的
用途に関する。
化合物、特に、心臓脈管系への有効な効果(特に、洞房
結節によって変性する有効な効果)を有する新規のアミ
ノピリジニウム誘導体、活性成分として前記誘導体を含
有する医薬、および前記誘導体の製造方法および医学的
用途に関する。
【0002】
【従来の技術】多数の化合物が心臓脈管系に関して医学
的に有効な効果を有することは公知であるが、今まで
に、有効な選択的な医療上有効な方法で、ヒトのような
温血動物において洞房結節の活動を変性する、不当に高
まる心拍度数に関連し、かつ、血液動態学的パラメータ
ー、たとえば血圧または心臓血液拍出量に関して最小の
作用を有する心臓脈管障害の治療において有効であるよ
うな薬剤は存在しなかった。
的に有効な効果を有することは公知であるが、今まで
に、有効な選択的な医療上有効な方法で、ヒトのような
温血動物において洞房結節の活動を変性する、不当に高
まる心拍度数に関連し、かつ、血液動態学的パラメータ
ー、たとえば血圧または心臓血液拍出量に関して最小の
作用を有する心臓脈管障害の治療において有効であるよ
うな薬剤は存在しなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、特
に、徐脈特性を有する薬剤を提供することであった。
に、徐脈特性を有する薬剤を提供することであった。
【0004】フェニル置換基を2位と6位に有し、か
つ、アミノ基を4位に有する第四級ピリジニウム塩は、
J.Am.Chem.Soc.,103[20],6148-51;およびJ.Heterocycli
c Chem.,9[4],783-7に記載されている。この化合物の速
度パラメーターおよび塩基触媒作用は調査した。
つ、アミノ基を4位に有する第四級ピリジニウム塩は、
J.Am.Chem.Soc.,103[20],6148-51;およびJ.Heterocycli
c Chem.,9[4],783-7に記載されている。この化合物の速
度パラメーターおよび塩基触媒作用は調査した。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明により、式I(以
後、ローマ数字で示した式は実施例の前にまとめて記載
する):[式中、R1、R2、R3、R5およびR6は、次
の組合せから選択される:(a)R2およびR6の一方は
アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、8個までの炭素原子
のジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモ
ルホリノから選択される塩基基、またはC1〜C6アルキ
ル、C3〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシC1〜C4
アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチ
オ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、C3〜C6シ
クロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルC1〜C4ア
ルキルを表し;R2およびR6のもう一方は水素、C1〜
C6アルキルまたは前記した塩基基の一つを表し、R1は
C1〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C4〜C7シク
ロアルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、C
3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキルを表し、R3
およびR5は相互に無関係に、水素、C1〜C4アルキル
またはC3〜C6アルケニルを表す;(b)R2は前記し
た塩基基を表し、R5およびR6は一緒にC3〜C6アルキ
レンを形成するか、または、ピリジン環の付加的炭素原
子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、R1は(a)
に記載したものを表し、R3は水素、C1〜C4アルキル
またはC3〜C6アルケニルを表す;および(c)R2は
前記したものを表し、R6は式:−NR7・A−を表し、
その際、AはR1と一緒になってエチレン、トリメチレ
ンまたはテトラメチレン連鎖を形成し、R7は水素また
はC1〜C6アルキルを表し、R3およびR5は相互に無関
係に、前記(a)に記載したものを表す;R4は水素、
C3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキル、C1〜C6
アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニルま
たはフェニルC1〜C4アルキルを表し、Qはフェニルを
表し;または基:Q・N(R4)−は相互に、ピロリジ
ン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モ
ルホリン、チオモルホリンおよびヘキサメチレンイミン
から選択したアザ複素環式基を構成し、このアザ複素環
式基はそれ自体、場合によりC1〜C4アルキル、フェニ
ルまたはフェニルC1〜C4アルキル置換基を有していて
もよく、または1個または2個のベンゼン基がそれに縮
合していてもよく;Yは生理的に認容性のアニオンを表
し、前記したフェニルまたはベンゼン基の1個以上は、
場合により、非置換であるか、または、相互に無関係
に、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C3〜C6アルケニ
ル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキルア
ミノ、6個までの炭素原子のジアルキルアミノ、C1〜
C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1
〜C4アルキルスルホニルおよびC1〜C4アルキレンジ
オキシから選択した1個以上の置換基を有していてもよ
い]で示されるアミノピリジン誘導体が提供された。
後、ローマ数字で示した式は実施例の前にまとめて記載
する):[式中、R1、R2、R3、R5およびR6は、次
の組合せから選択される:(a)R2およびR6の一方は
アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、8個までの炭素原子
のジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモ
ルホリノから選択される塩基基、またはC1〜C6アルキ
ル、C3〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシC1〜C4
アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチ
オ、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、C3〜C6シ
クロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルC1〜C4ア
ルキルを表し;R2およびR6のもう一方は水素、C1〜
C6アルキルまたは前記した塩基基の一つを表し、R1は
C1〜C8アルキル、C3〜C6アルケニル、C4〜C7シク
ロアルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、C
3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキルを表し、R3
およびR5は相互に無関係に、水素、C1〜C4アルキル
またはC3〜C6アルケニルを表す;(b)R2は前記し
た塩基基を表し、R5およびR6は一緒にC3〜C6アルキ
レンを形成するか、または、ピリジン環の付加的炭素原
子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、R1は(a)
に記載したものを表し、R3は水素、C1〜C4アルキル
またはC3〜C6アルケニルを表す;および(c)R2は
前記したものを表し、R6は式:−NR7・A−を表し、
その際、AはR1と一緒になってエチレン、トリメチレ
ンまたはテトラメチレン連鎖を形成し、R7は水素また
はC1〜C6アルキルを表し、R3およびR5は相互に無関
係に、前記(a)に記載したものを表す;R4は水素、
C3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキル、C1〜C6
アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニルま
たはフェニルC1〜C4アルキルを表し、Qはフェニルを
表し;または基:Q・N(R4)−は相互に、ピロリジ
ン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モ
ルホリン、チオモルホリンおよびヘキサメチレンイミン
から選択したアザ複素環式基を構成し、このアザ複素環
式基はそれ自体、場合によりC1〜C4アルキル、フェニ
ルまたはフェニルC1〜C4アルキル置換基を有していて
もよく、または1個または2個のベンゼン基がそれに縮
合していてもよく;Yは生理的に認容性のアニオンを表
し、前記したフェニルまたはベンゼン基の1個以上は、
場合により、非置換であるか、または、相互に無関係
に、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C3〜C6アルケニ
ル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキルア
ミノ、6個までの炭素原子のジアルキルアミノ、C1〜
C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1
〜C4アルキルスルホニルおよびC1〜C4アルキレンジ
オキシから選択した1個以上の置換基を有していてもよ
い]で示されるアミノピリジン誘導体が提供された。
【0006】R4が水素を表す場合、または、R2または
R6がアミノまたはアルキルアミノを表す場合、また
は、R6が式:−NR7・A−(式中、R7は水素を表す)
を表す場合、本発明のこのアミン誘導体は、式Iで示さ
れるような他の互変異性形で、または、可能な互変異性
形の一つ以上の混合物の形で存在することができるもの
と理解される。式Iの化合物の置換値の一つがキラル中
心を含む場合、本発明による化合物は光学活性形または
ラセミ形で存在することができ、および、その形で単離
することができると理解される。本発明は、前記したよ
うな有効な薬理効果を有する式Iの化合物からの互変異
性形、光学活性形またはラセミ形を含める。
R6がアミノまたはアルキルアミノを表す場合、また
は、R6が式:−NR7・A−(式中、R7は水素を表す)
を表す場合、本発明のこのアミン誘導体は、式Iで示さ
れるような他の互変異性形で、または、可能な互変異性
形の一つ以上の混合物の形で存在することができるもの
と理解される。式Iの化合物の置換値の一つがキラル中
心を含む場合、本発明による化合物は光学活性形または
ラセミ形で存在することができ、および、その形で単離
することができると理解される。本発明は、前記したよ
うな有効な薬理効果を有する式Iの化合物からの互変異
性形、光学活性形またはラセミ形を含める。
【0007】式Iの化合物は、第四級塩であり、場合に
より、たとえば、R2またはR6がアルキルアミノを表す
場合、または、R6が式:−NR7・A−(式中、R7は水
素を表す)を表す場合、たとえば、第四級水酸化アンモ
ニウム(特に、マクロレティキュラー樹脂の形で)で処
理することにより、それぞれ、相応する式Ia、Ibお
よびIcの非イオン性無水塩基の形(またはR4が水素を
表す場合、または、R2およびR6のもう一方がアミノま
たはアルキルアミノを表す場合、その互変異性形)に変
えることができる。このような式Ia、IbおよびIc
(式中、alkはC1〜C4アルキルを表し、nは2、3
または4の整数を表す)で示される非イオン形は本発明
の実施態様として提供され、これは、たとえば式:H・
Yで示される適当な酸で処理することにより、第四級塩
の形に再度変えることができる。
より、たとえば、R2またはR6がアルキルアミノを表す
場合、または、R6が式:−NR7・A−(式中、R7は水
素を表す)を表す場合、たとえば、第四級水酸化アンモ
ニウム(特に、マクロレティキュラー樹脂の形で)で処
理することにより、それぞれ、相応する式Ia、Ibお
よびIcの非イオン性無水塩基の形(またはR4が水素を
表す場合、または、R2およびR6のもう一方がアミノま
たはアルキルアミノを表す場合、その互変異性形)に変
えることができる。このような式Ia、IbおよびIc
(式中、alkはC1〜C4アルキルを表し、nは2、3
または4の整数を表す)で示される非イオン形は本発明
の実施態様として提供され、これは、たとえば式:H・
Yで示される適当な酸で処理することにより、第四級塩
の形に再度変えることができる。
【0008】R1がアルキルである場合、その有利なも
のは、たとえば、C1〜C6アルキル、たとえば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルであり、
メチルおよびエチルが特に有利である。
のは、たとえば、C1〜C6アルキル、たとえば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルであり、
メチルおよびエチルが特に有利である。
【0009】R1、R2、R3、R4、R5またはR6がアル
ケニルである場合、たとえば、アリル、ブテ−2−エニ
ルまたは2−メチル−2−プロぺニルが有利である。
ケニルである場合、たとえば、アリル、ブテ−2−エニ
ルまたは2−メチル−2−プロぺニルが有利である。
【0010】R1がシクロアルキルである場合、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが有利であり、R
2またはR6の場合は、たとえば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが有利
である。
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが有利であり、R
2またはR6の場合は、たとえば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが有利
である。
【0011】R1、R2、R4またはR6がフェニルC1〜
C4アルキルである場合のR1、R2、R4またはR6の有
利なもの、または、アザ複素環式基上にあるフェニルC
1〜C4アルキル置換基の有利なものは、ベンジル、1−
フェニルエチルまたは2−フェニルエチルであり、これ
は場合により、前記したような置換基を有していてもよ
い。
C4アルキルである場合のR1、R2、R4またはR6の有
利なもの、または、アザ複素環式基上にあるフェニルC
1〜C4アルキル置換基の有利なものは、ベンジル、1−
フェニルエチルまたは2−フェニルエチルであり、これ
は場合により、前記したような置換基を有していてもよ
い。
【0012】R1、R2、R4またはR6がシクロアルキル
−アルキルを表す場合、たとえば、シクロプロピル−メ
チル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシルメチル
または2−(シクロヘキシル)エチルが有利である。
−アルキルを表す場合、たとえば、シクロプロピル−メ
チル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシルメチル
または2−(シクロヘキシル)エチルが有利である。
【0013】R2、R3、R5、R6またはR7がアルキル
を表す場合のR2、R3、R5、R6またはR7の有利なも
の、または、アザ複素環式基上のアルキル置換基の有利
なものは、たとえば、メチル、エチル、イソプロピルま
たはブチルである。
を表す場合のR2、R3、R5、R6またはR7の有利なも
の、または、アザ複素環式基上のアルキル置換基の有利
なものは、たとえば、メチル、エチル、イソプロピルま
たはブチルである。
【0014】R2またはR6がアルコキシを表す場合、た
とえば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシが有利で
あり、それがアルキルチオを表す場合、たとえば、メチ
ルチオまたはエチルチオが有利であり、それがアルコキ
シアルキルを表す場合、たとえばメトキシメチル、2−
メトキシエチルまたは2−エトキシエチルが有利であ
る。
とえば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシが有利で
あり、それがアルキルチオを表す場合、たとえば、メチ
ルチオまたはエチルチオが有利であり、それがアルコキ
シアルキルを表す場合、たとえばメトキシメチル、2−
メトキシエチルまたは2−エトキシエチルが有利であ
る。
【0015】R5およびR6が一緒になって、C3〜C6ア
ルキレンを表す場合、たとえば、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレンまたは式:−CH2・C(C
H3)2・CH2−または−CH2・C(CH3)2・CH2
・CH2−で示される基が有利である。
ルキレンを表す場合、たとえば、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレンまたは式:−CH2・C(C
H3)2・CH2−または−CH2・C(CH3)2・CH2
・CH2−で示される基が有利である。
【0016】R4がアルキルを表す場合、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、s−ブチルまたはペンチルが有利である。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、s−ブチルまたはペンチルが有利である。
【0017】R4がアルキニルを表す場合、たとえば、
プロピ−2−イニルまたはブチ−2−イニルが有利であ
る。
プロピ−2−イニルまたはブチ−2−イニルが有利であ
る。
【0018】R2またはR6がアルキルアミノを表す場
合、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノまたはブチルアミノが有利であり、これがジアル
キルアミノを表す場合、たとえば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピル
アミノが有利である。
合、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノまたはブチルアミノが有利であり、これがジアル
キルアミノを表す場合、たとえば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピル
アミノが有利である。
【0019】前記したようなフェニルまたはベンゼン基
に存在する場合による置換値の有利なものは、たとえば
次のようなものである:ハロゲノとして、フルオロ、ク
ロロおよびブロモ;アルキルとして、メチル、エチルお
よびプロピル;アルケニルとして、アリルおよび2−メ
チル−2−プロぺニル;アルコキシとして、メトキシ、
エトキシおよびプロポキシ;アルキルアミノとして、メ
チルアミノおよびエチルアミノ;ジアルキルアミノとし
て、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ;アルキルチ
オとして、メチルチオおよびエチルチオ;アルキルスル
フィニルとして、メチルスルフィニルおよびエチルスル
フィニル;アルキルスルホニルとして、メチルスルホニ
ルおよびエチルスルホニル;およびアルキレンジオキシ
として、メチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオ
キシ。
に存在する場合による置換値の有利なものは、たとえば
次のようなものである:ハロゲノとして、フルオロ、ク
ロロおよびブロモ;アルキルとして、メチル、エチルお
よびプロピル;アルケニルとして、アリルおよび2−メ
チル−2−プロぺニル;アルコキシとして、メトキシ、
エトキシおよびプロポキシ;アルキルアミノとして、メ
チルアミノおよびエチルアミノ;ジアルキルアミノとし
て、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ;アルキルチ
オとして、メチルチオおよびエチルチオ;アルキルスル
フィニルとして、メチルスルフィニルおよびエチルスル
フィニル;アルキルスルホニルとして、メチルスルホニ
ルおよびエチルスルホニル;およびアルキレンジオキシ
として、メチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオ
キシ。
【0020】一般に、Qがフェニルを表す場合、これは
非置換かまたは3個までの置換基を有するのが好まし
い。
非置換かまたは3個までの置換基を有するのが好まし
い。
【0021】Qの有利なものは、たとえば、フェニル、
4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、2−ニトロ
フェニル、2−メトキシフェニル、4−メチルチオフェ
ニル、2,5−ジニトロフェニル、3,5−ジメチルフ
ェニルおよび3,5−ジクロロフェニルである。
4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、2−ニトロ
フェニル、2−メトキシフェニル、4−メチルチオフェ
ニル、2,5−ジニトロフェニル、3,5−ジメチルフ
ェニルおよび3,5−ジクロロフェニルである。
【0022】基:Q・N(R4)−がアザ複素環式基を
構成する場合の有利なものは、たとえば、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ベンゾモル
ホリノ、4−フェニルピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、1,2,4,5−テトラヒドロ−1−ピリジル、
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリル、1,
2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル、1−イ
ンドリル、1−インドリニル、3−メチル−1−インド
リニル、3−メチル−1−インドリル、3−エチル−1
−インドリル、3−エチル−1−インドリニル、3−プ
ロピル−1−インドリル、5−ブロモ−1−インドリ
ル、9−カルバゾリル、10−フェノチアジニルおよび
10−フェノキサジニルである。
構成する場合の有利なものは、たとえば、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ベンゾモル
ホリノ、4−フェニルピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、1,2,4,5−テトラヒドロ−1−ピリジル、
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリル、1,
2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル、1−イ
ンドリル、1−インドリニル、3−メチル−1−インド
リニル、3−メチル−1−インドリル、3−エチル−1
−インドリル、3−エチル−1−インドリニル、3−プ
ロピル−1−インドリル、5−ブロモ−1−インドリ
ル、9−カルバゾリル、10−フェノチアジニルおよび
10−フェノキサジニルである。
【0023】R1の有利なものは、たとえば、メチル、
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであ
り、R2の有利なものは、たとえば、メチルまたはエチ
ルであり、R6の有利なものは、たとえば、メチル、エ
チル、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノであ
る。
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであ
り、R2の有利なものは、たとえば、メチルまたはエチ
ルであり、R6の有利なものは、たとえば、メチル、エ
チル、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノであ
る。
【0024】Qがフェニル(前記したように非置換また
は置換されていてもよい)である場合のR4の有利なも
のは、たとえば、C1〜C6アルキル、特にエチル、C3
〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、特にブチニルまたはフ
ェニルC1〜C4アルキルが有利である。R4の有利なも
のは、エチルである。
は置換されていてもよい)である場合のR4の有利なも
のは、たとえば、C1〜C6アルキル、特にエチル、C3
〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、特にブチニルまたはフ
ェニルC1〜C4アルキルが有利である。R4の有利なも
のは、エチルである。
【0025】基:Q・N(R4)−がアザ複素環式基を
構成する場合のR4の有利なものは、たとえば、それぞ
れ、ベンゼン環Qの2個の隣接する炭素原子と、基:−
N(R4)−の窒素原子とを含めて、インドリンまたは
インドール環に完結するエチレンまたはビニレン基であ
る。
構成する場合のR4の有利なものは、たとえば、それぞ
れ、ベンゼン環Qの2個の隣接する炭素原子と、基:−
N(R4)−の窒素原子とを含めて、インドリンまたは
インドール環に完結するエチレンまたはビニレン基であ
る。
【0026】本発明の化合物のグループは、式II:
[式中、Raは、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニ
ルC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表
し、Rbは水素、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニ
ルC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC
3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキル、アミノ、C
1〜C4アルキルアミノまたは6個までの炭素原子を有す
るジアルキルアミノを表し、Rcは水素、C3〜C6シク
ロアルキル−C1〜C4アルキル、C1〜C6アルキル、C
3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニルまたはフェニル
C1〜C4アルキルを表し、Qaはフェニルを表すか;ま
たは、基:Qa・N(Rc)−は一緒に、ピロリジン、
ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホ
リンおよびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素
環式基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場
合によりメチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換
基を有していてもよく、または、1個または2個のベン
ゼン基がそれに縮合していてもよく;Rdは水素または
メチルを表し、ReおよびRfは、相互に無関係に、水
素およびC1〜C4アルキルから選択されるか、または、
一緒になってC3〜C6アルケニルを形成し、Yは生理学
的に認容性のアニオンを表し、その際、前記したフェニ
ルまたはベンゼン基の1個以上は、場合により、非置換
であるか、または、それぞれハロゲノ、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキルおよびC1〜
C4アルコキシから選択した1個以上の置換基を有して
いてもよい]で示される化合物からなる。
[式中、Raは、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニ
ルC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表
し、Rbは水素、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニ
ルC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC
3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキル、アミノ、C
1〜C4アルキルアミノまたは6個までの炭素原子を有す
るジアルキルアミノを表し、Rcは水素、C3〜C6シク
ロアルキル−C1〜C4アルキル、C1〜C6アルキル、C
3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニルまたはフェニル
C1〜C4アルキルを表し、Qaはフェニルを表すか;ま
たは、基:Qa・N(Rc)−は一緒に、ピロリジン、
ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホ
リンおよびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素
環式基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場
合によりメチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換
基を有していてもよく、または、1個または2個のベン
ゼン基がそれに縮合していてもよく;Rdは水素または
メチルを表し、ReおよびRfは、相互に無関係に、水
素およびC1〜C4アルキルから選択されるか、または、
一緒になってC3〜C6アルケニルを形成し、Yは生理学
的に認容性のアニオンを表し、その際、前記したフェニ
ルまたはベンゼン基の1個以上は、場合により、非置換
であるか、または、それぞれハロゲノ、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキルおよびC1〜
C4アルコキシから選択した1個以上の置換基を有して
いてもよい]で示される化合物からなる。
【0027】本発明の化合物の他のグループは、式II
I:[式中、Ra、Rb、Rc、Rd、QaおよびY
は、式IIで記載したものを表し、Rgは水素、または
C1〜C4アルキルを表す]で示される化合物からなる。
I:[式中、Ra、Rb、Rc、Rd、QaおよびY
は、式IIで記載したものを表し、Rgは水素、または
C1〜C4アルキルを表す]で示される化合物からなる。
【0028】Ra、Rb、Rc、RdおよびQaの特別
なものは、たとえば、前記のR1、R2、R4、R5および
Qに記載したようなものである。Re、RfまたはRg
がアルキルを表す場合、たとえば、メチルおよびエチル
が有利であり、ReおよびRfがアルキルを表す場合、
たとえば、メチルまたはエチルが有利であり、Reおよ
びRfが一緒になってアルキレンを形成する場合、たと
えば、テトラメチレンまたはペンタメチレンが有利であ
る。
なものは、たとえば、前記のR1、R2、R4、R5および
Qに記載したようなものである。Re、RfまたはRg
がアルキルを表す場合、たとえば、メチルおよびエチル
が有利であり、ReおよびRfがアルキルを表す場合、
たとえば、メチルまたはエチルが有利であり、Reおよ
びRfが一緒になってアルキレンを形成する場合、たと
えば、テトラメチレンまたはペンタメチレンが有利であ
る。
【0029】Raの有利なものは、たとえば、メチル、
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであ
り、Rbの有利なものは、たとえば、メチル、エチル、
アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノであり、Rd
の有利なものは、たとえば、水素である。
エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルであ
り、Rbの有利なものは、たとえば、メチル、エチル、
アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノであり、Rd
の有利なものは、たとえば、水素である。
【0030】この化合物のグループは、式I:[式中、
R1はC1〜C6アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4
アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、R2は
水素、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4
アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6シク
ロアルキル−C1〜C4アルキル、アミノ、C1〜C4アル
キルアミノまたは6個までの炭素原子を有するジアルキ
ルアミノを表し、R4は水素、C3〜C6シクロアルキル
−C1〜C4アルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6アル
ケニル、C3〜C6アルキニルまたはフェニルC1〜C4ア
ルキルを表し;およびQはフェニルを表すか;または
基:Q・N(R4)−が一緒に、ピロリジン、ピロー
ル、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホリンお
よびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環式基
を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場合によ
り、メチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を
有しているか、または、1個または2個のベンゼン基が
それに縮合していてもよく;R5は水素またはメチルを
表し;R3は水素を表し;R6は式IIaの基を表し、そ
の際、ReおよびRfは、相互に無関係に水素およびC
1〜C4アルキルを表すか、または、一緒になって、C3
〜C6アルキレンを表し;Yは生理学的に認容性のアニ
オンを表し;その際、前記のフェニルまたはベンゼン基
は、場合により、非置換であるか、または、相互に無関
係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選
択した1個以上の置換基を表す]で示されるようなもの
である。
R1はC1〜C6アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4
アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、R2は
水素、C1〜C6アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4
アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6シク
ロアルキル−C1〜C4アルキル、アミノ、C1〜C4アル
キルアミノまたは6個までの炭素原子を有するジアルキ
ルアミノを表し、R4は水素、C3〜C6シクロアルキル
−C1〜C4アルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C6アル
ケニル、C3〜C6アルキニルまたはフェニルC1〜C4ア
ルキルを表し;およびQはフェニルを表すか;または
基:Q・N(R4)−が一緒に、ピロリジン、ピロー
ル、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホリンお
よびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環式基
を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場合によ
り、メチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を
有しているか、または、1個または2個のベンゼン基が
それに縮合していてもよく;R5は水素またはメチルを
表し;R3は水素を表し;R6は式IIaの基を表し、そ
の際、ReおよびRfは、相互に無関係に水素およびC
1〜C4アルキルを表すか、または、一緒になって、C3
〜C6アルキレンを表し;Yは生理学的に認容性のアニ
オンを表し;その際、前記のフェニルまたはベンゼン基
は、場合により、非置換であるか、または、相互に無関
係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選
択した1個以上の置換基を表す]で示されるようなもの
である。
【0031】本発明の化合物のその他のグループは、式
I:[式中、R1、R2、R3、R5、R4およびQは前記
したようなものであり、R6は水素またはC1〜C4アル
キルを表す]で示されるようなものである。
I:[式中、R1、R2、R3、R5、R4およびQは前記
したようなものであり、R6は水素またはC1〜C4アル
キルを表す]で示されるようなものである。
【0032】R1、R2、R3、R5、R4、R6、Re、R
fおよびQの特に有利なものは、前記したようなもので
ある。
fおよびQの特に有利なものは、前記したようなもので
ある。
【0033】たとえば、Qはフェニルを表し;R1はメ
チル、エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシル
を表し;R2はメチルまたはエチルを表し;R5は水素を
表し;R3は水素を表し;R4はエチルを表すか、また
は、R4はそれぞれベンゼン環Qの隣接する2個の炭素
原子と、基:−N(R4)−の窒素原子とを含めてイン
ドリンまたはインドール環を形成するエチレンまたはビ
ニレンを表し;R6はメチルまたはエチルを表し;Yは
生理学的に認容性のアニオンを表し;その際、フェニル
環Qは、場合により、非置換であるか、または、相互に
無関係に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメ
トキシから選択した1個または2個の置換基を有するよ
うなものが特に有利である。
チル、エチル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシル
を表し;R2はメチルまたはエチルを表し;R5は水素を
表し;R3は水素を表し;R4はエチルを表すか、また
は、R4はそれぞれベンゼン環Qの隣接する2個の炭素
原子と、基:−N(R4)−の窒素原子とを含めてイン
ドリンまたはインドール環を形成するエチレンまたはビ
ニレンを表し;R6はメチルまたはエチルを表し;Yは
生理学的に認容性のアニオンを表し;その際、フェニル
環Qは、場合により、非置換であるか、または、相互に
無関係に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメ
トキシから選択した1個または2個の置換基を有するよ
うなものが特に有利である。
【0034】特に重要な本発明の化合物のもう一つのグ
ループは、式IV:[式中、Qbはフェニルを表し;R
hはC1〜C4アルキル(たとえばメチルまたはエチル)
を表し;RiはC1〜C4アルキル(たとえばメチルまた
はエチル)、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ(たとえ
ばメチルアミノまたはエチルアミノ)または、6個まで
炭素原子を有するジアルキルアミノ(たとえばジメチル
アミノ)を表し;Rjは水素、C1〜C6アルキル(たと
えばメチル、エチル、プロピルまたはフェニル)または
C3〜C6アルケニル(たとえばアリル)を表し;また
は、基:Qb・N(Rj)−は一緒になって、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンから選択したアザ複素環式
基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場合に
よりメチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を
有していてもよく、または、1個または2個のベンゼン
基がそれに縮合していてもよく;Rkは水素またはC1
〜C4アルキル(たとえばメチルまたはエチル)を表
し、Yは生理学的に認容性のアニオンを表し、その際、
前記したフェニルまたはベンゼン基は、場合により、非
置換であるか、または、相互に無関係に、ハロゲノ(た
とえばフルオロ、クロロまたはブロモ)、C1〜C4アル
キル(たとえばメチル)およびC1〜C4アルコキシ(た
とえばメトキシ)から選択した1個または2個の置換基
を有していてもよい]で示される化合物からなる。
ループは、式IV:[式中、Qbはフェニルを表し;R
hはC1〜C4アルキル(たとえばメチルまたはエチル)
を表し;RiはC1〜C4アルキル(たとえばメチルまた
はエチル)、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ(たとえ
ばメチルアミノまたはエチルアミノ)または、6個まで
炭素原子を有するジアルキルアミノ(たとえばジメチル
アミノ)を表し;Rjは水素、C1〜C6アルキル(たと
えばメチル、エチル、プロピルまたはフェニル)または
C3〜C6アルケニル(たとえばアリル)を表し;また
は、基:Qb・N(Rj)−は一緒になって、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンから選択したアザ複素環式
基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体、場合に
よりメチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を
有していてもよく、または、1個または2個のベンゼン
基がそれに縮合していてもよく;Rkは水素またはC1
〜C4アルキル(たとえばメチルまたはエチル)を表
し、Yは生理学的に認容性のアニオンを表し、その際、
前記したフェニルまたはベンゼン基は、場合により、非
置換であるか、または、相互に無関係に、ハロゲノ(た
とえばフルオロ、クロロまたはブロモ)、C1〜C4アル
キル(たとえばメチル)およびC1〜C4アルコキシ(た
とえばメトキシ)から選択した1個または2個の置換基
を有していてもよい]で示される化合物からなる。
【0035】有利な生理学的に認容性の対アニオンY
は、たとえば、ハロゲン化物(たとえば塩化物、臭化物
またはヨウ化物)、硫酸塩、フルオロホウ酸塩、リン酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、メト硫酸塩およびp−トルエンスル
ホン酸塩である。
は、たとえば、ハロゲン化物(たとえば塩化物、臭化物
またはヨウ化物)、硫酸塩、フルオロホウ酸塩、リン酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、メト硫酸塩およびp−トルエンスル
ホン酸塩である。
【0036】前記した本発明の非イオン性無水塩基の有
利なグループは、式Ia、IbおよびIc[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびQは、前記したよ
うなものを表し、alkはC1〜C4アルキル(特にメチ
ルまたはエチル)を表し、nは2、3または4の整数を
表す]で示される化合物からなる。
利なグループは、式Ia、IbおよびIc[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびQは、前記したよ
うなものを表し、alkはC1〜C4アルキル(特にメチ
ルまたはエチル)を表し、nは2、3または4の整数を
表す]で示される化合物からなる。
【0037】特に重要な本発明の化合物は、実施例に記
載した化合物であり、例1、6、7、8、9、10、1
3、14および15の化合物が特に重要である。前記し
た形(またはもう一つの生理学的に認容性の対アニオン
の形)の後者の化合物は、本発明のもう一つの実施態様
である。
載した化合物であり、例1、6、7、8、9、10、1
3、14および15の化合物が特に重要である。前記し
た形(またはもう一つの生理学的に認容性の対アニオン
の形)の後者の化合物は、本発明のもう一つの実施態様
である。
【0038】本発明の化合物は、構造的に類似の化合物
を製造するための有機化学においてすでに公知の標準的
な方法、たとえばピリジンの化学において標準の参考作
業に記載したような方法により得ることができる。この
ような式Iの新規化合物を製造する方法は、本発明のも
う一つの実施態様であり、次の有利な方法により説明
し、その際、多数の一般的な基は、前記したものを表
す。
を製造するための有機化学においてすでに公知の標準的
な方法、たとえばピリジンの化学において標準の参考作
業に記載したような方法により得ることができる。この
ような式Iの新規化合物を製造する方法は、本発明のも
う一つの実施態様であり、次の有利な方法により説明
し、その際、多数の一般的な基は、前記したものを表
す。
【0039】a)式Vのアミノ化合物を、式:R1・Z
(その際、Zは適当な脱離基を表す)で示されるアルキ
ル化剤と反応させる。
(その際、Zは適当な脱離基を表す)で示されるアルキ
ル化剤と反応させる。
【0040】Zの有利なものは、たとえば、ハロゲン化
物(特にヨウ化物、臭化物または塩化物)、硫酸塩、メ
ト硫酸塩およびp−トルエン硫酸塩である。
物(特にヨウ化物、臭化物または塩化物)、硫酸塩、メ
ト硫酸塩およびp−トルエン硫酸塩である。
【0041】この反応は、一般に、アルキル化剤を、式
Vの化合物と一緒に、たとえば40〜120℃の温度で
加熱して行い、有利には、適当な溶剤または希釈剤、た
とえば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはt−ブ
チルメチルエーテルのようなエーテル中で行う。
Vの化合物と一緒に、たとえば40〜120℃の温度で
加熱して行い、有利には、適当な溶剤または希釈剤、た
とえば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはt−ブ
チルメチルエーテルのようなエーテル中で行う。
【0042】式Vの出発物質は、たとえば、式VI(式
中、Xはクロロ、ブロモを表す)で示される相応するハ
ロゲノピリジンを、たとえば40〜150℃の範囲内の
温度で、式:Q・N(R4)Hで示される相応するアミ
ンと反応させることにより製造することができる。この
有利な反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば、C
1〜C4アルカノールまたはN,N−ジメチルホルムアミ
ドの存在で、または、反応体自体を溶融させて行うこと
ができる。式:Q・N(R4)Hのアミンおよび式VI
の化合物は一般的に公知であり、有機化学およびピリジ
ン化学において公知の標準的技術により製造することが
できる。
中、Xはクロロ、ブロモを表す)で示される相応するハ
ロゲノピリジンを、たとえば40〜150℃の範囲内の
温度で、式:Q・N(R4)Hで示される相応するアミ
ンと反応させることにより製造することができる。この
有利な反応は、適当な溶剤または希釈剤、たとえば、C
1〜C4アルカノールまたはN,N−ジメチルホルムアミ
ドの存在で、または、反応体自体を溶融させて行うこと
ができる。式:Q・N(R4)Hのアミンおよび式VI
の化合物は一般的に公知であり、有機化学およびピリジ
ン化学において公知の標準的技術により製造することが
できる。
【0043】b)式VII(式中、Xは適当な脱離基を
表し、Yは前記のものを表す)で示されるピリジニウム
塩を、式:Q・N(R4)Hのアミンと反応させる。
表し、Yは前記のものを表す)で示されるピリジニウム
塩を、式:Q・N(R4)Hのアミンと反応させる。
【0044】この方法は、式VIの出発物質の製造につ
いて記載したものと同様であり、同様の条件が一般的に
用いられる。このように、この方法は、一般的に、たと
えば20〜150℃の範囲内の高めた温度で、および、
適当な溶剤または希釈剤、たとえばC1〜C4アルカノー
ルまたはN,N−ジメチルホルムアミドの存在で行われ
る。
いて記載したものと同様であり、同様の条件が一般的に
用いられる。このように、この方法は、一般的に、たと
えば20〜150℃の範囲内の高めた温度で、および、
適当な溶剤または希釈剤、たとえばC1〜C4アルカノー
ルまたはN,N−ジメチルホルムアミドの存在で行われ
る。
【0045】特に有利な脱離基:Xは、たとえば、ハロ
ゲノ(特にクロロまたはブロモ)、ジクロロホスフィノ
イル[−O・PO・Cl2]、または、ジブロモホスフ
ィノイル[−O・PO・Br2]である。後者の二つの
基は、有利に、式VIIIの相応するピリドンと、オキ
シ塩化リンまたはオキシ臭化リンとの反応により、たと
えば、実施例に記載したようにその場で導入することが
できる。[注:基:Xの正確な一致は、一般的に工程
(b)に対して重要でないことが、当業者には認識され
る。]式VIIのピリジニウム塩は、もう一方で、たと
えば、前記工程(a)と同様の方法により、つまり、式
VIのハロゲノピリジンを、式:R1・Yで示される適
当なアルキル化剤、特に、式:R1・IまたはR1・Br
のヨウ化物または臭化物と反応させることにより得るこ
ともできる。もう一つは、たとえば実施例に記載したよ
うに、式VIIIの適当なピリジノンを、適当な塩素化
剤、たとえばオキシ塩化リンと、反応させることにより
得ることができる。式VIIIのピリジノンはそれ自
体、標準的な方法により得ることができる。
ゲノ(特にクロロまたはブロモ)、ジクロロホスフィノ
イル[−O・PO・Cl2]、または、ジブロモホスフ
ィノイル[−O・PO・Br2]である。後者の二つの
基は、有利に、式VIIIの相応するピリドンと、オキ
シ塩化リンまたはオキシ臭化リンとの反応により、たと
えば、実施例に記載したようにその場で導入することが
できる。[注:基:Xの正確な一致は、一般的に工程
(b)に対して重要でないことが、当業者には認識され
る。]式VIIのピリジニウム塩は、もう一方で、たと
えば、前記工程(a)と同様の方法により、つまり、式
VIのハロゲノピリジンを、式:R1・Yで示される適
当なアルキル化剤、特に、式:R1・IまたはR1・Br
のヨウ化物または臭化物と反応させることにより得るこ
ともできる。もう一つは、たとえば実施例に記載したよ
うに、式VIIIの適当なピリジノンを、適当な塩素化
剤、たとえばオキシ塩化リンと、反応させることにより
得ることができる。式VIIIのピリジノンはそれ自
体、標準的な方法により得ることができる。
【0046】c)R6は、前記したように、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノまたはモルホリノを表すこの化合物について、式I
X:(式中、Xは適当な脱離基を表す)で示されるピリ
ジニウム塩を、アンモニア、C1〜C6アルキルアミン、
6個までの炭素原子を有するジアルキルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択した適当な
アミン、または、これとC1〜C4アルカン酸(たとえば
酢酸)との塩と反応させる。
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノまたはモルホリノを表すこの化合物について、式I
X:(式中、Xは適当な脱離基を表す)で示されるピリ
ジニウム塩を、アンモニア、C1〜C6アルキルアミン、
6個までの炭素原子を有するジアルキルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択した適当な
アミン、または、これとC1〜C4アルカン酸(たとえば
酢酸)との塩と反応させる。
【0047】この方法は、前記したような工程(b)と
同様の方法であり、同様の考察および反応条件を、一般
に用いることができる。一般に、過剰な出発アミンまた
はそれとのアルカン酸塩が用いられる。式IXの出発化
合物は、一般に、式VIIの化合物のものと同様の方法
で得ることができる。
同様の方法であり、同様の考察および反応条件を、一般
に用いることができる。一般に、過剰な出発アミンまた
はそれとのアルカン酸塩が用いられる。式IXの出発化
合物は、一般に、式VIIの化合物のものと同様の方法
で得ることができる。
【0048】式Iの化合物中の対アニオンY-は、たと
えば、式Iの化合物と、適当な塩、たとえば銀塩とを反
応させることにより、または、前記した対アニオンとの
塩の形の塩基性マクロレティキュラー樹脂のカラムでの
イオン交換クロマトグラフィーにより、またはその他の
変換法により容易に変えられることは明らかである。式
Iの化合物の非イオン性無水塩基の形(たとえば式I
a、IbまたはIcの化合物)が必要な場合、たとえ
ば、式Iの相応する化合物を、強酸、たとえば第四級水
酸化アンモニウム、有利に、第四級水酸化アンモニウム
基を含有するマクロレティキュラー樹脂と反応させるこ
とにより得ることができる。この方法は、通常、水性溶
剤、たとえば水性C1〜C4アルカノール(たとえばメタ
ノール、エタノールまたは2−プロパノール)中の式I
の化合物の溶液を、ほぼ周囲温度でこの樹脂に曝すこと
により、たとえば、この溶液を樹脂床上にまたは樹脂カ
ラムを通して滴加することにより行われる。この無水塩
基形は、通常、式:H・Yで示される相応する酸と反応
させることにより、式Iのイオン形に戻すことができ
る。
えば、式Iの化合物と、適当な塩、たとえば銀塩とを反
応させることにより、または、前記した対アニオンとの
塩の形の塩基性マクロレティキュラー樹脂のカラムでの
イオン交換クロマトグラフィーにより、またはその他の
変換法により容易に変えられることは明らかである。式
Iの化合物の非イオン性無水塩基の形(たとえば式I
a、IbまたはIcの化合物)が必要な場合、たとえ
ば、式Iの相応する化合物を、強酸、たとえば第四級水
酸化アンモニウム、有利に、第四級水酸化アンモニウム
基を含有するマクロレティキュラー樹脂と反応させるこ
とにより得ることができる。この方法は、通常、水性溶
剤、たとえば水性C1〜C4アルカノール(たとえばメタ
ノール、エタノールまたは2−プロパノール)中の式I
の化合物の溶液を、ほぼ周囲温度でこの樹脂に曝すこと
により、たとえば、この溶液を樹脂床上にまたは樹脂カ
ラムを通して滴加することにより行われる。この無水塩
基形は、通常、式:H・Yで示される相応する酸と反応
させることにより、式Iのイオン形に戻すことができ
る。
【0049】本発明の化合物中の多数の場合による置換
基は、標準の芳香族置換反応により導入するか、また
は、前記の工程(a)または(b)の前か、または、直
後に、通常の官能基の変性により生じさせることは明ら
かである。このような反応および変性は、たとえば、ニ
トロまたはハロゲノの導入、ニトロの還元、ニトロの還
元的なアルキル化、アルキルチオのアルキルスルフィニ
ルまたはアルキルスルホニルへの酸化、および、アルキ
ニルまたはアルケニルの還元を含める。このような方法
についての試薬および反応条件は、化学分野において公
知である。
基は、標準の芳香族置換反応により導入するか、また
は、前記の工程(a)または(b)の前か、または、直
後に、通常の官能基の変性により生じさせることは明ら
かである。このような反応および変性は、たとえば、ニ
トロまたはハロゲノの導入、ニトロの還元、ニトロの還
元的なアルキル化、アルキルチオのアルキルスルフィニ
ルまたはアルキルスルホニルへの酸化、および、アルキ
ニルまたはアルケニルの還元を含める。このような方法
についての試薬および反応条件は、化学分野において公
知である。
【0050】本発明の化合物の製造において使用する中
間体は新規であり、これは本発明の実施態様として挙げ
られる。特に、式V:[式中、R2、R3、R4、R5、R
6およびQは前記したものを表す]で示される化合物;
式VII:[式中、R1、R2、R3、R5、R6、Yおよ
びXは先期したものを表す]で示される化合物;およ
び、式IX:[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
X、YおよびQは前記したものを表す]で示される化合
物が挙げられる。
間体は新規であり、これは本発明の実施態様として挙げ
られる。特に、式V:[式中、R2、R3、R4、R5、R
6およびQは前記したものを表す]で示される化合物;
式VII:[式中、R1、R2、R3、R5、R6、Yおよ
びXは先期したものを表す]で示される化合物;およ
び、式IX:[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
X、YおよびQは前記したものを表す]で示される化合
物が挙げられる。
【0051】前記したように、本発明の化合物は、有効
な薬理学的特性を有しており、有効な、選択的な医療上
有効な方法で温血動物における洞房結節を変性し、この
薬剤は不当に高まる心拍度数に関連し、かつ、血液動態
学的パラメーター、たとえば血圧または心臓血液拍出量
に関して最小の作用を有する心臓脈管障害の治療におい
て有効である。心臓脈管系のこの有効な選択的な効果
は、次の標準的な実験室規模の技術を用いて示すことが
できる。
な薬理学的特性を有しており、有効な、選択的な医療上
有効な方法で温血動物における洞房結節を変性し、この
薬剤は不当に高まる心拍度数に関連し、かつ、血液動態
学的パラメーター、たとえば血圧または心臓血液拍出量
に関して最小の作用を有する心臓脈管障害の治療におい
て有効である。心臓脈管系のこの有効な選択的な効果
は、次の標準的な実験室規模の技術を用いて示すことが
できる。
【0052】a)徐脈効果(自然に拍動するグイネアピ
ッグ(Guinea pig)の切除した右心房の拍動速度の減
少)この技術は、グイネアピッグの心臓から右心房を切
除し、洞房結節領域をダメージを与えないよう注意して
取り出して行う。この心房を、酸素で処理した(O29
5%、CO25%)タイロード液[脱塩水1リットルあ
たり、NaCl 8.5g、KCl 0.19g、MgC
l2 0.025g、NaH2PO4 0.05g、NaH
CO3 1.0g、CaCl2 0.2gおよびグルコース
2.7gを含有]中で2本の白金スパイクの間に固定
し、このスパイクは増幅器を経て通常の速度計に接続さ
れており、これは心房を過る活動ポテンシャルによりト
リガーされる。このプレパレーションを酸素で処理した
タイロード液中に37℃で浸し、必要な場合にタイロー
ド液で希釈したジメチルスルホキシドおよびCremophor
ELの混合物中のテスト化合物の溶液を添加する前に、3
0分間平衡させる。次いで、さらにテスト化合物の溶液
を15分おきに、または、安静状態の拍動速度が達成さ
れた場合に、漸増的に添加する。これにより、IC
20(つまり、拍動速度を20%減少させるために必要な
マイクロモル濃度)を計算することができる。特に、式
Iの化合物は、10マイクロモル以下のIC20を有して
いる。
ッグ(Guinea pig)の切除した右心房の拍動速度の減
少)この技術は、グイネアピッグの心臓から右心房を切
除し、洞房結節領域をダメージを与えないよう注意して
取り出して行う。この心房を、酸素で処理した(O29
5%、CO25%)タイロード液[脱塩水1リットルあ
たり、NaCl 8.5g、KCl 0.19g、MgC
l2 0.025g、NaH2PO4 0.05g、NaH
CO3 1.0g、CaCl2 0.2gおよびグルコース
2.7gを含有]中で2本の白金スパイクの間に固定
し、このスパイクは増幅器を経て通常の速度計に接続さ
れており、これは心房を過る活動ポテンシャルによりト
リガーされる。このプレパレーションを酸素で処理した
タイロード液中に37℃で浸し、必要な場合にタイロー
ド液で希釈したジメチルスルホキシドおよびCremophor
ELの混合物中のテスト化合物の溶液を添加する前に、3
0分間平衡させる。次いで、さらにテスト化合物の溶液
を15分おきに、または、安静状態の拍動速度が達成さ
れた場合に、漸増的に添加する。これにより、IC
20(つまり、拍動速度を20%減少させるために必要な
マイクロモル濃度)を計算することができる。特に、式
Iの化合物は、10マイクロモル以下のIC20を有して
いる。
【0053】b)電気刺激した切除したグイネアピッグ
の左心房の収縮力に関する効果この技術は、グイネアピ
ッグの心臓から左心房を切除し、酸素で処理したタイロ
ード液に入れて行う。この心房を、二つのステンレス鋼
の刺激電極を有するポリアクリレートプラスチックホル
ダーに挾む。この心房のフリーエンド(通常心房付属器
官)は、絹糸で等張力変換機に取り付けられている。こ
の心房を1gの静止張力に置き、2.5Hz、1.5回
で3mS、閾電圧(通常3〜7V)を適用することによ
り拍動を刺激する前に、酸素で処理したタイロード液で
20分間平衡させる。次に、テスト化合物(前記(a)
において製造)の溶液(10-5M以下)を添加し、収縮
力に関する効果を測定する。こうして、テスト化合物を
除いた得られる対照溶液を用いた効果と比較する。通
常、1〜30マイクロモルの範囲内の濃度で、式Iの化
合物は収縮力において<15%の減少を示す。
の左心房の収縮力に関する効果この技術は、グイネアピ
ッグの心臓から左心房を切除し、酸素で処理したタイロ
ード液に入れて行う。この心房を、二つのステンレス鋼
の刺激電極を有するポリアクリレートプラスチックホル
ダーに挾む。この心房のフリーエンド(通常心房付属器
官)は、絹糸で等張力変換機に取り付けられている。こ
の心房を1gの静止張力に置き、2.5Hz、1.5回
で3mS、閾電圧(通常3〜7V)を適用することによ
り拍動を刺激する前に、酸素で処理したタイロード液で
20分間平衡させる。次に、テスト化合物(前記(a)
において製造)の溶液(10-5M以下)を添加し、収縮
力に関する効果を測定する。こうして、テスト化合物を
除いた得られる対照溶液を用いた効果と比較する。通
常、1〜30マイクロモルの範囲内の濃度で、式Iの化
合物は収縮力において<15%の減少を示す。
【0054】c)麻酔下ラットにおける徐脈効果この技
術は、アルファキサロン/アルファダロン(alphaxalon
e/alphadalon)の静脈内注射(体重1kgあたり1.5
ml)により前麻酔を行ったウィスターラット(Wistar
rat)(Alderley Park strain)を使用して行う。ポリ
エチレンカニューレを頸静脈に挿入し、麻酔を1分間に
つき、体重1kgあたり0.025〜0.12mlの速
度で、アルファキサロン/アルファダロンを点滴するこ
とにより維持する。このポリエチレンカニューレを頸動
脈にも挿入し、生理食塩水を満たした圧力変換器に接続
する。この動脈血圧信号は、内校正した心拍度数計をト
リガーするために用いられ、この変換器は水銀圧力計に
より校正される。心拍度数計および圧力変換器の出力
は、同時に、標準チャートレコーダーに記録される。カ
ニューレの挿入後、この実験ラットを10分間安定させ
る。テスト化合物[前記(a)において製造、1kgあ
たり1mlの容量]の溶液を、静脈カニューレを通し
て、5分のインターバルを隔てて4回の漸増的な投与量
で投与した。5匹のラットのグループに、同じテスト化
合物を用いた。心拍度数および血圧に関する効果は、対
照注射の効果と比較して測定される。一般に、この方法
を用いた式Iの化合物の活性は、心拍度数において30
%の減少(つまりED30投与量)を引き起こすために、
5mg/kgのi.v.投与量が必要である。
術は、アルファキサロン/アルファダロン(alphaxalon
e/alphadalon)の静脈内注射(体重1kgあたり1.5
ml)により前麻酔を行ったウィスターラット(Wistar
rat)(Alderley Park strain)を使用して行う。ポリ
エチレンカニューレを頸静脈に挿入し、麻酔を1分間に
つき、体重1kgあたり0.025〜0.12mlの速
度で、アルファキサロン/アルファダロンを点滴するこ
とにより維持する。このポリエチレンカニューレを頸動
脈にも挿入し、生理食塩水を満たした圧力変換器に接続
する。この動脈血圧信号は、内校正した心拍度数計をト
リガーするために用いられ、この変換器は水銀圧力計に
より校正される。心拍度数計および圧力変換器の出力
は、同時に、標準チャートレコーダーに記録される。カ
ニューレの挿入後、この実験ラットを10分間安定させ
る。テスト化合物[前記(a)において製造、1kgあ
たり1mlの容量]の溶液を、静脈カニューレを通し
て、5分のインターバルを隔てて4回の漸増的な投与量
で投与した。5匹のラットのグループに、同じテスト化
合物を用いた。心拍度数および血圧に関する効果は、対
照注射の効果と比較して測定される。一般に、この方法
を用いた式Iの化合物の活性は、心拍度数において30
%の減少(つまりED30投与量)を引き起こすために、
5mg/kgのi.v.投与量が必要である。
【0055】心拍力、血圧および/または心臓血液拍出
量に関する不利な効果を除いて、徐脈効果のような心臓
脈管系に関するテスト化合物の有利な効果は、麻酔した
イヌおよび運動により頻脈にしたイヌにおいて測定する
ことができる。一般に、本発明の化合物は、前記したテ
スト技術の少なくとも二つにおいて活性により証明され
たように、顕著な、優れた選択的徐脈効果を示す。明ら
かな毒性は、前記試験管テスト技術において、顕著な徐
脈効果がみられる数倍の投与量の式Iの化合物を用いて
観察されない。
量に関する不利な効果を除いて、徐脈効果のような心臓
脈管系に関するテスト化合物の有利な効果は、麻酔した
イヌおよび運動により頻脈にしたイヌにおいて測定する
ことができる。一般に、本発明の化合物は、前記したテ
スト技術の少なくとも二つにおいて活性により証明され
たように、顕著な、優れた選択的徐脈効果を示す。明ら
かな毒性は、前記試験管テスト技術において、顕著な徐
脈効果がみられる数倍の投与量の式Iの化合物を用いて
観察されない。
【0056】たとえば、例1で記載した化合物は、工程
(a)におて、約10-5MのIC20を有し、工程(c)
において心拍度数を減少させるために、約4mg/kg
i.v.のED30を有している。その後に例示した式
Iのその他の化合物は、一般に、同程度の活性を示す。
(a)におて、約10-5MのIC20を有し、工程(c)
において心拍度数を減少させるために、約4mg/kg
i.v.のED30を有している。その後に例示した式
Iのその他の化合物は、一般に、同程度の活性を示す。
【0057】前記したように、本発明の化合物は、心臓
脈管系の疾患/症状の治療において使用することができ
る。このように、本発明の化合物は、治療において使用
することもでき、心臓脈管疾患または症状を治療する医
薬を製造するために、本発明の化合物を使用することも
できる。特に、本発明は、ヒトのような温血動物におけ
る洞房結節の活動を変性する方法を提供し、この方法
は、前記の動物に本発明の化合物の作用量を投与するこ
とよりなる。
脈管系の疾患/症状の治療において使用することができ
る。このように、本発明の化合物は、治療において使用
することもでき、心臓脈管疾患または症状を治療する医
薬を製造するために、本発明の化合物を使用することも
できる。特に、本発明は、ヒトのような温血動物におけ
る洞房結節の活動を変性する方法を提供し、この方法
は、前記の動物に本発明の化合物の作用量を投与するこ
とよりなる。
【0058】一般に、式Iのピリジニウム塩(または前
記の非イオン性無水塩基)は、薬理学的調製剤の形で、
つまり、薬理学的に認容性の希釈剤または担持剤と共に
投与することが有利であり、この調製剤は、本発明のも
う一つの実施態様として提供される。特別な処方を作る
ことにより適当な無水塩基と、式:HYで示される酸と
を用いることにより、特に、式Iのピリジニウム塩をそ
の場で製造することが有利であると判明した。
記の非イオン性無水塩基)は、薬理学的調製剤の形で、
つまり、薬理学的に認容性の希釈剤または担持剤と共に
投与することが有利であり、この調製剤は、本発明のも
う一つの実施態様として提供される。特別な処方を作る
ことにより適当な無水塩基と、式:HYで示される酸と
を用いることにより、特に、式Iのピリジニウム塩をそ
の場で製造することが有利であると判明した。
【0059】この発明の化合物は、多様な投与形が可能
である。たとえば、経口投与するための錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁液の形態、直腸投与のための坐剤の
形態、静脈内または筋肉内注射のための無菌溶液または
懸濁液の形態、吸入による投与のためのエアゾールまた
は霧状の溶液または懸濁液、注入による投与のための、
たとえばラクトースのような薬理学的に認容性の不活性
固体希釈剤と一緒の粉末の形態、または、経費投与のた
めのスキンパッチの形態であることができる。この組成
物は、単位投与形において、たとえば式Iの化合物5〜
200mgを含有することができる。
である。たとえば、経口投与するための錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁液の形態、直腸投与のための坐剤の
形態、静脈内または筋肉内注射のための無菌溶液または
懸濁液の形態、吸入による投与のためのエアゾールまた
は霧状の溶液または懸濁液、注入による投与のための、
たとえばラクトースのような薬理学的に認容性の不活性
固体希釈剤と一緒の粉末の形態、または、経費投与のた
めのスキンパッチの形態であることができる。この組成
物は、単位投与形において、たとえば式Iの化合物5〜
200mgを含有することができる。
【0060】この組成物は、公知の用に、薬理学的に認
容性の希釈剤および担持剤を用いる通常の方法により得
ることができる。経口投与のための錠剤およびカプセル
剤は、通常、胃中で式Iの活性成分の溶解を最小にする
ため、または、不快な味を遮断するために、腸溶性被覆
(たとえば、セルロースアセテートフタレート)のよう
な被覆が施されていてもよい。
容性の希釈剤および担持剤を用いる通常の方法により得
ることができる。経口投与のための錠剤およびカプセル
剤は、通常、胃中で式Iの活性成分の溶解を最小にする
ため、または、不快な味を遮断するために、腸溶性被覆
(たとえば、セルロースアセテートフタレート)のよう
な被覆が施されていてもよい。
【0061】本発明の組成物は、治療すべき心臓脈管の
疾患または症状においてその価値が公知である1種以上
の薬剤を有していてもよい。このように、式Iの化合物
に加えて、たとえば、血小板凝集阻害剤、プロスタノイ
ドコンストリクターアンタゴニストまたはシンターゼ阻
害剤(たとえば、トロンボキサンA2アンタゴニストま
たはシンターゼ阻害剤)、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤、脂質低下剤(hypolipidemic agent)、抗高血圧剤
(たとえば、アンギオテンシン交換酵素阻害剤、レニン
阻害剤またはアンギオテンシンアンタゴニスト)、変力
剤、β−アドレナリン性アンタゴニスト、血栓溶解剤、
血管拡張剤およびカルシウムチャンネルアンタゴニスト
を含有していてもよい。
疾患または症状においてその価値が公知である1種以上
の薬剤を有していてもよい。このように、式Iの化合物
に加えて、たとえば、血小板凝集阻害剤、プロスタノイ
ドコンストリクターアンタゴニストまたはシンターゼ阻
害剤(たとえば、トロンボキサンA2アンタゴニストま
たはシンターゼ阻害剤)、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤、脂質低下剤(hypolipidemic agent)、抗高血圧剤
(たとえば、アンギオテンシン交換酵素阻害剤、レニン
阻害剤またはアンギオテンシンアンタゴニスト)、変力
剤、β−アドレナリン性アンタゴニスト、血栓溶解剤、
血管拡張剤およびカルシウムチャンネルアンタゴニスト
を含有していてもよい。
【0062】本発明は、他に記載のない限り制限のない
次の実施例により説明する: (i)蒸発は、回転蒸発器により真空中で行った。
次の実施例により説明する: (i)蒸発は、回転蒸発器により真空中で行った。
【0063】 (ii)処理は室温、つまり18〜26℃の範囲ないで
行った。
行った。
【0064】 (iii)フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは
中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、シリカゲ
ル[Fluka Kieselgel 60(カタログ番号60738)Fluka A
G,Buchs,Switzerland,またはMerck Kieselgel Art.938
5,E Merck,Darmstadt,Germanyから市販]で行った。
中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、シリカゲ
ル[Fluka Kieselgel 60(カタログ番号60738)Fluka A
G,Buchs,Switzerland,またはMerck Kieselgel Art.938
5,E Merck,Darmstadt,Germanyから市販]で行った。
【0065】 (iv)収率は例にすぎず、念入りな工程経過により達
成される最大値である必要はない。
成される最大値である必要はない。
【0066】 (v)プロトンNMRスペクトルは、通常、内部標準と
してテトラメチルシラン(TMS)を用いて、溶剤とし
てジュウテリウム化したジメチルスルホキシド中で、2
00MHzで測定し、化学シフト(δ値)として、TM
Sに対して百万分の一部で、主要なピークの表示に対す
る通常の省略形:s,一重線;m,多重線;t,三重
線;br,幅広;d,二重線を用いて表した。
してテトラメチルシラン(TMS)を用いて、溶剤とし
てジュウテリウム化したジメチルスルホキシド中で、2
00MHzで測定し、化学シフト(δ値)として、TM
Sに対して百万分の一部で、主要なピークの表示に対す
る通常の省略形:s,一重線;m,多重線;t,三重
線;br,幅広;d,二重線を用いて表した。
【0067】 (vi)すべての最終生成物は、微量分析、NMRおよ
び/または質量スペクトル分析により測定した。
び/または質量スペクトル分析により測定した。
【0068】前記のローマ数字で示した式を、次にまと
めて記載する。
めて記載する。
【0069】
【化8】
【0070】
【化9】
【0071】
【実施例】例1 4−(1−インドリル)−6−メチル−2−メチルアミ
ノピリジン(0.35g、1.48mM)、ヨウ化メチ
ル(0.5ml)およびジオキサン(20ml)の混合
物を90℃で15時間加熱した。この混合物を冷却し
た。固体を濾過して捕集し、ジオキサン(10ml)で
洗浄し、次いで、メタノールから再結晶させた。こうし
て1,6−ジメチル−4−(1−インドリル)−2−メ
チルアミノピリジニウムヨージド(0.15g、収率2
7%)が得られた。融点、275−277℃;微量分
析:実測値:C,49.3;H,4.7;N,10.3
%;C16H18N3I・0.5H2O計算値:C,49.5;
H,4.9;N,10.8%;NMR:2.66(3
H,s,CH3)、3.1(3H,d,NHCH 3)、
3.67(3H,s,N+CH3)、6.9(1H,d,
インドール−3H)、7.05(1H,d,ピリジン−
3H)、7.2−7.4(3H,複合,ピリジン−5H
および芳香族)、7.7(1H,d,芳香族)、7.9
−8.0(2H,複合,芳香族およびインドール−2
H)、8.15−8.25(1H,br,NH)。
ノピリジン(0.35g、1.48mM)、ヨウ化メチ
ル(0.5ml)およびジオキサン(20ml)の混合
物を90℃で15時間加熱した。この混合物を冷却し
た。固体を濾過して捕集し、ジオキサン(10ml)で
洗浄し、次いで、メタノールから再結晶させた。こうし
て1,6−ジメチル−4−(1−インドリル)−2−メ
チルアミノピリジニウムヨージド(0.15g、収率2
7%)が得られた。融点、275−277℃;微量分
析:実測値:C,49.3;H,4.7;N,10.3
%;C16H18N3I・0.5H2O計算値:C,49.5;
H,4.9;N,10.8%;NMR:2.66(3
H,s,CH3)、3.1(3H,d,NHCH 3)、
3.67(3H,s,N+CH3)、6.9(1H,d,
インドール−3H)、7.05(1H,d,ピリジン−
3H)、7.2−7.4(3H,複合,ピリジン−5H
および芳香族)、7.7(1H,d,芳香族)、7.9
−8.0(2H,複合,芳香族およびインドール−2
H)、8.15−8.25(1H,br,NH)。
【0072】ピリジン出発物質は次のように製造した: (i)2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン(7.0
g)(ドイツ連邦共和国特許第2162238号明細
書)およびエタノール中の33%w/vのメチルアミン
(25ml)の混合物を密封した管内で100℃で8時
間加熱した。この溶剤を蒸発により除去し、残留した固
体をフラッシュクロマトグラフィー(Merck9385 Silic
a,100g)により、溶離剤として、最初に、石油
(沸点60−80℃)中のジエチルエーテルの増大する
勾配溶液[20%−100%v/v]、次に、ジクロロ
メタン中のメタノールの5%v/vまでの増大勾配溶液
を用いて精製した。こうして、4−クロロ−6−メチル
−2−メチルアミノピリジン(0.8g、収率12%)
が得られた。融点69−70℃;NMR:2.2−2.
3(3H,s,CH3)、2.7−2.8(3H,s,
NHCH 3)、6.25(1H,s,ピリジン−3
H)、6.4(1H,s,ピリジン−5H)、6.55
−6.7(1H,br,NH)。
g)(ドイツ連邦共和国特許第2162238号明細
書)およびエタノール中の33%w/vのメチルアミン
(25ml)の混合物を密封した管内で100℃で8時
間加熱した。この溶剤を蒸発により除去し、残留した固
体をフラッシュクロマトグラフィー(Merck9385 Silic
a,100g)により、溶離剤として、最初に、石油
(沸点60−80℃)中のジエチルエーテルの増大する
勾配溶液[20%−100%v/v]、次に、ジクロロ
メタン中のメタノールの5%v/vまでの増大勾配溶液
を用いて精製した。こうして、4−クロロ−6−メチル
−2−メチルアミノピリジン(0.8g、収率12%)
が得られた。融点69−70℃;NMR:2.2−2.
3(3H,s,CH3)、2.7−2.8(3H,s,
NHCH 3)、6.25(1H,s,ピリジン−3
H)、6.4(1H,s,ピリジン−5H)、6.55
−6.7(1H,br,NH)。
【0073】 (ii)4−クロロ−6−メチル−2−メチルアミノピ
リジン(0.8g、5.1mM)、インドリン(2.0
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMD)
(5ml)の混合物を180℃で5時間加熱した。この
混合物を冷却し、アセトン(20ml)を添加した。得
られたゼリー状の固体(1.15g)を濾過により捕集
した。この固体(1.1g)の混合物を、水酸化カリウ
ムフレーク(0.26g)と一緒に、2−プロパノール
(30ml)および水(3ml)中で、90℃で5分間
加熱した。この混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去
した。水(10ml)を添加した。沈殿した固体を濾過
により捕集し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、
空気で乾燥させると、4−(1−インドリニル)−6−
メチル−2−メチルアミノピリジンが固体(0.75
g、収率61%)として得られた。融点174−175
℃;NMR:2.2(3H,s,CH3)、2.7−
2.8(3H,d,NHCH 3)、3.0−3.15
(2H,t,CH2)、3.85−3.95(2H,
t,CH2)、5.9(1H,d,ピリジン−3H)、
6.0−6.15(1H,br,NH)、6.27(1
H,ピリジン−5H)、6.7−6.85(1H,t,
芳香族)、7.05−7.3(3H,複合,芳香族)。
リジン(0.8g、5.1mM)、インドリン(2.0
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMD)
(5ml)の混合物を180℃で5時間加熱した。この
混合物を冷却し、アセトン(20ml)を添加した。得
られたゼリー状の固体(1.15g)を濾過により捕集
した。この固体(1.1g)の混合物を、水酸化カリウ
ムフレーク(0.26g)と一緒に、2−プロパノール
(30ml)および水(3ml)中で、90℃で5分間
加熱した。この混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去
した。水(10ml)を添加した。沈殿した固体を濾過
により捕集し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、
空気で乾燥させると、4−(1−インドリニル)−6−
メチル−2−メチルアミノピリジンが固体(0.75
g、収率61%)として得られた。融点174−175
℃;NMR:2.2(3H,s,CH3)、2.7−
2.8(3H,d,NHCH 3)、3.0−3.15
(2H,t,CH2)、3.85−3.95(2H,
t,CH2)、5.9(1H,d,ピリジン−3H)、
6.0−6.15(1H,br,NH)、6.27(1
H,ピリジン−5H)、6.7−6.85(1H,t,
芳香族)、7.05−7.3(3H,複合,芳香族)。
【0074】 (iii)4−(1−インドリニル)−6−メチル−2
−(メチルアミノ)−ピリジン(0.45g、1.88
mM)、炭素上の30%w/wのパラジウム(0.04
5g)およびジフェニルエーテル(10ml)の混合物
を45分間加熱還流させた。この混合物を冷却した。ジ
エチルエーテル(50ml)を添加し、触媒を珪藻土で
濾過することにより除去した。この濾過ケークをジエチ
ルエーテル(50ml)で洗浄した。濾液および洗浄液
を減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を、ジエチル
エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(Me
rck9385 Silica,100g)により精製すると、4−
(1−インドリル)−6−メチル−2−メチルアミノピ
リジンが固体(0.42g、収率90%)で得られた。
融点156−158℃;NMR(CDCl3):2.4
5(3H,s,CH3)、2.9−3.0(3H,d,
NHCH 3)、4.75−4.85(1H,br,N
H)、6.3(1H,s,ピリジン−3H)、6.6−
6.7(2H,複合,ピリジン−5Hおよびインドール
−3H)、7.15−7.4(3H,複合,インドール
−2Hおよび芳香族)、7.65−7.75(2H,複
合,芳香族)。
−(メチルアミノ)−ピリジン(0.45g、1.88
mM)、炭素上の30%w/wのパラジウム(0.04
5g)およびジフェニルエーテル(10ml)の混合物
を45分間加熱還流させた。この混合物を冷却した。ジ
エチルエーテル(50ml)を添加し、触媒を珪藻土で
濾過することにより除去した。この濾過ケークをジエチ
ルエーテル(50ml)で洗浄した。濾液および洗浄液
を減圧下で濃縮した。得られた黄色の固体を、ジエチル
エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(Me
rck9385 Silica,100g)により精製すると、4−
(1−インドリル)−6−メチル−2−メチルアミノピ
リジンが固体(0.42g、収率90%)で得られた。
融点156−158℃;NMR(CDCl3):2.4
5(3H,s,CH3)、2.9−3.0(3H,d,
NHCH 3)、4.75−4.85(1H,br,N
H)、6.3(1H,s,ピリジン−3H)、6.6−
6.7(2H,複合,ピリジン−5Hおよびインドール
−3H)、7.15−7.4(3H,複合,インドール
−2Hおよび芳香族)、7.65−7.75(2H,複
合,芳香族)。
【0075】例2−5 例1に記載した方法を繰り返すが、式Vの適当に置換さ
れたピリジン(R5=R7=H;R6=CH3)および式R
1・Yのアルキル化剤を用いた。こうして次の式I(R3
=R5=H;R6=CH3;Y-=I-)化合物が得られ
た。
れたピリジン(R5=R7=H;R6=CH3)および式R
1・Yのアルキル化剤を用いた。こうして次の式I(R3
=R5=H;R6=CH3;Y-=I-)化合物が得られ
た。
【0076】 例3の出発物質は例1に記載したと同様の方法で製造
した。こうして、2,6−ジメチル−4−(1−インド
リニル)ピリジンと、ジフェニルエーテル中での炭素状
の30%のパラジウムとの反応により、2,6−ジメチ
ル−4−(1−インドリル)ピリジンが、固体として収
率78%でえられた。融点74−75℃。2,6−ジメ
チル−4−(1−インドリニル)ピリジンは、既に記載
されている(Khim.Geterotsikl.Soedin,10,1437)。
した。こうして、2,6−ジメチル−4−(1−インド
リニル)ピリジンと、ジフェニルエーテル中での炭素状
の30%のパラジウムとの反応により、2,6−ジメチ
ル−4−(1−インドリル)ピリジンが、固体として収
率78%でえられた。融点74−75℃。2,6−ジメ
チル−4−(1−インドリニル)ピリジンは、既に記載
されている(Khim.Geterotsikl.Soedin,10,1437)。
【0077】例4および5の出発物質の2,6−ジメチ
ル−4−(N−エチルアニリノ)ピリジンは、既に記載
されている(J.Chem.Soc.,Perkin I,973-978,1983)。
ル−4−(N−エチルアニリノ)ピリジンは、既に記載
されている(J.Chem.Soc.,Perkin I,973-978,1983)。
【0078】例62,6−ジメチル−N−フェニル−4
−クロロピリジニウムクロリド(既に、Annalen,1958,6
17,181-202に報告)(2.19g、10mM)、N−エ
チルアニリン(3.6g、30mM)およびエタノール
(100ml)の混合物を30分間加熱還流させた。溶
剤を蒸発により除去し、生じたシロップを、溶離剤とし
てメタノール/メチレンクロリドを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー(Merck9385 Silica column,180
g)により精製した。生じたシロップを、さらに、中性
アルミナカラム(ICNタイプN32−63、150
g)を用い、ジクロロメタン中のメタノールの増大勾配
溶液(0−5%v/v)で溶離するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、2,6−
ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−N−フェニル
ピリジニウムクロリド(1.9、収率56%)が淡いオ
レンジ色のガラス状物として得られた。
−クロロピリジニウムクロリド(既に、Annalen,1958,6
17,181-202に報告)(2.19g、10mM)、N−エ
チルアニリン(3.6g、30mM)およびエタノール
(100ml)の混合物を30分間加熱還流させた。溶
剤を蒸発により除去し、生じたシロップを、溶離剤とし
てメタノール/メチレンクロリドを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー(Merck9385 Silica column,180
g)により精製した。生じたシロップを、さらに、中性
アルミナカラム(ICNタイプN32−63、150
g)を用い、ジクロロメタン中のメタノールの増大勾配
溶液(0−5%v/v)で溶離するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、2,6−
ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−N−フェニル
ピリジニウムクロリド(1.9、収率56%)が淡いオ
レンジ色のガラス状物として得られた。
【0079】微量分析:実測値:C,70.7;H,
6.5;N,7.6;Cl,9.7%;C21H23N2C
l・H2O計算値:C,70.7;H7.0;N,7.
85;Cl9.93%;NMR:1.2−1.3(3
H,t,CH2CH 3)、2.1(6H,5 ピリジン−
CH3)、3.9−4.05(2H,q,CH 2C
H3)、6.7−7.1(2H,br,ピリジン−3H
および−5H)、7.35−7.7(10H,複合,,
芳香族)。
6.5;N,7.6;Cl,9.7%;C21H23N2C
l・H2O計算値:C,70.7;H7.0;N,7.
85;Cl9.93%;NMR:1.2−1.3(3
H,t,CH2CH 3)、2.1(6H,5 ピリジン−
CH3)、3.9−4.05(2H,q,CH 2C
H3)、6.7−7.1(2H,br,ピリジン−3H
および−5H)、7.35−7.7(10H,複合,,
芳香族)。
【0080】例7 1,6−ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−
ピリドン(0.15g、0.5mM)およびオキシ塩化
リン(2ml)の混合物を1.5時間加熱還流させた。
過剰のオキシ塩化リンを真空でトルエン(2×3ml)
を用いた共沸蒸留により除去すると、残分として出発ピ
リドンのジクロロホスフィノイル誘導体の塩化物塩が生
じた。次に、エタノール(10ml)中のメチルアミン
の33%w/vの溶液をこの材料に添加した。3時間後
に、この溶剤を生じた溶液から除去した。残分を水(1
5ml)に溶かした。この溶液を2M塩酸で酸性にし、
メチレンクロリド(3×15ml)で抽出した。あわせ
た抽出物を乾燥(MgSO 4)し、溶剤を蒸発させた。
残留したゴム状物をアセトンから晶出させると1,6−
ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−メチルア
ミノピリジニウムクロリドが固体(0.066g、収率
46%)として得られた。融点234−235℃;微量
分析:実測値:C,65.6;H,7.6;N,14.
1%;C16H22N3Cl計算値:C,65.9;H,
7.6;N14.4%;NMR:1.1(3H,t,C
H3)、2.3(3H,s,CH 3CH2)、2.7(3
H,d,NHCH 3)、3.25(3H,s,NC
H3)、3.8(2H,q,CH3CH 2)、5.5(1
H,d,ピリジン−H)、6.0(1H,d,ピリジン
−H)、7.2−7.6(6H,複合,フェニル−H+
NH)。
ピリドン(0.15g、0.5mM)およびオキシ塩化
リン(2ml)の混合物を1.5時間加熱還流させた。
過剰のオキシ塩化リンを真空でトルエン(2×3ml)
を用いた共沸蒸留により除去すると、残分として出発ピ
リドンのジクロロホスフィノイル誘導体の塩化物塩が生
じた。次に、エタノール(10ml)中のメチルアミン
の33%w/vの溶液をこの材料に添加した。3時間後
に、この溶剤を生じた溶液から除去した。残分を水(1
5ml)に溶かした。この溶液を2M塩酸で酸性にし、
メチレンクロリド(3×15ml)で抽出した。あわせ
た抽出物を乾燥(MgSO 4)し、溶剤を蒸発させた。
残留したゴム状物をアセトンから晶出させると1,6−
ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−メチルア
ミノピリジニウムクロリドが固体(0.066g、収率
46%)として得られた。融点234−235℃;微量
分析:実測値:C,65.6;H,7.6;N,14.
1%;C16H22N3Cl計算値:C,65.9;H,
7.6;N14.4%;NMR:1.1(3H,t,C
H3)、2.3(3H,s,CH 3CH2)、2.7(3
H,d,NHCH 3)、3.25(3H,s,NC
H3)、3.8(2H,q,CH3CH 2)、5.5(1
H,d,ピリジン−H)、6.0(1H,d,ピリジン
−H)、7.2−7.6(6H,複合,フェニル−H+
NH)。
【0081】ピリドン出発物質は、次のようにえられ
た。
た。
【0082】(i)トリフルオロメチルスルホン酸無水
物(0.85ml、5mM)を、無水メチレンクロリド
(15ml)中の1,6−ジメチル−4−ヒドロキシピ
リジン−2−オン(0.7g、5mM)(Castillo et
al.,Bull.Soc.Chim.France,1982,257により記載したよ
うに得られた)の撹拌溶液に滴加した。生じた溶液を室
温に18時間保ち、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥(MgSO4)し、溶剤を除去した。残留した固体
を、溶離剤としてエーテルを用いるフラッシュクロマト
グラフィー(Merck 9385)により精製すると、1,6−
ジメチル−4−(トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ)−2−ピリドンが固体(0.67g)として得られ
た。融点:65−67℃;NMR:2.41(3H,
s,CH3)、3.53(3H,s,NCH 3)6.05
(1H,s,CH)、6.38(1H,s,CH)。
物(0.85ml、5mM)を、無水メチレンクロリド
(15ml)中の1,6−ジメチル−4−ヒドロキシピ
リジン−2−オン(0.7g、5mM)(Castillo et
al.,Bull.Soc.Chim.France,1982,257により記載したよ
うに得られた)の撹拌溶液に滴加した。生じた溶液を室
温に18時間保ち、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥(MgSO4)し、溶剤を除去した。残留した固体
を、溶離剤としてエーテルを用いるフラッシュクロマト
グラフィー(Merck 9385)により精製すると、1,6−
ジメチル−4−(トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ)−2−ピリドンが固体(0.67g)として得られ
た。融点:65−67℃;NMR:2.41(3H,
s,CH3)、3.53(3H,s,NCH 3)6.05
(1H,s,CH)、6.38(1H,s,CH)。
【0083】(ii)1,6−ジメチル−4−(トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ピリドン(0.
5g、1.8mM)およびN−エチルアニリン(5m
l)の混合物を150℃の外部温度で、アルゴン下で2
4時間加熱した。この溶液を冷却した。沈殿した材料
を、最初に、酢酸エチル、次に、酢酸エチル/エタノー
ル(9:1v/v)で溶離するフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(Merck 9385 silica)により精製した。
1,6−ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−
ピリドン生成物は、アセトン中の塩基の溶液にエーテル
性塩化水素を添加することにより塩化物塩として得られ
た。生じた溶液にエーテルを添加すると、1,6−ジメ
チル−4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンヒド
ロクロリドが、固体(0.255g、収率45%)でえ
られた。融点194℃(軟化点180℃);NMR:
1.15(3H,t,CH3)、2.4(3H,s,C
H3)、3.48(3H,s,NCH 3)、3.75(2
H,q,CH2)、6.02(1H,s,ピリジン−
H)、6.26(1H,s,ピリジン−H)、7.25
−7.6(5H,複合,フェニル−H)、7.6−8.
6(3Hおよび1H,H2O+HCl)。
ルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ピリドン(0.
5g、1.8mM)およびN−エチルアニリン(5m
l)の混合物を150℃の外部温度で、アルゴン下で2
4時間加熱した。この溶液を冷却した。沈殿した材料
を、最初に、酢酸エチル、次に、酢酸エチル/エタノー
ル(9:1v/v)で溶離するフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(Merck 9385 silica)により精製した。
1,6−ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−
ピリドン生成物は、アセトン中の塩基の溶液にエーテル
性塩化水素を添加することにより塩化物塩として得られ
た。生じた溶液にエーテルを添加すると、1,6−ジメ
チル−4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンヒド
ロクロリドが、固体(0.255g、収率45%)でえ
られた。融点194℃(軟化点180℃);NMR:
1.15(3H,t,CH3)、2.4(3H,s,C
H3)、3.48(3H,s,NCH 3)、3.75(2
H,q,CH2)、6.02(1H,s,ピリジン−
H)、6.26(1H,s,ピリジン−H)、7.25
−7.6(5H,複合,フェニル−H)、7.6−8.
6(3Hおよび1H,H2O+HCl)。
【0084】例8 例7に記載した方法を繰り返すが、1,6−ジメチル−
4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンの代わり
に、1,6−ジメチル−4−(3−エチルインドール−
1−イル)−2−ピリドンを用いた。こうして、1,6
−ジメチル−4−(3−エチルインドール−1−イル)
−2−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体(収率
54%)として得られた。融点262℃(分解);微量
分析:実測値:C,65.3;H,7.3;N,12.
8%;C18H22N3Cl・0.75H2O計算値:C,65.
55;H,7.15;N,12.76%;NMR(CD
Cl3):1.35−1.45(3H,t,CH 2C
H 3)、1.85−2.0(br,H2O)、2.65
(3H,s,CH3)、2.75−2.9(2H,q,
CH 2−CH3)、3.2(3H,s,NHCH 3)、
4.1(3H,s,+NMe)、6.7(1H,s,ピ
リジンC−H)、6.85(1H,s,インドリル2−
CH)、7.25−7.75(4H,複合,芳香族)、
9.9−10.1(1H,br,NH)。
4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンの代わり
に、1,6−ジメチル−4−(3−エチルインドール−
1−イル)−2−ピリドンを用いた。こうして、1,6
−ジメチル−4−(3−エチルインドール−1−イル)
−2−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体(収率
54%)として得られた。融点262℃(分解);微量
分析:実測値:C,65.3;H,7.3;N,12.
8%;C18H22N3Cl・0.75H2O計算値:C,65.
55;H,7.15;N,12.76%;NMR(CD
Cl3):1.35−1.45(3H,t,CH 2C
H 3)、1.85−2.0(br,H2O)、2.65
(3H,s,CH3)、2.75−2.9(2H,q,
CH 2−CH3)、3.2(3H,s,NHCH 3)、
4.1(3H,s,+NMe)、6.7(1H,s,ピ
リジンC−H)、6.85(1H,s,インドリル2−
CH)、7.25−7.75(4H,複合,芳香族)、
9.9−10.1(1H,br,NH)。
【0085】ピリドン出発物質は、次のように得られ
た。
た。
【0086】(i)1,6−ジメチル−4−(トリフル
オロメタンスルホニルオキシ)−2−ピリドン(1.5
g、5.5mM)および3−エチルインドリン(1.2
2g、8.3mM)の混合物を、150℃の外部温度
で、アルゴン下で3時間加熱した。この溶液を冷却し
た。残分をアセトンで擦り、固体を濾過により捕集し
た。この固体をアセトンで洗浄すると、1,6−ジメチ
ル−4−(3−エチルインドリン−1−イル)−2−ピ
リドンが半トリフルオロメチルスルホネート塩(1.7
66g、収率62%)として得られた。融点:174−
175℃;微量分析:実測値:C,60.2;H,6.
0;N,8.0%;C18H21N2・0.5CF3SO3H計算
値:C,60.1;H,5.9;N,8.0%;NMR
(DMSOd6):0.9−1.0(3H,t,CH 2C
H 3)、1.4−1.6(1H,m,CHEt)、1.
70−1.9(1H,m,CHEt)、2.44(3
H,s,CH3)、3.25−3.4(1H,m,イン
ドリンH)、3.5(3H,s,+NCH3)、3.6
−3.7(1H,m,インドリンH)、4.05−4.
15(1H,m,インドリンH)、6.2(1H,d,
ピリジンCH)、6.6(1H,d,ピリジンCH)、
6.9−7.05(1H,t,芳香族)、7.15−
7.4(3H,m,芳香族)。
オロメタンスルホニルオキシ)−2−ピリドン(1.5
g、5.5mM)および3−エチルインドリン(1.2
2g、8.3mM)の混合物を、150℃の外部温度
で、アルゴン下で3時間加熱した。この溶液を冷却し
た。残分をアセトンで擦り、固体を濾過により捕集し
た。この固体をアセトンで洗浄すると、1,6−ジメチ
ル−4−(3−エチルインドリン−1−イル)−2−ピ
リドンが半トリフルオロメチルスルホネート塩(1.7
66g、収率62%)として得られた。融点:174−
175℃;微量分析:実測値:C,60.2;H,6.
0;N,8.0%;C18H21N2・0.5CF3SO3H計算
値:C,60.1;H,5.9;N,8.0%;NMR
(DMSOd6):0.9−1.0(3H,t,CH 2C
H 3)、1.4−1.6(1H,m,CHEt)、1.
70−1.9(1H,m,CHEt)、2.44(3
H,s,CH3)、3.25−3.4(1H,m,イン
ドリンH)、3.5(3H,s,+NCH3)、3.6
−3.7(1H,m,インドリンH)、4.05−4.
15(1H,m,インドリンH)、6.2(1H,d,
ピリジンCH)、6.6(1H,d,ピリジンCH)、
6.9−7.05(1H,t,芳香族)、7.15−
7.4(3H,m,芳香族)。
【0087】(ii)この塩をジクロロメタンに溶かし
た。この溶液を2N水酸化ナトリウム溶液(2×50m
l)および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶剤を蒸発させると、1,6−ジメチル−
4−(3−エチルインドリン−1−イル)−2−ピリド
ンが固体(1.6g)として得られた。この固体(1.
6g)および木炭状の30%w/wのパラジウム(16
0mg)の混合物をジフェニルエーテル(10ml)
を、2時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、ジク
ロロメタンを添加し、触媒を珪藻土で濾過することによ
り除去した。生じた濾液を減圧下で濃縮した。残分を、
シリカ(Merck 9385,100g)を用いる、ジクロロメ
タン中のメタノールの増大する勾配溶液(0−3%)で
溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして1,6−ジメチル−4−(3−エチル
インドール−1−イル)−2−ピリドンが、淡いオレン
ジ色のシロップ(1.2g、収率75%)として得られ
た。
た。この溶液を2N水酸化ナトリウム溶液(2×50m
l)および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶剤を蒸発させると、1,6−ジメチル−
4−(3−エチルインドリン−1−イル)−2−ピリド
ンが固体(1.6g)として得られた。この固体(1.
6g)および木炭状の30%w/wのパラジウム(16
0mg)の混合物をジフェニルエーテル(10ml)
を、2時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、ジク
ロロメタンを添加し、触媒を珪藻土で濾過することによ
り除去した。生じた濾液を減圧下で濃縮した。残分を、
シリカ(Merck 9385,100g)を用いる、ジクロロメ
タン中のメタノールの増大する勾配溶液(0−3%)で
溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして1,6−ジメチル−4−(3−エチル
インドール−1−イル)−2−ピリドンが、淡いオレン
ジ色のシロップ(1.2g、収率75%)として得られ
た。
【0088】NMR(CDCl3):1.3−1.4
(3H,t,CH2−CH 3)、2.35(3H,s,C
H3)、2.7−2.85(2H,q,CH 2−C
H3)、3.6(3H,s,+NCH3)、6.35(1
H,d,ピリジン−CH)、6.6(1H,d,ピリジ
ン−CH)、7.1(1H,s,インドールCH)、
7.15−7.55(4H,複合,芳香族)。
(3H,t,CH2−CH 3)、2.35(3H,s,C
H3)、2.7−2.85(2H,q,CH 2−C
H3)、3.6(3H,s,+NCH3)、6.35(1
H,d,ピリジン−CH)、6.6(1H,d,ピリジ
ン−CH)、7.1(1H,s,インドールCH)、
7.15−7.55(4H,複合,芳香族)。
【0089】例9 例7に記載した方法を繰り返すが、1,6−ジメチル−
4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンの代わり
に、出発物質として1−エチル−4−(N−エチルアニ
リノ)−6−メチル−2−ピリドンを用いた。こうして
−エチル−4−(N−エチルアニリノ)−6−メチル−
2−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体として得
られ、これを、半水和物(0.3g、収率49%)とし
て、Me2CO/Et2Oから再結晶させた。融点:15
5−157℃;微量分析;実測値:C,64.6;H,
8.1;N,12.9%C17H24N3Cl・0.5H2O計
算値:C,64.9;H,8.0;N,13.3%;N
MR:1.1−1.3(6H,t,2CH2)、2.4
2(3H,s,CH3)、2.72−2.8(3H,
d,CH 3NH)、3.75−3.9(2H,q,C
H2)、4.02−4.18(2H,q,CH2)、7.
22−7.6(5H,複合,芳香族)、7.75−7.
9(1H,d,NH)。
4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンの代わり
に、出発物質として1−エチル−4−(N−エチルアニ
リノ)−6−メチル−2−ピリドンを用いた。こうして
−エチル−4−(N−エチルアニリノ)−6−メチル−
2−メチルアミノピリジニウムクロリドが固体として得
られ、これを、半水和物(0.3g、収率49%)とし
て、Me2CO/Et2Oから再結晶させた。融点:15
5−157℃;微量分析;実測値:C,64.6;H,
8.1;N,12.9%C17H24N3Cl・0.5H2O計
算値:C,64.9;H,8.0;N,13.3%;N
MR:1.1−1.3(6H,t,2CH2)、2.4
2(3H,s,CH3)、2.72−2.8(3H,
d,CH 3NH)、3.75−3.9(2H,q,C
H2)、4.02−4.18(2H,q,CH2)、7.
22−7.6(5H,複合,芳香族)、7.75−7.
9(1H,d,NH)。
【0090】ピリドン出発物質は、次のように製造し
た。
た。
【0091】無水ジメチルホルムアミド(200ml)
中の4−アニリノ−6−メチル−2−ピリドン(12.
9g、64.5mM)に、パラフィン油中の水素化ナト
リウムの60%の懸濁液(6.45g、161mM)を
滴加した。添加を終了した後、この混合物をさらに0.
5時間撹拌し、ヨウ化エチル(11.6ml、142m
M)で滴加して処理した。この混合物を室温で18時間
撹拌し、減圧で蒸発させた。残分を水(100ml)と
メチレンクロリド(100ml)とに分配した。有機相
を分離し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させると、ゴム
状物が得られ、これを、溶離剤としてまずEtOAcを
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(Merck 93
85)により精製すると、4−(N−エチルアニリノ)−
2−エトキシ−6−メチルピリジンが得られ、次いで
1:4のEtOH:EtOAcを用いるとゴム状物が得
られる。このゴム状物をエーテル性塩化水素で処理する
と、固体が得られ、これをMe2CO/Et2Oから再結
晶させた。こうして1−エチル−4−(N−エチルアニ
リノ)−6−メチル−2−ピリドンヒドロクロリド
(4.2g、収率22%)が得られた。融点173−1
74℃;微量分析:実測値:C,65.0;H,7.
4;N,9.4%;C16H21N2OCl計算値:C,6
5.6;H,7.2;N,9.6%;NMR(CDCl
3)1.1(6H,t,2CH3)、2.4(3H,s,
CH3)、3.75(2H,q,CH2)、6.01(2
H,q,CH2)、6.0(1H,s,CH)、6.3
(1H,s,CH)、7.2−7.6(5H,複合,芳
香族)。
中の4−アニリノ−6−メチル−2−ピリドン(12.
9g、64.5mM)に、パラフィン油中の水素化ナト
リウムの60%の懸濁液(6.45g、161mM)を
滴加した。添加を終了した後、この混合物をさらに0.
5時間撹拌し、ヨウ化エチル(11.6ml、142m
M)で滴加して処理した。この混合物を室温で18時間
撹拌し、減圧で蒸発させた。残分を水(100ml)と
メチレンクロリド(100ml)とに分配した。有機相
を分離し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させると、ゴム
状物が得られ、これを、溶離剤としてまずEtOAcを
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(Merck 93
85)により精製すると、4−(N−エチルアニリノ)−
2−エトキシ−6−メチルピリジンが得られ、次いで
1:4のEtOH:EtOAcを用いるとゴム状物が得
られる。このゴム状物をエーテル性塩化水素で処理する
と、固体が得られ、これをMe2CO/Et2Oから再結
晶させた。こうして1−エチル−4−(N−エチルアニ
リノ)−6−メチル−2−ピリドンヒドロクロリド
(4.2g、収率22%)が得られた。融点173−1
74℃;微量分析:実測値:C,65.0;H,7.
4;N,9.4%;C16H21N2OCl計算値:C,6
5.6;H,7.2;N,9.6%;NMR(CDCl
3)1.1(6H,t,2CH3)、2.4(3H,s,
CH3)、3.75(2H,q,CH2)、6.01(2
H,q,CH2)、6.0(1H,s,CH)、6.3
(1H,s,CH)、7.2−7.6(5H,複合,芳
香族)。
【0092】例10 例7に記載した方法を繰り返すが、1,6−ジメチル−
4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンの代わり
に、出発物質として4−(N−エチルアニリノ)−6−
メチル−1−フェニル−2−ピリドンを用いた。こうし
て4−(N−エチルアニリノ)−6−メチル−2−メチ
ルアミノ−1−フェニルピリジニウムクロリドが固体と
して得られ、これはMe2CO/Et2Oからヘミデミヒ
ドレート(0.208g、収率43%)として再結晶さ
せた。融点:173−174℃;微量分析:実測値:
C,70.6;H,6.6;N,11.4%;C21H24
N3Cl・0.25H2O計算値:C,70.4;H,6.
8;N,11.7%;NMR(CDCl3):1.18
−1.25(3H,t,CH3)、1.84(3H,
s,CH3)、2.62−2.64(3H,d,CH3N
H)、3.86−3.96(2H,q,CH2)、5.
63−5.64(1H,d,CH)、6.2(1H,
d,NH)、6.24−6.27(1H,d,NH)、
7.32−7.68(10H,複合,芳香族)。
4−(N−エチルアニリノ)−2−ピリドンの代わり
に、出発物質として4−(N−エチルアニリノ)−6−
メチル−1−フェニル−2−ピリドンを用いた。こうし
て4−(N−エチルアニリノ)−6−メチル−2−メチ
ルアミノ−1−フェニルピリジニウムクロリドが固体と
して得られ、これはMe2CO/Et2Oからヘミデミヒ
ドレート(0.208g、収率43%)として再結晶さ
せた。融点:173−174℃;微量分析:実測値:
C,70.6;H,6.6;N,11.4%;C21H24
N3Cl・0.25H2O計算値:C,70.4;H,6.
8;N,11.7%;NMR(CDCl3):1.18
−1.25(3H,t,CH3)、1.84(3H,
s,CH3)、2.62−2.64(3H,d,CH3N
H)、3.86−3.96(2H,q,CH2)、5.
63−5.64(1H,d,CH)、6.2(1H,
d,NH)、6.24−6.27(1H,d,NH)、
7.32−7.68(10H,複合,芳香族)。
【0093】ピリドン出発物質は、次のように製造し
た。
た。
【0094】(i)パラフィン油中の水素化ナトリウム
の50%の懸濁液(0.06g、1.2mM)をペンタ
ンで洗浄し、ジメチルホルムアミド(5ml)中に懸濁
させた。4−アニリノ−6−メチル−1−フェニル−2
−ピリドンヒドロクロリド(0.276g、1mM)
[Kiang et al.,J.Chem.Soc.,C,2721,1971]を滴加し、
この混合物を0.25時間撹拌した。ヨウ化エチル
(0.4ml、5mM)を添加し、この混合物を0.5
時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残分を
水(15ml)と酢酸エチル(15ml)とに分配し
た。有機相を乾燥(MgSO4)し、エーテル性塩化水
素で処理すると、4−(N−エチルアニリノ)−6−メ
チル−1−フェニル−2−ピリドンヒドロクロリド
(0.16g、収率47%)が得られた。融点208−
210℃;微量分析:実測値:C,70.0;H,6.
3;N,8.0%;C20H21N2OCl計算値:C,7
0.5;H,6.2;N,8.2%;NMR:1.12
−1.2(3H,t,CH3)、1.94(3H,s,
CH3)、3.76−3.87(2H,q,CH2)、
5.98(1H,d,CH)、5.99(H,br,N
H+H2O)、6.37(1H,d,CH)、7.31
−7.61(10H,複合,芳香族)。
の50%の懸濁液(0.06g、1.2mM)をペンタ
ンで洗浄し、ジメチルホルムアミド(5ml)中に懸濁
させた。4−アニリノ−6−メチル−1−フェニル−2
−ピリドンヒドロクロリド(0.276g、1mM)
[Kiang et al.,J.Chem.Soc.,C,2721,1971]を滴加し、
この混合物を0.25時間撹拌した。ヨウ化エチル
(0.4ml、5mM)を添加し、この混合物を0.5
時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残分を
水(15ml)と酢酸エチル(15ml)とに分配し
た。有機相を乾燥(MgSO4)し、エーテル性塩化水
素で処理すると、4−(N−エチルアニリノ)−6−メ
チル−1−フェニル−2−ピリドンヒドロクロリド
(0.16g、収率47%)が得られた。融点208−
210℃;微量分析:実測値:C,70.0;H,6.
3;N,8.0%;C20H21N2OCl計算値:C,7
0.5;H,6.2;N,8.2%;NMR:1.12
−1.2(3H,t,CH3)、1.94(3H,s,
CH3)、3.76−3.87(2H,q,CH2)、
5.98(1H,d,CH)、5.99(H,br,N
H+H2O)、6.37(1H,d,CH)、7.31
−7.61(10H,複合,芳香族)。
【0095】例11 4−(N−エチルアニリノ)−2−(2−ヒドロキシエ
チルアミノ)−6−メチルピリジンヒドロクロリド
(0.8g、2.6mM)、塩化チオニル(1.0m
l、13.8mM)およびメチレンクロリド(15m
l)の混合物を3時間加熱還流させた。この混合物を蒸
発乾固させ、残分をメタノール:メチレンクロリド
(1:9v/v)で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。この残分をエタノール/水
(1:1v/v、100ml)に溶かし、この溶液をAm
berlite* IRA400(OH)イオン交換樹脂(50ml)に通
した。この溶離液(この第四級ヒドロキシドの形で生成
物を含有)を希ヨウ化水素酸でpH7に処理すると第四
級ヨージドの溶液が得られた。この溶液を蒸発乾固させ
ると、ゴム状物が得られ、これをアセトンから晶出させ
ると2,3−ジヒドロ−7−(N−エチルアニリノ)−
5−メチルイミダゾ[1.2−a]ピリジニウムヨージ
ド(0.27g、収率27%)が得られた。融点216
−217℃;微量分析:実測値:C,50.6;H,
5.5;N,11.8%;C16H26N3I計算値:C,
50.4;H,5.2;N,11.0%;NMR;1.
13−1.18(3H,t,CH3)、2.33(3
H,s,CH3)、3.7−3.8(4H,m,CH2−
CH2)、5.53(1H,s,CH)、6.14(1
H,s,CH)、7.24−7.6(5H,複合,芳香
族)、8.0(1H,NH)。
チルアミノ)−6−メチルピリジンヒドロクロリド
(0.8g、2.6mM)、塩化チオニル(1.0m
l、13.8mM)およびメチレンクロリド(15m
l)の混合物を3時間加熱還流させた。この混合物を蒸
発乾固させ、残分をメタノール:メチレンクロリド
(1:9v/v)で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。この残分をエタノール/水
(1:1v/v、100ml)に溶かし、この溶液をAm
berlite* IRA400(OH)イオン交換樹脂(50ml)に通
した。この溶離液(この第四級ヒドロキシドの形で生成
物を含有)を希ヨウ化水素酸でpH7に処理すると第四
級ヨージドの溶液が得られた。この溶液を蒸発乾固させ
ると、ゴム状物が得られ、これをアセトンから晶出させ
ると2,3−ジヒドロ−7−(N−エチルアニリノ)−
5−メチルイミダゾ[1.2−a]ピリジニウムヨージ
ド(0.27g、収率27%)が得られた。融点216
−217℃;微量分析:実測値:C,50.6;H,
5.5;N,11.8%;C16H26N3I計算値:C,
50.4;H,5.2;N,11.0%;NMR;1.
13−1.18(3H,t,CH3)、2.33(3
H,s,CH3)、3.7−3.8(4H,m,CH2−
CH2)、5.53(1H,s,CH)、6.14(1
H,s,CH)、7.24−7.6(5H,複合,芳香
族)、8.0(1H,NH)。
【0096】* Amberlite は登録商標であり、Rohm an
d Haas Co.の製品である。
d Haas Co.の製品である。
【0097】ピリジン出発物質は、次のように得られ
た。
た。
【0098】(i)4−(N−メチルアニリノ)−2−
エトキシ−6−メチルピリジンヒドロクロリドを例9に
記載したように製造し、フラッシュクロマトグラフィー
により精製した。酢酸エチルで溶離してゴム状物が得ら
れた。このゴム状物をエーテル性の塩化水素で処理する
と、固体が得られ、これをアセトンから再結晶させる
と、4−(N−エチルアニリノ)−2−エトキシ−6−
メチルピリジンヒドロクロリド(8.1g、収率43
%)が得られた。融点177−178℃;微量分析:実
測値:C,65.3;H,7.4;N,9.4%;C16
H21N2OCl計算値:C,65.6;H,7.2;
N,9.6%;NMR:1.2(3H,t,CH3)、
1.4(3H,s,CH3)、2.3(3H,s,C
H3)、3.9(2H,q,CH2)、4.3(2H,
q,CH2)、6.0(1H,s,CH)、6.2(1
H,s,CH)、7.3−7.65(5H,複合,芳香
族)。
エトキシ−6−メチルピリジンヒドロクロリドを例9に
記載したように製造し、フラッシュクロマトグラフィー
により精製した。酢酸エチルで溶離してゴム状物が得ら
れた。このゴム状物をエーテル性の塩化水素で処理する
と、固体が得られ、これをアセトンから再結晶させる
と、4−(N−エチルアニリノ)−2−エトキシ−6−
メチルピリジンヒドロクロリド(8.1g、収率43
%)が得られた。融点177−178℃;微量分析:実
測値:C,65.3;H,7.4;N,9.4%;C16
H21N2OCl計算値:C,65.6;H,7.2;
N,9.6%;NMR:1.2(3H,t,CH3)、
1.4(3H,s,CH3)、2.3(3H,s,C
H3)、3.9(2H,q,CH2)、4.3(2H,
q,CH2)、6.0(1H,s,CH)、6.2(1
H,s,CH)、7.3−7.65(5H,複合,芳香
族)。
【0099】(ii)エタノールアミン(5ml)中の
4−(N−エチルアニリノ)−2−エトキシ−6−メチ
ルピリジンヒドロクロリド(0.584g、2mM)
を、アルゴンかで、180℃で24時間加熱した。この
溶液を冷却し、水(50ml)で希釈し、炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性にし、メチレンクロリド(4×10m
l)で抽出した。この有機抽出物を合わせ、乾燥(Mg
SO4)し、蒸発させるとゴム状物が得られた。このゴ
ム状物をエーテルで擦ると、4−(N−エチルアニリ
ノ)−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジンが、白色固
体(0.05g)として得られ、これを濾過により捕集
した。濾液を蒸発させ、残分を、続いて、メタノール/
メチレンクロリド(1:19v/v)およびメタノール
/メチレンクロリド(1:9v/v)およびメタノール
/メチレンクロリド/0.88d 水性NH4OH(2
0:80:1v/v)で溶離するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、ゴム状物が得られ
た。このゴム状物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性の
塩化水素で処理すると、放置すると固化するゴム状物が
得られた。この固体をエーテルで洗浄すると、4−(N
−エチルアニリノ)−2−(2−ヒドロキシエチルアミ
ノ)−6−メチルピリジンヒドロクロリド(0.15
g、収率24%)が得られた。融点:190℃;微量分
析:実測値:C,62.2;H,7.5;N,13.7
%;C16H22N3OCl計算値:C,62.4;H,
7.15;N,13.6%;NMR:1.1−1.2
(3H,t,CH3)、2.23(3H,s,CH3)、
3.2−3.32(2H,q,CH2)、3.5−3.
6(2H,t,CH2)、3.7−3.85(2H,
q,CH2)、5.7(1H,s,CH)、5.9(1
H,s,CH)、7.2−7.6(5H,複合,芳香
族)、4.7−5.1(1H,広幅,OH)、12.4
(1H,NH)。
4−(N−エチルアニリノ)−2−エトキシ−6−メチ
ルピリジンヒドロクロリド(0.584g、2mM)
を、アルゴンかで、180℃で24時間加熱した。この
溶液を冷却し、水(50ml)で希釈し、炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性にし、メチレンクロリド(4×10m
l)で抽出した。この有機抽出物を合わせ、乾燥(Mg
SO4)し、蒸発させるとゴム状物が得られた。このゴ
ム状物をエーテルで擦ると、4−(N−エチルアニリ
ノ)−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジンが、白色固
体(0.05g)として得られ、これを濾過により捕集
した。濾液を蒸発させ、残分を、続いて、メタノール/
メチレンクロリド(1:19v/v)およびメタノール
/メチレンクロリド(1:9v/v)およびメタノール
/メチレンクロリド/0.88d 水性NH4OH(2
0:80:1v/v)で溶離するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、ゴム状物が得られ
た。このゴム状物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性の
塩化水素で処理すると、放置すると固化するゴム状物が
得られた。この固体をエーテルで洗浄すると、4−(N
−エチルアニリノ)−2−(2−ヒドロキシエチルアミ
ノ)−6−メチルピリジンヒドロクロリド(0.15
g、収率24%)が得られた。融点:190℃;微量分
析:実測値:C,62.2;H,7.5;N,13.7
%;C16H22N3OCl計算値:C,62.4;H,
7.15;N,13.6%;NMR:1.1−1.2
(3H,t,CH3)、2.23(3H,s,CH3)、
3.2−3.32(2H,q,CH2)、3.5−3.
6(2H,t,CH2)、3.7−3.85(2H,
q,CH2)、5.7(1H,s,CH)、5.9(1
H,s,CH)、7.2−7.6(5H,複合,芳香
族)、4.7−5.1(1H,広幅,OH)、12.4
(1H,NH)。
【0100】例12 1,6−ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−
ピリジドンヒドロクロリド(例7参照)(1g、3.6
mM)をオキシ塩化リン(10ml)中で100度で3
時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、エタ
ノール(20ml)中のアンモニアの飽和溶液を添加す
ると、残分が得られた。
ピリジドンヒドロクロリド(例7参照)(1g、3.6
mM)をオキシ塩化リン(10ml)中で100度で3
時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、エタ
ノール(20ml)中のアンモニアの飽和溶液を添加す
ると、残分が得られた。
【0101】室温で18時間放置した後、この溶液を蒸
発させた。この残分を水(20ml)中に溶かし、炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、エーテルで完全に
抽出した。水性の残分を蒸発乾固させ、メチレンクロリ
ド(5×10ml)で抽出した。あわせた有機抽出物を
乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。生じたゴム状物を
フラッシュっカラムクロマトグラフィーで精製した。メ
タノール/メチレンクロリド(1:19v/v)で溶離
するとゴム状物が得られ、これをアセトンから晶出させ
ると、1,6−ジメチル−2−エトキシ−4−(N−エ
チルアニリノ)ピリジニウムクロリドデミセミヒドレー
ト(0.09g、収率8%)が得られた。融点112−
114℃(分解);微量分析:実測値:C,65.6;
H,7.6;N,9.3%;C17H23N2ClO・0.25
H2O計算値:C,65.6;H,7.5;N,9.0
%;NMR:1.1−1.2(3H,t,CH3)、
1.2−1.5(3H,t,CH3)、2.45(3
H,s,CH3)、3.6(3H,s,CH3)、3.8
5−4.0(2H,q,CH2)、4.2−4.4(2
H,q,CH2)、6.13(1H,s,CH)、6.
4(1H,s,CH)、7.2−7.6(5H,複合,
芳香族)。
発させた。この残分を水(20ml)中に溶かし、炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、エーテルで完全に
抽出した。水性の残分を蒸発乾固させ、メチレンクロリ
ド(5×10ml)で抽出した。あわせた有機抽出物を
乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。生じたゴム状物を
フラッシュっカラムクロマトグラフィーで精製した。メ
タノール/メチレンクロリド(1:19v/v)で溶離
するとゴム状物が得られ、これをアセトンから晶出させ
ると、1,6−ジメチル−2−エトキシ−4−(N−エ
チルアニリノ)ピリジニウムクロリドデミセミヒドレー
ト(0.09g、収率8%)が得られた。融点112−
114℃(分解);微量分析:実測値:C,65.6;
H,7.6;N,9.3%;C17H23N2ClO・0.25
H2O計算値:C,65.6;H,7.5;N,9.0
%;NMR:1.1−1.2(3H,t,CH3)、
1.2−1.5(3H,t,CH3)、2.45(3
H,s,CH3)、3.6(3H,s,CH3)、3.8
5−4.0(2H,q,CH2)、4.2−4.4(2
H,q,CH2)、6.13(1H,s,CH)、6.
4(1H,s,CH)、7.2−7.6(5H,複合,
芳香族)。
【0102】例13−15 例7に記載した方法を繰り返すが、式V(R3=R5=
H,R6=CH3)で示される適当な置換ピリジンおよび
ジクロロホスフィノイル誘導体の中間体の塩化物塩を使
用し、エタノール中の適当なアミンで処理した。こうし
て式I(R3=R5=H,R6=CH3)で示される次の化合物
が得られた。
H,R6=CH3)で示される適当な置換ピリジンおよび
ジクロロホスフィノイル誘導体の中間体の塩化物塩を使
用し、エタノール中の適当なアミンで処理した。こうし
て式I(R3=R5=H,R6=CH3)で示される次の化合物
が得られた。
【0103】 例 R1 R2 Q・N(R4)- Y- 再結晶溶剤 融点(℃) 収率(%) ─────────────────────────────────── 13 CH3 NHCH3 N-メチルアニリノ Cl アセトン 238-239 58 14 CH3 NHCH3 N-フ゛チルアニリノ Cl [a] 26 15 CH3 N(CH3)2 N-フ゛チルアニリノ I[b] アセトン/エーテル 173-174 35 ─────────────────────────────────── [a]この生成物は、メタノール/ジクロロメタン1:
9を溶離剤として用いるシリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーの後、ゴム状物として単離した。NMR:1.
8(3H,s,C≡C−CH3)、2.4(3H,s,
CH3)、2.8(3H,d,NHCH 3)、3.55
(3H,s,+NCH 3)、4.5−4.7(2H,m,
CH 2−C≡C−)、5.8(1H,s,ピリジン−3
H)、6.1(1H,s,ピリジン−5H)、7.3−
7.65(5H,br,芳香族)、7.75−7.9
(1H,br,NH);質量スペクトル:M+280。
9を溶離剤として用いるシリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーの後、ゴム状物として単離した。NMR:1.
8(3H,s,C≡C−CH3)、2.4(3H,s,
CH3)、2.8(3H,d,NHCH 3)、3.55
(3H,s,+NCH 3)、4.5−4.7(2H,m,
CH 2−C≡C−)、5.8(1H,s,ピリジン−3
H)、6.1(1H,s,ピリジン−5H)、7.3−
7.65(5H,br,芳香族)、7.75−7.9
(1H,br,NH);質量スペクトル:M+280。
【0104】[b]この塩化物生成物は、ゴム状物とし
て得られ、これを次のようにヨウ化物に変えた:水(1
00ml)中の反応生成物の溶液を、ヒドロキシド形
(ほぼ20mlの樹脂容量)のAmberlite* IRA-400の
小さいカラムで濾過した。生成物を含有するフラクショ
ンを合わせ、少ない容量まで蒸発させた。ヨウ化水素の
5%の水溶液をpH7まで滴加し、この溶液を蒸発乾固
させ、残分を晶出させた。
て得られ、これを次のようにヨウ化物に変えた:水(1
00ml)中の反応生成物の溶液を、ヒドロキシド形
(ほぼ20mlの樹脂容量)のAmberlite* IRA-400の
小さいカラムで濾過した。生成物を含有するフラクショ
ンを合わせ、少ない容量まで蒸発させた。ヨウ化水素の
5%の水溶液をpH7まで滴加し、この溶液を蒸発乾固
させ、残分を晶出させた。
【0105】例13および例14の出発物質は、例7に
記載した出発ピリジンについてと同様に製造した。こう
して1,6−ジメチル−4−(N−メチルアニリノ)−
2−ピリドンヒドロクロリド(収率37%)が得られ
た。アセトンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させ
た後の融点201−202℃;およびゴム状物としての
1,6−ジメチル−4−(N−2−ブチルアニリノ)−
2−ピリドンヒドロクロリド(収率67%);NMR:
1.7(3H,s,C≡C−CH3)、2.4(3H,
s,CH3)、3.5(3H,s,N−CH 3)、4.5
(2H,d,CH 2−C≡C−)、6.0(1H,s,
ピリジン−3H)、6.24(1H,s,ピリジン−5
H)、7.2−7.6(5H,m,芳香族)。質量スペ
クトル:(M+H)+267。
記載した出発ピリジンについてと同様に製造した。こう
して1,6−ジメチル−4−(N−メチルアニリノ)−
2−ピリドンヒドロクロリド(収率37%)が得られ
た。アセトンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶させ
た後の融点201−202℃;およびゴム状物としての
1,6−ジメチル−4−(N−2−ブチルアニリノ)−
2−ピリドンヒドロクロリド(収率67%);NMR:
1.7(3H,s,C≡C−CH3)、2.4(3H,
s,CH3)、3.5(3H,s,N−CH 3)、4.5
(2H,d,CH 2−C≡C−)、6.0(1H,s,
ピリジン−3H)、6.24(1H,s,ピリジン−5
H)、7.2−7.6(5H,m,芳香族)。質量スペ
クトル:(M+H)+267。
【0106】* Amberliteは登録商標であり、Rohm an
d Haas Co.の製品。
d Haas Co.の製品。
【0107】例16例1に記載した方法を繰り返すが、
2−メチル−4−(N−エチルアニリノ)キノリンを出
発物質として使用した。こうして1,2−ジメチル−4
−(N−エチルアニリノ)キノリニウムヨージド(収率
41%)が得られた。メタノール/エーテル混合物から
晶出した後の融点213−215℃(分解)。出発キノ
リンは、例1に記載した方法で、4−クロロ−2−メチ
ルキノリンを、N−エチルアニリンと反応させることに
より得られ、2−メチル−4−(N−エチルアニリノ)
−キノリンは、収率31%で得られた。シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーの後の融点88−90℃。
2−メチル−4−(N−エチルアニリノ)キノリンを出
発物質として使用した。こうして1,2−ジメチル−4
−(N−エチルアニリノ)キノリニウムヨージド(収率
41%)が得られた。メタノール/エーテル混合物から
晶出した後の融点213−215℃(分解)。出発キノ
リンは、例1に記載した方法で、4−クロロ−2−メチ
ルキノリンを、N−エチルアニリンと反応させることに
より得られ、2−メチル−4−(N−エチルアニリノ)
−キノリンは、収率31%で得られた。シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーの後の融点88−90℃。
【0108】例17次に、ヒトにおいて治療および予防
の目的で使用することができる前記の実施例に記載した
式Iの化合物、または、生理学的に認容性のアニオンY
との塩の形の式Iの化合物(以後化合物Xとして表す)
を含有する薬理学的投与形を示した。 (a)錠剤 mg/錠剤 化合物X 50 ラクトース Ph.Eur 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 コーンスターチ 15.0 ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b)カプセル剤 mg/カプセル剤 化合物X 10 ラクトース Ph.Eur 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 前記の調整剤は、調剤学的分野において、公知の常法に
より得ることができる。この錠剤は、通常の方法で腸溶
性に、たとえばセルロースアセテートフタレートの被膜
を設けるように被覆されていてもよい。
の目的で使用することができる前記の実施例に記載した
式Iの化合物、または、生理学的に認容性のアニオンY
との塩の形の式Iの化合物(以後化合物Xとして表す)
を含有する薬理学的投与形を示した。 (a)錠剤 mg/錠剤 化合物X 50 ラクトース Ph.Eur 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 コーンスターチ 15.0 ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b)カプセル剤 mg/カプセル剤 化合物X 10 ラクトース Ph.Eur 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 前記の調整剤は、調剤学的分野において、公知の常法に
より得ることができる。この錠剤は、通常の方法で腸溶
性に、たとえばセルロースアセテートフタレートの被膜
を設けるように被覆されていてもよい。
フロントページの続き (72)発明者 ロドニー ブライアン ハーグリーヴズ イギリス国 チェシャー ポイントン デヴァ クローズ 42 (72)発明者 バーナード ジョゼフ マクローリン イギリス国 チェシャー マックレスフ ィールド ブロークン クロス ペクス ヒル ドライヴ 7 (56)参考文献 特開 昭60−161971(JP,A) 特開 昭64−66186(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 213/00 - 213/74 A61K 31/4409 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (16)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、R1、R2、R3、R5およびR6は、次の組合せ
から選択される: (a)R2およびR6の一方はアミノ、C1〜C6アルキル
アミノ、8個までの炭素原子のジアルキルアミノ、ピロ
リジノ、ピペリジノおよびモルホリノから選択される塩
基性基、またはC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニ
ル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C6ア
ルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フェニル、フェニル
C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはC3
〜C6シクロアルキルC1〜C4アルキルを表し;R2およ
びR6のもう一方は水素、C1〜C6アルキルまたは前記
した塩基性基の一つを表し、R1はC1〜C8アルキル、
C3〜C6アルケニル、C4〜C7シクロアルキル、フェニ
ル、フェニルC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキ
ル−C1〜C4アルキルを表し、R3およびR5は相互に無
関係に、水素、C1〜C4アルキルまたはC3〜C6アルケ
ニルを表す; (b)R2は前記した塩基性基を表し、R5およびR6は
一緒にC3〜C6アルキレンを形成するか、または、ピリ
ジン環の付随的炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を
形成し、R1は(a)に記載したものを表し、R3は水
素、C1〜C4アルキルまたはC3〜C6アルケニルを表
す;および (c)R2は前記したものを表し、R6は式:−NR7・
A−の基を表し、その際、AはR1と一緒になってエチ
レン、トリメチレンまたはテトラメチレン連鎖を形成
し、R7は水素またはC1〜C6アルキルを表し、R3およ
びR5は相互に無関係に、前記(a)に記載したものを
表す; R4は水素、C3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキ
ル、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6
アルキニルまたはフェニルC1〜C4アルキルを表し、Q
はフェニルを表し;または基:Q・N(R4)−は一緒
に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびヘキサメ
チレンイミンから選択したアザ複素環式基を構成し、こ
のアザ複素環式基はそれ自体、C 1〜C4アルキル、フェ
ニルまたはフェニルC1〜C4アルキル置換基を有してい
てもよいか、または1個または2個のベンゼン基がそれ
に縮合していてもよく;Yは生理学的に認容性のアニオ
ンを表し;前記したフェニルまたはベンゼン基の1個以
上は、非置換であるか、または、相互に無関係に、ハロ
ゲノ、C1〜C4アルキル、C3〜C6アルケニル、C1〜
C4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキルアミノ、6
個までの炭素原子のジアルキルアミノ、C1〜C4アルキ
ルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アル
キルスルホニルおよびC1〜C4アルキレンジオキシから
選択した1個以上の置換基を有していてもよい]で示さ
れる化合物。 - 【請求項2】 R1、R2、R3、R5およびR6が次の組
合せから選択される:(a)R2およびR6の一方は、ア
ミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ
ルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノおよびモルホリノから選択される塩基性基を表
すか、または、メチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ル、アリル、ブテ−2−エニル、2−メチル−2−プロ
ぺニル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エ
トキシエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチ
ルチオ、エチルチオ、フェニル、ベンジル、1−フェニ
ルエチル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプ
ロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキ
シルメチル、2−(シクロヘキシル)エチルを表し;R
2およびR6のもう一方は、水素、メチル、エチル、イソ
プロピル、ブチル、または前記した塩基性基の一つを表
し;R1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、アリル、ブテ−2−エニル、2−メチル−2−プロ
ぺニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、1−フ
ェニルエチル、2−フェニルエチル、シクロプロピル−
メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシルメチ
ル、2−(シクロヘキシル)エチルを表し;R3および
R5は相互に無関係に、水素、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ブチル、アリル、ブテ−2−エニルまたは2−
メチル−2−プロぺニルを表し; (b)R2は前記した塩基性基を表し、R5およびR6は
一緒にトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
を形成するか、または、式:−CH2・C(CH3)2・
CH2−の基または−CH2・C(CH3)2・CH2・C
H2−の基を表すか、またはピリジン環の付随的原子と
一緒になって、ベンゼン環を形成し;R1は前記(a)
に記載したものを表し;R3は水素、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル、アリル、ブテ−2−エニル、2
−メチル−2−プロぺニルを表し;および (c)R2は前記したものを表し、R6は式:−NR7・
A−の基を表し、その際、AはR1と一緒になってエチ
レン、トリメチレンまたはテトラメチレン連鎖を形成
し、R7は水素、メチル、エチル、イソプロピルまたは
ブチルを表し;R3およびR5は相互に無関係に、前記
(a)に記載したものを表し; その際、R4は水素、シクロプロピル−メチル、シクロ
ペンチル−メチル、シクロヘキシルメチル、2−(シク
ロヘキシル)エチル、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、ペンチ
ル、アリル、ブテ−2−エニル、2−メチル−2−プロ
ぺニル、プロピ−2−イニル、ブチ−2−イニル、ベン
ジル、1−フェニルエチルまたは2−フェニルエチルを
表し;Qはフェニルを表し;または基:Q・N(R4)
−は、一緒に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ジ
デヒドロピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよ
びヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環式基を
構成し、このアザ複素環式基はそれ自体、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、1−
フェニルエチルまたは2−フェニルエチル置換基を有し
ていてもよいか、または、1個または2個のベンゼン基
がそれに縮合していてもよく;Yは生理学的に認容性の
アニオンを表し;前記したフェニルまたはベンゼン基の
1個以上は、非置換であるか、または相互に無関係に、
シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プ
ロピル、アリル、2−メチル−2−プロぺニル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エ
チルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチレンジオキ
シおよびイソプロピレンジオキシから選択した1個以上
の置換基を有している請求項1記載の式Iの化合物。 - 【請求項3】 R4はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、ペンチ
ル、プロピ−2−イニル、ブチ−2−イニル、ベンジ
ル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、アリ
ル、ブテ−2−エニル、2−メチル−2−プロぺニル、
シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチルまたは2−(シクロヘキシル)エチルを
表し、およびQはフェニル、4−クロロフェニル、4−
メチルフェニル、2−ニトロフェニル、2−メトキシフ
ェニル、4−メチルチオフェニル、2,5−ジニトロフ
ェニル、3,5−ジメチルフェニル、3,5−ジクロロ
フェニルを表し;または、基:Q・N(R4)−は、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
ベンゾモルホリノ、4−フェニルピペリジノ、ヘキサメ
チレンイミノ、1,2,4,5−テトラヒドロ−1−ピ
リジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリ
ル、1−インドリル、1−インドリニル、3−メチル−
1−インドリニル、3−メチル−1−インドリル、3−
エチル−1−インドリル、3−エチル−1−インドリニ
ル、3−プロピル−1−インドリル、5−ブロモ−1−
インドリル、9−カルバゾリル、10−フェノチアジニ
ルおよび10−フェノキサジニルから選択したアザ複素
環式基を構成する請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 R1がC1〜C6アルキル、フェニル、フ
ェニルC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキル
を表し;R2は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、フ
ェニルC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまた
はC3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキル、アミ
ノ、C1〜C4アルキルアミノ、または6個までの炭素原
子のジアルキルアミノを表し;R4は水素、C3〜C6シ
クロアルキル−C1〜C4アルキル、C1〜C6アルキル、
C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニルまたはフェニ
ルC1〜C4アルキルを表し; およびQはフェニルを表し; または基:Q・N(R4)−は一緒に、ピロリジン、ピ
ロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モルホリ
ンおよびヘキサメチレンイミンから選択したアザ複素環
式基を構成し、このアザ複素環式基はそれ自体、メチ
ル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を有してい
てもよいか、または1個または2個のベンゼン基がそれ
に縮合していてもよく; R5は水素またはメチルを表し;R3は水素を表し;R6
は式IIa: 【化2】 [式中、ReおよびRfは、相互に無関係に、水素およ
びC1〜C4アルキルから選択されるか、または、一緒に
なってC3〜C6アルキレンを形成する]で示される基を
表し;Yは生理学的に認容性のアニオンを表し;その
際、前記のフェニルまたはベンゼン基は、非置換である
か、または、相互に無関係に、ハロゲノ、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキルおよびC1
〜C4アルコキシから選択した1個以上の置換基を有し
ていてもよい式Iの化合物。 - 【請求項5】 Qはフェニルを表し;R1はメチル、エ
チル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルを表し;
R2はメチル、エチル、アミノ、メチルアミノまたはエ
チルアミノを表し;R5は水素を表し;R3は水素を表
し;R4はエチルを表すか、またはR4は、それぞれベン
ゼン環Qの隣接する2個の炭素原子および基:−N(R
4)−の窒素原子を含めてインドリンまたはインドール
環を構成するエチレンまたはビニレンを表し;Reは水
素を表し、Rfはメチルまたはエチルを表し;Yは生理
学的に認容性のアニオンを表し;その際、フェニル環Q
は、非置換であるか、または、相互に無関係に、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択し
た1個または2個の置換基を有していてもよい請求項4
記載の化合物。 - 【請求項6】 R1はC1〜C6アルキル、フェニル、フ
ェニルC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキル
を表し、R2は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、フ
ェニルC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまた
はC3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキル、アミ
ノ、C1〜C4アルキルアミノまたは6個までの炭素原子
のジアルキルアミノを表し、R4は水素、C3〜C6シク
ロアルキル−C1〜C4アルキル、C1〜C6アルキル、C
3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニルまたはフェニル
C1〜C4アルキルを表し; および、Qはフェニルを表し; または、基:Q・N(R4)−は、一緒に、ピロリジ
ン、ピロール、ピペリジン、ジデヒドロピペリジン、モ
ルホリンおよびヘキサメチレンイミンから選択したアザ
複素環式基を構成し、このアザ複素環式基は、それ自体
メチル、エチル、フェニルまたはベンジル置換基を有し
ていてもよいか、または、1個または2個のベンゼン基
がこれに縮合していてもよく;R6は水素またはC1〜C
4アルキルを表し;Yは生理学的に認容性のアニオンを
表し;その際、前記したフェニルまたはベンゼン基の1
個以上は、非置換か、または相互に無関係に、ハロゲ
ノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4ア
ルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択した1個以上
の置換基を有していてもよい式Iの化合物。 - 【請求項7】 Qはフェニルを表し;R1はメチル、エ
チル、ブチル、フェニルまたはシクロヘキシルを表し;
R2はメチルまたはエチルを表し;R5は水素を表し;R
3は水素を表し;R4はエチルを表すか、または、R4は
それぞれベンゼン環Qの隣接する2個の炭素原子および
基:−N(R4)−の窒素原子を含めて、インドリンま
たはインドール環を形成するエチレンまたはビニレンを
表し;R6はメチルまたはエチルを表し;Yは生理学的
に認容性のアニオンを表し;その際、フェニル環Qは、
非置換であるか、または相互に無関係に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択した1個
または2個の置換基を有していてもよい請求項6記載の
化合物。 - 【請求項8】 ピリジニウムイオンは、 1,6−ジメチル−4−(1−インドリル)−2−メチ
ルアミノピリジニウム; 4−(N−エチルアニリノ)−1,2,6−トリメチル
ピリジニウム; 2,6−ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−N−
フェニルピリジニウム; 1,6−ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−
メチルアミノピリジニウム; 1,6−ジメチル−4−(3−エチルインドール−1−
イル)−2−メチルアミノピリジニウム; 1−エチル−4−(N−エチルアニリノ)−6−メチル
−2−メチルアミノピリジニウム; 4−(N−エチルアニリノ)−6−メチル−2−メチル
アミノ−1−フェニルピリジニウム; 1,6−ジメチル−4−(N−メチルアニリノ)−2−
メチルアミノピリジニウム; 1,6−ジメチル−4−(N−ブチニルアニリノ)−2
−メチルアミノピリジニウム; 1,6−ジメチル−4−(N−エチルアニリノ)−2−
ジメチルアミノピリジニウムから選択されおよびYは生
理学的に認容性の対アニオンをあらわす請求項1記載の
式Iの化合物。 - 【請求項9】 Yはハロゲン化物、硫酸塩、フルオロホ
ウ酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フ
マル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メト硫酸塩およびp−
トルエンスルホン酸塩から選択される請求項1から8ま
でのいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項10】 式Ia、IbまたはIc: 【化3】 [式中、alkとはC1〜C4アルキルを表し、nは2、
3または4の整数を表し、Q、R1、R2、R3、R4、R
5およびR6は請求項1に記載したものを表す]で示され
る構造、またはR4が水素である場合、または、基:R2
およびR6のもう一方のものがアミノまたはアルキルア
ミノである場合その互変異性形の構造を有する請求項1
記載の式Iの化合物の非イオン形。 - 【請求項11】 式Ia、IbまたはIc: 【化4】 [式中、alkとはC1〜C4アルキルを表し、nは2、
3または4の整数を表し、Q、R1、R2、R3、R4、R
5およびR6は請求項4に記載したもの、またはQ、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項6に記載し
たものを表す]で示される構造、またはR4が水素であ
る場合、または、基:R2およびR6のもう一方のものが
アミノまたはアルキルアミノである場合その互変異性形
の構造を有する式Iの化合物の非イオン形。 - 【請求項12】 R1、R2、R3、R4、R5、R6、Qお
よびYが前記のものを表す請求項1記載の式Iの化合物
を製造する方法において、式V: 【化5】 で示されるアミノ化合物を、式:R1・Z[式中、Zは
適当な脱離基を表す]で示されるアルキル化剤と反応さ
せ、その後、異なる対アニオンYが必要な場合に、式I
の化合物を所望の対アニオンを有する適当な金属塩と反
応させるか、または、塩基性樹脂を用いてイオン交換し
て所望の対アニオンを有するその塩の形にすることを特
徴とする式Iの化合物の製造方法。 - 【請求項13】 R1、R2、R3、R4、R5、R6、Qお
よびYが前記のものを表す請求項1記載の式Iの化合物
を製造する方法において、式VII: 【化6】 [式中、Xは適当な脱離基を表す]で示されるピリジニ
ウム塩を、式:Q・N(R4)Hで示されるアミンと反
応させることを特徴とする式Iの化合物の製造方法。 - 【請求項14】 R6が前記のようなアミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノま
たはモルホリノを表す請求項1記載の式Iの化合物を製
造する方法において、式IX: 【化7】 [式中、Xは適当な脱離基を表す]で示されるピリジニ
ウム塩を、アンモニア、C1〜C6アルキルアミン、6個
までの炭素原子のジアルキルアミン、ピロリジン、ピペ
リジンおよびモルホリンから選択した適当なアミン、ま
たは、それらとC1〜C4アルカン酸との塩と反応させる
ことを特徴とする式Iの化合物の製造方法。 - 【請求項15】 請求項10に記載した式Ia、Ibま
たはIcまたはその互変異性形の構造を有する式Iの化
合物の非イオン形の製造方法において、式I[式中、R
2またはR6の一方はアミノまたはアルキルアミノを表
し、R2またはR6のもう一方、およびR1、R4、R5 、
QおよびYはそれぞれ前記の請求項1記載のものを表
す]で示される化合物を、強塩基と反応させて、それぞ
れ式Ia、IbまたはIcの相応する非イオン無水塩基
形にすることを特徴とする式Iの化合物の非イオン形の
製造方法。 - 【請求項16】 請求項1記載の式Iの化合物、およ
び、請求項10記載の式Ia、IbまたはIcまたはそ
の互変異性形の非イオン形から選択した活性成分を、薬
理学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒にまたはこ
れと混合してなる心臓脈管疾患および症状を治療するた
めの徐脈効果、洞房結節の活動を変性するための薬剤。
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