JP2010533209A - Cdc25ホスファターゼのインヒビターとしてのトリアミノピリミジンシクロブテンジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なトリアミノピリミジン誘導体に関するものである。これらの化合物は、CDC25ホスファターゼの阻害活性を有しており、それ故、CDC25ホスファターゼが関与する病気において薬物として用いることができる。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び薬物を製造するためのそれらの利用にも関係する。
有糸***又は減数***における細胞周期の種々の相の間でのトランジションは、一群のタンパク質により制御され、その酵素活性は、種々のリン酸化状態と関係している。これらの状態は、2つの大きな酵素のクラス:キナーゼとホスファターゼによって制御される。
これにより、細胞周期の種々の相の同期化が、細胞構造が、すべての生物体(微生物、酵母、脊椎動物、植物)において、各周期において再組織化されることを可能にする。一群のキナーゼの、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期の制御において主要な役割を有している。これらの様々なCDKの酵素活性は、他の2つの対抗的に働く酵素のファミリーによって制御されている(Jessus及びOzon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228)。第一のものは、Wee1及びMik1などのキナーゼを含み、これらは、CDKをある種のアミノ酸をリン酸化することにより不活性化させる(Den Haese等、Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385)。第二のものは、CDC25などのホスファターゼを含み、これらは、CDKのチロシン及びスレオニン残基を脱リン酸化することによってCDKを活性化する(Gould等、Science (1990), 250, 1573-1576)。
これにより、細胞周期の種々の相の同期化が、細胞構造が、すべての生物体(微生物、酵母、脊椎動物、植物)において、各周期において再組織化されることを可能にする。一群のキナーゼの、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期の制御において主要な役割を有している。これらの様々なCDKの酵素活性は、他の2つの対抗的に働く酵素のファミリーによって制御されている(Jessus及びOzon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228)。第一のものは、Wee1及びMik1などのキナーゼを含み、これらは、CDKをある種のアミノ酸をリン酸化することにより不活性化させる(Den Haese等、Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385)。第二のものは、CDC25などのホスファターゼを含み、これらは、CDKのチロシン及びスレオニン残基を脱リン酸化することによってCDKを活性化する(Gould等、Science (1990), 250, 1573-1576)。
ホスファターゼは、次の3つのグループに分類される:セリン/スレオニンホスファターゼ(PPアーゼ)、チロシンホスファターゼ(PTPアーゼ)及び両方の特異性を有するホスファターゼ(DSPアーゼ)。これらのホスファターゼは、多くの細胞機能の調節において重要な役割を演じている。
ヒトのCDC25ホスファターゼが関係する限り、3つの遺伝子(CDC25−A、CDC25−B及びCDC25−C)が、CDC25タンパク質をコードしている。加えて、CDC25B遺伝子の選択的スプライシングからの様々な個別的分子種(originating)が、同定されてきた:これらのスプライス変異体は、CDC25B1、CDC25B2及びCDC25B3である(Baldin等、Oncogene (1997), 14, 2485-2495)。
CDC25ホスファターゼの発癌における役割は、現在一層十分に理解されており、これらのホスファターゼが作用する機構は、特に、次の文献中に説明されている:Galaktionov等、Science (1995), 269, 1575-1577;Galaktionov等、Nature (1996), 382, 511-517;及びMailand等、Science (2000), 288,1425-1429。
様々な形態のCDC25の過剰発現が、今まで多くの一連のヒト腫瘍で報告されている。例えば:
−乳癌:Cangi等、Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000参照;
−リンパ腫:Hernandez等、Int. J. Cancer (2000), 89、148-152及びHernandez等、Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767参照;
−頭頚部癌:Gasparotto等、Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368参照;
−膵臓癌:Junchao Guo等、Oncogene (2004), 23, 71-81参照。
−乳癌:Cangi等、Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000参照;
−リンパ腫:Hernandez等、Int. J. Cancer (2000), 89、148-152及びHernandez等、Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767参照;
−頭頚部癌:Gasparotto等、Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368参照;
−膵臓癌:Junchao Guo等、Oncogene (2004), 23, 71-81参照。
更に、E. Sausvilleのグループは、60細胞系統のパネルにおけるCDC25−B発現のレベルとそれらのCDKインヒビターに対する感受性との間で負の相関関係を報告しており、これは、CDC25の存在が、ある種の抗腫瘍剤、詳細にはCDKインヒビターに対する抵抗性を与えうることを示唆している(Hose等、Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000)。
Jessus及びOzon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228
Den Haese等、Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385
Gould等、Science (1990), 250, 1573-1576
Baldin等、Oncogene (1997), 14, 2485-2495
Galaktionov等、Science (1995), 269, 1575-1577
Galaktionov等、Nature (1996), 382, 511-517
Mailand等、Science (2000), 288,1425-1429
Cangi等、Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000
Hernandez等、Int. J. Cancer (2000), 89、148-152
Hernandez等、Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767
Gasparotto等、Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368
Junchao Guo等、Oncogene (2004), 23, 71-81
Hose等、Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000
Zhou等、Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806
Ding等、Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90
Vincent等、Neuroscience (2001), 105(3), 639-50
それ故、他の標的に加えて、CDC25ホスファターゼを阻害することのできる化合物が、現在、それらを抗癌剤として使用するために求められている。
CDC25ホスファターゼは又、神経退行性疾患における役割(Zhou等、Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806;Ding等、Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90;Vincent等、Neuroscience (2001), 105(3), 639-50)をも有しており、これらのホスファターゼに対する阻害活性を有する化合物の利用は又、これらの病気の治療においても認識できる。
加えて、CDC25ホスファターゼは、器官移植片の拒絶及びある種の自己免疫疾患などの障害/病気においてある役割を果たしている。これらの障害及び/又は病気には、リンパ球及び単球/マクロファージの不適当な活性化が含まれる。現行の免疫抑制剤は、副作用を有しており、炎症を開始して維持する造血細胞におけるシグナリング経路を特異的に標的とする生成物によって減少され又は改変されうる。それ故、これらのホスファターゼを阻害する化合物の利用は、これらの病気の治療のためにも想定されうる。
出願人は、下記の一般式(I)を有するトリアミノピリミジン誘導体が、CDC25ホスファターゼ阻害活性を有することを発見した。上記より、これらの化合物は、薬物として、特に、下記の疾患又は異常の治療及び/又は予防において利用することができよう:
・単独で又は他の治療剤との組合せによる腫瘍増殖の阻止;
・癌;
・単独で又は他の治療剤との組合せによる正常細胞の増殖の阻止;
・神経退行性疾患;
・自然の脱毛症の予防;
・外因性物質により誘発される脱毛症の予防;
・放射線により誘発される脱毛症の予防;
・正常細胞の自然な又は誘発されたアポトーシスの予防;
・減数***及び/又は受精の予防;
・卵母細胞の成熟の予防;
・自己免疫疾患;
・移植片の拒絶;
・アレルギー;
・CDKインヒビターに関して報告された利用に対応する任意の疾患及び/又は任意の異常、特に、非癌性増殖性疾患(例えば、血管形成、乾癬又は再狭窄症)、癌性増殖性疾患、寄生虫疾患(原生動物の増殖)、ウイルス感染症、神経退行性疾患、筋疾患;及び/又は
・ビタミンK及びその誘導体の臨床適用に対応する任意の疾患及び/又は異常。
・単独で又は他の治療剤との組合せによる腫瘍増殖の阻止;
・癌;
・単独で又は他の治療剤との組合せによる正常細胞の増殖の阻止;
・神経退行性疾患;
・自然の脱毛症の予防;
・外因性物質により誘発される脱毛症の予防;
・放射線により誘発される脱毛症の予防;
・正常細胞の自然な又は誘発されたアポトーシスの予防;
・減数***及び/又は受精の予防;
・卵母細胞の成熟の予防;
・自己免疫疾患;
・移植片の拒絶;
・アレルギー;
・CDKインヒビターに関して報告された利用に対応する任意の疾患及び/又は任意の異常、特に、非癌性増殖性疾患(例えば、血管形成、乾癬又は再狭窄症)、癌性増殖性疾患、寄生虫疾患(原生動物の増殖)、ウイルス感染症、神経退行性疾患、筋疾患;及び/又は
・ビタミンK及びその誘導体の臨床適用に対応する任意の疾患及び/又は異常。
加えて、それらのCDC25ホスファターゼ阻害性の故に、本発明のこれらの化合物は、微生物、特に酵母の増殖を阻止し又は予防するために利用することもできよう。
それ故、本発明は、先ず、下記の一般式(I)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関するものである
[式中、
Yは、独立に、NR1R2又はOR13基を表し;
Wは、独立に、−NR6−又は−CR6R7−を表し;
R3は、水素原子又はアルキル基を表し;
n及びmは、0以上4以下の整数であり;
R4a及びR5aは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R1、R2及びR13は、独立に、水素原子又は下記から選択される基を表し:
−アルキル、
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいヘテロアリール;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH−(C=O)−R14、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−R15(式中、pは、1以上3以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
(式中、qは、1又は2を表す);
又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R6及びR7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し;
R14及びR15は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す]。
Yは、独立に、NR1R2又はOR13基を表し;
Wは、独立に、−NR6−又は−CR6R7−を表し;
R3は、水素原子又はアルキル基を表し;
n及びmは、0以上4以下の整数であり;
R4a及びR5aは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R1、R2及びR13は、独立に、水素原子又は下記から選択される基を表し:
−アルキル、
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいヘテロアリール;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH−(C=O)−R14、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−R15(式中、pは、1以上3以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R6及びR7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し;
R14及びR15は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す]。
特記されない場合は、アルキルは、1〜6炭素原子、好ましくは1〜4炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味すると理解される。
アルキルアミノ又はジアルキルアミノは、本発明においては、上に規定した、一個又は二個のアルキル基により置換されたアミノ基例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルアミノ又はジエチルアミノを意味すると理解される。
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルは、アミノ基により又は上で規定したアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基により置換された、上で規定したアルキル基例えばジメチルアミノエチル又はジエチルアミノエチルを意味すると理解される。
アルコキシは、本発明においては、−O−アルキル基(式中、アルキル部分は、上で規定した通りである)例えばメトキシ又はエトキシ基を意味すると理解される。
ハロアルキル(又は、ハロゲノアルキル)は、一以上の同一又は異なるハロゲン原子により置換された、上で規定したアルキル基例えばトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルを意味すると理解される。
ハロアルコキシ(又は、ハロアルキルオキシ又はハロゲノアルコキシ)は、−O−(ハロアルキル)基(式中、ハロアルキル基は、上で規定した通りである)例えばトリフルオロメトキシ基を意味すると理解される。
特記されない場合は、シクロアルキル(又は、非芳香族炭素環)は、飽和の3又は7員の炭素環の基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味し、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味すると理解される。
ヘテロシクロアルキル(又は、ヘテロシル)は、本発明においては、3〜6員の環であって、O、N及びSから選択される一以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む当該環例えばアゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はテトラヒドロフラン基を意味すると理解される。
アリール(又は、芳香族炭素環)は、少なくとも一つの芳香族環を含む、不飽和の炭素環の系を意味し、好ましくはフェニル、ナフチル及びフルオレニルから選択される部分を意味すると理解される。
アリールアルキルは、アリール基(上で定義した通り)により置換されたアルキル基(上で定義した通り)例えばベンジル基又はフェネチル基を意味すると理解される。
ヘテロアリールは、本発明においては、不飽和の芳香族環であって、N、O及びSから選択される一以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む当該芳香族環例えばピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを意味し、特に、テトラゾリル及びピリジニルを意味すると理解される。
化合物の塩は、その有機酸又は無機酸との酸付加塩又は、適宜、塩基付加塩を意味すると理解され、特に、該化合物の製薬上許容しうる塩を意味すると理解される。
製薬上許容しうる塩は、特に、無機酸との酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸との酸付加塩例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味すると理解される。塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから形成された塩も又、それらが利用可能である場合には、本発明の範囲に入る。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt section for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照されたい。
本発明は、好ましくは、R4a、R5a、R4b及びR5bが、−NR4aR5a基と−NR4bR5b基が同じになるものである上で定義した化合物(I)に関係する。
やはり、好ましくは、本発明は、R4a、R5a、R4b及びR5bが、−NR4aR5a基と−NR4bR5b基が異なるものになるものである上で定義した化合物(I)に関係する。
好ましくは、本発明は、上で定義した化合物(I)であって且つ下記を満たすものに関係する:
Yは、独立に、NR1R2又はOR13基を表し;
Wは、独立に、−NR6−又は−CR6R7−を表し;
R3は、水素原子を表し;
n及びmは、0以上2以下の整数であり;
R4a及びR5aは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し:
−アルキル;
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル;
−ヘテロアリール;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH−(C=O)−R14、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
(式中、qは、1又は2を表す);
又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R6及びR7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し;
R13は、水素原子又はアルキル基を表し;
R14及びR15は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す。
Yは、独立に、NR1R2又はOR13基を表し;
Wは、独立に、−NR6−又は−CR6R7−を表し;
R3は、水素原子を表し;
n及びmは、0以上2以下の整数であり;
R4a及びR5aは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し:
−アルキル;
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル;
−ヘテロアリール;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH−(C=O)−R14、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R6及びR7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し;
R13は、水素原子又はアルキル基を表し;
R14及びR15は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す。
一層好ましくは、この発明は、下記を満たす、上で定義した化合物(I)に関係し:
Yは、NR1R2基を表し;
Wは、−CR6R7−を表し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し:
−アルキル;
−ハロゲン原子により任意で置換されてもよいアリールアルキル;
−ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
(式中、qは、1を表す);
R6及びR7は、水素原子を表し;
尚一層好ましくは、この発明は、下記を満たす、上で定義した化合物(I)に関係し:
R4a及びR5aは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は、アルキル、ベンジル(ハロゲン原子により置換されていてよい)、ベンゾジオキソール、又はフェニル(ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により置換されていてよい)から選択される基を表し;
非常に好ましくは、この発明は、上で定義した化合物(I)であって、式中、Yは、NR1R2を表し、Wは、−CR6R7−を表し、R1は、水素原子を表しそしてR2は、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェニルから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール基を表し、尚一層好ましくは、R2は、任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリール基を表す当該化合物(I)に関係する。
Yは、NR1R2基を表し;
Wは、−CR6R7−を表し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し:
−アルキル;
−ハロゲン原子により任意で置換されてもよいアリールアルキル;
−ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
R6及びR7は、水素原子を表し;
尚一層好ましくは、この発明は、下記を満たす、上で定義した化合物(I)に関係し:
R4a及びR5aは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は、アルキル、ベンジル(ハロゲン原子により置換されていてよい)、ベンゾジオキソール、又はフェニル(ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により置換されていてよい)から選択される基を表し;
非常に好ましくは、この発明は、上で定義した化合物(I)であって、式中、Yは、NR1R2を表し、Wは、−CR6R7−を表し、R1は、水素原子を表しそしてR2は、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェニルから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール基を表し、尚一層好ましくは、R2は、任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリール基を表す当該化合物(I)に関係する。
やはり好ましくは、この発明の化合物(I)において、m及びnは、決して、同時には、0を表さない。
非常に好ましくは、この発明は、上で定義した通りの化合物(I)であって、Wが、−CR6R7−を表し、R6及びR7が、それぞれ水素原子を表し、nが、1及び2から選択される整数を表し、そしてmが0、1及び2から選択される整数を表す当該化合物(I)に関係する。
上で定義した通りの化合物(I)において、好適具体例においては、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びアラルキル基における用語アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びt−ブチルから選択される基を表す。
上で定義した通りの化合物(I)において、他の好適具体例によれば、アリール及びアラルキル基における用語アリールは、フェニル基を表す。
上で定義した通りの化合物(I)において、他の好適具体例によれば、用語ヘテロシクロアルキルは、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、及びアゼチジノから選択される基を表し;非常に好ましくは、ピロリジン基を表す。
上で定義した通りの化合物(I)において、他の好適具体例によれば、用語シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される基を表す。
上で定義した通りの化合物(I)において、他の好適具体例によれば、用語ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル又は基を表し;非常に好ましくは、テトラゾリル又はピリジニル基を表す。
本発明は又、下記の一般式(I')を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩にも関係する:
[式中、
W’は、独立に、NR6’又はCR6’R7’を表し(R6’及びR7’が、独立に、水素原子又は直鎖若しくはC1−C6の分枝鎖のアルキル基を表すということは理解される);
R3’は、水素原子又は直鎖若しくはC1−C6の分枝鎖のアルキル基を表し;
又はR4’R5’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し;
又はR4’及びR5’は、独立に、水素原子又は直鎖若しくはC1−C6の分枝鎖のアルキル基を表し;
n’又はm’は、0以上4以下の整数であり;
Y’は、NR1’R2’基を表し、或はOR1’基を表し;
R1’及びR2’は、独立に、水素原子、直鎖又はC1−C6の分枝鎖アルキル基、ベンジル基(ハロゲン原子により置換されていてよい)、又はベンゾジオキソール基を表し;
又はR1’又はR2’は、独立に、下記式の基を表し
(式中、R8’、R9’、R10’、R11’又はR12’は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、OH、CN、NO2、OCF3、CF3基、アミノアルキル基、アルコキシ基、直鎖若しくはC1−C6分枝鎖アルキル基、フェニル基、テトラゾール基、NH−(C=O)−R3’基、(−C=O)−R3’基、−(CH2)p'−NR3’−(C=O)−O−R3’基、−(CH2)p'−NR3’−R3’基(式中、p’は、1以上3以下の整数である)、又は非芳香族炭素環の基を表す);
又は
R1’及びR2’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成することができる]。
W’は、独立に、NR6’又はCR6’R7’を表し(R6’及びR7’が、独立に、水素原子又は直鎖若しくはC1−C6の分枝鎖のアルキル基を表すということは理解される);
R3’は、水素原子又は直鎖若しくはC1−C6の分枝鎖のアルキル基を表し;
又はR4’R5’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し;
又はR4’及びR5’は、独立に、水素原子又は直鎖若しくはC1−C6の分枝鎖のアルキル基を表し;
n’又はm’は、0以上4以下の整数であり;
Y’は、NR1’R2’基を表し、或はOR1’基を表し;
R1’及びR2’は、独立に、水素原子、直鎖又はC1−C6の分枝鎖アルキル基、ベンジル基(ハロゲン原子により置換されていてよい)、又はベンゾジオキソール基を表し;
又はR1’又はR2’は、独立に、下記式の基を表し
又は
R1’及びR2’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成することができる]。
好ましくは、この発明の化合物は、R4’及びR5’基を有し、それらは、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し、一層特に、ピロリジン基を形成する。
好ましくは、この発明の化合物は、水素原子を表すR3’基を有する。
好ましくは、この発明の化合物は、n’又はm’が1又は2に等しい整数となるものである。
好ましくは、この発明の化合物は、NR1’R2’基を表すY’基を有する(R2’は、水素原子を表す)。
好ましくは、R1’及びR2’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し、その場合、好ましくは、複素環は、モルホリン基又はピペリジン基である。
好ましくは、この発明の化合物は、CR6’R7’基を表すW’基を有する(各R6’及びR7’は、水素原子を表す)。
好ましくは、この発明の化合物は、NR1’R2’基を表すY’基を有し、ここに、R1’は、水素原子を表し、R2’は、下記式の基を表す
(式中、R8’、R9’、R10’、R11’又はR12’は、上で規定した通りである)。
一具体例によれば、この発明は、一般式(I)’を有する化合物であって、式中、W’が、CR6’R7’を表し;R6’及びR7’が、水素原子を表し;n’又はm’が、0以上2以下の整数である当該化合物、又は製薬上許容しうるその塩に関係する。
この具体例によれば、好ましくは、R4’及びR5’は、一緒に、窒素原子を含む複素環を形成し、一層特に、ピロリジン基を形成する。
この具体例によれば、好ましくは、R3’は、水素原子を表す。
この具体例によれば、好ましくは、n’は、1に等しい整数であり、m’は、0を表す。
この具体例によれば、好ましくは、R8’、R9’、R10’、R11’及びR12’は、独立に、好ましくは、一個若しくは数個の水素原子、又は一個若しくは数個のハロゲン原子、又は一個若しくは数個のCF3若しくはNO2基を表し、或はフェニル基を表す。
上記の化合物の命名法に用いた用語は、実施例及び一層一般的にこのテキスト全体を通して、英語のIUPAC用語である。
加えて、一般式(I)又は(I')を有する化合物の幾つかは、鏡像異性体型であってよい。本発明は、鏡像異性体型及びその任意の組合せの両方を含み、「R、S」ラセミ混合物を含む。簡単のために、構造式中に特別の配置が示されない場合には、鏡像異性体型及びその混合物の両方が表されていることを意味するものとする。
この発明は、好ましくは、下記の化合物から選択される、上で規定した化合物又はそれらの塩に関係する:
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ピペリジン−1−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ブチルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−モルホリン−4−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ヒドロキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−N−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)アセタミド;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−({4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル[2−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)エチル]カルバメート;
−3−{[4−(2−アミノエチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−アニリノ−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ピペリジン−1−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ブチルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−モルホリン−4−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ヒドロキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−N−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)アセタミド;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−({4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル[2−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)エチル]カルバメート;
−3−{[4−(2−アミノエチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−アニリノ−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。
この発明は、非常に好ましくは、下記の化合物から選択される、上で定義した化合物又はそれらの塩に関係し:
−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
そして、一層好ましくは、化合物
−3−(4−クロロフェニル)アミノ−4−({2−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノエチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
に関係する。
−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
そして、一層好ましくは、化合物
−3−(4−クロロフェニル)アミノ−4−({2−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノエチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
に関係する。
可変の基R3、R4a、R5a、R4b、R5b、Y、m、n及びWについて、上で与えた限定を利用して、この発明の化合物は、下記の様々な手順に従って製造することができる。
1)式(IV)を有する中間体の製造:
一般式(IV)を有する中間体は、基R4a、R5a、R4b及びR5bの性質によって、2つの方法で合成することができる:
一般式(IV)を有する中間体は、基R4a、R5a、R4b及びR5bの性質によって、2つの方法で合成することができる:
a)基−NR4aR5aと−NR4bR5bが異なる場合には、アミンHNR4aR5a及びHNR4bR5bは、続けて、下記の反応スキームAに従って反応して、一般式IVを有する化合物が得られる:
(式中、z、z’及びz”は、独立に、ハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表す)。
一般(式IV)を有するジアミノピリミジン誘導体は、例えば化合物(II)を一般式R5bR4bNHのアミン(式中、R4b及びR5bは、上で規定した通りである)と−5〜5℃(好ましくは、0℃)の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で反応させることによって、2個の合成工程で製造することができる。生成した化合物(III)を、一般式R5aR4aNHのアミン(式中、R4a及びR5aは、上で規定した通りである)と、50〜70℃(好ましくは、65℃)の温度で、不活性の非極性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で反応させる。
b)基−NR4aR5aが基−NR4bR5bと同一である場合には、同じアミンHNR4aR5a又はHNR4bR5bを用いて、下記の反応スキームBに従って、化合物IVを得ることができる:
(式中、z、z’及びz”は、独立に、ハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表す)。
一般式(IV)を有するジアミノピリミジン誘導体は、Bundy等(Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163)に記載された方法に従って、例えば化合物(II)を一般式R5aR4aNH又はR5bR4bNHのアミン(式中、R4a、R5a、R4b及びR5bは、上で規定した通りである)と、−5〜5℃(好ましくは、0℃)の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で反応させることにより製造することができる。
R4a、R5a、R4b及びR5bがすべてメチル基を表す特別の場合及び基−NR4aR5a及びNR4bR5bがエチルアミノ基を表す特別の場合には、式(IV)を有する誘導体を製造する条件は、以前に、Atri等(Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629)に記載されている通りである。この反応は、30〜50℃(好ましくは、40℃)の温度で、+不活性の極性溶媒例えばエタノール中で起きる。
スキームCに上記したように、R3、R4a、R5a、R4b、R5b、W、n及びmが上で規定した通りである、一般式(VI)の化合物を、例えば、式(IV)の化合物を、大過剰のジアミン化合物(V)と共に、150〜250℃(好ましくは、190℃)の温度まで加熱又はマイクロ波加熱することによって得ることができる。
3)式(I)を有する化合物の製造:
基Yの性質によって、下記するように、Y=OR13(Ia)、Y=OH(Ib)及びY=NR1R2(Ic)である一般式(I)を有する化合物をそれぞれ生成するために、一般式(I)を有する化合物の製造の幾つかの具体例がありうる。
R3、R4a、R5a、R4b、R5b、R13、W、n及びmが上で規定した通りである、一般式(Ia)を有する誘導体は、スキームEに記載した方法に従って、中間体化合物(VI)を、一般式(VII)のシクロブト−3−エン−1,2−ジオン誘導体と、温度10〜30℃(好ましくは、20℃)で、不活性な極性溶媒例えばメタノール中で反応させることにより製造することができる。化合物(Ib)を、例えば式HAの無機酸例えば希塩酸を用いる、化合物(Ia)の、50〜70℃(好ましくは、65℃)の温度での、不活性な極性溶媒例えばメタノール中での酸加水分解反応により得ることができる。
R1、R2、R4a、R5a、R4b、R5b、W、n及びmが上で規定した通りである一般式(Ic)を有する誘導体は、スキームFに記載した方法により、上で規定した化合物(Ia)を一般式(VIII)のアミンと、10〜30℃(好ましくは、20℃)の温度で、不活性な極性溶媒例えばエタノール中で反応させることによって製造することができる。
上記のスキームGに記載したように、R1、R2、R3、R4a、R5a、R4b、R5b、W、n及びmが上で規定した通りである一般式(Ic)を有する化合物を、一般式(IX)のアミノシクロブト−3−エン−1,2−ジオン誘導体を一般式(VI)の中間体誘導体と50〜70℃(好ましくは、60℃)の温度で、極性溶媒例えばエタノール中で加熱することにより得ることができる。
式(IX)を有する4員の環状誘導体は、一般式(VIII)のアミン誘導体を式(VII)のシクロブト−3−エン−1,2−ジオン誘導体と、極性溶媒例えばエタノールの還流温度まで加熱することにより、70〜90℃(好ましくは、80℃)の温度で反応させることによって得ることができる。
この第二の合成経路は、好ましくは、基R1又はR2の一方が芳香族基である場合に優先的に用いられる。
この芳香族基がアミノアルキル又はアルキルアミノアルキル置換基を有する場合には、この化合物は、アミン基がtert−ブチルカルバメート型の基で保護された対応する化合物から、当業者に周知の方法を利用して得られる。
本発明は又、下記の化合物から選択される合成中間体である工業用化合物にも関係する:
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−{[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−N−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}アセタミド;
−3−メトキシ−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}メチルカルバメート;
−3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(2−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}エチル)カルバメート;
−3−メトキシ−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンゾニトリル;
−3−メトキシ−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−{[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−N−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}アセタミド;
−3−メトキシ−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}メチルカルバメート;
−3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(2−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}エチル)カルバメート;
−3−メトキシ−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンゾニトリル;
−3−メトキシ−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。
この発明は又、上で規定した一般式(I)を有する化合物を、下記の一般式(VI)を有する化合物
[式中、R3、R4a、R5a、R4b、R5b、W、m及びnは、上で規定した通りである]から製造する方法にも関係し、該方法は、下記のとおりに行なわれる:
a)上で規定した一般式(VI)の化合物を、下記の一般式(VII)の化合物
(式中、R13は、上で規定した通りである)と反応させて、YがOR13を表す一般式(I)を有する化合物を得;
このYがOR13を表し、R13が反応可能なアルキル基を表す一般式(I)の化合物を
−無機酸と反応させて、YがOR13を表し且つR13が水素原子を表す一般式(I)の化合物を形成するか;
−又は、一般式HNR1R2(R1及びR2は、上で規定した通りである)のアミンと反応させて、YがNR1R2を表す一般式(I)の化合物を形成することができ;
b)又は上で規定した一般式(VI)の化合物を、一般式(IX)の化合物
(式中、R1、R2及びR13は、上で規定した通りである)と反応させて、YがNR1R2を表す一般式(I)の化合物を得ることができる。
このYがOR13を表し、R13が反応可能なアルキル基を表す一般式(I)の化合物を
−無機酸と反応させて、YがOR13を表し且つR13が水素原子を表す一般式(I)の化合物を形成するか;
−又は、一般式HNR1R2(R1及びR2は、上で規定した通りである)のアミンと反応させて、YがNR1R2を表す一般式(I)の化合物を形成することができ;
b)又は上で規定した一般式(VI)の化合物を、一般式(IX)の化合物
本発明は又、治療上活性な物質としての利用のための、上で規定した一般式(I)若しくは(I')を有する化合物又はそれらの塩にも関係する。
本発明は又、上で規定した一般式(I)若しくは(I')を有する化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩を活性物質として、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物にも関係する。
本発明は又、薬物としての、上で規定した一般式(I)若しくは(I')を有する化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩にも関係する。
本発明は又、上で規定した通りの一般式(I)若しくは(I')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性産物により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患若しくはアレルギーから選択される病気又は異常の治療又は予防を目的とした薬物を製造するための利用にも関係する。
一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(I)若しくは(I')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌の治療又は予防を目的とした薬物の製造のための利用に関係する。
尚一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(I)若しくは(I')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部癌、舌癌又は頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される癌の治療又は予防を目的とした薬物の製造のための利用に関係する。
本発明は又、上で規定した通りの一般式(I)若しくは(I')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然な脱毛症、外因性産物により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患若しくはアレルギーから選択される病気又は異常の治療又は予防のための利用にも関係する。
一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(I)若しくは(I')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌の治療又は予防のための利用に関係する。
尚一層特に、本発明は、上で規定した通りの一般式(I)若しくは(I')を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、、脊髄癌、頸部癌、舌癌又は頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される癌の治療又は予防のための利用に関係する。
この発明により利用される一般式(I)若しくは(I')を有する化合物又はその塩は、固体形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、リポソーム又は坐薬の形態であってよい。適当な固体基剤は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
この発明により利用される一般式(I)若しくは(I')を有する化合物又はその塩或はこの発明による組合せは、液体形態、例えば、溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップであってよい。適当な液体基剤は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール若しくはグリコール、又はこれらの様々な割合の水中のブレンドであってよい。
この発明により利用される一般式(I)若しくは(I')を有する化合物又はその塩或はこの発明による組合せは、局所投与し、経口投与し、非経口投与し、筋肉内注射し、皮下注射するなどして、投与することができる。
本発明による生成物の、上記の病気又は異常の治療のための、予想される投与量は、投与方法、治療される患者の年齢及び体重、並びに患者の状態によって変化し、最終的には、治療する医師又は獣医師により決定される。かかる治療する医師又は獣医師により決定された量は、ここでは、「治療上有効な量」と呼ぶ。
単なる表示として、この発明による薬物の構想される投与量は、用いられる活性化合物の種類によって、0.1mgから10gまでの間にある。
実験部
実施例1〜38のNMR分析を、400MHzのBruker-AvanceII質量分析計にて行なった。
実施例1〜38のNMR分析を、400MHzのBruker-AvanceII質量分析計にて行なった。
これらの化合物は、質量分析(MS)により測定されたそれらの分子(MH+)ピークにより特性決定され、エレクトロスプレー源を備えた単一四重極質量分析計(Micromass社製、Platformモデル)を、0.8Daの分解能で用いる(50%バレー限定(valley definition))。下記の実施例1〜38に関して、示した結果に対応する溶出条件は、次の通りである:アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸混合物(50−950−0.2)(A)による1分間の溶出、混合物(A)からアセトニトリル−水混合物(950−50)(B)への、7.5分に及ぶ直線的勾配による切り替え、その後の、純粋混合物Bによる2分間の溶出。
可変のグループR3、R4a、R5a、R4b、R5b、Y、m、n及びWについての上記の限定において、この発明の化合物を、上記の様々な手順に従って製造することができる。
これらの実施例は、上記手順の説明のために与えられるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン:
(1−1) 4−クロロ−2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン
化合物2,4,6−トリクロロピリミジン(30g、164mモル)を、60mlのテトラヒドロフラン中にピロリジン(44ml、524mモル)を含む溶液に0℃の温度で加える。この反応混合物を、2時間にわたって、この温度で攪拌した後、23℃で12時間攪拌する。その後、15mlのピリジンを加えて、攪拌を半日継続する。60mlの水を加えてから、反応混合物を、3×30mlのジクロロメタンで抽出する。その結果生成した有機相を、氷冷水に注ぎ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液でそしてその後塩化ナトリウム飽和溶液で中和する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加え(溶離液:酢酸エチル−ヘプタン:0−100〜5−95)、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は66%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.84−1.87(m,8H);3−3.39(m,8H);5.74(s,1H)
実測値 MH+=253.20;理論値 M=252.12
融点:84−86℃
(1−1) 4−クロロ−2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン
化合物2,4,6−トリクロロピリミジン(30g、164mモル)を、60mlのテトラヒドロフラン中にピロリジン(44ml、524mモル)を含む溶液に0℃の温度で加える。この反応混合物を、2時間にわたって、この温度で攪拌した後、23℃で12時間攪拌する。その後、15mlのピリジンを加えて、攪拌を半日継続する。60mlの水を加えてから、反応混合物を、3×30mlのジクロロメタンで抽出する。その結果生成した有機相を、氷冷水に注ぎ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液でそしてその後塩化ナトリウム飽和溶液で中和する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加え(溶離液:酢酸エチル−ヘプタン:0−100〜5−95)、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は66%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.84−1.87(m,8H);3−3.39(m,8H);5.74(s,1H)
実測値 MH+=253.20;理論値 M=252.12
融点:84−86℃
(1−2) N−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、(1−1)節で製造した化合物4−クロロ−2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン(0.4g,1.58mモル)及びエチレンジアミン(1.5ml,20mモル)を、マイクロ波オーブン (Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer) 中で190℃にて、3600秒加熱する。反応終了時に、20mlの水を加えてから、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、3×20mlの水で洗ってから、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを蒸発乾固してから、生成した油に約10mlのヘプタンを加える。攪拌後、生成した固体を、焼結ガラス濾過器で濾過する。白色粉末の形態の固体が得られる。この反応の収率は70%である。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.87−1.94(m,8H);2.80−2.90(m,2H);3.40−3.60(m,12H);4.60−4.65(se,1H);4.80(s,1H)
実測値 MH+=277.30;理論値 M=276.38
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、(1−1)節で製造した化合物4−クロロ−2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン(0.4g,1.58mモル)及びエチレンジアミン(1.5ml,20mモル)を、マイクロ波オーブン (Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer) 中で190℃にて、3600秒加熱する。反応終了時に、20mlの水を加えてから、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、3×20mlの水で洗ってから、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを蒸発乾固してから、生成した油に約10mlのヘプタンを加える。攪拌後、生成した固体を、焼結ガラス濾過器で濾過する。白色粉末の形態の固体が得られる。この反応の収率は70%である。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.87−1.94(m,8H);2.80−2.90(m,2H);3.40−3.60(m,12H);4.60−4.65(se,1H);4.80(s,1H)
実測値 MH+=277.30;理論値 M=276.38
(1−3) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(1−2)節で製造したN−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジアミン(0.46g,1.16mモル)及び3,4−ジメトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.5g,3.52mモル)を7mlのメタノール中に含む混合物を23℃で3時間にわたって攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、残留油を、Biotage社製シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:ジクロロメタン−メタノール−アンモニア:96−3−1)、橙色の粉末形態の固体が得られる。この粉末を、最少のエーテル中で粉砕してから、焼結ガラス濾過器で濾過する。それを、エーテルで洗う。乾燥後、淡褐色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は53%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.64−1.68(m,8H);3.40−3.60(m,10H);3.81−3.83(m,2H);4.32−4.77(m,5H);8.20(m,1H)
実測値 MH+=387.35;理論値 M=386.21
融点:116−118℃
(1−2)節で製造したN−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジアミン(0.46g,1.16mモル)及び3,4−ジメトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.5g,3.52mモル)を7mlのメタノール中に含む混合物を23℃で3時間にわたって攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、残留油を、Biotage社製シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤:ジクロロメタン−メタノール−アンモニア:96−3−1)、橙色の粉末形態の固体が得られる。この粉末を、最少のエーテル中で粉砕してから、焼結ガラス濾過器で濾過する。それを、エーテルで洗う。乾燥後、淡褐色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は53%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.64−1.68(m,8H);3.40−3.60(m,10H);3.81−3.83(m,2H);4.32−4.77(m,5H);8.20(m,1H)
実測値 MH+=387.35;理論値 M=386.21
融点:116−118℃
実施例2: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ピペリジン−1−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例1で製造した3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g、0.26mモル)とピペリジン(0.022g、0.26mモル)を5mlエタノール中に含む混合物を、3時間、23℃で攪拌する。形成された固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過して、エーテルで洗う。乾燥後、ベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は70%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.54−1.62(m,6H);1.90−1.94(m,8H);3.39−3.50(m,12H);3.68−3.71(m,2H);3.90−3.94(m,2H);4.52(se,1H);4.76(s,1H);6.83(se,1H)
実測値 MH+=440.39;理論値 M=439.27
融点:>250℃
実施例1で製造した3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g、0.26mモル)とピペリジン(0.022g、0.26mモル)を5mlエタノール中に含む混合物を、3時間、23℃で攪拌する。形成された固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過して、エーテルで洗う。乾燥後、ベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は70%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.54−1.62(m,6H);1.90−1.94(m,8H);3.39−3.50(m,12H);3.68−3.71(m,2H);3.90−3.94(m,2H);4.52(se,1H);4.76(s,1H);6.83(se,1H)
実測値 MH+=440.39;理論値 M=439.27
融点:>250℃
実施例3: 3−(ブチルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例3の化合物を、実施例2に記載されたものと同様の方法によって、実施例1からの化合物を用いて、ブチルアミンとの反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):0.86−0.89(m,3H);1.20−1.27(m,4H);1.93(m,8H);3.40−3.54(m,12H);3.81−3.83(m,2H);4.30(se,1H);4.78(s,1H);5.50(se,1H);7.00(se,1H)
実測値 MH+=428.36;理論値 M=427.27
融点:246−248℃
実施例3の化合物を、実施例2に記載されたものと同様の方法によって、実施例1からの化合物を用いて、ブチルアミンとの反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):0.86−0.89(m,3H);1.20−1.27(m,4H);1.93(m,8H);3.40−3.54(m,12H);3.81−3.83(m,2H);4.30(se,1H);4.78(s,1H);5.50(se,1H);7.00(se,1H)
実測値 MH+=428.36;理論値 M=427.27
融点:246−248℃
実施例4: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−モルホリン−4−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例4の化合物を、実施例2に記載されたものと同様の方法によって、実施例1からの化合物を用いて、モルホリンとの反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.91−1.94(m,8H);3.39−3.93(m,20H);4.50(se,1H);4.77(s,1H);7.30(se,1H)
実測値 MH+=442.36;理論値 M=441.25
融点:242−244℃
実施例4の化合物を、実施例2に記載されたものと同様の方法によって、実施例1からの化合物を用いて、モルホリンとの反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.91−1.94(m,8H);3.39−3.93(m,20H);4.50(se,1H);4.77(s,1H);7.30(se,1H)
実測値 MH+=442.36;理論値 M=441.25
融点:242−244℃
実施例5: 3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例5の化合物を、実施例2に記載されたものと同様の方法によって、実施例1からの化合物を用いて、4−クロロベンジルアミンとの反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.57(m,8H);1.81−1.94(m,4H);3.40−3.50(m,12H);4.58(se,1H);4.74(s,1H);7.11(m,1H);7.30(se,5H)
実測値 MH+=496.26;理論値 M=495.21
融点:246−248℃
実施例5の化合物を、実施例2に記載されたものと同様の方法によって、実施例1からの化合物を用いて、4−クロロベンジルアミンとの反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.57(m,8H);1.81−1.94(m,4H);3.40−3.50(m,12H);4.58(se,1H);4.74(s,1H);7.11(m,1H);7.30(se,5H)
実測値 MH+=496.26;理論値 M=495.21
融点:246−248℃
実施例6: 3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
この化合物は、上記の実施例1と類似の方法によって、製造される。淡黄色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は33%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.81−1.85(m,8H);2.12−2.20(m,4H);2.53−2.59(m,4H);3.11(m,2H);3.34−3.61(m,10H);4.26−4.34(m,3H);4.60(s,1H);5.33(se,1H)
実測値 MH+=444.37;理論値 M=443.26
融点:132−134℃
この化合物は、上記の実施例1と類似の方法によって、製造される。淡黄色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は33%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.81−1.85(m,8H);2.12−2.20(m,4H);2.53−2.59(m,4H);3.11(m,2H);3.34−3.61(m,10H);4.26−4.34(m,3H);4.60(s,1H);5.33(se,1H)
実測値 MH+=444.37;理論値 M=443.26
融点:132−134℃
実施例7: 3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ヒドロキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
1Nの濃度の塩酸(2.8ml)を、23℃で、12mlのメタノール中の実施例6で製造した化合物3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.206g、0.46mモル)に加える。この反応媒質を5時間65℃で加熱する。ロータリーエバポレーターを用いて反応媒質から溶媒を除去した後、残留油をエーテル中に採る。それを再び蒸発させ、この操作を2回反復する。形成された固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、濃緑色ゴム形態の固体が得られる。
実測値 MH+=430.33;理論値 M=429.25
1Nの濃度の塩酸(2.8ml)を、23℃で、12mlのメタノール中の実施例6で製造した化合物3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.206g、0.46mモル)に加える。この反応媒質を5時間65℃で加熱する。ロータリーエバポレーターを用いて反応媒質から溶媒を除去した後、残留油をエーテル中に採る。それを再び蒸発させ、この操作を2回反復する。形成された固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、濃緑色ゴム形態の固体が得られる。
実測値 MH+=430.33;理論値 M=429.25
実施例8: 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン:
(8−1) N−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、(1−1)節で製造した4−クロロ−2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン(0.8g、3.2mモル)とN−メチルエチレンジアミン(3.3ml,26mモル)を、マイクロ波オーブン (Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer) 中で、190℃で、3600秒間加熱する。反応終了時に、20mlの水を加え、次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、3×20mlの水で洗ってから、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを蒸発乾固してから、約10mlのヘプタンを、生成した油に加える。攪拌後、得られた固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過する。白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は69%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.61(se,2H);1.87−1.94(m,8H);2.23−2.25(m,3H);2.43−2.46(m,2H);2.58−2.61(m,2H);2.76−2.79(m,2H);3.28−3.30(m,2H);3.42−3.54 (m,8H);4.75(s,1H);4.80−4.85(m,1H)
実測値 MH+=334.35;理論値 M=333.26
融点:67−69℃
(8−1) N−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、(1−1)節で製造した4−クロロ−2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン(0.8g、3.2mモル)とN−メチルエチレンジアミン(3.3ml,26mモル)を、マイクロ波オーブン (Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer) 中で、190℃で、3600秒間加熱する。反応終了時に、20mlの水を加え、次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、3×20mlの水で洗ってから、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを蒸発乾固してから、約10mlのヘプタンを、生成した油に加える。攪拌後、得られた固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過する。白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は69%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.61(se,2H);1.87−1.94(m,8H);2.23−2.25(m,3H);2.43−2.46(m,2H);2.58−2.61(m,2H);2.76−2.79(m,2H);3.28−3.30(m,2H);3.42−3.54 (m,8H);4.75(s,1H);4.80−4.85(m,1H)
実測値 MH+=334.35;理論値 M=333.26
融点:67−69℃
(8−2) 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
3,4−ジメトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.78g,5.5mモル)と4−クロロアニリン(0.23g、1.8mモル)を10mlメタノール中に含む混合物を、65℃で、2時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗う。乾燥後、淡黄色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は70%である。
この生成した化合物(8−2)を用いて、下記の最終的化合物(8−3)を、上記の化合物8−1を当該化合物8−2と反応させることにより製造することができる。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.37(s,3H);7.37−7.42(m,4H);10.81(se,1H)
実測値 MH+=238.04;理論値 M=237.02
3,4−ジメトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.78g,5.5mモル)と4−クロロアニリン(0.23g、1.8mモル)を10mlメタノール中に含む混合物を、65℃で、2時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗う。乾燥後、淡黄色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は70%である。
この生成した化合物(8−2)を用いて、下記の最終的化合物(8−3)を、上記の化合物8−1を当該化合物8−2と反応させることにより製造することができる。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.37(s,3H);7.37−7.42(m,4H);10.81(se,1H)
実測値 MH+=238.04;理論値 M=237.02
(8−3) 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(8−1)節で製造したN−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.089g、0.32mモル)と3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(8−2)(0.094g,0.32mモル)を7mlのジクロロメタン中に含む混合物を23℃で、16時間攪拌する。その結果生成した固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、桃色がかったベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は,64%である。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.85−1.93(m,8H);2.27(s,3H);2.63−2.69(m,4H);2.8−3.0(m,2H);3.17(se,2H);3.42−3.49(m,8H);3.86(se,2H);4.69(s,1H);5.53(se,1H);7.19−7.38(m,4H)
実測値 MH+=539.17;理論値 M=538.26
融点:144−146℃
(8−1)節で製造したN−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.089g、0.32mモル)と3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(8−2)(0.094g,0.32mモル)を7mlのジクロロメタン中に含む混合物を23℃で、16時間攪拌する。その結果生成した固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、桃色がかったベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は,64%である。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.85−1.93(m,8H);2.27(s,3H);2.63−2.69(m,4H);2.8−3.0(m,2H);3.17(se,2H);3.42−3.49(m,8H);3.86(se,2H);4.69(s,1H);5.53(se,1H);7.19−7.38(m,4H)
実測値 MH+=539.17;理論値 M=538.26
融点:144−146℃
実施例9: 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(1−2)節で製造したN−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジアミン(0.095g,0.34mモル)と(8−2)節で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.082g,0.34mモル)を8mlエタノール中に含む混合物を、23℃で、16時間攪拌する。形成された固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、ベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は35%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.83(m,8H);3.27−3.40(m,10H);3.72−3.74(m,2H);4.78(s,1H);6.26(se,1H);7.34−7.38(m,4H);7.67(se,1H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=482.19;理論値 M=481.20
融点:251−253℃
(1−2)節で製造したN−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジアミン(0.095g,0.34mモル)と(8−2)節で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.082g,0.34mモル)を8mlエタノール中に含む混合物を、23℃で、16時間攪拌する。形成された固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、ベージュ色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は35%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.83(m,8H);3.27−3.40(m,10H);3.72−3.74(m,2H);4.78(s,1H);6.26(se,1H);7.34−7.38(m,4H);7.67(se,1H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=482.19;理論値 M=481.20
融点:251−253℃
実施例9の様々な塩例えば、下記するような塩酸塩(実施例9a)、硫酸塩(実施例9b)、リン酸塩(実施例9c)及びマレイン酸塩(実施例9d)を製造することができる。
実施例9a: 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン塩酸塩
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのアセトン中で攪拌する。23℃で、エーテル中の塩酸の1M溶液(1ml、2.1mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で2時間攪拌する。得られた固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.79−1.92(m,8H);3.30−3.48(m,10H);3.72−3.74(m,2H);5.25(s,1H);7.1(se,1H);7.34−7.46(m,4H);8.55(se,1H);10.60(se,1H);10.85(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.18
融点:>370℃
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのアセトン中で攪拌する。23℃で、エーテル中の塩酸の1M溶液(1ml、2.1mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で2時間攪拌する。得られた固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.79−1.92(m,8H);3.30−3.48(m,10H);3.72−3.74(m,2H);5.25(s,1H);7.1(se,1H);7.34−7.46(m,4H);8.55(se,1H);10.60(se,1H);10.85(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.18
融点:>370℃
実施例9b: 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン硫酸塩
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのアセトン中で攪拌する。23℃で、濃硫酸溶液(98%)(0.12ml、2.1mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で、10時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.91−2.07(m,8H);3.36−3.47(m,11H);3.72−3.74(m,2H);5.20(s,1H);6.77(se,1H);7.37−7.80(m,4H);9.79(se,1H);10−10.8(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.16
融点:263−266℃
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのアセトン中で攪拌する。23℃で、濃硫酸溶液(98%)(0.12ml、2.1mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で、10時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.91−2.07(m,8H);3.36−3.47(m,11H);3.72−3.74(m,2H);5.20(s,1H);6.77(se,1H);7.37−7.80(m,4H);9.79(se,1H);10−10.8(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.16
融点:263−266℃
実施例9c: 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオンリン酸塩
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのアセトン中で攪拌する。23℃で、85%リン酸溶液(0.14ml、2.1mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で10時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、黄色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.83−2.07(m,8H);3.32−3.40(m,11H);3.72−3.74(m,2H);4.91(s,1H);6.82(se,1H);7.37−7.44(m,3H);8−8.5(se,1H);10−10.5(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.19
融点:275−278℃
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのアセトン中で攪拌する。23℃で、85%リン酸溶液(0.14ml、2.1mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で10時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗い、次いで、水で洗う。乾燥後、黄色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.83−2.07(m,8H);3.32−3.40(m,11H);3.72−3.74(m,2H);4.91(s,1H);6.82(se,1H);7.37−7.44(m,3H);8−8.5(se,1H);10−10.5(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.19
融点:275−278℃
実施例9d: 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオンマレイン酸塩
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのメタノール中で攪拌する。23℃で、マレイン酸(0.48mg、0.42mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で10時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、水で洗う。乾燥後、黄色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.90(m,8H);3.36−3.46(m,10H);3.75(s,2H);5.12(s,1H);6.05(s,2H);6.70(se,1H);7.37−7.480(m,5H);9.78(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.17
融点:248−250℃
実施例9で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.1g,0.21mモル)を100mlのメタノール中で攪拌する。23℃で、マレイン酸(0.48mg、0.42mモル)をこの溶液に加えてから、この温度で10時間攪拌する。その結果生成した固体を焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、水で洗う。乾燥後、黄色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.90(m,8H);3.36−3.46(m,10H);3.75(s,2H);5.12(s,1H);6.05(s,2H);6.70(se,1H);7.37−7.480(m,5H);9.78(se,1H)
実測値 MH+=481.20;理論値 M=482.17
融点:248−250℃
実施例10: 3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(10−1)3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(10−1)を、(8−2)節に記載した方法によって製造する。
実測値 MH+=306.19;理論値 M=305.01
(10−1)3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(10−1)を、(8−2)節に記載した方法によって製造する。
実測値 MH+=306.19;理論値 M=305.01
(10−2) 3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例10の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(10−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.81(m,8H);3.25−3.46(m,10H);3.63−3.77(m,2H);4.77(s,1H);6.27(se,1H);7.53−7.70(m,3H);7.98(s,1H);9.98(se,1H)
実測値 MH+=550.25;理論値 M=549.19
融点:216−218℃
実施例10の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(10−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.81(m,8H);3.25−3.46(m,10H);3.63−3.77(m,2H);4.77(s,1H);6.27(se,1H);7.53−7.70(m,3H);7.98(s,1H);9.98(se,1H)
実測値 MH+=550.25;理論値 M=549.19
融点:216−218℃
実施例11: 3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(11−1) 3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(11−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);7.33−7.35(m1H);7.42−7.46(m,4H);7.64−7.67 (m,4H);10.82(s,1H)
実測値 MH+=280.20;理論値 M=279.09
(11−1) 3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(11−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);7.33−7.35(m1H);7.42−7.46(m,4H);7.64−7.67 (m,4H);10.82(s,1H)
実測値 MH+=280.20;理論値 M=279.09
(11−2) 3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例11の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(11−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.82(m,8H);3.27−3.41(m,10H);3.74−3.75(m,2H);4.80(s,1H);6.26(se,1H);7.32−7.64(m,10H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=524.41;理論値 M=523.27
実施例11の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(11−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.82(m,8H);3.27−3.41(m,10H);3.74−3.75(m,2H);4.80(s,1H);6.26(se,1H);7.32−7.64(m,10H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=524.41;理論値 M=523.27
実施例12: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(12−1) 3−メトキシ−4−{[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(12−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):3.1−3.3(se,1H);4.39(s,3H);7.57−7.61(m2H);7.73−7.74 (m,1H);8.04(s,1H);10.96(s,1H)
実測値 MH+=272.19;理論値 M=271.07
(12−1) 3−メトキシ−4−{[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(12−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):3.1−3.3(se,1H);4.39(s,3H);7.57−7.61(m2H);7.73−7.74 (m,1H);8.04(s,1H);10.96(s,1H)
実測値 MH+=272.19;理論値 M=271.07
(12−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例12の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(12−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.59(m,8H);3.08−3.24(m,11H);3.52−3.54(m,2H);4.78 (s,1H);6.26(se,1H);7.39−7.359(m,5H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=516.37;理論値 M=515.25
実施例12の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(12−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.59(m,8H);3.08−3.24(m,11H);3.52−3.54(m,2H);4.78 (s,1H);6.26(se,1H);7.39−7.359(m,5H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=516.37;理論値 M=515.25
実施例13: N−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)アセタミド
(13−1) N−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}アセタミド
中間体(13−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):2.02(s,3H);4.36(s,3H);7.23−7.53(m4H);9.91(s,1H);10.67(s,1H)
実測値 MH+=261.22;理論値 M=260.08
(13−1) N−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}アセタミド
中間体(13−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):2.02(s,3H);4.36(s,3H);7.23−7.53(m4H);9.91(s,1H);10.67(s,1H)
実測値 MH+=261.22;理論値 M=260.08
(13−2) N−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)アセタミド
実施例13の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(13−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);2.01(s,3H);3.27−3.41(m,10H);3.72−3.73(m,2H);4.78(s,1H);6.25(se,1H);7.30−7.53(m,5H);9.50(se,1H);9.86(s,1H)
実測値 MH+=505.40;理論値 M=504.26
融点:263−265℃
実施例13の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(13−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);2.01(s,3H);3.27−3.41(m,10H);3.72−3.73(m,2H);4.78(s,1H);6.25(se,1H);7.30−7.53(m,5H);9.50(se,1H);9.86(s,1H)
実測値 MH+=505.40;理論値 M=504.26
融点:263−265℃
実施例14: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(14−1) 3−メトキシ−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(14−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):3.61(s,3H);3.75(s,6H);4.38(s,3H);6.72(s,2H);10.64(s,1H)
実測値 MH+=294.22;理論値 M=293.09
(14−1) 3−メトキシ−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(14−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):3.61(s,3H);3.75(s,6H);4.38(s,3H);6.72(s,2H);10.64(s,1H)
実測値 MH+=294.22;理論値 M=293.09
(14−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例14の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(14−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.78−1.83(m,8H);2−3(me,2H);3.27−3.40(m,10H);3.50(se,9H);3.72−3.74(m,2H);4.78(s,1H);6.26(se,1H);7.34−7.38(m,3H)
実測値 MH+=538.28;理論値 M=537.27
融点:154−156℃
実施例14の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(14−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.78−1.83(m,8H);2−3(me,2H);3.27−3.40(m,10H);3.50(se,9H);3.72−3.74(m,2H);4.78(s,1H);6.26(se,1H);7.34−7.38(m,3H)
実測値 MH+=538.28;理論値 M=537.27
融点:154−156℃
実施例15: 3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(15−1) 3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(15−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);6.90−6.96(t,1H);7.09−7.14(m,2H);10.94(s,1H)
実測値 MH+=240.23;理論値 M=239.04
(15−1) 3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(15−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);6.90−6.96(t,1H);7.09−7.14(m,2H);10.94(s,1H)
実測値 MH+=240.23;理論値 M=239.04
(15−2) 3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例15の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(15−1)節で製造した中間体との反応により合成した.
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.78(m,8H);3.20−3.34(m,10H);3.67(m,2H);4.72 (s,1H);6.18(se,1H);6.73−7.09(m,3H);7.70(se,1H);9.83(se,1H)
実測値 MH+=484.34;理論値 M=483.22
融点:192−194℃
実施例15の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(15−1)節で製造した中間体との反応により合成した.
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.78(m,8H);3.20−3.34(m,10H);3.67(m,2H);4.72 (s,1H);6.18(se,1H);6.73−7.09(m,3H);7.70(se,1H);9.83(se,1H)
実測値 MH+=484.34;理論値 M=483.22
融点:192−194℃
実施例16: 3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(16−1) 3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(16−1)を、(8−2)節に記載された方法によって、製造する。
実測値 MH+=238.16;理論値 M=237.02
(16−1) 3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(16−1)を、(8−2)節に記載された方法によって、製造する。
実測値 MH+=238.16;理論値 M=237.02
(16−2) 3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例16の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(16−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.83(m,8H);3.24−3.34(m,10H);3.69−3.71(m,2H);4.78(se,1H);6.26(se,1H);7.00−7.55(m,4H);8.37(se,1H);9.24(se,1H)
実測値 MH+=482.34;理論値 M=481.20
融点:179−181℃
実施例16の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(16−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.83(m,8H);3.24−3.34(m,10H);3.69−3.71(m,2H);4.78(se,1H);6.26(se,1H);7.00−7.55(m,4H);8.37(se,1H);9.24(se,1H)
実測値 MH+=482.34;理論値 M=481.20
融点:179−181℃
実施例17: 3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(17−1) 3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(17−1)を、(8−2)節に記載された方法によって、製造する。
実測値MH+=238.16;理論値 M=237.02
(17−1) 3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(17−1)を、(8−2)節に記載された方法によって、製造する。
実測値MH+=238.16;理論値 M=237.02
(17−2) 3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例17の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(17−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.82(m,8H);3.26−3.44(m,10H);3.72−3.74(m,2H);4.77(s,1H);6.24(se,1H);7.02−7.69(m,5H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=482.34;理論値 M=481.20
融点:209−211℃
実施例17の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(17−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.82(m,8H);3.26−3.44(m,10H);3.72−3.74(m,2H);4.77(s,1H);6.24(se,1H);7.02−7.69(m,5H);9.74(se,1H)
実測値 MH+=482.34;理論値 M=481.20
融点:209−211℃
実施例18: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(18−1) 3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(18−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):3.73(s,3H);4.34(s,3H);6.90−6.94(d,2H);7.24(se,2H);10.64(s,1H)
実測値 MH+=234.11;理論値 M=233.07
(18−1) 3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(18−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):3.73(s,3H);4.34(s,3H);6.90−6.94(d,2H);7.24(se,2H);10.64(s,1H)
実測値 MH+=234.11;理論値 M=233.07
(18−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例18の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(18−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.5(se,3H);1.74−1.84(m,8H);3.27−3.40(m,10H);3.65(s,3H);3.72−3.74(m,2H);4.70(s,1H);6.66(m,2H);6.80−6.90(m,2H)
実測値 MH+=478.23;理論値 M=477.25
融点:235−237℃
実施例18の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(18−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.5(se,3H);1.74−1.84(m,8H);3.27−3.40(m,10H);3.65(s,3H);3.72−3.74(m,2H);4.70(s,1H);6.66(m,2H);6.80−6.90(m,2H)
実測値 MH+=478.23;理論値 M=477.25
融点:235−237℃
実施例19: 3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(19−1) 3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(19−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=246.24;理論値 M=245.07
(19−1) 3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(19−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=246.24;理論値 M=245.07
(19−2) 3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例19の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(19−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.88−1.97(m,8H);3.23−3.50(m,13H);3.81−3.82(m,2H);4.94(s,1H);6.52(se,1H);7.56−7.58(m,2H);7.97−8.01(m,3H);10.19(se,1H)
実測値 MH+=490.13;理論値 M=489.25
融点:186−188℃
実施例19の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(19−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.88−1.97(m,8H);3.23−3.50(m,13H);3.81−3.82(m,2H);4.94(s,1H);6.52(se,1H);7.56−7.58(m,2H);7.97−8.01(m,3H);10.19(se,1H)
実測値 MH+=490.13;理論値 M=489.25
融点:186−188℃
実施例20: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(20−1) 3−メトキシ−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(20−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=234.20;理論値 M=233.07
(20−1) 3−メトキシ−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(20−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=234.20;理論値 M=233.07
(20−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例20の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(20−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.78(m,8H);3.21−3.34(m,10H);3.68(s,5H);4.73(s,1H);6.20−7.63(m,6H);9.57(se,1H)
実測値 MH+=478.20;理論値 M=477.25
融点:205−207℃
実施例20の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(20−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.78(m,8H);3.21−3.34(m,10H);3.68(s,5H);4.73(s,1H);6.20−7.63(m,6H);9.57(se,1H)
実測値 MH+=478.20;理論値 M=477.25
融点:205−207℃
実施例21: tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート
(21−1) tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}メチルカルバメート
中間体(21−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.41(s,9H);2.74(s,3H);4.30(s,2H);4.43(s,3H);7.17−7.19(d,4H);7.80(se,1H)
実測値 MH+=347.24;理論値 M=346.15
(21−1) tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}メチルカルバメート
中間体(21−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.41(s,9H);2.74(s,3H);4.30(s,2H);4.43(s,3H);7.17−7.19(d,4H);7.80(se,1H)
実測値 MH+=347.24;理論値 M=346.15
(21−2) tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート
実施例21の化合物を、実施例9に記載したものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(21−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.38(s,9H);1.73−1.85(m,8H);2.0−2.2(me,2H);2.70(s,3H);3.32−3.34(m,8H);3.47(m,2H);3.81(m,2H);4.25(s,2H);4.70(s,1H);7.05−7.20(m,4H)
実測値 MH+=591.26;理論値 M=590.33
実施例21の化合物を、実施例9に記載したものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(21−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.38(s,9H);1.73−1.85(m,8H);2.0−2.2(me,2H);2.70(s,3H);3.32−3.34(m,8H);3.47(m,2H);3.81(m,2H);4.25(s,2H);4.70(s,1H);7.05−7.20(m,4H)
実測値 MH+=591.26;理論値 M=590.33
実施例22: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−({4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン塩酸塩
エーテルで希釈した塩酸の1N溶液(0.7ml、0.66mモル)を、実施例21で単離された化合物tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート(0.05g,0.12mモル)を5mlのエタノール中に含む溶液に加える。それを1時間、室温で攪拌してから、溶媒及び過剰の酸をロータリーエバポレーターを用いて除去する。エーテルを加えてから、生成した固体を濾過する。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.93(m,8H);2.51(s,3H);3.38−3.48(m,10H);3.72 (se,2H);4.02(s,2H);5.23(s,1H);7.30−7.55(m,5H);8.83(m,2H);11.94(se,1H)
実測値 MH+=491.31;理論値 M=490.28
融点:>260℃
エーテルで希釈した塩酸の1N溶液(0.7ml、0.66mモル)を、実施例21で単離された化合物tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート(0.05g,0.12mモル)を5mlのエタノール中に含む溶液に加える。それを1時間、室温で攪拌してから、溶媒及び過剰の酸をロータリーエバポレーターを用いて除去する。エーテルを加えてから、生成した固体を濾過する。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.93(m,8H);2.51(s,3H);3.38−3.48(m,10H);3.72 (se,2H);4.02(s,2H);5.23(s,1H);7.30−7.55(m,5H);8.83(m,2H);11.94(se,1H)
実測値 MH+=491.31;理論値 M=490.28
融点:>260℃
実施例23: 3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(23−1) 3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(23−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.16−1.34(m,5H);1.67−1.80(m,5H);2.40−2.42(q,1H);4.43 (s,3H);7.13(s,4H);7.80(se,1H)
実測値 MH+=286.18;理論値 M=285.14
(23−1) 3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(23−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.16−1.34(m,5H);1.67−1.80(m,5H);2.40−2.42(q,1H);4.43 (s,3H);7.13(s,4H);7.80(se,1H)
実測値 MH+=286.18;理論値 M=285.14
(23−2) 3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例23の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(23−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.17−1.29(m,8H);1.68−1.83(m,13H);2.30(m,1H);3.31−3.46(m,10H);3.82(s,2H);4.69(s,1H);7.00−7.19(m,4H)
実測値 MH+=530.29;理論値 M=529.32
融点:218−220℃
実施例23の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(23−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.17−1.29(m,8H);1.68−1.83(m,13H);2.30(m,1H);3.31−3.46(m,10H);3.82(s,2H);4.69(s,1H);7.00−7.19(m,4H)
実測値 MH+=530.29;理論値 M=529.32
融点:218−220℃
実施例24: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(24−1) 3−メトキシ−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(24−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,CDCl3):0.87(t,3H);1.51−1.61(m,2H);2.48−2.52(t,2H);4.42(s,3H);7.09−7.14(m,4H);7.70−7.90(se,1H)
実測値 MH+=246.15;理論値 M=245.11
(24−1) 3−メトキシ−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(24−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,CDCl3):0.87(t,3H);1.51−1.61(m,2H);2.48−2.52(t,2H);4.42(s,3H);7.09−7.14(m,4H);7.70−7.90(se,1H)
実測値 MH+=246.15;理論値 M=245.11
(24−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例24の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(24−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):0.85(t,3H);1.47−1.53(m,2H);1.73−1.85(m,11H);2.42(t,2H);3.31−3.48(m,10H);3.82(m,2H);4.69(s,1H);6.94−6.98(m,4H)
実測値 MH+=490.27;理論値 M=489.29
実施例24の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(24−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,CDCl3):0.85(t,3H);1.47−1.53(m,2H);1.73−1.85(m,11H);2.42(t,2H);3.31−3.48(m,10H);3.82(m,2H);4.69(s,1H);6.94−6.98(m,4H)
実測値 MH+=490.27;理論値 M=489.29
実施例25: tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート
(25−1) tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}カルバメート
中間体(25−1)を、(8−2)節に記載した方法によって製造する。
実測値 MH+=333.18;理論値 M=332.14
(25−1) tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}カルバメート
中間体(25−1)を、(8−2)節に記載した方法によって製造する。
実測値 MH+=333.18;理論値 M=332.14
(25−2) tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート
実施例25の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(25−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.32(s,9H);1.71−1.79(m,8H);3.21−3.36(m,10H);3.66(m,2H);3.99(m,2H);4.2(m,1H);4.73(s,1H);6.20(se,1H);7.09−7.26(m,4H);7.70(se,1H);9.60(se,1H)
実測値 MH+=577.25;理論値 M=576.32
融点:176−180℃
実施例25の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(25−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.32(s,9H);1.71−1.79(m,8H);3.21−3.36(m,10H);3.66(m,2H);3.99(m,2H);4.2(m,1H);4.73(s,1H);6.20(se,1H);7.09−7.26(m,4H);7.70(se,1H);9.60(se,1H)
実測値 MH+=577.25;理論値 M=576.32
融点:176−180℃
実施例26: 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(26−1) 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(26−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=248.10;理論値 M=247.05
(26−1) 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(26−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=248.10;理論値 M=247.05
(26−2) 3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例26の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(26−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.84(m,8H);3.27−3.40(m,10H);3.71(m,2H);4.78(s,1H);5.93(s,2H);6.25(m,1H);6.67−7.20(m,3H);7.70(se,1H);9.60(se,1H)
実測値 MH+=492.22;理論値 M=491.23
融点:180−190℃
実施例26の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(26−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.84(m,8H);3.27−3.40(m,10H);3.71(m,2H);4.78(s,1H);5.93(s,2H);6.25(m,1H);6.67−7.20(m,3H);7.70(se,1H);9.60(se,1H)
実測値 MH+=492.22;理論値 M=491.23
融点:180−190℃
実施例27: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(27−1) 3−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(27−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.33(s,3H);6.70−6.74(d,2H);7.12(se,2H);9.36(se,1H);10.52(se,1H)
実測値 MH+=220.10;理論値 M=219.05
(27−1) 3−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(27−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.33(s,3H);6.70−6.74(d,2H);7.12(se,2H);9.36(se,1H);10.52(se,1H)
実測値 MH+=220.10;理論値 M=219.05
(27−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例27の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(27−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.27−3.46(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.78(s,1H);6.25(m,1H);6.68−6.73(m,2H);7.16−7.18(m,2H);7.70(se,1H);9.60 (se,2H)
実測値 MH+=464.22;理論値 M=463.23
融点:>260℃
実施例27の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(27−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.27−3.46(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.78(s,1H);6.25(m,1H);6.68−6.73(m,2H);7.16−7.18(m,2H);7.70(se,1H);9.60 (se,2H)
実測値 MH+=464.22;理論値 M=463.23
融点:>260℃
実施例28: 3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン塩酸塩
この化合物を、実施例25から、実施例22に記載された方法によって合成する。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.73−1.87(m,8H);3.27−3.46(m,8H);3.64−3.67(m,2H);3.86−3.90(m,2H);5.717(s,1H);6.25(m,1H);7.35−7.49(m,4H);8.20(se,3H);8.98(se,1H);11.01−11.15(m,2H)
実測値 MH+=477.21;理論値 M=476.26
融点:224−226℃
この化合物を、実施例25から、実施例22に記載された方法によって合成する。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.73−1.87(m,8H);3.27−3.46(m,8H);3.64−3.67(m,2H);3.86−3.90(m,2H);5.717(s,1H);6.25(m,1H);7.35−7.49(m,4H);8.20(se,3H);8.98(se,1H);11.01−11.15(m,2H)
実測値 MH+=477.21;理論値 M=476.26
融点:224−226℃
実施例29: tert−ブチル[2−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)エチル]カルバメート
(29−1) tert−ブチル(2−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}エチル)カルバメート
中間体(29−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=347.19;理論値 M=346.15
(29−1) tert−ブチル(2−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}エチル)カルバメート
中間体(29−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
実測値 MH+=347.19;理論値 M=346.15
(29−2) tert−ブチル[2−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)エチル]カルバメート
実施例29の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(29−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.31(s,9H);1.73−1.78(m,8H);2.55−2.59(m,2H);3.02−3.05(m,2H);3.21−3.34(m,10H);3.67−3.69(m,2H);4.74(s,1H);6.25(se,1H);6.77(se,1H);7.06(m,2H);7.24(m,2H);7.80(se,1H);9.7(se,1H)
実測値 MH+=591.22;理論値 M=590.33
融点:216−218℃
実施例29の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(29−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.31(s,9H);1.73−1.78(m,8H);2.55−2.59(m,2H);3.02−3.05(m,2H);3.21−3.34(m,10H);3.67−3.69(m,2H);4.74(s,1H);6.25(se,1H);6.77(se,1H);7.06(m,2H);7.24(m,2H);7.80(se,1H);9.7(se,1H)
実測値 MH+=591.22;理論値 M=590.33
融点:216−218℃
実施例30: 3−{[4−(2−アミノエチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン塩酸塩
この化合物を、実施例29から、実施例22に記載された方法によって合成する。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.86(m,8H);2.74−2.78(m,2H);2.91−2.95(m,2H);3.35−3.40(m,11H);3.63−3.66(m,2H);5.19(s,1H);7.13−7.15(m,2H);7.40−7.45(m,2H);7.88(se,3H);8.80(se,1H);10.8(m,2H)
実測値 MH+=491.22;理論値 M=490.28
融点:250−252℃
この化合物を、実施例29から、実施例22に記載された方法によって合成する。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.86(m,8H);2.74−2.78(m,2H);2.91−2.95(m,2H);3.35−3.40(m,11H);3.63−3.66(m,2H);5.19(s,1H);7.13−7.15(m,2H);7.40−7.45(m,2H);7.88(se,3H);8.80(se,1H);10.8(m,2H)
実測値 MH+=491.22;理論値 M=490.28
融点:250−252℃
実施例31: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(31−1) 3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(31−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.36(s,3H);7.17−7.35(m,4H);10.73(se,1H)
実測値 MH+=222.10;理論値 M=221.05
(31−1) 3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(31−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.36(s,3H);7.17−7.35(m,4H);10.73(se,1H)
実測値 MH+=222.10;理論値 M=221.05
(31−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例31の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(31−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.26−3.40(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.81(se,1H);6.25(se,1H);7.13−7.40(m,4H);7.80(se,1H);9.80(se,1H)
実測値 MH+=466.21;理論値 M=465.23
融点:241−243℃
実施例31の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(31−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.26−3.40(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.81(se,1H);6.25(se,1H);7.13−7.40(m,4H);7.80(se,1H);9.80(se,1H)
実測値 MH+=466.21;理論値 M=465.23
融点:241−243℃
実施例32: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(32−1) 3−メトキシ−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(32−1)を、(8−2)節に記載された方法に従って製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);7.54−7.56(d,2H);7.70−7.72(d,2H);10.99(s,1H)
実測値 MH+=272.03;理論値 M=271.05
(32−1) 3−メトキシ−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(32−1)を、(8−2)節に記載された方法に従って製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);7.54−7.56(d,2H);7.70−7.72(d,2H);10.99(s,1H)
実測値 MH+=272.03;理論値 M=271.05
(32−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例32の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(32−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.84(m,8H);3.27−3.41(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.79(s,1H);6.25(se,1H);7.53−7.83(m,5H);9.94(se,1H)
実測値 MH+=516.20;理論値 M=515.23
融点:>250℃
実施例32の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(32−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.84(m,8H);3.27−3.41(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.79(s,1H);6.25(se,1H);7.53−7.83(m,5H);9.94(se,1H)
実測値 MH+=516.20;理論値 M=515.23
融点:>250℃
実施例33: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(33−1) 4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンゾニトリル
中間体(33−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);7.54−7.56(d,2H);7.79−7.82(d,2H);11.05(s,1H)
実測値 MH+=229.12;理論値 M=228.05
(33−1) 4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンゾニトリル
中間体(33−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.40(s,3H);7.54−7.56(d,2H);7.79−7.82(d,2H);11.05(s,1H)
実測値 MH+=229.12;理論値 M=228.05
(33−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例33の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(33−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.27−3.44(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.80(s,1H);6.29(se,1H);7.52−7.91(m,5H);10.01(se,1H)
実測値 MH+=473.21;理論値 M=472.23
融点:>250℃
実施例33の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(33−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.27−3.44(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.80(s,1H);6.29(se,1H);7.52−7.91(m,5H);10.01(se,1H)
実測値 MH+=473.21;理論値 M=472.23
融点:>250℃
実施例34: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(34−1) 3−メトキシ−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(34−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.41(s,3H);7.56−7.59(d,2H);8.21−8.23(d,2H);11.21(s,1H)
実測値 MH+=249.05;理論値 M=248.04
(34−1) 3−メトキシ−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(34−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.41(s,3H);7.56−7.59(d,2H);8.21−8.23(d,2H);11.21(s,1H)
実測値 MH+=249.05;理論値 M=248.04
(34−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例34の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(34−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.83−1.89(m,8H);3.33−3.49(m,10H);3.81−3.83(m,2H);4.85(s,1H);6.34(se,1H);7.59−8.26(m,5H);10.40(se,1H)
実測値 MH+=493.22;理論値 M=492.22
実施例34の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(34−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.83−1.89(m,8H);3.33−3.49(m,10H);3.81−3.83(m,2H);4.85(s,1H);6.34(se,1H);7.59−8.26(m,5H);10.40(se,1H)
実測値 MH+=493.22;理論値 M=492.22
実施例35: 3−アニリノ−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(35−1) 3−メトキシ−4−(フェニルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(35−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.37(s,3H);7.08−7.7.12(m,1H);7.34−7.35(m,4H);10.72 (se,1H)
実測値 MH+=204.14;理論値 M=203.06
(35−1) 3−メトキシ−4−(フェニルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(35−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.37(s,3H);7.08−7.7.12(m,1H);7.34−7.35(m,4H);10.72 (se,1H)
実測値 MH+=204.14;理論値 M=203.06
(35−2) 3−アニリノ−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例35の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(35−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.84(m,8H);3.27−3.42(m,10H);3.72−3.74(m,2H);4.79(s,1H);6.26(se,1H);6.98−7.41(m,5H);7.80(se,1H);9.80(se,1H)
実測値 MH+=448.20;理論値 M=447.24
実施例35の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(35−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.84(m,8H);3.27−3.42(m,10H);3.72−3.74(m,2H);4.79(s,1H);6.26(se,1H);6.98−7.41(m,5H);7.80(se,1H);9.80(se,1H)
実測値 MH+=448.20;理論値 M=447.24
実施例36: 3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(36−1) 3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(36−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.39(s,3H);7.19−7.22(m,1H);7.43−7.46(dd,1H);7.53−7.57(m,1H);10.92(s,1H)
実測値 MH+=256.07;理論値 M=255.01
(36−1) 3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(36−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.39(s,3H);7.19−7.22(m,1H);7.43−7.46(dd,1H);7.53−7.57(m,1H);10.92(s,1H)
実測値 MH+=256.07;理論値 M=255.01
(36−2) 3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例36の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(36−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.27−3.44(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.80(s,1H);6.29(se,1H);7.52−7.91(m,4H);10.00(se,1H)
実測値 MH+=500.14;理論値 M=499.19
実施例36の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(36−1)節で製造した中間体との反応により合成した。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.84(m,8H);3.27−3.44(m,10H);3.71−3.73(m,2H);4.80(s,1H);6.29(se,1H);7.52−7.91(m,4H);10.00(se,1H)
実測値 MH+=500.14;理論値 M=499.19
実施例37: 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(37−1) 3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(37−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.41(s,3H);7.56−7.59(d,2H);8.21−8.23(d,2H);11.21(s,1H)
実測値 MH+=205.14;理論値 M=204.05
(37−1) 3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
中間体(37−1)を、(8−2)節に記載された方法によって製造する。
1H−NMR(δppm,DMSO):4.41(s,3H);7.56−7.59(d,2H);8.21−8.23(d,2H);11.21(s,1H)
実測値 MH+=205.14;理論値 M=204.05
(37−2) 3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
実施例37の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(37−1)節で製造した中間体との反応により合成した.。
実測値 MH+=449.21;理論値 M=448.23
実施例37の化合物を、実施例9に記載されたものと類似の方法によって、(1−2)節で製造した中間体を用いて、上記の(37−1)節で製造した中間体との反応により合成した.。
実測値 MH+=449.21;理論値 M=448.23
実施例38: 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(38−1) 2,4−ジクロロ−6−ピロリジン−1−イルピリミジン
8mlのテトラヒドロフラン中に希釈されたピロリジン化合物(0.956ml、12mモル)を、2,4,6−トリクロロピリミジン(2g、12mモル)及びトリエチルアミン(1.95ml、14mモル)を10mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に、0℃の温度で加える。それを、この温度で、0.5時間にわたって攪拌してから、23℃で5時間攪拌する。次に、50mlの水を加えてから、2×30mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加え(溶離剤:酢酸エチル−ヘプタン:15−85〜25−75)、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は60%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.85−1.99(m,4H);3.34−3.49(m,4H);6.64(s,1H)
実測値 MH+=218.00;理論値 M=217.02
(38−1) 2,4−ジクロロ−6−ピロリジン−1−イルピリミジン
8mlのテトラヒドロフラン中に希釈されたピロリジン化合物(0.956ml、12mモル)を、2,4,6−トリクロロピリミジン(2g、12mモル)及びトリエチルアミン(1.95ml、14mモル)を10mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に、0℃の温度で加える。それを、この温度で、0.5時間にわたって攪拌してから、23℃で5時間攪拌する。次に、50mlの水を加えてから、2×30mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加え(溶離剤:酢酸エチル−ヘプタン:15−85〜25−75)、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は60%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.85−1.99(m,4H);3.34−3.49(m,4H);6.64(s,1H)
実測値 MH+=218.00;理論値 M=217.02
(38−2) 4−クロロ−N,N−ジエチル6−ピロリジン−1−イルピリミジン−2−アミン
ジエチルアミン化合物(0.5ml、7mモル)を、2,4−ジクロロ−6−ピロリジン−1−イルピリミジン(1.5g、7mモル)及びトリエチルアミン(1.15ml、8mモル)を60mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に、23℃の温度で加える。それを2時間、60℃で加熱してから、0.3mlのトリエチルアミンを加えて、10時間、23℃で攪拌する。次に、50mlの水を加えてから、2×30mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加えて(溶離剤:酢酸エチル−ヘプタン:1−4)、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は21%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.08(t,6H);1.88(m,4H);3.27−3.50(m,8H);5.73(s,1H)
実測値 MH+=255.17;理論値 M=254.13
ジエチルアミン化合物(0.5ml、7mモル)を、2,4−ジクロロ−6−ピロリジン−1−イルピリミジン(1.5g、7mモル)及びトリエチルアミン(1.15ml、8mモル)を60mlのテトラヒドロフラン中に含む溶液に、23℃の温度で加える。それを2時間、60℃で加熱してから、0.3mlのトリエチルアミンを加えて、10時間、23℃で攪拌する。次に、50mlの水を加えてから、2×30mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油を、シリカを含むBiotage社製クロマトグラフィーカラムに加えて(溶離剤:酢酸エチル−ヘプタン:1−4)、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は21%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.08(t,6H);1.88(m,4H);3.27−3.50(m,8H);5.73(s,1H)
実測値 MH+=255.17;理論値 M=254.13
(38−3) N4−(2−アミノエチル)−N2,N2−ジエチル6−ピロリジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、(38−2)節で製造した化合物4−クロロ−N,N−ジエチル6−ピロリジン−1−イルピリミジン−2−アミン(0.36g、1.4mモル)及びエチレンジアミン(0.76g、11mモル)を、マイクロ波オーブン(Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer)中で190℃で3600秒間加熱する。反応完了時に、20mlの水を加えてから、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、3×20mlの水で洗ってから、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを、褐色の油が得られるまで、蒸発乾固する。この反応の収率は80%である。
実測値 MH+=279.19;理論値 M=278.20
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、(38−2)節で製造した化合物4−クロロ−N,N−ジエチル6−ピロリジン−1−イルピリミジン−2−アミン(0.36g、1.4mモル)及びエチレンジアミン(0.76g、11mモル)を、マイクロ波オーブン(Biotage社製, 商品名Emrys Optimizer)中で190℃で3600秒間加熱する。反応完了時に、20mlの水を加えてから、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それを、3×20mlの水で洗ってから、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。それを、褐色の油が得られるまで、蒸発乾固する。この反応の収率は80%である。
実測値 MH+=279.19;理論値 M=278.20
(38−4) 3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
(38−3)節で製造したN4−(2−アミノエチル)−N2,N2−ジエチル6−ピロリジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン(0.31g,1.1mモル)及び(8−2)節で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.27g,1.1mモル)を、8mlのメタノール中に含む混合物を、60℃で、2時間加熱する。反応完了時に、生成した固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、メタノールで洗う。乾燥後、橙色の粉末形態の固体が得られる。
実測値 MH+=484.20;理論値 M=483.21
(38−3)節で製造したN4−(2−アミノエチル)−N2,N2−ジエチル6−ピロリジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン(0.31g,1.1mモル)及び(8−2)節で製造した3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(0.27g,1.1mモル)を、8mlのメタノール中に含む混合物を、60℃で、2時間加熱する。反応完了時に、生成した固体を、焼結ガラスフィルターを用いて濾過し、メタノールで洗う。乾燥後、橙色の粉末形態の固体が得られる。
実測値 MH+=484.20;理論値 M=483.21
この発明の化合物の薬理学的研究:
試験プロトコール
i)精製した組換えCDC25C酵素のホスファターゼ活性の測定:
MBP−CDC25Cタンパク質のホスファターゼ活性を、3−O−メチルフルオレセイン−ホスフェート(OMFP)を脱リン酸化して3−O−メチルフルオレセイン(OMF)を生成する脱リン酸化によって評価する(反応生成物のフルオレセインを475nmで測定する)。このアッセイを利用して、組換えCDC25酵素のインヒビターを同定することができる。MBP−CDC25C融合タンパク質の製造は、WO01/44467として公開されたPCT特許出願に記載されている。
試験プロトコール
i)精製した組換えCDC25C酵素のホスファターゼ活性の測定:
MBP−CDC25Cタンパク質のホスファターゼ活性を、3−O−メチルフルオレセイン−ホスフェート(OMFP)を脱リン酸化して3−O−メチルフルオレセイン(OMF)を生成する脱リン酸化によって評価する(反応生成物のフルオレセインを475nmで測定する)。このアッセイを利用して、組換えCDC25酵素のインヒビターを同定することができる。MBP−CDC25C融合タンパク質の製造は、WO01/44467として公開されたPCT特許出願に記載されている。
反応を、384ウェルプレートで、50μlの最終容積中で行なう。MBP−CDC25Cタンパク質(上に記載のようにして調製)を、次の溶出用緩衝液中に保存する;20mM トリス−HCl(pH7.4);250mM NaCl;1mM EDTA;1mM ジチオスレイトール(DTT);10mM マルトース。それを、次の反応用緩衝液中で、60μMの濃度まで希釈する:50mM トリス−HCl(pH8.2);50mM NaCl;1mM DTT;20% グリセロール。バックグラウンドノイズを、酵素を加えてない緩衝液を用いて測定する。生成物を、40μMから濃度を低下させながら試験する。この反応は、OMFP溶液(100% DMSO(Sigma #M2629)中の12.5mM ストック溶液から使用直前に調製する)を終濃度500μMまで添加することによって開始される。ディスポーザブルの384ウェルプレート中で30℃で4時間経過後に、OD475nmで測定される蛍光を、Victor2プレートリーダー(EGG-Wallac)にて読む。酵素反応の50%阻害を生じる濃度を、3つの独立した実験から計算する。シグモイド曲線の直線部分内に入った値のみを、線形回帰分析に利用する。
ii)抗増殖活性の特性決定:
例えば、2種類のヒト細胞株MIA PaCa−2及びDU145の、上記の実施例の化合物での処理の効果を調べる。これらの細胞株DU145(ヒト前立腺癌細胞)及びMIA PaCa−2(ヒト膵臓癌細胞)は、American Tissue Culture Collection (米国、メリーランド、Rockville)から得られた。96ウェルプレートに、0日目に、細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)、50,000単位/lのペニシリン及び50mg/lのストレプトマイシン(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)及び2mMのグルタミン(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)を含む80μlのダルベッコ改変イーグル培地(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)中に接種した。これらの細胞を、1日目に、96時間にわたって、各試験化合物で、その濃度を10μMまで増しながら、処理した。この期間の最後に、細胞増殖を、生存可能細胞におけるホルマザンの形成を生じるテトラゾリウム塩WST1(Boehringer Mannheim, フランス国、Meylan)のミトコンドリアデヒドロゲナーゼによる開裂に基く比色試験によって定量する。これらの試験は、試験する濃度当たり8つの測定をして、二重に行なわれる。各試験化合物について、シグモイド曲線の直線部分内の値を、線形回帰分析にかけて、IC50阻害濃度を評価するのに用いた。生成物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で10-2Mの濃度で可溶化して、培養で0.1%のDMSO終濃度で利用する。
例えば、2種類のヒト細胞株MIA PaCa−2及びDU145の、上記の実施例の化合物での処理の効果を調べる。これらの細胞株DU145(ヒト前立腺癌細胞)及びMIA PaCa−2(ヒト膵臓癌細胞)は、American Tissue Culture Collection (米国、メリーランド、Rockville)から得られた。96ウェルプレートに、0日目に、細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)、50,000単位/lのペニシリン及び50mg/lのストレプトマイシン(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)及び2mMのグルタミン(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)を含む80μlのダルベッコ改変イーグル培地(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)中に接種した。これらの細胞を、1日目に、96時間にわたって、各試験化合物で、その濃度を10μMまで増しながら、処理した。この期間の最後に、細胞増殖を、生存可能細胞におけるホルマザンの形成を生じるテトラゾリウム塩WST1(Boehringer Mannheim, フランス国、Meylan)のミトコンドリアデヒドロゲナーゼによる開裂に基く比色試験によって定量する。これらの試験は、試験する濃度当たり8つの測定をして、二重に行なわれる。各試験化合物について、シグモイド曲線の直線部分内の値を、線形回帰分析にかけて、IC50阻害濃度を評価するのに用いた。生成物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で10-2Mの濃度で可溶化して、培養で0.1%のDMSO終濃度で利用する。
試験結果
a)下記の実施例の化合物の、精製した組換えCDC25−C酵素のホスファターゼ活性に対するIC50は、下記の濃度以下である:
−15,000nM:実施例1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36。
−5,000nM:実施例1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,28,29,30,31,32,33,34,35,36。
−1,000nM:実施例3,5,9,15,16,18,19,21,24,25,26,29,31,32,33,34,35,36。
a)下記の実施例の化合物の、精製した組換えCDC25−C酵素のホスファターゼ活性に対するIC50は、下記の濃度以下である:
−15,000nM:実施例1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36。
−5,000nM:実施例1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,28,29,30,31,32,33,34,35,36。
−1,000nM:実施例3,5,9,15,16,18,19,21,24,25,26,29,31,32,33,34,35,36。
b)下記の実施例の化合物の、MIA PaCa−2細胞系統の増殖に対するIC50は、下記の濃度以下である:
−10,000nM:実施例:5,8,9,10,11,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,28,29,31,32,33,34,35,36;
−2000nM:実施例:9,11,15,32,34,36。
−10,000nM:実施例:5,8,9,10,11,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,28,29,31,32,33,34,35,36;
−2000nM:実施例:9,11,15,32,34,36。
c)下記の実施例の化合物の、DU145細胞系統の増殖に対するIC50は、下記の濃度以下である:
−10,000nM:実施例:5,8,9,10,11,15,17,18,19,20,21,23,24,25,26,29,31,32,33,34,36;
−5000nM:実施例:9,10,11,15,17,24,32,34,36;
−2000nM:実施例:9。
−10,000nM:実施例:5,8,9,10,11,15,17,18,19,20,21,23,24,25,26,29,31,32,33,34,36;
−5000nM:実施例:9,10,11,15,17,24,32,34,36;
−2000nM:実施例:9。
Claims (26)
- 下記の一般式(I)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩
Yは、独立に、NR1R2又はOR13基を表し;
Wは、独立に、−NR6−又は−CR6R7−を表し;
R3は、水素原子又はアルキル基を表し;
n及びmは、0以上4以下の整数であり;
R4a及びR5aは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、独立に、水素原子、アルキル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R1、R2及びR13は、独立に、水素原子又は下記から選択される基を表し:
−アルキル、
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいヘテロアリール;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH−(C=O)−R14、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−R15(式中、pは、1以上3以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
又はR1及びR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R6及びR7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し;
R14及びR15は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す]。 - R4a、R5a、R4b及びR5bが、−NR4aR5a基と−NR4bR5b基が同じ基である、請求項1に記載の化合物。
- R4a、R5a、R4b及びR5bが、−NR4aR5a基と−NR4bR5b基が異なる基である、請求項1に記載の化合物。
- 下記を特徴とする、請求項1〜3の何れか一つに記載の化合物:
Yは、独立に、NR1R2又はOR13基を表し;
Wは、独立に、−NR6−又は−CR6R7−を表し;
R3は、水素原子を表し;
n及びmは、0以上2以下の整数であり;
R4a及びR5aは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し:
−アルキル;
−任意で一以上の同一又は異なるハロ基により置換されてもよいアリールアルキル;
−ヘテロアリール;
−ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH−(C=O)−R14、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
又はR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R6及びR7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し;
R13は、水素原子又はアルキル基を表し;
R14及びR15は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す。 - 下記を特徴とする、請求項1〜4の何れか一つに記載の化合物
Yは、NR1R2基を表し;
Wは、−CR6R7−を表し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は下記から選択される基を表し:
−アルキル;
−ハロゲン原子により任意で置換されてもよいアリールアルキル;
−ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール;又は
−下記式を有する基
R6及びR7は、水素原子を表す。 - 下記を特徴とする、請求項1〜5の何れか一つに記載の化合物:
R4a及びR5aは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し;
R4b及びR5bは、アルキル基を表し、又はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン及びピペリジンから選択されるヘテロシクロアルキルを形成し;
R1及びR2は、独立に、水素原子、又は、アルキル、ハロゲン原子により置換されていてよいベンジル、ベンゾジオキソール、又はフェニル(ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、−(C=O)−R14若しくは(CH2)p−NR14−(C=O)−O−R15(式中、pは、1以上2以下の整数を表す)から選択される一以上の同一又は異なる基により置換されていてよい)から選択される基を表す。 - 請求項1〜6の何れか一つに記載の化合物であって、Yが、NR1R2を表し、Wが、−CR6R7−を表し、R1が、水素原子を表しそしてR2が、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェニルから選択される一以上の同一又は異なる基により任意で置換されてもよいアリール基を表す、当該化合物。
- R2が、一以上の同一又は異なるハロ基により適宜置換されているアリール基を表す、請求項7に記載の化合物。
- Wが−CR6R7−を表し、R6及びR7がそれぞれ水素原子を表し、nが1及び2から選択される整数を表し、そしてmが0、1及び2から選択される整数を表す、請求項1〜8の何れか一つに記載の化合物。
- アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル基における用語アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルから選択される基を表す、請求項1〜9の何れか一つに記載の化合物。
- アリール及びアラルキル基における用語アリールが、フェニル基を表す、請求項1〜9の何れか一つに記載の化合物。
- 用語ヘテロシクロアルキルが、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、及びアゼチジノから選択される基を表す、請求項1〜9の何れか一つに記載の化合物。
- 用語ヘテロシクロアルキルが、ピロリジノ基を表す、請求項12に記載の化合物。
- 用語シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される基を表す、請求項1〜9の何れか一つに記載の化合物。
- 用語ヘテロアリールが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル基を表す、請求項1〜9の何れか一つに記載の化合物。
- 用語ヘテロアリールが、テトラゾリル又はピリジニル基を表す、請求項15に記載の化合物。
- 下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、又はその塩:
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ピペリジン−1−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ブチルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−モルホリン−4−イルシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4-メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)−4−ヒドロキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−N−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)アセタミド;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4-ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−({4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル[2−(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}フェニル)エチル]カルバメート;
−3−{[4−(2−アミノエチル)フェニル]アミノ}−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4-シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−アニリノ−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4-イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。 - 下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、又はその塩:
−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)メチルカルバメート;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(4−{[2−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−シアノフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−[(2−{[2−(ジエチルアミノ)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。 - 下記の化合物又はその塩であることを特徴とする、請求項18に記載の化合物:
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−({2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。 - 下記の化合物から選択される合成中間体である工業用化合物:
−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−(ビフェニル−4−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−{[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−N−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}アセタミド;
−3−メトキシ−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(2−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}メチルカルバメート;
−3−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−[(4−プロピルフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンジル}カルバメート;
−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−tert−ブチル(2−{4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]フェニル}エチル)カルバメート;
−3−メトキシ−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−4−[(2−メトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エン−1−イル)アミノ]ベンゾニトリル;
−3−メトキシ−4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]シクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン;
−3−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン。 - 請求項1に記載の一般式(I)を有する化合物を、下記の一般式(VI)を有する化合物
a)上で規定した一般式(VI)の化合物を、下記の一般式(VII)の化合物
このYがOR13を表し、R13が反応可能なアルキル基を表す、得られた一般式(I)の化合物を
−無機酸と反応させて、YがOR13を表し且つR13が水素原子を表す一般式(I)の化合物を形成するか;
−又は、一般式HNR1R2(R1及びR2は、請求項1で規定した通りである)のアミンと反応させて、YがNR1R2を表す一般式(I)の化合物を形成することができ;
b)又は上で規定した一般式(VI)の化合物を、一般式(IX)の化合物
- 請求項1〜19の何れか一つに記載の一般式(I)の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩を活性成分として、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 薬物としての、請求項1〜19の何れか一つに記載の一般式(I)の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
- 請求項1〜19の何れか一つに記載の一般式(I)を有する少なくとも一の化合物又は製薬上許容しうるかかる化合物の塩の、癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性産物により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患若しくはアレルギーから選択される病気又は異常の治療又は予防を目的とした薬物を製造するための利用。
- 製造される薬物が、癌の治療又は予防を目的としたものである、請求項24に記載の利用。
- 治療又は予防すべき癌が、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部癌、舌癌又は頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される、請求項25に記載の利用。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994029277A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Smithkline Beecham Plc | AMILINO- OR PYRIDYLAMINO- CYCLOBUTENE- 1,2-DIONE DERIVATIVES AS cGMP PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
JPH11501623A (ja) * | 1995-03-02 | 1999-02-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ピリミド[4,5−b]インドール |
JP2002516305A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-06-04 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な2,3,5−置換ビフェニル |
JP2002532457A (ja) * | 1998-12-14 | 2002-10-02 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | Vla−4により仲介される白血球接着を阻害する3,4−ジアミノ−3−シクロブテン−1,2−ジオン誘導体 |
JP2005517676A (ja) * | 2001-12-27 | 2005-06-16 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | ベンゾチアゾール−4,7−ジオン及びベンゾオキサゾール−4,7−ジオン誘導体、その製造方法及びその医薬用途 |
WO2006124874A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
JP2010526045A (ja) * | 2007-05-04 | 2010-07-29 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | Cdc25ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体 |
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---|---|---|---|---|
JP2004530650A (ja) * | 2001-02-07 | 2004-10-07 | アボット・ラボラトリーズ | カリウムチャンネル開口薬としてのアミナールジオン |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994029277A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Smithkline Beecham Plc | AMILINO- OR PYRIDYLAMINO- CYCLOBUTENE- 1,2-DIONE DERIVATIVES AS cGMP PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
JPH11501623A (ja) * | 1995-03-02 | 1999-02-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ピリミド[4,5−b]インドール |
JP2002516305A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-06-04 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な2,3,5−置換ビフェニル |
JP2002532457A (ja) * | 1998-12-14 | 2002-10-02 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | Vla−4により仲介される白血球接着を阻害する3,4−ジアミノ−3−シクロブテン−1,2−ジオン誘導体 |
JP2005517676A (ja) * | 2001-12-27 | 2005-06-16 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | ベンゾチアゾール−4,7−ジオン及びベンゾオキサゾール−4,7−ジオン誘導体、その製造方法及びその医薬用途 |
WO2006124874A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
JP2010526045A (ja) * | 2007-05-04 | 2010-07-29 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | Cdc25ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5010016531; ECKSTEIN: 'CDC25 AS A POTENTIAL TARGET OF ANTICANCER AGENTS' INVESTIGATIONAL NEW DRUGS V18, 2000, P149-156, MARTINUS NIJHOFF PUBLISHERS * |
JPN5010016532; KRISTJANSDOTTIR: 'CDC25 PHOSPHATASES AND CANCER' CHEMISTRY AND BIOLOGY V11, 200408, P1043-1051, CURRENT BIOLOGY * |
JPN5010016533; CAO S: 'SESTERTERPENOIDS AND AN ALKALOID FROM A THORECTANDRA SP. AS INHIBITORS OF THE PHOSPHATASE CDC25B' BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY V13 N17, 20050901, P5094-5098, ELSEVIER SCIENCE LTD * |
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